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特開2015-227319光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物の製造方法
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】特開2015-227319(P2015-227319A)
(43)【公開日】2015年12月17日
(54)【発明の名称】光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物の製造方法
(51)【国際特許分類】
   C07C 249/12 20060101AFI20151120BHJP
   C07C 251/40 20060101ALI20151120BHJP
   C07C 251/38 20060101ALI20151120BHJP
   C07C 251/48 20060101ALI20151120BHJP
   C07B 53/00 20060101ALN20151120BHJP
   C07B 61/00 20060101ALN20151120BHJP
   C07D 207/46 20060101ALN20151120BHJP
   C07D 265/02 20060101ALN20151120BHJP
【FI】
   C07C249/12
   C07C251/40
   C07C251/38
   C07C251/48
   C07B53/00 B
   C07B61/00 300
   C07D207/46
   C07D265/02
【審査請求】未請求
【請求項の数】6
【出願形態】OL
【全頁数】44
(21)【出願番号】特願2014-114351(P2014-114351)
(22)【出願日】2014年6月2日
(71)【出願人】
【識別番号】000002093
【氏名又は名称】住友化学株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】504157024
【氏名又は名称】国立大学法人東北大学
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100122688
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 健二
(74)【代理人】
【識別番号】100117743
【弁理士】
【氏名又は名称】村田 美由紀
(74)【代理人】
【識別番号】100163658
【弁理士】
【氏名又は名称】小池 順造
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(72)【発明者】
【氏名】林 雄二郎
【テーマコード(参考)】
4C056
4C069
4H006
4H039
【Fターム(参考)】
4C056AA02
4C056AB01
4C056AC01
4C056AD01
4C056AE01
4C056AF01
4C056FA16
4C056FB04
4C056FC01
4C069AB07
4C069BA08
4C069BB02
4C069BB49
4C069BC04
4C069CC02
4H006AA02
4H006AC21
4H006AC41
4H006AC81
4H006BA51
4H006BW21
4H039CA60
4H039CF30
(57)【要約】
【課題】光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物を製造できる新たな方法を提供する。
【解決手段】光学活性なピロリジン誘導体の存在下、化合物(1)と化合物(2)とを反応させて、化合物(3)を得る。

(式中の各記号は明細書で定義した通りである。)
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
光学活性なピロリジン誘導体の存在下、式(1):
【化1】
(式中、Rは以下の群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20炭化水素基を表し、AはC1−C13アシル基を表す。)
で示される化合物と、式(2):
【化2】
(式中、Rは水素原子または以下の群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20炭化水素基を表す。)
で示される化合物とを反応させる工程を含む、式(3):
【化3】
(式中、R、RおよびAは上記で定義した通りであり、*は、不斉炭素原子を表す。)
で示される光学活性化合物の製造方法。
<群G1>
群G2より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20芳香族炭化水素基、群G2より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、C−C12アルコキシ基、群G2より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20芳香族炭化水素基を有するC−C12アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリC−C12アルキルシリル基からなる群
<群G2>
−C12アルキル基、C−C12アルコキシ基、C−C13アルコキシカルボニル基、C−C12フッ化アルキル基、C−C13アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
【請求項2】
光学活性なピロリジン誘導体が、光学活性なプロリンである、請求項1に記載の製造方法。
【請求項3】
光学活性なピロリジン誘導体が、式(4)
【化4】
(式中、ArおよびArはそれぞれ独立に、請求項1に記載の群G2より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、C−C12鎖式炭化水素基、C−C12脂環式炭化水素基または水素原子を表し、R3は、水素原子、フッ素原子、水酸基、C−C
アルコキシ基、C−C12フッ化アルキルオキシ基または−OSiR(式中、R、RおよびRはそれぞれ独立に、C−Cアルキル基またはC−C20アリール基を表す。)で示される基を表し、**は、不斉炭素原子を表す。)
で示される光学活性化合物である、請求項1に記載の製造方法。
【請求項4】
が水酸基である、請求項3に記載の製造方法。
【請求項5】
ArおよびArがそれぞれ独立に、C−C12フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である、請求項4に記載の製造方法。
【請求項6】
請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法により式(3):
【化5】
(式中、R、R、Aおよび*は請求項1で定義した通りである。)
で示される光学活性化合物を得る工程;および
当該工程で得られる式(3)で示される光学活性化合物と、PhP=C(R)COOR(式中、Phはフェニル基を表し、Rは水素原子またはC−Cアルキル基を表し、RはC−Cアルキル基を表す。)とを反応させる工程;
を含む、式(5):
【化6】
(式中、R、R、Aおよび*は請求項1で定義した通りであり、RおよびRは上記で定義した通りである。)
で示される光学活性化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
式(3)
【0003】
【化1】
【0004】
で示される光学活性化合物は、例えば光学活性ピロリジン誘導体に変換できることから、医薬、農薬用の製造中間体として有用であることが知られている。
式(3)で示される光学活性化合物の製造方法として、非特許文献1には、例えば、酵素の存在下でピルビン酸誘導体と3−アルコキシアルデヒドとを反応させた後、ヒドロキシルアミンとの反応を経て、光学活性な4−ヒドロキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド誘導体を得る方法が記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Tetrahedron Letters, 第41巻,4481−4485頁,2000年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的は、酵素を用いることなく、式(3)で示される光学活性化合物を製造できる新たな方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者は、かかる状況下、式(3)で示される光学活性化合物の新たな製造法について検討した結果、特定の不斉触媒の存在下、式(1)で示されるアルデヒド化合物と式(2)で示されるアルデヒド化合物とを反応させることにより、式(3)で示される光学活性化合物を与えることを見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。[1] 光学活性なピロリジン誘導体の存在下、式(1):
【0008】
【化2】
【0009】
(式中、Rは以下の群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20炭化水素基を表し、AはC1−C13アシル基を表す。)
で示される化合物(以下、アルデヒド化合物(1)ともいう)と、式(2):
【0010】
【化3】
【0011】
(式中、Rは水素原子または以下の群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20炭化水素基を表す。)
で示される化合物(以下、アルデヒド化合物(2)ともいう)とを反応させる工程を含む、式(3):
【0012】
【化4】
【0013】
(式中、R、RおよびAは上記で定義した通りであり、*は、不斉炭素原子を表す。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)ともいう)の製造方法。
<群G1>
群G2より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20芳香族炭化水素基、群G2より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、C−C12アルコキシ基、群G2より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20芳香族炭化水素基を有するC−C12アルコキシ基、ハロゲン原子、オキソ基及びトリC−C12アルキルシリル基からなる群
<群G2>
−C12アルキル基、C−C12アルコキシ基、C−C13アルコキシカルボニル基、C−C12フッ化アルキル基、C−C13アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
[2] 光学活性なピロリジン誘導体が、光学活性なプロリンである、上記[1]に記載の製造方法。
[3] 光学活性なピロリジン誘導体が、式(4)
【0014】
【化5】
【0015】
(式中、ArおよびArはそれぞれ独立に、上記[1]に記載の群G2より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、C−C12鎖式炭化水素基、C−C12脂環式炭化水素基または水素原子を表し、R3は、水素原子、フッ素原子、水酸基、C−C
12アルコキシ基、C−C12フッ化アルキルオキシ基または−OSiR(式中、R、RおよびRはそれぞれ独立に、C−Cアルキル基またはC−C20アリール基を表す。)で示される基を表し、**は、不斉炭素原子を表す。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性なピロリジン化合物(4)ともいう)である、上記[1]に記載の製造方法。
[4] Rが水酸基である、上記[3]に記載の製造方法。
[5] ArおよびArがそれぞれ独立に、C−C12フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である、上記[4]に記載の製造方法。
[6] 上記[1]〜[5]のいずれかに記載の製造方法により式(3):
【0016】
【化6】
【0017】
(式中、R、R、Aおよび*は上記[1]で定義した通りである。)
で示される光学活性化合物を得る工程;および
当該工程で得られる式(3)で示される光学活性化合物と、PhP=C(R)COOR(式中、Phはフェニル基を表し、Rは水素原子またはC−Cアルキル基を表し、RはC−Cアルキル基を表す。)とを反応させる工程;
を含む、式(5)
【0018】
【化7】
【0019】
(式中、R、R、Aおよび*は上記[1]で定義した通りであり、RおよびRは上記で定義した通りである。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)ともいう)の製造方法。
[7] 式(5a):
【0020】
【化8】
【0021】
(式中、R1aは、上記[1]に記載の群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20脂肪族炭化水素基であり、R、Aおよび*は上記[1]で定義した通りであり、RおよびRは上記[6]で定義した通りである。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5a)ともいう)と還元剤とを反応させる工程を含む、式(6a):
【0022】
【化9】
【0023】
(式中、R1a、R、R、Rおよび*は上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性なテトラヒドロオキサジン化合物(6a)ともいう)の製造方法。
[8] 式(5b):
【0024】
【化10】
【0025】
(式中、R1bは、上記[1]に記載の群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20芳香族炭化水素基であり、R、Aおよび*は上記[1]で定義した通りであり、RおよびRは上記[6]で定義した通りである。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5b)ともいう)と還元剤とを反応させる工程を含む、式(6b):
【0026】
【化11】
【0027】
(式中、R1b、R、R、Rおよび*は上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性なジヒドロピロールオキシド化合物(6b)ともいう)の製造方法。
[9] 式(5c):
【0028】
【化12】
【0029】
(式中、R、R10およびR11は、それぞれ独立に、C−Cアルキル基またはC−C20アリール基を表し、R、R、Aおよび*は上記[1]で定義した通りであり、RおよびRは上記[6]で定義した通りである。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)ともいう)に変換する工程、および
当該工程で得られる式(5c)で示される光学活性化合物と水素供与体とを、フェノール化合物の存在下に反応させる工程を含む、式(6c):
【0030】
【化13】
【0031】
(式中は、R、R、R、R、R、R10、R11および*は上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性なジヒドロピロール化合物(6c)ともいう)の製造方法。
【発明の効果】
【0032】
本発明の製造方法によれば、光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)を製造できる新たな方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0033】
以下、本発明について詳細に説明する。
【0034】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【0035】
本明細書中、「C−C20炭化水素基」とは、C−C20脂肪族炭化水素基又はC−C20芳香族炭化水素基を意味する。
【0036】
本明細書中、「C−C20脂肪族炭化水素基」とは、C−C20鎖式炭化水素基又はC−C20脂環式炭化水素基を意味する。
本明細書中、「C−C12脂肪族炭化水素基」とは、C−C12鎖式炭化水素基又はC−C12脂環式炭化水素基を意味する。
【0037】
本明細書中、「C−C20鎖式炭化水素基」とは、C−C20アルキル基、C−C20アルケニル基又はC−C20アルキニル基を意味する。
本明細書中、「C−C12鎖式炭化水素基」とは、C−C12アルキル基、C−C12アルケニル基又はC−C12アルキニル基を意味する。
【0038】
本明細書中、「C−C20アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜20のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、エイコシル等が挙げられる。中でも、C−C12アルキル基、特にC−Cアルキル基が好ましい。
本明細書中、「C−C12アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜12のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。中でも、C−Cアルキル基が好ましく、特にC−Cアルキル基が好ましい。
本明細書中、「C−Cアルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜8のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。中でも、C−Cアルキル基が好ましい。
本明細書中、「C−Cアルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜6のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。中でも、C−Cアルキル基が好ましい。
本明細書中、「C−Cアルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜4のア
ルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
【0039】
本明細書中、「C−C20アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数2〜20のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル、1−ノネニル、1−デセニル、1−ウンデセニル、1−ドデセニル、1−トリデセニル、1−エイコセニル等が挙げられる。中でも、C−C12アルケニル基、特にC−Cアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「C−C12アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数2〜12のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル、1−ノネニル、1−デセニル、1−ウンデセニル、1−ドデセニル等が挙げられる。中でも、C−Cアルケニル基が好ましく、特にC−Cアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「C−Cアルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数2〜6のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等が挙げられる。中でも、特にC−Cアルケニル基が好ましい。
【0040】
本明細書中、「C−C20アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数2〜20のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニル、1−ノニニル、1−デシニル、1−ウンデシニル、1−ドデシニル、1−トリデシニル、1−エイコシニル等が挙げられる。中でも、C−C12アルキニル基、特にC−Cアルキニル基が好ましい。
本明細書中、「C−C12アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数2〜12のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニル、1−ノニニル、1−デシニル、1−ウンデシニル、1−ドデシニル等が挙げられる。中でも、C−Cアルキニル基が好ましく、特にC−Cアルキニル基が好ましい。
本明細書中、「C−Cアルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数2〜6のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等が挙げられる。中でも、C−Cアルキニル基が好ましい。
【0041】
本明細書中、「C−C20脂環式炭化水素基」とは、C−C20シクロアルキル基又はC−C20シクロアルケニル基を意味する。
本明細書中、「C−C12脂環式炭化水素基」とは、C−C12シクロアルキル基又はC−C12シクロアルケニル基を意味する。
【0042】
本明細書中、「C−C20シクロアルキル基」とは、炭素原子数3〜20の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロエイコシル等が挙げられる。中でも、C−C12シクロアルキル基、特にC−Cシクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「C−C12シクロアルキル基」とは、炭素原子数3〜12の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。中でも、C−Cシクロアルキル基が好ましい。
【0043】
本明細書中、「C−C20シクロアルケニル基」とは、炭素原子数4〜20の環状アルケニル基を意味し、例えば、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、2−シクロヘプテニル、2−シクロオクテニル、2−シクロノネニル、2−シクロデセニル、2−シクロドデセニル、2−シクロエイコセニル、2,4−シクロペンタジエニル、2,4−シクロヘキサジエニル、2,5−シクロヘキサジエニル等が挙げられる。中でも、C−C12シクロアルケニル基、特にC−Cシクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「C−C12シクロアルケニル基」とは、炭素原子数4〜12の環状アルケニル基を意味し、例えば、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、2−シクロヘプテニル、2−シクロオクテニル、2−シクロノネニル、2−シクロデセニル、2−シクロドデセニル、2,4−シクロペンタジエニル、2,4−シクロヘキサジエニル、2,5−シクロヘキサジエニル等が挙げられる。中でも、C−Cシクロアルケニル基が好ましい。
【0044】
本明細書中、「C−C20シクロアルキル基」、「C−C12シクロアルキル基」、「C−C20シクロアルケニル基」及び「C−C12シクロアルケニル基」は、ベンゼン環と縮合してもよい。このような基としては、1,2−ジヒドロナフタレン−1−イル、1,2−ジヒドロナフタレン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル、フルオレン−9−イル、インデン−1−イル等が挙げられる。
【0045】
本明細書中、「C−C20芳香族炭化水素基(C−C20アリール基)」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式(縮合)の炭素原子数6〜20の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、フェナントリル、アントリル、アセナフチレニル、ナフタセニル、ビフェニリル、ビフェニレニル等が挙げられる。中でも、C−C14芳香族炭化水素基(C−C14アリール基)、特にC−C10芳香族炭化水素基(C−C10アリール基)が好ましい。
本明細書中、「C−C12芳香族炭化水素基(C−C12アリール基)」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式(縮合)の炭素原子数6〜12の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アセナフチレニル、ビフェニリル、ビフェニレニル等が挙げられる。中でも、C−C10芳香族炭化水素基(C−C10アリール基)が好ましい。
本明細書中、「C−C10芳香族炭化水素基(C−C10アリール基)」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式(縮合)の炭素原子数6〜10の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。
【0046】
本明細書中、「C−C14アラルキル基」とは、「C−Cアルキル基」に「C−C10アリール基」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、1−フェニルエチル、
2−フェニルエチル、(ナフチル−1−イル)メチル、(ナフチル−2−イル)メチル、1−(ナフチル−1−イル)エチル、1−(ナフチル−2−イル)エチル、2−(ナフチル−1−イル)エチル、2−(ナフチル−2−イル)エチル等が挙げられる。
【0047】
本明細書中、「C−C12アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜12のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられる。中でも、C−Cアルコキシ基、特にC−Cアルコキシ基が好ましい。
本明細書中、「C−Cアルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜6のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、C−Cアルコキシ基が好ましい。
【0048】
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1乃至4個含有する、芳香族性を示す単環式又は多環式(縮合)複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル)、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル)、テトラゾリル、トリアジニル等が挙げられる。中でも、5又は6員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
本明細書中、「縮合芳香族複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環(好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環)と縮合した基を意味し、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。
本明細書中、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール(1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール)、チアジアゾール(1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール)、トリアゾール(1,2,4−トリアゾール、1,2,3−トリアゾール)、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。中でも、5又は6員の単環式芳香族複素環が好ましい。
【0049】
本明細書中、「C−C12フッ化アルキル基」とは、フッ素原子で置換された「C−C12アルキル基」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル、4−フルオロブチル、5−フルオロペンチル、6−フルオロヘキシル、7−フルオロヘプチル、8−フルオロオクチル、9−フルオロノニル、10−フルオロデシル、11−フルオロウンデシル、12−フルオロドデシル等が挙げられ
る。
【0050】
本明細書中、「C−C12フッ化アルキルオキシ基」とは、フッ素原子で置換された「C−C12アルコキシ基」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、3−フルオロプロポキシ、4−フルオロブトキシ、5−フルオロペンチルオキシ、6−フルオロヘキシルオキシ、7−フルオロヘプチルオキシ、8−フルオロオクチルオキシ、9−フルオロノニルオキシ、10−フルオロデシルオキシ、11−フルオロウンデシルオキシ、12−フルオロドデシルオキシ等が挙げられる。
【0051】
本明細書中、「C−C13アルコキシカルボニル基」とは、−C(=O)−に「C−C12アルコキシ基」が結合した基、即ち、「C−C12アルコキシ−カルボニル基」を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル等が挙げられる。中でも、C−Cアルコキシカルボニル基、特にC−Cアルコキシカルボニル基が好ましい。
【0052】
本明細書中、「C−C13アシル基」とは、C−C13カルボン酸から水酸基を除いた原子団であり、「C−C13脂肪族アシル基」又は「C−C13芳香族アシル基」を意味する。
本明細書中、「C−C13脂肪族アシル基」とは、−C(=O)−に「水素原子」又は「C−C12脂肪族炭化水素基」が結合した基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、プロピオノイル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。中でも、C−C13アルキルカルボニル基が好ましく、特にC−Cアルキルカルボニル基が好ましい。
本明細書中、「C−C13芳香族アシル基」とは、−C(=O)−に「C−C12芳香族炭化水素基(C−C12アリール基)」が結合した基、即ち、「C−C12芳香族炭化水素(C−C12アリール)−カルボニル基」を意味し、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等が挙げられる。
【0053】
本明細書中、「保護されたアミノ基」は、「保護基」で保護されたアミノ基を意味する。当該「保護基」としては、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C6−10アリール基、C7−14アラルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C2−6アルケニル−オキシカルボニル基、C6−10アリール−カルボニル基、C7−14アラルキル−カルボニル基、C6−10アリール−オキシカルボニル基、C7−14アラルキル−オキシカルボニル基、C6−10アリールスルホニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリC1−6アルキルシリル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられる。上記の置換基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい。
当該保護基の具体例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、tert−ブトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、p−トルエンスルホニル、o−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。
【0054】
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」とは、−C(=O)−に「C1−6アルキル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」とは、−C(=O)−に「C1−6アルコキシ基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「C2−6アルケニル−オキシカルボニル基」とは、−C(=O)O−の酸素原子に「C2−6アルケニル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「C6−10アリール−カルボニル基」とは、−C(=O)−に「C6−10アリール基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「C7−14アラルキル−カルボニル基」とは、−C(=O)−に「C7−14アラルキル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「C6−10アリール−オキシカルボニル基」とは、−C(=O)O−の酸素原子に「C6−10アリール基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「C7−14アラルキル−オキシカルボニル基」とは、−C(=O)O−の酸素原子に「C7−14アラルキル基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「C6−10アリールスルホニル基」とは、−S(=O)−に「C6−10アリール基」が結合した基を意味する。
本明細書中、「トリC1−6アルキルシリル基」とは、「C−Cアルキル基」でトリ置換された−SiHを意味する。
【0055】
本明細書中、「トリC−C12アルキルシリル基」とは、「C−C12アルキル基」でトリ置換された−SiHを意味する。
【0056】
以下、式中の各基について説明する。
【0057】
は、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20炭化水素基を表す。ここで、C−C20炭化水素基の置換基の数は好ましくは1乃至3個であり、2個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
は、
好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20アルキル基、又は群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20芳香族炭化水素基であり、より好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C12アルキル基、又は群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C12芳香族炭化水素基であり、
さらに好ましくは、C−C12芳香族炭化水素基を有していてもよいC−C12アルキル基、又はC−C12芳香族炭化水素基であり、
さらにより好ましくは、
(1)C−C12アルキル基(好ましくはC−Cアルキル基(例、プロピル、イソプ
ロピル、ヘキシル))、
(2)C−C10アリール−C−Cアルキル基(即ちC−C14アラルキル基(例
、ベンジル))、又は
(3)C−C10芳香族炭化水素基(例、フェニル)
である。
【0058】
1aは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20脂肪族炭化水素基を表す。ここで、C−C20脂肪族炭化水素基の置換基の数は好ましくは1乃至3個であり、2個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
1aは、
好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20アルキル基であり、
より好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C12アルキル基であり、
さらに好ましくは、C−C12芳香族炭化水素基を有していてもよいC−C12アルキル基であり、
さらにより好ましくは、
(1)C−C12アルキル基(好ましくはC−Cアルキル基(例、プロピル、イソプ
ロピル、ヘキシル))、又は
(2)C−C10アリール−C−Cアルキル基(即ちC−C14アラルキル基(例
、ベンジル))
である。
【0059】
1bは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20芳香族炭化水素基を表す。ここで、C−C20芳香族炭化水素基の置換基の数は好ましくは1乃至3個であり、2個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
1bは、
好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C12芳香族炭化水素基であり、
より好ましくは、C−C12芳香族炭化水素基であり、
さらにより好ましくは、C−C10芳香族炭化水素基(例、フェニル)である。
【0060】
AはC1−C13アシル基を表す。
Aは、好ましくは、C1−12アルキル−カルボニル基、又はC6−12アリール−カルボニル基であり、より好ましくは、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、又はC6−10アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル)である。
【0061】
は、水素原子または以下の群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20炭化水素基を表す。ここで、C−C20炭化水素基の置換基の数は好ましくは1乃至3個であり、2個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
は、
好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20アルキル基、又は水素原子であり、
より好ましくは、群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C12アルキル基、又は水素原子であり、
さらに好ましくは、
(1)(i)置換基を有していてもよいC−C20芳香族炭化水素基を有するC−C12アルコキシ基、または
(ii)C−C12芳香族炭化水素基
を有していてもよいC−C12アルキル基、又は
(2)水素原子であり、
さらにより好ましくは、
(1)C1−6アルコキシ基を有していてもよいC7−10アラルキルオキシ基(例、p−
メトキシベンジルオキシ)を有していてもよいC−Cアルキル基(好ましくはC−Cアルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル))、
(2)C−C10アリール−C−Cアルキル基(即ちC−C14アラルキル基(例
、ベンジル))、又は
(3)水素原子である。
【0062】
Ar及びArはそれぞれ独立に、群G2より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、C−C12鎖式炭化水素基、C−C12脂環式炭化水素基又は水素原子を表す。ここで、フェニル基の置換基の数は好ましくは1乃至3個であり、2個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ar及びArは、
好ましくは、それぞれ独立に、群G2より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、
より好ましくは、それぞれ独立に、C−C12フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに好ましくは、それぞれ独立に、C−Cフッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに一層好ましくは、それぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらにより一層好ましくは、共にフェニル基であるか、又は共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基であり、
特に好ましくは、共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である。
【0063】
は、水素原子、フッ素原子、水酸基、C−C12アルコキシ基、C−C12フッ化アルキルオキシ基又は−OSiR(式中、R、R及びRはそれぞれ独立に、C−Cアルキル基又はC−C20アリール基を表す。)で示されるシリルオキシ基を表す。
は、
好ましくは、水酸基又は−OSiR(式中、R、R及びRは上記で定義された通りである。)で示されるシリルオキシ基であり、
より好ましくは、水酸基又は−OSiR(式中、R、R及びRはそれぞれ独立に、C−Cアルキル基(好ましくはメチル基)である。)で示されるシリルオキシ基であり、
特に好ましくは、水酸基である。
【0064】
Ar及びArとRの好適な組み合わせは以下のとおりである。
(1)Ar及びArがそれぞれ独立に、群G2より選ばれる置換基を有していてもよい
フェニル基であり、かつRが、水酸基である態様。
(2)Ar及びArがそれぞれ独立に、C−C12フッ化アルキル基を有していても
よいフェニル基であり、かつRが、水酸基である態様。
(3)Ar及びArがそれぞれ独立に、C−Cフッ化アルキル基を有していてもよ
いフェニル基であり、かつRが、水酸基である態様。
(4)Ar及びArがそれぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェ
ニル基であり、かつRが、水酸基である態様。
(5)Ar及びArが共にフェニル基であるか、又は共に3,5−ビス(トリフルオロ
メチル)フェニル基であり、かつRが、水酸基である態様。
(6)Ar及びArが共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基であり、か
つRが、水酸基である態様。
【0065】
は、水素原子又はC−Cアルキル基を表す。
は、好ましくは、水素原子である。
【0066】
は、C−Cアルキル基を表す。
は、好ましくは、C−Cアルキル基(好ましくはエチル)である。
【0067】
、R10およびR11は、それぞれ独立に、C−Cアルキル基またはC−C
20アリール基を表す。
、R10およびR11は、好ましくは、それぞれ独立に、C−Cアルキル基またはC−C12アリール基であり、
より好ましくは、それぞれ独立に、C−Cアルキル基またはフェニル基であり、
さらに好ましくは、それぞれ独立に、C−Cアルキル基(好ましくはエチル)である。
【0068】
本発明では、触媒としての光学活性なピロリジン誘導体の存在下、アルデヒド化合物(1)とアルデヒド化合物(2)とを反応させる工程(アルドール反応工程)を含むことにより、光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)を製造する。
【0069】
アルデヒド化合物(1)は、市販品を使用してもよく、あるいは従来公知の方法(例えば、Chem.Comm.,2012,48巻,5358頁に記載の方法)に従って製造してもよい。
アルデヒド化合物(2)は、市販品を使用してもよく、あるいは従来公知の方法に従って製造してもよい。
【0070】
アルデヒド化合物(2)の使用量は、収率、選択性及び経済性の点から、アルデヒド化合物(1)1モルに対して、好ましくは0.1〜5.0モル、より好ましくは0.3〜3.0モルである。
【0071】
光学活性なピロリジン誘導体としては、アルデヒド化合物(1)およびアルデヒド化合物(2)の種類にもよるが、ジアステレオ選択性(Rが水素原子以外である場合)の点から、ピロリジン環の2位の炭素原子が不斉炭素原子であるピロリジン誘導体が好ましい。ピロリジン環の2位の炭素原子が不斉炭素原子であるピロリジン誘導体における2位の置換基としては、カルボキシ基や下記式:
【0072】
【化14】
【0073】
(式中の各記号は前記で定義した通りである。)
で示される基が挙げられる。
光学活性なピロリジン誘導体としては、光学活性なプロリン、または式(4):
【0074】
【化15】
【0075】
(式中の各記号は前記で定義した通りである。)
で示される光学活性化合物(光学活性なピロリジン化合物(4))が好ましい。光学活性なピロリジン化合物(4)としては、式(4a):
【0076】
【化16】
【0077】
(式中の各記号は前記で定義した通りである。)
で示される光学活性化合物が好ましく、中でも、Ar及びArがそれぞれ独立に、C−Cフッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基である光学活性化合物が好ましく、さらには、Ar及びArがそれぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基である光学活性化合物が好ましく、さらには、Ar及びArが共にフェニル基であるか、あるいは共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である光学活性化合物が好ましく、特に、Ar及びArが共に3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル基である光学活性化合物が好ましい。
光学活性なピロリジン誘導体としては、ジアステレオ選択性の点から、光学活性なプロリンが特に好ましい。
【0078】
光学活性なピロリジン誘導体の使用量は、収率及び経済性の点から、アルデヒド化合物(1)に対して、好ましくは0.5〜50モル%、より好ましくは1〜30モル%である。
【0079】
本発明におけるアルドール反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒(例、トルエン、ベンゼン、キシレン);アルコール溶媒(例、メタノール、エタノール);ハロゲン化炭化水素溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素);エーテル溶媒(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン);ニトリル溶媒(例、アセトニトリル);非プロトン性極性溶媒(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン);水、及びそれらの混合物等が挙げられる。中でも、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性が特に良好である点から、非プロトン性極性溶媒(好ましくはジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン)、エーテル溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン)およびそれらの水との混合物が好ましく、ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
溶媒の使用量は、アルデヒド化合物(1)1gに対して、好ましくは1〜50mL、より好ましくは3〜20mLである。
【0080】
本発明におけるアルドール反応は、アルデヒド化合物(1)を溶媒に溶解した溶液に、アルデヒド化合物(2)および光学活性なピロリジン誘導体を添加して混合する方法;アルデヒド化合物(2)を溶媒に溶解した溶液に、アルデヒド化合物(1)および光学活性なピロリジン誘導体を添加して混合する方法;等により行われるが、アルデヒド化合物(1)を溶媒に溶解した溶液に、アルデヒド化合物(2)および光学活性なピロリジン誘導体を添加して混合する方法が好ましい。
【0081】
本発明におけるアルドール反応は、アルデヒド化合物(1)、アルデヒド化合物(2)および光学活性なピロリジン誘導体の種類にもよるが、好ましくは−50〜100℃の範囲内、より好ましくは−30〜40℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、アルデヒド化合物(1)、アルデヒド化合物(2)および光学活性なピロリジン誘導体の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは1〜100時間、より好ましくは2〜50時間、特に好ましくは10〜40時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【0082】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)の単離は、反応混合物を常法による後処理(例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等)に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)を再結
晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【0083】
得られた光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)について、ジアステレオ比(シン/アンチ比)及びエナンチオマー過剰率が測定される。
【0084】
アルデヒド化合物(2)中のRが水素原子以外である場合、本発明におけるアルドール反応工程では、アンチ体の光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)が優先的に得られる。ジアステレオ比(シン/アンチ比)が例えば50/50以上、また例えば20/80以上のジアステレオ選択性が可能となる。
【0085】
本発明におけるアルドール反応工程では、L−プロリン、又はC**がS配置であるピロリジン化合物(4a)、即ち、式(4a−S):
【0086】
【化17】
【0087】
(式中、Ar及びArは上記で定義された通りである。)
で示されるピロリジン化合物を触媒として使用した場合、CがS配置である光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)、即ち、式(3S):
【0088】
【化18】
【0089】
(式中、R、RおよびAは上記で定義された通りである。)
で示される光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物が優先的に得られる。
【0090】
一方、D−プロリン、又はC**がR配置であるピロリジン化合物(4a)、即ち、式(4a−R):
【0091】
【化19】
【0092】
(式中、Ar及びArは上記で定義された通りである。)
で示されるピロリジン化合物を触媒として使用した場合、CがR配置である光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)、即ち、式(3R):
【0093】
【化20】
【0094】
(式中、R、RおよびAは上記で定義された通りである。)
で示される光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物が優先的に得られる。
【0095】
このように、本発明におけるアルドール反応工程では、エナンチオマー過剰率が例えば50%ee以上、また例えば80%ee以上のエナンチオ選択性が可能となる。
【0096】
4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)は、ホルミル基を有するため、種々の化合物に変換可能であり、例えば、対応する光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(式(5):
【0097】
【化21】
【0098】
(式中、R、R、A、R、Rおよび*は上記で定義された通りである。)で示される光学活性α,β−不飽和エステル化合物)に変換可能である。
【0099】
光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)のジアステレオ比(シン/アンチ比)及びエナンチオマー過剰率(ee(%))の測定は、アルドール反応終了後の単離及び/又は精製を行わず、上記の光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)に変換した後に行ってもよい。
【0100】
光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)は、光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)と、PhP=C(R)CO(式中、Ph、R及びRは上記で定義した通りである。)とを反応させる工程(ウィッティヒ反応工程)により製造される。
【0101】
PhP=C(R)COの使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)1モルに対して、好ましくは0.5〜5モル、より好ましくは1〜3モルである。
【0102】
本発明におけるウィッティヒ反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒(例、トルエン、ベンゼン、キシレン);アルコール溶媒(例、メタノール、エタノール);ハロゲン化炭化水素溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素);エーテル溶媒(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン);ニトリル溶媒(例、アセトニトリル);非プロトン性極性溶媒(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン);水、及びそれらの混合物等が挙げられる。中でも、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性が特に良好である点から、芳香族炭化水素溶媒(好ましくはトルエン)が好ましい。
溶媒の使用量は、4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)1
gに対して、好ましくは1〜50mL、より好ましくは3〜20mLである。
【0103】
上記ウィッティヒ反応は、単離した4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)を溶媒に溶解した溶液に、PhP=C(R)COを添加して混合する方法;アルドール反応終了後の光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)を含む反応混合物に、PhP=C(R)COを添加して混合する方法;等により行われるが、光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)のジアステレオ比(シン/アンチ比)及びエナンチオマー過剰率が保持される点で、単離した4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)をトルエンに溶解した溶液に、PhP=C(R)COを添加して混合する方法が好ましい。
【0104】
上記ウィッティヒ反応は、4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)およびPhP=C(R)COの種類にもよるが、好ましくは0〜100℃の範囲内、より好ましくは10〜40℃の範囲内、特に好ましくは20〜30℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)およびPhP=C(R)COの種類及び反応温度にもよるが、好ましくは10分〜50時間、より好ましくは30分〜20時間、特に好ましくは1〜10時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【0105】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)の単離は、反応混合物を常法による後処理(例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等)に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【0106】
光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)は、保護されたヒドロキシイミノ基を有するため、種々の化合物に変換可能である。例えば、Rが上記群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20脂肪族炭化水素基である式(5a):
【0107】
【化22】
【0108】
(式中、R1aは、上記群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20脂肪族炭化水素基であり、R、A、R、Rおよび*は上記で定義された通りである。)で示される光学活性化合物(以下、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5a)ともいう)と還元剤とを反応させる工程により、式(6a)
【0109】
【化23】
【0110】
(式中、R1a、R、R、Rおよび*は上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性なテトラヒドロオキサジン化合物(6a)ともいう)に変換される。
また、Rが上記群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20芳香族炭化水素基である式(5b):
【0111】
【化24】
【0112】
(式中、R1bは、上記群G1より選ばれる置換基を有していてもよいC−C20芳香族炭化水素基であり、R、A、R、Rおよび*は上記で定義された通りである。)で示される光学活性化合物(以下、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5b)ともいう)と還元剤とを反応させる工程により、式(6b):
【0113】
【化25】
【0114】
(式中、R1b、R、R、Rおよび*は上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性なジヒドロピロールオキシド化合物(6b)ともいう)に変換される。
【0115】
光学活性なテトラヒドロオキサジン化合物(6a)または光学活性なジヒドロピロールオキシド化合物(6b)は、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5a)または光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5b)と還元剤とを反応させる工程(還元および環化反応工程)により製造される。
【0116】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。中でも、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
還元剤の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5a)または光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5b)1モルに対して、好ましくは0.3〜10モル、より好ましくは1〜8モルである。
【0117】
本発明における還元および環化反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒(例、トルエン、ベンゼン、キシレン);アルコール溶媒(例、メタノール、エタノール);エーテル溶媒(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン);水、及びそれらの混合物等が挙げられる。中でも、反応性及び収率が良好である点から、アルコール溶媒(好ましくはエタノール)が好ましい。
溶媒の使用量は、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5a)または光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5b)1gに対して、好ましくは1〜50mL、より好ましくは3〜20mLである。
【0118】
上記還元および環化反応は、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5a)または光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5b)を溶媒に溶解した溶液に、還元剤を添加して混合する方法等により行われる。
【0119】
上記は、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5a)または光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5b)および還元剤の種類にもよるが、好ましくは0〜100℃の範囲内、より好ましくは−20〜40℃の範囲内、特に好ましくは0〜30℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5a)または光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5b)および還元剤の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは10分〜5時間、より好ましくは30分〜2時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【0120】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なテトラヒドロオキサジン化合物(6a)または光学活性なジヒドロピロールオキシド化合物(6b)の単離は、反応混合物を常法による後処理(例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等)に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なテトラヒドロオキサジン化合物(6a)または光学活性なジヒドロピロールオキシド化合物(6b)を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【0121】
上記還元および環化反応は立体選択的に進行する。例えば、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5a)として、式(5a−S):
【0122】
【化26】
【0123】
(式中、R1a、R、A、RおよびRは上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物を還元および環化反応に供すると、式(6a−S):
【0124】
【化27】
【0125】
(式中、R1a、R、RおよびRは上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物が優先的に得られる。
【0126】
また、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5b)として、式(5b−S):
【0127】
【化28】
【0128】
(式中、R1b、R、A、RおよびRは上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物を還元および環化反応に供すると、式(6b−S):
【0129】
【化29】
【0130】
(式中、R1b、R、RおよびRは上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物が優先的に得られる。
【0131】
光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)はまた、式(5c):
【0132】
【化30】
【0133】
(式中、R、R10およびR11は、それぞれ独立に、C−Cアルキル基またはC−C20アリール基を表し、R、R、A、R、Rおよび*は上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)ともいう)に変換する工程、および
当該工程で得られる式(5c)で示される光学活性化合物と水素供与体とを、フェノール化合物の存在下に反応させる工程により、式(6c):
【0134】
【化31】
【0135】
(式中は、R、R、R、R、R、R10、R11および*は上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物(以下、光学活性なジヒドロピロール化合物(6c)ともいう)に変換される。
【0136】
光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)は、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)とシリル化剤とを、塩基存在下で反応させる工程(シリル化反応工程)により製造される。
【0137】
シリル化剤としては、対応するハロゲン化シリル(SiR1011−X:Xはハロゲン原子を表す。)または対応するシリルトリフラート(CFSO−SiR1011)が挙げられる。具体例としては、トリエチルシリルクロリド、トリエチルシリルブロミド、トリエチルシリルトリフラート等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)1モルに対して、好ましくは1〜10モル、より好ましくは3〜8モルである。
【0138】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基;ピリジン、2,6−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン]、DBN(1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン)、イミダゾール等の有機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)1モルに対して、好ましくは1〜10モル、より好ましくは3〜8モルである。
【0139】
本発明におけるシリル化反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒(例、トルエン、ベンゼン、キシレン);ハロゲン化炭化水素溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素);エーテル溶媒(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン);ニトリル溶媒(例、アセトニトリル);非プロトン性極性溶媒(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン);水、及びそれらの混合物等が挙げられる。中でも、反応性及び収率が良好である点から、エーテル溶媒(好ましくはテトラヒドロフラン)、非プロトン性極性溶媒(好ましくはジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン)が好ましい。
溶媒の使用量は、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)1gに対して、好ましくは1〜50mL、より好ましくは3〜20mLである。
【0140】
上記シリル化反応は、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)を溶媒に溶解した溶液に、シリル化剤を添加して混合する方法等により行われる。
【0141】
上記シリル化反応は、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)およびシリル化剤の種類にもよるが、好ましくは0〜100℃の範囲内、より好ましくは−20〜40℃の範囲内、特に好ましくは0〜30℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、光学活性なα,β−不飽和エステル化合物(5)およびシリル化剤の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは10分〜5時間、より好ましくは30分〜2時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【0142】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)の単離は、反応混合物を常法による後処理(例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等)に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【0143】
光学活性なジヒドロピロール化合物(6c)は、光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)と水素供与体とを、フェノール化合物の存在下で反応させる工程
(還元および環化反応工程)により製造される。
【0144】
水素供与体としては、1,4−シクロヘキサジエン等が挙げられる。
水素供与体の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)1モルに対して、好ましくは1〜10モル、より好ましくは3〜8モルである。
【0145】
フェノール化合物としては、1,5−ナフタレンジオール、ヒドロキノン等が挙げられる。
フェノール化合物の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)1モルに対して、好ましくは0.01〜0.3モル、より好ましくは0.03〜0.1モルである。
【0146】
本発明における還元および環化反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒(例、トルエン、ベンゼン、キシレン);ハロゲン化炭化水素溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素);エーテル溶媒(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン);ニトリル溶媒(例、アセトニトリル);非プロトン性極性溶媒(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン);及びそれらの混合物等が挙げられる。中でも、反応性及び収率が良好である点から、エーテル溶媒(好ましくは1,4−ジオキサン)が好ましい。
溶媒の使用量は、光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)1gに対して、好ましくは1〜50mL、より好ましくは3〜20mLである。
【0147】
上記還元および環化反応は、光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)を溶媒に溶解した溶液に、水素供与体およびフェノール化合物を添加して混合する方法等により行われる。
【0148】
上記還元および環化反応は、光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)、水素供与体およびフェノール化合物の種類にもよるが、好ましくは30〜150℃の範囲内、より好ましくは50〜120℃の範囲内、で行われる。
また、その反応時間は、光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)、水素供与体およびフェノール化合物の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは1〜20時間、より好ましくは5〜10時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【0149】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なジヒドロピロール化合物(6c)の単離は、反応混合物を常法による後処理(例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等)に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なジヒドロピロール化合物(6c)を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【0150】
上記還元および環化反応は立体選択的に進行する。例えば、光学活性なシリル置換α,β−不飽和エステル化合物(5c)として、式(5c−S):
【0151】
【化32】
【0152】
(式中は、R、R、A、R、R、R、R10およびR11は上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物を還元および環化反応に供すると、式(6c−S):
【0153】
【化33】
【0154】
(式中は、R、R、R、R、R、R10およびR11は上記で定義された通りである。)
で示される光学活性化合物が優先的に得られる。
【実施例】
【0155】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。
すべての液体のアルデヒド類及び溶媒は使用前に蒸留した。特段の断りがない限り、すべての反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で、非水条件下、蒸留したばかりの溶媒を用いて行った。薄層クロマトグラフィーによる分析は、E. Merck 60 F254シリカゲルプレコートプレート(0.25mm層厚)を用いて行った。カラムクロマトグラフィーは、40-50 μm
のシリカゲル60N (関東化学工業株式会社)を用いて行った。1H-NMR (400 MHz)および13C-NMR (100 MHz)スペクトルは、Agilent 400MRスペクトルメーターで測定した。化学シフトは、溶媒シグナル[1H NMR: CHCl3 (7.26); 13C NMR: CHCl3(77.0)]を参照して、テトラメチルシランからの下方場のδ(ppm)で報告した。シグナルパターンは、s = singlet; d = doublet; t = triplet; q = quartet; m = multiplet; br = broad peak, coupling constant (Hz), 積分値および帰属として表した。IRスペクトルは、PERKIN ELMER Spectrum
BX FT-IR システムスペクトルメーターで測定した。融点(mp.)は、Yanaco MP-S3 マイクロ融点測定装置で測定した。旋光度([α]D)は、JASCO P-2200旋光計で測定した。高分解
能質量スペクトルは、Themo Fisher Scientific Orbitrap Discovery (ESI LTQ Orbitrap)で測定した。HPLC分析は、CHIRALPAK IC (4.0 mm x 10 mm) , CHIRALPAK AD-H (0.46 cm
x 25 cm), CHIRALCEL OD-H (0.46 cm x 25 cm)を用い、HITACHI Elite LaChrom Series HPLC にて、それぞれ適切な波長でUV検出波をモニタリングして行った。
【0156】
実施例1
【0157】
【化34】
【0158】
化合物(1)(0.40mmol)のDMF(0.4mL)溶液に、プロパナール(0.60mmol)およびL−プロリン(0.12mmol)を室温で加え、表1に示す時
間撹拌した。反応終了後、ウィッテッヒ試薬(PhP=CHCOEt)(0.48mmol)を加え、23℃で2時間撹拌した。ウィッテッヒ反応終了後、反応混合物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製して、対応するα,β−不飽和エステルを得た。α,β−不飽和エステルの収率、アンチ/シン比(ジアステレオマー比)及び主ジアステレオマー(anti体)のエナンチオマー過剰率を表1に示す。収率は、2工程の収率として求めた。アンチ/シン比はH−NMRスペクトルにより測定した。エナンチオマー過剰率はキラルカラムを備えたHPLCにより測定した。結果を表1に示す。
【0159】
【表1】
【0160】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(ベンゾイルオキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例1−1)
【0161】
【化35】
【0162】
収率63%;
α,β−不飽和エステル(E/Z混合物(E : Z = 2.0 : 1))のジアステレオマー混合物 (anti
: syn = 2.0 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) (主異性体) :δ 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70-2.75 (1H, m), 3.86 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.0, 15.2 Hz), 7.23-7.34 (5H, m), 7.39-7.60 (3H, m), 7.94-7.97 (2H, m).
【0163】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例1−2)
【0164】
【化36】
【0165】
収率69%;
α,β−不飽和エステルのジアステレオマー混合物 (anti : syn = 2.9 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) (主異性体) :δ 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.92 (1H,
d, J = 14.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.0, 15.6 Hz), 7.23-7.32 (5H, m);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz) (主異性体) :δ 14.2, 16.2, 19.6, 32.9, 40.4, 60.4, 75.4, 123.0, 127.1, 128.7, 128.8, 128.9, 134.7, 148.2, 166.2, 168.1;
IR (neat):νmax 3448, 2978, 1768, 1715, 1652, 1495, 1454, 1368, 1205, 1032, 701 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C18H23NNaO5]+: 356.1474, found: 356.1474; [α]D18 -23.3o (c = 1.18, CHCl3).
主ジアステレオマー(anti異性体)を対応するベンゾエートに変換後、エナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(iPrOH : ヘキサン = 1 : 40)。1 mL/min, 副エナンチオマー tR = 43.4 min, 主エナンチオマー tR = 46.9 min.
【0166】
実施例2
【0167】
【化37】
【0168】
実施例2−1〜2−5および2−7
2−アセトキシイミノ−3−フェニルプロパナール(0.40mmol)の表2に示す溶媒(0.4mL)の溶液に、プロパナール(0.60mmol)および表2に示す触媒(0.12mmol)を表2に示す温度で加え、表2に示す時間撹拌した。反応終了後、ウィッテッヒ試薬(PhP=CHCOEt)(0.48mmol)を加え、23℃で2時間撹拌した。ウィッテッヒ反応終了後、反応混合物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製して、対応するα,β−不飽和エステルを得た。
【0169】
実施例2−6
2−アセトキシイミノ−3−フェニルプロパナール(0.40mmol)の表2に示す溶媒(0.4mL)の溶液に、プロパナール(0.60mmol)および表2に示す触媒(0.12mmol)を表2に示す温度で加え、表2に示す時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製して、対応するアルデヒドを単離した後、トルエン(0.8mL)中で、ウィッテッヒ試薬(PhP=CHCOEt)(0.48mmol)を加え、23℃で2時間撹拌した。ウィッテッヒ反応終了後、上記と同様の後処理及び精製を行い、対応するα,β−不飽和エステルを得た。
【0170】
収率、アンチ/シン比(ジアステレオマー比)及び主ジアステレオマー(anti体)のエナンチオマー過剰率を表2に示す。
実施例2−1〜2−5および2−7の収率は対応するα,β−不飽和エステル(2工程
の収率)のものであり、実施例2−6の収率は対応するアルデヒドのものである。
アンチ/シン比は対応するα,β−不飽和エステルのものであり、H−NMRスペクトルにより測定した。
エナンチオマー過剰率は対応するα,β−不飽和エステルのものであり、キラルカラムを備えたHPLCにより測定した。
実施例2−6で得られたアルデヒドとα,β−不飽和エステルとでは、アンチ/シン比およびエナンチオマー過剰率は同じであった。
結果を表2に示す。
【0171】
【表2】
【0172】
実施例3
【0173】
【化38】
【0174】
実施例3−1〜3−6
2−アセトキシイミノ−3−フェニルプロパナール(0.40mmol)のDMF(0.4mL)の溶液に、表3に示す化合物(2)(0.60mmol)およびL−プロリン(0.12mmol)を−20℃で加え、表3に示す時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製して、対応するアルデヒドを単離した後、トルエン(0.8mL)中で、ウィッテッヒ試薬(PhP=CHCOEt)(0.48mmol)を加え、23℃で2時間撹拌した。ウィッテッヒ反応終了後、反応混合物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製して、対応するα,β−不飽和エステルを得た。
【0175】
実施例3−7
2−アセトキシイミノ−3−フェニルプロパナール(0.40mmol)のDMF(0.4mL)の溶液に、(S)−2−[ビス(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)ヒドロキシメチル]プロリン(0.040mmol)及びアセトアルデヒド(2.00mmol)を23℃で加え、6時間撹拌後、反応混合物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、減圧濃縮した。得られた対応するアルデヒドのトルエン(0.80mL)溶液に、ウィッテッヒ試薬(PhP=CHCOEt)(0.48mmol)を加え、23℃で2時間撹拌した。ウィッテッヒ反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製して、対応するα,β−不飽和エステルを得た。
【0176】
収率、アンチ/シン比(ジアステレオマー比)及び主ジアステレオマー(anti体)のエナンチオマー過剰率を表3に示す。
実施例3−1〜3−5の収率は対応するアルデヒドの収率であり、実施例3−6〜3−7の収率は対応するα,β−不飽和エステル(2工程の収率)である。
アンチ/シン比は対応するα,β−不飽和エステルのものであり、H−NMRスペクトルにより測定した。
エナンチオマー過剰率は対応するα,β−不飽和エステルのものであり、キラルカラムを備えたHPLCにより測定した。
実施例3−1〜3−7で得られたアルデヒドとα,β−不飽和エステルとではアンチ/シン比およびエナンチオマー過剰率は同じであった。
結果を表3に示す。
【0177】
【表3】
【0178】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−2−メチル−5−フェニルペンタナール(実施例3−1 アルデヒド)
【0179】
【化39】
【0180】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 10 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) (主異性体) :δ 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.85-2.92 (1H, m), 3.91 (2H, s), 4.47 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.21-7.32 (5H, m), 9.71 (1H, s).
【0181】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例3−1 α,β−不飽和エステル)
【0182】
【化40】
【0183】
収率83%;
α,β−不飽和エステル(E/Z混合物(E : Z = 9.1 : 1))のジアステレオマー混合物 (anti
: syn = 10 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) (主異性体) :δ 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.65-2.74 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.92 (1H,
d, J = 14.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.0, 15.6 Hz), 7.23-7.32 (5H, m);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz) (主異性体) :δ 14.2, 16.2, 19.6, 32.9, 40.4, 60.4, 75.4, 123.0, 127.1, 128.7, 128.8, 128.9, 134.7, 148.2, 166.2, 168.1;
IR (neat):νmax 3448, 2978, 1768, 1715, 1652, 1495, 1454, 1368, 1205, 1032, 701 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C18H23NNaO5]+: 356.1474, found: 356.1474; [α]D18 -23.3o (c = 1.18, CHCl3).
主ジアステレオマー(anti異性体)を対応するベンゾエートに変換後、エナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(iPrOH : ヘキサン = 1 : 40)。1 mL/min, 副エナンチオマー tR = 43.4 min, 主エナンチオマー tR = 46.9 min.
【0184】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−2−エチル−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタナール(実施例3−2 アルデヒド)
【0185】
【化41】
【0186】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) :δ 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.57 (1H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.69-2.72 (1H, m), 3.90 (2H, q, J = 14.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 9.75 (1H, s).
【0187】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−4−エチル−5−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例3−2 α,β−不飽和エステル)
【0188】
【化42】
【0189】
85% 収率;
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) :δ 0.76 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41-1.52 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.34-2.38 (1H, m), 3.08 (1H, br), 3.68 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.99 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 9.6, 15.6 Hz), 7.24-7.36 (5H, m);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz):δ 11.4, 14.2, 19.5, 23.7, 32.8, 48.1, 60.3, 73.9, 124.3, 127.0, 128.8, 128.9, 134.7, 147.0, 165.9, 166.4, 168.1;
IR (neat):νmax 3446, 2965, 1769, 1716, 1652, 1495, 1454, 1368, 1206, 1042, 1001, 702 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C19H25NNaO5]+: 370.1630, found: 370.1628; [α]D18 -37.1o (c = 1.57, CHCl3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(iPrOH : ヘキサン = 1 : 50)。 1 mL/min, 主エナンチオマー tR = 51.5 min, 副エナンチオマー tR = 64.2 min.
【0190】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−2−イソプロピル−5−フェニルペンタナール(実施例3−3 アルデヒド)
【0191】
【化43】
【0192】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) :δ 0.91 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.80-1.86 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.69-2.72 (1H, m), 3.90 (2H, q, J = 14.0 Hz), 4.54 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 9.76 (1H, s).
【0193】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−イソプロピル−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例3−3 α,β−不飽和エステル)
【0194】
【化44】
【0195】
85% 収率;
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz): δ 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.20 (3H, s), 3.17 (1H, br),
3.61 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.02 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz),
4.64 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.77 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 10.4, 15.6 Hz), 7.26-7.37 (5H, m);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz): δ 14.2, 19.4, 19.6, 20.7, 28.2, 32.9, 52.7, 60.3, 72.2, 124.8, 127.0, 128.8, 128.9, 134.6, 145.7, 165.8, 166.6, 168.2;
IR (neat):νmax 3450, 2961, 1768, 1716, 1651, 1601, 1495, 1454, 1368, 1207, 1039, 1000, 954, 703 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C20H27NNaO5]+: 384.1787, found: 384.1787; [α]D18 -72.6o (c = 0.82, CHCl3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(iPrOH : ヘキサン = 1 : 50)。 1 mL/min, 主エナンチオマー tR = 50.1 min, 副エナンチオマー tR = 67.8 min.
【0196】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−2−
プロピルペンタナール(実施例3−4 アルデヒド)
【0197】
【化45】
【0198】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) :δ 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42-1.56 (2H, m), 1.60-1.73 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.79-2.83 (1H, m), 3.23 (1H, br), 3.92 (2H, q, J = 14.0 Hz), 4.53 (1H, br), 7.22-7.32 (5H, m), 9.77 (1H, s).
【0199】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−7−フェニル−4−プロピルヘプタ−2−エノエート(実施例3−4 α,β−不飽和エステル)
【0200】
【化46】
【0201】
94% 収率;
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz): δ 0.78 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.89-1.03(1H, m), 1.20-1.29 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35-1.40 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.42-2.47 (1H, m), 3.29 (1H, br), 3.67 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.98 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.78 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.6, 15.6 Hz), 7.24-7.34 (5H, m);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz): δ 13.6, 14.1, 19.5, 20.0, 32.6, 32.7, 46.2, 60.3, 74.2, 124.0, 126.9, 128.7, 128.9, 134.7, 147.4, 166.0, 166.5, 168.2; IR (neat):νmax 3451, 2958, 1768, 1715, 1652, 1495, 1454, 1368, 1206, 1039, 702 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C20H27NNaO5]+: 384.1787, found: 384.1787; [α]D18 -45.7o (c = 0.938, CHCl3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(iPrOH : ヘキサン = 1 : 50)。 1 mL/min, 主エナンチオマー tR = 48.4 min, 副エナンチオマー tR = 63.6 min.
【0202】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−2−ベンジル−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンタナール(実施例3−5 アルデヒド)
【0203】
【化47】
【0204】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) :δ 2.16 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 7.8, 14.0 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 7.2, 14.0 Hz), 3.16-3.19 (1H, m), 3.78 (1H, d, J = 14.0 Hz ), 3.89 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.41 (1H, br), 7.07-7.31 (10H, m), 9.78 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【0205】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−4−ベンジル−5−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例3−5 α,β−不飽和エステル)
【0206】
【化48】
【0207】
98% 収率;
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = >20 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (3H, s), 2.72-2.80 (2H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.09 (1H, br), 3.53 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.93 (1H, d,
J = 14.4 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.38 (1H, br), 5.66 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.8, 15.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09-7.11 (2H, m),
7.20-7.29 (6H, m);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz): δ 14.2, 19.6, 33.2, 37.2, 47.7, 60.4, 72.3, 124.3, 126.4, 127.1, 128.4, 128.9, 128.9, 129.1, 134.3, 138.4, 145.8, 165.8, 166.1, 168.0;
IR (neat):νmax 3441, 3028, 2981, 1768, 1715, 1653, 1601, 1495, 1454, 1368, 1272, 1206, 1160, 1099, 1032, 1002, 956, 870, 739, 700 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C24H27NNaO5]+: 432.1787, found: 432.1783; [α]D18 -52.1o (c = 1.07, CHCl3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(iPrOH : ヘキサン = 1 : 40)。 1 mL/min, 主エナンチオマー tR = 61.5 min, 副エナンチオマー tR = 68.9 min.
【0208】
(2E,4S,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−((4−メトキシベンジルオキシ)メチル)−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例3−6)
【0209】
【化49】
【0210】
80% 収率;
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 2.0 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) (主異性体): δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.18 (3H, s), 2.85-2.94 (1H, m), 3.56-3.73 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.85-4.00 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.36-4.44 (2H, m), 5.87 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.80-6.85 (2H, m),
6.92 (1H, dd, J = 8.8, 16.0 Hz), 7.23-7.34 (7H, m);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz) (主異性体): δ 14.2, 19.5, 33.2, 46.0, 55.2, 60.3, 70.2, 72.1, 73.0, 113.7, 124.7, 126.9, 128.7, 128.9, 129.3, 129.4, 134.9, 143.6, 159.2, 165.8, 166.5, 168.2;
IR (neat):νmax 3445, 2935, 1768, 1715, 1652, 1612, 1513, 1454, 1367, 1248, 1208, 1096, 1034, 821, 702 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C26H31NNaO7]+: 492.1998, found: 492.1998.
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK ICカラム備えた
HPLCで測定した(iPrOH : ヘキサン = 1 : 10)。 1 mL/min, 副エナンチオマー tR =37.2 min, 主エナンチオマー tR = 27.9 min.
【0211】
(5R,2E,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−2−エノエート(実施例3−7)
【0212】
【化50】
【0213】
72% 収率;
α,β−不飽和エステル(E/Z混合物(E : Z = 6.3 : 1));
1H NMR (CHCl3, 400 MHz)(主異性体): δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (3H, s), 2.53-2.59 (2H, m), 3.29 (1H, br), 3.83 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.98 (1H, d, J = 14.4
Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.57 (1H, br), 5.86 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.93 (1H, dt, J = 7.2, 15.6 Hz), 7.24-7.37 (5H, m);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz) (主異性体): δ 14.2, 19.5, 32.7, 37.5, 60.3, 70.9, 124.4, 127.0, 128.7, 128.8, 134.6, 143.2, 166.0, 166.9, 168.3;
IR (neat):νmax 3451, 2981, 1769, 1716, 1654, 1495, 1207, 1042, 701 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C17H21NNaO5]+: 342.1317, found: 370.1317; [α]D18 -11.1o (c = 1.62, CHCl3).
主ジアステレオマー(E異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALCEL OD-Hカラムを備え
たHPLCで測定した(iPrOH : ヘキサン = 1 : 80)。 1 mL/min, 主エナンチオマー tR = 86.9 min, 副エナンチオマー tR = 97.1 min.
【0214】
実施例4
【0215】
【化51】
【0216】
表4に示す化合物(1)(0.40mmol)のDMF(0.4mL)の溶液に、プロパ
ナール(0.60mmol)およびL−プロリン(0.12mmol)を−20℃で加え、表4に示す時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製して、対応するアルデヒドを単離した後、トルエン(0.8mL)中で、ウィッテッヒ試薬(PhP=CHCOEt)(0.48mmol)を加え、23℃で2時間撹拌した。ウィッテッヒ反応終了後、反応混合物をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製して、対応するα,β−不飽和エステルを得た。
収率、アンチ/シン比(ジアステレオマー比)及び主ジアステレオマー(anti体)のエナンチオマー過剰率を表4に示す。
実施例4−1〜4−4の収率は対応するアルデヒドのものであり、実施例4−5の収率はα,β−不飽和エステル(2工程の収率)のものである。
アンチ/シン比は対応するα,β−不飽和エステルのものであり、H−NMRスペクトルにより測定した。
エナンチオマー過剰率は対応するα,β−不飽和エステルのものであり、キラルカラム
を備えたHPLCにより測定した。
実施例4−1〜4−5で得られたアルデヒドとα,β−不飽和エステルとではアンチ/シン比およびエナンチオマー過剰率は同じであった。
結果を表4に示す。
【0217】
【表4】
【0218】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−2−メチルヘプタナール(実施例4−2 アルデヒド)
【0219】
【化52】
【0220】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 4.8 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) :δ 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.57-1.65 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.37-2.45 (2H, m), 2.87 (1H, dt, J = 1.6, 7.4 Hz), 4.50 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.75 (1H, s).
【0221】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−メチルノナ−2−エノエート(実施例4−2 α,β−不飽和エステル)
【0222】
【化53】
【0223】
78% 収率;
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 4.8 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) (主異性体): δ 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.62 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.25-2.40 (2H, m), 2.68 (1H, q, J = 6.8 Hz),, 3.13 (1H, br), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.89 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.0, 16.0 Hz);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz) (主異性体): δ 14.2, 14.5, 16.2, 19.6, 20.0, 29.0, 40.3, 60.4, 75.7, 122.7, 148.6, 166.3, 168.4, 168.5;
IR (neat):νmax 3455, 2970, 2875, 1714, 1651, 1464, 1368, 1186, 1038, 944, 897, 749, 598 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C14H23NNaO5]+: 308.1474, found: 308.1471; [α]D18 -11.6o (c = 1.48, CHCl3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALCEL OD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(iPrOH : ヘキサン = 1 : 80)。 1 mL/min, 副エナンチオマー tR = 71.2 min, 主エナンチオマー tR = 76.8 min.
【0224】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−2−メチルデカナール(実施例4−3 アルデヒド)
【0225】
【化54】
【0226】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 4.8 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) :δ 0.85 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.10 (3H, d, J = 7.6 Hz), 1.20-1.36 (6H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.37-2.48 (2H, m), 2.81-2.87
(1H, m), 4.50 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.74 (1H, d, J = 1.6 Hz).
【0227】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4−メチルドデカ−2−エノエート(実施例4−3 α,β−不飽和エステル)
【0228】
【化55】
【0229】
86% 収率;
α,β−不飽和エステル(E/Z混合物(E : Z = 7.1 : 1))のジアステレオマー混合物(anti : syn = 4.8 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) (主異性体): δ 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.09 (3H, d, J = 3.2 Hz), 1.24-1.37 (9H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.27-2.42 (2H, m), 2.68 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.22 (1H, br), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.24 (1H, d
, J =6.8 Hz), 5.86 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.0, 15.6 Hz);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz) (主異性体): δ 14.0, 14.2, 16.2, 19.6, 22.4, 26.3, 26.9, 29.5, 31.2, 40.3, 60.3, 75.6, 122.6, 148.8, 166.3, 168.4, 168.8;
IR (neat):νmax 3455, 2932, 2872, 1768, 1719, 1651, 1461, 1367, 1199, 1040, 1000, 936, 868 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C17H29NNaO5]+: 350.1943, found: 350.1943; [α]D18 -10.9o (c = 1.51, CHCl3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(iPrOH : ヘキサン = 1 : 80)。 1 mL/min, 副エナンチオマー tR = 22.5 min, 主エナンチオマー tR = 26.1 min.
【0230】
(2S,3R,E)−4−(アセトキシイミノ)−3−ヒドロキシ−2,5−ジメチルヘキサナール(実施例4−4 アルデヒド)
【0231】
【化56】
【0232】
ジアステレオマー混合物 (anti : syn = 7.1 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) :δ 0.87 (6H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.17 (3H, s), 2.92 (1H, dt, J = 2.0, 7.2 Hz), 3.01-3.08 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.79 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【0233】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4,7−ジメチルオクタ−2−エノエート(実施例4−4 α,β−不飽和エステル)
【0234】
【化57】
【0235】
88% 収率;
α,β−不飽和エステル(E/Z混合物(E : Z = 5.9 : 1))のジアステレオマー混合物(anti : syn = 7.0 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) (主異性体): δ 1.10 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.11-1.28 (9H, m), 2.16 (3H, s), 2.71 (1H, q, J = 6.8 Hz), 2.85-2.94 (1H, m), 3.21 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.13-4.20 (3H, m), 5.86 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.2, 15.6 Hz);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz) (主異性体): δ 14.1, 16.6, 18.8, 19.0, 19.6, 28.9, 40.1, 60.3, 75.2, 122.7, 148.9, 166.3, 168.3, 171.2;
IR (neat):νmax 3457, 2971, 2932, 1769, 1746, 1731, 1713, 1681, 1658, 1651, 1644, 1633, 1462, 1454, 1371, 1186, 1040, 1004, 934, 890, 733, 597, 543 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C14H23NNaO5]+: 308.1474, found: 308.1474; [α]D18 -11.0o (c = 0.98, CHCl3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(iPrOH : ヘキサン = 1 : 80)。 1 mL/min, 主エナンチオマー tR = 63.0 min, 副エナンチオマー tR = 72.8 min.
【0236】
(2E,4R,5R,6E)−エチル 6−(アセトキシイミノ)−5−ヒドロキシ−4
−メチル−6−フェニルヘキサ−2−エノエート(実施例4−5)
【0237】
【化58】
【0238】
66% 収率;
α,β−不飽和エステル(E/Z混合物(E : Z = 8.1 : 1))のジアステレオマー混合物(anti : syn = 7.7 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) (主異性体):δ 1.15 (3H, d, J = 9.2 Hz), 1.27 (3H, t, J =
7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 2.40-2.48 (1H, m), 3.35 (1H, br), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 1.2, 15.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J =
8.0, 15.6 Hz), 7.33-7.36 (2H, m), 7.43-7.46 (3H, m);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz) (主異性体): δ 14.2, 16.2, 19.5, 40.1, 60.3, 76.3, 122.8, 127.7, 128.5, 130.1, 130.3, 147.6, 164.9, 166.1, 168.0;
IR (neat):νmax 3442, 2978, 1769, 1715, 1652, 1445, 1368, 1273, 1199, 1037, 1004, 918, 702 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C17H21NNaO5]+: 342.1317, found: 342.1317; [α]D18 +2.53 o (c = 0.69, CHCl3).
主ジアステレオマー(anti異性体)のエナンチオマー過剰率は、CHIRALPAK AD-Hカラムを備えたHPLCで測定した(iPrOH : ヘキサン = 1 : 40)。 1 mL/min, 主エナンチオマー tR = 54.1min, 副エナンチオマー tR = 60.0 min.
【0239】
参考例5
【0240】
【化59】
【0241】
化合物(5a)/(5b)のEtOH(1.0mL,0.20M)溶液に、NaBH(37.8mg,1.00mmol)を0℃で加え、表5に示す温度で撹拌した。反応終了後、リン酸塩緩衝液(pH=7.0)で反応を停止した。有機層を酢酸エチルで3回抽出し、塩水で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、ろ過後減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製して、化合物(6a)/(6b)を得た。
【0242】
【表5】
【0243】
エチル 2−((3R,4R,6S)−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル)アセテート(参考例5−1)
【0244】
【化60】
【0245】
収率51%;
1H NMR (CHCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78 (1H, ddd, J = 8.4, 10.4, 13.8 Hz), 1.89 (1H, ddd, J = 2.6, 7.9, 13.6 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 7.4, 14.6 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 5.4, 14.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 8.8, 13.2 Hz), 2.97-3.02
(1H, m), 3.15 (1H, dd, J = 5.2, 13.2 Hz), 3.41-3.45 (1H, m), 3.92-3.96 (1H, m),
4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (1H, br), 7.18-7.31 (5H, m);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz):δ 14.2, 36.1, 38.4, 38.7, 60.5, 62.6, 71.9, 77.0, 126.5, 128.7, 129.2, 138.3, 172.2;
IR (neat):νmax 3410, 2980, 2931, 1731, 1713, 1495, 1453, 1370, 1299, 1180, 1029, 968, 753, 701 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C15H21NNaO4]+: 302.1368, found: 302.1368;
[α]D18 -6.98o(c = 1.05, CHCl3).
【0246】
エチル 2−((3R,4R,5S,6R)−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−5−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル)アセテート(参考例5−2)
【0247】
【化61】
【0248】
収率68%;
1H NMR (CHCl3, 400 MHz):δ 0.99 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82 (1H, dq, J = 7.2, 10.4 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 6.4, 14.0 Hz), 2.54 (1H, dd, J
= 5.2, 14.0 Hz), 2.73-2.80 (1H, m), 3.02-3.12 (3H, m), 3.82 (1H, dd, J = 4.4, 7.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.19-7.32 (5H, m);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz):δ 10.8, 14.2, 37.7, 38.4, 38.6, 60.5, 69.5, 73.7, 76.6, 126.4, 128.5, 129.3, 138.6, 172.5;
IR (neat):νmax 3422, 2929, 1711, 1495, 1453, 1369, 1259, 1182, 1030, 991, 951, 752, 701 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C16H23NNaO4]+: 316.1525, found: 316.1524;
[α]D18 +29.7o(c = 1.20, CHCl3).
【0249】
エチル 2−((3R,4R,5S,6R)−3,5−ジベンジル−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル)アセテート(参考例5−3)
【0250】
【化62】
【0251】
収率66%;
1H NMR (CHCl3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13-2.21 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J = 6.2, 14.2 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 4.8, 14.0 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 5.4,
14.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 8.4, 13.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 10.0, 14.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 6.0, 13.6 Hz), 3.13-3.16 (1H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 4.4, 6.8 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17-7.29 (10H, m);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz):δ 14.2, 32.0, 37.5, 38.6, 44.9, 60.5, 68.1, 72.7, 76.4, 126.2, 126.3, 128.5, 128.6, 128.7, 129.3, 138.6, 139.9, 172.3;
IR (neat):νmax 3417, 3061, 3026, 2924, 2853, 1714, 1602, 1495, 1453, 1369, 1259, 1163, 1030, 950, 748, 700, 550 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C22H27NNaO4]+: 392.1838, found: 392.1838;
[α]D18 +39.2o(c = 0.73, CHCl3).
【0252】
エチル 2−((3R,4R,5S,6R)−3−ヘキシル−4−ヒドロキシ−5−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−1,2−オキサジン−6−イル)アセテート(参考例5−4)
【0253】
【化63】
【0254】
収率60%;
ジアステレオマー混合物 (dr = 3.5 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) (主異性体):δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.03 (3H, d, J =
7.6 Hz), 1.19-151 (11H, m), 1.60-1.72 (2H, m), 1.82 (1H, dt, J = 7.0, 10.8 Hz),
2.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.76 (1H, dt, J = 4.8, 8.0 Hz), 3.07-3.13 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J = 4.4, 6.8 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz) (主異性体):δ 10.7, 14.1, 14.2, 22.6, 26.1, 29.5, 31.8,
32.5, 37.6, 38.9, 60.5, 69.4, 75.0, 75.9, 172.5;
IR (neat):νmax 3414, 2957, 2929, 2857, 1736, 1459, 1370, 1252, 1182, 1033, 952 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C15H29NNaO4]+: 310.1994, found: 310.1994.
【0255】
(2R,3R,4R)−2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシ−3−メチル−5−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール 1−オキシド(参考例5−5)
【0256】
【化64】
【0257】
収率54%;
ジアステレオマー混合物(cis: trans = 7.7 : 1);
1H NMR (CHCl3, 400 MHz) (主異性体):δ 1.26 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.29 (3H, d, J =
7.2 Hz), 2.26-2.32 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 5.2, 16.4 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 6.4, 16.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61-4.66 (1H, m), 4.95 (1H, br), 7.24-7.31 (3H, m), 8.17 (2H, d, J = 6.8 Hz);
13C NMR (CHCl3, 100 MHz) (主異性体):δ 10.9, 14.1, 35.4, 38.5, 60.9, 73.4, 74.5,
127.6, 127.8, 128.3, 130.3, 170.8, 194.7;
IR (neat):νmax 3331, 2979, 1732, 1552, 1448, 1369, 1157, 1103, 1029, 995, 765,
691 cm-1;
HRMS (ESI): [M+Na]+calcd for [C15H19NNaO4]+: 300.1212, found: 300.1211;
mp. : 129-131℃;
[α]D27 +48.4o(c = 1.18, CHCl3).
【0258】
参考例6
【0259】
【化65】
【0260】
Chem. Lett. 2002, 144記載の方法に従って、(2E,4R,5R,6E)−エチル
6−(アセトキシイミノ)−5−(トリエチルシリルオキシ)−4−メチル−7−フェニルヘプタ−2−エノエートを用いて上記反応を行い、エチル 2−((3R,4R)−5−ベンジル−3−メチル−4−(トリエチルシリルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−イル)アセテートを得た。収率67%。ジアステレオマー混合物(dr = 1.2 : 1);
【産業上の利用可能性】
【0261】
本発明の製造方法によれば、光学活性な4−アシルオキシイミノ−3−ヒドロキシアルデヒド化合物(3)を製造することができる。