特開 2020-90439 肝内胆管癌に対する併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】特開2020-90439(P2020-90439A)

(43)【公開日】2020年6月11日

(54)【発明の名称】肝内胆管癌に対する併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20200515BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20200515BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200515BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200515BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20200515BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20200515BHJP

   A61K 33/24 20190101ALI20200515BHJP

   A61K 31/4422 20060101ALI20200515BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20200515BHJP

【ＦＩ】

   A61K45/06

   A61P1/16

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

   A61K31/7068

   A61K31/513

   A61K33/24

   A61K31/4422

   A61K31/4439

【審査請求】未請求

【請求項の数】15

【出願形態】ＯＬ

【全頁数】17

(21)【出願番号】特願2018-226429(P2018-226429)

(22)【出願日】2018年12月3日

(71)【出願人】

【識別番号】504136568

【氏名又は名称】国立大学法人広島大学

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(72)【発明者】

【氏名】茶山 一彰

(72)【発明者】

【氏名】児玉 健一郎

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA20

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC412

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC23

4C086BC25

4C086BC26

4C086BC43

4C086EA17

4C086HA12

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB26

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

【課題】肝内胆管癌の治療薬および治療方法を提供する。
【解決手段】本開示は、肝内胆管癌の処置における化学療法薬とカルシウム拮抗薬との併用に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

肝内胆管癌を処置するための、化学療法薬および／またはカルシウム拮抗薬を含む医薬組成物であって、
化学療法薬を含み、カルシウム拮抗薬と併用される；
カルシウム拮抗薬を含み、化学療法薬と併用される；または
化学療法薬およびカルシウム拮抗薬を含む、
医薬組成物。

【請求項2】

化学療法薬を含み、カルシウム拮抗薬と併用される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

カルシウム拮抗薬を含み、化学療法薬と併用される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

化学療法薬が、代謝拮抗薬である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項5】

代謝拮抗薬が、ゲムシタビンまたはその医薬上許容される塩である、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

さらに、少なくとも１種の化学療法薬と併用されるか、少なくとも１種の化学療法薬を含む、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

少なくとも１種の化学療法薬が、フルオロウラシルまたはそのプロドラッグを含む、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

少なくとも１種の化学療法薬が、シスプラチンを含む、請求項６または７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

代謝拮抗薬が、フルオロウラシルまたはそのプロドラッグである、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項10】

さらに、少なくとも１種の化学療法薬と併用されるか、少なくとも１種の化学療法薬を含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

少なくとも１種の化学療法薬が、ゲムシタビンまたはその医薬上許容される塩を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

少なくとも１種の化学療法薬が、シスプラチンを含む、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

カルシウム拮抗薬が、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬である、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項14】

ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬が、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、クレビジピン、エホニジピン、アゼルニジピン、レミルジピン、バタニジピン、ダロジピン、フロルジピン、テルジピン、レバムロジピン、およびキレニジピン、並びにその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルから選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬が、アムロジピンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、肝内胆管癌を処置するための医薬組成物および方法に関する。

【背景技術】

【0002】

肝内胆管癌は、原発性肝癌の5-10%を占める予後不良の癌として知られ、近年、罹患率および死亡率は増加傾向にある。有効な治療方法は手術とされているが、手術例でも術後の肝内再発や転移のリスクは高く、術後の5年生存率は50％程度で良好とは言えない。手術不能例では5年生存率は10％未満である。

【0003】

肝内胆管癌を含む胆道癌に対する化学療法としては、ゲムシタビンの適応が国内外で認められ、胆道癌に対する標準治療薬となっている。また、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムも第II相試験の結果、胆道癌に対する適応が認められており、ゲムシタビンとテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムとの併用療法の第II相試験でも、比較的良好な成績が報告されている。また、英国では、切除不能胆道癌に対するゲムシタビン単剤療法とゲムシタビンおよびシスプラチンの併用療法とを比較するランダム化第II相試験および第III相試験が実施され、ゲムシタビンおよびシスプラチンの併用療法群の生存期間がゲムシタビン単剤療法群のそれと比較して有意に良好であることが報告されている。このように、肝内胆管癌の予後の改善のため、より効果的な化学療法が求められている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本開示の目的は、肝内胆管癌の治療薬および治療方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0005】

ある態様において、本開示は、肝内胆管癌を処置するための、化学療法薬および／またはカルシウム拮抗薬を含む医薬組成物であって、
化学療法薬を含み、カルシウム拮抗薬と併用される；
カルシウム拮抗薬を含み、化学療法薬と併用される；または
化学療法薬およびカルシウム拮抗薬を含む、
医薬組成物を提供する。

【0006】

さらなる態様において、本開示は、肝内胆管癌を処置する方法であって、処置を必要する対象に、有効量の化学療法薬および有効量のカルシウム拮抗薬を投与することを含む方法を提供する。

【発明の効果】

【0007】

カルシウム拮抗薬と化学療法薬との併用により、肝内胆管癌に対する化学療法薬の抗腫瘍効果が増強される。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１は、全症例における処置の内訳を示す。全症例における、手術の有無、カルシウム拮抗薬（Ca拮抗薬）の内服の有無、および化学療法の有無を示した。

【図2】図２は、手術症例における処置の内訳を示す。手術症例における、カルシウム拮抗薬の内服の有無、アムロジピン単独の内服の有無、および化学療法の有無を示した。

【図3】図３は、非切除症例における処置の内訳（１）を示す。非切除症例における、カルシウム拮抗薬の内服の有無、化学療法の有無、およびGEM＋TS-1（実施例参照）の有無を示した。

【図4】図４は、非切除症例における処置の内訳（２）を示す。非切除症例における、カルシウム拮抗薬の内服の有無、化学療法の有無、およびGEM＋HAIC (5-FU+CDDP)（実施例参照）の有無を示した。

【図5】図５は、非切除症例における処置の内訳（３）を示す。非切除症例における、カルシウム拮抗薬の内服の有無、アムロジピン単独の内服の有無、化学療法の有無、およびGEM+TS-1の有無を示した。

【図6】図６は、全症例における、カルシウム拮抗薬内服群と非内服群との全生存期間（Overall Survival; OS）の比較（解析１）を示す。横軸は追跡期間（月）を示す（図７〜１５において同じ）。

【図7】図７は、全症例における、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の内服群と非内服群とのOSの比較（解析２）を示す。

【図8】図８は、手術症例における、カルシウム拮抗薬を内服しており、かつ術後補助化学療法を受けた群（G8）と、それ以外の症例の群（G9+G10+G11）とのOSの比較（解析３）を示す。

【図9】図９は、術後補助化学療法を受けた症例における、カルシウム拮抗薬内服群（G8）と非内服群（G10）とのOSの比較（解析４）を示す。

【図10】図１０は、術後補助化学療法を受けた症例における、アムロジピン内服群（G16）と非内服群（G10）とのOSの比較（解析５）を示す。

【図11】図１１は、化学療法を受けた非切除症例における、カルシウム拮抗薬内服群（G12）と非内服群（G14）とのOSの比較（解析６）を示す。

【図12】図１２は、GEM+TS-1を受けた非切除症例における、カルシウム拮抗薬内服群（G17）と非内服群（G18）とのOSの比較（解析７）を示す。

【図13】図１３は、GEM+HAIC (5-FU+CDDP)を受けた非切除症例における、カルシウム拮抗薬内服群（G19）と非内服群（G20）とのOSの比較（解析８）を示す。

【図14】図１４は、化学療法を受けた非切除症例における、アムロジピン内服群（G21）と非内服群（G14）とのOSの比較（解析９）を示す。

【図15】図１５は、GEM+TS-1を受けた非切除症例における、アムロジピン内服群（G22）と非内服群（G18）とのOSの比較（解析１０）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。

【0010】

肝内胆管癌は、肝臓内の胆管に発生する悪性腫瘍である。本開示では、肝内胆管癌の処置において、化学療法薬とカルシウム拮抗薬とを併用する。肝内胆管癌の処置において化学療法薬とカルシウム拮抗薬とを併用するとは、肝内胆管癌の処置を目的として、化学療法薬とカルシウム拮抗薬とを同一の対象に投与することを意味する。

【0011】

化学療法薬には、代謝拮抗薬、アルキル化薬、抗がん性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管阻害薬、白金製剤、分子標的薬が含まれる。

【0012】

ある実施形態において、化学療法薬は、代謝拮抗薬である。代謝拮抗薬としては、限定されないが、例えば、フルオロウラシル（本明細書中、5-フルオロウラシルまたは5-FUとも記載する）またはそのプロドラッグ（例えば、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、およびカペシタビン）、ゲムシタビン（本明細書中、GEMとも記載する）、フルダラビン、クロファラビン、ネララビン、シタラビン、エノシタビン、メトトレキサート、プララトレキサート、ペメトレキセド、メルカプトプリン、クラドリビン、およびペントスタチン、並びにその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルが挙げられる。ある実施形態において、代謝拮抗薬は、ゲムシタビンおよびフルオロウラシルまたはそのプロドラッグ、並びにその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルから選択される。

【0013】

化学療法薬は、これと他の有効成分とを含む配合剤に含まれていてもよい。例えば、テガフールを含む配合剤として、テガフール・ウラシル（ユーエフティ（登録商標））およびテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ティーエスワン（登録商標）、本明細書中、TS-1とも記載する）が挙げられる。

【0014】

別の実施形態において、化学療法薬は、白金製剤である。白金製剤としては、シスプラチン（本明細書中、CDDPとも記載する）、カルボプラチン、オキサリプラチンが挙げられる。ある実施形態において、白金製剤は、シスプラチンである。

【0015】

本開示の肝内胆管癌の処置においては、２種以上の化学療法薬を用いてもよい。ある実施形態において、２種以上の化学療法薬は、代謝拮抗薬と白金製剤とを含む。さらなる実施形態において、２種以上の化学療法薬は、ゲムシタビンまたはその医薬上許容される塩およびフルオロウラシルまたはそのプロドラッグを含む。さらなる実施形態において、２種以上の化学療法薬は、ゲムシタビンまたはその医薬上許容される塩、フルオロウラシルまたはそのプロドラッグ、およびシスプラチンを含む。

【0016】

カルシウム拮抗薬には、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬、ベンゾチアゼピン系カルシウム拮抗薬、フェニルアルキルアミン系カルシウム拮抗薬が含まれる。ある実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬である。ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬としては、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、クレビジピン、エホニジピン、アゼルニジピン、レミルジピン、バタニジピン、ダロジピン、フロルジピン、テルジピン、レバムロジピン、およびキレニジピン、並びにその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルが挙げられる。ある実施形態において、カルシウム拮抗薬は、アムロジピンまたはその医薬上許容される塩である。本開示においては、１種以上のカルシウム拮抗薬を用いてもよい。

【0017】

医薬上許容される塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、または硫酸）との塩；有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸）との塩；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）；アンモニアまたは有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミンまたはメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などが挙げられる。医薬上許容される溶媒和物としては、水（すなわち、水和物）、エタノールなどの溶媒との溶媒和物が挙げられる。医薬上許容されるエステルとしては、脂肪族カルボン酸とのエステル（例えば、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブチル酸エステル）およびリン酸エステルが挙げられる。

【0018】

例えば、ゲムシタビンの医薬上許容される塩としては、ゲムシタビン塩酸塩が挙げられる。アムロジピンの医薬上許容される塩としては、アムロジピンベシル酸塩が挙げられる。

【0019】

化学療法薬およびカルシウム拮抗薬は、肝内胆管癌の処置において、腫瘍の消失、縮小、または増大抑制もしくは再発防止などの、所望の効果を発揮しうる量（本明細書中、「有効量」という）および投与スケジュールで投与される。投与量および投与スケジュールは、対象の年齢、体重、症状、併用薬などに基づき決定される。当業者は、所定の対象の投与量および投与スケジュールを適宜決定することができる。

【0020】

化学療法薬の投与量および投与スケジュールは、肝内胆管癌の治療に通常用いられる量およびスケジュールでありうる。例えば、ゲムシタビンまたはその医薬上許容される塩は、ゲムシタビンとして700 mg/m²（体表面積）〜1250 mg/m²（体表面積）（例えば、700、1000、または1250 mg/m²（体表面積））が、1週間または数週間（例えば、2または3週間）の間隔をあけて投与されうる。テガフールは、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムの場合、テガフールとして60〜120 mg/日、80〜120 mg/日または60〜100 mg/日が、連日または数日（例えば、2または3日）毎に投与されうる。シスプラチンは、ゲムシタビンと併用される場合、25 mg/m²（体表面積）が、1週間または数週間（例えば、2または3週間）の間隔をあけて投与されうる。

【0021】

カルシウム拮抗薬の投与量および投与スケジュールは、高血圧の治療に通常用いられる量およびスケジュールでありうる。ある実施形態において、カルシウム拮抗薬は、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬であり、1〜50 mg/日、2〜50 mg/日、2〜30 mg/日、2〜20 mg/日で投与される。ある実施形態において、カルシウム拮抗薬は、アムロジピンまたはその医薬上許容される塩であり、アムロジピンとして、1〜50 mg/日、2〜50 mg/日、2〜30 mg/日、2〜20 mg/日、または2.5〜10 mg/日で、投与される。1日量は、1回で投与してもよく、数回、例えば2、3、または4回に分けて投与してもよい。投与は、連日または数日（例えば、1、2、または3日）毎でありうる。

【0022】

化学療法薬とカルシウム拮抗薬の投与期間は、同じであっても異なっていてもよい。例えば、化学療法薬とカルシウム拮抗薬とを同じ期間に投与してもよく、その前後にいずれか一方を投与する期間があってもよく、あるいは、化学療法薬の投与期間の前または後にカルシウム拮抗薬を投与してもよい。

【0023】

投与方法は、有効成分や対象の状態などに応じて適宜選択される。投与方法としては、例えば、経口投与および静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、皮下投与などの非経口投与が挙げられる。

【0024】

化学療法薬とカルシウム拮抗薬とは、単一の組成物に含まれていても、別の組成物に含まれていてもよい。有効成分が単一の組成物に含まれる場合、その配合比は有効成分に応じて適宜選択される。医薬組成物は、キットとして提供されてもよい。例えば、キットは、化学療法薬を含む医薬組成物とカルシウム拮抗薬を含む医薬組成物とを含む。医薬組成物およびキットは、化学療法薬とカルシウム拮抗薬との併用における用法・用量等を記載した添付文書、包装容器、取扱説明書等とともに提供されうる。

【0025】

医薬組成物は、常法により製剤化することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、注射剤などの剤形でありうる。剤形に応じて、医薬組成物は、有効成分に加えて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、緩衝化剤、界面活性剤、防腐剤、甘味剤などの医薬上許容される添加剤、および／または水、生理食塩水、油、アルコールなどの医薬上許容される媒体を含んでもよい。

【0026】

対象は、外科治療、放射線治療などの他の肝内胆管癌に対する処置を受けていても、受けていなくてもよい。例えば、本開示の肝内胆管癌の処置は、切除不能肝内胆管癌の処置、癌組織の切除後の再発防止のための処置、再発また転移後の肝内胆管癌の処置でありうる。ある実施形態において、化学療法薬とカルシウム拮抗薬とは、癌組織の切除後に（術後補助化学療法において）に用いられる。

【0027】

本開示の例示的実施形態を以下に記載する。
［１］
肝内胆管癌を処置するための、化学療法薬および／またはカルシウム拮抗薬を含む医薬組成物であって、
化学療法薬を含み、カルシウム拮抗薬と併用される；
カルシウム拮抗薬を含み、化学療法薬と併用される；または
化学療法薬およびカルシウム拮抗薬を含む、
医薬組成物。
［２］
化学療法薬を含み、カルシウム拮抗薬と併用される、前記１に記載の医薬組成物。
［３］
カルシウム拮抗薬を含み、化学療法薬と併用される、前記１に記載の医薬組成物。
［４］
化学療法薬およびカルシウム拮抗薬を含む、前記１に記載の医薬組成物。
［５］
化学療法薬が、代謝拮抗薬である、前記１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］
代謝拮抗薬が、ゲムシタビンまたはその医薬上許容される塩である、前記５に記載の医薬組成物。
［７］
さらに、少なくとも１種の化学療法薬と併用されるか、少なくとも１種の化学療法薬を含む、前記６に記載の医薬組成物。
［８］
少なくとも１種の化学療法薬が、フルオロウラシルまたはそのプロドラッグを含む、前記７に記載の医薬組成物。
［９］
少なくとも１種の化学療法薬が、シスプラチンを含む、前記７または８に記載の医薬組成物。
［１０］
少なくとも１種の化学療法薬が、フルオロウラシルまたはそのプロドラッグおよびシスプラチンを含む、前記７〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］
代謝拮抗薬が、フルオロウラシルまたはそのプロドラッグである、前記５に記載の医薬組成物。
［１２］
さらに、少なくとも１種の化学療法薬と併用されるか、少なくとも１種の化学療法薬を含む、前記１１に記載の医薬組成物。
［１３］
少なくとも１種の化学療法薬が、ゲムシタビンまたはその医薬上許容される塩を含む、前記１２に記載の医薬組成物。
［１４］
少なくとも１種の化学療法薬が、シスプラチンを含む、前記１２または１３に記載の医薬組成物。
［１５］
少なくとも１種の化学療法薬が、ゲムシタビンまたはその医薬上許容される塩およびシスプラチンを含む、前記１２〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
［１６］
化学療法薬が、白金製剤である、前記１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］
白金製剤が、シスプラチンである、前記１６に記載の医薬組成物。
［１８］
さらに、少なくとも１種の化学療法薬と併用されるか、少なくとも１種の化学療法薬を含む、前記１７に記載の医薬組成物。
［１９］
少なくとも１種の化学療法薬が、ゲムシタビンまたはその医薬上許容される塩を含む、前記１８に記載の医薬組成物。
［２０］
少なくとも１種の化学療法薬が、フルオロウラシルまたはそのプロドラッグを含む、前記１８または１９に記載の医薬組成物。
［２１］
少なくとも１種の化学療法薬が、ゲムシタビンまたはその医薬上許容される塩およびフルオロウラシルまたはそのプロドラッグを含む、前記１８〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
［２２］
フルオロウラシルのプロドラッグが、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、およびカペシタビンから選択される、前記８〜２１に記載の医薬組成物。
［２３］
フルオロウラシルのプロドラッグが、テガフールである、前記２２に記載の医薬組成物。
［２４］
カルシウム拮抗薬が、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬である、前記１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
［２５］
ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬が、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ラシジピン、ニルバジピン、バルニジピン、レルカニジピン、シルニジピン、ベニジピン、クレビジピン、エホニジピン、アゼルニジピン、レミルジピン、バタニジピン、ダロジピン、フロルジピン、テルジピン、レバムロジピン、およびキレニジピン、並びにその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルから選択される、前記２４に記載の医薬組成物。
［２６］
ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬が、アムロジピンまたはその医薬上許容される塩である、前記２５に記載の医薬組成物。
［２７］
カルシウム拮抗薬が、1〜50 mg/日で投与される、前記１〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。

【0028】

［２８］
肝内胆管癌を処置する方法であって、処置を必要する対象に、有効量の化学療法薬および有効量のカルシウム拮抗薬を投与することを含む方法。
［２９］
化学療法薬とカルシウム拮抗薬とが別の組成物に含まれる、前記２８に記載の方法。
［３０］
化学療法薬とカルシウム拮抗薬とが同じ組成物に含まれる、前記２８に記載の方法。
［３１］
さらに、少なくとも１種の化学療法薬を対象に投与することを含む、前記２８〜３０のいずれかに記載の方法。

【実施例】

【0029】

2005年1月から2017年9月までに肝切除または生検により肝内胆管癌の病理診断が得られた93例を対象とし、背景因子と治療成績を検討した。切除可能な肝内胆管癌に対しては肝切除を行い、その一部に術後補助化学療法を行った。術後補助化学療法には、ゲムシタビン（GEM）およびテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（TS-1）（本明細書中、GEM＋TS-1と記載する）を用いた。切除不能肝内胆管癌に対しては、肝外転移合併例に、GEMおよびシスプラチン（CDDP）（本明細書中、GEM+CDDPと記載する）もしくはGEM+TS-1による全身化学療法を行い(24症例)、肝外転移非合併例に、GEMの全身化学療法と5-フルオロウラシル（5-FU）およびCDDPの肝動注化学療法（Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy, HAIC）（本明細書中、GEM+HAIC (5-FU+CDDP)と記載する）を行った（7症例）。

【0030】

術後補助化学療法では、GEM 700 mg/m²をday1に、TS-1 60-100 mg/bodyをday1-7に投与し、その後1週間休薬する2週1クールのレジメンを10クール施行した。全身化学療法では、GEM 1000 mg/m²とCDDP 25 mg/m²をday1およびday8に投与し、その後4週休薬する6週1クールのレジメン、または、GEM 1000 mg/m²をday1に、TS-1 60-120 mg/bodyをday1-14投与し、その後4週休薬する6週1クールのレジメンを施行した。肝外転移非合併例には、GEM 1000 mg/m²をday1に全身投与し、CDDP 25g/m²をday1およびday8に、併せて5-FU 330 mg/m²/dayをday1-5およびday8-12に投与する肝動注化学療法を施行し、その後4週間休薬する6週1クールのレジメンを施行した。

【0031】

背景因子として、男性57例、女性36例、年齢中央値68歳、HBs抗原陽性5例、HCV抗体陽性15例であった。生活習慣病は、糖尿病29例、高血圧症38例、高脂血症20例であった。腫瘍因子は、主腫瘍径中央値50 mm、肝内多発32例、Stage I 6例、Stage II 36例、Stage III 12例、Stage IVa 10例、Stage IVb 29例であった。

【0032】

治療別の成績では、手術症例（48例）の生存中央値(MST)は52か月、非切除症例のうちGEM+CDDP（10例）のMSTは18か月、GEM+TS-1（14例）のMSTは5か月、GEM＋HAIC (5-FU+CDDP)（7例）のMSTは19か月であった。

【0033】

表１に、治療開始時の背景因子および腫瘍因子の、単変量解析および多変量解析の結果を示す。単変量解析はlogrank検定、多変量解析はCox比例ハザード回帰分析により解析を行った。生存に寄与する因子として、多変量解析により、遠隔転移（HR 4.74 95%CI 2.26-9.94 p<0.001）、主腫瘍径>50mm（HR 1.82 95%CI 1.03-3.21 p=0.03）、肝内多発（HR 3.27 95%CI 1.78-6.02 p<0.001）、カルシウム拮抗薬内服（HR 0.29 95%CI 0.14-0.56 p=0.0003）が抽出された。なお、カルシウム拮抗薬内服群は、原則として治療開始後もカルシウム拮抗薬の内服を継続していたが、医師の判断により内服を中止した症例もあった。

【表1】

【0034】

カルシウム拮抗薬内服の有無別に、背景因子と腫瘍因子を比較した（表２）。名義変数はFisherの正確検定、連続変数はMann-Whitney U検定により解析を行なった。カルシウム拮抗薬内服群において、年齢が有意に高かった（70 vs 64 p=0.0006）が、その他の背景因子および腫瘍因子は両群で差を認めなかった。

【表2】

【0035】

手術症例（48症例）のうち、カルシウム拮抗薬を内服していたのは18症例であり、そのうち術後補助化学療法を受けたのは8症例であった。8症例のカルシウム拮抗薬および術後補助化学療法の詳細を表３示す。

【表3】

【0036】

非切除症例（45症例）のうち、カルシウム拮抗薬を内服していたのは9症例であり、そのうち化学療法を受けたのは以下の6症例であった。6症例のカルシウム拮抗薬および化学療法の詳細を表４示す。

【表4】

【0037】

化学療法とカルシウム拮抗薬の併用の効果を調べるため、ログランク検定により全生存期間（Overall Survival; OS）の比較を行った。図１〜５に症例に対する処置の内訳を示し、表５に解析１〜１０の内容を示す。

【表5】

【0038】

解析１
降圧薬からカルシウム拮抗薬を選び、全症例において、カルシウム拮抗薬の内服群および非内服群のOSを比較した。カルシウム拮抗薬内服群では、有意なOSの改善が認められた（表６、図６）。

【表6】

【0039】

解析２
降圧薬からACE阻害薬およびARBを選び、全症例において、ACE阻害薬またはARBの内服群および非内服群のOSを比較した。ACE阻害薬またはARB内服群では、OSの改善は認められなかった（表７、図７）。

【表7】

【0040】

解析３
手術症例において、カルシウム拮抗薬を内服しており、かつ術後補助化学療法を受けた群と、それ以外の症例の群のOSを比較した。カルシウム拮抗薬内服と術後補助化学療法とを併用した群では、有意なOSの改善が認められた（表８、図８）。

【表8】

【0041】

解析４
術後補助化学療法を受けた症例において、カルシウム拮抗薬内服群と非内服群のOSを比較した。カルシウム拮抗薬内服群では、有意なOSの改善が認められた（表９、図９）。

【表9】

【0042】

解析５
術後補助化学療法を受けた症例において、アムロジピン内服群と非内服群のOSを比較した。症例数が少なく、有意差はないが、アムロジピン内服群のOSが延長されている傾向が認められた（表１０、図１０）。

【表10】

【0043】

解析６
化学療法を受けた非切除症例において、カルシウム拮抗薬内服群と非内服群のOSを比較した。カルシウム拮抗薬を内服群では、有意なOSの改善が認められた（表１１、図１１）。

【表11】

【0044】

解析７
GEM+TS-1を受けた非切除症例において、カルシウム拮抗薬内服群と非内服群のOSを比較した。症例数が少なく、有意差はないが、カルシウム拮抗薬内服群のOSが延長されている傾向が認められた（表１２、図１２）。

【表12】

【0045】

解析８
GEM+HAIC (5-FU+CDDP)を受けた非切除症例において、カルシウム拮抗薬内服群と非内服群のOSを比較した。症例数が少なく、有意差はないが、カルシウム拮抗薬内服群のOSが延長されている傾向が認められた（表１３、図１３）。

【表13】

【0046】

解析９
化学療法を受けた非切除症例において、アムロジピン内服群と非内服群のOSを比較した。アムロジピン内服群では、有意なOSの改善が認められた（表１４、図１４）。

【表14】

【0047】

解析１０
GEM+TS-1を受けた非切除症例において、アムロジピン内服群と非内服群のOSを比較した。症例数が少なく、有意差はないが、アムロジピン内服群のOSが延長されている傾向が認められた（表１５、図１５）。

【表15】

【0048】

以上の解析から、肝内胆管癌患者において、カルシウム拮抗薬内服群は非内服群よりも予後が良好であること、また、手術症例においても、非切除症例においても、カルシウム拮抗薬の内服により化学療法の効果が改善していることがわかった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】