特開 2018-135328 ＴＮＦα産生抑制剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2018-135328(P2018-135328A)

(43)【公開日】2018年8月30日

(54)【発明の名称】ＴＮＦα産生抑制剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/896 20060101AFI20180803BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180803BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20180803BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20180803BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20180803BHJP

   A61K 8/9794 20170101ALI20180803BHJP

   A61K 127/00 20060101ALN20180803BHJP

【ＦＩ】

   A61K36/896

   A61P43/00 111

   A61P37/08

   A61P17/00

   A61Q19/00

   A61K8/9794

   A61K127:00

【審査請求】未請求

【請求項の数】11

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2018-26291(P2018-26291)

(22)【出願日】2018年2月16日

(31)【優先権主張番号】特願2017-30373(P2017-30373)

(32)【優先日】2017年2月21日

(33)【優先権主張国】JP

【新規性喪失の例外の表示】新規性喪失の例外適用申請有り

(71)【出願人】

【識別番号】309015019

【氏名又は名称】地方独立行政法人青森県産業技術センター

(71)【出願人】

【識別番号】501203344

【氏名又は名称】国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構

(71)【出願人】

【識別番号】504229284

【氏名又は名称】国立大学法人弘前大学

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井 厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100151301

【弁理士】

【氏名又は名称】戸崎 富哉

(74)【代理人】

【識別番号】100158724

【弁理士】

【氏名又は名称】竹井 増美

(72)【発明者】

【氏名】岩間 直子

(72)【発明者】

【氏名】小堀 真珠子

(72)【発明者】

【氏名】本多 和茂

【テーマコード（参考）】

4C083

4C088

【Ｆターム（参考）】

4C083AA082

4C083AA122

4C083AB032

4C083AC012

4C083AC022

4C083AC072

4C083AC102

4C083AC112

4C083AC122

4C083AC302

4C083AC482

4C083AC532

4C083AC782

4C083AD042

4C083AD092

4C083AD172

4C083AD352

4C083BB51

4C083CC02

4C083DD15

4C083DD33

4C083EE13

4C088AB85

4C088AC05

4C088BA08

4C088CA08

4C088MA35

4C088MA63

4C088NA06

4C088NA14

4C088ZA89

4C088ZB13

4C088ZC02

(57)【要約】

【課題】ＴＮＦα産生抑制作用に優れるとともに安全性が高いＴＮＦα産生抑制剤を、低コストで提供する。
【解決手段】カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物を含有するＴＮＦ
α産生抑制剤とする。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物を含有する、腫瘍壊死因子α
産生抑制剤。

【請求項2】

カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物が、水と低級アルコールとの
混合溶媒による抽出物である、請求項１に記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤。

【請求項3】

カタクリ（Erythronium）属に属する植物がカタクリ（Erythronium japonicum Decne.
）である、請求項１または２に記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤を含有する、医薬品。

【請求項5】

Ｔｈ−１７細胞性慢性疾患の予防または治療用医薬品である、請求項４に記載の医薬品。

【請求項6】

アレルギー性疾患の予防または治療用医薬品である、請求項４に記載の医薬品。

【請求項7】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤を含有する、皮膚外用剤。

【請求項8】

Ｔｈ−１７細胞性慢性皮膚疾患またはアレルギー性皮膚疾患の予防または治療用皮膚外用剤である、請求項７に記載の皮膚外用剤。

【請求項9】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤を含有する、Ｔｈ−１７細胞性皮膚疾患またはアレルギー性皮膚疾患の予防または改善用医薬部外品。

【請求項10】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤を含有する、Ｔｈ−１７細胞性皮膚疾患またはアレルギー性皮膚疾患の予防または改善用化粧品。

【請求項11】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤を含有する、腫瘍壊死因子αの過剰産生に起因する疾患または腫瘍壊死因子αの過剰産生が関連する疾患の予防または改善用食品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α産生抑制剤に関し、詳しくはＴＮＦαの過剰産生に起因する疾患の予防または治療用医薬品等の有効成分として有用なＴＮＦα産生抑制剤に関する。

【背景技術】

【0002】

ＴＮＦαは、主としてマクロファージにより産生されるサイトカインの１種であり、細胞接着分子の発現や、アポトーシスの誘導、炎症メディエーター（たとえば、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−６、プロスタグランディンＥ２等）の産生、形質細胞による抗体産生等を促進して、生体の感染防御や抗腫瘍作用に関与する。

【0003】

しかし、ＴＮＦαの過剰な産生が、関節リウマチ、乾癬等のＴｈ−１７細胞性慢性疾患の発生を招くことや、主にＩＶ型アレルギー反応の炎症を増強することが知られている。
また、ＴＮＦαにより、細胞内へのグルコースの取り込み阻害や、インスリンに対する感受性低下が生じること、ＴＮＦαが脂肪細胞や肝細胞における脂肪酸の産生を促進し、主にＴＮＦ受容体１（ＴＮＦＲ１）を介して高トリグリセリド血症を引き起こすことが報告され、ＴＮＦαの過剰産生と糖尿病や高脂血症との関連が知られている。
さらに、全身的なＴＮＦαへの曝露が敗血症性ショックや播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を引き起こすことが知られ、ＴＮＦαの過剰産生と骨粗鬆症との関連も示唆されている。

【0004】

関節リウマチ等のＴＮＦαの過剰産生に起因して発症するＴｈ−１７細胞性慢性疾患の治療剤としては、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリマブ等の遺伝子組み換えにより作成された生物学的製剤が使用されている。
しかし、これらタンパク質製剤は高価であり、治療効果の割には重篤な副作用も報告されており、慎重に使用しなければならないものであった。

【0005】

それゆえ、安価で安全性の高いＴＮＦα産生抑制剤または抗ＴＮＦα剤が求められている。その一環として、食経験のある植物の抽出物のスクリーニングが試みられ、ＴＮＦα産生抑制作用を有する植物抽出物として、シソ抽出液（特許文献１）、竜眼種子抽出物（特許文献２）等が開示されている。
しかしながら、良好なＴＮＦα産生抑制作用を有するとともに、安全性が高く、かつ低コストで得られるＴＮＦα産生抑制剤がさらに求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開平７−２１５８８４号公報

【特許文献2】特開２００６−３４２０９５号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

そこで、本発明は、ＴＮＦα産生抑制作用に優れるとともに安全性が高いＴＮＦα産生抑制剤を、低コストで提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、カタクリ（Erythronium japonicum Decne.）の葉部の抽出物が、低濃度で優れたＴＮＦα産生抑制作用を示し、かつ細胞毒性も低いことを見出し、本発明を完成するに至った。

【0009】

すなわち、本発明は、次の通りである。
［１］カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物を含有する、腫瘍壊死因子α産生抑制剤。
［２］カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物が、水と低級アルコールとの混合溶媒による抽出物である、［１］に記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤。
［３］カタクリ（Erythronium）属に属する植物がカタクリ（Erythronium japonicum Decne.）である、［１］または［２］に記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤。
［４］［１］〜［３］のいずれかに記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤を含有する医薬品。
［５］Ｔｈ−１７細胞性慢性疾患の予防または治療用医薬品である、［４］に記載の医薬品。
［６］アレルギー性疾患の予防または治療用医薬品である、［４］に記載の医薬品。
［７］［１］〜［３］のいずれかに記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤を含有する、皮膚外用剤。
［８］Ｔｈ−１７細胞性慢性皮膚疾患またはアレルギー性皮膚疾患の予防または治療用皮膚外用剤である、［７］に記載の皮膚外用剤。
［９］［１］〜［３］のいずれかに記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤を含有する、Ｔｈ−１７細胞性皮膚疾患またはアレルギー性皮膚疾患の予防または改善用医薬部外品。
［１０］［１］〜［３］のいずれかに記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤を含有する、Ｔｈ−１７細胞性皮膚疾患またはアレルギー性皮膚疾患の予防または改善用化粧品。
［１１］［１］〜［３］のいずれかに記載の腫瘍壊死因子α産生抑制剤を含有する、腫瘍壊死因子αの過剰産生に起因する疾患または腫瘍壊死因子αの過剰産生が関連する疾患の予防または改善用食品。

【発明の効果】

【0010】

本発明の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α産生抑制剤は、優れたＴＮＦα産生抑制作用を有し、かつ安全性が高い。従って、本発明のＴＮＦα産生抑制剤は、ＴＮＦαの過剰産生により生じる疾患に対し、良好な予防または治療もしくは改善効果を有する。
また、本発明のＴＮＦα産生抑制剤は低コストで得られるため、遺伝子組み換えにより作成される生物学的製剤に比べてはるかに安価で提供できる点でも有利である。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】本発明の実施例１のＴＮＦα産生抑制剤、および比較例１、２のＴＮＦα産生抑制剤について、ＴＮＦα産生抑制作用を示す図である。図中、「＊」は、ＬＰＳ処理群に対しＰ＜０．０５で有意であることを示し、「＊＊」は、ＬＰＳ処理群に対しＰ＜０．０１で有意であることを示す。

【図2】本発明の実施例１のＴＮＦα産生抑制剤について、ＴＮＦα遺伝子発現抑制作用を示す図である。図中、「＊＊」は、ＬＰＳ処理群に対しＰ＜０．０１で有意であることを示す。

【図3】本発明の実施例１のＴＮＦα産生抑制剤について、ＩＬ１β遺伝子発現抑制作用を示す図である。図中、「＊＊」は、ＬＰＳ処理群に対しＰ＜０．０１で有意であることを示す。

【図4】本発明の実施例１のＴＮＦα産生抑制剤について、ＩＬ６遺伝子発現抑制作用を示す図である。図中、「＊」は、ＬＰＳ処理群に対しＰ＜０．０５で有意であることを示し、「＊＊」は、ＬＰＳ処理群に対しＰ＜０．０１で有意であることを示す。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明のＴＮＦα産生抑制剤は、カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物を含有する。

【0013】

本発明で用いるカタクリ（Erythronium）属に属する植物は、ユリ科（Liliaceae）に属する多年草であり、カタクリ（Erythronium japonicum Decne.）、Erythronium americanum Ker-Gawl.、キバナカタクリ（Erythronium grandiflorum Pursh.）、Erythronium caucasicum Woronow、Erythronium oregonum Applegate、Erythronium sibiricum (Fisch. et C.A.Mey.) Krylov等が挙げられる。
特に、カタクリ（Erythronium japonicum Decne.）は、日本全国に広く分布し、その鱗茎は古くから良質なデンプン源として利用され、また、地上部は山菜として食されており、食経験の豊かな植物であるため、好ましく用いられる。本発明においては、カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部を用いる。

【0014】

カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部は水洗し、そのまま、または細切、乾燥、粉砕等を行うことにより、スラリー状、細粒状、顆粒状または粉末状として抽出に供する。
抽出溶媒としては、水や、低級アルコール（たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等）、多価アルコール（たとえば、プロパンジオール、ブタンジオール、グリセリン等）等の極性を有する有機溶媒を用いることができる。これらは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
本発明の目的には、水および低級アルコールが好ましく用いられ、水と低級アルコールとの混合溶媒がより好ましく用いられる。低級アルコールとしては、メタノールおよびエタノールが好ましい。
また、水と低級アルコールとの混合割合（水：低級アルコール）は、これらの体積比にて５０：５０〜１０：９０であることが好ましく、３０：７０〜２０：８０であることがより好ましい。
抽出溶媒は、カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部１００ｇ（乾燥重量）に対し、通常２００ｍＬ〜３，０００ｍＬ、好ましくは５００ｍＬ〜２，０００ｍＬを用いる。

【0015】

抽出は、上記抽出溶媒にカタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部を浸漬し、そのまま静置し、もしくは撹拌して行うことができる。また、ビーズ式破砕装置等により、カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部を抽出溶媒中で破砕し、またはカタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部を抽出溶媒中でホモジネートして行ってもよい。
抽出温度および時間は、カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の前処理の方法、抽出溶媒の種類、抽出方法等に応じて、適宜決定することができる。たとえば、低級アルコールを含む抽出溶媒に浸漬して抽出する場合、抽出は通常２０℃〜３０℃で１日間〜１４日間行い、２５℃〜３０℃で２日間〜７日間行うことが好ましい。
抽出後、定法に従い、たとえばろ過、遠心分離等により、抽出液を回収する。

【0016】

本発明においては、カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物としては、上記溶媒による抽出液をそのまま用いてもよく、該抽出液を希釈もしくは濃縮し、または乾燥して用いてもよく、粗精製または精製して用いてもよい。前記抽出物の粗精製および精製は常法に従って行えばよく、たとえば「ダイヤイオンＨＰ」（三菱化学株式会社製）等のイオン交換樹脂、「Ｓｅｐ−Ｐａｋ Ｃ−１８」（ウォーターズ社製）等の吸着剤による吸着および溶出、クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて実施することができる。

【0017】

本発明のＴＮＦα産生抑制剤は、上記カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物に、必要に応じて、製剤の分野で用いられる一般的な添加剤を加えて、製剤の分野で周知の製剤化手段、たとえば第十七改正日本薬局方製剤総則［３］製剤各条に記載された方法等により調製することができ、溶液状、懸濁液状、乳液状等の液状；ゲル状、ペースト状、クリーム状等の半固形状；粉末状、顆粒状、タブレット状、カプセル状等の固形状等の形態とすることができる。

【0018】

上記添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、基剤、溶剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤、保存剤、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤等が挙げられる。

【0019】

賦形剤としては、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン等）、糖類（ブドウ糖、乳糖、白糖等）、糖アルコール（ソルビトール、マルチトール、マンニトール等）等が挙げられる。

【0020】

結合剤としては、ゼラチン、カゼインナトリウム、デンプンおよび加工デンプン（トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン等）、セルロースおよびその誘導体（結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）等が挙げられる。

【0021】

崩壊剤としては、ポビドン、クロスポビドン、セルロースおよびその誘導体（結晶セルロース、メチルセルロース等）等が挙げられる。

【0022】

滑沢剤としては、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。

【0023】

被覆剤としては、メタクリル酸共重合体（メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体等）、メタクリレート共重合体（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体等）等が挙げられる。

【0024】

基剤としては、炭化水素（流動パラフィン等）、ポリエチレングリコール（マクロゴール４００、マクロゴール１５００等）等が挙げられる。

【0025】

溶剤としては、精製水、一価アルコール（エタノール等）、多価アルコール（プロピレングリコール、グリセリン等）等が挙げられる。

【0026】

乳化剤としては、非イオン性界面活性剤（ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等）、陰イオン性界面活性剤（アルキル硫酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミン酸塩等）、精製大豆レシチン等が挙げられる。

【0027】

分散剤としては、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等）、陰イオン性界面活性剤（アルキル硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。

【0028】

懸濁化剤としては、アルギン酸ナトリウム、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンラウリルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等）等が挙げられる。

【0029】

安定化剤としては、アジピン酸、エチレンジアミン四酢酸塩（カルシウム二ナトリウム塩、二ナトリウム塩等）、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン等が挙げられる。

【0030】

粘稠剤としては、水溶性高分子（ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー等）、多糖類（アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、トラガント等）等が挙げられる。

【0031】

ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、水酸化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等が挙げられる。

【0032】

抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｄｌ−α−トコフェロール、エリソルビン酸、没食子酸プロピル等が挙げられる。

【0033】

防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル等）等が挙げられる。
また、保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル等）、プロピレングリコール等が挙げられる。

【0034】

矯味剤としては、アスコルビン酸、エリスリトール、５’−グアニル酸二ナトリウム、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸等が挙げられる。
また、甘味剤としては、アスパルテーム、カンゾウエキス、サッカリン等が挙げられる。

【0035】

香料としては、オレンジエッセンス、ｌ−メントール、ｄ−ボルネオール、バニリン、リナロール等が挙げられる。

【0036】

着色剤としては、タール色素（食用赤色２号、食用青色１号、食用黄色４号等）、無機顔料（ベンガラ、黄色三二酸化鉄、酸化チタン等）、天然色素（アナトー色素、ウコン色素、カロテノイド等）等が挙げられる。

【0037】

上記した添加剤は、必要に応じて、１種または２種以上を用いることができる。

【0038】

上記したカタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物は、後述するように、優れたＴＮＦα産生抑制作用を示し、また、食経験のある植物由来であって、有効なＴＮＦα産生抑制作用を示す濃度で細胞毒性を示さず、安全性が高い。
従って、上記したカタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物を含有する本発明のＴＮＦα産生抑制剤は、ＴＮＦαの過剰産生に起因する疾患の予防または治療もしくは改善において、有効成分として安全に使用することができる。
また、上記したカタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物は、抽出溶媒による抽出操作により簡便に得ることができるため、本発明のＴＮＦα産生抑制剤は、非常に低コストで提供することができる。

【0039】

本発明のＴＮＦα産生抑制剤におけるカタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物の含有量は、抽出物の調製方法（抽出溶媒の種類、抽出温度、抽出方法等）や、ＴＮＦα産生抑制剤の剤形等に応じて適宜決定されるが、固形分の乾燥重量にして、通常０．１重量％〜２０重量％であり、好ましくは１重量％〜1５重量％であり、より好ましくは５重量％〜１２．５重量％である。
なお、上記「固形分」とは、カタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物より、抽出溶媒を留去して得られる固形分をいう。

【0040】

本発明はまた、本発明のＴＮＦα産生抑制剤を含有する医薬品（以下、「本発明の医薬品」とも称する）を提供する。

【0041】

本発明の医薬品は、上記した本発明のＴＮＦα産生抑制剤に、必要に応じて、上記した添加剤を加え、製剤の分野で周知の製剤化手段、たとえば第十七改正日本薬局方製剤総則［３］製剤各条に記載された方法等により調製することができ、錠剤、被覆錠剤、チュアブル錠、丸剤、（マイクロ）カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、エリキシル剤、リモナーゼ剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、経口ゼリー剤等の経口製剤；溶液状、懸濁液状、乳液状等の注射剤、用時溶解または懸濁して用いる固形状の注射剤、輸液剤、持続性注射剤等の注射用製剤；外用散剤等の外用固形剤、リニメント剤、ローション剤（液剤、乳濁液剤、懸濁液剤等）等の外用液剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等のスプレー剤、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等の軟膏剤、水中油型または油中水型のクリーム剤、水性ゲル剤、油性ゲル剤等のゲル剤、テープ剤、パップ剤等の貼付剤等の外用製剤等の剤形とすることができる。

【0042】

本発明の医薬品は、ＴＮＦαの過剰産生に起因する疾患、たとえば、関節リウマチ、乾癬等のＴｈ−１７細胞性慢性疾患や、主としてＩＶ型アレルギー反応により生じるアレルギー性疾患、たとえばアレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎等の予防または治療用医薬品として、好適に用いることができる。
ここで、「Ｔｈ−１７細胞性慢性疾患」とは、インターロイキン（ＩＬ）−１７産生能を有するヘルパーＴ細胞のサブセットの一つであるＴｈ−１７細胞が、病態形成に関与する慢性疾患をいう。また、「ＩＶ型アレルギー反応」は、感作されたＴ細胞と抗原との反応により生じる遅延型のアレルギー反応である。
さらに、本発明の医薬品は、ＴＮＦαの過剰産生が関連する疾患、たとえば、糖尿病、高脂血症、敗血症性ショック、ＤＩＣ、骨粗鬆症等の予防または治療にも、用いられ得る。

【0043】

本発明の医薬品は、特に皮膚に適用される外用製剤、すなわち皮膚外用剤として、好適に提供することができ、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、滴状乾癬等のＴｈ−１７細胞性慢性皮膚疾患、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎等の主としてＩＶ型アレルギー反応により生じるアレルギー性皮膚疾患の予防または治療用として、好適に用いることができる。

【0044】

本発明の医薬品における本発明のＴＮＦα産生抑制剤の含有量は、本発明の医薬品の剤形や投与経路等に応じて適宜設定されるが、有効成分として含有されるカタクリ（Erythronium）属に属する植物の葉部の抽出物の固形分の乾燥重量にして、通常０．０００５重量％〜５重量％であり、好ましくは０．００１重量％〜２重量％であり、より好ましくは０．００５重量％〜１重量％である。
本発明の医薬品の投与量および投与期間は、本発明の医薬品が投与される患者の性別、年齢、体重、症状およびその重篤度、本発明の医薬品の剤形、投与経路等に応じて、適宜決定される。

【0045】

また、本発明の医薬品においては、本発明の特徴を損なわない範囲で、ＴＮＦαの過剰産生に起因する疾患の治療に用いられる薬物を併用することができる。
かかる薬物としては、たとえば乾癬治療薬として用いられるビタミンＡ誘導体（レチノイド、エトレチナート等）、免疫抑制剤（シクロスポリン、メトトレキサート等）、アレルギー性疾患の治療に用いられる非ステロイド性抗炎症薬（スプロフェン、ブフェキサマク、ベンダザック、ウフェナマート等）等が挙げられる。

【0046】

さらに本発明は、本発明のＴＮＦα産生抑制剤を含有する医薬部外品、特に皮膚外用医薬部外品（以下、本明細書において「本発明の医薬部外品」ともいう）または化粧品（以下、本明細書において「本発明の化粧品」ともいう）を提供する。
ここで、「医薬部外品」とは、医薬品よりは人体等に対する効果が緩和であるが、何らかの改善効果を有するものをいい、特に皮膚に外用される医薬部外品を「皮膚外用医薬部外品」という。いわゆる薬用化粧品は、皮膚外用医薬部外品に含まれる。
また、「化粧品」とは、身体を清潔にしたり、見た目を美しくしたりする目的で、皮膚等に適用されるもので、作用の緩和なものをいう。
本発明の医薬部外品または化粧品は、上記した本発明の皮膚外用剤に準じて製造することができ、化粧水、美容液、乳液、クリーム、洗顔料、パック、身体用洗浄料等の形態で提供され得る。
本発明の医薬部外品または化粧品は、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、滴状乾癬等のＴｈ−１７細胞性慢性皮膚疾患等による皮膚症状の予防または改善用として、あるいは、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎等の主としてＩＶ型アレルギー反応により生じるアレルギー性皮膚疾患による皮膚症状の予防または改善用として、好適に用いられる。

【0047】

本発明の医薬部外品または化粧品には、本発明の特徴を損なわない範囲で、多価アルコール（グリセリン、１，３−ブタンジオール、ジプロピレングリコール等）、アミノ酸またはその塩（アラニン、セリン、プロリン、ＤＬ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム等）、タンパク質（ホエイ、水溶性コラーゲン、加水分解エラスチン等）、核酸（デオキシリボ核酸ナトリウム等）、ムコ多糖（コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等）、ヘパリン類似物質、植物抽出物（アシタバ抽出物、キュウリ抽出物、シラカバ抽出物等）等の保湿剤；アズレン類（アズレン、グアイアズレン、グアイアズレンスルホン酸エチル、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム等）、アラントインおよびその誘導体（アラントイン、アスコルビン酸アラントイン、アラントイングリチルレチン酸等）、ビタミン（（アスコルビル／トコフェリル）リン酸カリウム、パンテノール等）、植物抽出物（カミツレ抽出物、カンゾウ抽出物、キダチアロエ抽出物等）、グリチルリチン酸およびその塩（グリチルリチン酸、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム等）、グリチルレチン酸およびその誘導体（グリチルレチン酸、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸ピリドキシン、サクシニルグリチルレチン酸二ナトリウム等）等の抗炎症・肌荒れ防止剤等を含有させることができる。

【0048】

本発明の医薬部外品または化粧品における本発明のＴＮＦα産生抑制剤の含有量は、上記本発明の医薬品における含有量に準じて定められる。
また、本発明の医薬部外品または化粧品の適用量および適用期間は、本発明の医薬部外品等が適用される対象者の性別、年齢、皮膚症状等に応じて適宜決定されるが、Ｔｈ−１７細胞性慢性皮膚疾患やアレルギー性皮膚疾患による皮膚症状を予防し、皮膚を健康な状態に維持する目的には、長期間にわたり、日常的なスキンケアにおいて継続して用いることが好ましい。

【0049】

さらに本発明は、本発明のＴＮＦα産生抑制剤を含有し、ＴＮＦαの過剰産生に起因する疾患またはＴＮＦαの過剰産生が関連する疾患の予防または改善用として有用な食品（以下本明細書において、「本発明の食品」ともいう）を提供する。

【0050】

本発明の食品は、本発明のＴＮＦα産生抑制剤に、必要に応じて、食品の製造に際して一般的に用いられる食品添加物を加え、通常の食品製造技術により製造することができ、液状、懸濁液状、乳状等の液状食品；ゲル状、クリーム状、ペースト状等の半固形状食品；粉末状、顆粒状、シート状、カプセル状、タブレット状等の固形状食品等、種々の形態で提供することができる。

【0051】

さらに、本発明の食品は、本発明のＴＮＦα産生抑制剤を各種食品原材料に加え、必要に応じて一般的に用いられる食品添加物を加えて製造することができ、清涼飲料水（果汁飲料、スポーツ飲料、コーヒー飲料、茶系飲料等）、乳製品（乳酸菌飲料、発酵乳、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等）、畜肉製品（ハム、ソーセージ、ハンバーグ等）、魚肉練り製品（蒲鉾、竹輪、さつま揚げ等）、卵製品（だし巻き、卵豆腐等）、菓子（クッキー、ゼリー、チューイングガム、キャンディ、スナック菓子、冷菓等）、パン、麺類、漬物、干物、佃煮、スープ、調味料等、種々の形態で提供することができる。
また、本発明の食品は、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルトパウチ食品としても提供することができる。

【0052】

上記食品添加物としては、製造用剤（かんすい、結着剤等）、増粘安定剤（キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、ゲル化剤（ゼラチン、寒天、カラギーナン等）、ガムベース（酢酸ビニル樹脂、ジェルトン、チクル等）、乳化剤（グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、サポニン、レシチン等）、保存料（安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ε−ポリリシン等）、酸化防止剤（アスコルビン酸、エリソルビン酸、カテキン等）、光沢剤（セラック、パラフィンワックス、ミツロウ等）、防かび剤（チアベンタゾール、フルジオキソニル等）、膨張剤（炭酸水素ナトリウム、グルコノδ−ラクトン、ミョウバン等）、甘味料（アスパルテーム、アセスルファムカリウム、カンゾウ抽出物等）、苦味料（カフェイン、ナリンジン、ニガヨモギ抽出物等）、酸味料（クエン酸、酒石酸、乳酸等）、調味料（Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸二ナトリウム等）、着色料（アナトー色素、ウコン色素、クチナシ色素等）、香料（アセト酢酸エチル、アニスアルデヒド等の合成香料、オレンジ、ラベンダー等の天然香料）等が挙げられる。
本発明において、上記食品添加物は、１種または２種以上を用いることができる。

【0053】

さらに、本発明のＴＮＦα産生抑制剤を、一般的に食事やデザートに供される各種食品に添加して、本発明の食品とすることができる。
たとえば、本発明のＴＮＦα産生抑制剤は、茶系飲料、果汁飲料、スポーツ飲料等の清涼飲料水；牛乳、ヨーグルト等の乳製品；ゼリー、アイスクリーム等の菓子等に添加することができる。

【0054】

本発明の食品は、本発明のＴＮＦα産生抑制剤を含有し、ＴＮＦαの過剰産生に起因する疾患あるいはＴＮＦαの過剰産生が関連する疾患の予防または改善用として有用である。
ＴＮＦαの過剰産生に起因する疾患としては、たとえば、関節リウマチ、乾癬等のＴｈ−１７細胞性慢性疾患や、主としてＩＶ型アレルギー反応により生じるアレルギー性疾患、たとえばアレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎等が挙げられる。
また、ＴＮＦαの過剰産生が関連する疾患としては、たとえば、糖尿病、高脂血症、敗血症性ショック、ＤＩＣ、骨粗鬆症等が挙げられるが、本発明の食品は、糖尿病、高脂血症、骨粗鬆症等の慢性疾患の予防または改善用途に好適に用いられる。

【0055】

従って、本発明の食品は、ＴＮＦαの過剰産生に起因する疾患またはＴＮＦαの過剰産生が関連する疾患の予防または改善用の特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等の保健機能食品、病者用食品等の特別用途食品、健康補助食品、ダイエタリーサプリメント等としても提供され得る。

【0056】

本発明の食品における本発明のＴＮＦα産生抑制剤の含有量は、上記本発明の医薬品における含有量に準じて定められる。
また、本発明の食品の摂取量および摂取期間は、本発明の食品を摂取させる対象者の性別、年齢、症状等に応じて適宜決定されるが、上記したＴＮＦαの過剰産生に起因する疾患またはＴＮＦαの過剰産生が関連する疾患の発症のリスクの高い者において、その発症を予防する目的には、長期間にわたり継続して、日常的に摂取させることが好ましい。

【0057】

なお、本発明の食品が、特に上記した保健機能食品、特別用途食品、健康補助食品等として提供される場合、本発明の食品は、１回あたりの摂取量単位で包装されまたは充填された形態とすることが好ましい。「１回あたりの摂取量単位で包装されまたは充填された形態」とは、１回あたりの摂取量ごとに袋体に包装され、またはボトルもしくは瓶等の容器に充填されているような形態をいう。１回あたりの摂取量単位で包装されまたは充填された本発明の食品には、本発明のＴＮＦα産生抑制剤の１回あたりの摂取量が含有される。

【実施例】

【0058】

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

【0059】

［実施例１、比較例１、２］ＴＮＦα産生抑制剤
カタクリ（Erythronium japonicum Decne.）の葉部を水洗し、９４時間凍結乾燥した後、粒径５００μｍ以下に粉砕して、葉部凍結乾燥粉末とした。
上記凍結乾燥粉末１５０ｍｇに、８０容量％メタノール水溶液を１．５ｍＬ添加し、ビーズ式破砕装置（「プリセリーズ２４（Precellys 24）」、バーティンテクノロジーズ（Bertin Technologies）社製、エムエス株式会社）で５，０００ｒｐｍ、９０秒×６回抽出処理した。次いで１２，０００×ｇにて１０分間遠心分離し、上清を０．４５μｍのフィルター（「Polyvinylidene fluoride (PVDF) syringe Driven Filter Unit、φ4mm」、メルクミリポア社製）でろ過してろ液を回収した。ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去し、濃縮乾固した抽出物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５００μＬに溶解し、実施例１のＴＮＦα産生抑制剤とした。
また、カタクリ（Erythronium japonicum Decne.）の茎部および果実をそれぞれ水洗し、９４時間凍結乾燥した後、粒径５００μｍ以下に粉砕して、茎部凍結乾燥粉末および果実凍結乾燥粉末とし、それぞれ上記と同様に抽出処理して、比較例１、２のＴＮＦα産生抑制剤とした。
実施例１および比較例１、２の各ＴＮＦα産生抑制剤におけるカタクリ（Erythronium japonicum Decne.）の各部の抽出物の含有量は、それぞれ出発原料とした凍結乾燥粉末量に換算して１５０ｍｇ／ＤＭＳＯ ５００μＬ（すなわち３００ｍｇ／ｍＬ）となるように調整した。
なお、実施例１および比較例１、２の各ＴＮＦα産生抑制剤中におけるカタクリ（Erythronium japonicum Decne.）の各部の抽出物の含有量としては、固形分の乾燥重量にして、それぞれ１０４．２０ｍｇ／ｍＬ、１０５．４４ｍｇ／ｍＬ、１１０．８４ｍｇ／ｍＬであった。

【0060】

［試験例１］ＴＮＦα産生抑制作用の評価
下記の通り、リポ多糖（ＬＰＳ）と実施例１および比較例１、２の各ＴＮＦα産生抑制剤の共存下で、マクロファージ様細胞を培養し、ＬＰＳ刺激によって誘導されるＴＮＦαの産生に対する抑制作用を評価した。
（１）ＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージ細胞を、１０（ｖ／ｖ）％の牛胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁し、１×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。前記細胞懸濁液を、９６ウェルマイクロプレートに各ウェルあたり１００μＬずつ播種し（１×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）、ＣＯ_２インキュベーター（５％ＣＯ_２濃度）にて、３７℃で２４時間培養した。
（２）ＬＰＳ（２ｎｇ／ｍＬ）、ならびに実施例１および比較例１、２の各ＴＮＦα産生抑制剤を、カタクリ（Erythronium japonicum Decne.）の各部の抽出物（固形分）の乾燥重量にして５２．１μｇ／ｍＬ、１０４μｇ／ｍＬおよび２０８μｇ／ｍＬの３段階の各濃度で添加した上記培地（１０（ｖ／ｖ）％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地）に交換し、６時間培養した。なお、対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）およびＬＰＳ処理群として、ＬＰＳおよびＴＮＦα産生抑制剤を添加しない前記培地、およびＬＰＳのみを添加した前記培地のそれぞれに交換して、同様に培養した。各試験区とも、ｎ＝３とした。
（３）各ウェルから培養上清および培養細胞をサンプリングし、ＥＬＩＳＡ（Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay）法により培養上清中におけるＴＮＦα量を測定し、ＷＳＴ−８（2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium）法により培養細胞の細胞生存率を測定した。測定結果については、ＬＰＳ処理群との有意差について、ボンフェローニの多重検定を行った。
（４）培養上清中におけるＴＮＦα量および培養細胞の細胞生存率についての測定結果は、各試験区についてそれぞれ平均値±標準偏差にて、図１に示した。

【0061】

図１に示されるように、実施例１および比較例１、２の各ＴＮＦα産生抑制剤は、ＬＰＳによるＴＮＦαの産生に対し、いずれも濃度依存的に有意な（Ｐ＜０．０１）抑制作用を示したが、実施例１のＴＮＦα産生抑制剤は、１０４μｇ／ｍＬの濃度まで細胞生存率の低下は見られず、細胞毒性を示さないことが認められた。
これに対し、比較例１、２のＴＮＦα産生抑制剤は、５２．１μｇ／ｍＬの濃度でも、細胞生存率の低下が見られた。
従って、本発明のＴＮＦα産生抑制剤は、５２．１μｇ／ｍＬ〜１０４μｇ／ｍＬ程度の低濃度で良好なＴＮＦα産生抑制作用を示し、前記濃度では細胞毒性を示さず、安全性が高いことが示唆された。

【0062】

［試験例２］実施例１のＴＮＦα産生抑制剤の炎症性サイトカイン遺伝子発現に及ぼす作用の評価
下記の通り、炎症誘導物質であるリポ多糖（ＬＰＳ）と、実施例１のＴＮＦα産生抑制剤の共存下でマクロファージ様細胞を培養し、ＬＰＳ刺激によって誘導される３種類の炎症性サイトカイン、すなわちＴＮＦα、インターロイキン１β（ＩＬ１β）、インターロイキン６（ＩＬ６）の各遺伝子の発現に対して、実施例１のＴＮＦα産生抑制剤が及ぼす作用を評価した。

【0063】

（１）ＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージ細胞を、１０（ｖ／ｖ）％の牛胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁し、１×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液として、２４ウェルマイクロプレートに各ウェルあたり１ｍＬずつ播種し（１×１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）、ＣＯ_２インキュベーター（５％ＣＯ_２濃度）にて、３７℃で２４時間培養した。
（２）ＬＰＳ（２ｎｇ／ｍＬ）、ならびに実施例１のＴＮＦα産生抑制剤を、カタクリ（Erythronium japonicum Decne.）の葉の抽出物（固形分）の乾燥重量にして２６．０μｇ／ｍＬ、５２．１μｇ／ｍＬ、１０４μｇ／ｍＬおよび２０８μｇ／ｍＬの４段階の各濃度で添加した上記培地（１０（ｖ／ｖ）％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地）に交換し、６時間培養した。なお、対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）およびＬＰＳ処理群として、ＬＰＳおよびＴＮＦα産生抑制剤を添加しない前記培地、およびＬＰＳのみを添加した前記培地のそれぞれに交換して、同様に培養した。各試験区とも、ｎ＝４とした。
（３）各ウェルの培養細胞から、トリゾール試薬（ＴＲＩｚｏｌ Ｒｅａｇｅｎｔ）（インヴィトロージェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）を用いて、総ＲＮＡの抽出を行った。総ＲＮＡ量は、超微量分光光度計「ナノドロップ（Ｎａｎｏ Ｄｒｏｐ）」（サーモフィッシャーサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）社製）を用いて２６０ｎｍにおける吸光度により求めた。
（４）５００ｎｇの総ＲＮＡを用い、スーパースクリプト ＩＩ 逆転写酵素（ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）（インヴィトロージェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製）で逆転写反応させ、ｃＤＮＡの合成を行った。
（５）パワーアップ ＳＹＢＲ グリーンマスターミックス（ＰｏｗｅｒＵｐ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ）（アプライドバイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）社製）を用い、得られたｃＤＮＡを鋳型として、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ法により、ＴＮＦα、ＩＬ１β、ＩＬ６の各遺伝子からのｍＲＮＡ発現量を測定した。各遺伝子について測定されたｍＲＮＡ発現量を、内部標準のグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）のｍＲＮＡ発現量で補正し、対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）における発現量を１とした場合の相対発現量を求めた。その結果を、各試験区について、それぞれ平均値±標準偏差にて、図２〜４に示した。なお、測定結果については、各試験区とＬＰＳ処理群との間で、ボンフェローニの多重検定を行った。

【0064】

図２に示されるように、本発明の実施例１のＴＮＦα産生抑制剤は、２６．０μｇ／ｍＬ〜２０８μｇ／ｍＬの濃度範囲で、ＬＰＳにより誘導されるＴＮＦα遺伝子の発現を、濃度依存的に有意に（ｐ＜０．０１）抑制した。
ただし、２０８μｇ／ｍＬの濃度では、試験例１の場合と同様に細胞毒性が認められた。

【0065】

また、図３、４に示されるように、ＬＰＳ刺激により、ＴＮＦαの産生を介して促進されるＩＬ１β遺伝子およびＩＬ６遺伝子の発現に対しても、本発明の実施例１のＴＮＦα産生抑制剤は、細胞毒性の認められない２６．０μｇ／ｍＬ〜１０４μｇ／ｍＬの濃度範囲で、濃度依存的に有意に（ｐ＜０．０５またはｐ＜０．０１）抑制することが認められた。

【0066】

試験例２の上記結果から、本発明のＴＮＦα産生抑制剤は、ＴＮＦαに加えて、ＩＬ１βやＩＬ６等の炎症性サイトカインの産生を、遺伝子発現レベルで抑制することが確認され、ＴＮＦαの過剰産生により生じる疾患に対し、優れた予防または治療もしくは改善効果を示す可能性が示唆された。

【0067】

［実施例２］ＴＮＦα産生抑制剤
上記実施例１と同様にカタクリ（Erythronium japonicum Decne.）の葉部の抽出物（濃縮乾固物）を調製し、エタノール５００μＬに溶解して、実施例２のＴＮＦα産生抑制剤とした。実施例２のＴＮＦα産生抑制剤におけるカタクリ（Erythronium japonicum Decne.）の葉部の抽出物の含有量は、実施例１のＴＮＦα産生抑制剤と同様に、固形分の乾燥重量にして１０４．２ｍｇ／ｍＬであった。

【0068】

次に、本発明の医薬品（経口製剤）の実施例を示す。

【0069】

［実施例３］錠剤
（１）乳糖 ５４．９０（重量％）
（２）結晶セルロース ３０．００
（３）デンプン分解物 １０．００
（４）グリセリン脂肪酸エステル ５．００
（５）実施例２のＴＮＦα産生抑制剤 ０．１０
製法：（１）〜（５）を混合し、混練して造粒した後、打錠機にて打錠する。

【0070】

続いて、本発明の皮膚外用剤の実施例を示す。
［実施例４］ローション剤
（１）実施例２のＴＮＦα産生抑制剤 ０．０５（重量％）
（２）グリセリン ５
（３）ポリエチレングリコール１５００ ２
（４）ポリオキシエチレンオレイルエーテル（１５Ｅ．Ｏ．） ２
（５）エタノール １５
（６）水酸化カリウム ０．０３
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（８）精製水 ７５．８２
製法：（１）〜（３）および（６）を（８）に添加して溶解する。（５）に（４）および（７）を溶解して、前記溶液に加えて均一とし、ろ過する。

【0071】

［実施例５］水中油型乳剤性軟膏
（１）白色ワセリン ２５．０（重量％）
（２）ステアリルアルコール ２５．０
（３）グリセリン １２．０
（４）ラウリル硫酸ナトリウム １．０
（５）パラオキシ安息香酸メチル ０．１
（６）精製水 ３６．８
（７）実施例２のＴＮＦα産生抑制剤 ０．１
製法：（１）〜（４）の油相成分を混合、溶解して均一とし、７５℃に加熱する。一方、（５）を（６）に溶解して７５℃に加熱し、これに前記油相成分を添加して乳化し、冷却後４０℃にて（７）を添加、混合する。

【0072】

［実施例６］水中油型クリーム剤
（１）精製水 全量を１００重量％とする量
（２）１，３−ブタンジオール ５（重量％）
（３）グリセリン １０
（４）キサンタンガム ０．１５
（５）クエン酸ナトリウム ０．１
（６）エデト酸二ナトリウム ０．０１
（７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１２
（８）精製水 ５
（９）実施例２のＴＮＦα産生抑制剤 ０．０５
（１０）ジオクチルカルボン酸 ３
（１１）バチルアルコール １．８
（１２）ベヘニルアルコール １．２
（１３）マイクロクリスタリンワックス １
（１４）ミツロウ ２．５
（１５）キャンデリラロウ ０．８
（１６）水素添加パーム油 ２．５
（１７）ヘキサメチルシクロトリシロキサン ２５
（１８）スクワラン ３
（１９）精製ホホバ油 ２
（２０）マカデミアナッツ油 １
（２１）ポリヒドロキシステアリン酸 ０．２
（２２）トリポリヒドロキシステアリン酸ジペンタエリスリチル ０．３
（２３）香料 ０．０２
製法：（１）に（２）〜（７）を添加、溶解して７０℃〜７５℃に加熱する（水相成分）。（１０）〜（２２）を混合し、７０℃〜７５℃に加熱して均一とする（油相成分）。前記水相成分を撹拌しながら、前記油相成分を徐々に添加して乳化する。４０℃まで冷却した後、（８）に溶解した（９）、および（２３）を順次添加して混合し、均一とする。

【産業上の利用可能性】

【0073】

以上詳述したように、本発明により、優れたＴＮＦα産生抑制作用を示し、かつ安全性が高いＴＮＦα産生抑制剤を、低コストで提供することができる。
本発明のＴＮＦα産生抑制剤は、ＴＮＦαの過剰産生に起因する疾患、たとえば、関節リウマチ、乾癬等のＴｈ−１７細胞性慢性疾患、主としてＩＶ型アレルギー反応により生じるアレルギー性疾患等の予防または治療用医薬品、ＴＮＦαの過剰産生に起因する皮膚疾患の予防または改善用医薬部外品もしくは化粧品、ＴＮＦαの過剰産生に起因する疾患またはＴＮＦαの過剰産生が関連する疾患の予防または改善用食品の有効成分として有用である。

【0074】

本願は、特願２０１７−０３０３７３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】