特開 2017-113051 膜状結合組織体形成用基材

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2017-113051(P2017-113051A)

(43)【公開日】2017年6月29日

(54)【発明の名称】膜状結合組織体形成用基材

(51)【国際特許分類】

   A61L 27/00 20060101AFI20170602BHJP

   A61F 2/02 20060101ALI20170602BHJP

【ＦＩ】

   A61L27/00 V

   A61F2/02

【審査請求】未請求

【請求項の数】6

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2015-248338(P2015-248338)

(22)【出願日】2015年12月21日

(71)【出願人】

【識別番号】510094724

【氏名又は名称】国立研究開発法人国立循環器病研究センター

(71)【出願人】

【識別番号】504173471

【氏名又は名称】国立大学法人北海道大学

(74)【代理人】

【識別番号】100077780

【弁理士】

【氏名又は名称】大島 泰甫

(74)【代理人】

【識別番号】100106024

【弁理士】

【氏名又は名称】稗苗 秀三

(74)【代理人】

【識別番号】100167841

【弁理士】

【氏名又は名称】小羽根 孝康

(74)【代理人】

【識別番号】100168376

【弁理士】

【氏名又は名称】藤原 清隆

(72)【発明者】

【氏名】中山 泰秀

(72)【発明者】

【氏名】大家 智憲

(72)【発明者】

【氏名】森脇 健司

(72)【発明者】

【氏名】古越 真耶

(72)【発明者】

【氏名】西邑 隆徳

(72)【発明者】

【氏名】三谷 朋弘

【テーマコード（参考）】

4C081

4C097

【Ｆターム（参考）】

4C081AB11

4C081AB17

4C081BC01

4C081CD34

4C081DA02

4C081EA02

4C081EA03

4C097AA14

4C097AA27

4C097BB01

4C097CC01

4C097CC03

4C097DD11

4C097DD15

4C097EE18

4C097EE19

4C097MM02

(57)【要約】

【課題】結合組織体の形成に要する時間を長くすることなく、所望の厚さ、かつ両面が所望の表面状態で、縦横などの方向に関わらず均一な特性の膜状結合組織体を形成することのできる膜状結合組織体形成用基材の提供。
【解決手段】二面の組織形成面２ａ、２ｂを対向させて組織形成空間３を挟む。組織形成面２ｂにスリット９ａ、９ｂを形成して、組織形成空間３を基材外部と連通させる。スリット９ａ、９ｂの長手方向を互いに異なる方向に設定する。膜状結合組織体形成用基材１を生体組織材料の存在する環境に設置する。スリット９ａ、９ｂから組織形成空間３に結合組織が侵入する。筒形膜状結合組織体４の両面が基材表面に合わせて形成される。スリット９ａ、９ｂの内部に形成される突状が互いに交差する方向を向く。縦横などの方向に関わらず膜状結合組織体の特性がほぼ均一になる。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

生体組織材料の存在する環境に設置して基材表面に膜状の結合組織体を形成可能な基材であって、前記膜状の結合組織体の両面を基材表面に合わせて形成するよう、結合組織を形成する二面の組織形成面が組織形成空間を挟んで互いに対向して設けられ、少なくとも一方の組織形成面に、前記組織形成空間と基材外部とを連通させる複数種類のスリットが形成され、各種のスリットの長手方向が互いに異なる方向に設定されたことを特徴とする膜状結合組織体形成用基材。

【請求項2】

前記スリットとして、それぞれ複数の第１スリット及び第２スリットが形成され、該第１スリット及び第２スリットが、その長手方向を互いに交差する方向に向けて配置されたことを特徴とする請求項１に記載の膜状結合組織体形成用基材。

【請求項3】

第１スリット及び第２スリットが各スリットの長手方向に沿って交互に配列されたことを特徴とする請求項２に記載の膜状結合組織体形成用基材。

【請求項4】

前記組織形成面を外周面に設定された中心基材と、該中心基材の周囲を取り囲むと共に前記組織形成面を内周面に設定された筒状基材とが設けられ、前記筒状基材に前記スリットが形成されたことを特徴とする請求項１、２又は３に記載の膜状結合組織体形成用基材。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれかに記載の膜状結合組織体形成用基材を生体組織材料の存在する環境に設置する設置工程と、前記膜状結合組織体形成用基材の周囲に結合組織を形成しつつ前記組織形成空間に結合組織を形成する形成工程と、前記膜状結合組織体形成用基材の外面に沿って周囲の結合組織を切断して前記環境から膜状結合組織体形成用基材を取り出す取出工程と、前記組織形成空間の結合組織を前記組織形成面から剥離して膜状結合組織体として取り出す分離工程と、を備えたことを特徴とする膜状結合組織体の生産方法。

【請求項6】

請求項４に記載の膜状結合組織体形成用基材を生体組織材料の存在する環境に設置する設置工程と、前記膜状結合組織体形成用基材の周囲に結合組織を形成しつつ前記組織形成空間に結合組織を形成する形成工程と、前記膜状結合組織体形成用基材の外面に沿って周囲の結合組織を切断して前記環境から膜状結合組織体形成用基材を取り出す取出工程と、前記組織形成空間の結合組織を前記組織形成面から剥離して筒形の膜状結合組織体として取り出す分離工程と、を備え、
前記分離工程の後に、前記筒形の膜状結合組織体をシート状に切断する切断工程が設けられたことを特徴とする膜状結合組織体の生産方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、例えば人工弁膜として用いる膜状の結合組織体を形成するための膜状結合組織体形成用基材に関するものである。

【背景技術】

【0002】

病気や事故で失われた細胞、組織、器官を、人工素材や細胞により再び蘇らせる再生医療の研究が数多くなされている。

【0003】

通常、身体には自己防衛機能があり、体内の浅い位置にトゲ等の異物が侵入した場合には、これを体外へ押し出そうとする。また、体内の深い位置に異物が侵入した場合には、その周りに繊維芽細胞が徐々に集まって、主に繊維芽細胞とコラーゲンからなる結合組織体のカプセルを形成して異物を覆うことにより、体内において異物を隔離することが知られている。この後者の自己防衛反応を利用して生細胞から生体由来組織を形成する技術として、生体内に異物としての基材を埋入して結合組織体を形成する技術が複数報告されている（特許文献１〜３参照）。

【0004】

さらに、特許文献４は、生体内などに基材を配置して、互いに対向する二面の結合組織形成面の間に結合組織を形成することにより、所望の厚さで両面が所望の表面状態の膜状結合組織体を形成するようにした基材を開示している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開２００７−３１２８２１号公報

【特許文献2】特開２００８−２３７８９６号公報

【特許文献3】特開２０１０−０９４４７６号公報

【特許文献4】特開２０１４−０３０５９８号公報（段落０００８、０００９）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

ところが、特許文献４に記載の基材は、結合組織を端部から二面の結合組織形成面の間に侵入させるようにして形成するので、基材が大きくなるほど、結合組織が侵入すべき長さが長くなり、膜状結合組織体の形成に要する時間が長くなるおそれがある。

【0007】

これに対して、組織形成面に基材の内外を連通させるスリットを形成して、結合組織の侵入を容易にすることが考えられる。ただ、スリット内に形成された結合組織が膜状結合組織体の表面に突条を構成するので、単に組織形成面にスリットを形成した場合、このスリットと平行な方向と交差する方向とでは、膜状結合組織体の強度や剛性などの特性が異なり、膜状結合組織体の特性が不均一になるおそれがある。

【0008】

本発明は、結合組織体の形成に要する時間を長くすることなく、所望の厚さ、かつ両面が所望の表面状態で、縦横などの方向に関わらず均一な特性の膜状結合組織体を形成することのできる膜状結合組織体形成用基材の提供を目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

上記目的を達成するために、本発明に係る膜状結合組織体形成用基材は、生体組織材料の存在する環境に設置して基材表面に膜状の結合組織体を形成可能なものであり、膜状の結合組織体の両面を基材表面に合わせて形成するよう、結合組織を形成する二面の組織形成面を、組織形成空間を挟んで互いに対向して設け、少なくとも一方の組織形成面に、組織形成空間と基材外部とを連通させる複数種類のスリットを形成し、各種のスリットの長手方向を互いに異なる方向に設定したものである。

【0010】

上記構成によれば、組織形成空間を挟んで二面の組織形成面を互いに対向させるので、その間隔を適宜設定して、所望の厚さの膜状結合組織体を形成することができる。また、膜状結合組織体の両面を基材表面に合わせて形成するので、組織形成面を平滑面に形成して膜状結合組織体の両面を平滑面に形成するなど、膜状結合組織体の両面を所望の表面状態に形成することができる。さらに、対向する二面の組織形成面の間に膜状結合組織体を形成するので、一面の組織形成面の外側に膜状結合組織体を形成する場合よりも、膜状結合組織体のうちの組織形成面から最も離れた部位までの距離を短くすることができ、厚くかつ密度の均一な膜状結合組織体を形成することができる。

【0011】

さらに、少なくとも一方の組織形成面に、組織形成空間と基材外部とを連通させるスリットを形成するので、組織形成空間に、その端部から結合組織を侵入させるのに加えてスリットから、あるいはスリットのみから結合組織を侵入させることができる。これにより、組織形成空間に膜状結合組織体を形成するのに要する時間を短くすることができ、しかも、スリット内に形成された結合組織が、膜状結合組織体から突出する突条を構成して、膜状結合組織体を補強する補強部として機能する。

【0012】

さらに、組織形成面のスリットを複数種類に形成し、各種のスリットの長手方向を互いに異なる方向に設定するので、膜状結合組織体の表面の突条がある一定方向に向けられることがない。これにより、単に組織形成面に一定方向のスリットを形成した場合とは違って、ある特定方向とそれと交差する方向とで、膜状結合組織体の強度や剛性などの特性が大きく異なることがなく、縦横などの方向に関わらず膜状結合組織体の特性をほぼ均一にすることができる。

【0013】

ここで、「結合組織」とは、通常は、コラーゲンを主成分とする組織であって、生体内に形成される組織のことをいうが、本明細書及び特許請求の範囲の記載においては、生体内に形成される結合組織に相当する組織が生体外の環境下で形成される場合のその組織をも含む概念である。

【0014】

また、「生体組織材料」とは、所望の生体由来組織を形成するうえで必要な物質のことであり、例えば、線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、幹細胞、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞等の動物細胞、各種たんぱく質類（コラーゲン、エラスチン）、ヒアルロン酸等の糖類、その他、細胞成長因子、サイトカイン等の生体内に存在する各種の生理活性物質が挙げられる。この「生体組織材料」には、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物に由来するもの、又はこれと同等の人工材料が含まれる。

【0015】

また、「生体組織材料の存在する環境」とは、動物（ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の哺乳類動物、鳥類、魚類、その他の動物）の生体内（例えば、四肢部、肩部、背部又は腹部などの皮下、もしくは腹腔内への埋入）、又は、動物の生体外において、生体組織材料を含有する人工環境のことをいう。

【0016】

本明細書及び特許請求の範囲の記載において、スリットとは、スリット長さがスリット幅の２倍よりも大きいものをいい、スリット長さがスリット幅の３倍〜５倍程度のものがより好ましい。このスリットは、結合組織を容易に侵入させることのできる例えば１ｍｍ〜２ｍｍ程度のスリット幅に設定して、その２倍以上、好ましくは３倍〜５倍程度で、かつ５ｍｍ程度以下のスリット長さに設定するのがよく、このようにスリット長さを制限することにより、膜状結合組織体の縦横などの方向によって各種特性に大きな違いが生じるのを抑えるのがよい。

【0017】

スリットは、そのスリット長さがスリット幅と比較して十分に長いので、スリット幅を狭く設定して、組織形成面の残りの面積を十分に確保しつつ、周縁部に形成された結合組織によってスリットが早期に閉塞されるのを防止することができ、組織形成空間に結合組織を容易に侵入させることができる。

【0018】

つまり、スリットに代えて、組織形成面に例えば円形の小孔を形成することも考えられるが、この場合、円孔の周縁部に結合組織が形成されることにより、円孔がその周縁部の全周に形成された結合組織自体によって全方向から閉塞され、組織形成空間への結合組織の侵入を阻害するおそれがある。これに対して、組織形成面にスリットを形成した場合にも、その周縁部に結合組織が形成されるが、スリット端部に形成された結合組織がそのスリット端部から離れた部位まで侵出することはないので、スリット全体が早期に閉塞されるのを防止することができ、結合組織を組織形成空間に容易に侵入させることができる。

【0019】

より具体的に説明すると、例えば、スリット長さがスリット幅の２倍程度のスリットについて、スリットを長さ方向に２分割して考えた場合、各分割部分から組織形成空間に侵入しようとする結合組織は、一方のスリット端部によって侵入を阻害されるものの、他方のスリット端部によって阻害されることはない。さらに、スリット長さがスリット幅の３倍程度のスリットについて、スリットを長さ方向に３分割して考えた場合、その中央の分割部分から組織形成空間に侵入しようとする結合組織は、いずれのスリット端部によっても結合組織の侵入を阻害されることはない。

【0020】

このように、組織形成面にスリットを形成して結合組織を組織形成空間に侵入させるので、組織形成空間に結合組織を容易に侵入させつつ、結合組織の侵入口として円孔を形成する場合などよりも、その侵入口の面積を小さくすることができる。例えば、組織形成面に対するスリットの面積比を１／２以下で、好ましくは１／１０程度に設定することができる。

【0021】

これにより、組織形成面のうち、結合組織を組織形成空間に侵入させるためのスリットの面積よりも、組織形成面としての本来の機能を有する残りの部分の面積を大きくすることができ、膜状結合組織体の両面を所望の表面状態に形成すると共に、厚くかつ密度の均一な膜状結合組織体を形成することができる。

【0022】

また、スリットとして、それぞれ複数の第１スリット及び第２スリットを形成し、この第１スリット及び第２スリットをその長手方向を互いに交差する方向に向けて配置するようにしてもよい。

【0023】

この構成によると、組織形成面に形成するスリットを第１スリット及び第２スリットの２種類にするので、多種類のスリットを形成する場合よりも、その形成を容易にすることができる。しかも、スリットが２種類であっても、その長手方向を互いに交差する方向に設定するので、スリットをある一定方向に向けた場合と比較して、スリット内に形成される突条の影響が膜状結合組織体の方向によって大きく異なることがなく、膜状結合組織体の各種特性が方向によって大きく変化するのを十分に抑えることができる。なお、第１スリット及び第２スリットの長手方向の交差角度を８０°〜１００°に設定すれば、膜状結合組織体の縦横両方向における各種特性をほぼ均一にすることができる。

【0024】

また、第１スリット及び第２スリットを各スリットの長手方向に沿って交互に配列するようにしてもよい。

【0025】

この構成によると、第１スリット及び第２スリットを交互に配列するので、第１スリットや第２スリットだけを直線状に配列する場合と比較して、膜状結合組織体に作用する力を直線状の突条に沿って集中して伝えることなく、その力を分散させることができ、膜状結合組織体の各種特性をほぼ均一にすることができる。

【0026】

しかも、第１スリット及び第２スリットをそれぞれ直線状に配列すると、スリット間の領域が４つのスリットの全体で囲まれることになるが、第１スリット及び第２スリットを交互に配列することにより、スリット間の領域を４つのスリットの各一部ずつで囲むことができる。これにより、スリット間の領域を狭くすることができ、膜状結合組織体の全範囲について、結合組織を侵入させるスリットまでの距離を短くして、膜状結合組織体の各種特性をほぼ均一にすることができる。

【0027】

本発明の膜状結合組織体形成用基材は、二面の組織形成面を互いに対向させて設けると共に、その少なくとも一方に複数種類のスリットを形成したものであれば、その組織形成面の形状や基材全体の構造などは特に限定されるものではなく、形成しようとする膜状結合組織体の形状に応じて種々のものを採用することができる。

【0028】

例えば、筒状の膜状結合組織体を形成するための膜状結合組織体形成用基材としては、組織形成面を外周面に設定した中心基材と、この中心基材の周囲を取り囲むと共に組織形成面を内周面に設定した筒状基材とを設け、その筒状基材にスリットを形成したものを例示できる。

【0029】

この構成によると、筒状基材が中心基材の周囲を取り囲むので、外側の筒状基材に形成したスリットから結合組織を容易に侵入させて、中心基材と筒状基材との隙間に筒形の膜状結合組織体を形成することができる。なお、筒状基材に第１スリット及び第２スリットを形成する場合、両スリットの長手方向を互いに交差する方向に向けると共に、基材中心軸方向に対する両スリットの傾斜角度を４０°〜５０°に設定することにより、膜状結合組織体の中心軸方向及び周方向における各種特性をほぼ均一にすることができる。

【0030】

また、本発明は、上記の膜状結合組織体形成用基材を用いて膜状結合組織体を生産する方法を提供する。

【0031】

すなわち、本発明に係る膜状結合組織体の生産方法は、膜状結合組織体形成用基材を生体組織材料の存在する環境に設置する設置工程と、膜状結合組織体形成用基材の周囲に結合組織を形成しつつ組織形成空間に結合組織を形成する形成工程と、膜状結合組織体形成用基材の外面に沿って周囲の結合組織を切断して上記の環境から膜状結合組織体形成用基材を取り出す取出工程と、組織形成空間の結合組織を組織形成面から剥離して膜状結合組織体として取り出す分離工程と、を備えたものである。

【0032】

この構成によれば、上記の結合組織体形成基材の構成を採用することによる効果と同じ効果を得ることができる。さらに、形成工程において、基材内側の組織形成空間の膜状結合組織体がスリットを介して基材外側の結合組織と一体に形成されるが、取出工程において、基材の周囲の結合組織を切断するので、基材及び膜状結合組織体を基材外側の結合組織と切り離すことができ、前記環境から基材を取り出すことができる。しかも、膜状結合組織体形成用基材の外面に沿って周囲の結合組織を切断するので、スリット内に残った結合組織によって、膜状結合組織体の表面に突条を構成することができる。

【0033】

なお、本発明の方法で生産する膜状結合組織体は、人工弁膜などの膜状で機能するシート状の膜状組織、あるいは表層を覆う膜状組織や筒状の膜状組織として用いるものであり、弁膜の他、心膜や硬膜、皮膚、角膜、血管、消化管、気管など、どのようなものであってもよい。また、本発明の方法で生産する膜状結合組織体は、移植対象者に対して、自家移植、同種移植、異種移植のいずれでもよいが、拒絶反応を避ける観点からなるべく自家移植か同種移植が好ましい。さらに、異種移植の場合には、拒絶反応を避けるため公知の脱細胞化処理などの免疫源除去処理を施すのが好ましい。

【0034】

また、本発明は、筒状の膜状結合組織体を形成する上記の膜状結合組織体形成用基材を用いてシート状の膜状結合組織体を生産する方法を提供する。

【0035】

すなわち、本発明に係る膜状結合組織体の生産方法は、膜状結合組織体形成用基材を生体組織材料の存在する環境に設置する設置工程と、膜状結合組織体形成用基材の周囲に結合組織を形成しつつ組織形成空間に結合組織を形成する形成工程と、膜状結合組織体形成用基材の外面に沿って周囲の結合組織を切断して上記の環境から膜状結合組織体形成用基材を取り出す取出工程と、組織形成空間の結合組織を組織形成面から剥離して筒形の膜状結合組織体として取り出す分離工程と、を備えたものであり、さらに、分離工程の後に、筒形の膜状結合組織体をシート状に切断する切断工程を設けたものである。

【0036】

この構成によれば、筒形の膜状結合組織体を形成した後にシート状に切断するので、端部及び中央部のある板状の基材を用いて直接にシート状の膜状結合組織体を形成する方法と比較して、一旦、中心軸と直交する断面において方向性のない筒形の膜状結合組織体を形成する分、より均一な組織を形成することができる。

【発明の効果】

【0037】

上記のとおり、本発明によると、組織形成空間を挟んで二面の組織形成面を互いに対向させるので、所望の厚さ及び表面状態の膜状結合組織体を形成することができる。しかも、少なくとも一方の組織形成面にスリットを形成するので、そのスリットから組織形成空間に結合組織を侵入させることができ、膜状結合組織体の形成に要する時間を短くすることができる。

【0038】

さらに、複数種類のスリットの長手方向を互いに異なる方向に設定するので、膜状結合組織体の表面の突条がある一定方向に向くことがなく、縦横などの方向に関わらず、膜状結合組織体の強度や剛性などの特性をほぼ均一にすることができる。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】本発明に係る膜状結合組織体形成用基材の分解斜視図

【図2】膜状結合組織体の斜視図で、（ａ）は筒形膜状結合組織体を示し、（ｂ）は筒形からシート状に切断した膜状結合組織体を示す

【図3】筒形膜状結合組織体を生産する手順を示す図

【図4】スリット及び突条の配置を説明するする図で、（ａ）は第１スリット及び第２スリットを交互に配列した場合、（ｂ）は第１スリット及び第２スリットを直線状に配列した場合、（ｃ）はスリットを一定方向に配列した場合を示す

【図5】膜状結合組織体形成用基材の別形態の斜視図

【図6】スリット及び突条の配置の別形態を示す図で、（ａ）はスリットを三角形状に配列した場合、（ｂ）はスリットをランダムに配列した場合を示す

【発明を実施するための形態】

【0040】

以下、本発明に係る膜状結合組織体形成用基材を実施するための形態について、図面を用いて説明する。

【0041】

図１に示すように、膜状結合組織体形成用基材１は、生体組織材料の存在する環境に設置して、内外に対向する二面の組織形成面２ａ、２ｂで挟まれた筒状の組織形成空間３で、筒形膜状結合組織体４を形成するためのものであり、組織形成面２ａを外周面に設定された中心基材５と、中心基材５の周囲を取り囲むと共に組織形成面２ｂを内周面に設定された筒状基材６と、組織形成空間３の端部を塞ぐ端体７及び蓋体８とを備え、その筒状基材６に、組織形成空間３と基材外部とを連通させる複数の第１スリット９ａ及び第２スリット９ｂを形成したものである。

【0042】

中心基材５は、例えばアクリル樹脂からなる中心材１０の周囲に、例えばシリコーン樹脂からなるカバーチューブ１１を被せた構造とされ、そのカバーチューブ１１の外周面が組織形成面２ａとされる。中心材１０は、端体７の中央から一面側に突出するよう形成され、この中心材１０よりもカバーチューブ１１をわずかに短く設定することにより、中心材１０の先端が露出している。

【0043】

筒状基材６は、中心基材５のカバーチューブ１１よりもわずかに長い例えばアクリル樹脂からなる筒状とされ、その基端に端体７を装着することにより、中心基材５の周囲を取り囲むように配置される。筒状基材６及び中心材１０の先端には、蓋体８が装着され、カバーチューブ１１の組織形成面２ａと、筒状基材６の組織形成面２ｂと、端体７及び蓋体８とで、組織形成空間３が構成される。

【0044】

中心基材５及び筒状基材６は、目的とする筒形膜状結合組織体４の太さ、厚さ及び長さに応じて、組織形成面２ａ、２ｂの間の組織形成空間３が所定の形状を構成するよう、中心基材５の外径と筒状基材６の内径と中心基材５及び筒状基材６の長さとが設定される。

【0045】

筒状基材６に形成される第１スリット９ａ及び第２スリット９ｂは、その長手方向の傾斜角度を基材中心軸と平行な方向に対して４０°〜５０°に設定しつつ、例えば８０°〜１００°程度の交差角度で互いに交差する方向に向けて配置され、さらに、各スリット９ａ、９ｂの長手方向に沿って、第１スリット９ａ及び第２スリット９ｂが交互に配列されている。

【0046】

第１スリット９ａ及び第２スリット９ｂは、筒状基材６の組織形成面２ｂに対する面積比を１／２以下で、例えば１０％程度に設定され、組織形成面２ｂのうち、結合組織を侵入させるためのスリット９ａ、９ｂよりも、筒形膜状結合組織体４の外面を形成する残りの部位の面積を大きくしている。各スリット９ａ、９ｂは、例えば、結合組織が侵入可能な１ｍｍ〜２ｍｍ程度のスリット幅で、その２倍程度以上かつ５ｍｍ程度以下のスリット長さに設定される。

【0047】

端体７は、カバーチューブ１１と同一の外径で例えばアクリル樹脂からなる円板状とされ、外周縁に、その全厚に渡る長さの複数の突起１２が形成されると共に、この突起１２を介して、中心軸方向で基端部分の外周側に、筒状基材６と同径の端リング１３が設けられている。この端体７は、突起１２を介して、中心軸方向で先端部分を筒状基材６に内嵌することにより、端リング１３を筒状基材６の基端面に当接させつつ、筒状基材６の基端に装着される。

【0048】

突起１２は、端体７の外周縁に等間隔で位置し、端体７の外周面と筒状基材６及び端リング１３との間に隙間をあけると共に、この隙間を等間隔で仕切って、組織形成空間３をその基端側において基材外部と連通させる複数の連通路１４を構成する。

【0049】

蓋体８は、カバーチューブ１１と同一の外径で、中心材１０の外径と同一径の中央穴を有する例えばアクリル樹脂からなるリング状とされ、外周縁に、その中心軸方向で全厚に渡る長さの複数の突起１５が形成されると共に、この突起１５を介して、中心軸方向で先端部分の外周側に、筒状基材６と同径の蓋リング１６が設けられている。この蓋体８は、中央穴に中心材１０の先端を内嵌しつつ、突起１５を介して、中心軸方向で基端部分を筒状基材６に内嵌することにより、蓋リング１６を筒状基材６の先端面に当接させつつ、筒状基材６の先端に装着される。

【0050】

突起１５は、蓋体８の外周縁に等間隔で位置し、蓋体８の外周面と筒状基材６及び蓋リング１６との間に隙間をあけると共に、この隙間を等間隔で仕切って、組織形成空間３をその先端側において基材外部と連通させる複数の連通路１７を構成する。

【0051】

ここで、膜状結合組織体形成用基材１の材料は、生体に埋入した際に大きく変形することが無い強度（硬度）を有しており、化学的安定性があり、滅菌などの負荷に耐性があり、生体を刺激する溶出物が無いまたは少ない樹脂が好ましく、例えば、上記の通り、シリコーン樹脂やアクリル樹脂等が挙げられるがこれに限定されるものではない。

【0052】

例えば、上記の通り、中心基材５の少なくとも外周面を比較的に結合組織が形成されやすいシリコーン樹脂などの高分子材料により形成した上で、筒状基材６の少なくとも表面を比較的に結合組織が形成されにくい金属材料より形成することもできる。これにより、組織形成空間３に結合組織を形成しつつ、結合組織によって第１スリット９ａ及び第２スリット９ｂが閉塞されるのを遅らせることができる。筒状基材６の表面を構成する金属としては、錆び難い金属が採用され、ステンレスやチタン、コバルト、クロム、ニッケルチタン合金などの金属材料を例示することができる。

【0053】

図２に示すように、膜状結合組織体形成用基材１を用いて生産する筒形膜状結合組織体４は、例えば、中心軸方向に沿ってシート状の膜状結合組織体１８に切断した後、テンプレートに沿って切断することにより、体内の所定の部位に縫合移植するための人工弁膜に加工されるものであり、第１スリット９ａ及び第２スリット９ｂに対応する部位に、複数の突条１９ａ、１９ｂが形成されている。

【0054】

筒形膜状結合組織体４及び膜状結合組織体１８は、内外両面を組織形成面２ａ、２ｂに合わせて形成されたことにより、所定の厚さで、表面が平滑、かつ密度の高い均質な結合組織体に構成されている。しかも、突状１９ａ、１９ｂが互いに交差する方向に向けられると共に、それぞれの長手方向に沿って交互に配列されることにより、筒形膜状結合組織体４及び膜状結合組織体１８が、突状１９ａ、１９ｂで補強されつつ、縦横の方向に関わらず均一な特性に形成される。

【0055】

次に、上記のような膜状結合組織体形成用基材１を用いて筒形膜状結合組織体４及び膜状結合組織体１８を生産する方法について説明する。

【0056】

図３に示すように、この生産方法は、膜状結合組織体形成用基材１を生体組織材料の存在する環境に設置する「設置工程」と、膜状結合組織体形成用基材１の周囲に結合組織２０を形成しつつ組織形成空間３に結合組織２０を形成する「形成工程」と、前記環境から膜状結合組織体形成用基材１を取り出す「取出工程」と、組織形成空間３の結合組織２０を組織形成面２ａ、２ｂから剥離して筒形膜状結合組織体４として取り出す「分離工程」とを備え、さらに、「分離工程」の後に、筒形膜状結合組織体４をシート状の膜状結合組織体１８に切断する「切断工程」が設けられる。

【0057】

＜設置工程＞
膜状結合組織体形成用基材１を生体組織材料の存在する環境に設置する（図３（ａ））。生体組織材料の存在する環境とは、動物の生体内（例えば、皮下や腹腔内への埋入）、又は、動物の生体外において生体組織材料が浮遊する溶液中等の人工環境内が挙げられる。生体組織材料としては、ヒト、イヌ、ウシ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ヒツジなどの他の哺乳類動物由来のものや、鳥類、魚類、その他の動物由来のもの、又は人工材料を用いることもできる。

【0058】

膜状結合組織体形成用基材１を動物に埋入する場合には、十分な麻酔下で最小限の切開術で行い、埋入後は傷口を縫合する。膜状結合組織体形成用基材１の埋入部位としては例えば、膜状結合組織体形成用基材１を受け入れる容積を有する腹腔内、あるいは四肢部、肩部又は背部、腹部などの皮下が好ましい。また、埋入には低侵襲な方法で行うことと動物愛護の精神を尊重し、十分な麻酔下で最小限の切開術で行うことが好ましい。

【0059】

また、膜状結合組織体形成用基材１を生体組織材料の存在する環境下へ置く場合には、種々の培養条件を整えてクリーンな環境下で公知の方法に従って細胞培養を行えばよい。

【0060】

＜形成工程＞
設置工程の後、所定時間が経過することにより、膜状結合組織体形成用基材１の周囲に結合組織２０が形成され（図３（ａ）、（ｂ））、さらに、結合組織２０が第１スリット９ａ及び第２スリット９ｂと連通路１４、１７とから基材内部に侵入して、組織形成空間３に結合組織２０が形成される（図３（ｂ））。この形成工程においては、十分な面積のスリット９ａ、９ｂから結合組織２０を侵入させる分、比較的に短時間で組織形成空間３に結合組織２０が形成される。結合組織２０は、繊維芽細胞とコラーゲンなどの細胞外マトリックスで構成される。

【0061】

＜取出工程＞
所定時間の形成工程を経て、組織形成空間３に結合組織２０が十分に形成された後、膜状結合組織体形成用基材１を生体組織材料の存在する環境から取り出す取出工程を行う（図３（ｃ））。

【0062】

この取出工程においては、膜状結合組織体形成用基材１の外面に沿って周囲の結合組織２０を切断することにより、前記環境から膜状結合組織体形成用基材１を取り出す。なお、スリット９ａ、９ｂ及び連通路１４、１７の内部に形成された結合組織２０を介して、膜状結合組織体形成用基材１の内外の結合組織２０が一体化しているが、周囲の結合組織２０を切断することにより、膜状結合組織体形成用基材１を取り出すことができる。

【0063】

＜分離工程＞
膜状結合組織体形成用基材１を適宜破壊するなどして、組織形成空間３に形成された結合組織２０を組織形成面２ａ、２ｂから剥離して取り出すことにより、筒形膜状結合組織体４が得られる（図２（ａ）、図３（ｄ））。

【0064】

なお、生産された筒形膜状結合組織体４を異種移植に用いる場合には、移植後の拒絶反応を防ぐため、脱細胞処理、脱水処理、固定処理などの免疫源除去処理を施すのが好ましい。脱細胞処理としては、超音波処理や界面活性剤処理、コラゲナーゼなどの酵素処理によって細胞外マトリックスを溶出させて洗浄する等の方法があり、脱水処理の方法としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の水溶性有機溶媒で洗浄する方法があり、固定処理する方法としては、グルタアルデヒドやホルムアルデヒドなどのアルデヒド化合物で処理する方法がある。

【0065】

＜切断工程＞
筒形膜状結合組織体４を中心軸方向に沿って切断することにより、シート状の膜状結合組織体１８が得られる（図２（ｂ））。さらに、膜状結合組織体１８を例えばテンプレートに沿って切断することにより、体内の所定の部位に縫合移植するための人工弁膜が得られる。

【0066】

上記構成によれば、筒形結合組織体４の内外両面を組織形成面２ａ、２ｂに合わせて形成するので、筒形結合組織体４を切断した膜状結合組織体１８を所定の厚さで、表面が平滑、かつ密度の高い均質な結合組織体に構成することができる。しかも、一旦、周方向において端部のない筒形結合組織体４を形成し、この筒形結合組織体４を切断して膜状結合組織体１８を形成するので、端部及び中央部のある膜状結合組織体１８を板状の基材で直接に形成する場合よりも、均質な膜状結合組織体１８を形成することができる。

【0067】

さらに、第１スリット９ａ及び第２スリット９ｂの内部の結合組織２０が構成する突状１９ａ、１９ｂにより、膜状結合組織体１８を補強することができる。しかも、突状１９ａ、１９ｂの長手方向が互いに交差する方向を向くようにスリット９ａ、９ｂを配置するので、ある特定方向とそれと交差する方向とで、強度や剛性などの特性が大きく異なることがなく、縦横などの方向に関わらず膜状結合組織体１８の特性をほぼ均一にすることができる。

【0068】

上記の膜状結合組織体形成用基材１を用いて膜状結合組織体１８を形成し、互いに交差する縦方向及び横方向における破断荷重を測定したところ、縦方向について、４４７４．５±８８．５Ｎ／ｍｍで、横方向について、４３３０．０±１７６．０Ｎ／ｍｍであり、縦方向及び横方向において、ほぼ同程度の破断荷重が得られた。

【0069】

ここで、図４（ａ）〜図４（ｃ）を用いて、スリット及び突条の配置の違いによる影響をより詳しく説明する。

【0070】

図４（ａ）に示すスリット及び突条の配置は、上記の膜状結合組織体形成用基材１を用いた形態における配置であり、スリット９ａ、９ｂ及び突状１９ａ、１９ｂをそれぞれの長手方向に沿って交互に配列している。この配置によれば、スリット間の領域２１を４つのスリット９ａ、９ｂの各一部ずつで囲むようにして狭くし、膜状結合組織体１８の全範囲について、スリット９ａ、９ｂまでの距離を短くして結合組織を侵入させやすくすることができる。しかも、膜状結合組織体１８に作用する力を交互に位置する突状１９ａ、１９ｂによって分散させることができ、膜状結合組織体１８の各種特性をほぼ均一にすることができる。

【0071】

図４（ｂ）に示すスリット及び突条の配置は、第１スリット９ａ及び第２スリット９ｂのそれぞれを直線状に配列したものであり、図４（ａ）の配置と同様、スリット９ａ、９ｂの長手方向の交差による効果が得られる。ただし、スリット間の領域２３が４つのスリット９ａ、９ｂの全体で囲まれて広くなり、また、膜状結合組織体１８に作用する力が直線状の突条１９ａ、１９ｂに沿って集中しやすく、しかも、突条１９ａ、１９ｂの間に、補強されていない帯状部分２２が必然的に形成される。

【0072】

図４（ｃ）に示すスリット及び突条の配置は、一定方向のスリット２４を形成したものであり、膜状結合組織体の表面の突条２５がある一定方向を向くので、その方向とそれと交差する方向とで、強度や剛性などの特性が異なりやすく、縦横方向で膜状結合組織体の特性が相違しやすい。

【0073】

なお、本発明は、上記の実施の形態に限定されるものではなく、本発明の範囲内において、適宜変更を加えることができる。例えば、図５に示すように、筒形結合組織体４を形成してシート状の膜状結合組織体１８に切断する代わりに、板状の膜状結合組織体形成用基材２６を用いて、直接にシート状の膜状結合組織体１８を形成することもできる。結合組織体形成用基材２６は、二枚の板材２７ａ、２７ｂを互いに対向させて配置し、そのうちの少なくとも一方に第１スリット９ａ及び第２スリット９ｂを形成した構造とされる。

【0074】

また、図６（ａ）に示すように、長手方向を互いに交差させた第１スリット９ａ及び第２スリット９ｂの代わりに、三種類のスリット２８ａ、２８ｂ、２８ｃを三角形状に配置することもでき、これにより、スリット２８ａ、２８ｂ、２８ｃを比較的に密に配置することができる。また、図６（ｂ）に示すように、多種類のスリット２９をランダムな方向に向けて配置することもでき、これにより、膜状結合組織体１８の特性の方向性をほぼなくすことができる。

【符号の説明】

【0075】

１ 膜状結合組織体形成用基材
２ａ、２ｂ 組織形成面
３ 組織形成空間
４ 筒形膜状結合組織体
５ 中心基材
６ 筒状基材
７ 端体
８ 蓋体
９ａ 第１スリット
９ｂ 第２スリット
１０ 中心材
１１ カバーチューブ
１２ 突起
１３ 端リング
１４ 連通路
１５ 突起
１６ 蓋リング
１７ 連通路
１８ 膜状結合組織体
１９ａ、１９ｂ 突条
２０ 結合組織
２１ 領域
２２ 帯状部分
２３ 領域
２４ スリット
２５ 突条
２６ 膜状結合組織体形成用基材
２７ａ、２７ｂ 板材
２８ａ、２８ｂ、２８ｃ スリット
２９ スリット

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】