特許 5654559 キナゾリンジオン誘導体の治療での使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5654559

(24)【登録日】2014年11月28日

(45)【発行日】2015年1月14日

(54)【発明の名称】キナゾリンジオン誘導体の治療での使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/517 20060101AFI20141218BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 25/34 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20141218BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20141218BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/517

   A61K31/5377

   A61P25/00

   A61P25/22

   A61P25/24

   A61P25/20

   A61P25/18

   A61P25/32

   A61P25/34

   A61P25/06

   A61P25/08

   A61P25/28

   A61P9/10

   A61P25/14

   A61P43/00 111

【請求項の数】15

【全頁数】130

(21)【出願番号】特願2012-501361(P2012-501361)

(86)(22)【出願日】2010年3月25日

(65)【公表番号】特表2012-521974(P2012-521974A)

(43)【公表日】2012年9月20日

(86)【国際出願番号】FR2010050549

(87)【国際公開番号】WO2010109148

(87)【国際公開日】20100930

【審査請求日】2013年1月25日

(31)【優先権主張番号】0901460

(32)【優先日】2009年3月27日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マルシニアク，ジルベール

(72)【発明者】

【氏名】ナブ，ジヤン−フランソワ

(72)【発明者】

【氏名】ビビアニ，フアブリス

【審査官】 井上 千弥子

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５４１１１４３（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特表２００１−５２６６８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１１−５０５２４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０４３４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２２７６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−３０８７７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry，１９９１年，Vol.34(2)，p.624-628

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００４年，Vol.14(11)，p.2955-2958

【文献】 Cellular Signalling，１９９８年，Vol.10(6)，p.427-440

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ４０１／００−４０１／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

精神障害および神経障害の治療および／または予防のための医薬の製造における、塩基の形または酸付加塩の形をしている、一般式（Ｉ）：

【化1】

（式中
・Ａは、アリール基またはヘテロアリール基を表し；
・Ｒ_１は、以下を表し：
■水素原子、
■−Ｃ（Ｏ）Ｒ、式中、Ｒは、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、アリール基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり、このアルキルは以下により場合により置換され：
・１つ以上のヒドロキシル基、
・ベンジルオキシ基、
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、この基はアリールで場合により置換され、または
・（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、
■場合により置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基；
・Ｒ_２は、以下を表し：
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■シアノ基、
■ニトロ基、
■（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、この基は−ＮＨ_２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基で場合により置換され、式中Ｒｂは、以下に定義するとおりであり、
■−ＯＲａ基、式中、Ｒａは以下を表し：
・水素原子、
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、この基は、１つ以上のハロゲン原子、１つ以上のヒドロキシル基、アリール基、および／または１つ以上のシアノ基で場合により置換され、
・（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、
・アリール基；
・Ｒ_３は、以下を表し：
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■ヒドロキシル基、
■シアノ基、
■−ＳＣＦ_３基、
■ニトロ基、
■オキソ基、
■−Ｓ（Ｏ）_０−２−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_０−２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｏ−ＳＯ_２−アリール基、これらの基は、１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され；
■−アルキルアミノアルキルもしくは−シクロアルキルアミノアルキル基、これらの基は、それぞれ末端アルキルが場合により置換され、
■場合により置換されるスルホンアミド基、
■アリール基もしくはヘテロアリール基、これらの基は、単環式もしくは多環式であって、さらに（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、１つ以上のハロゲン原子、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基で場合により置換され、
■ヘテロシクロアルキル基、この基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換され、
■（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、この基は以下により場合により置換され：
・１つ以上のハロゲン原子、
・アリール基、この基は、１つ以上のハロゲン原子または１つ以上のヒドロキシル基で置換することが可能であり、
・ヘテロアリール基、
・１つ以上のヒドロキシル基、この基は、アリール基で置換することが可能であり、アリール基自体も１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され、または
・ヘテロシクロアルキル基、この基はＣＯ（Ｏ）Ｒａ基または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換され、式中、Ｒａは上記で定義したとおりであり、
■−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、式中、ＲｂおよびＲｃは以下に定義するとおりであり、
■−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、式中、Ｒｃは以下に定義するとおりであり、
■（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、この基は以下により場合により置換され：
・アミノアルキル基、
・アミノシクロアルキル基、
・シクロアルキル基、
・ヘテロシクロアルキル基、
・単環式もしくは多環式のヘテロアリール基、
・１つ以上のヒドロキシル基、
・１つ以上のハロゲン原子、
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、
・−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、式中、Ｒｃは以下に定義するとおりであり、
・−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、式中、ＲｂおよびＲｃは以下に定義するとおりであり、
・オキソ基、および／または
・アリール基、この基自体、１つ以上のハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｏ−ハロアルキル基、および／またはハロアルキル基で場合により置換され、
■−Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−アリール基、もしくは−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、これらの基はそれぞれ以下により場合により置換され：
・アリール基、この基自体、１つ以上のハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換され、
・オキソ基、
・１つ以上のハロゲン原子、および／または
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、この基自体、アリール基および／またはオキソ基で置換することができ、
■−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール基、もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、これらの基はそれぞれ、１つ以上のハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、１つ以上のヒドロキシル基、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基で場合により置換され、
■−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、この−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は以下により置換することが可能であり：
・１つ以上のオキソ基、および／または
・１つ以上のアリール基、この基は、１つ以上のハロゲン原子および／またはＳＯ_２基で場合により置換され、
■−ＮＨ−ＣＯ−アリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール基、これらの基はそれぞれ、１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され；
または、Ｒ_３は、Ａと一緒になって、二環式ヘテロアリール基を形成し、この基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換され、これらの置換基はアリール基で場合により置換され、アリール基自体、１つ以上のハロゲン原子で置換することが可能であり；
・Ｒ_４は、水素原子、オキソ基、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し；
・Ｒｂは、以下を表し：
・水素原子、
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、この基は、１つ以上のハロゲン原子、１つ以上のヒドロキシル、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、またはアリール基で場合により置換され、アリール基は１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され、
・（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、
・（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、
・アリール基、この基は１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され；
・Ｒｃは、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され；
または、ＲｂとＲｃは、これらが結合した窒素原子と一緒になって、多環式ヘテロアリール基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
・ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１、または２の値を表すが、ただしｍ＋ｎ≦３であり；
・ｐおよびｐ’は、互いに独立して、１、２、または３の値を表すが、ただし、ｐが２以上ならば、Ｒ_２基は、別々の炭素原子上にあって、それぞれ異なっていてよく、およびｐ’が２以上ならば、Ｒ_３基は、別々の炭素原子上にあって、それぞれ異なっていてよく；
・ｑは、０または２の値を表すが、ただし、ｑ＝０ならば、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の１位に位置する窒素に結合した窒素含有複素環基は、もはや架橋されておらず、以下の種類のものであり：

【化2】

式中、Ｒ_１、Ｒ_４、ｍおよびｎは上記で定義したとおりであり、
・ｒは、０または１の値を表す。）
の化合物の使用であって、
該精神障害が、不安、抑うつ、気分障害、不眠、妄想性障害、強迫性障害、精神病、統合失調症関連障害、運動過剰児における注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、向精神物質の使用に関連する障害、片頭痛、ストレス、心身に起因する病気に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、虚血、脳外傷関連障害、ならびに舞踏病およびハンチントン舞踏病をはじめとする急性もしくは慢性神経変性疾患関連障害から選択され、
該神経障害が、ジスキネジア、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドパ反応性ジストニア、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）症候群、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）症候群、トゥレット症候群、および下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）から選択される病態に関連した動作異常または運動障害により反映されることを特徴とする、前記使用。

【請求項2】

動作異常または運動障害が、パーキンソン病に関連したものであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。

【請求項3】

動作異常または運動障害が、静止時振戦、硬直、動作緩慢および姿勢反射の欠乏から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の使用。

【請求項4】

（ａ）統合失調症に関連する障害の治療および／または予防、および／または
（ｂ）パーキンソン病に関連する障害の治療および／または予防、および／または
（ｃ）アルツハイマー病に関連する障害の治療および／または予防、
における、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。

【請求項5】

神経障害が、脊椎損傷に関連した動作異常または運動障害により反映されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。

【請求項6】

Ａがフェニル基またはピリジル基を表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。

【請求項7】

ｑが０であり、ｍおよびｎがそれぞれ１を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用。

【請求項8】

Ｒ_２が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ基で置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、Ｒｂが請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項9】

Ｒ_２が−ＯＲａ基を表し、Ｒａが請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項10】

Ｒ_２がハロゲン原子またはシアノまたは水素またはヒドロキシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルが−ＮＨ_２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基で場合により置換され、Ｒｂが請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項11】

Ａがフェニルであり、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、式中Ｒが水素原子を表し、ｑが０であり、ｎおよびｍがそれぞれ１であり、Ｒ_２が−ＯＲａを表し、Ｒａが請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項12】

Ａがフェニルであり、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、式中Ｒが水素原子を表し、ｑが０であり、ｎおよびｍがそれぞれ１であり、ｐが１であり、Ｒ_２が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ基で置換されたメチルを表し、Ｒｂが請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項13】

Ａがフェニルであり、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、式中Ｒが水素原子を表し、ｑが０であり、ｎおよびｍがそれぞれ１であり、ｐが２であり、Ｒ_２基のうち一方がＯＲａであり、Ｒａが請求項１で定義されるとおりであり、Ｒ_２基の他方がハロゲン原子であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項14】

Ｒ_２基が２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の６位にあることを特徴とし、および、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の７位にもさらにＲ_２基を有することができ、７位のＲ_２基は６位のＲ_２基と同一であるか異なっており、一般式（Ｉ）の化合物が、塩基であるか、水和物もしくは溶媒和物の形であるか、異性体の形であるか、またはこれらの混合物の形であることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか１項に記載の使用。

【請求項15】

塩基の形または酸付加塩の形をしている、一般式（Ｉ）の化合物が、以下の番号の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用：
Ｎｏ．１：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル、
Ｎｏ．２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
Ｎｏ．３：｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル、
Ｎｏ．４：２−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル、
Ｎｏ．６：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル、
Ｎｏ．１１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
Ｎｏ．１３：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１４：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
Ｎｏ．１６：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２０：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド、
Ｎｏ．２２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩、
Ｎｏ．２３：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝ホルムアミド、
Ｎｏ．２４：Ｎ−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝ホルムアミド、
Ｎｏ．２５：Ｎ−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド、
Ｎｏ．３２：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３３：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３４：４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３５：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸メチル、
Ｎｏ．３６：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸、
Ｎｏ．３７：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
Ｎｏ．３８：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３９：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．４０：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．４１：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．４２：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．４３：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］アゼパン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．４７：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．４８：４−［５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．４９：４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．５０：２−（５−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド、
Ｎｏ．５１：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．５２：３−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．５６：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．５７：４−［３−（３−クロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．５８：４−［３−（４−クロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．５９：４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．７２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．７４：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．７６：４−｛３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．７８：４−［３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．７９：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−フルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．８９：２−［５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド、
Ｎｏ．９０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．９１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−エトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．９７：４−［５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１０２：４−［７−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１０８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１１１：４−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１１２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−メチルエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１１４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１１６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１１７：４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１１８：４−［３−（３−エトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１２４：４−｛３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１３０：４−［３−（３，４−ジエトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１３１：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１３３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１３４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１３５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１４３：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１４５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１５５：４−［３−（４−エトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１５８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１６０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−モルホリン−４−イルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１６５：４−［３−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１６６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１６７：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１７０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１７５：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］アセトアミド、
Ｎｏ．１７８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−プロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１８３：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎｏ．１８４：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎｏ．１８５：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎｏ．１８６：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１８８：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１８９：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１９０：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−ヒドロキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１９３：４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．１９４：４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２００：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２０１：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２０３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２０６：４−｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２０７：２−［４−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎｏ．２１２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２１３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２１５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２１６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（キノリン−７−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２１８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２２３：４−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２２４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２２６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２２８：４−［３−｛４−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２３０：４−［３−（１−ベンゾチオフェン−５−イルメチル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２３２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２３３：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２３４：４−［３−｛４−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２３９：４−［３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２４０：４−［３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２４２：４−［３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２４３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（３−（チオフェン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２４５：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２４６：４−［３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２５０：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２５１：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２５４：４−｛３−［３−エトキシ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２５８：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２６３：（２Ｒ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン酸、
Ｎｏ．２６４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２７０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２７５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２７６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２７８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２７９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２８０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２８２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２８３：［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］酢酸、
Ｎｏ．２８５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２８６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２８７：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２８９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２９２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２９４：４−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
Ｎｏ．２９５：（２Ｒ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド、
Ｎｏ．２９７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２９８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．２９９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３００：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３０１：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド、
Ｎｏ．３０２：（２Ｓ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン酸、
Ｎｏ．３０５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−｛［（３Ｒ）−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３０６：４−｛３−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３０７：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３０８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３０９：４−｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３１０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３１１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３１２：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３１５：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３１６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３１７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３１８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３１９：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３２０：４−｛３−［３−エトキシ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３２１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３２２：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３２３：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３２４：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３２５：４−［３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３２６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３２７：４−［３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３２８：４−［３−｛［６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３２９：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル、
Ｎｏ．３３０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３３１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３３２：３−［５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル、
Ｎｏ．３３３：４−［３−（３，４−ジエトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３３４：４−［３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３３５：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３３６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３３７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−（モルホリン−４−イル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３３８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−プロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３３９：４−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３４０：５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシベンゾニトリル、
Ｎｏ．３４１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボニトリル、
Ｎｏ．３４２：４−［３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３４３：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３４４：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３４５：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３４９：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３５０：４−［３−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３５１：４−［３−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３５２：４−［３−｛４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３５３：４−［３−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３５４：４−［３−｛４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３５５：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３５７：２−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル、
Ｎｏ．３５８：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３６０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３６２：４−［３−｛４−［（４，５−ジクロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３６９：４−［３−｛４−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３７１：４−［３−｛３−クロロ−４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−５−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３７３：４−［３−｛３−クロロ−４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３７５：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３７６：４−［３−｛４−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３７７：４−［３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−メトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３７９：４−［３−｛４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３８０：４−［３−｛４−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３８１：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３８２：４−［３−｛４−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３８３：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３８４：４−［３−｛４−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３８５：４−｛［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
Ｎｏ．３８６：３−｛［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
Ｎｏ．３８７：４−［３−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３８８：４−［３−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３８９：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３９０：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３９１：４−［３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３９２：４−｛３−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド、
Ｎｏ．３９３：３，４−ジクロロベンゼンスルホン酸４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル、
Ｎｏ．３９４：３，４−ジクロロベンゼンスルホン酸４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェニル、および
Ｎｏ．４０３：３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェニル］ベンズアミド。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の対象は、キナゾリンジオン誘導体の、医薬としての使用、または中枢神経系（略称ＣＮＳ）および／または末梢神経系（略称ＳＮＰ）に関連する障害の治療および／または予防を目的とする医薬の製造における使用である。より詳細には、本発明は、キナゾリンジオン誘導体の、医薬としての使用、または精神障害（単数または複数）および／または神経障害（単数または複数）の治療および／または予防を目的とする医薬の製造における使用に関する。

【背景技術】

【0002】

中枢神経系即ちＣＮＳは、脳、脊椎および脳神経を含む。

【0003】

末梢神経系即ちＰＮＳは、神経節および神経で形成される神経系の一部である。ＰＮＳは、組織と中枢神経系即ちＣＮＳの間での情報の移動をもたらし、ＣＮＳからの運動指令を伝える。ＰＮＳには、体性神経系と自律神経系が含まれる。

【0004】

本発明は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の阻害剤であるキナゾリンジオン誘導体に関する。これらの誘導体の中には、ホスホジエステラーゼ８（ＰＤＥ８）も阻害するものもある。

【0005】

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、二次情報伝達物質であるｃＡＭＰ（環状アデノシン３’，５’−一リン酸塩）およびｃＧＭＰ（環状グアノシン３’，５’−一リン酸塩）を不活性なヌクレオチド５’−一リン酸塩にする加水分解を担う細胞内酵素である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、細胞情報伝達経路で基本的な役割を果たし、多数の生理方法に関与している。

【0006】

ホスホジエステラーゼの阻害はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度の上昇に反映され、その結果、様々な機能的反応に関与するリン酸化経路が特異的に活性化される。ホスホジエステラーゼの選択的阻害剤を用いてｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの細胞内濃度を上昇させることは、様々な疾患の治療に有望なアプローチであるように思われる（Ｂｅｎｄｅｒ ａｎｄ Ｂｅａｖｏ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，（２００６）５８，４８８−５２０）。従って、ホスホジエステラーゼの阻害剤は、治療薬として、また薬理学的道具として興味が持たれる。

【0007】

今日までに、ホスホジエステラーゼは１１種のファミリーが同定されている。これらは、この一次構造、この基質特性、ならびにＰＤＥに特異的な様々なエフェクターおよび阻害剤についての感度で区別される。各ファミリーは、１つ以上の遺伝子で構成され、遺伝子はスプライスバリアントの形で様々な組織で発現される（Ｂｅｎｄｅｒ ａｎｄ Ｂｅａｖｏ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｒｅｖ．，（２００６）５８，４８８−５２０；Ｌｕｇｎｉｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，（２００６）１０９，３６６−３９８）。

【0008】

ＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８は、ｃＡＭＰを特異的に加水分解し、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６およびＰＤＥ９はｃＧＭＰを特異的に加水分解する。
ＰＤＥ７ファミリーは、２つの明白に異なる遺伝子に由来するＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂというアイソフォームに代表される。

【0009】

ヒトＰＤＥ７Ａ（Ｍｉｃｈａｅｌｉ ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９３）２６８，１２９２５−１２９３２；Ｈａｎ ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７）２７２，１６１５２−１６１５７；Ｗａｎｇ ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００）２７６，１２７１−１２７７）およびヒトＰＤＥ７Ｂ（Ｓａｓａｋｉ ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００），２７１，５７５−５８３；Ｇａｒｄｎｅｒ ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００）２７２，１８６−１９２）は、それぞれ０．１から０．２μＭおよび０．１３から０．２μＭのミカエリス定数（Ｋｍ）で、ｃＡＭＰを選択的に加水分解する。ＰＤＥ７Ｂの触媒部分は、ＰＤＥ７Ａの触媒部分と約６７％の相同性を示す。

【0010】

ＰＤＥ７Ａには３種のスプライスバリアントがあることが既知である。ＰＤＥ７Ａ１およびＰＤＥ７Ａ３は、主に免疫系および肺の細胞で発現するが、一方ＰＤＥ７Ａ２は、とりわけ骨格筋、心臓および腎臓で発現する。ＰＤＥ７Ｂについても、近年３種のバリアントが同定されている（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ（２００６）３１，２０７−２２９）。

【0011】

ＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂの組織分布プロファイルは大きく異なっており、これら２種のアイソフォームが生理学的観点において明白に異なる機能を有することを示唆している。ＰＤＥ７Ａが造血細胞、肺、胎盤、ライディッヒ細胞、脾臓、腎臓集合管および副腎で大量に発現するのに対して、ＰＤＥ７Ｂは膵臓、心臓、甲状腺および骨格筋で強力に発現することが検出されている（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ（２００６）３１，２０７−２２９）。ただし、組織によってはＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７ＢのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の同時発現が観測されている。同時発現は、骨芽細胞（Ａｈｌｓｔｒｏｍ ら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ（２００５）１０，３０５−３１９）および脳のある領域（皮質の複数の領域、歯状回、嗅覚系の構成要素の大部分、線条体、視床の多数の核および海馬の錐状体細胞（Ｍｉｒｏ ら、Ｓｙｎａｐｓｅ，（２００１）４０，２０１−２１４；Ｒｅｙｅｓ−ｌｒｉｓａｒｒｉ ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（２００５）１３２，１１７３−１１８５））の場合である。これとは対照的に、脳の領域によっては、２種のアイソフォームの片方しか発現しない。つまり、脳幹の核の多くにはＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡしか存在しない。同様に、ＰＤＥ７ＢのｍＲＮＡは、中隔側坐核および迷走神経背側運動核に高濃度で存在するが、これらの核でＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡは検出されない（Ｍｉｒｏ ら、Ｓｙｎａｐｓｅ，（２００１）４０，２０１−２１４；Ｒｅｙｅｓ−ｌｒｉｓａｒｒｉ ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（２００５）１３２，１１７３−１１８５）。

【0012】

ＷＯ ２００８／１１９０５７は、神経性運動障害の病態（パーキンソン病など）に伴う運動異常の治療法を記載しているが、この治療法は、患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量でＰＤＥ７阻害剤を投与することを含む。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0013】

【特許文献1】国際公開第２００８／１１９０５７号

【非特許文献】

【0014】

【非特許文献1】Ｂｅｎｄｅｒ ａｎｄ Ｂｅａｖｏ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，（２００６）５８，４８８−５２０

【非特許文献2】Ｌｕｇｎｉｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，（２００６）１０９，３６６−３９８

【非特許文献3】Ｍｉｃｈａｅｌｉ ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９３）２６８，１２９２５−１２９３２

【非特許文献4】Ｈａｎ ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７）２７２，１６１５２−１６１５７

【非特許文献5】Ｗａｎｇ ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００）２７６，１２７１−１２７７

【非特許文献6】Ｓａｓａｋｉ ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００），２７１，５７５−５８３

【非特許文献7】；Ｇａｒｄｎｅｒ ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００）２７２，１８６−１９２

【非特許文献8】Ｇｉｅｍｂｙｃｚ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ（２００６）３１，２０７−２２９

【非特許文献9】Ａｈｌｓｔｒｏｍ ら、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ（２００５）１０，３０５−３１９

【非特許文献10】Ｍｉｒｏ ら、Ｓｙｎａｐｓｅ，（２００１）４０，２０１−２１４

【非特許文献11】Ｒｅｙｅｓ−ｌｒｉｓａｒｒｉ ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（２００５）１３２，１１７３−１１８５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

本発明の主題は、詳細には、ＰＤＥ７の、または誘導体によってはＰＤＥ７およびＰＤＥ８の強力な阻害剤であることを示せるキナゾリンジオン誘導体の治療での使用である。

【課題を解決するための手段】

【0016】

本発明は、以下の一般式（Ｉ）：

【0017】

【化1】

式中
・Ａは、アリール基またはヘテロアリール基を表し；
・Ｒ_１は、以下を表し：
■水素原子、
■−Ｃ（Ｏ）Ｒ、式中、Ｒは、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、アリール基、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり、このアルキルは以下により場合により置換され：
・１つ以上のヒドロキシル基、
・ベンジルオキシ基、
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、この基はアリールで場合により置換され、または
・（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、
■場合により置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基；
・Ｒ_２は、以下を表し：
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■シアノ基、
■ニトロ基、
■（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、この基は−ＮＨ_２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基で場合により置換され、式中Ｒｂは、以下に定義するとおりであり、
■−ＯＲａ基、式中、Ｒａは以下を表し：
・水素原子、
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、この基は、１つ以上のハロゲン原子、１つ以上のヒドロキシル基、アリール基、および／または１つ以上のシアノ基で場合により置換され、
・（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、
・アリール基；
・Ｒ_３は、以下を表し：
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■ヒドロキシル基、
■シアノ基、
■−ＳＣＦ_３基、
■ニトロ基、
■オキソ基、
■−Ｓ（Ｏ）_０−２−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_０−２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｏ−ＳＯ_２−アリール基、これらの基は、１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され；
■−アルキルアミノアルキルもしくは−シクロアルキルアミノアルキル基、これらの基は、それぞれ末端アルキルが場合により置換され、
■場合により置換されるスルホンアミド基、
■アリール基もしくはヘテロアリール基、これらの基は、単環式もしくは多環式であって、さらに（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、１つ以上のハロゲン原子、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基で場合により置換され、
■ヘテロシクロアルキル基、この基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換され、
■（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、この基は以下により場合により置換され：
・１つ以上のハロゲン原子、
・アリール基、この基は、１つ以上のハロゲン原子または１つ以上のヒドロキシル基で置換することが可能であり、
・ヘテロアリール基、
・１つ以上のヒドロキシル基、この基は、アリール基で置換することが可能であり、アリール基自体も１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され、または
・ヘテロシクロアルキル基、この基はＣＯ（Ｏ）Ｒａ基または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換され、式中、Ｒａは上記で定義したとおりであり、
■−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、式中、ＲｂおよびＲｃは以下に定義するとおりであり、
■−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、式中、Ｒｃは以下に定義するとおりであり、
■（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、この基は以下により場合により置換され：
・アミノアルキル基、
・アミノシクロアルキル基、
・シクロアルキル基、
・ヘテロシクロアルキル基、
・単環式もしくは多環式のヘテロアリール基、
・１つ以上のヒドロキシル基、
・１つ以上のハロゲン原子、
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、
・−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基、式中、Ｒｃは以下に定義するとおりであり、
・−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、式中、ＲｂおよびＲｃは以下に定義するとおりであり、
・オキソ基、および／または
・アリール基、この基自体、１つ以上のハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｏ−ハロアルキル基、および／またはハロアルキル基で場合により置換され、
■−Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−アリール基、もしくは−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、これらの基はそれぞれ以下により場合により置換され：
・アリール基、この基自体、１つ以上のハロゲン原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換され、
・オキソ基、
・１つ以上のハロゲン原子、および／または
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、この基自体、アリール基および／またはオキソ基で置換することができ、
■−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール基、もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、これらの基はそれぞれ、１つ以上のハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、１つ以上のヒドロキシル基、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基で場合により置換され、
■−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、この−Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は以下により置換することが可能であり：
・１つ以上のオキソ基、および／または
・１つ以上のアリール基、この基は、１つ以上のハロゲン原子および／またはＳＯ_２基で場合により置換され、
■−ＮＨ−ＣＯ−アリール基または−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール基、これらの基はそれぞれ、１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され；
または、Ｒ_３は、Ａと一緒になって、多環式ヘテロアリール基を形成し、この基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で場合により置換され、これらの置換基はアリール基で場合により置換され、アリール基自体、１つ以上のハロゲン原子で置換することが可能であり；
・Ｒ_４は、水素原子、オキソ基、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し；
・Ｒｂは、以下を表し：
・水素原子、
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、この基は、１つ以上のハロゲン原子、１つ以上のヒドロキシル、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキル、もしくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、またはアリール基で場合により置換され、アリール基は１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され、
・（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基、
・（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、
・（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、
・アリール基、この基は１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され；
・Ｒｃは、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は１つ以上のハロゲン原子で場合により置換され；
または、ＲｂとＲｃは、これらが結合した窒素原子と一緒になって、多環式ヘテロアリール基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
・ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１、または２の値を表すが、ただしｍ＋ｎ≦３であり；
・ｐおよびｐ’は、互いに独立して、１、２、または３の値を表すが、ただし、ｐが２以上ならば、Ｒ_２基は、別々の炭素原子上にあって、それぞれ異なっていてよく、およびｐ’が２以上ならば、Ｒ_３基は、別々の炭素原子上にあって、それぞれ異なっていてよく；
・ｑは、０または２の値を表すが、ただし、ｑ＝０ならば、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の１位に位置する窒素に結合した窒素含有複素環基は、もはや架橋されておらず、以下の種類のものであり：

【0018】

【化2】

式中、Ｒ_１、Ｒ_４、ｍおよびｎは上記で定義したとおりであり、
・ｒは、０または１の値を表す；
に相当する化合物の、医薬としての使用、または中枢神経系および／または末梢神経系に関する障害の治療および／または予防を目的とする医薬の製造における使用に関する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

１つの実施形態に従って、このような障害は、精神障害および神経障害から選択される。

【0020】

一般式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素を含むことができる。従って、一般式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在することができる。こうした鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物も、本発明に含まれる。

【0021】

この構造のため、一般式（Ｉ）の化合物は、回転異性体またはアトロプ異性体の形でも存在することができる。

【0022】

式（Ｉ）の化合物は、塩基の形または酸付加塩の形でも存在することができる。このような付加塩も本発明に含まれる。

【0023】

こうした塩は、有利なように、医薬的に許容される酸で調製されるが、他の酸との塩、例えば、一般式（Ｉ）の化合物を精製または分離するために用いられるものも本発明に含まれる。

【0024】

一般式（Ｉ）の化合物は、結晶状、非晶質、または油状で得ることも可能であり、これらの形状も本発明に含まれる。

【0025】

一般式（Ｉ）の化合物は、さらに、水和物または溶媒和物の形、いわゆる１つ以上の水分子または溶媒と結合または会合した形で得ることも可能である。このような水和物または溶媒和物も本発明に含まれる。

【0026】

本発明に従って、アミン含有化合物のＮ−オキシド体も本発明に含まれる。

【0027】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、化合物中の１個以上の水素、炭素、またはハロゲン、詳細には塩素またはフッ素原子がこの放射性同位元素で置換されているもの（水素に換えてトリチウム、または^１２Ｃに換えて^１４Ｃなど）も含む。このような標識された化合物は、調査、代謝もしくは薬物動態実験、または生物学的および薬理学的分析において、道具として有用である。

【0028】

本発明の文脈において、以下の定義を適用する：
・（Ｃ_１−Ｃ_６）において、指数は、鎖または環に存在する炭素原子の可能な個数を定める。つまり、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６は、１から６個の炭素原子を有することができる炭素鎖を表す。同様に、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_５）は、１から５個の炭素原子を有することができる炭素鎖を表すし、（Ｃ_３−Ｃ_６）で、３から６個の炭素原子を有することができる飽和炭素環も表すことができる。
・アルコキシ：飽和の直鎖または分岐鎖の脂肪族鎖を含む−Ｏ−アルキル基。
・アルキニル：例えば、１つまたは２つのアセチレン不飽和結合を含む、一不飽和または多不飽和の、直鎖または分岐鎖の脂肪族基。例えば、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基で、エチニル、プロピニルなどを表すことができる。
・アルキル：飽和の、直鎖または分岐鎖の、脂肪族基。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、１から６個の炭素原子の、直鎖または分岐鎖の炭素鎖、詳細には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはペンチルを表す。
・アミノアルキル：−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２基。
・アリール：環あたり五員から十四員、好ましくは五員から十員の、場合により置換される単環式芳香族系。単環式アリール基の例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。該アリール基は基で置換することができ、基として、例えば、１つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチルチオ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、メチルスルホニル基、アルキルアミノアルキル基もしくはアルキルアミノシクロアルキル基（これは場合により置換される。）、アルキルアミノアルコキシもしくはシクロアルキルアミノアルコキシ基、またはスルホンアミド基が可能である。
・多環式アリール：環あたり五員から十四員、好ましくは五員から十員であり、２つから１０の環を含み、これらの環のうち少なくとも１つは芳香族である、場合により置換される多環式芳香族系。多環式アリール基の例として、アセアントリレン、アントラセン、アズレン、コロネン、ルビセンおよびナフタレンが挙げられる。該多環式アリール基は、基で置換することができ、基として、例えば、１つ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチルチオ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、メチルスルホニル基、アルキルアミノアルキルもしくはアルキルアミノシクロアルキル基（これは場合により置換される。）、アルキルアミノアルコキシもしくはシクロアルキルアミノアルコキシ基、またはスルホンアミド基が可能である。
・架橋環：二環式構造で、本発明に従って、窒素原子を含むものであり、構造中、少なくとも２個の炭素原子は、単結合または炭素原子を２個含有し得る炭素鎖で連結されている。例えば、上記の環はこの型のものである：

【0029】

【化3】

式中、ｑ＝１または２であり、その他の基および指数は上記で定義したとおりである。
・シクロアルキル：３から８個の炭素原子を含む、飽和の環式脂肪族基。例として、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
・ハロゲン：フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素。
・ハロアルキル：１から３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル。
・ヘテロアリール：五環員から十四環員、好ましくは五環員から十環員で、１つ以上の複素原子（窒素、酸素、または硫黄原子など）を含む単環式芳香族系。窒素原子は、Ｎ−オキシドの形になることが可能である。例えば、単環式複素環として、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イソチアゾール、イソキサゾール、フラン、イミダゾール、モルホリン、チオフェン、ピペラジン、ジアゼチジン、ジヒドロピロリジン、ピペリジンおよびアゼピンなどが可能である。二環式複素環として、イソキノリン、プテリジン、クロマンなどが可能である。三環式複素環として、フェナントロリン、キサンテンなどが可能である。
・多環式ヘテロアリール：環あたり五員から十四員、好ましくは五員から十員であり、２つから１０の環を含み、さらにこれらの環のうち少なくとも１つに１つ以上の複素原子（窒素、酸素、または硫黄原子など）を含み、これらの環のうち少なくとも１つは芳香族である、場合により置換される多環式芳香族系。多環式ヘテロアリール基の例として、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロインデン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロイソキナゾリンが挙げられる。
・ヘテロシクロアルキル：３から８個の原子を含み、環のうち少なくとも１つに１個から複数の複素原子（窒素、酸素、または硫黄原子など）を含むか、または複数の複素原子を含みこれらは同一であるか互いに異なっている、場合により置換される飽和の環。例えば、ヘテロシクロアルキルとして、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ジアゼチジン、ジヒドロピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、イミダゾリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペラジン、ジアゼパンなどが可能である。
・ヒドロキシル：−ＯＨ基。
・ニトロ：−ＮＯ_２基。
・オキソ：−Ｃ（Ｏ）−基。
・スルホンアミド：式ＳＯ_２−Ｎ−アルキルまたはＳＯ_２−Ｎ−シクロアルキルに相当する基、アルキルおよびシクロアルキルは上記で定義したとおりである。
・トリフルオロメチルチオは、式−Ｓ−ＣＦ_３で定義される。

【0030】

さらに、本明細書において、原子または基が１つ以上の定義される基または原子で置換されるか場合により置換される場合、置換基は互いに同一であっても異なっていてもよく、場合により、同一の原子または異なる原子上に置換される。

【0031】

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物として、式中、Ａがアリール基、詳細にはフェニルまたはヘテロアリール基、詳細にはピリジル基を表し、その他の置換基および指数はすべて上記で定義される一般式（Ｉ）で定義されるとおりである化合物の群を挙げることができる。

【0032】

本発明の式（Ｉ）の化合物として、式中、ｑ＝０であり、ｍおよびｎはそれぞれ１を表し、その他の置換基および指数はすべて上記で定義される一般式（Ｉ）で定義されるとおりである化合物の群を挙げることができる。

【0033】

本発明の式（Ｉ）の化合物として、式中、Ｒ_２が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基で置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、詳細にはメチルを表し、Ｒｂおよびその他の置換基および指数はすべて上記で定義される一般式（Ｉ）で定義されるとおりである化合物の群を挙げることができる。

【0034】

本発明の一般式（Ｉ）の化合物として、式中、Ｒ_２が−ＯＲａ基を表し、該Ｒａ基およびその他の置換基および指数はすべて上記で定義される一般式（Ｉ）で定義されるとおりである化合物の群を挙げることができる。

【0035】

本発明の一般式（Ｉ）の化合物として、式中、Ｒ_２がハロゲン原子またはシアノまたは水素またはヒドロキシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表し、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは−ＮＨ_２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基で場合により置換され、Ｒｂおよびその他の置換基および指数はすべて上記で定義される一般式（Ｉ）で定義されるとおりである化合物の群を挙げることができる。

【0036】

本発明の一般式（Ｉ）の化合物として、式中、Ａがフェニルであり、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、式中Ｒが水素原子を表し、ｑが０であり、ｎおよびｍはそれぞれ１であり、Ｒ_２が−ＯＲａを表し、Ｒａおよびその他の置換基および指数はすべて上記で定義される一般式（Ｉ）で定義されるとおりである化合物の群を挙げることができる。

【0037】

本発明の一般式（Ｉ）の化合物として、式中、Ａがフェニルであり、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、式中Ｒが水素原子を表し、ｑが０であり、ｎおよびｍはそれぞれ１であり、ｐは２であり、Ｒ_２基のうち一方がＯＲａであり他方がハロゲン原子であり、Ｒａおよびその他の置換基および指数はすべて上記で定義される一般式（Ｉ）で定義されるとおりである化合物の群を挙げることができる。

【0038】

本発明の一般式（Ｉ）の化合物として、式中、Ａがフェニルであり、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、式中Ｒが水素原子を表し、ｑが０であり、ｎおよびｍはそれぞれ１であり、ｐ＝１であり、Ｒ_２が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ基で置換されたメチルであり、Ｒｂおよびその他の置換基および指数はすべて上記で定義される一般式（Ｉ）で定義されるとおりである化合物の群を挙げることができる。

【0039】

有利には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ_２基は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の６位にある。式（Ｉ）の化合物は、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環系の７位にもＲ_２基を有することができる。６位および７位のＲ_２基は同一であっても異なっていてもよい。

【0040】

有利には、一般式（Ｉ）の化合物において、ｐは１または２である。

【0041】

一般式（Ｉ）の化合物は、塩基であっても、水和物または溶媒和物の形であっても、異性体の形でも、これらの混合物の形であってもよい。

【0042】

特定の形において、ｐ’＝２ならば、２つのＲ_３基は環系Ａの３位および４位にあって、互いに異なるものが可能である。

【0043】

上記の本発明の化合物の群の組み合わせも本発明に含まれる。

【0044】

本発明の好適な化合物の例として、以下の化合物を挙げることができる：
Ｎｏ．１：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
Ｎｏ．２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．３：｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
Ｎｏ．４：２−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
Ｎｏ．６：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
Ｎｏ．１１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．１３：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１４：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
Ｎｏ．１６：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２０：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
Ｎｏ．２２：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
Ｎｏ．２３：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝ホルムアミド
Ｎｏ．２４：Ｎ−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝ホルムアミド
Ｎｏ．２５：Ｎ−｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
Ｎｏ．３２：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３３：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３４：４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３５：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸メチル
Ｎｏ．３６：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸
Ｎｏ．３７：４−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
Ｎｏ．３８：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３９：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．４０：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．４１：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．４２：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．４３：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］アゼパン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．４７：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．４８：４−［５−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．４９：４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．５０：２−（５−｛［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）アセトアミド
Ｎｏ．５１：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．５２：３−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボアルデヒド
Ｎｏ．５６：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．５７：４−［３−（３−クロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．５８：４−［３−（４−クロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．５９：４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．７２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．７４：４−［３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．７６：４−｛３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．７８：４−［３−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．７９：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−フルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．８９：２−［５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］アセトアミド
Ｎｏ．９０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．９１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−エトキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．９７：４−［５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１０２：４−［７−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１０８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１１１：４−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１１２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−メチルエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１１４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１１６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１１７：４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１１８：４−［３−（３−エトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１２４：４−｛３−［３−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１３０：４−［３−（３，４−ジエトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１３１：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１３３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１３４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１３５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１４３：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１４５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１５５：４−［３−（４−エトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１５８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１６０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−モルホリン−４−イルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１６５：４−［３−（ビフェニル−４−イルメチル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１６６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１６７：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１７０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１７５：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］アセトアミド
Ｎｏ．１７８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−プロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１８３：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．１８４：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎｏ．１８５：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．１８６：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−エトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１８８：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１８９：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−プロポキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１９０：４−｛３−［４−（シクロペンチルオキシ）−３−ヒドロキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１９３：４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．１９４：４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−エトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２００：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２０１：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２０３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２０６：４−｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２０７：２−［４−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎｏ．２１２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２１３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２１５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２１６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（キノリン−７−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２１８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２２３：４−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２２４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２２６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２２８：４−［３−｛４−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２３０：４−［３−（１−ベンゾチオフェン−５−イルメチル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２３２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２３３：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２３４：４−［３−｛４−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２３９：４−［３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２４０：４−［３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２４２：４−［３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２４３：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（３−（チオフェン−３−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２４５：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２４６：４−［３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２５０：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２５１：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２５４：４−｛３−［３−エトキシ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２５８：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２６３：（２Ｒ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン酸
Ｎｏ．２６４：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２７０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２７５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２７６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２７８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２７９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（２−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２８０：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２８２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２８３：［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］酢酸
Ｎｏ．２８５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２８６：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２８７：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２８９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２９２：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２９４：４−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル
Ｎｏ．２９５：（２Ｒ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルプロパンアミド
Ｎｏ．２９７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２９８：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．２９９：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３００：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３０１：２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］−Ｎ−エチルアセトアミド
Ｎｏ．３０２：（２Ｓ）−２−［２−（シクロペンチルオキシ）−５−（｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェノキシ］プロパン酸
Ｎｏ．３０５：４−｛６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−｛［（３Ｒ）−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル］オキシ｝ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３０６：４−｛３−［４−（シクロブチルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３０７：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３０８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３０９：４−｛３−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３１０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３１１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３１２：４−［３−（４−エトキシ−３−メトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３１５：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３１６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３１７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３１８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３１９：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３２０：４−｛３−［３−エトキシ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３２１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３２２：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３２３：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３２４：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３２５：４−［３−｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエトキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３２６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３２７：４−［３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３２８：４−［３−｛［６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３２９：４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ビフェニル−２−カルボニトリル
Ｎｏ．３３０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３３１：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３３２：３−［５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
Ｎｏ．３３３：４−［３−（３，４−ジエトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３３４：４−［３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３３５：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３３６：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３３７：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（４−（モルホリン−４−イル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３３８：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−プロポキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３３９：４−｛３−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３４０：５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシベンゾニトリル
Ｎｏ．３４１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボニトリル
Ｎｏ．３４２：４−［３−（４−ブロモベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３４３：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３４４：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３４５：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３４９：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３５０：４−［３−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３５１：４−［３−｛４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３５２：４−［３−｛４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３５３：４−［３−｛４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３５４：４−［３−｛４−［（２−クロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３５５：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３５７：２−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル
Ｎｏ．３５８：４−［３−｛４−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３６０：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３−［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３６２：４−［３−｛４−［（４，５−ジクロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３６９：４−［３−｛４−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３７１：４−［３−｛３−クロロ−４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−５−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３７３：４−［３−｛３−クロロ−４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−エトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３７５：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３７６：４−［３−｛４−［（３，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３７７：４−［３−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−メトキシベンジル）−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３７９：４−［３−｛４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３８０：４−［３−｛４−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３８１：４−｛３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３８２：４−［３−｛４−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３８３：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−（３−メトキシ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３８４：４−［３−｛４−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３８５：４−｛［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Ｎｏ．３８６：３−｛［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
Ｎｏ．３８７：４−［３−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３８８：４−［３−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３８９：４−｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３−｛４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３９０：４−［７−フルオロ−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３９１：４−［３−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３９２：４−｛３−［４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシベンジル］−７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒド
Ｎｏ．３９３：３，４−ジクロロベンゼンスルホン酸４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル
Ｎｏ．３９４：３，４−ジクロロベンゼンスルホン酸４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェニル
Ｎｏ．４０３：３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（｛７−フルオロ−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−２−メトキシフェニル］ベンズアミド
本発明の化合物は、以下のスキーム１から４に示す方法により調製することができる。

【0045】

以下において、「脱離基」という用語は、電子対を失うヘテロリシス結合開裂により、容易に置換され得る基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応中に別の基によって容易に置換することができる。このような脱離基として、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基（メシラート、トシラート、トリフラートなど）がある。脱離基の例およびこれらを調製する参照は、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３１０−３１６頁に見られる。

【0046】

「保護基ＰＧ」という用語は、ある化学反応の間、この反応に影響を受ける可能性がある官能基または部位の反応性を抑えることができる基であって、当業者に既知の方法に従って開裂により分子を元通りに戻すことができる基を意味するものとする。

【0047】

「アミンまたはアルコールの一時保護基」という用語は、以下に記載されるような保護基を意味するものとする：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ Ｐ．Ｊ．，１９９４，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ。

【0048】

アミンの一時保護基の例として以下が挙げられる：ベンジルおよびカルバマート（酸性媒体中で開裂可能なｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、または水素化分解で開裂可能なベンジルオキシカルボニルなど）。カルボン酸の一時保護基の例として以下が挙げられる：水素化分解可能なアルキルエステル（塩基性または酸性媒体中で加水分解可能なメチルまたはエチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルなど）およびベンジルエステル。アルコールまたはフェノールの一時保護基の例として以下が挙げられる：テトラヒドロピラニルエーテル、メチルオキシメチルまたはメチルエトキシメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびベンジルエーテル。カルボニル誘導体の一時保護基の例として以下が挙げられる：直鎖または環状アセタール、例えば１，３−ジオキサン−２−イルまたは１，３−ジオキソラン−２−イルなど。周知の標準法として上記のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓに記載されるものを参照することができる。

【0049】

当業者は、環境に応じて適切な保護基を選択する立場にあるであろう。式（Ｉ）の化合物は、他の官能基のための前駆基を含むことができ、他の官能基は連続した１段階以上の工程で生成する。

【0050】

以下の一般合成スキームにおいて、出発化合物および反応体は、これらの調製法が記載されていない場合、市販のものであるか、文献に記載されているか、そうでなければ文献記載の方法または当業者に既知の方法により調製することができる。

【0051】

本発明の化合物の純粋な鏡像異性体は、純粋な鏡像異性体である前駆体から得ることができるか、または、キラル相クロマトグラフィーにより得ることができるか、または、化合物が酸またはアミン官能基を含む場合には、化合物（Ｉ）とそれぞれキラルアミンまたはキラル酸との反応により得られるジアステレオ異性体の塩の選択的結晶化により得ることができる。

【0052】

一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１から４に従って得ることができる。明確にするため、Ｒ_４基として水素が選択されており、ｐおよびｐ’はそれぞれ１および２を表し、Ｒ_２基およびＲ_３基はスキームに示すとおりに設定してある。しかしながら、Ｒ_４は、一般式（Ｉ）に定義されるとおりのものが可能であり、Ｒ_２およびＲ_３は一般式（Ｉ）に示される位置にあることが可能であり、ｐおよびｐ’は一般式（Ｉ）に定義されるとおりのものが可能であることが理解されるであろう。

【0053】

以下に記載する合成経路は、例示としてのみ機能するものであり、どのような制限状況にもない。当業者は、容易に、以下の教示を、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ、ｎ、ｐ、ｐ’およびｑは一般式（Ｉ）で定義されるとおりである。）に当てはめることができる。

【0054】

スキーム１に従って、酸性媒体中、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ’は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、Ｒ_２は式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである。）を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる還元アミノ化により、式（ＩＶ）の化合物を得る。式（ＩＩＩ）の化合物のＰＧ基は、アミン官能基用保護基であり、この保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）が有利であるであろう。こうして得られる式（ＩＶ）の化合物を続いて、当業者に周知である方法に従って、クロロギ酸アルキルまたはアリールでアシル化して、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ’’は、置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはアリール基を表す。）とする。塩基性媒体中で加水分解することにより式（ＶＩ）の化合物を得ることができ、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ_３は式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである。）とカップリングさせることで、式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。塩基性媒体中で分子内環化させることにより、式（ＩＸ）のキナゾリンジオン誘導体を得ることが可能になる。続いてアミン官能基用保護基ＰＧを開裂させて（例えば、ＰＧがｂｏｃの場合は酸性媒体中で）、式（Ｉａ）の化合物とし、これをアシル化することで式（Ｉｂ）の化合物が得られる。

【0055】

式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｉ）の他の化合物、例えば式（Ｉｂ）の化合物などの中間体として使うことができる。

【0056】

【化4】

【0057】

式（Ｉ）の化合物で、式中Ｒ_２が−ＯＲａ（Ｒａは式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである。）を表すものが、式（Ｉｄ）に相当する。式（Ｉｄ）の化合物は、以下のスキーム２に従って、式（Ｘ）の化合物から得ることができる。式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を水素化分解して得られるが、これを、例えば、塩基（炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）など）の存在下Ｒａ−Ｘ型のアルキル化剤（式中、Ｒａは式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりであり、Ｘは脱離基（例えばハロゲン原子など）を表す。）を用いたアルキル化反応、またはＲａ−ＯＨ型のアルコール（Ｒａは式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである。）を用いたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１）にかけることにより、式（Ｉｄ）の化合物とする。

【0058】

式（Ｘ）の化合物および式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｉ）の他の化合物、例えば式（Ｉｄ）の化合物などの中間体として使うことができる。

【0059】

【化5】

【0060】

または、式（Ｉｄ）の化合物は、以下のスキーム３に記載の手順に従って得ることができる。

【0061】

塩基の存在下、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ’は上記で定義されるとおりである。）とＲａ−ＯＨ型のアルコール（Ｒａは式（Ｉ）で定義されるとおりである。）を用いた芳香族求核置換反応により、式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。式（ＸＩＩ）の化合物のニトロ基を還元すると、対応するアニリノ誘導体（ＸＩＩＩ）が得られる。式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧはｂｏｃなどのアミン官能基用保護基である。）を用いた還元アミノ化反応により、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。酸性媒体中で式（ＸＩＶ）の化合物をイソシアン酸カリウム（ＫＮＣＯ）と反応させることにより、式（ＸＶ）の化合物が得られる。塩基性媒体中で分子内環化させることにより、式（ＸＶＩ）の化合物を得ることが可能になる。保護基ＰＧを当業者に周知である方法により開裂させることで、式（ＸＶＩＩ）の化合物とする。アシル化により式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。最後に、塩基（例えば炭酸セシウムなど）の存在下で（ＸＩＸ）型の誘導体（式中、Ｘはハロゲン原子などの脱離基を表す。）を用いたアルキル化反応、または（ＸＸ）型のベンジルアルコールを用いたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、式（Ｉｄ）の化合物が得られる。化合物（ＸＩＸ）および（ＸＸ）において、Ｒ_３は上記で定義されるとおりである。

【0062】

【化6】

【0063】

式（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物（式中、Ｒ_２は、より詳細には−ＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ型の基を表し、Ｒｂは式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである。）は、以下のスキーム４に従って調製することができる。

【0064】

スキーム３において、示されているＲ_２基は−Ｏ−Ｒ_２型のものであり、キナゾリンジオン構造の６位にある（例えば、化合物（ＸＶＩＩＩ）を参照）が、一般式（Ｉ）で定義されるとおり、第二のＲ_２基を同じキナゾリンジオン基の７位に有することも可能であるものとする。

【0065】

（ＸＸＩ）型の化合物（式中、Ｒ’およびＰＧ’は、上記で定義されるとおりであり、ＰＧ’基はｂｏｃが有利である。）のニトロ基を還元すると、対応するアニリノ誘導体（ＸＸＩＩ）が得られる。この誘導体を、酸性媒体中、有利には還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧはアミンを保護するベンジルオキシカルボニル基を表す。）と反応させる還元アミノ化により、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。クロロギ酸アルキルまたはアリール（式中、Ｒ’’は、置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基またはアリール基を表す。）を用いたアシル化反応により、式（ＸＸＩＶ）の化合物とする。塩基性媒体中で加水分解して、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ_３は式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである。）とカップリングさせ、続いて塩基性媒体中で分子内環化させることにより、式（ＸＸＶ）のキナゾリンジオン類似体を得ることができる。続いてＰＧ’基（好ましくはｂｏｃ）を酸性媒体中で開裂させることにより式（ＸＸＶＩ）の化合物とし、これをアシル化することにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒｂは式（Ｉ）の化合物で定義されるとおりである。）とする。水素化分解反応により（ＸＸＶＩＩ）のＰＧ保護基を開裂させて、式（ｌｅ）の化合物とする。最後に、式（ｌｅ）の化合物をアシル化することにより、式（Ｉｆ）の化合物が得られる。

【0066】

【化7】

【0067】

言うまでもなく、当業者は、自体の知識および文献に照らして、一般式（Ｉ）に記載される基すべての導入を可能にする他の適切な保護基を選択する立場にあるであろう。

【0068】

式（Ｉ）の化合物が架橋した環を含む場合、区別なく上記の合成経路のうち１つにより得ることができる。

【0069】

以下の手順および実施例は、本発明の化合物の幾つかの調製を記載する。これらの手順および実施例は、制限するものではなく、本発明を例示するためのものにすぎない。

【0070】

以下の手順および実施例において：
・質量スペクトルは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺ型（Ｗａｔｅｒｓ）またはＺＱ ４０００型（Ｗａｔｅｒｓ）の四重極分光計でポジティブエレクトロスプレーイオン化様式で測定する
・ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、フーリエ変換分光計（Ｂｒｕｋｅｒ）で温度３００℃で測定する（交換性プロトンは記録せず）
・ｓ＝一重項、
・ｄ＝二重項、
・ｍ＝多重項、
・Ｂｒ＝幅広い信号
・ｔ＝三重項、
・ｑ＝四重項、
・ＤＭＳＯ−ｄ_６＝重水素化ジメチルスルホキシド
・ＣＤＣｌ_３＝重水素化クロロホルム；
溶媒混合物は、体積比で定量する。

【0071】

ＮＭＲスペクトルおよび質量スペクトルにより、以下の実施例で得られる化合物の構造を確認する。

【0072】

以下の実施例において、以下の略称を用いる：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＩＢＣＦ：クロロギ酸イソブチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＡＴ：大気温度
ｍｉｎ：分
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮＥｔ_３＝トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸

【0073】

実施例
以下の実施例は、本発明の化合物の幾つかの調製を記載する。これらの実施例は制限するものではなく、本発明を例示するためのものにすぎない。実施例の化合物の番号は、以下の表で化合物に与えられる番号を示す。表には、本発明の化合物の幾つかについて、化学構造および物性を示す。

【実施例1】

【0074】

化合物Ｎｏ．６
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの調製

【0075】

【化8】

【0076】

工程１．１：
４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル

【0077】

【化9】

２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル２ｇ、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル３．１ｇおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３３．２９ｇをＡｃＯＨ１０ｍｌに加えた混合物に、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ）を１１０℃で２０分間照射する。同じ反応をさらに２回、それぞれ別に２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル２ｇを用いて、繰り返す。３回の反応物を１つにまとめる。まとめた生成物をＡｃＯＥｔに取る。有機相を、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水してろ過し、溶媒を減圧下エバポレートする。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で（５／９５、ｖ／ｖ）から（３０／７０、ｖ／ｖ）までで溶出させて、予想される生成物１０．２ｇを得る。

【0078】

工程１．２：
４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル

【0079】

【化10】

工程１．１で得られた４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル２ｇ、ＤＩＥＡ０．８７ｍｌ、ＩＢＣＦ１．７８ｍｌおよびＮａＯＨ１ｇをＤＣＥ１０ｍｌに加えた混合物に、マイクロ波を８０℃で３０分間照射する。同じ反応をさらに４回、それぞれ別に４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル２ｇを用いて、繰り返す。５回の反応物を１つにまとめる。まとめた生成物をＡｃＯＥｔに取ってろ過し、ろ液を減圧下エバポレートする。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で（１０／９０、ｖ／ｖ）から（５０／５０、ｖ／ｖ）までで溶出させて、予想される生成物９．３ｇを得る。

【0080】

工程１．３：
５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ）安息香酸ナトリウム塩

【0081】

【化11】

工程１．２で得られた４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル９．３ｇおよび２ＮのＮａＯＨ３４．４ｍｌをＭｅＯＨ５７ｍｌに加えた混合物を、１００℃で３時間加熱する。溶液を減圧下エバポレートし、ＤＣＭを加える。Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶液を減圧下エバポレートして、予想される生成物８．７ｇを得る。

【0082】

工程１．４：
４−［｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（３，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル

【0083】

【化12】

工程１．３で得られた５−（ベンジルオキシ）−２−（｛１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝［（２−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノ）安息香酸ナトリウム塩６ｇおよびＤＩＥＡ４．４２ｇをＤＭＦ２５０ｍｌに加えた混合物を、ＡＴで１５分間撹拌する。ＨＢＴＵ６．４８ｇを加え、混合物を３０分間撹拌放置する。ベラトリルアミン２．４８ｇを加え、反応液を４８時間撹拌する。反応液を減圧下エバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取り、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水してろ過し、溶媒を減圧下エバポレートする。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で（２０／８０、ｖ／ｖ）から（６０／４０、ｖ／ｖ）までで溶出させて、予想される生成物７．５ｇを得る。

【0084】

工程１．５：
４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル

【0085】

【化13】

工程１．４で得られた４−［｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（３，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル２．５ｇおよびＮａＯＨ７．４ｇをＤＣＥ１８．５ｍｌに加えた混合物に、マイクロ波を１１０℃で３０分間照射する。同じ反応をさらに２回、それぞれ別に４−［｛４−（ベンジルオキシ）−２−［（３，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］フェニル｝（イソブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル２．５ｇを用いて、繰り返す。３回の反応物を１つにまとめる。まとめた生成物をＤＣＭに取り、水で洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水してろ過し、溶媒を減圧下エバポレートして、予想される生成物６．６ｇを得る。

【0086】

工程１．６：
６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0087】

【化14】

工程１．５で得られた４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル３．５ｇおよびＴＦＡ２５ｍｌをＤＣＭ５０ｍｌに加えた混合物を、ＡＴで２時間撹拌する。混合物をＫ_２ＣＯ_３で中和し、ろ過する。ろ液を減圧下エバポレートする。残渣をＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、次いで８％ＮａＯＨ溶液で洗う。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水してろ過し、溶媒を減圧下エバポレートして、予想される生成物２．６７ｇを得る。

【0088】

工程１．７：
４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド

【0089】

【化15】

工程１．７で得られた６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン０．６ｇおよびギ酸アンモニウム０．１１３ｇをＡＣＮ５ｍｌに加えた混合物に、マイクロ波を１４０℃で１時間照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下エバポレートして、予想される生成物０．６２ｇを得る。

【0090】

工程１．８：
化合物Ｎｏ．５：
４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド

【0091】

【化16】

工程１．７で得られた４−［６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド０．６１８ｇ、ギ酸アンモニウム０．４４ｇおよびＰｄ／Ｃ（１０％）０．１２４ｇをＥｔＯＨ１０ｍｌに加えた混合物を、窒素でパージしてから、これに、マイクロ波を８０℃で２時間照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下エバポレートして、予想される生成物０．５１３ｇを得る。

【0092】

工程１．９：
化合物Ｎｏ．６
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル

【0093】

【化17】

工程１．８で得られた４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド０．１７ｇおよびＣｓ_２ＣＯ_３０．２５ｇをＤＭＦ３ｍｌに加えた混合物をＡＴで１５分間撹拌する。ブロモアセトニトリル０．０５６ｇを加え、続いて反応液にマイクロ波を１００℃で１５分間照射する。反応液をろ過し、減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で（１／９９、ｖ／ｖ）から（４／９６、ｖ／ｖ）までで溶出させて、予想される生成物０．１１２ｇを得る。

【実施例2】

【0094】

化合物Ｎｏ．３
｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの調製

【0095】

【化18】

【0096】

工程２．１：
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0097】

【化19】

工程１．６で得られた６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン０．６ｇおよびＮＥｔ_３０．２４ｇをＤＣＭ１０ｍｌに加えた混合物を０℃に冷却し、これに塩化アセチル０．１４ｇを加える。混合物をＡＴで一晩撹拌する。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で２回洗い、ろ過し、ろ液を減圧下エバポレートして、予想される生成物０．６４ｇを得る。

【0098】

工程２．２：
化合物Ｎｏ．２
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0099】

【化20】

工程２．１で得られた１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン０．６４ｇ、ギ酸アンモニウム０．４４ｇおよびＰｄ／Ｃ（１０％）０．１２５ｇをＥｔＯＨ１０ｍｌに加えた混合物を、窒素でパージしてから、これに、マイクロ波を８０℃で２時間照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下エバポレートして、予想される生成物０．４８ｇを得る。

【0100】

工程２．３：
化合物Ｎｏ．３
｛［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル

【0101】

【化21】

工程２．２で得られた１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン０．１２ｇおよびＣｓ_２ＣＯ_３０．１７２ｇをＤＭＦ３ｍｌに加えた混合物をＡＴで１５分間撹拌する。ブロモアセトニトリル０．０３８ｇを加え、続いて反応液にマイクロ波を１００℃で１５分間照射する。反応液をろ過し、ろ液を減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で（１／９９、ｖ／ｖ）から（４／９６、ｖ／ｖ）までで溶出させて、予想される生成物０．０９４ｇを得る。

【実施例3】

【0102】

化合物Ｎｏ．３４
４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒドの合成

【0103】

【化22】

【0104】

工程３．１：
５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル

【0105】

【化23】

５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸メチル１７．３１ｇ、ＮＥｔ_３９．６４ｇおよび２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン３２．７１ｇを無水ＴＨＦ２５０ｍｌに加えた溶液に、２，２−ジフルオロエタノール８．５３ｇを加える。混合物をＡＴで３０分間撹拌する。溶媒を減圧下エバポレートする。水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出する。抽出物を、１ＮのＨＣｌ水溶液、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗う。ＭｇＳＯ_４で脱水してろ過し、溶媒を減圧下エバポレートして、予想される生成物２１ｇを得る。

【0106】

工程３．２：
２−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）安息香酸メチル

【0107】

【化24】

工程３．１で得られた５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル２１ｇおよびＰｄ／Ｃ（１０％）１ｇを、ＡｃＯＥｔ３００ｍｌ、ＥｔＯＨ５０ｍｌおよびＡｃＯＨ５ｍｌの混合物に加え、水素雰囲気下、ＡＴで２４時間撹拌する。
混合物をろ過し、減圧下エバポレートして、予想される生成物１８．６ｇを得る。

【0108】

工程３．３：
４−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル

【0109】

【化25】

工程３．２で得られた２−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）安息香酸メチル４ｇおよび４−オキソピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル６．８８ｇをＡｃＯＨ１５ｍｌに加えた混合物を１０分間９０℃で加熱する。これをＡＴまで放冷し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３７．３ｇを加える。混合物をＡＴで１２時間撹拌放置する。これを、ＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を、飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液、次いで水で洗う。ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下エバポレートして、予想される生成物６．６３ｇを得る。

【0110】

工程３．４：
４−｛カルバモイル［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル

【0111】

【化26】

工程３．３で得られた４−｛［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル６．６３ｇをＡｃＯＨ４０ｍｌに加えた溶液に、イソシアン酸カリウム１．９５ｇを水４ｍｌに加えた溶液を加える。混合物をＡＴで１２時間撹拌する。これを、ＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液、次いで水で洗う。ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下エバポレートして、予想される生成物６．９５ｇを得る。

【0112】

工程３．５：
４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル

【0113】

【化27】

工程３．４で得られた４−｛カルバモイル［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル２．５ｇをジオキサン１０ｍｌと１ＮのＮａＯＨ水溶液５ｍｌの混合物に加えた溶液に、マイクロ波を１３０℃で３０分間照射する。ＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和し、水で洗い、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下エバポレートする。得られる残渣をＡｃＯＥｔ／ペンタン混合物で粉砕して予想される生成物を得る。同じ反応をさらに２回、それぞれ別に、工程３．４で得られた４−｛カルバモイル［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル２．５ｇを用いて繰り返し、合計で、予想される生成物５．６３ｇを得る。

【0114】

工程３．６：
６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【0115】

【化28】

工程３．５で得られた４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル５．６３ｇをギ酸７０ｍｌに加えた溶液を、ＡＴで２時間撹拌する。溶媒を減圧下エバポレートして、予想される生成物６．１３ｇをギ酸塩として得る。

【0116】

工程３．７：
４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド

【0117】

【化29】

工程３．６で得られた６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６．１３ｇおよびギ酸アンモニウム３．１２ｇをＡＣＮ２８ｍｌとジオキサン２８ｍｌに加えた混合物に、マイクロ波を１４０℃で１時間照射する。反応液を水に注ぐ。混合物をろ過し、沈殿物を、水、次いでエーテルで洗い、予想される生成物４．４７ｇを得る。

【0118】

工程３．８：
化合物Ｎｏ．３４
４−［３−（４−クロロベンジル）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド

【0119】

【化30】

工程３．７で得られた４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド０．１５ｇ、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン０．０９６ｇおよびＣｓ_２ＣＯ_３０．３ｇをＤＭＦ３ｍｌに加えた混合物をＡＴで１時間撹拌する。ＡｃＯＥｔを加え、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗う。有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔで溶出させて、予想される生成物０．１１６ｇを得る。

【実施例4】

【0120】

化合物Ｎｏ．４９
４−｛３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボアルデヒドの合成

【0121】

【化31】

工程３．７で得られた４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド０．１５ｇ、［４−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］メタノール０．１４２ｇおよびＰＰｈ_３０．２２３ｇを無水ＴＨＦ３ｍｌに加えた溶液に、ＤＩＡＤ０．１７２ｇを加える。混合物をＡＴで１２時間撹拌し、次いで６０℃で１時間撹拌する。これを減圧下エバポレートし、残渣をシリカゲルにかけ、ＡｃＯＥｔで溶出させて精製し、予想される生成物０．０８３ｇを得る。

【実施例5】

【0122】

化合物Ｎｏ．２０
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミドの合成

【0123】

【化32】

【0124】

工程５．１：
２−アミノ−５−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル

【0125】

【化33】

５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−ニトロ安息香酸メチル０．２７３ｇ、ギ酸アンモニウム０．１６６ｇおよびＰｄ／Ｃ（１０％）０．０９４ｇをＥｔＯＨ１０ｍｌに加えた混合物を、窒素でパージしてから、これに、マイクロ波を１２０℃で５分間照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で（５／９５、ｖ／ｖ）から（３０／７０、ｖ／ｖ）までで溶出させて、予想される生成物０．２ｇを得る。

【0126】

工程５．２：
４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【0127】

【化34】

ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３２．０４ｇをＤＣＭ２０ｍｌとＡｃＯＨ０．４１ｍｌの混合物に加えた懸濁液に、ＡＴで、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．６６ｇおよび工程５．１で得られた２−アミノ−５−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル１ｇをＤＣＭ２０ｍｌに加えた溶液を、滴下する。混合物をＡＴで１５時間撹拌し、次いでさらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３２．０４ｇを加える。６時間撹拌後、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．６６ｇを加え、混合物をＡＴで４８時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、ＤＣＭで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で２回洗う。Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で（５／９５、ｖ／ｖ）から（４０／６０、ｖ／ｖ）までで溶出させて、予想される生成物１．６ｇを得る。

【0128】

工程５．３：
４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］（エトキシカルボニル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【0129】

【化35】

工程５．２で得られた４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．６ｇをＤＣＭ１１ｍｌに加えた溶液に、ＤＩＥＡ２．０８ｇ、次いでクロロギ酸エチル１．７４５ｇを加える。混合物をＡＴで４日間撹拌する。これを減圧下エバポレートする。残渣をピリジン１０ｍｌ（１０ｍｌ）に取り、クロロギ酸エチル０．７ｇを加える。混合物をＡＴで４時間撹拌する。これを減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物で（１０／９０、ｖ／ｖ）から（３０／７０、ｖ／ｖ）までで溶出させて、予想される生成物０．８７５ｇを得る。

【0130】

工程５．４：
４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【0131】

【化36】

工程５．３で得られた４−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］（エトキシカルボニル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１６５ｇおよびＬｉＯＨ０．０２８ｇをＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（７０／３０）５ｍｌに加えた混合物を、ＡＴで１５時間撹拌する。続いて混合物に、マイクロ波を１００℃で１時間照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下エバポレートする。残渣をＤＭＦ５ｍｌに取り、ＤＩＥＡ０．１０８ｇを加え、ＡＴで１０分間撹拌する。ＨＢＴＵ０．１５９ｇを加え、混合物をＡＴで３０分間撹拌する。続いてベラトリルアミン０．０６１ｇを加え、混合物をＡＴで１時間撹拌する。ＤＢＵ０．５ｍｌを加え、混合物をＡＴで４８時間撹拌する。これを減圧下エバポレートし、残渣をＡｃＯＥｔに取る。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で３回、水で２回洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ混合物で（１０／９０、ｖ／ｖ）から（２０／８０、ｖ／ｖ）までで溶出させて、予想される生成物０．１０４ｇを得る。

【0132】

工程５．５：
４−［６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【0133】

【化37】

工程５．４で得られた４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（｛［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１０２ｇおよびＴＦＡ０．５ｍｌをＤＣＭ９．５ｍｌに加えた溶液を、ＡＴで２時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加える。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下エバポレートして、予想される生成物０．０９ｇを得る。

【0134】

工程５．６：
４−｛６−［（アセチルアミノ）メチル］−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル

【0135】

【化38】

工程５．５で得られた４−［６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．０９ｇおよびＮＥｔ_３０．０９ｍｌをＤＣＭ３ｍｌに加えた溶液に、無水酢酸０．０４９ｇを加え、混合物をＡＴで１時間撹拌する。ＤＣＭを加え、溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、１ＮのＨＣｌ溶液、２ＮのＮａＯＨ溶液、次いで水で洗う。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下エバポレートして、予想される生成物０．１０４ｇを得る。

【0136】

工程５．７：
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド

【0137】

【化39】

工程５．６で得られた４−｛６−［（アセチルアミノ）メチル］−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル０．１ｇ、ギ酸アンモニウム０．０１６ｇおよびＰｄ／Ｃ（１０％）０．０１８ｇをＥｔＯＨ２ｍｌに加えた混合物を、窒素でパージしてから、これに、マイクロ波を８０℃で３０分間照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下エバポレートして、予想される生成物０．０７７ｇを得る。

【0138】

工程５．８：
化合物Ｎｏ．２０
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド

【0139】

【化40】

工程５．７で得られたＮ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド０．０７０ｇおよびギ酸アンモニウム０．０２８ｇをＡＣＮ２ｍｌに加えた混合物に、マイクロ波を１４０℃で１時間照射する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で（０．５／９９．５、ｖ／ｖ）から（７／９３、ｖ／ｖ）までで溶出させて、予想される生成物０．０３５ｇを得る。

【0140】

本発明の一般式（Ｉ）に相当する化合物、およびこれらの中間体の幾つか（詳細には、化合物３２、５５、１２０および２５７）について、化学構造および物性を以下の表に示す。

【0141】

【表1】

【0142】

【表2】

【0143】

治療上活性な物質としての優位性を示した本発明の化合物は、薬理学的試験の対象となる。

【0144】

１）本発明の化合物のＰＤＥ７に関する阻害活性の測定
式（Ｉ）の化合物のＰＤＥ７を阻害する能力を酵素アッセイで測定する。このアッセイは、放射性ｃＡＭＰ（ＰＤＥ７の基質）と放射性５’−ＡＭＰ（酵素反応産物）を、酵素反応停止後に、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）セルロースでの薄層クロマトグラフィーにより分離することを基礎とする。５’−ＡＭＰは、ＰＥＩセルロースから定量的に抽出されるので、この放射活性を液体シンチレーションカウンターで計数する。

【0145】

式（Ｉ）の化合物のＰＤＥ７に関する阻害活性は、阻害定数ＩＣ_５０で表されるが、ＩＣ_５０はアッセイで試験した化合物（阻害剤）がＰＤＥ７の酵素活性を５０％減少させることができる濃度として定義される。ＩＣ_５０値が低いほど、化合物の阻害力は強い。

【0146】

材料
［^３Ｈ］−ｃＡＭＰ（ＮＥＴ２７５；２５から４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）から購入した。ロリプラムは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ）から購入し、薄層クロマトグラフィー用のプラスチック製ポリエチレンイミンセルロースＦシートはＭｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。その他用いたものはすべて市販品から作ったものである。

【0147】

酵素
Ｂｌｏｏｍ ａｎｄ Ｂｅａｖｏ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９６）９３，１４１８８−１４１９２）に記載される方法と同様な方法により、ヒトＰＤＥ７をＨＵＴ−７８細胞株から部分精製した。得られた酵素調製物を、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２，４ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオトレイトールおよび２０％グリセロールを含有する緩衝液中、−８０℃で貯蔵する。部分精製したＰＤＥ７にはＰＤＥ４が混入しているため、ＰＤＥ４活性を完全に阻害する目的で、酵素アッセイに１０μＭのロリプラム（ＰＤＥ４の選択的阻害剤）を加える必要がある。以下に記載する放射化学アッセイを用いて測定した、ｃＡＭＰに対するＰＤＥ７のミカエリス定数（Ｋｍ）は、２１ｎＭである。

【0148】

本発明の化合物の溶液
ＰＤＥ７阻害剤として試験しようとする式（Ｉ）の化合物を、１０ｍＭ濃度でＤＭＳＯに溶解させる。次いで、これらの溶液をＤＭＳＯで段階的に希釈し、それぞれ所望の濃度の各溶液とする。続いて、所望の濃度としたものをアッセイ緩衝液で２０分の１に希釈し５％ＤＭＳＯ溶液とする。酵素アッセイではこの溶液を最終的に５分の１に希釈する。

【0149】

ロリプラム（混入するＰＤＥ４の活性を完全に阻害する目的でアッセイに添加する。）の溶液も同様に調製するので、酵素アッセイにおいてＤＭＳＯの１％を提供する。

【0150】

ＰＤＥ７酵素アッセイ
アッセイは、４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、０．０６３ｕＣｉの［^３Ｈ］−ｃＡＭＰ（１５から２５ｎＭのｃＡＭＰ濃度に相当する。）、１０μＭのロリプラムおよびＰＤＥ７を最終体積１００μｌに含有する１．５ｍｌエッペンドルフ管で行う。アッセイは、ＰＤＥ７阻害剤として試験する化合物の不在下（対照試料）または存在下（試験試料）で行う。アッセイにおけるＤＭＳＯ最終濃度は２％である。酵素を添加して反応を開始し、試料を３０分間ＡＴに維持する。変換率が１０から１５％になるように、酵素希釈を調整する。栓をしたエッペンドルフ管を１００℃の湯浴に３分間浸して、酵素反応を停止させる。各実験にはブランク（酵素の添加直後に反応を停止）が含まれている。続いて、試料を１００００ｘｇで１分間遠心し、上清を１０μｌに等分したものを、ＰＥＩセルロースシートの下端から２ｃｍのところに置く。このシートにはあらかじめ、ｃＡＭＰ１０μｇおよび５’−ＡＭＰ１０μｇが置かれている。連続して行う、移動を促進し、５’−ＡＭＰを含むＰＥＩセルロース片を切り取ることをより容易にする目的で、スパチュラでセルロースを１ｍｍ巾で削り取り、板１枚あたり、１ｃｍ巾の移動レーンを１８列区切る。板の全長にわたって、０．３０ＭのＬｉＣｌ水溶液で上昇クロマトグラフィー展開させる。５’−ＡＭＰ（Ｒｆ＝０．２０）およびｃＡＭＰ（Ｒｆ＝０．４７）は２５４ｎｍの紫外光で可視化する。５’−ＡＭＰを含むＰＥＩセルロース片を切り取り、１６Ｍのギ酸および２Ｍのギ酸アンモニウムを含む水溶液２ｍｌでヌクレオチドを計数フラスコに定量的に抽出する（ロータリー撹拌器で１５分間）。シンチーレション液（ＯｐｔｉＰｈａｓｅ ＨｉＳａｆｅ ３，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／Ｗａｌｌａｃ）１０ｍｌを加えてから、液体シンチーレションカウンター（１４１４型、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／Ｗａｌｌａｃ）で放射活性を計数する。各アッセイを２つ組で行う。対照（または処理試料）の平均値からブランクの平均値を差し引くと、酵素反応で形成された５’−ＡＭＰに伴う放射活性に特定されたものが得られる。

【0151】

試験化合物（阻害剤）の所定濃度でのＰＤＥ７阻害割合を、以下の式で計算する：ｌ％＝［対照の平均値−処理試料の平均値］×１００／［対照の平均値−ブランクの平均値］。

【0152】

ＩＣ_５０は、アッセイで試験した化合物（阻害剤）の、ＰＤＥ７の酵素活性を５０％減少させることができる濃度である。

【0153】

結果
あくまでも例示として、以下のキナゾリンジオンは、以下に示すＩＣ_５０値でＰＤＥ７を阻害する：
化合物 ＩＣ_５０（μＭ）
Ｎｏ．１６：４−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド ０．０１５
Ｎｏ．１１：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド ０．０３９
Ｎｏ．７２：４−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド ０．０８９
Ｎｏ．７７：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピロリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド ０．８２
Ｎｏ．９７：４−［５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド ０．０６１
Ｎｏ．１１１：４−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボアルデヒド ０．００６７

【0154】

２）本発明の化合物のＰＤＥ８に関する阻害活性の測定
ＰＤＥ８について、ＰＤＥ７で記載したものと同等な酵素アッセイを用いることにより、以下のＩＣ_５０値を得る：

【0155】

【表3】

【0156】

３）ミクログリア活性化のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルでの本発明の化合物の評価
グリア細胞は、神経毒性因子を産生することで、神経変性メカニズムに能動的に関与する。こうしたメディエーターの産生は、神経変性疾患、詳細にはパーキンソン病およびアルツハイマー病で見られる神経炎症性方法の一環をなしている。

【0157】

多くの研究が、グリア細胞活性化の阻害およびその結果として活性化グリア細胞から放出される炎症誘発性因子（インターロイキン−１など）の産生の減少により、神経変性が顕著に減少することを示している。

【0158】

本発明の化合物を、ミクログリア活性化のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルで評価した。リポ多糖類（ＬＰＳ）で活性化すると、ミクログリア細胞は大量のインターロイキン−１を分泌するが、この量は細胞上清での特別なアッセイにより定量することができる。

【0159】

マウス皮質由来のＭＧ７細胞株のミクログリア細胞培養物を、様々な濃度の本発明の化合物の存在下で培養する。３７℃で１時間培養後、細胞に、インターロイキン−１の産生を誘導するＬＰＳを加える。処理の２４時間後、ＥＬＩＳＡアッセイにより培養物上清のインターロイキン−１βの量を測定する。

【0160】

化合物Ｎｏ．２９７は、ＬＰＳで活性化されたＭＧ７ミクログリア細胞によるインターロイキン−１βの分泌を、濃度依存様式で明らかに減少させる。観測された最大阻害効果は、３μＭで４７％というものである。

【0161】

本発明に従って、上記で定義される本発明の式（Ｉ）の化合物は、医薬として、または中枢神経系および／または末梢神経系に関連する障害（単数または複数）の治療および／または予防を目的とする医薬の製造において、用いることができる。

【0162】

本発明に従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、医薬として、または精神障害（単数または複数）および／または神経障害（単数または複数）の治療および／または予防を目的とする医薬の製造において、用いることができる。

【0163】

本発明に従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、医薬として、または以下から選択される精神障害の治療または予防を目的とする医薬の製造において、用いることができる：不安、抑うつ、気分障害、不眠、妄想性障害、強迫性障害、精神病、統合失調症関連障害、運動過剰児における注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、向精神物質の使用に関連する障害、詳細にはアルコール依存および／またはニコチン依存をはじめとする物質乱用および／または物質依存性のもの、片頭痛、ストレス、心身に起因する病気に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、詳細には老人性認知症またはアルツハイマー病関連障害、ならびに注意障害または覚醒状態の障害、虚血、脳外傷関連障害、ならびに舞踏病およびハンチントン舞踏病をはじめとする急性もしくは慢性神経変性疾患関連障害。

【0164】

本発明に従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、医薬として、または以下から選択される病態に関連した動作異常または運動障害に反映され得る神経障害の治療および／または予防を目的とする医薬の製造において、用いることができる：ジスキネジア、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドパ反応性ジストニア、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）症候群、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）症候群、トゥレット症候群、または下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）。

【0165】

１つの実施形態に従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、医薬として、またはパーキンソン病に関連した動作異常または運動障害の少なくとも１つの治療を目的とする医薬を製造するため、用いることができる。詳細には、このような動作異常または運動障害は、静止時振戦、硬直、動作緩慢および姿勢反射の欠乏から選択される。

【0166】

１つの実施形態に従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、医薬として、または脊椎損傷に関連した、詳細には脊随外傷の治療における、動作異常または運動障害に反映され得る神経障害の予防および／または治療を目的とする医薬を製造するために、用いることができる。本発明の意義の範囲内において、「脊椎損傷」という用語は、外部に原因があって、脊髄路および／または脊髄ニューロンを破壊するものであり、例えば、転倒、衝突、圧迫、または交通事故などで生じるものである、急性または慢性の病態を意味するものとする。

【0167】

有利には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、医薬として、または以下の障害の予防および／または治療を目的とする医薬を製造するため、用いることができる：
・統合失調症に関連するもの、詳細には（ｉ）陽性症状または陰性症状の予防および／または治療、および／または、（ｉｉ）記憶欠乏の予防および／または治療におけるもの；
・パーキンソン病に関連するもの、詳細には（ｉ）運動障害、抑うつ、および／または認知障害の対症僚的予防および／または治療、および／または（ｉｉ）この基本的（神経保護的）治療におけるもの；および／または
・アルツハイマー病に関連するもの、詳細には（ｉ）認知障害および／または行動障害（攻撃性、抑うつ）の対症僚的予防および／または治療、および／または（ｉｉ）この基本的（神経保護的）治療におけるもの。

【0168】

医薬としての、または上記の障害または病態の治療および／または予防を目的とする医薬を製造するための、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、詳細には以下の番号の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の不可欠な部分をなしている：Ｎｏ．１から６、１１から１４、１６、２０、２２から２５、３２から４３，４７から５２、５５から５９、７２、７４、７６、７８、７９、８９から９１、９７、１０２、１０８、１１１，１１２、１１４、１１６から１１８、１２４、１３０、１３１，１３３から１３５、１４３、１４５、１５５、１５８、１６０、１６５から１６７、１７０、１７５、１７８、１８３から１８６、１８８、１８９、１９０、１９３、１９４、２００、２０１，２０３、２０６、２０７、２１２，２１３、２１５、２１６、２１８、２２３、２２４、２２６、２２８、２３０、２３２から２３４、２３９、２４０、２４２，２４３、２４５、２４６、２５０、２５１，２５４、２５８、２６３、２６４、２７０、２７５、２７６、２７８から２８０、２８２，２８３、２８５から２８７、２８９、２９２，２９４、２９５、２８７から３０２，３０５から３１２，３１５から３４５、３４９から３５５、３５７、３５８、３６０、３６２，３６９、３７１、３７３、３７５から３７７、３７９から３９４および４０３。

【0169】

本発明の別の対象物は、中枢神経系および／または末梢神経系に関連する障害の治療および／または予防における、上記で定義されるとおりの一般式（Ｉ）に相当する化合物であり、この障害（単数または複数）は、有利には、精神障害および神経障害から選択される。

【0170】

活性成分として、本発明の化合物の少なくとも１種を含む医薬組成物は、本発明において有用である。こうした医薬組成物は、本発明の化合物の少なくとも１種を有効量で含み、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む。

【0171】

この賦形剤は、医薬形態および所望の投与様式に従って、当業者に既知の通常の賦形剤から選択される。

【0172】

本発明で有用な、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、経鼻、経皮、または直腸投与用医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、またはこの可能な塩、溶媒和物もしくは水和物は、単位投与形態で、通常の医薬賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のためにヒトおよび動物に投与することができる。

【0173】

適切な単位投与形態として、経口投与形態（錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、顆粒および内服液または懸濁液）、舌下、頬側、気管内、眼球内、または経鼻投与形態、吸入投与形態、外用、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態および埋め込み式が挙げられる。外用として、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏、またはローションで用いることができる。

【0174】

例えば、錠剤形での本発明の化合物の単位投与形態は、以下の成分を含有することができる：
化合物Ｎｏ．１（２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル）：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
この単位形態は、医薬剤形に従って、個体あたり１日あたり活性成分が０．５ｍｇから８００ｍｇ、より詳細には０．５ｍｇから２００ｍｇ投与されることを可能にするような投与量を含む。

【0175】

用量を増やすか減らした方が適切な場合もそれぞれあるであろう。こうした用量は本発明の範囲から外れない。通常の診療に従って、各患者に適切な用量が、投与様式ならびにこの患者の体重および反応に従って医師により決定される。

【0176】

上記に示される病態の治療および／または予防法は、患者に、本発明による化合物またはこの水和物もしくは溶媒和物の１種を有効量で投与することを含む。