【実施例】
【0155】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。
すべての液体のアルデヒド類及び溶媒は使用前に蒸留した。特段の断りがない限り、すべての反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で、非水条件下、蒸留したばかりの溶媒を用いて行った。薄層クロマトグラフィーによる分析は、E. Merck 60 F254シリカゲルプレコートプレート(0.25mm層厚)を用いて行った。カラムクロマトグラフィーは、40-50 μm
のシリカゲル60N (関東化学工業株式会社)を用いて行った。
1H-NMR (400 MHz)および
13C-NMR (100 MHz)スペクトルは、Agilent 400MRスペクトルメーターで測定した。化学シフトは、溶媒シグナル[
1H NMR: CHCl
3 (7.26);
13C NMR: CHCl
3(77.0)]を参照して、テトラメチルシランからの下方場のδ(ppm)で報告した。シグナルパターンは、s = singlet; d = doublet; t = triplet; q = quartet; m = multiplet; br = broad peak, coupling constant (Hz), 積分値および帰属として表した。IRスペクトルは、PERKIN ELMER Spectrum
BX FT-IR システムスペクトルメーターで測定した。融点(mp.)は、Yanaco MP-S3 マイクロ融点測定装置で測定した。旋光度([α]
D)は、JASCO P-2200旋光計で測定した。高分解
能質量スペクトルは、Themo Fisher Scientific Orbitrap Discovery (ESI LTQ Orbitrap)で測定した。HPLC分析は、CHIRALPAK IC (4.0 mm x 10 mm) , CHIRALPAK AD-H (0.46 cm
x 25 cm), CHIRALCEL OD-H (0.46 cm x 25 cm)を用い、HITACHI Elite LaChrom Series HPLC にて、それぞれ適切な波長でUV検出波をモニタリングして行った。
【0156】
実施例1
【0157】
【化34】
【0158】
化合物(1)(0.40mmol)のDMF(0.4mL)溶液に、プロパナール(0.60mmol)およびL−プロリン(0.12mmol)を室温で加え、表1に示す時
間撹拌した。反応終了後、ウィッテッヒ試薬(Ph
3P=CHCO
2Et)(0.48mmol)を加え、23℃で2時間撹拌した。ウィッテッヒ反応終了後、反応混合物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製して、対応するα,β−不飽和エステルを得た。α,β−不飽和エステルの収率、アンチ/シン比(ジアステレオマー比)及び主ジアステレオマー(anti体)のエナンチオマー過剰率を表1に示す。収率は、2工程の収率として求めた。アンチ/シン比は
1H−NMRスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率はキラルカラムを備えたHPLCにより測定した。結果を表1に示す。
【0159】
【表1】
【0160】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(ベンゾイルオキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例1−1)
【0161】
【化35】
【0162】
収率63%;
α,β−不飽和エステル(E/Z混合物(E : Z = 2.0 : 1))のジアステレオマー混合物 (anti
: syn = 2.0 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) (主異性体) :δ 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70-2.75 (1H, m), 3.86 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.0, 15.2 Hz), 7.23-7.34 (5H, m), 7.39-7.60 (3H, m), 7.94-7.97 (2H, m).
【0163】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例1−2)
【0164】
【化36】
【0165】
収率69%;
α,β−不飽和エステルのジアステレオマー混合物 (anti : syn = 2.9 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) (主異性体) :δ 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.92 (1H,
d, J = 14.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.0, 15.6 Hz), 7.23-7.32 (5H, m);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz) (主異性体) :δ 14.2, 16.2, 19.6, 32.9, 40.4, 60.4, 75.4, 123.0, 127.1, 128.7, 128.8, 128.9, 134.7, 148.2, 166.2, 168.1;
IR (neat):νmax 3448, 2978, 1768, 1715, 1652, 1495, 1454, 1368, 1205, 1032, 701 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
18H
23NNaO
5]
+: 356.1474, found: 356.1474; [α]D
18 -23.3
o (c = 1.18, CHCl
3).
主ジアステレオマー(anti異性体)を対応するベンゾエートに変換後、エナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(
iPrOH : ヘキサン = 1 : 40)。1 mL/min, 副エナンチオマー t
R = 43.4 min, 主エナンチオマー t
R = 46.9 min.
【0166】
実施例2
【0167】
【化37】
【0168】
実施例2−1〜2−5および2−7
2−アセトキシイミノ−3−フェニルプロパナール(0.40mmol)の表2に示す溶媒(0.4mL)の溶液に、プロパナール(0.60mmol)および表2に示す触媒(0.12mmol)を表2に示す温度で加え、表2に示す時間撹拌した。反応終了後、ウィッテッヒ試薬(Ph
3P=CHCO
2Et)(0.48mmol)を加え、23℃で2時間撹拌した。ウィッテッヒ反応終了後、反応混合物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製して、対応するα,β−不飽和エステルを得た。
【0169】
実施例2−6
2−アセトキシイミノ−3−フェニルプロパナール(0.40mmol)の表2に示す溶媒(0.4mL)の溶液に、プロパナール(0.60mmol)および表2に示す触媒(0.12mmol)を表2に示す温度で加え、表2に示す時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製して、対応するアルデヒドを単離した後、トルエン(0.8mL)中で、ウィッテッヒ試薬(Ph
3P=CHCO
2Et)(0.48mmol)を加え、23℃で2時間撹拌した。ウィッテッヒ反応終了後、上記と同様の後処理及び精製を行い、対応するα,β−不飽和エステルを得た。
【0170】
収率、アンチ/シン比(ジアステレオマー比)及び主ジアステレオマー(anti体)のエナンチオマー過剰率を表2に示す。
実施例2−1〜2−5および2−7の収率は対応するα,β−不飽和エステル(2工程
の収率)のものであり、実施例2−6の収率は対応するアルデヒドのものである。
アンチ/シン比は対応するα,β−不飽和エステルのものであり、
1H−NMRスペクトルにより測定した。
エナンチオマー過剰率は対応するα,β−不飽和エステルのものであり、キラルカラムを備えたHPLCにより測定した。
実施例2−6で得られたアルデヒドとα,β−不飽和エステルとでは、アンチ/シン比およびエナンチオマー過剰率は同じであった。
結果を表2に示す。
【0171】
【表2】
【0172】
実施例3
【0173】
【化38】
【0174】
実施例3−1〜3−6
2−アセトキシイミノ−3−フェニルプロパナール(0.40mmol)のDMF(0.4mL)の溶液に、表3に示す化合物(2)(0.60mmol)およびL−プロリン(0.12mmol)を−20℃で加え、表3に示す時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製して、対応するアルデヒドを単離した後、トルエン(0.8mL)中で、ウィッテッヒ試薬(Ph
3P=CHCO
2Et)(0.48mmol)を加え、23℃で2時間撹拌した。ウィッテッヒ反応終了後、反応混合物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製して、対応するα,β−不飽和エステルを得た。
【0175】
実施例3−7
2−アセトキシイミノ−3−フェニルプロパナール(0.40mmol)のDMF(0.4mL)の溶液に、(S)−2−[ビス(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)ヒドロキシメチル]プロリン(0.040mmol)及びアセトアルデヒド(2.00mmol)を23℃で加え、6時間撹拌後、反応混合物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、減圧濃縮した。得られた対応するアルデヒドのトルエン(0.80mL)溶液に、ウィッテッヒ試薬(Ph
3P=CHCO
2Et)(0.48mmol)を加え、23℃で2時間撹拌した。ウィッテッヒ反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製して、対応するα,β−不飽和エステルを得た。
【0176】
収率、アンチ/シン比(ジアステレオマー比)及び主ジアステレオマー(anti体)のエナンチオマー過剰率を表3に示す。
実施例3−1〜3−5の収率は対応するアルデヒドの収率であり、実施例3−6〜3−7の収率は対応するα,β−不飽和エステル(2工程の収率)である。
アンチ/シン比は対応するα,β−不飽和エステルのものであり、
1H−NMRスペクトルにより測定した。
エナンチオマー過剰率は対応するα,β−不飽和エステルのものであり、キラルカラムを備えたHPLCにより測定した。
実施例3−1〜3−7で得られたアルデヒドとα,β−不飽和エステルとではアンチ/シン比およびエナンチオマー過剰率は同じであった。
結果を表3に示す。
【0177】
【表3】
【0178】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−2−メチル−5−フェニルペンタナール(実施例3−1 アルデヒド)
【0179】
【化39】
【0180】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 10 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) (主異性体) :δ 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.85-2.92 (1H, m), 3.91 (2H, s), 4.47 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.21-7.32 (5H, m), 9.71 (1H, s).
【0181】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例3−1 α,β−不飽和エステル)
【0182】
【化40】
【0183】
収率83%;
α,β−不飽和エステル(E/Z混合物(E : Z = 9.1 : 1))のジアステレオマー混合物 (anti
: syn = 10 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) (主異性体) :δ 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.92 (1H,
d, J = 14.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.0, 15.6 Hz), 7.23-7.32 (5H, m);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz) (主異性体) :δ 14.2, 16.2, 19.6, 32.9, 40.4, 60.4, 75.4, 123.0, 127.1, 128.7, 128.8, 128.9, 134.7, 148.2, 166.2, 168.1;
IR (neat):νmax 3448, 2978, 1768, 1715, 1652, 1495, 1454, 1368, 1205, 1032, 701 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
18H
23NNaO
5]
+: 356.1474, found: 356.1474; [α]D
18 -23.3
o (c = 1.18, CHCl
3).
主ジアステレオマー(anti異性体)を対応するベンゾエートに変換後、エナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(
iPrOH : ヘキサン = 1 : 40)。1 mL/min, 副エナンチオマー t
R = 43.4 min, 主エナンチオマー t
R = 46.9 min.
【0184】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−2−エチル−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタナール(実施例3−2 アルデヒド)
【0185】
【化41】
【0186】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) :δ 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.57 (1H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.69-2.72 (1H, m), 3.90 (2H, q, J = 14.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 9.75 (1H, s).
【0187】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−4−エチル−5−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例3−2 α,β−不飽和エステル)
【0188】
【化42】
【0189】
85% 収率;
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) :δ 0.76 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41-1.52 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.34-2.38 (1H, m), 3.08 (1H, br), 3.68 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.99 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 9.6, 15.6 Hz), 7.24-7.36 (5H, m);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz):δ 11.4, 14.2, 19.5, 23.7, 32.8, 48.1, 60.3, 73.9, 124.3, 127.0, 128.8, 128.9, 134.7, 147.0, 165.9, 166.4, 168.1;
IR (neat):νmax 3446, 2965, 1769, 1716, 1652, 1495, 1454, 1368, 1206, 1042, 1001, 702 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
19H
25NNaO
5]
+: 370.1630, found: 370.1628; [α]D
18 -37.1
o (c = 1.57, CHCl
3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(
iPrOH : ヘキサン = 1 : 50)。 1 mL/min, 主エナンチオマー t
R = 51.5 min, 副エナンチオマー t
R = 64.2 min.
【0190】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−2−イソプロピル−5−フェニルペンタナール(実施例3−3 アルデヒド)
【0191】
【化43】
【0192】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) :δ 0.91 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.80-1.86 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.69-2.72 (1H, m), 3.90 (2H, q, J = 14.0 Hz), 4.54 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 9.76 (1H, s).
【0193】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−イソプロピル−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例3−3 α,β−不飽和エステル)
【0194】
【化44】
【0195】
85% 収率;
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz): δ 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.20 (3H, s), 3.17 (1H, br),
3.61 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.02 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz),
4.64 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.77 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 10.4, 15.6 Hz), 7.26-7.37 (5H, m);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz): δ 14.2, 19.4, 19.6, 20.7, 28.2, 32.9, 52.7, 60.3, 72.2, 124.8, 127.0, 128.8, 128.9, 134.6, 145.7, 165.8, 166.6, 168.2;
IR (neat):νmax 3450, 2961, 1768, 1716, 1651, 1601, 1495, 1454, 1368, 1207, 1039, 1000, 954, 703 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
20H
27NNaO
5]
+: 384.1787, found: 384.1787; [α]D
18 -72.6
o (c = 0.82, CHCl
3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(
iPrOH : ヘキサン = 1 : 50)。 1 mL/min, 主エナンチオマー t
R = 50.1 min, 副エナンチオマー t
R = 67.8 min.
【0196】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−2−
プロピルペンタナール(実施例3−4 アルデヒド)
【0197】
【化45】
【0198】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) :δ 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42-1.56 (2H, m), 1.60-1.73 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.79-2.83 (1H, m), 3.23 (1H, br), 3.92 (2H, q, J = 14.0 Hz), 4.53 (1H, br), 7.22-7.32 (5H, m), 9.77 (1H, s).
【0199】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−7−フェニル−4−プロピルヘプタ−2−エノエート(実施例3−4 α,β−不飽和エステル)
【0200】
【化46】
【0201】
94% 収率;
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz): δ 0.78 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.89-1.03(1H, m), 1.20-1.29 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35-1.40 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.42-2.47 (1H, m), 3.29 (1H, br), 3.67 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.98 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.78 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.6, 15.6 Hz), 7.24-7.34 (5H, m);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz): δ 13.6, 14.1, 19.5, 20.0, 32.6, 32.7, 46.2, 60.3, 74.2, 124.0, 126.9, 128.7, 128.9, 134.7, 147.4, 166.0, 166.5, 168.2; IR (neat):νmax 3451, 2958, 1768, 1715, 1652, 1495, 1454, 1368, 1206, 1039, 702 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
20H
27NNaO
5]
+: 384.1787, found: 384.1787; [α]D
18 -45.7
o (c = 0.938, CHCl
3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(
iPrOH : ヘキサン = 1 : 50)。 1 mL/min, 主エナンチオマー t
R = 48.4 min, 副エナンチオマー t
R = 63.6 min.
【0202】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−2−ベンジル−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタナール(実施例3−5 アルデヒド)
【0203】
【化47】
【0204】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) :δ 2.16 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 7.8, 14.0 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 7.2, 14.0 Hz), 3.16-3.19 (1H, m), 3.78 (1H, d, J = 14.0 Hz ), 3.89 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.41 (1H, br), 7.07-7.31 (10H, m), 9.78 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【0205】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−4−ベンジル−5−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例3−5 α,β−不飽和エステル)
【0206】
【化48】
【0207】
98% 収率;
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (3H, s), 2.72-2.80 (2H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.09 (1H, br), 3.53 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.93 (1H, d,
J = 14.4 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.38 (1H, br), 5.66 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.8, 15.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09-7.11 (2H, m),
7.20-7.29 (6H, m);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz): δ 14.2, 19.6, 33.2, 37.2, 47.7, 60.4, 72.3, 124.3, 126.4, 127.1, 128.4, 128.9, 128.9, 129.1, 134.3, 138.4, 145.8, 165.8, 166.1, 168.0;
IR (neat):νmax 3441, 3028, 2981, 1768, 1715, 1653, 1601, 1495, 1454, 1368, 1272, 1206, 1160, 1099, 1032, 1002, 956, 870, 739, 700 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
24H
27NNaO
5]
+: 432.1787, found: 432.1783; [α]D
18 -52.1
o (c = 1.07, CHCl
3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(
iPrOH : ヘキサン = 1 : 40)。 1 mL/min, 主エナンチオマー t
R = 61.5 min, 副エナンチオマー t
R = 68.9 min.
【0208】
(2E,4S,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−((4−メトキシベンジルオキシ)メチル)−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例3−6)
【0209】
【化49】
【0210】
80% 収率;
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 2.0 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) (主異性体): δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.18 (3H, s), 2.85-2.94 (1H, m), 3.56-3.73 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.85-4.00 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.36-4.44 (2H, m), 5.87 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.80-6.85 (2H, m),
6.92 (1H, dd, J = 8.8, 16.0 Hz), 7.23-7.34 (7H, m);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz) (主異性体): δ 14.2, 19.5, 33.2, 46.0, 55.2, 60.3, 70.2, 72.1, 73.0, 113.7, 124.7, 126.9, 128.7, 128.9, 129.3, 129.4, 134.9, 143.6, 159.2, 165.8, 166.5, 168.2;
IR (neat):νmax 3445, 2935, 1768, 1715, 1652, 1612, 1513, 1454, 1367, 1248, 1208, 1096, 1034, 821, 702 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
26H
31NNaO
7]
+: 492.1998, found: 492.1998.
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK ICカラム備えた
HPLCで測定した(
iPrOH : ヘキサン = 1 : 10)。 1 mL/min, 副エナンチオマー t
R =37.2 min, 主エナンチオマー t
R = 27.9 min.
【0211】
(5R,2E,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例3−7)
【0212】
【化50】
【0213】
72% 収率;
α,β−不飽和エステル(E/Z混合物(E : Z = 6.3 : 1));
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz)(主異性体): δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (3H, s), 2.53-2.59 (2H, m), 3.29 (1H, br), 3.83 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.98 (1H, d, J = 14.4
Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57 (1H, br), 5.86 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.93 (1H, dt, J = 7.2, 15.6 Hz), 7.24-7.37 (5H, m);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz) (主異性体): δ 14.2, 19.5, 32.7, 37.5, 60.3, 70.9, 124.4, 127.0, 128.7, 128.8, 134.6, 143.2, 166.0, 166.9, 168.3;
IR (neat):νmax 3451, 2981, 1769, 1716, 1654, 1495, 1207, 1042, 701 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
17H
21NNaO
5]
+: 342.1317, found: 370.1317; [α]D
18 -11.1
o (c = 1.62, CHCl
3).
主ジアステレオマー(E異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALCEL OD-Hカラムを備え
たHPLCで測定した(
iPrOH : ヘキサン = 1 : 80)。 1 mL/min, 主エナンチオマー t
R = 86.9 min, 副エナンチオマー t
R = 97.1 min.
【0214】
実施例4
【0215】
【化51】
【0216】
表4に示す化合物(1)(0.40mmol)のDMF(0.4mL)の溶液に、プロパ
ナール(0.60mmol)およびL−プロリン(0.12mmol)を−20℃で加え、表4に示す時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製して、対応するアルデヒドを単離した後、トルエン(0.8mL)中で、ウィッテッヒ試薬(Ph
3P=CHCO
2Et)(0.48mmol)を加え、23℃で2時間撹拌した。ウィッテッヒ反応終了後、反応混合物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製して、対応するα,β−不飽和エステルを得た。
収率、アンチ/シン比(ジアステレオマー比)及び主ジアステレオマー(anti体)のエナンチオマー過剰率を表4に示す。
実施例4−1〜4−4の収率は対応するアルデヒドのものであり、実施例4−5の収率はα,β−不飽和エステル(2工程の収率)のものである。
アンチ/シン比は対応するα,β−不飽和エステルのものであり、
1H−NMRスペクトルにより測定した。
エナンチオマー過剰率は対応するα,β−不飽和エステルのものであり、キラルカラム
を備えたHPLCにより測定した。
実施例4−1〜4−5で得られたアルデヒドとα,β−不飽和エステルとではアンチ/シン比およびエナンチオマー過剰率は同じであった。
結果を表4に示す。
【0217】
【表4】
【0218】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−2−メチルヘプタナール(実施例4−2 アルデヒド)
【0219】
【化52】
【0220】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 4.8 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) :δ 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.57-1.65 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.37-2.45 (2H, m), 2.87 (1H, dt, J = 1.6, 7.4 Hz), 4.50 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.75 (1H, s).
【0221】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−メチルノナ−2−エノエート(実施例4−2 α,β−不飽和エステル)
【0222】
【化53】
【0223】
78% 収率;
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 4.8 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) (主異性体): δ 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.62 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.25-2.40 (2H, m), 2.68 (1H, q, J = 6.8 Hz),, 3.13 (1H, br), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.89 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.0, 16.0 Hz);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz) (主異性体): δ 14.2, 14.5, 16.2, 19.6, 20.0, 29.0, 40.3, 60.4, 75.7, 122.7, 148.6, 166.3, 168.4, 168.5;
IR (neat):νmax 3455, 2970, 2875, 1714, 1651, 1464, 1368, 1186, 1038, 944, 897, 749, 598 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
14H
23NNaO
5]
+: 308.1474, found: 308.1471; [α]D
18 -11.6
o (c = 1.48, CHCl
3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALCEL OD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(
iPrOH : ヘキサン = 1 : 80)。 1 mL/min, 副エナンチオマー t
R = 71.2 min, 主エナンチオマー t
R = 76.8 min.
【0224】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−2−メチルデカナール(実施例4−3 アルデヒド)
【0225】
【化54】
【0226】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 4.8 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) :δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.10 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.20-1.36 (6H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.37-2.48 (2H, m), 2.81-2.87
(1H, m), 4.50 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.74 (1H, d, J = 1.6 Hz).
【0227】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−メチルドデカ−2−エノエート(実施例4−3 α,β−不飽和エステル)
【0228】
【化55】
【0229】
86% 収率;
α,β−不飽和エステル(E/Z混合物(E : Z = 7.1 : 1))のジアステレオマー混合物(anti : syn = 4.8 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) (主異性体): δ 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.09 (3H, d, J = 3.2 Hz), 1.24-1.37 (9H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.27-2.42 (2H, m), 2.68 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.22 (1H, br), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24 (1H, d
, J =6.8 Hz), 5.86 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.0, 15.6 Hz);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz) (主異性体): δ 14.0, 14.2, 16.2, 19.6, 22.4, 26.3, 26.9, 29.5, 31.2, 40.3, 60.3, 75.6, 122.6, 148.8, 166.3, 168.4, 168.8;
IR (neat):νmax 3455, 2932, 2872, 1768, 1719, 1651, 1461, 1367, 1199, 1040, 1000, 936, 868 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
17H
29NNaO
5]
+: 350.1943, found: 350.1943; [α]D
18 -10.9
o (c = 1.51, CHCl
3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(
iPrOH : ヘキサン = 1 : 80)。 1 mL/min, 副エナンチオマー t
R = 22.5 min, 主エナンチオマー t
R = 26.1 min.
【0230】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−2,5−ジメチルヘキサナール(実施例4−4 アルデヒド)
【0231】
【化56】
【0232】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 7.1 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) :δ 0.87 (6H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.17 (3H, s), 2.92 (1H, dt, J = 2.0, 7.2 Hz), 3.01-3.08 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.79 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【0233】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4,7−ジメチルオクタ−2−エノエート(実施例4−4 α,β−不飽和エステル)
【0234】
【化57】
【0235】
88% 収率;
α,β−不飽和エステル(E/Z混合物(E : Z = 5.9 : 1))のジアステレオマー混合物(anti : syn = 7.0 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) (主異性体): δ 1.10 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.11-1.28 (9H, m), 2.16 (3H, s), 2.71 (1H, q, J = 6.8 Hz), 2.85-2.94 (1H, m), 3.21 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.13-4.20 (3H, m), 5.86 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.2, 15.6 Hz);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz) (主異性体): δ 14.1, 16.6, 18.8, 19.0, 19.6, 28.9, 40.1, 60.3, 75.2, 122.7, 148.9, 166.3, 168.3, 171.2;
IR (neat):νmax 3457, 2971, 2932, 1769, 1746, 1731, 1713, 1681, 1658, 1651, 1644, 1633, 1462, 1454, 1371, 1186, 1040, 1004, 934, 890, 733, 597, 543 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
14H
23NNaO
5]
+: 308.1474, found: 308.1474; [α]D
18 -11.0
o (c = 0.98, CHCl
3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(
iPrOH : ヘキサン = 1 : 80)。 1 mL/min, 主エナンチオマー t
R = 63.0 min, 副エナンチオマー t
R = 72.8 min.
【0236】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4
−メチル−6−フェニルヘキサ−2−エノエート(実施例4−5)
【0237】
【化58】
【0238】
66% 収率;
α,β−不飽和エステル(E/Z混合物(E : Z = 8.1 : 1))のジアステレオマー混合物(anti : syn = 7.7 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) (主異性体):δ 1.15 (3H, d, J = 9.2 Hz), 1.27 (3H, t, J =
7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 2.40-2.48 (1H, m), 3.35 (1H, br), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 1.2, 15.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J =
8.0, 15.6 Hz), 7.33-7.36 (2H, m), 7.43-7.46 (3H, m);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz) (主異性体): δ 14.2, 16.2, 19.5, 40.1, 60.3, 76.3, 122.8, 127.7, 128.5, 130.1, 130.3, 147.6, 164.9, 166.1, 168.0;
IR (neat):νmax 3442, 2978, 1769, 1715, 1652, 1445, 1368, 1273, 1199, 1037, 1004, 918, 702 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
17H
21NNaO
5]
+: 342.1317, found: 342.1317; [α]D
18 +2.53
o (c = 0.69, CHCl
3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(
iPrOH : ヘキサン = 1 : 40)。 1 mL/min, 主エナンチオマー t
R = 54.1min, 副エナンチオマー t
R = 60.0 min.
【0239】
参考例5
【0240】
【化59】
【0241】
化合物(5a)/(5b)のEtOH(1.0mL,0.20M)溶液に、NaBH
4(37.8mg,1.00mmol)を0℃で加え、表5に示す温度で撹拌した。反応終了後、リン酸塩緩衝液(pH=7.0)で反応を停止した。有機層を酢酸エチルで3回抽出し、塩水で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥し、ろ過後減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製して、化合物(6a)/(6b)を得た。
【0242】
【表5】
【0243】
エチル 2−((3R,4R,6S)−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル)アセテート(参考例5−1)
【0244】
【化60】
【0245】
収率51%;
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78 (1H, ddd, J = 8.4, 10.4, 13.8 Hz), 1.89 (1H, ddd, J = 2.6, 7.9, 13.6 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 7.4, 14.6 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 5.4, 14.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 8.8, 13.2 Hz), 2.97-3.02
(1H, m), 3.15 (1H, dd, J = 5.2, 13.2 Hz), 3.41-3.45 (1H, m), 3.92-3.96 (1H, m),
4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (1H, br), 7.18-7.31 (5H, m);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz):δ 14.2, 36.1, 38.4, 38.7, 60.5, 62.6, 71.9, 77.0, 126.5, 128.7, 129.2, 138.3, 172.2;
IR (neat):νmax 3410, 2980, 2931, 1731, 1713, 1495, 1453, 1370, 1299, 1180, 1029, 968, 753, 701 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
15H
21NNaO
4]
+: 302.1368, found: 302.1368;
[α]D
18 -6.98
o(c = 1.05, CHCl
3).
【0246】
エチル 2−((3R,4R,5S,6R)−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−5−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル)アセテート(参考例5−2)
【0247】
【化61】
【0248】
収率68%;
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz):δ 0.99 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82 (1H, dq, J = 7.2, 10.4 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 6.4, 14.0 Hz), 2.54 (1H, dd, J
= 5.2, 14.0 Hz), 2.73-2.80 (1H, m), 3.02-3.12 (3H, m), 3.82 (1H, dd, J = 4.4, 7.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.19-7.32 (5H, m);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz):δ 10.8, 14.2, 37.7, 38.4, 38.6, 60.5, 69.5, 73.7, 76.6, 126.4, 128.5, 129.3, 138.6, 172.5;
IR (neat):νmax 3422, 2929, 1711, 1495, 1453, 1369, 1259, 1182, 1030, 991, 951, 752, 701 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
16H
23NNaO
4]
+: 316.1525, found: 316.1524;
[α]D
18 +29.7
o(c = 1.20, CHCl
3).
【0249】
エチル 2−((3R,4R,5S,6R)−3,5−ジベンジル−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル)アセテート(参考例5−3)
【0250】
【化62】
【0251】
収率66%;
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13-2.21 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J = 6.2, 14.2 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 4.8, 14.0 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 5.4,
14.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 8.4, 13.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 10.0, 14.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 6.0, 13.6 Hz), 3.13-3.16 (1H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 4.4, 6.8 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17-7.29 (10H, m);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz):δ 14.2, 32.0, 37.5, 38.6, 44.9, 60.5, 68.1, 72.7, 76.4, 126.2, 126.3, 128.5, 128.6, 128.7, 129.3, 138.6, 139.9, 172.3;
IR (neat):νmax 3417, 3061, 3026, 2924, 2853, 1714, 1602, 1495, 1453, 1369, 1259, 1163, 1030, 950, 748, 700, 550 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
22H
27NNaO
4]
+: 392.1838, found: 392.1838;
[α]D
18 +39.2
o(c = 0.73, CHCl
3).
【0252】
エチル 2−((3R,4R,5S,6R)−3−ヘキシル−4−ヒドロキシ−5−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル)アセテート(参考例5−4)
【0253】
【化63】
【0254】
収率60%;
ジアステレオマー混合物 (dr = 3.5 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) (主異性体):δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03 (3H, d, J =
7.6 Hz), 1.19-151 (11H, m), 1.60-1.72 (2H, m), 1.82 (1H, dt, J = 7.0, 10.8 Hz),
2.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.76 (1H, dt, J = 4.8, 8.0 Hz), 3.07-3.13 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J = 4.4, 6.8 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz) (主異性体):δ 10.7, 14.1, 14.2, 22.6, 26.1, 29.5, 31.8,
32.5, 37.6, 38.9, 60.5, 69.4, 75.0, 75.9, 172.5;
IR (neat):νmax 3414, 2957, 2929, 2857, 1736, 1459, 1370, 1252, 1182, 1033, 952 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
15H
29NNaO
4]
+: 310.1994, found: 310.1994.
【0255】
(2R,3R,4R)−2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシ−3−メチル−5−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール 1−オキシド(参考例5−5)
【0256】
【化64】
【0257】
収率54%;
ジアステレオマー混合物(cis: trans = 7.7 : 1);
1H NMR (CHCl
3, 400 MHz) (主異性体):δ 1.26 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.29 (3H, d, J =
7.2 Hz), 2.26-2.32 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 5.2, 16.4 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 6.4, 16.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61-4.66 (1H, m), 4.95 (1H, br), 7.24-7.31 (3H, m), 8.17 (2H, d, J = 6.8 Hz);
13C NMR (CHCl
3, 100 MHz) (主異性体):δ 10.9, 14.1, 35.4, 38.5, 60.9, 73.4, 74.5,
127.6, 127.8, 128.3, 130.3, 170.8, 194.7;
IR (neat):νmax 3331, 2979, 1732, 1552, 1448, 1369, 1157, 1103, 1029, 995, 765,
691 cm
-1;
HRMS (ESI): [M+Na]
+calcd for [C
15H
19NNaO
4]
+: 300.1212, found: 300.1211;
mp. : 129-131℃;
[α]D
27 +48.4
o(c = 1.18, CHCl
3).
【0258】
参考例6
【0259】
【化65】
【0260】
Chem. Lett. 2002, 144記載の方法に従って、(2E,4R,5R,6E)−エチル
6−(アセトキシイミノ)−5−(トリエチルシリルオキシ)−4−メチル−7−フェニルヘプタ−2−エノエートを用いて上記反応を行い、エチル 2−((3R,4R)−5−ベンジル−3−メチル−4−(トリエチルシリルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−イル)アセテートを得た。収率67%。ジアステレオマー混合物(dr = 1.2 : 1);