特開2020-97596(P2020-97596A)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2015.5.11 β版

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
<>
< >
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】特開2020-97596(P2020-97596A)
(43)【公開日】2020年6月25日
(54)【発明の名称】ヘテロシクリル−ブタンアミド誘導体
(51)【国際特許分類】
   C07D 401/06 20060101AFI20200529BHJP
   C07D 487/04 20060101ALI20200529BHJP
   A61K 31/4985 20060101ALI20200529BHJP
   C07D 495/04 20060101ALI20200529BHJP
   A61K 31/519 20060101ALI20200529BHJP
   A61K 31/53 20060101ALI20200529BHJP
   C07D 491/052 20060101ALI20200529BHJP
   A61K 31/517 20060101ALI20200529BHJP
   C07D 401/14 20060101ALI20200529BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20200529BHJP
   A61K 31/502 20060101ALI20200529BHJP
   C07D 413/06 20060101ALI20200529BHJP
   A61K 31/454 20060101ALI20200529BHJP
   C07D 413/14 20060101ALI20200529BHJP
   A61K 31/4545 20060101ALI20200529BHJP
   C07D 471/04 20060101ALI20200529BHJP
   A61K 31/437 20060101ALI20200529BHJP
   A61K 31/4725 20060101ALI20200529BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20200529BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20200529BHJP
   A61P 9/00 20060101ALI20200529BHJP
   A61P 29/00 20060101ALI20200529BHJP
   A61K 45/00 20060101ALI20200529BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20200529BHJP
【FI】
   C07D401/06
   C07D487/04 140
   C07D487/04 144
   A61K31/4985
   C07D495/04 105Z
   A61K31/519
   C07D487/04 143
   C07D487/04 145
   A61K31/53
   C07D491/052CSP
   A61K31/517
   C07D401/14
   A61K31/506
   A61K31/502
   C07D413/06
   A61K31/454
   C07D413/14
   A61K31/4545
   C07D471/04 104Z
   A61K31/437
   C07D471/04 106H
   A61K31/4725
   A61P35/00
   A61P25/00
   A61P9/00
   A61P29/00
   A61K45/00
   A61P43/00 121
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】OL
【外国語出願】
【全頁数】193
(21)【出願番号】特願2020-12230(P2020-12230)
(22)【出願日】2020年1月29日
(62)【分割の表示】特願2016-566920(P2016-566920)の分割
【原出願日】2015年4月16日
(31)【優先権主張番号】14001613.0
(32)【優先日】2014年5月7日
(33)【優先権主張国】EP
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.PLURONIC
2.TWEEN
(71)【出願人】
【識別番号】591032596
【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
【氏名又は名称原語表記】Merck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】ブッシュターラー,ハンス−ペーター
(72)【発明者】
【氏名】ドルシュ,ディーター
【テーマコード(参考)】
4C050
4C063
4C065
4C071
4C084
4C086
【Fターム(参考)】
4C050AA01
4C050BB04
4C050BB05
4C050CC07
4C050CC08
4C050CC18
4C050EE02
4C050EE03
4C050EE04
4C050FF02
4C050GG02
4C050GG03
4C050HH04
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB04
4C063CC15
4C063CC31
4C063CC51
4C063DD10
4C063EE01
4C065AA01
4C065AA05
4C065BB04
4C065BB05
4C065CC01
4C065DD02
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH06
4C065JJ04
4C065KK09
4C065LL01
4C065PP03
4C065PP13
4C071AA01
4C071BB01
4C071CC02
4C071CC21
4C071EE13
4C071FF05
4C071GG05
4C071HH08
4C071JJ05
4C071LL01
4C084AA19
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA01
4C084ZA36
4C084ZB11
4C084ZB26
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC27
4C086BC41
4C086BC42
4C086BC46
4C086BC68
4C086CB05
4C086CB06
4C086CB26
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA36
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】      (修正有)
【課題】がん、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置のために使用することができる、タンキラーゼのインヒビターを提供する。
【解決手段】式Iで表される化合物。
[この文献は図面を表示できません]

【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
式中
Wは、
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
を示し、
ここでは、プロピレン部分への付着の点を示し、
Xは、O、COを示すかまたは不存在であり、
Yは、ArまたはHetを示し、
は、H、F、Cl、CN、CH、CF、CHF、CHOHまたはOCHを示し、
は、HまたはCHを示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるかまたはHal、NO、CN、A、OR、S(O)、N(R、COA、COOR、CON(R、SON(R、NRCOR、NRSOA、NRCON(Rおよび/もしくはHetによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、NO、Ar、CN、A、OR、N(R、CON(R、Hetおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、NO、Ar、CN、A、OR、N(R、CON(Rおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、NO、CN、A、OR、S(O)、N(R、COA、COOR、CON(R、NRCORおよび/もしくはNRSOAによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つのまたは隣接していない2つのCHおよび/またはCH基は、NまたはO原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子は、F、ClまたはOHによって置き換えられていてもよく、
は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、1または2を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項2】
Wが
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
を示す、
請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項3】
Arがフェニルを示し、それが非置換であるか、またはHal、CN、Aおよび/もしくはORによって単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項4】
Hetがフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々が非置換であるか、またはAr、CN、A、OR、N(R、Hetおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項5】
Hetがピリミジルを示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項6】
Arがフェニルを示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項7】
Wが
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
を示し、
式中、がプロピレン部分への付着の点を示し、
XがO、COを示すかまたは不存在であり、
YがArまたはHetを示し、
がH、F、Cl、CN、CH、CF、CHF、CHOHまたはOCHを示し、
がHまたはCHを示し、
Arがフェニルを示し、それが非置換であるか、またはHal、CN、Aおよび/もしくはORによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetがフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々が非置換であるか、またはAr、CN、A、OR、N(R、Hetおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Hetがピリミジルを示し、
Arがフェニルを示し、
Aが1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH基がNまたはO原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子がF、Clおよび/またはOHによって置き換えられていてもよく、
がHまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
HalがF、Cl、BrまたはIを示し、
nが1または2を示す、
請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項8】
Wが
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
を示し、
式中、がプロピレン部分への付着の点を示し、
XがCOを示すかまたは不存在であり、
YがArまたはHetを示し、
がH、FまたはCHを示し、
がHまたはCHを示し、
Arがフェニルを示し、それがHalおよび/またはORによって単置換または二置換されており、
Hetがピラゾリルまたはピリジルを示し、その各々が非置換であるか、またはA、OR、N(Rおよび/もしくはHetによって単置換もしくは二置換されており、
Hetがピリミジルを示し、
Aが1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
がHまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
HalがF、Cl、BrまたはIを示し、
nが1を示す、
請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項9】
以下の群
【表1-1】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-2】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-3】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-4】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-5】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-6】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-7】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-8】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-9】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-10】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-11】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-12】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-13】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-14】
[この文献は図面を表示できません]
から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項10】
請求項1〜9のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
式II
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
式中、XおよびYは請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物を、
式III
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Wは請求項1に示した意味を有し、
およびLは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物
と反応させ、
ならびに/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項11】
式Iで表される少なくとも1種の化合物、および/または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
【請求項12】
がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置および/または防止のための使用のための、式Iで表される化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項13】
頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項10に記載の化合物。
【請求項14】
式Iで表される少なくとも1種の化合物、および/または、その薬学的に許容し得る溶媒和物塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および、少なくとも1つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項15】
(a)式Iで表される化合物、および/または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット(キット)。
【請求項16】
化合物
3−{4−[3−(4−メトキシ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「D1」)
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
【0002】
本発明は、タンキラーゼ(TANK)およびポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼPARP−1の活性を阻害するヘテロシクリル−ブタンアミド誘導体に関する。したがって、本発明の化合物は、疾患、例えばがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症を処置するにあたり有用である。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および、これらの化合物を含む医薬組成物を利用する、疾患を処置する方法をも提供する。
【背景技術】
【0003】
核酵素ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ−1(PARP−1)は、PARP酵素ファミリーのメンバーである。酵素のこの拡大しつつあるファミリーは、PARP、例えば:PARP−1、PARP−2、PARP−3およびVault−PARP;ならびにタンキラーゼ(TANK)、例えば:TANK−1およびTANK−2からなる。PARPはまた、ポリ(アデノシン5’−ジホスホ−リボース)ポリメラーゼまたはPARS(ポリ(ADP−リボース)合成酵素)と称される。
【0004】
TANK−1は、紡錘体関連ポリ(ADP−リボース)の重合に必要であるとみられる。TANK−1のポリ(ADP−リボース)化活性は、紡錘体二極性の正確な形成および維持にとって重大であり得る。さらに、TANK−1のPARP活性は、分裂後期の前の正常なテロメア分離に必要であると示された。タンキラーゼPARP活性への干渉の結果、異常な有糸分裂がもたらされ、それによって、場合によっては紡錘体チェックポイント活性化による一時的な細胞周期停止、続いて細胞死が生じる。したがって、タンキラーゼの阻害は、増殖する腫瘍細胞に対する細胞毒性効果を有すると予測される(WO 2008/107478)。
【0005】
PARPインヒビターは、M. Rouleau et al.によって、臨床学的がん研究におけるNature Reviews、第10巻、293-301に記載されている(表2、298頁)。
【0006】
HorvathおよびSzabo(Drug News Perspect 20(3)、2007年4月、171-181)による調査において、つい最近の研究によって、PARPインヒビターが、主としてそれらが様々なレベルにおいてDNA修復に干渉するため、がん細胞死を増強することが例証された。より最近の研究によってもまた、PARPインヒビターが、成長因子発現を阻害するか、または成長因子誘発細胞増殖応答を阻害するかのいずれかにより、血管新生を阻害することが例証された。これらの発見はまた、in vivoでのPARPインヒビターの抗がん作用機序において意味合いがあるかもしれない。
【0007】
また、Tentori et al.による研究(Eur. J. Cancer, 2007, 43 (14) 2124-2133)によって、PARPインヒビターがVEGFまたは胎盤成長因子による誘導される遊走を抑止し、細胞ベースのシステムにおける尿細管様の回路網の形成を防止し、in vivoでの血管新生を損なうことが示される。また、当該研究によって、成長因子に誘導される血管新生がPARP−1ノックアウトマウスにおいて不完全であることも例証される。研究の結果は、PARPを抗血管新生のために標的するための証拠を提供し、がん治療におけるPARPインヒビターの使用に、新規な治療的意味合いを追加する。
【0008】
保存的シグナル経路における欠陥は、実質的にすべてのがんの起源および挙動において重要な役割を果たすことが周知である(E.A.Fearon, Cancer Cell, Vol. 16, Issue 5, 2009, 366-368)。Wnt経路は、抗がん治療のための標的である。Wnt経路の重要な特徴は、β−カテニンのβ−カテニン崩壊複合体による調節されたタンパク質分解(分解)である。WTX、APCまたはAxinのようなタンパク質は、分解プロセスに関与する。β−カテニンの適切な分解は、多くのがんにおいて観察されたWnt経路の不適切な活性化を回避するために重要である。タンキラーゼは、Axinの活性を阻害し、それ故にβ−カテニンの分解を阻害する。
【0009】
したがって、タンキラーゼインヒビターによって、β−カテニンの分解が増大する。Nature誌中の論文は、Wntシグナル伝達を調節するタンパク質への重要な新たな洞察を提供するのみならず、さらに、β−カテニンレベルおよび小分子を介する局所化に拮抗するためのアプローチもまた支持する(Huang et al., 2009; Nature, Vol 461, 614-620)。化合物XAV939は、DLD−1−がん細胞の成長を阻害する。彼らは、XAV9393が、β−カテニンのWntで刺激された蓄積を、AXIN1タンパク質およびAXIN2タンパク質のレベルを増加させることにより、阻止することを見出した。当該著者のその後の作業によって、XAV939が、いずれもポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)タンパク質ファミリーのメンバーであるタンキラーゼ1および2(TNKS1およびTNKS2)の阻害によって、AXINレベルを調節することが確立された(S.J. Hsiao et al., Biochimie 90, 2008, 83-92)。
【0010】
本発明の化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有用な薬理学的特性を有することが見出された。
本発明は、特に、タンキラーゼ1および2を阻害する式Iで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、TANKに誘導される疾患および愁訴の処置のためのその使用のための方法に関する。
【0011】
式Iで表される化合物を、さらに、TANKの活性または発現の単離および調査のために使用することができる。加えて、それらは、非調節の、または妨げられたTANK活性と関連する疾患のための診断的方法において使用するのに特に好適である。
【0012】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【0013】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度での本発明の化合物と、抗IgM等の活性剤が、表面マーカーの発現等の細胞応答を誘導することを可能にするのに十分である期間、通常約1時間〜1週間にわたって、組み合わせる。in vitro試験を、血液または生検試料から培養した細胞を使用して行うことができる。発現した表面マーカーの量を、マーカーを認識する特定の抗体を使用するフローサイトメトリーによって評価する。
【0014】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、患者のバイアビリティを維持しつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団を縮小させるのに相当に十分である。処置を、一般的に、相当な低減、例えば細胞負荷における少なくとも約50%の低減が生じるまで継続し、本質的に、望ましくない細胞が身体においてもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
【0015】
先行技術
E. Wahlberg et al., Nature Biotechnology (2012), 30(3), 283。
M. D. Shultz et al., Journal of Medicinal Chemistry 2013(公表11.07.2013)
同一の刊行物において、以下のベンゾイルピペリジン誘導体が、タンキラーゼ阻害剤として記載されている:
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
IC50(TNKS1)=2nM、IC50(TNKS2)=0.6nM;細胞アッセイ:EC50=35nM。
H. Bregman et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(3), 1341
【0016】
以下のキナゾリノンが、タンキラーゼ阻害剤として記載されている:
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
IC50(TNKS1)=7.4nM、IC50(TNKS2)=4.4nM;細胞アッセイ:EC50=320nM。
本発明の化合物は、著しくより活性である。
他のタンキラーゼ阻害剤は、WO 2013/012723、WO 2013/010092およびWO 2013/008217に記載されている。
【0017】
最近、さらにキナゾリノンをクレームする特許(WO 2014/036022 A1)が、公表された。1つの例を、以下に示す(R=F)。
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
この化合物について、以下のデータが報告される:IC50(TNKS1)=18.8nM、IC50(TNKS2)=2.59nM;細胞アッセイ:当該特許出願においてEC50=247nM。
がんの処置のためのオキソキナゾリニル−ブタンアミド誘導体は、WO 2015/014442 A1に記載されている。
比較データは、表3に示される。
【発明の概要】
【0018】
発明の概要
本発明は、式I
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
式中
Wは、
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
を示し、
ここでは、プロピレン部分への付着の点を示し、
Xは、O、COを示すかまたは不存在であり、
Yは、ArまたはHetを示し、
は、H、F、Cl、CN、CH、CF、CHF、CHOHまたはOCHを示し、
は、HまたはCHを示し、
【0019】
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるかまたはHal、NO、CN、A、OR、S(O)、N(R、COA、COOR、CON(R、SON(R、NRCOR、NRSOA、NRCON(Rおよび/もしくはHetによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【0020】
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、NO、Ar、CN、A、OR、N(R、CON(R、Hetおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
【0021】
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、NO、Ar、CN、A、OR、N(R、CON(Rおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
【0022】
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、NO、CN、A、OR、S(O)、N(R、COA、COOR、CON(R、NRCORおよび/もしくはNRSOAによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つのまたは隣接していない2つのCHおよび/またはCH基は、NまたはO原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子は、FまたはClおよび/またはOHによって置き換えられていてもよく、
【0023】
は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、1または2を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【0024】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態(立体異性体)、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物および溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【0025】
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【0026】
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
【0027】
本明細書中で使用されるとおりであって、別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に式Iで表される化合物を提供するため、加水分解、酸化することができるか、または、そうでなければ生物学的条件(in vitroまたはin vivo)の下、反応することができる式Iで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解性(biohydrolyzable)部分、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カルボナート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスファート類似体を含む式Iで表される化合物の誘導体および代謝産物を含むが、それらには限定されない。
【0028】
ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれもエステル化することにより好都合に生成する。プロドラッグを、典型的には、周知の方法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第6版(Donald J. Abraham編、2001, Wiley)およびDesign and Application of Prodrugs(H.Bundgaard編、1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)によって記載されている方法を使用して製造することができる。
【0029】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているか、もしくは所望されている生物学的または薬学的な応答を引き起こさせる、医薬あるいは薬学的に活性な成分の量を示す。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
【0030】
本発明はまた、式Iで表される化合物の混合物、例えば比率1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000における、例えば2種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
【0031】
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるか、または有機溶液中もしくは水溶液中にあるかに依存して異なり得る。
【0032】
本発明は、式Iで表される化合物およびそれらの塩、ならびに式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
式II
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
式中、XおよびYは請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物を、
式III
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Wは請求項1に示した意味を有し、
およびLは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物と反応させ、
ならびに/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【0033】
本明細書中で、ラジカルW、XおよびYは、他に明確に述べない限り式Iについて示した意味を有する。
【0034】
Aは、アルキルを示し、これは、非分枝状(直鎖状)または分枝状であり、1、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個のC原子を有する。Aは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【0035】
Aは、極めて特に好ましくは、2個、3個、4個、5個または6個のC原子を有するアルキル、好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
さらに、Aは、好ましくはCHOCH、CHCHOHまたはCHCHOCHを示す。
【0036】
Wは、好ましくは
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
を示す。
は、好ましくはH、F、Cl、CHまたはCHOHを示す。
は、好ましくはHまたはCHを示す。
Arは、好ましくはフェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、CN、Aおよび/もしくはORによって単置換、二置換もしくは三置換されている。
【0037】
Hetは、好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはAr、CN、A、OR、N(R、Hetおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている。
Hetは、好ましくはピリミジル。
Arは、好ましくはフェニルを示す。
【0038】
本発明の全体にわたって、1回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり互いに独立している。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
【0039】
したがって、本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも1つが先に示した好ましい意味の1つを有する式Iで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ia〜Ijによって表すことができ、それは式Iaに適合し、ここでより詳細に表示しないラジカルは、式Iについて示した意味を有するが、ここで、
【0040】
Iaにおいて、Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、CN、Aおよび/もしくはORによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ibにおいて、Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはAr、CN、A、OR、N(R、Hetおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Icにおいて、Hetは、ピリミジルを示し;
Idにおいて、Arは、フェニルを示し;
【0041】
Ieにおいて、Wは、
【化9】
[この文献は図面を表示できません]
を示し、
式中、*は、プロピレン部分への付着の点を示し、
【0042】
Xは、O、COを示すかまたは不存在であり、
Yは、ArまたはHetを示し、
は、H、F、Cl、CN、CH、CF、CHF、CHOHまたはOCHを示し、
は、HまたはCHを示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、CN、Aおよび/もしくはORによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【0043】
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはAr、CN、A、OR、N(R、Hetおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Hetは、ピリミジルを示し、
Arは、フェニルを示し、
【0044】
Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH基は、NまたはO原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子は、F、Clおよび/またはOHによって置き換えられていてもよく、
は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、1または2を示し;
【0045】
Ifにおいて、Wは、
【化10】
[この文献は図面を表示できません]
を示し、
式中、*は、プロピレン部分への付着の点を示し、
【0046】
Igにおいて、Wは、
【化11】
[この文献は図面を表示できません]
を示し、
式中、*は、プロピレン部分への付着の点を示し、
【0047】
Xは、COを示すかまたは不存在であり、
Yは、ArまたはHetを示し、
は、H、FまたはCHを示し、
は、HまたはCHを示し、
【0048】
Arは、フェニルを示し、それは、Halおよび/またはORによって単置換または二置換されており、
Hetは、ピラゾリルまたはピリジルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、OR、N(Rおよび/もしくはHetによって単置換もしくは二置換されており、
Hetは、ピリミジルを示し、
【0049】
Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、1を示し;
【0050】
Ihにおいて、Wは、
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
を示し、
式中、*は、プロピレン部分への付着の点を示し、
【0051】
Xは、O、COを示すかまたは不存在であり、
Yは、ArまたはHetを示し、
は、H、F、Cl、CN、CH、CF、CHF、CHOHまたはOCHを示し、
は、HまたはCHを示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、CN、Aおよび/もしくはORによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【0052】
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはAr、CN、A、OR、N(R、Hetおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Hetは、ピリミジルを示し、
【0053】
Arは、フェニルを示し、
Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH基は、NまたはO原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子は、F、Clおよび/またはOHによって置き換えられていてもよく、
は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、1または2を示し;
【0054】
Iiにおいて、Wは、
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
を示し、
式中、*は、プロピレン部分への付着の点を示し、
【0055】
Xは、O、COを示すかまたは不存在であり、
Yは、ArまたはHetを示し、
は、H、F、Cl、CN、CH、CF、CHF、CHOHまたはOCHを示し、
は、HまたはCHを示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、CN、Aおよび/もしくはORによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【0056】
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはAr、CN、A、OR、N(R、Hetおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Hetは、ピリミジルを示し、
【0057】
Arは、フェニルを示し、
Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、1または2を示し;
【0058】
Ijにおいて、Wは、
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
を示し、
式中、*は、プロピレン部分への付着の点を示し、
【0059】
Xは、O、COを示すかまたは不存在であり、
Yは、ArまたはHetを示し、
は、H、F、Cl、CN、CH、CF、CHF、CHOHまたはOCHを示し、
は、HまたはCHを示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、CN、Aおよび/もしくはORによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【0060】
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはAr、CN、A、OR、N(R、Hetおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Hetは、ピリミジルを示し、
【0061】
Arは、フェニルを示し、
Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、1または2を示す;
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む。
【0062】
式Iで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、加えて、文献(例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書)に記載されているような、それ自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、それ自体公知の変法を使用することができる。
【0063】
式IIおよびIIIで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを、それ自体公知の方法によって製造することができる。
【0064】
式Iで表される化合物を、好ましくは、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
式IIIで表される化合物において、Lは、好ましくは、Cl、Br、Iあるいは遊離の、または反応的に修飾されたOH基、例えば1〜6個のC原子を有する活性化されたエステル、イミダゾリドもしくはアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルもしくはp−トリルスルホニルオキシ)を示す。
【0065】
当該反応を、一般に酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばDIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加はまた、好ましい場合がある。
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30°〜140°、通常−10°〜90°、特に約0°〜約70°である。
【0066】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン;塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールもしくはtert−ブタノール;エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)もしくはジオキサン;グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム);ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン;アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド(DMF);ニトリル、例えばアセトニトリル;スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO);二硫化炭素;カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸;ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン;エステル、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
【0067】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
【0068】
式Iで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Iで表される数種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって、酸付加塩を生成することができる。
【0069】
したがって、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【0070】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム;アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【0071】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Iで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、N−メチル−D−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【0072】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば(C〜C)アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチル;ジ(C〜C)アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル;(C10〜C18)アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル;ならびにアリール(C〜C)アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、かかる塩を用いて製造することができる。
【0073】
好ましい前述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【0074】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【0075】
式Iで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる;しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【0076】
述べたとおり、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−D−グルカミンおよびプロカインである。
【0077】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる;しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【0078】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる1つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【0079】
前述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Iで表される化合物をその塩の1種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、この活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【0080】
同位体
さらに、式Iで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Iで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
【0081】
容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Iで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれH、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36CIを含む。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体の1種または2種以上を含む式Iで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。式Iで表される同位体で標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。
【0082】
例えば、Hまたは14Cなどの放射性同位体が包含された式Iで表される同位体で標識した化合物は、医薬および/または基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム(H)および炭素14(14C)は、単純な調製および優れた検出可能性のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素(H)の式Iで表される化合物中への包含は、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。
【0083】
より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直接変換可能であり、それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表す。式Iで表される同位体で標識した化合物を、通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに調製の部に開示した手順を行うことによって製造することができ、同位体で標識していない反応体を容易に入手できる同位体で標識した反応体によって交換する。
【0084】
重水素(H)をまた、化合物の酸化的代謝を一次反応速度の同位体効果(primary kinetic isotope effect)によって操作するための目的で、式Iで表される化合物に包含させることもできる。一次反応速度の同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊において速度の低下が生じる。
【0085】
結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために:重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、k/k=2〜7の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式Iで表される化合物に首尾よく適用する場合には、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【0086】
治療薬を発見し、進展させる場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロフィールの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。
【0087】
現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Iで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。
【0088】
式Iで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、in vivo半減期(t/2)、最大の治療効果における濃度(Cmax)、用量反応曲線下面積(AUC)およびFの増加の点において;ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
【0089】
以下は、上記のものを例示することを意図する:酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Iで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、最高100%まで延長することができることが決定される。
【0090】
式Iで表される化合物における重水素−水素交換をまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少させるか、または消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するために使用することもできる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素(C−H)結合切断によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても不要な代謝産物の産生を大幅に減少させるか、または消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
【0091】
本発明はさらに、式Iで表される少なくとも1種の化合物ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および/または補助剤を含む医薬に関する。
【0092】
医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、特に好ましくは5mg〜100mgの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投薬単位製剤は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。
【0093】
医薬製剤を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口(口腔内もしくは舌下を含む)、直腸内、鼻腔内、局所的(口腔内、舌下もしくは経皮的を含む)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む)方法による投与に適合させることができる。かかる製剤を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤(単数もしくは複数)または補助剤(単数もしくは複数)と合わせることによって製造することができる。
【0094】
経口投与に適合した医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤;散剤もしくは顆粒;水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液;食用発泡体もしくは発泡体食品;または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【0095】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水和物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【0096】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善してもよい。
【0097】
加えて、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【0098】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および/または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【0099】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投薬単位間を区別することができるようにすることができる。
【0100】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【0101】
経口投与用の投薬単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするか、または包埋することによって製造することができる。
【0102】
式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【0103】
式Iで表される化合物ならびにそれらの塩、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリラート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【0104】
経皮的投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【0105】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。
【0106】
目への局所的適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるか、または懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【0107】
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば20〜500ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するのに好適な製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【0108】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【0109】
非経口投与に適合した医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの;ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)(凍結乾燥(lyophilised))状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【0110】
上記で特に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤をも含むことができることは、言うまでもない;したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでいてもよい。
【0111】
式Iで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、1日あたり0.1〜100mg/レシピエント(哺乳動物)の体重1kgの範囲内および特に典型的には1日あたり1〜10mg/体重1kgの範囲内である。したがって、体重が70kgである成体の哺乳動物についての1日あたりの実際の量は、通常は70〜700mgであり、ここで、この量を、1日あたりの単一の用量として、または通常は1日あたり一連の部分用量(例えば2回分、3回分、4回分、5回分もしくは6回分)で投与し、したがって合計の1日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【0112】
このタイプの併用処置を、処置の個々の構成成分の同時の、連続的な、または別個の施しを活用することによって達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を使用する。
【0113】
本発明はさらに、式Iで表される少なくとも1種の化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも1種の他の医薬活性成分とを含む医薬に関する。
【0114】
本発明はまた、
(a)式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
【0115】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
【0116】
本明細書中で使用する「処置」は、障害または疾患と関連する徴候の全体的な、もしくは部分的な軽減、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化の緩徐化、もしくは停止、または疾患もしくは障害を発症する危険にある対象における疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。
【0117】
式(I)で表される化合物に関連する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的に、もしくは部分的に軽減するか、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化を緩徐化、もしくは停止するか、または本明細書中に開示した疾患を有するかもしくは発症する危険にある対象における疾患もしくは障害、例えば炎症性状態、免疫学的状態、がんもしくは代謝的状態を防止するかもしくは予防を提供することができる量を意味することができる。
【0118】
一態様において、式(I)で表される化合物の有効量は、細胞におけるタンキラーゼを例えばin vitroまたはin vivoで阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式(I)で表される化合物は、細胞におけるタンキラーゼを、処理していない細胞のタンキラーゼの活性と比較して10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または99%まで阻害する。例えば医薬組成物中の有効量の式(I)で表される化合物は、所望の効果を発揮するレベル;例えば経口投与および非経口的投与の両方のための単位投薬において対象の体重の約0.005mg/kg〜対象の体重の約10mg/kgにあり得る。
【0119】
使用
本化合物は、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置における哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
【0120】
本発明は、式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置または予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【0121】
炎症性疾患の例は、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などを含む。
【0122】
また包含されるのは、式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるタンキラーゼによって誘導される疾患またはタンキラーゼによって誘導される状態の処置または予防のための医薬の調製のための使用であり、ここでこの方法に対して、治療的有効量の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする罹患した哺乳動物に投与する。治療量は特定の疾患に従って変化し、過度の努力を伴わずに当業者によって決定することができる。
【0123】
表現「タンキラーゼに誘導される疾患または状態」は、1種または2種以上のタンキラーゼの活性に依存する病理学的状態を指す。タンキラーゼ活性に関連した疾患は、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症を含む。
【0124】
本発明は、特に、タンキラーゼの阻害、調節および/または変調が役割を果たす疾患の処置のための使用のための、
式Iで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【0125】
本発明は、特にタンキラーゼの阻害のための使用のための、式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【0126】
本発明は、特にがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置のための使用のための、式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【0127】
本発明は、特にがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症を処置または防止する方法であって、その必要のある対象に、有効量の式Iで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法に関する。
【0128】
式Iで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的ながんは、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらには限定されない。
【0129】
式Iで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的な心血管疾患は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびその結果、例えば脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性障害を含むが、それらには限定されない。
【0130】
本発明は、増殖性、自己免疫、抗炎症性または感染性疾患障害を処置する方法であって、その必要のある対象に、治療的に有効な量の式Iで表される化合物を投与することを含む、前記方法に関する。
【0131】
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも1種の他の活性薬剤の投与との交互である。
【0132】
式Iで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
【0133】
上に定義した抗がん処置を、単独療法として適用してもよいか、または式Iで表される本明細書中に開示した化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは医薬療法を含んでもよい。かかる医薬療法、例えば化学療法または標的療法は、以下の抗腫瘍剤の1種または2種以上、しかし好ましくは1種を含んでもよい:
【0134】
アルキル化剤
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、TH−302、VAL−083
【0135】
白金化合物
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
【0136】
DNA変化剤
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1、3
【0137】
トポイソメラーゼインヒビター
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン;
【0138】
微小管修正剤
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel);
【0139】
代謝拮抗薬
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サプラシタビン(sapacitabine)、テガフール2、3、トリメトレキサート;
【0140】
抗がん抗生物質
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
【0141】
ホルモン/アンタゴニスト
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1,3
【0142】
アロマターゼインヒビター
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタン;
【0143】
小分子キナーゼインヒビター
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)、カボザンチニブS−マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ(icotinib)、ブパルリシブ(buparlisib)、シパチニブ(cipatinib)、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL−647
【0144】
光線感作物質
例えばメトキサレン;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン;
【0145】
抗体
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1,2,3、オナルツズマブ(onartuzumab)1,3、ラコツモマブ(racotumomab)、タバルマブ(tabalumab)1,3、EMD−525797、ニボルマブ1,3
【0146】
サイトカイン
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b2、3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンベータ−1a
【0147】
薬物複合体
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3
【0148】
ワクチン
例えばシプロイセル;ビテスペン、エメペピムト(emepepimut)−S、oncoVAX、リンドペピムト(rindopepimut)、troVax、MGN−1601、MGN−1703
【0149】
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)、ピシバニール、レオリシン(reolysin)、レタスピマイシン塩酸塩1、3、トレバナニブ(trebananib)2,3、ビルリジン(virulizin)、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン、イムコテル(immucothel)、ベリノスタット(belinostat)、MGN−1703
Prop. INN(提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name))
Rec. INN(推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names))
USAN(米国一般名(United States Adopted Name))
INNなし。
【0150】
以下の略語は、それぞれ以下の定義を指す:
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl(重水素化クロロホルム)、CDOD(重水素化メタノール)、CHCN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、EtO(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、i−PrOH(2−プロパノール)、KCO(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィー)、MeOH(メタノール)、MgSO(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO(重炭酸ナトリウム)、NaBH(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、UV(紫外線)。
【0151】
in vitroアッセイの説明
略語:
GST=グルタチオン−S−転移酵素
FRET=蛍光共鳴エネルギー移動
HTRF(登録商標)=(均質時間分解蛍光)
HEPES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
DTT=ジチオトレイトール
BSA=ウシ血清アルブミン
CHAPS=洗浄剤;
CHAPS=3−[(3−クロルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホナート
【0152】
Streptavidin-XLent(登録商標)は、カップリング条件がいくつかのアッセイについて増強された性能を有する複合体、特に高い感受性を必要とするものを生成するように最適化されている、高い階級のストレプトアビジン−XL665複合体である。
【0153】
タンキラーゼの細胞阻害の測定
タンキラーゼがAxin2の細胞レベルを変調させると記載されている(Huang et al., 2009;Nature)ので、Axin2レベルの増加を、Luminexに基づくアッセイにおいてタンキラーゼの細胞阻害の決定についての読み出しとして使用する。
【0154】
結腸癌細胞系DLD1の細胞を、ウェルあたり1.5×10個の細胞で96ウェルプレート中に播種する。翌日、細胞を、試験化合物の連続的希釈で7ステップにおいて3つ1組として0.3%の最終的DMSO濃度で処理する。24時間後、細胞を、溶解緩衝液(20mMのトリス/HCl、pH8.0、150mMのNaCl、1%のNP40、10%のグリセリン)に溶解し、溶解物を、96ウェルフィルタープレート(0.65μm)による遠心分離によって除去する。Axin2タンパク質を、細胞溶解物から、蛍光性カルボキシビーズ(carboxybeads)に結合したモノクローナル抗Axin2抗体(R&D Systems #MAB6078)とのインキュベーションによって単離する。次に、結合したAxin2を、ポリクローナル抗Axin2抗体(Cell Signaling #2151)および適切なPE蛍光性二次抗体で特異的に検出する。
【0155】
単離したAxin2タンパク質の量を、Luminex200機械(Luminex Corporation)において製造者の指示に従ってウェルあたり100の事象を計数することにより決定する。試験化合物によるタンキラーゼの阻害の結果、より高いレベルのAxin2がもたらされ、それは、検出可能な蛍光の増加と直接相関する。対照として、細胞を、溶媒のみで(中立の対照)、およびAxin2の最大の増加について対照として参照するタンキラーゼ基準インヒビターIWR−2(3E−06 M)で処理する。分析のために、得られたデータを、未処理の溶媒対照に対して標準化し、Assay Explorer software (Accelrys)を使用してEC50値の決定のために適合させる。
【0156】
PARP1アッセイの説明
PARP−1の生化学的活性試験:オートパラジレーションアッセイ
オートパラジレーションアッセイを、2ステップにおいて行う:Hisタグ付加Parp−1がビオチン化ADP−リボース/ADP−リボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化NAD/NADから移行させた酵素反応ならびに酵素のHisタグに結合したクリプタート標識抗His抗体とビオチン−パラジレーション残基に結合したXlent(登録商標)標識ストレプトアビジンとの間の時間分解FRETを分析する検出反応。オートパラジレーション活性は、HTRFシグナルの増加によって直接検出可能である。
【0157】
オートパラジレーションアッセイを、384ウェルHTRF(登録商標)(Cisbio, Codolet, France)アッセイ様式として、Greiner低容積nb384ウェルマイクロタイタープレート中で行う。35nMのHisタグ付加Parp−1(ヒト、組換え、Enzo Life Sciences GmbH, Loerrach, Germany)および125nMのbio-NAD(Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany)と補助基質としての800nMのNADとの混合物を、6μlの全容積(100mMのトリス/HCl、4mMの塩化Mg、0.01%のIGEPAL(登録商標)CA630、1mMのDTT、0.5%のDMSO、pH8、13ng/μlの活性化DNA(BPS Bioscience, San Diego, US))において、試験化合物(10種の希釈濃度)の非存在下または存在下で、23℃で150minインキュベートする。
【0158】
反応を、4μlの停止/検出溶液(70nMのSA-Xlent(登録商標)(Cisbio, Codolet, France)、50mMのHEPES中の2.5nMのAnti-His-K(登録商標)(Eu標識抗His、Cisbio, Codolet, France)、400mMのKF、0.1%のBSA、20mMのEDTA、pH7.0)の添加によって停止する。室温での1hのインキュベーションの後、HTRFを、Envisionマルチモード読取機(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)で、励起波長340nm(レーザーモード)ならびに発光波長615nmおよび665nmで測定する。発光シグナルの比を、決定する。使用した完全な値は、インヒビターなしの反応である。使用した薬理学的ゼロ値は、1μMの最終濃度におけるOlaparib(LClabs, Woburn, US)である。阻害値(IC50)を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer(登録商標)またはCondosseo(登録商標)のいずれかを使用して決定する。
【0159】
TNKS1およびTNKS2 ELISAアッセイの説明
TNKS1および2の生化学的活性試験:活性ELISA(オートパラジレーションアッセイ)
TNKS1および2のオートパラジレーション活性の分析のために、活性ELISAを行う:最初のステップにおいて、GSTタグ付加TNKSを、グルタチオンでコーティングしたプレート上で捕獲する。次に、ビオチン化NADでの活性アッセイを、化合物の非存在/存在下で行う。酵素反応の間に、GSTタグ付加TNKSは、ビオチン化ADPリボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化NADから移行させた。検出のために、ストレプトアビジン−HRP複合体を加え、それはビオチン化TNKSに結合し、それによってプレートに捕獲される。それぞれビオチン化された、およびオートパラジレートされたTNKSの量を、HRPについてのルミネセンス基質で検出する。ルミネセンスシグナルのレベルは、オートパラジレートされたTNKSの量と、およびしたがってTNKSの活性と直接相関している。
【0160】
活性ELISAを、384ウェルグルタチオン被覆マイクロタイタープレート(Express capture Glutathione被覆プレート、Biocat, Heidelberg, Germany)において行う。プレートを、PBSで予め平衡化する。次に、プレートを、それぞれ50μlの20ng/ウェルのGSTタグ付加Tnks−1(1023〜1327aa、社内で調製した)およびGSTタグ付加Tnks−2(873〜1166aa、社内で調製した)と共に、アッセイ緩衝液(50mMのHEPES、4mMの塩化Mg、0.05%のPluronic F-68、2mMのDTT、pH7.7)中で、4℃で一晩インキュベートする。プレートを、PBS−Tween-20で3回洗浄する。ウェルを、50μlの遮断緩衝液(PBS、0.05%のTween-20、0.5%のBSA)との20分間室温でのインキュベーションによって遮断する。
【0161】
後に、プレートを、PBS−Tween-20で3回洗浄する。酵素反応を、50μlの反応溶液(50mMのHEPES、4mMの塩化Mg、0.05%のPluronic F-68、1.4mMのDTT、0.5%のDMSO、pH7.7)中で、補助基質としての10μMのbio-NAD(Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany)と共に、試験化合物(10種の希釈濃度)の非存在下または存在下で、30℃で1時間行う。反応を、PBS−Tween-20で3回洗浄することによって停止する。50μlの20ng/μlストレプトアビジンの検出のために、PBS/0.05%Tween-20/0.01%BSA中のHRP複合体(MoBiTec, Goettingen, Germany)を加え、プレートを室温で30分間インキュベートする。
【0162】
PBS−Tween-20での3回の洗浄の後、50μlのSuperSignal ELISA Femto Maximum感受性基質溶液(ThermoFisherScientific (Pierce), Bonn, Germany)を、加える。室温での1分間のインキュベーションに続いて、ルミネセンスシグナルを、Envisionマルチモード読取機(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)で、700nmで測定する。使用した完全な値は、インヒビターなしの反応である。使用した薬理学的ゼロ値は、5μMの最終濃度におけるXAV-939(Tocris)である。阻害値(IC50)を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer(登録商標)またはCondosseo(登録商標)のいずれかを使用して決定する。
【0163】
本明細書中で、すべての温度を、℃において示す。以下の例において、「慣用のワークアップ(work-up)」は、以下のことを意味する:必要に応じて水を加え、pHを、必要に応じて、最終生成物の構成に依存して2〜10の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび/または結晶化によって精製する。シリカゲル上のRf値;溶離剤:酢酸エチル/メタノール 9:1。
【0164】
試験方法ミクロソーム安定性(固有のクリアランス)
ミクロソーム安定性アッセイを使用して、in vitroクリアランス(Clint)を測定する。アッセイは、代謝するべきその固有の姿勢により、化合物の消失の速度を測定することを含む(「固有の」は、消失が他の特性、例えばin vivoクリアランスを定量するときに役割を果たす透過性、結合などによって影響されないことを意味する)。ミクロソーム安定性(固有のクリアランス、Clint)およびしたがって代謝安定性は、一般にμl/min/mgタンパク質として示される。それを、1mgのミクロソームが化合物を1分でクリアーすることができる溶液の容積として視覚化することができる。
【0165】
器具類
Tecan Genesisワークステーション(RSP150/8)を使用して、ミクロソームインキュベーションを行った。分析を、ABSciex API3000質量分析計に結合したWaters ACQUITY UPLCシステムを使用して行った。データ分析を、Assay Explorer (Symyx)を使用して行った。
【0166】
UPLC条件
カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm(Waters)
移動相:A=水中の0.1%ギ酸;B=アセトニトリル
【表1】
[この文献は図面を表示できません]

流量:0.750mL/min;検出:ESI, MRM;注入:10μL;カラム温度:50℃
【0167】
化学物質
・リン酸カリウム緩衝液:1mMのMgClを含む0.05Mリン酸カリウム緩衝液、pH7.4
・NADPH(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸):1.8mlのリン酸カリウム緩衝液中の22.5mgのNADPH−Na
・アセトニトリル:50体積%のアセトニトリル(1体積アセトニトリル、1容積水)
・DMSO:水中の20体積%のDMSO
・リン酸緩衝液中の20mg/mlのヒトまたはマウス肝臓ミクロソーム(タンパク質)/mlの原液
・100%DMSO中の10mM化合物の原液
【0168】
H NMRを、内部基準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400に、または500MHz分光計に記録した。化学シフト(δ)を、ppmにおいて、残留溶媒信号(DMSO−d中のH NMRについてδ=2.49ppm)に相対して報告する。H NMRデータを、以下のように報告する:化学シフト(多重度、結合定数および水素の数)。多重度を、以下のように略す:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、br(広い)。
【0169】
HPLC条件:
勾配:5.5minにおいてA:B=90:10〜0:100;流量:2.75ml/min
A:水+TFA(0.01体積%);B:アセトニトリル+TFA(0.01体積%)
カラム:Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長:220nm
HPLC条件(2):
勾配:5.5minにおいてA:B=99:1〜0:100;流量:2.75ml/min
A:水+TFA(0.01体積%);B:アセトニトリル+TFA(0.01体積%)
カラム:Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長:220nm
【0170】
HPLC/MS条件(A):
勾配:A:B=3.4minにおいて96:4〜0:100;流量:2.40ml/min
A:水+ギ酸(0.05%);B:アセトニトリル+ギ酸(0.04%)
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e、50×4.6mm
波長:220nm
HPLC/MS条件(B):
勾配:0min:5%のB、8min:100%のB、8.1min:100%のB、8.5min:5%のB、10min 5%のB
流量:2.0mL/min
A:水+TFA(0.1体積%);B:アセトニトリル+TFA(0.1体積%)
カラム:XBridge C8、3.5μm、4.6×50mm
波長:220nm
【0171】
HPLC/MS条件(C):
勾配:0min:0%のB、0.4min:0%のB、3.2min:100%のB、3.8min:100%のB、3.81min:0%のB、4.5min 0%のB;流量:2.0mL/min
A:水+ギ酸(0.05%);B:アセトニトリル+ギ酸(0.04%)
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e、100−3mm
波長:220nm
HPLC/MS条件(D):
勾配:0min:5%のB、8min:100%のB、8.1min:100%のB、8.5min:5%のB、10min 5%のB;
流量:1ml/min;
A:水+10mM NHHCO;B:ACN
カラム:XBridge C8、3.5μm、4.6×50mm
【0172】
HPLC/MS条件(E):
勾配:0min:0%のB、1.4min:100%のB、2.0min:100%のB、2.01min:0%のB、2.5min 0%のB;流量:2.0mL/min
A:水+ギ酸(0.05%);B:アセトニトリル+ギ酸(0.04%)
カラム:Kinetex XB-C18 2.6μm 50−4.6mm
波長:220nm
HPLC/MS条件(F):
勾配:0min:10%のB、2.5min:95%のB、4.5min:95%のB、4.6min:10%のB、6min 10%のB
流量:1.5mL/min
A:水+TFA(0.1体積%);B:アセトニトリル+TFA(0.1体積%)
カラム:Atlantis dC18、4.6×50mm、5μm
波長:220nm
【0173】
薬理学的データ
【表2-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0174】
【表2-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0175】
【表2-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0176】
表1に示す化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。
【0177】
【表3-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0178】
【表3-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0179】
【表3-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0180】
【表3-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0181】
【表3-5】
[この文献は図面を表示できません]
【0182】
【表3-6】
[この文献は図面を表示できません]
【0183】
【表3-7】
[この文献は図面を表示できません]
説明:3.00 E−06は、3.00×10−6を意味する。
【0184】
表2に示す化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。
【0185】
【表4-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0186】
【表4-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0187】
本発明による化合物は、WO 2015/014442 A1に開示されている「A1」および「A5」と比較して高い可溶性および高いミクロソーム安定性を示す。
表3に示す化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。
【0188】
中間体の合成:
6−ブロモ−5−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル(BrおよびCl生成物の混合物)
【化15】
[この文献は図面を表示できません]
2−アセチル−ペンタン二酸ジエチルエステル(99.4g;0.432mol)を、乾燥ジエチルエーテル(600mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、臭素(22.1mL;0.432mol)を15min以内にアルゴンの下でシリンジによって滴加した。黄色溶液を0℃で15min撹拌し、室温に加温し、14h撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。油状残留物を、氷酢酸(200mL)および塩酸(37%、200mL)の混合物に溶解し、室温で2h撹拌し、次に80℃に加温し、さらに4h撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、蒸発乾固させた。残留物をメタノール(50mL)に溶解し、硫酸(98%、1mL)を加えた。混合物を加熱還流させ、4h撹拌し、室温に冷却し、500mLジクロロメタンで希釈し、水で2回、飽和NaHCO溶液およびブラインで1回洗浄し、NaSOで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。油状残留物(69.9g)を、蒸留によって精製した;収量:44.2gの茶色油(Rt:1.88min、純度:77.3%)。
【0189】
A1.1:6−(2−シアノ−5−メチル−ピロール−1−イル)−5−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル
【化16】
[この文献は図面を表示できません]
5−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(400mg;3.769mmol)および6−ブロモ−5−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル(1.64g;5.654mmol)を、乾燥アセトン(8mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.04g;7.538mmol)を加えた。反応混合物を、室温で14h撹拌した。反応混合物を吸引によってろ過し、濾過ケークをアセトンで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Companion RF;100gのC18シリカゲルカラム)によって精製した。
【0190】
合わせた画分を蒸発させて水性残留物とし、飽和NaHCO溶液で塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて、882mg(92%)の薄緑色油(純度:97.2%;Rt:2.40min)を得た。
【0191】
A1.2:4−(6−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−酪酸
【化17】
[この文献は図面を表示できません]
6−(2−シアノ−5−メチル−ピロール−1−イル)−5−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル(500mg;1.957mmol)および炭酸カリウム(1.35g;9.787mmol)を、メタノール(5mL)に懸濁させた。乾燥ジメチルスルホキシド(0.42mL;5.872mmol)を加え、続いて過酸化水素(水中30%;0.60mL;5.872mmol)を滴加した。反応混合物を、35℃で5minおよび室温で2h撹拌した。懸濁液を水で希釈し、10%クエン酸溶液で酸性化し、室温で10min撹拌した。沈殿を吸引によってろ過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、60℃で2h真空の下で乾燥した;収量:326mg(69%)の無色固体(純度:96.9%;Rt:1.71min);LC/MS(A)、Rt:1.45min;(M+H)235。
【0192】
A2:4−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−酪酸
【化18】
[この文献は図面を表示できません]
A2を、A1について記載した手順に従って製造した;収量:391mg(84%)の無色固体(純度:100%;Rt:1.47min);LC/MS(A)、Rt:1.33min;(M+H)221。
【0193】
A3.1:1−(5−メトキシカルボニル−2−オキソ−ペンチル)−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
4−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(500.0mg;3.264mmol)および6−ブロモ−5−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル(1.42g;4.896mmol)を、乾燥アセトン(8mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.90g;6.528mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1h、50℃で14hおよび60℃で7h撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Companion RF;80gのSi50シリカゲルカラム)によって精製した;収量:964mg(100%)の無色油(純度:100%;Rt:2.77min)。
【0194】
A3.2:4−(7−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−酪酸メチルエステル
1−(5−メトキシカルボニル−2−オキソ−ペンチル)−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.96g;3.264mmol)および酢酸アンモニウム(7.00g;90.812mmol)に、氷酢酸(7mL)を加え、混合物を110℃で4.5h撹拌し、周囲温度に冷却し、14h放置した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Companion RF;80gのSi50シリカゲルカラム)によって精製した;収量:183mg(22%)の茶色油(純度:99.2%;Rt:2.06min)。
【0195】
A3.3:4−(7−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−酪酸
【化19】
[この文献は図面を表示できません]
4−(7−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−酪酸メチルエステル(183.0mg;0.731mmol)を、ジオキサン(2.5mL)に懸濁させた。水酸化ナトリウム溶液(2N;548μL;1.097mmol)を撹拌しながら加え、混合物を周囲温度で1h撹拌した。HCl(2N;550μL;1.100mmol)を加え、生成した沈殿を吸引によってろ過し、水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、50℃で2h真空の下で乾燥した;収量:76mg(44%)の無色固体(純度:100%;Rt:1.74min);LC/MS(A)、Rt:1.48min;(M+H)235。
【0196】
A4.1:5−フルオロ−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル
1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(5.00g;38.761mmol)を、アセトニトリル(100mL)に溶解し、セレクトフルオル(15.90g;42.637mmol)を加え、混合物の温度を5min以内に室温から60℃に上昇させた。反応混合物を氷水(400mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Companion RF;330gのSi50シリカゲルカラム)によって精製した;収量:911mg(15%)の淡黄色固体(純度:91.9%;Rt:1.76min);LC/MS(A)、Rt:1.59min;(M+H)144。
【0197】
A4.4:4−(6−フルオロ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−酪酸
【化20】
[この文献は図面を表示できません]
ステップA4.2〜A4.4を、A3について記載したように行った;収量:95mg(30%)の薄茶色固体(純度:85.8%;Rt:1.72min);LC/MS(A)、Rt:1.47min;(M+H)239。
【0198】
A5.1:(Z)−3−ジメチルアミノ−2−イソシアノ−アクリル酸エチルエステル
イソシアノ酢酸エチルエステル(5.46mL;50.00mmol)および1−tert−ブトキシ−N,N,N’,N’−テトラメチル−メタンジアミン(20.65mL;100.00mmol)を、室温で14h撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物(8.4g、茶色油)をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【0199】
A5.2:1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
(Z)−3−ジメチルアミノ−2−イソシアノ−アクリル酸エチルエステル(4.87g;28.967mmol)およびベンジルアミン(3.41mL、31.864mmol)を、70℃で14h撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をクロマトグラフィー(330gのシリカゲルカラム;ジクロロメタン/メタノール)によって精製して、3.93g(57%)を茶色油として得た(純度:97%;Rt:2.09min)。
【0200】
A5.3:1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アミド
1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.93g;17.067mmol)および塩化アンモニウム(274.0mg、5.120mmol)を、アンモニア溶液(32%;45mL)に溶解し、オートクレーブ中で105℃および6.2barで14h加熱した。生成物を吸引によってろ過し、水で洗浄し、50℃で14h真空の下で乾燥した;収量:2.13g(63%)のベージュ色固体;(純度:99.5%;Rt:1.35min)。
【0201】
A5.4:4−(8−オキソ−7,8−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−酪酸
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸アミド(470.0mg;2.336mmol)および6−ブロモ−5−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル(1.02g;3.504mmol)を、DMF(2mL)およびアセトニトリル(8mL)の混合物に溶解し、90℃で14h撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次に蒸発乾固させた。得られた油状残留物に、イミダゾール(6.36g;93.428mmol)を加え、混合物をアルゴンの下で175℃で4h撹拌した。暗褐色反応混合物を周囲温度に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を3分の1の容積に蒸発させ、次にクロマトグラフィー(Companion RF;205gのRP18シリカゲルカラム)によって精製した。合わせた画分を蒸発乾固させた。油状残留物を水に溶解し、凍結乾燥し、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【0202】
A6.1:2−(5−メトキシカルボニル−2−オキソ−ペンチル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル
5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(771mg、5.00mmol)および6−ブロモ−5−オキソ−ヘキサン酸メチルエステル(1.19g、5.35mmol)をTHF(10ml)に溶解した溶液に、炭酸リチウム(406mg、5.50mmol)を加える。得られた懸濁液を、閉じた反応バイアル中で100℃で15h撹拌する。反応混合物を室温に到達させ、蒸発乾固させ、残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、2−(5−メトキシカルボニル−2−オキソ−ペンチル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルを茶色油として得る;HPLC/MS(C)、Rt:2.55min;[M+H]297;
【0203】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.71 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.75 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【0204】
炭酸セシウムを炭酸リチウムの代わりに使用した同様の反応において、他方の異性体1−(5−メトキシカルボニル−2−オキソ−ペンチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルが得られる;ベージュ色固体、HPLC/MS(C)、Rt:2.37min;[M+H]297;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.55 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.75 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【0205】
A6.2:4−(2−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−酪酸メチルエステル
2−(5−メトキシカルボニル−2−オキソ−ペンチル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(945mg;3.19mmol)を酢酸(5.83ml)に溶解した溶液に、酢酸アンモニウム(2.46g、31.9mmol)を加える。懸濁液を100℃に加熱し、この温度で16h撹拌する。反応混合物を室温に到達させ、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、4−(2−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−酪酸メチルエステルを白色固体として得る;HPLC/MS(C)、Rt:2.02min;[M+H]250。
【0206】
A6.3:4−(2−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−酪酸
【化22】
[この文献は図面を表示できません]
4−(2−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−酪酸メチルエステル(189.0mg、0.76mmol)をメタノール(1.5mL)に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M、1.53ml、1.53mmol)を加え、反応混合物を室温で4h撹拌する。過剰の水および2M塩酸を加えて、pH値3に到達させる。得られた沈殿をろ別し、水で洗浄し、真空の下で乾燥して、4−(2−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−酪酸を無色のけばのある固体として得る;HPLC/MS(C)、Rt:1.84min;[M+H]236;
【0207】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.83 (p, J = 7.5 Hz, 2H).
【0208】
A7:4−(8−オキソ−7,8−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−酪酸
【化23】
[この文献は図面を表示できません]
ステップA7.1〜A7.3を、A3について記載したように行った;収量:201mg(54%)の薄茶色固体(純度:99.7%;Rt(2):2.25min);LC/MS(A)、Rt:0.79min;(M+H)222。
【0209】
A8:4−(7−フルオロ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−酪酸
【化24】
[この文献は図面を表示できません]
ステップA8.1〜A8.3を、A3について記載したように行った;収量:124mg(100%)のベージュ色固体(純度:97%);LC/MS(C)、Rt:1.99min;(M+H)239。
【0210】
A9.1:2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(5.0g;37.665mmol)を、乾燥メタノール(75mL)に溶解し、濃硫酸(2.41mL;45.198mmol)を、室温で攪拌しながら加えた。数分後、透明な黄色溶液が生成した。それを加熱還流させ、24h撹拌した。さらなる濃硫酸(1mL;18.761mmol)を滴加し、混合物をさらに24h撹拌した。これをもう一度繰り返し、反応混合物を次に後処理した。溶液を周囲温度に冷却し、5分の1の容積に蒸発させた。油状残留物を、2N NaOHで塩基性にし(pH9)、ジクロロメタンで徹底的に抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた;収量:4.15g(78%)の無色固体(純度:98.9%;Rt(2):0.65min);LC/MS(A)、Rt:0.34〜0.40min;(M+H)141.1。
【0211】
A9.2:1−ベンジル−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(1.50g;10.586mmol)および炭酸セシウム(6.90g;21.172mmol)を、アセトニトリル(20mL)に懸濁させた。アルゴンの下で撹拌しながら、臭化ベンジル(1.32mL;11.115mmol)を、滴加した。反応混合物を、室温で14h撹拌した。得られた沈殿を吸引によってろ過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物(2.68gの黄色油;純度94.8%;Rt:1.55min)を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【0212】
A9.4:4−(3−メチル−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−6−イル)−酪酸
【化25】
[この文献は図面を表示できません]
ステップA9.3〜A9.4を、A5について記載したように行った;収量:373mg(57%)の茶色固体(純度:94.1%;Rt(2):2.27min);LC/MS(A)、Rt:0.67min;(M+H)236.1。
【0213】
A10.1:3−アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸
3−アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(5.00g;29.20mmol)を水(75mL)に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム(5.84g;146.01mmol)を室温で加えた。反応混合物を、90℃で2h加熱した。反応の完了の後、反応混合物を0℃に冷却し、1.5N HCl溶液で酸性化した(pH6〜7)。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、3−アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(3.0g;61%)を無色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.18 (s, 1H), 6.38 (bs, 2H), 2.00 (s, 3H). LC/MS (B), Rt: 2.23 min.
【0214】
A10.2:3−アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸アミド
3−アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸(3.00g;19.09mmol)をTHF(60mL)およびDMF(3mL)に溶解した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(16.83ml;95.43mmol)、HOBt(3.95g;28.63mmol)およびEDCI(5.72g;28.63mmol)を、0℃で加えた。反応混合物を、室温で30min撹拌した。炭酸アンモニウム(9.17g;95.43mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で15h撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブライン、硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発させた。残留物を、DCMおよびMeOH(9:1)を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸アミド(1.50g;47%)をオフホワイト固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.04 (s, 1H), 6.81 (bs, 2H), 6.27 (bs, 2H), 1.98 (s, 3H); LC/MS (D), Rt: 2.95 min; (M+H) 157.
【0215】
A10.3:4−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−酪酸
【化26】
[この文献は図面を表示できません]
アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸アミド(1.50g;9.60mmol)をトルエン(22.5mL)に溶解した溶液に、ジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン(1.23g;10.56mmol)を加え、140℃で16h還流させた。溶媒を真空の下で除去し、残留物をDCMおよびメタノールで結晶化させ、固体をろ過によって採集し、DCMで洗浄し、吸引によって乾燥して、4−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−酪酸(0.60g;24%)を無色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.35 (bs, 1H), 12.07 (bs, 1H), 7.77 (s, 1H), 2.68-2.64 (t, 2H) 2.32-2.22 (m, 5H), 1.98-1.92 (m, 2H). LC/MS (B), Rt: 2.19 min; (M+H) 253.
【0216】
A11.1:5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
メチル−ヒドラジン(377.0mg;8.255mmol)のエタノール(20mL)中の混合物に、2−[1−エトキシ−(E)−メチリデン]−ブタ−3−インニトリル(1.0g;8.255mmol)を、分割して25〜26℃で窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、90℃に2h加熱した。反応混合物を25〜26℃に冷却し、その間固体が沈殿した。固体を吸引によってろ過し、乾燥して、表題化合物(0.60g;60%)を無色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.49 (s, 1H), 6.52 (bs, 2H), 3.50 (s, 3H); LC/MS (D), Rt: 1.95 min; (M+H) 123.
【0217】
A11.2:5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド
5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(12.0g;0.098mol)を、硫酸(36mL)に室温で分割して加え、窒素雰囲気下で4h撹拌した。反応混合物を、氷冷水中にゆっくり注いだ。溶液のpHを、アンモニア水溶液を使用してpH8に調整した。沈殿が生成し、それをろ過し、水(20mL)で洗浄し、真空の下で乾燥して、表題化合物(13.0g;94%)をオフホワイト固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.50 (s, 1H), 7.13 (bs, 1H), 6.75 (bs, 1H), 6.31 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); LC/MS (D), Rt: 0.95 min; (M+H) 141.2.
【0218】
A11.3:4−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−酪酸
【化27】
[この文献は図面を表示できません]
5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(8.00g;0.0566mol)およびジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン(6.59g;0.0566mol)を、窒素雰囲気下で150℃に6h加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却した。得られた固体を、メタノール(20%)を含む酢酸エチル(200mL)で15minスラーし(slur)、吸引によってろ過し、乾燥して、表題化合物(3.00g;22%)を無色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.96 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 1.54 min; (M+H) 237.3.
【0219】
A12:4−(3−メチル−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)−酪酸
【化28】
[この文献は図面を表示できません]
ステップA12.1〜A12.3を、A7について記載したように行った;収量:36mg(58%)の無色固体(純度:93.4%;Rt(2):2.29min);LC/MS(A)、Rt:0.91min;(M+H)236.1
【0220】
A13.1:1−アミノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(10.00g;62.02mmol)をDMF(200.0ml)に溶解した溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THFに溶解した1.0M;93.03mL;93.03mmol)を、窒素の下で−10℃で滴加した。反応混合物を−10℃で1h撹拌し、次にDMF(200.0mL)中のO−ジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン(27.40g;111.63mmol)を窒素の下で−10℃で滴加した。反応混合物を、RTにゆっくり加温し、12h撹拌した。反応混合物を飽和NHCl溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の30%酢酸エチルを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(10.00g;95%)を得た。LC/MS(B)、Rt:3.42min;(M+H)169.0。
【0221】
A13.2:1−アミノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸
1−アミノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(10.00g;58.74mmol)を水(150.00mL)に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム(11.75g;293.71mmol)を、RTで加えた。反応混合物を、90℃で2h撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1.5N HCl溶液でpH6〜7に酸性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物(4.00g;49%)を得た。LC/MS(B)、Rt:1.41min;(M+H)141.0。
【0222】
A13.3:1−アミノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド
1−アミノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(4.00g;26.83mmol)をTHF(80.00mL)に溶解した溶液に、HOBt(5.55g;40.25mmol)およびEDC.HCl(8.04g;40.25mmol)を、0℃で加えた。反応混合物を、室温で15min撹拌した。炭酸アンモニウム(14.32g;134.15mmol)を加え、反応混合物を室温で12h撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインおよび硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発乾固させた。粗製の残留物を、DCMおよびMeOH(9:1)を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−アミノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(0.80g、21%)を得た。LC/MS(B)、Rt:0.99min;(M+H)140.0。
【0223】
A13.4:4−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−酪酸
【化29】
[この文献は図面を表示できません]
1−アミノ−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(100.0mg;0.68mmol)およびジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン(79.0mg;0.68mmol)のトルエン(2.00mL)中の混合物を、窒素雰囲気下で16h還流させた。溶媒を真空の下で蒸発させ、残留物を2N NaOH(50mL)中に吸収させ、5h還流させた。反応マス(reaction mass)を室温に冷却し、氷酢酸でpH5〜6に酸性化した。生成した沈殿を、ろ過によって採集し、吸引によって乾燥して、4−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−酪酸(120.00mg;74%)を茶色固体として得た。
【0224】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.08 (brs, 1H), 11.46 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H). LC/MS (B), Rt: 2.54 min; (M+H) 236.2.
【0225】
A14:4−(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−酪酸
【化30】
[この文献は図面を表示できません]
ステップA14.1〜A14.4を、A13と同様にして行った;収量:1.80g(44%)の茶色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.08 (brs, 1H), 11.80 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC/MS (B), Rt: 2.47 min; (M+H) 240.0.
【0226】
A15:4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−酪酸
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
ステップA15.1〜A15.4を、A13と同様にして行った;収量:2.88g(79%)の薄茶色固体(純度:97.4%;Rt:1.41min);LC/MS(A)、Rt:1.35min;(M+H)222.1。
【0227】
A16:4−(6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−酪酸
【化32】
[この文献は図面を表示できません]
ステップA16.1〜A16.4を、A13と同様にして行った;収量:0.55g(42%)の無色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.11 (brs, 1H), 11.62 (brs, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 2H). LC/MS (B), Rt: 2.51 min; (M+H) 236.0.
【0228】
A17.1:4−(4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−酪酸エチルエステル
4−カルバムイミドイル−酪酸エチルエステル(1.80g;7.70mmol)および4−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸メチルエステル(1.54g;9.24mmol)をメタノール(18.00mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(2.18mL;15.41mmol)を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、室温で18h撹拌した。溶媒を真空の下で除去し、残留物をDCM(250mL)に溶解し、水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、DCM/メタノールを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−(4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−酪酸エチルエステル(1.20g;57%)を淡黄色油として得た。エチルおよびメチルエステルの混合物を含むクロマトグラフィーからの単離した生成物をそれとして次のステップのために採用した。
【0229】
A17.2:4−(4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−酪酸
【化33】
[この文献は図面を表示できません]
A17.1(1.20g;4.41mmol)をTHF(1.44mL)、メタノール(0.72mL)および水(0.16mL)に溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.56g;13.22mmol)を加え、4h撹拌した。反応混合物を、真空の下で濃縮し、氷酢酸でpH5〜6に酸性化し、蒸発乾固させた。残留物を、DCM−メタノール(100mL)で粉末にし、吸引によってろ過し乾燥して、4−(4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−酪酸(0.25g;24.0%)を無色固体として得た。LC/MS(B)、Rt:0.67/0.89min;(M+H)239.0。
【0230】
A18.1:4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチル−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル
ジイソプロピルアミン(4.863mL;0.034mol)を、窒素雰囲気下でTHF(70.0mL)に溶解し、溶液を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M;18.70mL;0.030mol)を30minの期間にわたって−78℃で滴加し、溶液を−10℃に加温し、30min撹拌した。溶液を、再び−78℃に冷却し、次にTHF(70.0mL)に溶解した4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(3.500g;0.014mol)を、30minの期間にわたって滴加し、反応混合物を−78℃で1h撹拌した。THF(35.0mL)に溶解したヨードメタン(0.941mL;0.015mol)を、−78℃で滴加し、反応混合物を0℃にゆっくり加温し、この温度で1h撹拌した。反応混合物を−5℃に冷却し、5%塩化アンモニウム溶液(100mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の混合物を、メタノール(2%)を含むDCMを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーで精製して、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチル−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(1.80g;0.006mol;47%)を黄色固体として得た;LC/MS(B)、Rt:4.48min;(M+H−BOC)172.0。
【0231】
A18.2:(4−カルバモイル−2−メチル−チオフェン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
A18.1(1.26g;4.64mmol)をメタノール(13.0mL)に溶解した撹拌した溶液に、オートクレーブ中で、アンモニアをメタノールに溶解した溶液(7M;130.0mL)を加え、反応混合物を70℃に20h加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空の下で濃縮した。粗生成物を、DCM/メタノール(1%)を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した;収量:0.78g(66%)の薄茶色固体;
【0232】
A18.3:4−アミノ−5−メチル−チオフェン−3−カルボン酸アミド塩酸塩
A18.2(0.274g;1.07mmol)を1,4−ジオキサン(3.0mL)に溶解した撹拌した溶液に、0℃で、ジオキサン中のHCl(6.0mL)を加え、室温で4h撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をエーテルで粉末にし、固体をろ過し、乾燥し、さらに精製せずに次のステップのために使用した。
【0233】
A18.4:4−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−酪酸
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
反応を、A13.4に記載したように、トリエチルアミンを塩基として使用して行った;収量:0.38g(61%)のオフホワイト固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.01 (brs, 1H), 11.47 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 1H); LC/MS (F), Rt: 1.44 min; (M+H) 253.0.
【0234】
A19.1:4−(4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キナゾリン−2−イル)−酪酸エチルエステル
反応を、A13.4に記載したように、2オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを使用して行った;収量:2.24g(26%)の淡黄色ガム状物質;LC/MS(F)、Rt:1.62min;(M+H)265.2。
【0235】
A19.2:4−(4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キナゾリン−2−イル)−酪酸
【化35】
[この文献は図面を表示できません]
A19.1を、対応する酸に、100℃で24h、aq.HCl(6N)を使用して加水分解した。混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルで粉末にし、吸引によってろ過し、真空の下で乾燥した;収量:0.30g(95%)の淡黄色固体;LC/MS(F)、Rt:1.37min;(M+H)237.0。
【0236】
A20.1:2−アミノ−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
2,2−ジメトキシ−エチル)−メチル−アミン(16.40mL;149.86mmol)をDCM(96mL)に溶解した溶液に、マロノニトリル(10.00g;149.86mmol)を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を10min撹拌した。トルエン−4−スルホン酸(52.67g;299.72mmol)を加え、反応混合物を室温で16h撹拌した。反応混合物を真空の下で濃縮し、10%重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空の下で濃縮した。粗製物を、酢酸エチル/石油エーテルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した;収量:3.27g(18.0%)の薄茶色固体。
【0237】
A20.2:4−(3−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−2−イルカルバモイル)−酪酸
A20.1(0.50g;3.64mmol)およびジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン(0.42g;3.64mmol)のトルエン(10.0mL)中の混合物を、窒素雰囲気下で16h還流させ、溶媒を真空の下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで粉末にし、吸引によってろ過し、乾燥した;収量:0.23g(27%)の茶色固体。
【0238】
A20.3:4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−酪酸
【化36】
[この文献は図面を表示できません]
A20.2(523.0mg;2.22mmol)を10%水酸化カリウム水溶液(20.0mL)に溶解した撹拌した溶液に、過酸化水素(30%溶液;40.0ml)を、0℃で加え、その後室温に加温し、30min撹拌した。反応混合物を、75℃に12h加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸でpH4に酸性化した。生成した沈殿をろ過し、n−ヘキサンで粉末にし、ろ過し、乾燥した;収量:529.0mg(99%)の無色固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.09 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.64 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 2.31-2.34 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6.80 Hz, 2H). LC/MS (B), Rt: 1.75 min; (M+H) 236.0.
【0239】
A21:4−(6,7−ジフルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−酪酸
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
A14(100.0mg;0.402mmol)を、アセトニトリル(3.0mL)および酢酸(1.0mL;17.485mmol)に懸濁させた。セレクトフルオル(164.8mg;0.442mmol)を加え、混合物を60℃に加熱し、1.5h撹拌した。薄茶色懸濁液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた;収量:88mgの茶色固体(出発物質および生成物の混合物)。それを、さらに精製せずに使用した;LC/MS(B)、Rt:1.61min;(M+H)258.1。
【0240】
A22.1:2−メチル−3−オキソ−ブチルアミド
2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(5.00g;34.68mmol)を、圧力管中に採取し、aq.アンモニア(100.0mL)を室温で加え、次に反応混合物を、50℃で16h加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した;収量:3.27g(82%)のオフホワイト固体。
【0241】
A22.2:(Z)−3−アミノ−2−メチル−ブタ−2−エン酸アミド
A22.1(0.85g;7.38mmol)をo−キシレン(20.0mL)に懸濁させた懸濁液を、115℃に加熱し、アンモニアガスを、反応混合物中にこの温度で5hバブリングした。反応混合物を室温に冷却し、アンモニアを窒素でパージすることにより除去し、反応混合物を次に減圧下で濃縮した。残留物を乾燥し(0.30g;オフホワイト固体)、さらに精製せずに次のステップのために使用した。
【0242】
A22.3:4−(4,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル)−酪酸
【化38】
[この文献は図面を表示できません]
A22.2(0.67g;5.83mmol)およびジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン(1.02g;8.74mmol)を、トルエン(6.0mL)に溶解し、130℃に6h窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。粗生成物を石油エーテルおよび酢酸エチル(50:50)混合物で粉末にし、吸引によってろ過し、乾燥した;収量:0.29g;(24%)のオフホワイト固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.0 (bs, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24-2.22 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H); LC/MS (F), Rt: 0.79 min; (M+H) 211.0.
【0243】
A23:4−(4−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル)−酪酸
【化39】
[この文献は図面を表示できません]
ステップA23.1〜A23.3を、A22と同様にして行った;収量:0.35g;(5%)の薄茶色固体。LC/MS(F)、Rt:0.81min;(M+H)211.0。
【0244】
A24:4−(4−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル)−酪酸
【化40】
[この文献は図面を表示できません]
ステップA24.1〜A24.3を、A22と同様にして行った;収量:0.91g;(39%)の茶色固体。LC/MS(F)、Rt:1.34min;(M+H)225.0。
【0245】
A25.1:3−ブロモ−3H−イソベンゾフラン−1−オン
3H−イソベンゾフラン−1−オン(10.00g;73.06mmol)、1−ブロモ−ピロリジン−2,5−ジオン(13.79g;76.72mmol)および過酸化ジベンゾイル(1.05g;3.65mmol)の混合物を、テトラクロロ−メタン(100.0mL)中で窒素雰囲気下で3h還流させた。反応混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製した;収量:12.04g(77%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.01min;(M+H)212.9/214.9。
【0246】
A25.2:(3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
A25.1(1.26g;5.929mmol)およびトリフェニル−ホスファン(1.57g;5.929mmol)に、アセトニトリル(10.0mL)を加え、混合物を90℃で3h撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで粉末にし、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した;収量:2.71g(96%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.71min;(M+H)395.1。
【0247】
A25.3:4−[3−オキソ−3H−イソベンゾフラン−(1E)−イリデン]−酪酸メチルエステル
A25.2(2.71g;5.736mmol)を、ジクロロメタン(40.0mL)に懸濁させた。攪拌しながら、4−オキソ−酪酸メチルエステル(0.67mL;5.736mmol)をアルゴンの下で加え、続いてトリエチルアミン(874.6μL;6.309mmol)を滴加した。混合物を、室温で14h撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。固体残留物をMTBエーテル中で粉末にし、吸引によってろ過して、MTBエーテルで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残留物(1.04g、黄色固体)をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【0248】
A25.4:4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジン−1−イル)−酪酸メチルエステル
A25.3(1.633g;4.486mmol)をエタノール(20.0mL)に溶解し、0〜5℃に冷却した。水酸化ヒドラジニウム(0.44mL;8.973mmol)を5minの期間にわたって滴加し、混合物を0〜5℃で1h撹拌した。混合物を室温に加温し、1h撹拌し、蒸発乾固させた。油状残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、クロマトグラフィーによって精製した。合わせた画分を蒸発させて水性残留物とし、それを飽和NaHCO溶液で塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物をMTBエーテルで粉末にし、吸引によってろ過し、少量のMTBエーテルで洗浄し、乾燥した;収量:0.54g(49%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.61min;(M+H)247.1。
【0249】
A25.5:4−(4−クロロ−フタラジン−1−イル)−酪酸メチルエステル
A25.4(500.0mg;2.016mmol)を、アセトニトリル(5.0mL)に懸濁させた。オキシ塩化リン(0.37mL;4.032mmol)をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を50℃に14h撹拌した。反応混合物を氷水(50mL)で反応停止し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた;収量:455mg(85%)の茶色固体;LC/MS(A)、Rt:1.87min;(M+H)265.1/267.0。
【0250】
A25.6:4−フタラジン−1−イル−酪酸メチルエステル
A25.5(100.0mg;0.378mmol)およびトリメチルアミン(63.0μL;0.453mmol)を、THF(10.0mL)に溶解し、室温および常圧でPd−C(5%)で水素化した。反応混合物を吸引によってろ過し、残留物をTHFおよびメタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【0251】
A25.7:4−フタラジン−1−イル−酪酸
【化41】
[この文献は図面を表示できません]
A25.6を、水酸化ナトリウムで1,4−ジオキサン(0.60mL)中で周囲温度で1hけん化した。反応混合物を、水で希釈し、塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によってろ過し、蒸発乾固させた;収量:42mg(49%)の薄茶色固体;LC/MS(A)、Rt:1.08min;(M+H)217.3。
【0252】
A26.1:3−ベンゾ[d]イソオキサゾール3−イル−プロピオニトリル
3−(2−ブロモ−エチル)−ベンゾ[d]イソオキサゾール(2.50g;10.95mmol)をDMF(100.0mL)に溶解した溶液に、シアン化ナトリウム(1.07g;21.90mmol)を室温で加え、反応混合物を、70℃で18h撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した:収量:1.17g(61%);LC/MS(F)、Rt:2.37min;(M+H)173.0。
【0253】
A26.2:3−ベンゾ[d]イソオキサゾール3−イル−プロピオン酸
水酸化カリウム(16.77g;269.086mmol)を水(94mL)に溶解した溶液に、エタノール(24mL)に溶解したA26.1(1.17g;6.73mmol)を、0℃で窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を、75℃で16h加熱した。反応の完了の後、混合物を減圧下で濃縮し、濃HClで酸性化し、沈殿した生成物を吸引によってろ過し、乾燥ヘキサンで洗浄し、乾燥した;収量:0.92g(71%);LC/MS(F)、Rt:2.17min;(M+H)192.0。
【0254】
A26.3:3−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−プロパン−1−オール
3−ベンゾ[d]イソオキサゾール3−イル−プロピオン酸(0.92g;4.764mmol)をTHF(18mL)に溶解した溶液に、ボランジメチルスルフィド(2.44mL;23.820mmol)を、窒素雰囲気下で0℃で滴加した。反応混合物を、室温に徐々に加温し、18h撹拌した。反応混合物を0℃で5minメタノール(10mL)で反応停止し、次に70℃で2h加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、1M炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた;収量:0.47g(55%);LC/MS(F)、Rt:2.15min;(M+H)178.0。
【0255】
A26.4:3−(3−ブロモ−プロピル)−ベンゾ[d]イソオキサゾール
A26.3(0.47g;2.626mmol)をベンゼン(19mL)に溶解した溶液に、三臭化リン(0.50ml;5.252mmol)を、0℃で窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を、70℃で18h加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンで希釈し、10%重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した;収量:0.32g(50%);LC/MS(F)、Rt:2.92min;(M+H)240.0/242.0。
【0256】
A26.5:4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ブチロニトリル
A26.4(0.32g;1.319mmol)をDMF(13mL)に溶解した溶液に、シアン化ナトリウム(0.13g;2.639mmol)を、室温で加え、混合物を、この温度で18h撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量:0.24g(97%);LC/MS(F)、Rt:2.50min;(M+H)187.0。
【0257】
A26.6:4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−酪酸
【化42】
[この文献は図面を表示できません]
A26.5(0.24g;1.276mmol)を、A26.2について記載したようにけん化した;収量:0.20g(76%)M 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.16 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 3.03 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H). LC/MS (F), Rt: 2.26 min; (M+H) 206.0.
【0258】
A27.1:6−(4−シアノ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ヘキサ−5−イン酸メチルエステル
5−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(1.50g;8.06mmol)をジオキサン(30.00mL)に溶解した撹拌した溶液に、ヘキサ−5−イン酸メチルエステル(1.53g;12.10mmol)、エチル−ジイソプロピル−アミン(4.26mL;24.19mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(0.68g;0.81mmol)およびヨウ化銅(0.16g;0.81mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で16h撹拌し、室温に冷却し、セライトを通してろ過した。濾液を真空の下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の15〜25%酢酸エチル)によって精製した;収量:0.60g(27%);LC/MS(F)、Rt:2.48min;(M+H)232.0。
【0259】
A27.2:6−(4−カルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ヘキサ−5−イン酸メチルエステルおよび6−(4−カルバモイル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ヘキサ−5−イン酸
A27.1(150.00mg;0.65mmol)を硫酸(1.50mL)に溶解した溶液を、周囲温度で12h撹拌し、氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空の下で濃縮した。残留物(160mg)は、メチルエステルおよび酸の混合物であり、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【0260】
A27.3:4−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)−酪酸
【化43】
[この文献は図面を表示できません]
A27.2(70mg)をエタノール(7.00mL)に溶解した溶液に、水酸化カリウム(27mg;0.44mmol)を周囲温度で加えた。反応混合物を80℃で16h撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。水層を1.5N HCl溶液で酸性化し、真空の下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム中5〜10%メタノール)によって精製した;収量:25.0mg(66%)の薄茶色固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.24 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H); LC/MS (F), Rt: 2.53 min; (M+H) 236.2.
【0261】
B1:(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩の合成
【化44】
[この文献は図面を表示できません]
B1.1:4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(25.00g、107.72mmol)をDMF(250mL)に溶解した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(57.01mL、323.16mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.67g、10.77mmol)、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩(25.03g、129.27mmol)を加え、続いてO,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(11.68g、118.49mmol)を窒素雰囲気下で0℃で少量に分割して加える。反応混合物を、室温で18h撹拌する。反応の完了の後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を、酢酸エチル(300mL)に溶解し、10%重炭酸ナトリウム(2×200mL)、0.5N HCl(2×100mL)、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄する。有機層を無水NaSOで乾燥し、真空の下で蒸発させて、4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色液体として得る;
【0262】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.15-4.09 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); LC/MS (B): 173.2 (M+H; BOC-cleaved mass), Rt: 3.54 min.
【0263】
B1.2:4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF(40mL)に溶解したヨウ素(0.93mg)および5mLの4−ブロモ−2−メチルアニソール(5.96g、29.06mmol)を、削り屑状マグネシウム(0.72g、29.06mmol)を乾燥THF(40mL)に懸濁させた懸濁液に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を、室温で15min撹拌し、次に50℃に加温した。混合物を室温に冷却し、4−ブロモ−2−メチルアニソールをTHFに溶解した残りの溶液を20minの期間の間滴加した。混合物を室温でさらに2h撹拌して、マグネシウムの溶解を完了させた。このグリニャール試薬溶液を、4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.00g、14.53mmol)をTHF(40.00mL)に溶解した溶液に、−78℃で滴加した。反応混合物を、室温で15h放置して撹拌した。
【0264】
次に、それを0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で反応停止し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を、10%重炭酸ナトリウム(100mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥し、真空の下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル(230〜400)および石油エーテル/酢酸エチル(0〜30%)を勾配溶離として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色固体として得た;
【0265】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); LC/MS (B): 234.3 (M+H; BOC-cleaved mass), Rt: 5.31 min.
【0266】
B1.3:(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩
4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.50g、4.36mmol)をジオキサン/HCl(3M、14.53mL、43.60mmol)に溶解した溶液を、窒素雰囲気下で室温で6h撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (brs, 1H), 8.92 (brs, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H); LC/MS (B): 234.3 (M+H), Rt: 2.65 min.
【0267】
B2:(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩の合成
【化45】
[この文献は図面を表示できません]
B2.1:4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン(6.60g;34.40mmol)をTHF(132mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(25.80mL;41.28mmol)を、−78℃で滴加し、同じ温度で1h撹拌した。4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(10.52g;37.84mmol)をTHF(25mL)に溶解した溶液を、−78℃で滴加し、−78℃で4h撹拌した。反応混合物を、次にゆっくり放置して室温に到達させ、12h撹拌した。反応混合物を、飽和NHCl(250mL)によって反応停止し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(60〜120)および石油エーテル/酢酸エチルを勾配溶離として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.00g;44.5%)を淡黄色油として得た;
【0268】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);
LC/MS (B): 265 (M+H; BOC-cleaved mass), Rt: 4.64 min.
【0269】
B2.2:(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩
【化46】
[この文献は図面を表示できません]
無色固体;LC/MS(B):221.0(M+H)、Rt1.84min;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.21 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.08 Hz, 2H), 8.23-8.20 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.55 (bs, 3H), 6.09 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H).
【0270】
B3:アゼチジン−3−イル−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン塩酸塩
【化47】
[この文献は図面を表示できません]
同様に、B1について記載したように製造した;ベージュ色固体;LC/MS(A):228.1(M+H)、Rt:1.12min。
【0271】
B4:(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩
【化48】
[この文献は図面を表示できません]
4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール(1.12g;5.385mmol)および4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.47g;5.385mmol)を、アルゴンの下で乾燥THF(15mL)に溶解した。撹拌しながら、透明な薄い黄色の溶液を、−60℃に冷却し、ブチルリチウム(n−ヘキサンに溶解した15%溶液)(3.72mL;5.923mmol)を、10minの期間にわたってこの温度で滴加した。反応混合物を−60〜−45℃で30min撹拌し、次に室温にゆっくり加温し、14h撹拌した。反応混合物を、0℃に冷却し、10%クエン酸溶液で反応停止し、酢酸エチル(70mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。
【0272】
油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Companion RF;120gのSi50シリカゲルカラム)によって精製した;収量:999mg(63%)の薄緑色油(純度:99.4;Rt:2.33min);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.42 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.15 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.33-1.46 (m, 11H); LC/MS (A), Rt: 1.93 min; 238.1 (M+H; BOC-cleaved mass);
Boc切断によって、表題化合物が得られた;無色固体;LC/MS (A):194.2(M+H)、Rt:0.34/0.47min。
【0273】
B5:6−アミノ−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリル二塩酸塩の合成
【化49】
[この文献は図面を表示できません]
B5.1:2−アミノ−5−ブロモ−ニコチノニトリル
2−アミノ−ニコチノニトリル(0.50g;4.11mmol)を酢酸(10mL)に溶解した溶液に、炭酸ナトリウム(0.48g;4.52mmol)を0℃で加え、続いて臭素(0.74g;4.52mmol)を滴加した。反応混合物を、周囲温度で2h撹拌した。溶媒を真空の下で蒸発させ、残留物を水(50mL)に懸濁させ、吸引によってろ過し、乾燥して、表題化合物(0.60g;73%)を得た。生成物を、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (brs, 2H); LC/MS (B), Rt: 2.59 min; (M+2H) 200.
【0274】
B5.2:6−アミノ−5−シアノ−3’,6’−ジヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−アミノ−5−ブロモ−ニコチノニトリル(0.60g;3.02mmol)をジオキサン(24mL)および水(6mL)に溶解した溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.04g;3.32mmol)およびNaCO(0.98g;9.05mmol)を加え、混合物を30min脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.13g;0.15mmol)を加え、反応混合物を90℃に10h加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル(5:5)を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(450.0mg;50%)を淡黄色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); LC/MS (B), Rt: 3.50 min; (M+H) 301.2.
【0275】
B5.3:6−アミノ−5−シアノ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−アミノ−5−シアノ−3’,6’−ジヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.00g;16.63mmol)を、メタノール(150mL)に溶解し、炭素上のパラジウム(10% w/w)(1.77g;1.66mmol)で15h水素化した。反応混合物を濃縮し、残留物をさらに精製せずに次のステップにおいて使用した;収量:4.50g(87%)の淡黄色固体(純度:97%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 2.85-2.55 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 1H), 1.67 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.47-1.38 (m, 11H); LC/MS (B), Rt: 3.27 min; (M+H-t-Butyl) 247.
【0276】
B5.4:6−アミノ−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリル二塩酸塩
6−アミノ−5−シアノ−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.50g;14.43mmol)を1,4−ジオキサン(45mL)に溶解した溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M)(10.82ml;43.30mmol)を0℃で加え、反応を、室温で2h撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(3.50g;85%)を無色固体として得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.22-8.95 (m, 2H), 8.15-7.98 (m, 5H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 2.13 min; (M+H) 203.2.
【0277】
B6:5−ピリミジン−2−イル−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−6−イルアミン塩酸塩の合成
【化50】
[この文献は図面を表示できません]
B6.1:2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン
(2−フルオロ−3−ピリジル)ボロン酸(6.00g;40.45mmol)を1,4−ジオキサン(108mL)および水(12mL)に溶解した溶液に、2−ブロモ−ピリミジン(6.56g;40.45mmol)およびNaCO(13.12g;121.36mmol)を加え、溶液を30min脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1.70g;2.02mmol)を、次に加え、反応混合物を90℃に6h加熱した。反応混合物を室温で冷却し、セライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル−酢酸エチル(8:2)を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(3.00g;42%)をオフホワイト固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.99 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.57 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 1.77 min; (M+H) 176.
【0278】
B6.2:3−ピリミジン−2−イル−ピリジン−2−イルアミン
2−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン(11.0g;62.55mmol)をTHF(110mL)に溶解した溶液に、アンモニア(THF中6M)(330mL)を−20℃で加えた。反応混合物を、オートクレーブ中で70℃に40h加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル(230〜400)および石油エーテル−酢酸エチル(2:8)を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(6.50g;60%)をオフホワイト固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.91 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 1.49 min; (M+H) 173.
【0279】
B6.3:5−ブロモ−3−ピリミジン−2−イル−ピリジン−2−イルアミン
3−ピリミジン−2−イル−ピリジン−2−イルアミン(6.30g;36.22mmol)をアセトニトリル(315mL)に溶解した溶液に、NBS(7.89g;43.47mmol)を、0℃で5minにわたって窒素雰囲気下で加えた。反応物を、室温で2h放置して攪拌した。反応混合物を、減圧下で50mLに濃縮し、続いて熱ろ過した。残留物を石油エーテルで洗浄して、5−ブロモ−3−ピリミジン−2−イル−ピリジン−2−イルアミン(8.50g;93%)を黄色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 4.9 Hz, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.25 min; (M+2H) 253/255.
【0280】
B6.4:6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3’,6’−ジヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−3−ピリミジン−2−イル−ピリジン−2−イルアミン(4.80g;19.03mmol)を1,4−ジオキサン(192mL)および水(48mL)に溶解した溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.54g;20.94mmol)およびNaCO(6.18g;57.10mmol)を加え、溶液を30min脱気した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.80g;0.95mmol)を次に反応混合物に加え、90℃に10h加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル−酢酸エチル(5:5)を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(6.20g;90%)を淡黄色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.93 (s, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (bs, 2H), 7.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.98-3.98 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); LC/MS (B), Rt: 3.52 min; (M+H) 354.2.
【0281】
B6.5:6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3’,6’−ジヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.20g;3.31mmol)を、メタノール(36mL)に溶解し、炭素上のパラジウム(10% w/w)(0.24g;0.23mmol)で室温で10h水素化した。反応混合物を蒸発乾固させて、表題化合物(1.00g;77%)を淡黄色固体として得た;LC/MS(B)、Rt:3.51min;(M+H)356.3。
【0282】
B6.6:5−ピリミジン−2−イル−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−6−イルアミン塩酸塩
【化51】
[この文献は図面を表示できません]
6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.00g;2.54mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に溶解した溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M)(5.00ml;20.00mmol)を0℃で加え、反応物を室温で2h撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、5−ピリミジン−2−イル−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−6−イルアミン塩酸塩(0.80g;94%)を黄色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.15-9.14 (m, 1H), 9.05-9.02 (m, 3H), 8.95-8.92 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 1.31 min; (M+H) 256.2.
【0283】
B7:(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩
【化52】
[この文献は図面を表示できません]
B1について記載した通りの製造;無色固体;LC/MS(B):238.0(M+H)、Rt 2.38min;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.29 (brs, 1H), 8.98 (brs, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.32-7.28 (t, 16.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H).
【0284】
B8:ピペリジン−4−イル−p−トリル−メタノン塩酸塩
【化53】
[この文献は図面を表示できません]
B1について記載した通りの製造;無色固体;LC/MS(F):204.2(M+H)、Rt 2.26min;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.29 (brs, 1H), 8.97 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H).
【0285】
B9:[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩
【化54】
[この文献は図面を表示できません]
B1と同様の製造;無色固体;LC/MS(F):248.3(M+H)、Rt 1.50min;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.02 (brs, 1H), 8.71 (brs, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.43 (s, 6H).
【0286】
B10:[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩
【化55】
[この文献は図面を表示できません]
B1と同様の製造;オフホワイト固体;LC/MS(A):254.1(M+H)、Rt 1.38min。
【0287】
B11:(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩
【化56】
[この文献は図面を表示できません]
B4について記載した通りの製造;オフホワイト固体;LC/MS(B):208.2(M+H)、Rt:1.26 min;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.27 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 4H), 1.42-1.31 (m, 3H).
【0288】
B12:(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩
【化57】
[この文献は図面を表示できません]
B4について記載した通りの製造;オフホワイト固体;LC/MS(F):222.2(M+H)、Rt:1.54min。
【0289】

3−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−6−メチル−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C1」)
【化58】
[この文献は図面を表示できません]
A1(50.0mg;0.207mmol)、(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩(68.8mg;0.269mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(67.4mg;0.352mmol)およびベンゾトリアゾール−1−オール水和物(41.2mg;0.269mmol)を、DMF(0.5mL)に懸濁させた。4−メチルモルホリン(91μl;0.827mmol)を加え、混合物を室温で1.5h撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO溶液(10mL)および水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。無色沈殿が層間で生成し、それを吸引によってろ過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、真空の下で60℃で2h乾燥した;収量:57mg(63%)の無色固体(純度:98.9%;Rt:2.46min);
【0290】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.13 - 7.86 (m, 2H), 7.19 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.25 (m, 1H), 3.98 - 3.75 (m, 4H), 3.74 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 7H), 1.93 - 1.70 (m, 4H), 1.59 - 1.26 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 2.01 min; (M+H) 436.
【0291】
3−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C2」)
【化59】
[この文献は図面を表示できません]
「C2」を、「C1」について記載したように、A2を使用して製造した;収量:38mg(39%)の無色固体(純度:98.4%;Rt:2.37min);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.11 - 7.88 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.32 (m, 1H), 4.04 - 3.78 (m, 4H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 4H), 1.90 - 1.69 (m, 4H), 1.61 - 1.26 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.93 min; (M+H) 422.
【0292】
3−{4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−6−メチル−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C3」)
【化60】
[この文献は図面を表示できません]
A1(50.0mg;0.207mmol)、B1(61.4mg;0.228mmol)および[ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(118.0mg;0.310mmol)を、DMF(2ml)に懸濁させた。N−エチルジイソプロピルアミン(0.11mL;0.620mmol)を加え(溶液のpHはアルカリ性であった)、反応混合物を室温で30min撹拌した。黄色懸濁液が生成した。沈殿を吸引によってろ過した。残留物を水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空の下で50℃で3h乾燥した;収量:74mg(78%)の無色粉末(純度:98.6%;Rt:2.61min);
【0293】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 4H), 3.74 - 3.56 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 7H), 2.20 (s, 3H), 1.91 - 1.68 (m, 4H), 1.58 - 1.22 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 2.14 min; (M+H) 450.
【0294】
3−{4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C4」)
【化61】
[この文献は図面を表示できません]
「C4」を、「C3」について記載したように、A2およびB1を使用して製造した;収量:66mg(66%)の無色粉末(純度:100%;Rt:2.51min);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 3.9, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.89 - 1.67 (m, 4H), 1.59 - 1.26 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 2.07 min; (M+H) 436.
【0295】
4−{1−[4−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ブチリル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−ベンゾニトリル(「C5」)
【化62】
[この文献は図面を表示できません]
「C5」を、「C3」について記載したように、A2および4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩を使用して製造した;収量:26mg(29%)の無色固体(純度:100%;Rt:2.38min);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 6.80 (ddd, J = 4.0, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.65 (m, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.36 - 3.13 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.81 (p, 2H), 1.70 - 1.41 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.95 min; (M+H) 405.
【0296】
3−{4−オキソ−4−[4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C6」)
【化63】
[この文献は図面を表示できません]
「C6」を、「C3」について記載したように、A2および4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピペリジンを使用して製造した;収量:63mg(65%)の無色粉末(純度:100%;Rt:2.25min);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 2.4 Hz, 1.6, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 4H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.52 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.84 min; (M+H) 432.
【0297】
4−{1−[4−(6−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−ブチリル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−ベンゾニトリル(「C7」)
【化64】
[この文献は図面を表示できません]
「C7」を、「C3」について記載したように、A1および4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩を使用して製造した。単離した生成物を、クロマトグラフィー(分取Agilent1260 HPLC;カラム:Waters SunFire C18 5μm、30×150mm)によってさらに精製した。合わせた画分を蒸発させて水性残留物とし、飽和NaHCO溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。固体残留物を、水/アセトニトリル−1/1(5mL)に懸濁させ、吸引によってろ過し、水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空の下で60℃で2h乾燥した;収量:48mg(55%)の無色粉末(純度:100%;Rt:2.47min);
【0298】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 2H), 7.26 - 7.05 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 3.9, 0.9 Hz, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 7H), 2.03 - 1.74 (m, 4H), 1.67 - 1.42 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 2.02 min; (M+H) 419.
【0299】
3−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C8」)
【化65】
[この文献は図面を表示できません]
「C8」を、「C3」について記載したように、A3を使用して製造した。通常の後処理によって、36mgが得られた。さらなる生成物を、濾液から、クロマトグラフィー(Companion RF;55gのC18シリカゲルカラム)によって得た;収量:50mg(84%)の無色粉末(純度:100%;Rt:2.47min);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.36 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 - 6.88 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 4.55 - 4.28 (m, 1H), 4.00 - 3.74 (m, 4H), 3.74 - 3.55 (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 1H), 2.43 - 2.21 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.92 - 1.66 (m, 4H), 1.61 - 1.24 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 2.03 min; (M+H) 436.
【0300】
6−フルオロ−3−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C9」)
【化66】
[この文献は図面を表示できません]
「C9」を、「C3」について記載したように、A4を使用して製造した。反応混合物を、クロマトグラフィー(分取Agilent 1260 HPLC;カラム:Waters SunFire C18 5μm、30×150mm)によって精製した。合わせた画分を蒸発させて水性残留物とし、飽和NaHCO溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。固体残留物を、ジエチルエーテル/酢酸エチル(9:1)で粉末にし、吸引によってろ過し、少量のアセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空の下で60℃で2h乾燥した;収量:30mg(54%)の無色粉末(純度:100%;Rt:2.49min);
【0301】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.05 - 7.87 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 6.23 - 6.11 (m, 1H), 4.50 - 4.29 (m, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 4H), 3.65 (tt, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.75 (td, J = 12.6, 2.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 4H), 1.90 - 1.69 (m, 4H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 1H); LC/MS (A), Rt. 2.03 min; (M+H) 440.2.
【0302】
6−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−オン(「C10」)
【化67】
[この文献は図面を表示できません]
例10を、「C3」について記載したように、A5を使用して製造した;収量:16mg(11%)の無色固体(純度:98.5%;Rt:1.99min);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 4H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 1.86 - 1.69 (m, 4H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.64 min; (M+H) 423.
【0303】
6−クロロ−3−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C11」)
【化68】
[この文献は図面を表示できません]
「C11」を、「C9」について記載したように製造した;純度:97%;Rt:2.59min;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 4.2, 0.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.64 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.36 (ddt, J = 20.5, 12.5, 3.0 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt. 2.03 min; (M+H) 456/458.
【0304】
6−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2−メチル−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(「C12」)
【化69】
[この文献は図面を表示できません]
「C12」を、「C3」について記載したように、A6を使用して製造した。残留物を、2−プロパノールから結晶化した;収量:58mg(32%)の無色粉末;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.39 (dt, J = 13.1, 3.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (tt, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.17 (td, J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (td, J = 7.4, 5.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.26 (m, 1H); LC/MS (C), Rt: 2.40 min; [M+H] 437.
【0305】
6−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−オン(「C13」)
【化70】
[この文献は図面を表示できません]
「C13」を、「C3」について記載したように、A7を使用して製造した;収量:41mg(43%)の無色固体(純度:98.6%;Rt:2.01min);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.11 - 7.87 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 - 6.98 (m, 2H), 4.53 - 4.29 (m, 1H), 4.01 - 3.77 (m, 4H), 3.75 - 3.54 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 4H), 1.95 - 1.68 (m, 4H), 1.62 - 1.26 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.66 min; (M+H) 423.
【0306】
7−フルオロ−3−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C31」)
【化71】
[この文献は図面を表示できません]
化合物を、「C3」について記載したように、A8を使用して製造した;収量:145mg(63%)の無色固体(純度:96%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.68 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.16 - 6.94 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 4H), 3.64 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 4H), 1.91 - 1.69 (m, 4H), 1.28 - 1.57 (m, 2H); LC/MS (C), Rt. 2.51 min; (M+H) 440.1.
【0307】
6−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3−メチル−7H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−オン(「C33」)
【化72】
[この文献は図面を表示できません]
「C33」を、「C3」について記載したように、A9を使用して製造した;収量:68mg(65%)の薄茶色固体(純度:98.5%、Rt:1.91min);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]10.57 (s, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.16 - 6.94 (m, 3H), 4.56 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 4H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 1.93 - 1.70 (m, 4H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.55 min; (M+H) 437.2.
【0308】
3−{4−[3−(4−メトキシ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「D1」)
【化73】
[この文献は図面を表示できません]
「D1」を、「C3」について記載したように、A2およびB3を使用して製造した;収量:54mg(50%)の無色固体(純度:95.2%、Rt:2.21min);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.40 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.82 min; (M+H) 394.2.
【0309】
3−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C22」)
【化74】
[この文献は図面を表示できません]
「C22」を、「C3」について記載したように、A2およびB4を使用して製造した;収量:64mg(71%)の無色固体(純度:99.5%、Rt:1.84min);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.41 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 4H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 4H), 1.89 - 1.67 (m, 4H), 1.59 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.53 min; (M+H) 396.2.
【0310】
2−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(「C35」)
【化75】
[この文献は図面を表示できません]
4−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−酪酸(150.00mg;0.59mmol)および(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩(151.41mg;0.59mmol)をDMF(3mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(0.25ml;1.76mmol)を加え、続いてT3P(酢酸エチル中50%)(644.06mg;0.88mmol)を0℃で窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を、室温で15h撹拌した。溶媒を真空の下で蒸発させ、残留物をDCM(50mL)に溶解し、10%重炭酸ナトリウム(2×50mL)、水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空の下で蒸発させた。粗生成物を、アセトニトリルでの再結晶によって精製して、2−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(220mg;81%)を無色固体として得た;
【0311】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.75 min; (M+H) 454.2.
【0312】
7−メチル−2−{4−オキソ−4−[4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(「C54」)
【化76】
[この文献は図面を表示できません]
「C35」について記載した通りの製造:収量:185mg(67%)の無色固体;
1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.50; (M+H) 464.2.
【0313】
6−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C41」)
【化77】
[この文献は図面を表示できません]
「C41」を、「C35」について記載したように、A11を使用して製造した;収量:185mg(52%)の無色固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.86-3.83 (m, 6H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.16 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.21 min; (M+H) 438.3.
【0314】
以下の化合物を、同様にして製造した:
6−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C43」)
【化78】
[この文献は図面を表示できません]
収量:120mg(34%)の無色固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.48-2.36 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.88 min; (M+H) 439.3.
【0315】
6−アミノ−1’−[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−ブチリル]−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリル(「C44」)
【化79】
[この文献は図面を表示できません]
収量:200mg(57%)の無色固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.50 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.43-1.34 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 1.97 min; (M+H) 421.3.
【0316】
6−[4−(6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−イル)−4−オキソ−ブチル]−1−メチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C45」)
【化80】
[この文献は図面を表示できません]
収量:70mg(23%)の淡黄色固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (brs, 2H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.30 min; (M+H) 474.2.
【0317】
1−メチル−6−{4−オキソ−4−[4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C46」)
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
収量:35mg(13%)の淡黄色固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 3H), 4.30 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.03 min; (M+H) 448.2.
【0318】
4−{1−[4−(1−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−ブチリル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−ベンゾニトリル(「C47」)
【化82】
[この文献は図面を表示できません]
収量:220mg(64%)の無色固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.88 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 6.92 Hz, 2H), 4.79-4.71 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 4H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.26 min; (M+H) 421.3.
【0319】
6−{4−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C48」)
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
収量:280mg(81%)の無色固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.01 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.16 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.38 min; (M+H) 426.2.
【0320】
6−{4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C49」)
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
収量:200mg(55%)の無色固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.95-3.83 (m, 7H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.65 min; (M+H) 452.2.
【0321】
2−{4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(「C55」)
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
収量:200mg(50%)のオフホワイト固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.35 (s, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.65-3.42 (m, 1H), 3.19-2.98 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 3H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.80 min; (M+H) 472.2.
【0322】
6−アミノ−1’−[4−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−ブチリル]−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリル(「C56」)
【化86】
[この文献は図面を表示できません]
収量:150mg(43%)の無色固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.35 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 1.1, 8.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.50 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.52 min; (M+H) 437.3.
【0323】
2−メチル−6−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(「C209」)
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
収量:91mg(75%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.21 (tt, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.67 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.71 (m, 5H), 1.49 (m, 1H), 1.35 (m, 1H); LC/MS (C), Rt: 2.03 min; (M+H) 411.1.
【0324】
4−{{1−[4−(7−メチル−4−オキソ−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)ブタノイル]−4−ピペリジル}オキシ}ベンゾニトリル(「C130」)
【化88】
[この文献は図面を表示できません]
収量:250mg(70%)の無色固体
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.35 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.82 min; (M+H) 437.3.
【0325】
2−{4−[4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピペリジル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(「C131」)
【化89】
[この文献は図面を表示できません]
収量:220mg(60%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.33 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 3.4, 6.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48-4.33 (m, 1H), 3.99-3.82 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.58-1.41 (m,1H), 1.39-1.29 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.88 min; (M+H) 442.3.
【0326】
2−{4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−1−ピペリジル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(「C132」)
【化90】
[この文献は図面を表示できません]
収量:100mg(26%)の無色固体、
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.35 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48-4.32 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.28-3.04 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.57-1.43 (m,1H), 1.38-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.88 min; (M+H) 442.3.
【0327】
2−{4−{4−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ベンゾイル]−1−ピペリジル}−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(「C133」)
【化91】
[この文献は図面を表示できません]
収量:85mg(43%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.35 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (bs, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.29-3.11 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.38-1.31 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.35 min; (M+H) 482.2.
【0328】
6−{4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C42」)
【化92】
[この文献は図面を表示できません]
収量:172mg(47%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.02 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 7H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.40-2.38 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.39 min; (M+H) 456.2.
【0329】
6−{4−{4−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ベンゾイル]−1−ピペリジル}−4−オキソ−ブチル}−1−メチル−5H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C50」)
【化93】
[この文献は図面を表示できません]
収量:175mg(46%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.35-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.95 min; (M+H) 466.2.
【0330】
2−{4−[4−(6−メトキシピリジン−3−カルボニル)−1−ピペリジル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(「C126」)
【化94】
[この文献は図面を表示できません]
収量:90mg(24%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.22-3.01 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.40-1.23 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.39 min; (M+H) 455.3.
【0331】
2−{4−[4−(6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3−ピリジル)−1−ピペリジル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(「C128」)
【化95】
[この文献は図面を表示できません]
収量:120mg(29%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.39 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.22-3.05 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.66 min; (M+H) 490.2.
【0332】
6−{4−[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−1−ピペリジル]−4−オキソ−ブチル}−7H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−オン(「C207」)
【化96】
[この文献は図面を表示できません]
収量:17mg(16%)の無色固体(純度:98.4%;Rt:1.28min);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.96-3.80 (m, 4H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 4H), 1.86-1.71 (m, 4H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 0.34 min; (M+H) 397.2.
【0333】
6−{4−[4−(4−メトキシベンゾイル)−1−ピペリジル]−4−オキソ−ブチル}−3−メチル−7H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−オン(「C32」)
【化97】
[この文献は図面を表示できません]
収量:47mg(74%)の無色固体(純度:98.9%;Rt:2.01min);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.10 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 4H), 3.66 (tt, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 5H), 1.86 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.62 min; (M+H) 437.2.
【0334】
7−フルオロ−3−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C78」)
【化98】
[この文献は図面を表示できません]
収量:173mg(63%)の無色固体(純度:95%);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.22 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.43-2.27 (m, 4H), 1.87 -1.70 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.391.29 (m, 1H); LC/MS (E), Rt: 1.17 min; (M+H) 414.1.
【0335】
6−メチル−3−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C62」)
【化99】
[この文献は図面を表示できません]
収量:74mg(87%)の無色粉末(純度:100%;Rt:1.99min);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 7H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.55-1.28 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.60 min; (M+H) 410.2.
【0336】
3−メチル−6−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−オン(「C105」)
【化100】
[この文献は図面を表示できません]
収量:50mg(56%)の無色固体(純度:98.5%;Rt(2):2.53min);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 4H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 4H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.56-1.27 (m, 2H); LC/MS (A), Rt: 1.16 min; (M+H) 411.1.
【0337】
2−{4−[4−(4−メトキシベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C37」)
【化101】
[この文献は図面を表示できません]
収量:68mg(73%)の淡黄色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.38-3.10 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.58-1.32 (m, 1H), 1.31-0.82 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.0 min; (M+H) 437.3.
【0338】
2−{4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C147」)
【化102】
[この文献は図面を表示できません]
収量:45mg(47%)の淡黄色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 12.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.31-6.28 (m, 1H), 4.58-4.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.38-3.11 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.39-1.19 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.1 min; (M+H) 455.3.
【0339】
7−メチル−2−{4−オキソ−4−[4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C151」)
【化103】
[この文献は図面を表示できません]
収量:50mg(56%)の淡黄色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.06-7.92 (m, 2H), 7.68-7.51 (m, 3H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 0.4, 4.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.29-3.11 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.87 min; (M+H) 447.3.
【0340】
4−{1−[4−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ブチリル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−ベンゾニトリル(「C152」)
【化104】
[この文献は図面を表示できません]
収量:45mg(52%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 0.7, 4.2 Hz, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.38-3.20 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.09-1.81 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.18 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.16 min; (M+H) 420.2.
【0341】
2−{4−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C153」)
【化105】
[この文献は図面を表示できません]
収量:69mg(80%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.12-7.95 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.31-6.28 (m, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.13 min; (M+H) 425.2.
【0342】
2−{4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C154」)
【化106】
[この文献は図面を表示できません]
収量:62mg(67%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.45 min; (M+H) 451.2.
【0343】
2−(4−{4−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−ブチル)−7−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C155」)
【化107】
[この文献は図面を表示できません]
収量:33mg(36%)の淡黄色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.73 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.34-1.24 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.64 min; (M+H) 465.2.
【0344】
6−フルオロ−2−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C39」)
【化108】
[この文献は図面を表示できません]
収量:65mg(57%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.97 min; (M+H) 441.2.
【0345】
6−フルオロ−2−{4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C169」)
【化109】
[この文献は図面を表示できません]
収量:60mg(52%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.37 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.15 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.17 min; (M+H) 459.2.
【0346】
6−フルオロ−3−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C208」)
【化110】
[この文献は図面を表示できません]
収量:43mg(61%)の無色粉末(純度:98.9%;Rt:1.98min);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.59-4.34 (m, 1H), 4.06-3.84 (m, 4H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.82-2.65 (m, 1H), 2.51-2.29 (m, 4H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.65-1.48 (m, 1H), 1.48-1.32 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.61 min; (M+H) 414.2.
【0347】
2−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C36」)
【化111】
[この文献は図面を表示できません]
収量:25mg(34%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80 (dd, J =1.6, 4.3 Hz, 1H), 6.51-6.43 (m, 1H), 4.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.79-2.62 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.71 min; (M+H) 423.3.
【0348】
2−{4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C136」)
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
収量:100mg(50%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.95-7.80 (m, 2H), 7.52 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.98-3.82 (m, 1H), 3.66 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.59-2.43 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.85 min; (M+H) 441.2.
【0349】
2−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C137」)
【化113】
[この文献は図面を表示できません]
収量:50mg(43%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.16 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.59-2.45 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.41 min; (M+H) 424.0.
【0350】
6−アミノ−1’−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ブチリル]−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリル(「C138」)
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
収量:45mg(40%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.08-2.91 (m, 1H), 2.71-2.46 (m, 3H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.40-2.39 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.70 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.47-1.18 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.44 min; (M+H) 406.0.
【0351】
2−{4−オキソ−4−[4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C140」)
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
収量:40mg(53%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.56 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.6, 4.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.39-3.26 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.86 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.30-1.99 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.50 min; (M+H) 433.3.
【0352】
4−{1−[4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ブチリル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−ベンゾニトリル(「C141」)
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
収量:40mg(56%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11-1.85 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.77 min; (M+H) 406.2.
【0353】
2−{4−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C142」)
【化117】
[この文献は図面を表示できません]
収量:45mg(64%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.83 min; (M+H) 411.2.
【0354】
2−{4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C143」)
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
収量:35mg(46%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.6, 4.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.64 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.59-2.45 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.58-1.41 (m, 1H), 1.39-1.21 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.08 min; (M+H) 437.3.
【0355】
2−(4−{4−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−ブチル)−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C144」)
【化119】
[この文献は図面を表示できません]
収量:90mg(46%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.17 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.59-2.42 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.86-1.48 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.39-1.18 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.38 min; (M+H) 451.2.
【0356】
4−{1−[4−(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ブチリル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−ベンゾニトリル(「C174」)
【化120】
[この文献は図面を表示できません]
収量:30mg(33%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.99-1.74 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.09 min; (M+H) 424.2.
【0357】
6−フルオロ−2−{4−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C175」)
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
収量:37mg(41%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.16 min; (M+H) 429.2.
【0358】
6−フルオロ−2−{4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C176」)
【化122】
[この文献は図面を表示できません]
収量:44mg(37%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.36 min; (M+H) 455.3.
【0359】
1−メチル−5−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−1,6−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(「C191」)
【化123】
[この文献は図面を表示できません]
収量:165mg(65%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s,1H), 8.44 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 4.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 7H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.38-1.24 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.20 min; (M+H) 412.3.
【0360】
7−メチル−2−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(「C135」)
【化124】
[この文献は図面を表示できません]
収量:180mg(56%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.22-3.07 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 3H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.71 min; (M+H) 428.3.
【0361】
2−[4−(6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−イル)−4−オキソ−ブチル]−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C139」)
【化125】
[この文献は図面を表示できません]
収量:55mg(46%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.58 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.7, 2.6, 2H), 7.39 (d, J = 4.9, 1H), 6.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 3H), 2.43-2.39 (m, 2H), 1.99-1.73 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.71 min; (M+H) 459.0.
【0362】
2−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−6−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C38」)
【化126】
[この文献は図面を表示できません]
収量:65mg(73%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.15 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.97 min; (M+H) 437.3.
【0363】
2−{4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−6−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C158」)
【化127】
[この文献は図面を表示できません]
収量:90mg(48%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 12.2 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.01 min; (M+H) 455.3.
【0364】
2−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−6−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C159」)
【化128】
[この文献は図面を表示できません]
収量:30mg(16%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 4.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.28 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H); LC/MS (D), Rt: 4.94 min; (M+H) 438.2.
【0365】
6−アミノ−1’−[4−(6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ブチリル]−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリル(「C160」)
【化129】
[この文献は図面を表示できません]
収量:78mg(45%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.49 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 4.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 3H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.69 min; (M+H) 420.2.
【0366】
2−[4−(6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−イル)−4−オキソ−ブチル]−6−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C161」)
【化130】
[この文献は図面を表示できません]
収量:100mg(51%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (brs, 2H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.62-2.53 (m, 3H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.87 min; (M+H) 473.2.
【0367】
6−メチル−2−{4−オキソ−4−[4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C162」)
【化131】
[この文献は図面を表示できません]
収量:60mg(33%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 2H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.22 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 5H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.75 min; (M+H) 447.3.
【0368】
4−{1−[4−(6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ブチリル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−ベンゾニトリル(「C163」)
【化132】
[この文献は図面を表示できません]
収量:45mg(52%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H); LC/MS (D), Rt: 5.32 min; (M+H) 420.2.
【0369】
2−{4−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−6−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C164」)
【化133】
[この文献は図面を表示できません]
収量:26mg(31%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.74 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.91 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 3H), 1.67-1.58 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.11 min; (M+H) 425.0.
【0370】
2−{4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−6−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C165」)
【化134】
[この文献は図面を表示できません]
収量:48mg(52%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.16 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.42 min; (M+H) 451.2.
【0371】
2−(4−{4−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−ブチル)−6−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C166」)
【化135】
[この文献は図面を表示できません]
収量:98mg(51%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.16 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.36-1.24 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.61 min; (M+H) 465.2.
【0372】
6−フルオロ−2−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C170」)
【化136】
[この文献は図面を表示できません]
収量:135mg(34%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.41-1.21 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.65 min; (M+H) 442.3.
【0373】
2−[4−(6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−イル)−4−オキソ−ブチル]−6−フルオロ−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C172」)
【化137】
[この文献は図面を表示できません]
収量:70mg(17%)の茶色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 3H), 2.45-2.42 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.88 min; (M+H) 477.2.
【0374】
6−フルオロ−2−{4−オキソ−4−[4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C173」)
【化138】
[この文献は図面を表示できません]
収量:185mg(50%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.29 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.22 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.74 min; (M+H) 451.2.
【0375】
6−フルオロ−2−(4−{4−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−ブチル)−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C177」)
【化139】
[この文献は図面を表示できません]
収量:166mg(42%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.16 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.34-1.27 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.65 min; (M+H) 469.0.
【0376】
2−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C146」)
【化140】
[この文献は図面を表示できません]
収量:55mg(54%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 6.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 4H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.70 min; (M+H) 397.0.
【0377】
6−メチル−2−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C168」)
【化141】
[この文献は図面を表示できません]
収量:85mg(49%)の薄茶色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.93 min; (M+H) 411.2.
【0378】
6−フルオロ−2−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C179」)
【化142】
[この文献は図面を表示できません]
収量:190mg(53%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.38 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.98 min; (M+H) 415.0.
【0379】
6−アミノ−1’−[4−(6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ブチリル]−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリル(「C171」)
【化143】
[この文献は図面を表示できません]
収量:190mg(53%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (brs, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.49 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.61-2.56 (m, 4H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.66 min; (M+H) 424.2.
【0380】
2−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C52」)
【化144】
[この文献は図面を表示できません]
収量:30mg(32%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.85-3.81 (m, 5H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 3H), 2.38-2.31 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.94 min; (M+H) 440.2.
【0381】
2−{4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C192」)
【化145】
[この文献は図面を表示できません]
収量:85mg(71%)の淡黄色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.2, 8.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.1, 12.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H),, 4.38 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.04 min; (M+H) 458.3.
【0382】
2−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C193」)
【化146】
[この文献は図面を表示できません]
収量:10mg(11%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 0.4, 8.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.96-3.87 (m, 4H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.60 min; (M+H) 441.2.
【0383】
6−アミノ−1’−[4−(4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−ブチリル]−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリル(「C194」)
【化147】
[この文献は図面を表示できません]
収量:35mg(39%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 5H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.39 min; (M+H) 423.0.
【0384】
2−[4−(6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−イル)−4−オキソ−ブチル]−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C195」)
【化148】
[この文献は図面を表示できません]
収量:35mg(34%)の淡黄色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (brs, 2H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 5H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.13 min; (M+H) 476.0.
【0385】
2−{4−オキソ−4−[4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C196」)
【化149】
[この文献は図面を表示できません]
収量:50mg(53%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 3H), 4.35-4.27 (m, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.87 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.77 min; (M+H) 450.2.
【0386】
4−{1−[4−(4−オキソ−3,5,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−2−イル)−ブチリル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−ベンゾニトリル(「C197」)
【化150】
[この文献は図面を表示できません]
収量:75mg(42%)の茶色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02-1.82 (m, 4H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.98 min; (M+H) 423.3.
【0387】
2−{4−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C198」)
【化151】
[この文献は図面を表示できません]
収量:89mg(54%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1 H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.38-2.33 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 4H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.08 min; (M+H) 428.0.
【0388】
2−{4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C199」)
【化152】
[この文献は図面を表示できません]
収量:100mg(52%)の茶色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.31 min; (M+H) 454.2.
【0389】
2−(4−{4−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−ブチル)−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C200」)
【化153】
[この文献は図面を表示できません]
収量:110mg(63%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.55-2.51 (m, 4H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.36-1.27 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.62 min; (M+H) 468.2.
【0390】
2−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C202」)
【化154】
[この文献は図面を表示できません]
収量:90mg(59%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H) 1.53-1.45 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 1.93 min; (M+H) 414.2.
【0391】
2−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C148」)
【化155】
[この文献は図面を表示できません]
収量:10mg(10%)の淡黄色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.64 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (D), Rt: 3.67 min; (M+H) 438.3.
【0392】
6−アミノ−1’−[4−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2−イル)−ブチリル]−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリル(「C149」)
【化156】
[この文献は図面を表示できません]
収量:30mg(35%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.30 (dd, J = 0.7, 4.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 3H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.99-1.79 (m, 2H), 1.75-1.63 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.59-1.43 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.72 min; (M+H) 420.2.
【0393】
2−[4−(6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−イル)−4−オキソ−ブチル]−7−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C150」)
【化157】
[この文献は図面を表示できません]
収量:16mg(16%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (brs, 2H), 7.39 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 0.6, 4.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.12-3.04 (m 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 3H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.898-1.73 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.91 min; (M+H) 473.2.
【0394】
7−メチル−2−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C157」)
【化158】
[この文献は図面を表示できません]
収量:30mg(37%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.09 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.36-1.22 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.94 min; (M+H) 411.2.
【0395】
3−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C210」)
【化159】
[この文献は図面を表示できません]
収量:23mg(31%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 4H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.56-1.28 (m, 8H); LC/MS (A), Rt: 1.69 min; (M+H) 424.3.
【0396】
3−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−6−メチル−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C211」)
【化160】
[この文献は図面を表示できません]
収量:40mg(53%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.30-6.27 (m, 1H), 4.55 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 7H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.57-1.29 (m, 8H); LC/MS (A), Rt: 1.77 min; (M+H) 438.3.
【0397】
3−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C15」)
【化161】
[この文献は図面を表示できません]
収量:41mg(61%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.56-6.38 (m, 1H), 4.49-4.29 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.24-3.07 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 1H), 2.44-2.23 (m, 4H), 1.92-1.71 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.81 min; (M+H) 423.2.
【0398】
3−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−6−メチル−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C57」)
【化162】
[この文献は図面を表示できません]
収量:43mg(64%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.45-2.28 (m, 7H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.43-1.28 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.89 min; (M+H) 437.2.
【0399】
6−フルオロ−3−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C212」)
【化163】
[この文献は図面を表示できません]
収量:16mg(25%)の黄色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.55 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.43-2.28 (m, 4H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.61-1.27 (m, 8H); LC/MS (A), Rt: 1.79 min; (M+H) 442.2.
【0400】
6−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3−メチル−7H−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−8−オン(「C99」)
【化164】
[この文献は図面を表示できません]
収量:42mg(53%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.28 (m, 4H), 1.89-1.71 (m, 4H), 1.61-1.42 (m, 1H), 1.42-1.18 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.40 min; (M+H) 438.2.
【0401】
7−メチル−3−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C212」)
【化165】
[この文献は図面を表示できません]
収量:13mg(28%)のオフホワイト固体;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.22 (tt, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.61 min; (M+H) 410.2.
【0402】
2−{4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C113」)
【化166】
[この文献は図面を表示できません]
収量:40mg(28%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.3, 12.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.60 min; (M+H) 472.0.
【0403】
2−(4−{4−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンゾイル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−ブチル)−7−メチル−3H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C121」)
【化167】
[この文献は図面を表示できません]
収量:33mg(38%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.40-1.35 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.16 min; (M+H) 482.0.
【0404】
2−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C34」)
【化168】
[この文献は図面を表示できません]
収量:25mg(36%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.47 min; (M+H) 454.2.
【0405】
2−[4−(6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−イル)−4−オキソ−ブチル]−7−メチル−3H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C116」)
【化169】
[この文献は図面を表示できません]
収量:29mg(29%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.91 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz , 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.61-2.48 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.08-1.82 (m, 2H), 1.80 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.59 min; (M+H) 490.0.
【0406】
7−メチル−2−{4−オキソ−4−[4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−3H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C117」)
【化170】
[この文献は図面を表示できません]
収量:32mg(35%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 3H), 4.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.29 min; (M+H) 464.2.
【0407】
2−{4−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C119」)
【化171】
[この文献は図面を表示できません]
収量:25mg(37%)の薄茶色ガム状物質;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.59 min; (M+H) 442.0.
【0408】
2−{4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C120」)
【化172】
[この文献は図面を表示できません]
収量:33mg(53%)の薄茶色ゴム;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.72 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.58-2.44 (m, 5H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.41-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.84 min; (M+H) 468.0.
【0409】
7−フルオロ−3−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン(「C71」)
【化173】
[この文献は図面を表示できません]
収量:69mg(75%)の無色固体;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 3.1, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.48-4.31 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.65 (tt, J = 11.2, 3.4 Hz, 1H), 3.22-3.07 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 4H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.57-1.42 (m, 1H), 1.42-1.27 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.90 min; (M+H) 441.2.
【0410】
2−{4−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C114」)
【化174】
[この文献は図面を表示できません]
収量:22mg(24%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H) 3.69-3.56 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 1H), 1.18-1.03 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.15 min; (M+H) 455.3.
【0411】
6−アミノ−1’−[4−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−ブチリル]−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩(「C115」)
【化175】
[この文献は図面を表示できません]
収量:35mg(28%)の薄茶色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.60 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (bs, 2H), 4.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 6H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.29 min; (M+H) 437.3.
【0412】
4−{1−[4−(7−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−ブチリル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−ベンゾニトリル(「C118」)
【化176】
[この文献は図面を表示できません]
収量:24mg(29%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84-4-69 (m, 1H), 3.99-3.72 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 2.63-2.11 (m, 6H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.52 min; (M+H) 437.3.
【0413】
7−メチル−2−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C123」)
【化177】
[この文献は図面を表示できません]
収量:20mg(24%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H) 3.29-3.21 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 6H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.39-1.23 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.51 min; (M+H) 428.0.
【0414】
6−{4−[4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C213」)
【化178】
[この文献は図面を表示できません]
収量:105mg(60%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 4.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.46 min; (M+H) 426.2.
【0415】
2−{4−[4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C214」)
【化179】
[この文献は図面を表示できません]
収量:70mg(38%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 1.7, 4.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 4.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.90 min; (M+H) 411.2.
【0416】
2−{4−[4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−6−フルオロ−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C215」)
【化180】
[この文献は図面を表示できません]
収量:75mg(43%)の無色固体
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 2.2, 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (d, J =13.5 Hz, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.22 min; (M+H) 429.0.
【0417】
2−{4−[4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C216」)
【化181】
[この文献は図面を表示できません]
収量:100mg(60%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.10 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.68-2.61 (m, 3H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.00 min; (M+H) 442.0.
【0418】
6−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2−メチル−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(「C217」)
【化182】
[この文献は図面を表示できません]
収量:28mg(42%)の淡黄色固体;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.54 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.19-3.02 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.89-1.7 9 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.40-1.27 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.66 min; (M+H) 439.2.
【0419】
6−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C218」)
【化183】
[この文献は図面を表示できません]
収量:67mg(54%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.40 (d, J =13.5 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 3H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.34-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.71 min; (M+H) 440.2.
【0420】
2−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C219」)
【化184】
[この文献は図面を表示できません]
収量:92mg(70%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.49-6.46 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.10 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.36-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.17 min; (M+H) 425.2.
【0421】
2−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−6−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C220」)
【化185】
[この文献は図面を表示できません]
収量:20mg(22%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.77 min; (M+H) 439.0.
【0422】
6−フルオロ−2−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C221」)
【化186】
[この文献は図面を表示できません]
収量:85mg(65%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.38 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.10 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.56 min; (M+H) 443.0.
【0423】
2−{4−[4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C222」)
【化187】
[この文献は図面を表示できません]
収量:35mg(32%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.53 min; (M+H) 425.0.
【0424】
2−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C223」)
【化188】
[この文献は図面を表示できません]
収量:45mg(40%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.40 (d, J =13.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.10 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.82 min; (M+H) 438.9.
【0425】
2−{4−[4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オントリフルオロ酢酸塩(「C224」)
【化189】
[この文献は図面を表示できません]
収量:45mg(41%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.42-4.20 (m 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.95-3.59 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 5H), 2.43-2.33 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.74 min; (M+H) 442.0.
【0426】
2−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(「C225」)
【化190】
[この文献は図面を表示できません]
収量:87mg(68%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.11 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 3H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.35-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.19 min; (M+H) 456.0.
【0427】
2−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3H−チエノ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C226」)
【化191】
[この文献は図面を表示できません]
収量:19mg(15%)の薄茶色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.39 (d, J = 12.8, 1H), 3.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.56-2.51(m, 5H), 2.43-2.36 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.96 min; (M+H) 456.2.
【0428】
2−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン(「C227」)
【化192】
[この文献は図面を表示できません]
収量:30mg(26%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 8H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.14 min; (M+H) 438.3.
【0429】
2−{4−[4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C228」)
【化193】
[この文献は図面を表示できません]
収量:55mg(30%)の薄茶色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 3H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 4H); LC/MS (B), Rt: 2.15 min; (M+H) 428.3.
【0430】
2−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C229」)
【化194】
[この文献は図面を表示できません]
収量:39mg(23%)の薄茶色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 6H), 1.34-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.43 min; (M+H) 442.3.
【0431】
2−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン(「C230」)
【化195】
[この文献は図面を表示できません]
収量:6mg(7%)の淡黄色ゴム;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.49-2.28 (m, 4H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.16 min; (M+H) 412.3.
【0432】
6−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2−メチル−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(「C231」)
【化196】
[この文献は図面を表示できません]
収量:63mg(67%)の淡黄色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 -3.84 (m, 1H), 3.64 (tt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.77 min; (M+H) 438.2.
【0433】
6−アミノ−1’−[4−(4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キナゾリン−2−イル)−ブチリル]−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリル(「C232」)
【化197】
[この文献は図面を表示できません]
収量:4mg(4%)の淡黄色ガム状物質;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (brs, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.70-2.55 (m, 5H), 2.45-2.25 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 6H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 1.97 min; (M+H) 421.3.
【0434】
2−{4−[4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−6−メチル−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C233」)
【化198】
[この文献は図面を表示できません]
収量:25mg(19%)のオフホワイト固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 2H) 2.20 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.46 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.43-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.17 min; (M+H) 425.2.
【0435】
2−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(「C40」)
【化199】
[この文献は図面を表示できません]
収量:87mg(50%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.62 (m, 4H), 3.16 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.39-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.38 min; (M+H) 437.3.
【0436】
2−{4−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(「C186」)
【化200】
[この文献は図面を表示できません]
収量:79mg(43%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.75-7.63 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.47-2.32 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.48 min; (M+H) 425.2.
【0437】
2−{4−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(「C180」)
【化201】
[この文献は図面を表示できません]
収量:140mg(76%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 4H), 3.73-3.62 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H) 1.55-1.46 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.49 min; (M+H) 455.3.
【0438】
2−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(「C181」)
【化202】
[この文献は図面を表示できません]
収量:126mg(71%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 4H), 3.71-3.62 (m, 4H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.03 min; (M+H) 438.3.
【0439】
7−メチル−2−{4−オキソ−4−[4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−ブチル}−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(「C184」)
【化203】
[この文献は図面を表示できません]
収量:134mg(74%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.40-3.19 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.82-1.71 (m,1H), 1.69-1.58 (m,1H); LC/MS (B), Rt: 3.19 min; (M+H) 447.3.
【0440】
2−[4−(6−アミノ−5−ピリミジン−2−イル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−1’−イル)−4−オキソ−ブチル]−7−メチル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(「C183」)
【化204】
[この文献は図面を表示できません]
収量:148mg(72%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.91 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (brs, 2H), 7.41 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.39 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 3H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.49-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.47 min; (M+H) 473.2.
【0441】
6−アミノ−1’−[4−(7−メチル−4−オキソ−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ブチリル]−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[3,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリル(「C182」)
【化205】
[この文献は図面を表示できません]
収量:129mg(72%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.14 min; (M+H) 420.2.
【0442】
7−メチル−2−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(「C190」)
【化206】
[この文献は図面を表示できません]
収量:50mg(54%)の淡黄色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.46-2.35 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.36 min; (M+H) 411.2.
【0443】
1−メチル−6−{4−[4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C234」)
【化207】
[この文献は図面を表示できません]
収量:65mg(24%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 4H), 3.68 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 5H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.49 min; (M+H) 422.2.
【0444】
2−{4−[4−(4−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C235」)
【化208】
[この文献は図面を表示できません]
収量:60mg(35%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.4, 4.2 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 5H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.98 min; (M+H) 407.3.
【0445】
6−{4−[4−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C236」)
【化209】
[この文献は図面を表示できません]
収量:25mg(10%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.18 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.77-2.65 (m, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.69 min; (M+H) 442.3.
【0446】
2−{4−[4−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C237」)
【化210】
[この文献は図面を表示できません]
収量:110mg(60%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 1.2, 4.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 1.98-1.71 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 4.23 min; (M+H) 427.0.
【0447】
6,7−ジフルオロ−2−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C238」)
【化211】
[この文献は図面を表示できません]
収量:48mg(32%)の無色固体;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.1, 1H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.23 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.47-2.34 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.73 min; (M+H) 433.2.
【0448】
2−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,6−ジメチル−3H−ピリミジン−4−オン(「C239」)
【化212】
[この文献は図面を表示できません]
収量:60mg(32%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 7H), 1.49-1.37 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.93 min; (M+H) 412.3.
【0449】
2−{4−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,6−ジメチル−3H−ピリミジン−4−オン(「C240」)
【化213】
[この文献は図面を表示できません]
収量:55mg(30%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.91-1.75 (m, 7H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 3.02 min; (M+H) 400.2.
【0450】
2−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−5,6−ジメチル−3H−ピリミジン−4−オン(「C241」)
【化214】
[この文献は図面を表示できません]
収量:55mg(29%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.8, 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93-1.75 (m, 7H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.32-1.30 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 2.59 min; (M+H) 413.3.
【0451】
5,6−ジメチル−2−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピリミジン−4−オン(「C242」)
【化215】
[この文献は図面を表示できません]
収量:70mg(65%)の無色ガム状物質;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 4H), 3.40-3.22 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.95-1.73 (m, 7H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H); LC/MS (B), Rt: 1.89 min; (M+H) 386.2.
【0452】
2−{4−[4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(「C243」)
【化216】
[この文献は図面を表示できません]
収量:55mg(32%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.58-1.26 (m, 5H); LC/MS (B), Rt: 2.59 min; (M+H) 425.2.
【0453】
2−{4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(「C244」)
【化217】
[この文献は図面を表示できません]
収量:58mg(33%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.55 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.58-1.26 (m, 8H); LC/MS (B), Rt: 2.85 min; (M+H) 439.3.
【0454】
6−(4−{4−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ベンゾイル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−ブチル)−1−メチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C245」)
【化218】
[この文献は図面を表示できません]
収量:69mg(68%)の無色固体;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.00 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.51 (qd, J = 13.0, 3.9 Hz, 1H), 1.34 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.97 min; (M+H) 472.2.
【0455】
6−{4−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−1−メチル−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(「C246」)
【化219】
[この文献は図面を表示できません]
収量:47mg(50%)の無色固体;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 8.07 (ddd, J = 11.3, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (tt, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.96 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.49 (qd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 1.33 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.88 min; (M+H) 444.2.
【0456】
2−{4−[4−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オントリフルオロ酢酸塩(「C247」)
【化220】
[この文献は図面を表示できません]
収量:54mg(30%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43-4.38 (m, 3H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 4H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.61-1.38 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 3.42 min; (M+H) 444.0.
【0457】
2−{4−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−7−メチル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(「C248」)
【化221】
[この文献は図面を表示できません]
収量:77mg(81%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.07 (ddd, J = 11.3, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 8.01-7.83 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.18 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41 (td, J = 7.3, 2.8 Hz, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.49 (qd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.33 (qd, J = 12.4, 11.9, 3.8 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.94 min; (M+H) 443.2.
【0458】
2−(4−{4−[4−(1,1−ジフルオロ−エチル)−ベンゾイル]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−ブチル)−7−メチル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(「C249」)
【化222】
[この文献は図面を表示できません]
収量:67mg(66%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.19 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 7.2, 3.1 Hz, 2H), 2.05-1.90 (m, 5H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 1H), 1.43-1.28 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 2.03 min; (M+H) 471.2.
【0459】
1−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−フタラジン−1−イル−ブタン−1−オン(「C250」)
【化223】
[この文献は図面を表示できません]
収量:13mg(15%)の淡黄色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.54 (s, 1H), 8.42-8.35 (m, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 8.08-7.95 (m, 4H), 7.16-6.98 (m, 2H), 4.51-4.39 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 2H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 2H, overlapped with DMSO-d6), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.44-1.29 (m, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.77 min; (M+H) 418.2.
【0460】
6−エチル−2−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピリミジン−4−オン(「C251」)
【化224】
[この文献は図面を表示できません]
収量:30mg(15%)の薄茶色ガム状物質;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 4H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC/MS (B), Rt: 3.01 min; (M+H) 412.3.
【0461】
6−エチル−2−{4−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピリミジン−4−オン(「C252」)
【化225】
[この文献は図面を表示できません]
収量:75mg(39%)の薄茶色ガム状物質;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14-8.06 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 4H), 1.97-1.77 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC/MS (B), Rt: 3.16 min; (M+H) 400.0.
【0462】
6−エチル−2−{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピリミジン−4−オン(「C253」)
【化226】
[この文献は図面を表示できません]
収量:35mg(17%)の薄茶色ガム状物質;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 4H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC/MS (B), Rt: 2.73 min; (M+H) 413.2.
【0463】
6−イソプロピル−2−{4−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピリミジン−4−オントリフルオロ酢酸塩(「C254」)
【化227】
[この文献は図面を表示できません]
収量:120mg(47%)の薄茶色ガム状物質;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.01-3.81 (m, 4H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.80-2.56 (m, 4H), 2.45-2.38 (m, 2H), 1.97-1.8 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.40-1.28 (m,1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS (B), Rt: 3.32 min; (M+H) 426.2.
【0464】
2−{4−[4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピペリジル]−4−オキソ−ブチル}−4−イソプロピル−1H−ピリミジン−6−オントリフルオロ酢酸塩(「C255」)
【化228】
[この文献は図面を表示できません]
収量:110mg(46%)の薄茶色ガム状物質
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-8.08 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.81-2.58 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC/MS (B), Rt: 3.42 min; (M+H) 414.2
【0465】
4−イソプロピル−2−{4−[4−(6−メトキシピリジン−3−カルボニル)−1−ピペリジル]−4−オキソ−ブチル}−1H−ピリミジン−6−オントリフルオロ酢酸塩(「C256」)
【化229】
[この文献は図面を表示できません]
収量:52mg(19%)の薄茶色ガム状物質;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.80-2.55 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.97-1.76 (m, 4H), 1.58-1.43 (m,1H), 1.41-1.28 (m,1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS (B), Rt: 3.00 min; (M+H) 427.2.
【0466】
4−イソプロピル−2−{4−[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−1−ピペリジル]−4−オキソ−ブチル}−1H−ピリミジン−6−オントリフルオロ酢酸塩(「C257」)
【化230】
[この文献は図面を表示できません]
収量:55mg(24%)の薄茶色ガム状物質;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.11 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.74-2.58 (m, 4H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS (B), Rt: 2.31 min; (M+H) 400.2.
【0467】
4−(1,2−ベンゾキサゾール−3−イル)−1−[4−(4−メトキシベンゾイル)−1−ピペリジル]ブタン−1−オン(「C258」)
【化231】
[この文献は図面を表示できません]
収量:41mg(31%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 4H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.56-1.29 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 4.57 min; (M+H) 407.0.
【0468】
4−(1,2−ベンゾキサゾール−3−イル)−1−[4−(4−フルオロベンゾイル)−1−ピペリジル]ブタン−1−オン(「C259」)
【化232】
[この文献は図面を表示できません]
収量:15mg(12%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-8.09 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.55-1.29 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 4.69 min; (M+H) 395.0.
【0469】
4−(1,2−ベンゾキサゾール−3−イル)−1−[4−(6−メトキシピリジン−3−カルボニル)−1−ピペリジル]ブタン−1−オン(「C259a」)
【化233】
[この文献は図面を表示できません]
収量:57mg(43%)の無色固体;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.57-1.29 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 4.26 min; (M+H) 408.0.
【0470】
4−(1,2−ベンゾキサゾール−3−イル)−1−[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−1−ピペリジル]ブタン−1−オン(「C260」)
【化234】
[この文献は図面を表示できません]
収量:113mg(30%)のオフホワイトガム状物質;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 4.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.46-1.29 (m, 2H); LC/MS (B), Rt: 3.47 min; (M+H) 381.0.
【0471】
4−エチル−2−{4−[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−1−ピペリジル]−4−オキソ−ブチル}−1H−ピリミジン−6−オン(「C261」)
【化235】
[この文献は図面を表示できません]
【0472】
2−{4−[4−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−1−ピペリジル]−4−オキソ−ブチル}−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C262」)
【化236】
[この文献は図面を表示できません]
収量:63mg(63%)の無色固体;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.06 (ddd, J = 11.3, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.48 (qd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 1.33 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.80 min; (M+H) 446.2.
【0473】
2−{4−{4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)ベンゾイル]−1−ピペリジル}−4−オキソ−ブチル}−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(「C263」)
【化237】
[この文献は図面を表示できません]
収量:53mg(53%)の無色固体;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.00 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 1.88 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.50 (qd, J = 12.8, 3.7 Hz, 1H), 1.35 (qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.90 min; (M+H) 474.2.
【0474】
1−[4−(1−メチルピラゾール−4−カルボニル)−1−ピペリジル]−4−フタラジン−1−イル−ブタン−1−オン(「C266」)
【化238】
[この文献は図面を表示できません]
収量:23mg(25%)の淡黄色泡状物質;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.97 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.25 (tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.72 (td, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.50 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 1.38 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 1H). LC/MS (A), Rt: 1.30/1.36 min; (M+H) 392.2.
【0475】
7−フルオロ−2−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(「C282」)
【化239】
[この文献は図面を表示できません]
収量:25mg(27%)の無色固体;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 4.6, 3.7 Hz, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 4H), 3.22 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41 (td, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H), 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.49 (qd, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.34 (qd, J = 12.6, 4.1 Hz, 1H); LC/MS (A), Rt: 1.62 min; (M+H) 415.3.
【0476】
【表5-1】
[この文献は図面を表示できません]
【0477】
【表5-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0478】
【表5-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0479】
【表5-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0480】
【表5-5】
[この文献は図面を表示できません]
【0481】
【表5-6】
[この文献は図面を表示できません]
【0482】
【表5-7】
[この文献は図面を表示できません]
【0483】
【表5-8】
[この文献は図面を表示できません]
【0484】
【表5-9】
[この文献は図面を表示できません]
【0485】
【表5-10】
[この文献は図面を表示できません]
【0486】
【表5-11】
[この文献は図面を表示できません]
【0487】
【表5-12】
[この文献は図面を表示できません]
【0488】
【表5-13】
[この文献は図面を表示できません]
【0489】
【表5-14】
[この文献は図面を表示できません]
【0490】
【表5-15】
[この文献は図面を表示できません]
【0491】
【表5-16】
[この文献は図面を表示できません]
【0492】
【表5-17】
[この文献は図面を表示できません]
【0493】
【表5-18】
[この文献は図面を表示できません]
【0494】
【表5-19】
[この文献は図面を表示できません]
【0495】
【表5-20】
[この文献は図面を表示できません]
【0496】
【表5-21】
[この文献は図面を表示できません]
【0497】
【表5-22】
[この文献は図面を表示できません]
【0498】
【表5-23】
[この文献は図面を表示できません]
【0499】
【表5-24】
[この文献は図面を表示できません]
【0500】
【表5-25】
[この文献は図面を表示できません]
【0501】
【表5-26】
[この文献は図面を表示できません]
【0502】
【表5-27】
[この文献は図面を表示できません]
【0503】
【表5-28】
[この文献は図面を表示できません]
【0504】
以下の例は、医薬に関する:
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
【0505】
例B:座剤
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
【0506】
例C:溶液
940mlの2回蒸留水中の1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaHPO・2HO、28.48gのNaHPO・12HOおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【0507】
例D:軟膏
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【0508】
例E:錠剤
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
【0509】
例F:糖衣錠
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【0510】
例G:カプセル
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
【0511】
例H:アンプル
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
【手続補正書】
【提出日】2020年2月28日
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
本明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2020097596000001.pdf