特許 5658754 医薬製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5658754

(24)【登録日】2014年12月5日

(45)【発行日】2015年1月28日

(54)【発明の名称】医薬製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20150108BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20150108BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20150108BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150108BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20150108BHJP

   A61J 1/10 20060101ALI20150108BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/519

   A61K47/10

   A61K47/34

   A61K9/08

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61J1/00 330Z

【請求項の数】16

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2012-522231(P2012-522231)

(86)(22)【出願日】2010年7月29日

(65)【公表番号】特表2013-500321(P2013-500321A)

(43)【公表日】2013年1月7日

(86)【国際出願番号】FR2010051611

(87)【国際公開番号】WO2011012816

(87)【国際公開日】20110203

【審査請求日】2013年6月6日

(31)【優先権主張番号】09/03742

(32)【優先日】2009年7月30日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ビユルヌフ，ジヤン−ピエール

(72)【発明者】

【氏名】ブナール，ツイアラ

【審査官】 井上 明子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／１０２０７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５３３７３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−５０７１７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５２６４２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１３８４５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５１９８２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Pharmaceutical Research，２００４年，Vol.21, No.2，p.201-230

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ９／０８

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ４７／３４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

を含む、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の医薬製剤であって、
エタノールと、
各式：

【化2】

を有し、ｎが１５から１６までの範囲の整数である、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエトキシレート化モノエステルおよびジエステルの混合物を含む界面活性剤
との混合物に、界面活性剤／エタノール重量比が、２５／７５から８０／２０で混合物に可溶化される化合物を含む、医薬製剤。

【請求項2】

式（Ｉ）の化合物：

【化3】

を含む、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の医薬製剤であって、
界面活性剤／エタノール重量比が、２５／７５から８０／２０のエタノールと界面活性剤マクロゴール１５ヒドロキシステアレートとの混合物に可溶化される化合物を含む医薬製剤。

【請求項3】

界面活性剤／エタノール重量比が、７３／２７から７７／２３の範囲であることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製剤。

【請求項4】

界面活性剤が、３５重量％から５５重量％のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨを含む、請求項２に記載の製剤。

【請求項5】

界面活性剤が、主成分として、３５重量％から５５重要％のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ、ならびに残りを１００％に構成する他の化合物も含む、請求項４に記載の製剤。

【請求項6】

界面活性剤が、１０重量％から２０重量％のモノエステル、２５重量％から３５重量％のジエステルおよび３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨならびに残りを１００％に構成する他の化合物も含む、請求項１または２に記載の製剤。

【請求項7】

界面活性剤／エタノール比が、７３／２７から７７／２３、および、式（Ｉ）の化合物濃度が、５から２５ｍｇ／ｍｌの範囲である、請求項１から６に記載の医薬製剤。

【請求項8】

灌流溶液を形成するように希釈されることを意図した、請求項１から７の一項に記載の医薬製剤。

【請求項9】

下記の段階：
−界面活性剤を液体になるまで加熱する段階；
−エタノールを添加する段階；
−界面活性剤／エタノール混合物を周囲温度まで冷却する段階；
−式（Ｉ）の化合物を冷却混合物に添加する段階；
−最終混合物を滅菌する段階を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤の調製方法。

【請求項10】

混合物が濾過滅菌される、請求項９記載の方法。

【請求項11】

塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物：

【化4】

を含む灌流溶液であって、
請求項１から８に記載の医薬溶液１容積を２０から５００容積の等張溶液で希釈することにより得られる灌流溶液。

【請求項12】

式（Ｉ）の化合物：

【化5】

を含む、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の灌流溶液であって、０．０１から１．２ｍｇ／ｍｌの濃度であり、請求項１から７の一項に定義される界面活性剤を０．４８から３７ｍｇ／ｍｌ濃度、およびエタノールを０．３５から３５ｍｇ／ｍｌ濃度含み、等張溶液で希釈される灌流溶液。

【請求項13】

ヒトへの投与を意図した、請求項１１または１２に記載の灌流溶液。

【請求項14】

請求項１から８に記載の医薬溶液１容積を２０から５００容積の等張溶液で希釈する段階からなる、灌流溶液の調製方法。

【請求項15】

請求項１から８の一項に記載の医薬溶液を含む瓶。

【請求項16】

請求項１１から１３の灌流溶液を含む点滴バッグ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物：

【0002】

【化1】

またはこの化合物の塩と医薬的に許容される酸とを含む医薬製剤に関する。

【0003】

抗癌剤の静脈内投与は、該剤を血流に迅速に拡散できるため、腫瘍学において好ましい投与経路である。該剤が経口などの他経路を経て投与される際に十分な生物学的利用率を示さない場合、静脈内投与は唯一の投与形式となることもある。

【0004】

式（Ｉ）の化合物は様々な媒体への溶解度が低い（表Ｉ参照）。

【0005】

【表1】

【0006】

しかしながら、操作可能であり、数百ｍｇオーダーの十分および有効な量の式（Ｉ）の化合物の投与を可能にさせる安定な医薬製剤を入手できることが必要である。医薬製剤は化学的および物理的に安定であることも必要であり、等張媒体での希釈後に得られる灌流液も同様である。

【背景技術】

【0007】

ＷＯ ２００７／００３７６５は、溶液形態で投与できる式（Ａ）：

【0008】

【化2】

のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体について記載する。

【0009】

ＷＯ ０８１０２０７５は、白血病治療における式（Ｉ）の化合物の使用について記載する。該化合物は溶液形態で投与できる。該溶液は下記の１つであり得る：
カスミ１腫瘍を生じるマウスの静注治療用の２２％ ＰＥＧ ４００／ ５％ ソルトール（ＳＯＬＵＴＯＬ）（登録商標）ＨＳ１５／７３％ Ｇ５であって、Ｇ５は５％グルコース水溶液であり；
カスミ１またはＫＧ１腫瘍を生じるマウスの経口治療用の２１％ ラブラソール（ＬＡＢＲＡＳＯＬ）（登録商標）／５％ ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／７４％ ０．００１ Ｎ ＨＣｌ；
ＥＯＬ−１腫瘍を生じるマウスの腹腔内治療用の５％ ＤＭＳＯ／１０％ トウィーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）８０／８５％ Ｈ_２Ｏ。

【0010】

従って、記載の製剤は、マウス用に投与され、灌流溶液を形成するように希釈されることを意図しない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】国際公開第２００７／００３７６５号

【特許文献2】国際公開第０８１０２０７５号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明は、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、界面活性剤／エタノール重量比が２５／７５から８０／２０、好ましくは７３／２７から７７／２３のエタノールと界面活性剤マクロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）１５ヒドロキシステアレートとの混合物に可溶化される化合物を含む医薬製剤に関する。

【課題を解決するための手段】

【0013】

これは、エタノールと、後述の１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエトキシレート化モノエステルおよびジエステルの混合物を含む界面活性剤との混合物に可溶化される。

【0014】

界面活性剤は、３５重量％から５５重量％のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨを含む。これは、主成分として、３５重量％から５５重要％のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ、ならびに残りを１００％に構成する他の化合物も含む。これは、１０重量％から２０重量％のモノエステル、２５重量％から３５重量％のジエステルおよび３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨならびに残りを１００％に構成する他の化合物も含む。

【0015】

界面活性剤／エタノール比は、７３／２７から７７／２３、および、式（Ｉ）の化合物濃度は、５から２５ｍｇ／ｍｌの範囲である。

【0016】

医薬製剤は、灌流溶液を形成するように希釈されることを意図する。

【0017】

本発明は、下記の段階を含む医薬製剤の調製方法にも関する。

【0018】

−界面活性剤を液体になるまで加熱する段階；
−エタノールを添加する段階；
−界面活性剤／エタノール混合物を周囲温度まで冷却する段階；
−式（Ｉ）の化合物を冷却混合物に添加する段階；
−最終混合物を好ましくは濾過により滅菌する段階。

【0019】

本発明は、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む灌流溶液であって、１容積の医薬溶液を２０から５００容積の等張溶液で希釈することにより得られる灌流溶液にも関する。０．０１から１．２ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の式（Ｉ）の化合物、０．４８から３７ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の界面活性剤および０．３５から３５ｍｇ／ｍｌの濃度範囲のエタノールは、等張溶液で希釈される。灌流溶液はヒトへの投与が意図される。

【0020】

本発明は、１容積の医薬溶液を２０から５００容積の等張溶液で希釈する段階からなる灌流溶液の調製方法にも関する。

【0021】

本発明は、医薬溶液を含む瓶および灌流溶液を含む点滴バッグにも関する。

【0022】

本発明は、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤を調製するため、上記に定義したような界面活性剤の使用にも関し、この製剤は灌流溶液を形成するように希釈されることを意図する。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／エタノール製剤についての不純物濃度の経時的変化の曲線。

【図2】ＰＳ８０／エタノール製剤についての不純物濃度の経時的変化の曲線。

【図3】ＰＳ８０製剤についての不純物濃度の経時的変化の曲線。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本発明は、塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態の式（Ｉ）の化合物：

【0025】

【化3】

であって、界面活性剤／エタノール重量比が２５／７５から８０／２０、好ましくは７３／２７から７７／２３のエタノールと界面活性剤マクロゴール １５ヒドロキシステアレートとの混合物に可溶化される化合物を含む医薬製剤に関する。

【0026】

医薬製剤は、
エタノールと、
各式：

【0027】

【化4】

を有し、ｎが１５から１６までの範囲の整数である、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリエトキシレート化モノエステルおよびジエステルの混合物を含む界面活性剤
との混合物であって、界面活性剤／エタノール重量比が、２５／７５から８０／２０、好ましくは７３／２７から７７／２３の混合物に可溶化される式（Ｉ）の化合物を含む。

【0028】

式（Ｉ）の化合物：

【0029】

【化5】

は、ＥＰ１９０２０５４ Ｂ１に記載される白血病治療に使用できる抗癌剤である。これは塩基の形態（式（Ｉ）を参照）または医薬的に許容される酸の塩の形態であり得る。この点において、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１７^ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５ ａｎｄ Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ」 Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ １９７７，６６，１−１９を参照のこと。１９７７，６６，１−１９．

【0030】

使用される非イオン性親水性界面活性剤は、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ａｎｉｍａｌ Ｆａｔｓ．ＶＩＩＩ．Ｔｈｅ Ｅｔｈｅｎｏｘｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌｓ」 Ａ．Ｎ．Ｗｒｉｇｌｅｙ Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，３４，３９−４３またはＪ．Ｖ．Ｋａｒａｂｉｎｏｓ Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，３１，２０−２３の教示に従って、Ｋ_２ＣＯ_３のような塩基性触媒の存在下、約１１０−１６５℃で、１２−ヒドロキシステアリン酸とエチレンオキサイドを反応させることにより得られる。１２−ヒドロキシステアリン酸はヒマシ油の水素化に由来する。ＥＰ００１７０５９も参照のこと。

【0031】

界面活性剤は、主に、式：

【0032】

【化6】

のモノエステル、
および式：

【0033】

【化7】

のジエステルを含む。

【0034】

さらに、界面活性剤は、遊離ポリエチレングリコール（Ｃ３；Ｈ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_{１５−１６}−ＯＨ）も含み得る。界面活性剤は、従って、３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールならびに６０重量％から７０重量％のモノエステルおよびジエステルを含み得る。

【0035】

界面活性剤は、エトキシル化反応に由来する他の化合物、とりわけ次式：

【0036】

【化8】

を有する化合物も含み得る。

【0037】

例として、使用できる２つの界面活性剤の組成が表ＩＩに挙げられる。従って、界面活性剤は、主成分として、３５重量％から５５重量％の１２−ヒドロキシステアリン酸のモノエステルおよびジエステルならびに３０重量％から４０重量％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ、ならびに残りを１００％に構成する他の成分も含む。

【0038】

【表2】

【0039】

使用できる界面活性剤の例として、ＢＡＳＦ社により販売され、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９８，８７（２），２００−２０８，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００４，２１（２），２０１−２３０（ｐａｇｅ ２２２），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９５，６２，４３６−４４２、およびＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９１，５１，８９７−９０２にも記載されるソルトール（登録商標）ＨＳ１５が挙げられ、これらの技術情報は添付書類１に見出されるであろう。Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＰｈＥｕｒ ６．０）は、マクロゴール１５ヒドロキシステアレートとして記載し、これは１２−ヒドロキシステアリン酸のモノエステルおよびジエステルと１２−ヒドロキシステアリン酸のエトキシル化により得られるマクロゴールとの混合物として記載される。酸と反応させるエチレンオキサイドのモル数は１５（名目値）である。これは約３０重量％の遊離マクロゴールを含む。これは約３０℃で液体になる周囲温度で白色ペーストの形態である。親水性−親油性バランスは約１４−１６である。臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、０．００５から０．１２％である。他のデータ：融点：２５−３０℃；鹸化値：５６−６３；ヒドロキシ値：９０−１１０；ヨウ素価：２；２５℃の水における３０重量％の粘度：約１２ｍＰａ．ｓ。

【0040】

本発明の一実施形態に従って、医薬製剤は、液体医薬製剤で通例使用される少なくとも１つの他の添加剤を含み得る。例えば、抗酸化剤、保存剤、緩衝剤などであり得る。本発明の他の実施形態に従って、医薬製剤は、界面活性剤、エタノールおよび式（Ｉ）の化合物のみを含む。

【0041】

医薬製剤は下記の方法で調製できる。
−界面活性剤は液体になるまで加熱し；
界面活性剤が液体になる温度は、界面活性剤によって、ならびに適切な場合には遊離ポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルの割合によって変化する。温度は一般に３５から５０℃（境界含む。）である。
−エタノールを添加し；
添加量は界面活性剤／エタノール比が上記のような量である。
−界面活性剤／エタノール混合物は周囲温度まで冷却し；
−式（Ｉ）の化合物は冷却混合物に添加され；
−最終混合物は滅菌される。濾過滅菌は有利に使用できる。この点において、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ」，Ｒ．Ａ．Ｎａｓｈ，３^ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ，ｉｓｂｎ＝０８２４７０８３８５，ｐａｇｅ １１９ ｏｒ 「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ」，Ｊ．Ｐ．Ａｇａｌｌｏｃｏ，３^ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，２００７，ｉｓｂｎ＝９７８０８４９３７０５５７，ｐａｇｅｓ １５１−１５２を参照のこと。濾過滅菌は、加熱滅菌とは違って、感熱性である式（Ｉ）の化合物を分解しない。例えば、７５／２５比の製剤の場合、０．２２μｍフィルターによる濾過を用いることは可能であった。

【0042】

上述の医薬製剤は、灌流溶液を形成するように希釈されることを意図する濃縮物である。これはガラス瓶に収められ得る。灌流溶液は、灌流に適した等張溶液（例えば、グルコースまたは生理食塩水を含む溶液）で濃縮物を希釈することにより即座に調製される。灌流溶液は一般に投与直前に病院職員により灌流点滴の形態で調製される。灌流溶液は、１容積の濃縮物を２０から５００容積の等張溶液で希釈することにより得られる式（Ｉ）の化合物の過飽和ミセル溶液である。これはヒトの癌治療に使用できる。

【0043】

界面活性剤の機能は、製剤中の式（Ｉ）の化合物を可溶化させ、灌流溶液を安定化させることである（ミセル形成）。従って、式（Ｉ）の化合物の溶解度は界面活性剤／エタノール比が増加するにつれ増大する。しかしながら、８０／２０比を上回ると、製剤の粘度は、注射器で試料を採取するのがより困難な程度、または不可能でさえある程度にまで増加する。

【0044】

エタノールは、共溶媒として役立ち、界面活性剤の粘度を下げる機能を有することにより、この操作性を改善する。２５／７５未満の界面活性剤／エタノール比では、投与されるエタノール量はかなりの量となり、式（Ｉ）の化合物の溶解度は低くなり過ぎる。界面活性剤およびＰＥＧ ３００／４００が２５／７５から５０／５０までの界面活性剤／ＰＥＧ比で混和性でないため、または界面活性剤／ＰＥＧ ３００／４００混合物が周囲温度および６０／４０から７５／２５の範囲の比率で固体であるため、エタノールはＰＥＧ ３００または４００と置換できない。同様に、ＰＥＧ単独で式（Ｉ）の化合物を希釈すると、７ｍｇ／ｍｌより大きい溶解度を超過できず、灌流溶液の物理的安定性は十分でない（＜２４時間）。最後に、化学的安定性の研究は、式（Ｉ）の化合物が、とりわけ２５℃／６０％ＲＨ（相対湿度）および３０℃／６５％ＲＨの加速条件下で、ＰＳ８０またはＰＳ８０／エタノールに基づく製剤より本発明の製剤において、急速に分解しないことを示せた。

【0045】

従って、本発明の製剤は下記の利点がある。
−均質な溶液であり；
−式（Ｉ）の化合物が十分な溶解度に到達することを可能にし、数百ｍｇオーダーの量を患者に投与でき；
−操作可能であり、とりわけ注射器で試料を採取することを可能にし；
−式（Ｉ）の化合物が他の界面活性剤（表ＩＶ参照）と同程度に分解せず；
−該製剤を用いて得られる灌流溶液が少なくとも２４時間周囲温度で物理的に安定であり、即ち、任意の沈殿の可視基準を示さず；
−該製剤は濾過滅菌できる。

【0046】

医薬製剤中の式（Ｉ）の化合物の濃度は５から２５ｍｇ／ｍｌに及び得る。事実、溶解度は界面活性剤／エタノール比に依存する。本発明の医薬製剤の例は下記の通りである。
（Ａ）７３／２７から７７／２３、例えば７５／２５の界面活性剤／エタノール比；式（Ｉ）の化合物：５−２５ｍｇ／ｍｌ；
（Ｂ）界面活性剤／エタノール比：５０／５０；式（Ｉ）の化合物：５−１０ｍｇ／ｍｌ；
（Ｃ）界面活性剤／エタノール比：２５／７５；式（Ｉ）の化合物：５ｍｇ／ｍｌ。

【0047】

灌流溶液は、等張溶液で希釈され、０．０１から１．２ｍｇ／ｍｌの濃度で式（Ｉ）の化合物、０．４８から３７ｍｇ／ｍｌの濃度で界面活性剤、および０．３５から３５ｍｇ／ｍｌの濃度でエタノールを含む。好ましくは、等張溶液で希釈され、０．０１から１．２ｍｇ／ｍｌの濃度で式（Ｉ）の化合物、１．４から３５ｍｇ／ｍｌの濃度で界面活性剤、および０．４から１３ｍｇ／ｍｌの濃度でエタノールを含む。

【実施例】

【0048】

本発明の製剤の調製
ガラス反応器において、ソルトール（登録商標）ＨＳ１５は、４０℃で約３時間融解した後、加熱を停止し、管は不活性にされる。管の温度は２０℃まで低下し、２０℃に戻るのを待つことなく、エタノールをソルトール（登録商標）ＨＳ１５に添加する。次いで、混合物は３０分間ホモジナイズする。式（Ｉ）の化合物（塩基形態）を添加し、ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／エタノール混合物に溶解し、得られる混合物は３時間周囲温度で攪拌させる。次に、０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルターで濾過し、溶液は２４時間保存する。溶液は、次いで、０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルターにより滅菌濾過にかけられる。

【0049】

他の製剤
式（Ｉ）の化合物の幾つかの製剤は、２０ｍｇ／ｇの目標溶解度に到達できる製剤を決定するために比較される（表ＩＩＩ）。

【0050】

【表3】

【0051】

該製剤についての化学的安定性の研究は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による不純物含量の測定によって実施し、目標溶解度の達成を可能にした。これを行うために、下記の３つの製剤に存在する不純物を経時的に検査した。
ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／エタノール５０／５０
ＰＳ８０_ｐＨ６／エタノール５０／５０
ＰＳ８０

【0052】

結果は表ＩＶに示す。

【0053】

【表4】

【0054】

ソルトール（登録商標）ＨＳ１５およびエタノールを組み合わせる製剤は３つの中で最も安定であることに留意する。

【0055】

点滴バッグにおける希釈の物理的および化学的安定性
ソルトール（登録商標）ＨＳ１５／エタノール７５／２５（重量／重量）濃縮物は点滴バッグで即席希釈される。点滴バッグにおける希釈の物理的および化学的安定性が研究された。様々なパラメータが評価された。
−希釈：０．０４ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬ
−希釈媒体（０．９％ ＮａＣｌまたは５％グルコース）
−保存温度（５℃および３０℃）
−保存時間

【0056】

試験条件に関係なく、バッグは少なくとも７２時間化学的および物理的に安定であることを示した。

【0057】

【表5】

【図1】

【図2】

【図3】