特許 5663571 新規２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ｛１，２−ａ｝ピリミジン−５−オン誘導体、これらの調製およびこれらの薬学的使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5663571

(24)【登録日】2014年12月12日

(45)【発行日】2015年2月4日

(54)【発明の名称】新規２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ｛１，２−ａ｝ピリミジン−５−オン誘導体、これらの調製およびこれらの薬学的使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20150115BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 33/06 20060101ALI20150115BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20150115BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150115BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 144

   C07D487/04CSP

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 111

   A61P3/00

   A61P9/10

   A61P21/00

   A61P1/16

   A61P33/00

   A61P33/06

   A61P33/02

   A61K31/5377

【請求項の数】30

【全頁数】89

(21)【出願番号】特願2012-518118(P2012-518118)

(86)(22)【出願日】2010年7月1日

(65)【公表番号】特表2012-531462(P2012-531462A)

(43)【公表日】2012年12月10日

(86)【国際出願番号】FR2010051373

(87)【国際公開番号】WO2011001112

(87)【国際公開日】20110106

【審査請求日】2013年6月26日

(31)【優先権主張番号】0903236

(32)【優先日】2009年7月2日

(33)【優先権主張国】FR

(31)【優先権主張番号】61/241,097

(32)【優先日】2009年9月10日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】0957067

(32)【優先日】2009年10月9日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブロロ，モーリス

(72)【発明者】

【氏名】クロス，アニー

(72)【発明者】

【氏名】エル・アマド，ユセフ

(72)【発明者】

【氏名】フイロシユ−ロム，ブルノー

(72)【発明者】

【氏名】アレー，フランク

(72)【発明者】

【氏名】カールソン，カール・アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】マルシニアク，ジルベール

(72)【発明者】

【氏名】ロナン，バテイスト

(72)【発明者】

【氏名】シオ，ローラン

(72)【発明者】

【氏名】ビベ，ベルトラン

(72)【発明者】

【氏名】ビビアニ，フアブリス

(72)【発明者】

【氏名】ジメルマン，アンドレ

【審査官】 村守 宏文

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第０３／０２７１１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０２／０１８３８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０３／０７２５７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１４８０７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／１０９０８１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

すべての可能なラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態での式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、
Ｒ１は、−Ｌ−アリールまたは−Ｌ−ヘテロアリール基を表し、
前記Ｌが、１から６個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキレン基、
または、ＣＯ基、
または、Ｌ’−Ｘ基（この場合、Ｌ’は、１から６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキレン基を表し、およびＸは、酸素もしくは硫黄原子を表す。）のいずれかを表し；
前記アリールおよびヘテロアリール基は、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ＣＮ、ニトロ−、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＮＲｘＲｙ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＮＲｘＣＯ_２Ｒｚ、−ＣＯＲｙ、アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；
前記アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子およびＮＲｖＲｗから選択され；
前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、オキソ基を追加で含有してもよく；
Ｒ２は、水素原子またはアルキル基を表し；
Ｒ３は、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
ＮＲｘＲｙ基において、Ｒｘは水素原子またはアルキル基を表し、ならびにＲｙは水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基を表し、Ｒｘのアルキル基ならびにＲｙのシクロアルキル基およびアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲｖＲｗおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもありもしくは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されており；または、ＲｘおよびＲｙが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成し、該環状基は、３から１０の環員を含有し、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、該Ｎは水素原子またはアルキル基によって置換されており、この環状基は、場合により置換されており；
ＮＲｖＲｗ基において、Ｒｖは水素原子またはアルキル基を表し、ならびにＲｗは水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基を表し、Ｒｖのアルキル基ならびにＲｗのシクロアルキル基およびアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもあり、もしくは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されており；または、ＲｖおよびＲｗが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成し、該環状基は、３から１０の環員を含有し、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、該Ｎは水素原子またはアルキル基によって置換されており、この環状基は、場合により置換されており；
ＲｘおよびＲｙまたはＲｖおよびＲｗそれぞれが、これらが結合している窒素原子と共に形成することができる前記環状基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨアルキルおよびＮ（アルキル）_２基から選択される、同一であることもありまたは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒｚは、水素以外のＲｙと同じ基を表し；
−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＣＯＲｙおよびＮＲｘＣＯ_２基中のＲｘ、ＲｙおよびＲｚは、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚについて上記に示した意味から選択され；
すべての上記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、線状でありまたは分岐しており、および１から６個の炭素原子を含有する。）
、ならびにまた該式（Ｉ）の化合物の、無機もしくは有機酸とのまたは無機もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項2】

Ｒ１が、−Ｌ−フェニルまたは−Ｌ−ヘテロアリール基を表し、
前記Ｌが、１から６個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキレン基、
または、ＣＯ基、
または、Ｌ’−Ｘ基（この場合、Ｌ’は、１から６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキレン基を表し、およびＸは、酸素もしくは硫黄原子を表す。）のいずれかを表し；
前記フェニルおよびヘテロアリール基が、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基が、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびに−ＮＲｘＲｙ、アルコキシおよびアルキル基から選択され；
前記アルコキシおよびアルキル基が、これら自体、ハロゲン原子から選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２が、アルキル基を表し；
Ｒ３が、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し；
Ｒ４が、水素原子またはフッ素原子を表し；
ＮＲｘＲｙ基において、Ｒｘは水素原子もしくはアルキル基を表し、およびＲｙは水素原子もしくはアルキル基を表し；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ基を形成し；
すべての上記アルキルまたはアルコキシ基が、線状でありまたは分岐しており、および１から６個の炭素原子を含有する、
すべての可能なラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態での、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにまた該式（Ｉ）の化合物の、無機もしくは有機酸とのまたは無機もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項3】

以下の式に対応する、請求項１および２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
−（２Ｓ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−ベンジル−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［２−（フェニルスルファニル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（２Ｓ）−２−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（２Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−１−［（Ｒ）または（Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル］−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−７−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−６−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−ベンジル−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（フェニルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］メチル｝−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン・トリフルオロ酢酸塩
−（２Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−１−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（Ｓ）−１−［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン；
ならびにまた該式（Ｉ）の化合物の、無機もしくは有機酸とのまたは無機もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項4】

下記に定義するとおりのスキーム１による、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法：
スキーム１：

【化2】

（このスキームにおいて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１および２のいずれか一項に示した意味を有し、およびこの場合のＲは、アルキルを表し、ならびにＸは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を表す。）
であって、
ａ）水またはアセトニトリルから選択される溶媒中、０℃と溶媒の沸点の間の温度で、ジアミン（Ａ）とシアノゲンブロミドを反応させて、グアニジン（Ｂ）を得ること；
ｂ）前記グアニジン（Ｂ）を、ナトリウムメトキシドの存在下、６０℃と１００℃の間の温度で、マロン酸ジアルキル（Ｃ）と縮合させて、化合物（Ｄ）を得ること；
ｃ）前記化合物（Ｄ）を、溶媒不在下、２０℃と１２０℃の間の温度で、またはジクロロメタンの存在下、２０℃とジクロロメタンの沸点の間の温度で、塩素化剤であるオキシ塩化リンで処理して、化合物（Ｅ）を得ること；
ｄ）前記化合物（Ｅ）を、溶媒の不在下、２０℃と１２０℃の間の温度で、またはアセトニトリルの存在下、２０℃とアセトニトリルの還流温度の間の温度で、モルホリンと反応させて、化合物（Ｆ）を得ること；および
ｅ）前記化合物（Ｆ）と、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムから選択される過剰な塩基との混合物に、０℃と８０℃の間の温度で、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルから選択される溶媒中、化合物（Ｇ）：Ｒ１−Ｘ（式中、Ｒ１およびＸは上記で定義したとおりである。）を添加して、式（Ｉ）の化合物を得ること（ここで、該化合物（Ｇ）が、キラル １−アリール−２−クロロエタノールまたは１−ヘテロアリール−２−クロロエタノールに相当する場合、該化合物（Ｇ）は、標準条件下、市販のアセチル誘導体の塩素化により誘導される、対応するクロロケトン誘導体から合成される。）；
または
ｆ）前記化合物（Ｅ）と、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムから選択される過剰な塩基との混合物に、０℃と８０℃の間の温度で、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルから選択される溶媒中、化合物（Ｇ）：Ｒ１−Ｘ（式中、Ｒ１およびＸは、上記で定義したとおりである。）の添加により、化合物（Ｊ）を得るか、もしくは、
ｆ’）、前記化合物（Ｅ）とアルコール（Ｈ）：Ｒ１−ＯＨ（Ｒ１は上記で定義したとおりである。）との光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応によって、０℃と６５℃の間の温度で、テトラヒドロフラン中、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＰＨ_３）の存在下、化合物（Ｊ）を得ること；および
ｇ）前記化合物（Ｊ）を、溶媒の不在下、２０℃と１２０℃の間の温度で、またはアセトニトリルの存在下、２０℃とアセトニトリルの還流温度の間の温度で、モルホリンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること；
を含む前記調製方法。

【請求項5】

薬物としての、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにまた該式（Ｉ）の化合物の、無機もしくは有機酸とのまたは無機もしくは有機塩基との医薬的に許容される付加塩。

【請求項6】

請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物のうちの少なくとも１つ、またはこの化合物の医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物。

【請求項7】

癌の治療において使用するための薬物の調製のための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【請求項8】

固形または液体腫瘍の治療のための、請求項７に記載の使用。

【請求項9】

細胞傷害剤に対して耐性の癌の治療のための、請求項７または８に記載の使用。

【請求項10】

特に、胃、肝（ｈｅｐａｐｔｉｃ）、腎、卵巣、結腸、前立腺、子宮内膜および肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）癌、膠芽腫、甲状腺、膀胱および乳癌における、黒色腫における、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍における、肉腫における、脳、咽頭およびリンパ系癌、骨および膵癌における、ならびに過誤腫における、原発性腫瘍のおよび／または転移の治療のための、請求項７から９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項11】

癌化学療法において使用するための薬物の調製のための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【請求項12】

癌化学療法において単独でまたは併用で使用するための薬物の調製のための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【請求項13】

ＡＫＴ（ＰＫＢ）リン酸化の阻害剤としての、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項14】

新規工業製品としての、請求項４に記載のならびに下記に再記する式Ｄ、式Ｅ、式Ｆまたは式Ｊの合成中間体：

【化3】

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１および２のいずれか一項に示した定義を有する。）。

【請求項15】

癌の治療において使用するための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項16】

固形または液体腫瘍の治療において使用するための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項17】

細胞傷害剤に耐性の癌の治療において使用するための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項18】

特に、胃、肝、腎、卵巣、結腸、前立腺、子宮内膜および肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）癌、膠芽腫、甲状腺、膀胱および乳癌における、黒色腫における、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍における、肉腫における、脳、咽頭およびリンパ系癌、骨および膵癌における、ならびに過誤腫における、原発性腫瘍のおよび／または転移の治療において使用するための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項19】

癌化学療法において使用するための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項20】

癌化学療法において単独使用または併用するための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項21】

リソソーム病の予防または治療のための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項22】

糖原病ＩＩ型またはポンぺ病の予防または治療のための、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

リソソーム病の予防または治療において使用するための薬物の調製のための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【請求項24】

糖原病ＩＩ型またはポンぺ病の予防または治療において使用するための薬物の調製のための、請求項２３に記載の使用。

【請求項25】

前記式（Ｉ）の化合物が単独または併用でのものである、請求項２１または２２に記載の化合物。

【請求項26】

前記式（Ｉ）の化合物が単独または併用でのものである、請求項２３または２４に記載の使用。

【請求項27】

寄生虫病の治療のための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項28】

マラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症の治療のための、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

寄生虫病の治療のための薬物の調製のための、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【請求項30】

マラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症の治療のための薬物の調製のための、請求項２９に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ピリミジノンから誘導される新規化合物（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ｛１，２−ａ｝ピリミジン−５−オン）に、これらの調製方法に、得られる新規中間体に、これらの薬物としての使用に、これらを含有する医薬組成物に、およびこのような誘導体の新規使用に関する。

【0002】

本発明は、人間を治療する際に使用するための薬物の調製のための前記誘導体の使用にも関する。

【0003】

より詳細には、本発明は、新規ピリミジノン誘導体に、およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害により変調され得る状態の予防および治療のためのこれらの薬学的使用に関する。ＡＫＴは、このシグナリング経路の重要な関与因子である。高いＡＫＴリン酸化レベルは、多くのヒト癌において見られる経路の活性化の証拠である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

従って、本発明の生成物は、特に、ＡＫＴリン酸化（Ｐ−ＡＫＴ）の阻害により変調され得る状態の予防または治療のために使用することができる。Ｐ−ＡＫＴの阻害は、とりわけ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害によって、および特に、この経路に属するキナーゼ、例えば、受容体チロシンキナーゼ、例えばＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）、ＰＩ３Ｋホスホイノシチドキナーゼ、ＡＫＴセリン−トレオニンキナーゼまたはｍ−ＴＯＲキナーゼの阻害によって、達成することができる。

【0005】

ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害および調節は、特に、固形および液体腫瘍をはじめとする多数の癌疾患の治療のための新しい強力な作用メカニズムの構成要素である。

【0006】

本出願の生成物によって治療することができる前述の状態は、ヒト固形または液体腫瘍である。

【0007】

本発明は、新規ピリミジノン誘導体にも、およびオートファジーの変調による影響を受ける状態の予防および治療におけるこれらの薬学的使用にも関する。オートファジーの阻害および調節は、固形および液体腫瘍をはじめとする多数の癌疾患を治療するための新しい作用メカニズムの構成要素である。

【0008】

本発明は、新規ピリミジノン誘導体にも、および寄生虫病、例えばマラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症の治療におけるこれらの薬学的使用にも関する。

【0009】

ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の役割
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナリング経路は、腫瘍新生における重要な過程である多数の細胞機能、例えば成長、生存、増殖および細胞成長を調節する複雑なネットワークである。

【0010】

このシグナリング経路は、この経路のエフェクターの大部分がヒト腫瘍では改変されるので、癌の治療における重要な標的である。この経路の活性化に寄与する主なエフェクターは、ｉ）突然変異、増幅または過発現によって活性化される癌遺伝子、例えばＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＰＩＫ３ＣＡおよびＡＫＴ；ｉｉ）突然変異または欠失に従って不活性化される腫瘍サプレッサー遺伝子、例えばＰＴＥＮ、ＴＳＣ１／２、ＬＫＢおよびＰＭＬの欠損である（Ｊｉａｎｇ Ｌ−ＺおよびＬｉｕ Ｌ−Ｚ、「Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ」、２００８、１７８４：１５０；Ｖｉｖａｎｃｏ ＩおよびＳａｗｙｅｒｓ ＣＬ、２００２、「Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ」、２：４８９；Ｃｕｌｌｙ Ｍら、「Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ」、２００６、６：１８４）。

【0011】

このシグナリング経路の癌遺伝子の活性化が、多くのヒト癌疾患において見られる：
ＰＩＫ３ＣＡ活性化突然変異は、結腸癌、乳癌、子宮内膜癌、肝癌、卵巣癌および前立腺癌の１５から３０％に存在する（ＴＬ ＹｕａｎおよびＬＣ Ｃａｎｔｌｅｙ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：５４９７；Ｙ．Ｓａｍｕｅｌｓら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００４、３０４：５５４；ＫＥ．Ｂａｃｈｍａｎら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ」、２００４、３：７７２；Ｄａ Ｌｅｖｉｎｅら、「Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃ Ｒｅｓ．」、２００５、１１：２８７５；Ｃ．Ｈａｒｔｍａｎｎら、「Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．」、２００５，１０９：６３９）；
脳癌、乳癌および肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるＲＴＫ、例えばＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の増幅、活性化突然変異および過発現；
脳癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、腎癌、卵巣癌および膵臓癌におけるＡＫＴの増幅および活性化過発現（Ｔｅｓｔａ ＪＲ．およびＢｅｌｌａｃｏｓａ Ａ．、「Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００１、９８：１０９８３；Ｃｈｅｎｇら、「Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９９２、８９：９２６７；Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」、１９９５、６４：２８０；Ｃｈｅｎｇら、「Ｐｒｏｃｔ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９９６、９３：３６３６；Ｙｕａｎら、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２０００、１９：２３２４）。

【0012】

このシグナリング経路の腫瘍サプレッサー遺伝子の欠損も多くのヒト癌疾患において見られる：
肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝癌、腎癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、膵臓癌、子宮内膜癌および結腸癌の５０％におけるＰＴＥＮの欠失（Ｍａｘｗｅｌｌ ＧＬら、Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．１９９８、５８：２５００；Ｚｈｏｕ Ｘ―Ｐら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．」、２００２、１６１：４３９；Ｅｎｄｅｒｓｂｙ ＲおよびＢａｋｅｒ ＳＪ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：５４１６；Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９７、２７５：１９４３；Ｓｔｅａｃｋ ＰＡら、「Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．」、１９９７、１５：３５６）；
結節性硬化症の５０％超のＴＳＣ１／２の突然変異；
胃腸管癌のおよび膵臓癌の素因を作るならびに特に肺腺癌の１０−３８％において見られる、ＬＫＢ１（またはＳＴＫ１１）の突然変異または欠失（Ｓｈａｈ Ｕ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）、２００８，６８：３５６２）；
ヒト腫瘍における特に転座によるＰＭＬの修飾（Ｇｕｒｒｉｅｒｉ Ｃら、「Ｊ．ＮＡｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．」、２００４，９６：２６９）。

【0013】

加えて、このシグナリング経路は、例えば、化学療法に対する、放射線療法に対するおよび標的療法薬、例えばＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤に対する耐性の主要因子である（Ｃ．Ｓａｗｙｅｒｓら、Ｎａｔ Ｒｅｖ）、２００２）。

【0014】

ＡＫＴの役割
ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ；ＰＫＢ）は、主要細胞シグナリング経路の１つ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路において中心的位置を占めるセリン−トレオニンキナーゼである。ＡＫＴは、特に、腫瘍細胞の成長、増殖および生存に関与する。ＡＫＴ活性化は、（ｉ）ＰＤＫ１によるトレオニン３０８のリン酸化（Ｐ−Ｔ３０８）により、および（２）ｍＴＯＲＣ２（またはｍＴＯＲ−リクター複合体）によるセリン４７３のリン酸化（Ｐ Ｓ４７３）により、二段階で起こって、完全に活性化する結果となる。また、ＡＫＴは、ｍＴＯＲ（哺乳動物のラパマイシン標的）、ＢＡＤ、ＧＳＫ３、ｐ２１、ｐ２７、ＦＯＸＯまたはＦＫＨＲＬ１をはじめとする多数のタンパク質を調節する（Ｍａｎｎｉｎｇ ＢＤおよびＣａｎｔｌｅｙ ＬＣ、「Ｃｅｌｌ」、２００７、１２９：１２６１）。ＡＫＴの活性化は、栄養の内在化を促進し、この促進により、細胞成長および増殖を支援する同化代謝を誘発する。特に、ＡＫＴは、シグナリング経路の２つの必須標的、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび４ＥＢＰを生じさせる結果となるようなＴＳＣ１／２（結節性硬化症複合体）、ＲｈｅｂおよびＴＯＲによって起こる段階的な相互作用によりタンパク質合成の開始を制御する。ＡＫＴは、アポトーシスの阻害および細胞周期の進行を生じさせる結果となるフォークヘッド転写因子のリン酸化およびＧＳＫ３βの不活性化の阻害も誘導する（Ｆｒａｎｋｅ ＴＦ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：６４７３）。従って、ＡＫＴは、抗癌療法の標的であり、ＡＫＴのリン酸化の阻害によるＡＫＴの阻害は、悪性細胞のアポトーシスを誘導することができ、および同様の理由で癌の治療をもたらすことができる。

【0015】

ＩＧＦ１Ｒなどの受容体チロシンキナーゼ
異常に高いプロテインキナーゼ活性レベルは、異常細胞機能の結果として生ずる多くの疾患に関係づけられている。この異常に高い活性レベルは、例えば、この酵素の不適切な突然変異、過発現もしくは活性化に関連した、またはこのキナーゼの上流もしくは下流シグナルの伝達にも関与するサイトカインのもしくは成長因子の過発現もしくは生産不足に帰する、このキナーゼ活性の制御メカニズムの機能不全から直接または間接的に生じ得る。これらのすべての場合、このキナーゼの作用の選択的阻害は、有益な効果の希望をもたらす。

【0016】

インスリン様成長因子１型受容体（ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ）は、先ずＩＧＦＩに結合するがより弱い親和性でＩＧＦＩＩにおよびインスリンにも結合する、膜貫通型受容体チロシンキナーゼである。ＩＧＦ１の受容体へのＩＧＦ１の結合は、この受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、中間分子の自己リン酸化および細胞基質のリン酸化（主基質：ＩＲＳ１およびＳｈｃ）をもたらす。この受容体のリガンドによるこの受容体の活性化は、正常細胞において有糸分裂誘起活性を誘導する。しかし、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、「異常」成長に重要な役割を果たす。

【0017】

幾つかの臨床報告は、ヒト癌の発現におけるＩＧＦ−Ｉ経路の重要な役割を強調している：
多くの腫瘍タイプ（乳房、結腸、肺、肉腫、前立腺、多発性骨髄腫）において過発現されてたＩＧＦ−ＩＲ−Ｒが見つかることが多く、およびこのＩＧＦ−Ｉ−Ｒの存在は、より攻撃性の高い表現型を随伴することが多い。

【0018】

高い循環ＩＧＦ１濃度は、前立腺、肺および乳癌のリスクと強く相関している。

【0019】

さらに、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒがまさにインビボと同じようにインビトロで形質転換表現型の確立および維持に必要であることは広く実証されている［Ｂａｓｅｒｇａ Ｒ、「Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．」、１９９９、２５３、１−６頁］。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒのキナーゼ活性は、幾つかの癌遺伝子：ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０ウイルスブロードＴ抗原、活性化Ｒａｓ、Ｒａｆおよびｖ−Ｓｒｃの形質転換活性に必須である。正常線維芽細胞におけるＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は、後にインビボでの腫瘍形成につながり得る、新生物性表現型を誘導する。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ発現は、基質依存性成長に重要な役割を果たす。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、化学療法誘導および放射線誘導アポトーシスならびにサイトカイン誘導アポトーシスの保護因子であることも証明されている。さらに、ドミナントネガティブな、三重螺旋の形成またはアンチセンスの発現による、内因性ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの阻害は、インビトロで形質転換活性の抑制および動物モデルにおいて腫瘍成長の減少を生じさせた。

【0020】

ＰＤＫ１
３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴシグナリング経路の必須成分の１つである。ＰＤＫ１は、セリン−トレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼであり、ＰＤＫ１の役割は、細胞成長、増殖および生存の制御にならびに代謝の調節に関与するＡＧＣファミリーの他のＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼをリン酸化および活性化することである。これらのキナーゼとしては、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡＫＴ）、ＳＧＫ（または血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ）、ＲＳＫ（またはｐ９０リボソームＳ６キナーゼ）、ｐ７０Ｓ６Ｋ（またはｐ７０リボソームＳ６キナーゼ）、およびまたプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の様々なアイソフォームが挙げられる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ．およびＡｌｅｓｓｉ ＤＲ．、「Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ」、２０００、３４６：５６１）。従って、ＰＤＫ１の重要な役割の１つは、ＡＫＴの活性化である：ＰＩ３Ｋによって生成されるセカンドメッセンジャーであるＰＩＰ３の存在下、ＰＤＫ−１は、このＰＨ（プレクストリン（ｐｌｅｋｓｔｒｉｎ）相同性）ドメインにより形質膜に動員され、活性化ロープ内に位置するトレオニン３０８上のＡＫＴをリン酸化する（このリン酸化は、ＡＫＴ活性化の必須修飾である。）。ＰＤＫ１は、遍在的に発現され、構成活性キナーゼである。ＰＤＫ１は、腫瘍発生における重要な過程、例えば細胞増殖および生存を調節するためのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナリング経路の重要な要素である。この経路は、ヒト癌の５０％超で活性化されるので、ＰＤＫ１は、抗原療法の標的の代表である。ＰＤＫ１の阻害は、結果として癌細胞の増殖および生存を有効に阻害し、このためヒト癌に治療的恩恵をもたらす（Ｂａｙａｓｃａｓ ＪＲ、「Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ」、２００８、７：２９７８；Ｐｅｉｆｅｒ Ｃ．およびＡｌｅｓｓｉ ＤＲ、「ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ」、２００８、３：１８１０）。

【0021】

ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）
ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼは、腫瘍学のためのこのシグナリング経路における重要な標的である。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）、ファミリーＲｈｏおよびｐ２１−ＲａｓのＧＴＰアーゼによって活性化されるクラスＩａ（ＰＩ３Ｋα、β、δ）と、ＧＰＣＲおよびｐ２１−Ｒａｓによって活性化されるクラスＩｂ（ＰＩ３Ｋγ）とに分けられる。クラスＩａ ＰＩ３Ｋは、触媒性サブユニットｐ１１０α、βまたはδと調節性サブユニットｐ８５またはｐ５５とから成るヘテロ二量体である。クラスＩｂ（ｐ１１０γ）は、単量体性である。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、膜動員後にＲＴＫ、ＧＰＣＲまたはＲａｓによって活性化される、脂質／プロテインキナーゼである。これらのクラスＩ ＰＩ３Ｋは、イノシトールの位置３のホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）、このシグナリング経路の重要なセカンドメッセンジャーを生じさせる。また、ＰＩＰ３は、ＡＫＴおよびＰＤＫ１を膜に動員し、そこでこれらはこれらのプレクストリン相同性ドメイン（ＰＨドメイン）により結合して、トレオニン３０８に対するＰＤＫ１リン酸化によりＡＫＴの活性化をもたらす。ＡＫＴは、多くに基質をリン酸化し、このようにして、細胞形質転換を生じさせる結果となる多くの過程、例えば細胞増殖、成長および生存においてならびに血管新生においても、重要な役割を果たす。

【0022】

クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ヒト癌に関係づけられる：ＰＩ３ＫαをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の体細胞突然変異は、特に２つの主発癌性突然変異、（キナーゼドメイン内の）Ｈ１０４７Ｒおよび（螺旋ドメイン内の）Ｅ５４５Ｋ／Ｅ５４２Ｋに関して、ヒト腫瘍の１５−３５％において見つけられる（Ｙ．Ｓａｍｕｅｌｓら、「Ｓｉｅｎｃｅ」、２００４、３０４：５５４；ＴＬ ＹｕａｎおよびＬＣ Ｃａｎｔｌｅｙ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：５４９７）。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の活性化を生じさせる結果となる遺伝子改変を示す多くのヒト癌の治療において有効であると予想される（Ｖｏｇｔ Ｐ．ら、「Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、２００６、３４４：１３１；Ｚｈａｏ ＬおよびＶｏｇｔ ＰＫ、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００８、２７：５４８６）。

【0023】

ｍＴＯＲ
ｍＴＯＲ（哺乳動物のラパマイシン標的）は、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連したセリン−トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長、増殖、運動性および生存をはじめとする様々な生物学的過程に関係づけられている。ｍＴＯＲは、成長因子に由来するシグナルと栄養に由来するシグナルの両方を統合してタンパク質翻訳、栄養取り込み、オートファジーおよびミトコンドリア機能を調節する、多機能性キナーゼである。ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２と呼ばれる２つの異なる複合体の形態で存在する。ｍＴＯＲＣ１は、ラプターサブユニットを含有し、およびｍＴＯＲＣ２は、リクターサブユニットを含有する。これら２つの複合体は、異なって調節される：ｍＴＯＲＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１キナーゼをリン酸化し、従って翻訳およびリボソーム生合成を刺激して、細胞成長および細胞周期進行を助長する。Ｓ６Ｋは、ＡＫＴの活性化を低減するためのフィードバック経路においても作用する。ｍＴＯＲＣ１は、ラパマイシンに対して感受性であり、これに対してｍＴＯＲＣ２は、一般に対して非感受性である。ｍＴＯＲＣ２は、セリン残基４７３上のＡＫＴをリン酸化することにより成長因子シグナリングを変調するようである。ｍＴＯＲは、特に癌、糖尿病、肥満、心血管疾患および神経障害をはじめとする、様々な病的状態に関係づけられている。ｍＴＯＲは、細胞内および細胞外シグナル、例えば成長因子、栄養、エネルギーレベルおよび細胞ストレスによって輸送されるシグナルを統合することにより翻訳、オートファジーおよびリボソーム生合成をはじめとする多くの生物学的過程を変調する（Ｇｕｅｒｔｉｎ Ｄ．Ａ．およびＳａｂａｔｉｎｉ Ｄ．、「Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ」、２００７、１２：９；Ｍｅｎｏｎ Ｓ．およびＭａｎｎｉｎｇ Ｂ．Ｄ．、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００９、２７：Ｓ４３）。

【0024】

オートファジーの役割
オートファジーは、リソソーム依存性細胞内分解メカニズム（オルガネラ、長寿タンパク質など）である。オートファジー過程は、オートファゴソームと呼ばれる特殊な小胞の形成を含む。クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼ（Ｖｐｓ３４）は、オートファゴソームの形成に関与する。このクラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋは、イノシトールの位置３のホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール−３−三リン酸（ＰＩ３Ｐ）を生じさせる。ＰＩ３Ｐは、タンパク質、例えばＷＩＰＩ、ＤＦＣＰ１およびＡｌｆｙの動員によるオートファゴソーム形成の重要なセカンドメッセンジャーである。オートファジーは、ストレス状況下の、例えば代謝ストレスに直面している、細胞の生存を可能にする細胞生存メカニズムである。癌の場合、オートファジーは、環境ストレス（例えば、低酸素状態、酸化ストレス、栄養不足）に直面しているが、治療ストレス（抗癌剤、イオン化放射線での治療）にも直面している腫瘍細胞の耐性に関係づけられる。

【0025】

抗マラリア化学療法における用途
マラリアは、世界の死亡率の主な感染原因の１つであり、毎年、１億から２億人を罹患させる。過去数年にわたって観察されたこの疾患の激しい急増は、以下のもの含む幾つかの要因に起因する：
従来の安価な殺虫剤に対して耐性になる媒介動物、即ちアノフェレス蚊、
リスクの高いエリア内の人口の増加、および、主として、
プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）（致死型のこの疾患の原因となる寄生虫）の非常に多数の株の、従来から使用されている薬物、例えばクロロキンおよびメフロキンに対する耐性。

【0026】

抗マラリア薬の大部分に対する耐性の、プラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、特にＰ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、株間での伝播は、新たな作用方式を有するおよび従って交差耐性のリスクの低下を可能にする、新たな化合物の開発が緊急に必要とされていることを明示している。ヒトキナーゼは、非常に多くの病的状態の治療において検証されている標的であり、Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のカイノームは、マラリアの治療にはまだ活用されていない新たな薬物を開発するための新たな標的のレザバーとして提案されている。

【0027】

プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）カイノームは、６４のキナーゼから成り、これらのキナーゼの一部は、ヒトキナーゼのオルソログである。キナーゼシグナリング経路阻害剤は、インビトロおよびインビボでＰ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のおよびマラリアの原因となる他の病原種の成長を阻害する能力について試験されている。

【0028】

本発明の分子は、表２に示すように、感染したヒト赤血球を使用するインビトロ試験において１μＭおよび０．１μＭでＰ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）（高クロロキン耐性株Ｆａｍ２９−カメルーン）の成長を阻害する。

【0029】

類似のカイノームがすべてのプラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｕ）種、例えば、Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、Ｐ．マラリア（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、Ｐ．オバール（Ｐ．ｏｖａｌｅ）およびＰ．ノウレシ（Ｐ．ｋｎｏｗｌｅｓｉ）に存在する。このため、本発明の化合物は、上記で述べたすべての寄生虫によって誘導されるマラリアの治療において使用することができる。加えて、キナーゼは、他の寄生虫、例えばトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）（例えば、Ｔ．ブルセイ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ）、Ｔ．クルゼイ（Ｔ．ｃｒｕｚｅｉ））およびリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）（例えば、Ｌ．メジャー（Ｌ．ｍａｊｏｒ）、Ｌ．ドノバニ（Ｌ．ｄｏｎｏｖａｎｉ））において見つけられる。従って、本発明の化合物は、睡眠病、シャーガス病、様々な形のリーシュマニア症および他の寄生虫感染症の治療において使用することができる。

【0030】

キナーゼ阻害性モルホリノ−ピリミジノン誘導体は、当業者に公知である。

【0031】

出願ＷＯ２００８／１４８０７４には、ｍＴＯＲ阻害活性を有する生成物が記載されている。これらの生成物は、これらの全体的な原子の性質およびこれらの置換のため本発明の生成物とは異なるピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。

【0032】

出願ＷＯ２００８／０６４２４４には、癌の、および特に乳癌の、治療において有用であるＰＩ３Ｋβ阻害生成物ＴＧＸ−２２１およびＴＧＸ−１５５の用途が記載されている。これらの生成物は、出願ＷＯ２００４／０１６６０７および国際公開第２００１／０５３２６６に以前に記載されたピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンであり、これらの全体的な原子の性質およびこれらの置換のため本発明の生成物とは異なる。

【0033】

出願ＷＯ２００６／１０９０８１、ＷＯ第２００６／１０９０８４およびＷＯ第２００６／１２６０１０には、ＡＴＭ欠損癌の治療において有用であるＤＮＡ−ＰＫ阻害生成物が記載されている。これらの生成物は、これらの全体的な原子の性質およびこれらの置換のため本発明の生成物とは異なるピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。

【0034】

出願ＷＯ２００３／０２４９４９には、ＡＴＭ欠損癌の治療において有用であるＤＮＡ−ＰＫ阻害生成物が記載されている。これらの生成物は、これらの全体的な原子の性質およびこれらの置換のため本発明の生成物とは異なるピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。

【0035】

本発明の主題は、すべての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態での式（Ｉ）の生成物：

【0036】

【化1】

（式中、
Ｒ１は、Ｌが、
１から６個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキル基、
またはＣＯ基、
またはＬ’−Ｘ基（この場合、Ｌ’は、１から６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキル基を表し、およびＸは、酸素もしくは硫黄原子を表す。）
のいずれかを表すような、−Ｌ−アリールまたは−Ｌ−ヘテロアリール基を表し；
前記アリールおよびヘテロアリール基は、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、ＣＮ、ニトロ−、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＮＲｘＲｙ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、ＮＲｘＣＯ_２Ｒｚ、−ＣＯＲｙ、アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；
後者のアルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子およびＮＲｖＲｗから選択され；
前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、オキソ基を追加で含有する可能性があり；
Ｒ２は、水素原子またはアルキル基を表し；
Ｒ３は、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子またはアルキル基を表しならびにＲｙが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基（この基は、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＲｖＲｗおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもありもしくは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されている。）を表すようなものであり；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基は、３から１０の環員を含有し、ならびにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基は、場合により置換されており；
ＮＲｖＲｗは、Ｒｖが水素原子またはアルキル基を表しならびにＲｗが水素原子またはシクロアルキル基またはアルキル基（この基は、ヒドロキシル、アルコキシおよびヘテロシクロアルキル基から選択される、同一であることもあり、もしくは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されている。）を表すようなものであり；またはＲｖおよびＲｗが、これらが結合している窒素原子と一緒に、環状基を形成するようなものであり、該環状基は、３から１０の環員を含有し、ならびにＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１個以上の他のヘテロ原子を場合により含有し、この環状基は、場合により置換されており；
ＲｘおよびＲｙまたはＲｖおよびＲｗそれぞれが、これらが結合している窒素原子と共に形成することができる環状基は、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２基から選択される、同一であることもありまたは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒｚは、水素以外のＲｙの値を表し；
−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＣＯＲｙおよびＮＲｘＣＯ_２Ｒｚ基中のＲｘ、ＲｙおよびＲｚは、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚについて上記に示した意味から選択される。）
ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。

【0037】

式（Ｉ）の生成物において、
−用語「アルキル（またはａｌｋ）基」は、線状の、および適切な場合には分岐した、基メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルならびにまたヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル、ならびにまたこれらの線状のまたは分岐した位置異性体を示す：上のリストのうちの１から６個の炭素原子を含有するアルキル基およびさらに特に１から４個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましい；
−用語「アルコキシ基」は、線状の、および適切な場合には分岐した、基メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、線状、第二級または第三級ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ、およびまたこれらの線状のまたは分岐した位置異性体を示す：上のリストのうち１から４個の炭素原子を含有するアルコキシ基が好ましい；
−用語「アルキルチオ基」は、線状の、および適切な場合には分岐した、基メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、線状、第二級または第三級ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ、およびまたこれらの線状のまたは分岐した位置異性体を示す：上のリストのうちの１から４個の炭素原子を含有するアルキルチオ基が好ましい；
−用語「ハロゲン原子」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子、および好ましくは塩素、臭素またはフッ素原子を示す；
−用語「シクロアルキル基」は、３から１０個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を示し、従って、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、および最も特にシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示す；
−−Ｏ−シクロアルキル基において、シクロアルキルは、上記で定義したとおりである；
−従って、用語「ヘテロシクロアルキル基」は、酸素、窒素または硫黄原子から選択される、同一であることもあり異なることもある、１個以上のヘテロ原子が割り込んでいる、３から１０の環員を含有する単環式または二環式の炭素環式基を示す：例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、アジリジル、アゼチジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラン、オキソジヒドロピリダジニルでなければオキセタニル基の名を挙げることができ；特に、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペラジニルでなければピロリジニル基の名を挙げることができる；
−用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、−Ｃ（Ｏ）環員を場合により含有することがある、最大で１２の環員を含有する単環式または二環式の、それぞれ、炭素環式および複素環式不飽和または部分不飽和基を示し、該複素環式基は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される、同一であることもありまたは異なることもある、１個以上のヘテロ原子を含有し、前記Ｎは、適切な場合には、場合により置換されている；
−従って、用語「アリール基」は、６から１２の環員を含有する単環式または二環式基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニル基など、さらに特にフェニルおよびナフチル基、ならびにさらにいっそう特にフェニル基を示す。−Ｃ（Ｏ）環員を含有する炭素環式基が例えばテトラロン基であることを特筆することができる；
−従って、用語「ヘテロアリール基」は、５から１２の環員を含有する単環式または二環式基：単環式ヘテロアリール基、例えば、基：チエニル、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば２−フリルまたは３−フリル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、例えば３−または４−イソオキサゾリル、フラザニル、遊離または塩化テトラゾリルなど（これらの基のすべてが、場合により置換されており、これらの基の中で、特に、基：チエニル、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば２−フリル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびピリダジニル（これらの基は、場合により置換されている。）である。）；二環式ヘテロアリール基、例えば、基：ベンゾチエニル、例えば３−ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノロン、テトラロン、アダマンチル（ａｄａｍｅｎｔｙｌ）、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラン、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、プリニル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリルまたはオキソジヒドロピリジノピラゾリルなど（これらの基のすべてが、場合により置換されている。）を示す。

【0038】

ヘテロアリールまたは二環式基の例として、上記に示したように同一であることもあり異なることもある１つ以上の置換基で場合により置換されている、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、アザインドリル、インダゾリルまたはピラゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリル基の名をさらに特に挙げることができる。

【0039】

式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は、当業者に公知の様々な基で塩化またはエステル化されていることがあり、これらの中では、例えば、以下のものの名を挙げることができる：
−塩化化合物の中では、無機塩基、例えば、当量のナトリウム、当量のカリウム、当量のリチウム、当量のカルシウム、当量のマグネシウムもしくは当量のアンモニウムなど、または有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンおよびＮ−メチルグルカミンなど；
−エステル化化合物の中では、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどを形成するためのアルキル基。これらのアルキル基は、例えばハロゲン原子ならびにヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基で置換されている可能性がある（例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基の場合のものなど）。

【0040】

式（Ｉ）の生成物の無機または有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルコキシモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸など、アルコイルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸またはアルファ，ベータ−エタンジスルホン酸など、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、およびアリールジスルホン酸とで形成される塩であり得る。

【0041】

立体異性を、この語の広い意味で、同じ構造式を有するが、様々な基が空間内で異なって配置されている化合物の異性、例えば、特に、置換基がアキシアル位にあることもありまたはエクトリアル位にあることもある一置換シクロヘキサンおよび様々な可能な回転配座のエタン誘導体におけるもの、と定義できることを想起することができる。しかし、二重結合上のまたは環上の固定置換基の異なる空間配置に起因する別のタイプ立体異性が存在し、このタイプの立体異性は、多くの場合、幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれる。用語「立体異性体」は、この用語の最も広い意味で本出願では用いており、従って、上記に示した化合物すべてに関する。

【0042】

本発明の主題は、すべての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態での、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物（式中、
Ｒ１は、Ｌが
１から６個の炭素原子を含有するおよびヒドロキシル基で場合により置換されている、線状もしくは分岐アルキル基、
またはＣＯ基、
またはＬ’−Ｘ基（この場合、Ｌ’は、１から６個の炭素原子を含有する線状もしくは分岐アルキル基を表し、およびＸは、酸素もしくは硫黄原子を表す。）
のいずれかを表すような、−Ｌ−フェニルまたは−Ｌ−ヘテロアリール基を表し；
該フェニルおよびヘテロアリール基は、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であることもありまたは異なることもあり、ハロゲン原子ならびに−ＮＲｘＲｙ、アルコキシおよびアルキル基から選択され；
後者のアルコキシおよびアルキル基は、これら自体、ハロゲン原子から選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、アルキル基を表し；
Ｒ３は、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されているアルキル基を表し；
Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表し；
ＮＲｘＲｙは、Ｒｘが水素原子もしくはアルキル基基を表し、およびＲｙが水素原子もしくはアルキル基を表すようなものであり；またはＲｘおよびＲｙが、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ基を形成するようなものであり；
すべての上記アルキル（ａｌｋ）またはアルコキシ基は、線状でありまたは分岐しており、および１から６個の炭素原子を含有する。）、
ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。

【0043】

特に、ＮＲｘＲｙまたはＮＲｖＲｗが、上記で定義したように環を形成するとき、このようなアミン環は、特に、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基から選択することができ、これらの基は、上記で示したまたは下記に示すように、これら自体、場合により置換されている。

【0044】

さらに特に、ＮＲｘＲｙまたはＮＲｖＲｗ環は、基：ピロリジニル、１つもしくは２つのアルキル基で場合により置換されているモルホリニル、または第二の窒素原子がアルキル、フェニルまたはおよびＣＨ２−フェニル基（これらの基自体が、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される、同一であることもありまたは異なることもある、１つ以上の基で場合により置換されている。）で場合により置換されているピペラジニルから選択することができる。

【0045】

本発明の主題は、最も特に、以下の式に対応する、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物：
−（２Ｓ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−ベンジル−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［２−（フェニルスルファニル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（２Ｓ）−２−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（２Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−７−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。

【0046】

本発明の主題は、特に、以下の式に対応する、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物：
−（２Ｓ）−６−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−ベンジル−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−６−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−ベンジル−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（フェニルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（ｑｕｉｎｏｌｅｉｎ）−６−イル］メチル｝−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン・トリフルオロ酢酸塩
−（２Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−１−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（Ｓ）−１−［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。

【0047】

本発明の主題は、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の任意の調製方法でもある。

【0048】

本発明の生成物は、従来の有機化学法を用いて調製することができる。

【0049】

式（Ｉ）の化合物の調製
下の一般スキーム１は、式（Ｉ）の生成物を調製するために用いる方法を図解するものである。この態様において、これらのスキームは、請求項記載の化合物を調製する方法に関しての本発明の範囲の制限となることはあり得ない。

【0050】

例えば、本発明による上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物は、特に、スキーム１に記載する方法に従って調製することができる。

【0051】

例えば、本発明の主題は、下記で定義するとおりの一般スキーム１に従って式（Ｉ）の生成物を調製するための方法でもある。

【0052】

一般スキーム１：

【0053】

【化2】

一般スキーム１において：
ジアミンＡは、市販されているか、Ｒ２＝ＣＦ_３およびＲ３＝ＭｅのときにはＴ．Ｂｒｉｇａｕｄらにより「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」２００６、７１（１８）、７０７５−７０７８に記載された方法に従ってキラルまたはラセミバージョンで、または他の場合にはこの同じ参考文献の類推により調製される。

【0054】

グアニジンＢは、例えば、Ｔ．Ｇａｌｌｅｔら（ＥＰ１３４０７６１ ２００３）によって記載された条件に従って、水またはアセトニトリルなどの溶媒中、０℃と溶媒の沸点の間の温度で、ジアミンＡとシアノゲンブロミドを反応させることによって得ることができる。

【0055】

化合物Ｄは、例えば、Ｂａｄａｗｅｙ Ｅ．−Ｓ．Ａ．Ｍ．ら（「Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ」、１９９８、３３（５）、３４９―３６１）によって記載されたように、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、６０℃と１００℃の間の温度でのグアニジンＢとマロン酸ジアルキル（好ましくは、ジエチル）Ｃとの縮合によって得ることができる。

【0056】

化合物Ｅは、化合物Ｄから、溶媒不在下、２０℃と１２０℃の間の温度で、またはジクロロメタンなどの溶媒の存在下、２０℃と溶媒の沸点の間の温度で、例えばＹａｍａｓｈｉｔａ，Ａら（「Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．」（２００４），３４（５），７９５−８０３））によって記載された条件下記で、オキシ塩化リンなどの塩素化剤での処理によって得ることができる。

【0057】

化合物Ｆは、化合物Ｄから、例えば、Ａｌｉａｂｉｅｖ Ｓ．Ｂ．（「Ｌｅｔｔ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（２００７），４（４），２７３−２８０）によって記載されたように、溶媒の不在下、２０℃と１２０℃の間の温度での、またはアセトニトリルなどの溶媒の存在下、２０℃と溶媒の還流温度の間の温度でのモルホリンとの反応によって得ることができる。

【0058】

化合物（Ｉ）は、０℃と８０℃の間の温度で、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒中の化合物Ｆと過剰な塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの混合物への化合物Ｇ（Ｒ１−Ｘ、式中、Ｒ１＝上記で定義したとおりのＬ−アリールまたはヘテロアリール、ならびにアルキル化の場合にはＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆおよびアシル化の場合にはＸ＝Ｃｌ）の添加により、アルキル化またはアシル化反応によって、アルキル化反応の場合には例えばＴｉｎｇ Ｐ．Ｃ．ら（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１９９０）、３３（１０）、２６９７−２７０６）によって記載されたように、得ることができる。

【0059】

Ｅ．Ｐ．Ｓｅｅｓｔらによって「Ｔｅｔ．Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ」、１７（２００６）２１５４−２１８２に記載された手順に従って、キラル１−アリール−２−クロロエタノールまたは１ ヘテロアリール−２−クロロエタノールに対応する化合物Ｇを、対応するクロロケトン誘導体から合成した（誘導体自体は、市販のアセチル誘導体の、標準条件下記での、塩素化から誘導される。）。

【0060】

または、化合物（Ｉ）は、化合物Ｊから、例えばＡｌｉａｂｉｅｖ Ｓ．Ｂ．（「Ｌｅｔｔ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（２００７），４（４），２７３−２８０）によって記載されたように、溶媒の不在下、２０℃と１２０℃の間の温度での、またはアセトニトリルなどの溶媒の存在下、２０℃と溶媒の還流温度の間の温度でのモルホリンとの反応によって得ることができる。

【0061】

化合物Ｊは、０℃と８０℃の間の温度で、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒中の化合物Ｆと過剰な塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの混合物への化合物Ｇ（Ｒ１−Ｘ、式中、Ｒ１＝上記で定義したとおりのＬ−アリールまたはヘテロアリール、ならびにアルキル化の場合にはＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆおよびアシル化の場合にはＸ＝Ｃｌ）の添加により、アルキル化またはアシル化反応によって、アルキル化反応の場合には例えばＴｉｎｇ Ｐ．Ｃ．ら（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１９９０）、３３（１０）、２６９７−２７０６）によって記載されたように、得ることができる。

【0062】

または、化合物Ｊは、例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｏ．ら、（「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（１９８１）、１−２８）によって記載されたように、アゾジカルボン酸ジエチルのおよび（場合により樹脂に固定されている。）トリフェニルホスフィンの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃と６５℃の間の温度での化合物ＥとアルコールＨとの光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応によって得ることができる。

【0063】

Ｒ２がＲ３と異なるとき、および合成が立体選択的でない場合、合成中間体のまたは化合物（Ｉ）のエナンチオマーまたは可能なジアステレオ異性体をキラル支持体でのクロマトグラフィーによって分離することができる。

【0064】

式（Ｉ）の下記の例は、本発明の例証となるが、本発明を限定しない。

【0065】

式Ａ、ＢまたはＣの出発化合物の中で、一部は公知であり、商業的に得ることができ、または市販製品から当業者に公知の常法に従って得ることができる。

【0066】

上記で説明した本発明による方法を実行するために、アミノ、カルボキシルおよびアルコール官能基のための保護基を導入して副反応を防止する必要がある場合があることは、当量者には理解される。

【0067】

反応性官能基の保護についての例の以下の非包括的リストに記述することができる：
−ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチル、で保護することができる、
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基またはペプチド化学において公知の他の基で保護することができる。

【0068】

酸官能基は、例えば、容易に切断可能なエステル、例えばベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル、またはペプチド化学において公知のエステルを用いて形成されたエステルの形態で、保護することができる。

【0069】

使用することができる様々な保護基のリストは、当業者に公知のマニュアルにおいて、および例えば、ＢＦ２，４９９，９９５において見つけられるだろう。

【0070】

所望される場合にはおよび必要な場合には、上記に示した方法によりこのようにして得た中間生成物または式（Ｉ）の生成物を、単中間体または式（Ｉ）の他の生成物を得るために、当業者に公知の１つ以上の転化反応、例えば、
ａ）酸官能基のエステル化のための反応、
ｂ）酸官能基を得るための、エステル官能基の鹸化のための反応、
ｃ）アルコール官能基を得るための、遊離またはエステル化カルボキシル官能基の還元のための反応、
ｄ）ヒドロキシル官能基を得るためのアルコキシ官能基の、でなければアルコキシ官能基を得るためのヒドロキシル官能基の、転化のための反応、
ｅ）保護された反応性基を有し得る保護基の除去のための反応、
ｆ）対応する塩を得るための、無機もしくは有機酸でのまたは塩基での塩化のための反応、
ｇ）分割された生成物を得るための、ラセミ形を分割するための反応、
に付すことが可能であること、このようにして式（Ｉ）の生成物をすべての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態で得られることを特筆することができる。

【0071】

反応ａ）からｇ）は、例えば下記に示すものなどの、当業者に公知の通常の条件下記で行うことができる。

【0072】

ａ）上記で説明した生成物は、所望される場合には、可能なカルボキシル官能基がエステル化反応の対象になり得、該反応は、当業者に公知の常法に従って行うことができる。

【0073】

ｂ）上記で説明した生成物の酸官能基を得るためのエステル官能基の可能な転化は、当業者に公知の通常の条件下記で、特に、メタノールなどのアルコール媒体中−での例えば水酸化ナトリウムまたは水酸カリウムでの、でなければ塩酸または硫酸での、酸またはアルカリ加水分解により行うことができる。

【0074】

鹸化反応は、例えば、メタノールまたはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムのまたは水酸化カリウムの存在下などの、当業者に公知の常法に従って行うことができる。

【0075】

ｃ）所望される場合には、上記で説明した生成物の可能な遊離またはエステル化カルボキシル官能基を、当業者に公知の方法によって還元してアルコール官能基を得ることができる：所望される場合には、可能なエステル化カルボキシル官能基を、当業者に公知の方法により、および特に、例えばテトラヒドロフランでなければジオキサンもしくはエチルエーテルなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウムで、還元してアルコール官能基を得ることができる。

【0076】

所望される場合には、上記で説明した生成物の可能なカルボキシル官能基を、特に水素化ホウ素で、還元してアルコール官能基を得ることができる。

【0077】

ｄ）必要な場合には、上記で説明した生成物の可能なアルコキシ官能基、例えば、特にメトキシ官能基を、当業者に公知の通常の条件下記で、例えば、溶媒（例えば塩化メチレンなど）中の三臭化ホウ素で、ピリジン臭化水素酸塩または塩酸塩で、でなければ還流させながら水またはトリフルオロ酢酸中の臭化水素酸または塩酸で、ヒドロキシル官能基に転化させることができる。

【0078】

ｅ）例えば上記に示したものなどの保護基の除去は、当業者に公知の通常の条件下記で、特に、酸、例えば塩酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸を用いて行う酸加水分解により、でなければ接触水素化により、行うことができる。

【0079】

フタルイミド基は、ヒドラジンで除去することができる。

【0080】

ｆ）上記で説明した生成物は、所望される場合には、当業者に公知の常法による、例えば無機もしくは有機酸でのまたは無機もしくは有機塩基での塩化反応の対象に成り得：このような塩化反応は、例えば、塩酸の存在下記でなければ酒石酸、クエン酸またはメタンスルホン酸の存在下、エタノールまたはメタノールなどのアルコール中で行うことができる。

【0081】

ｇ）上記で説明した生成物の可能な光学活性形は、当業者に公知の常法に従ってラセミ混合物を分割することにより調製することができる。

【0082】

上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物、およびまたこれらの生成物の酸との付加塩は、上記で示したように、特にこれらのキナーゼ阻害特性のため、有利な薬理特性を有する。

【0083】

本発明の生成物は、特に、腫瘍療法において使用することができる。

【0084】

従って、本発明の生成物は、一般に用いられる抗腫瘍剤の治療効果を増加させることもできる。

【0085】

これらの特性が療法におけるこれらの使用を正当化する。本発明の主題は、特に、薬物としての、すべての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー異性体形態での、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩である。

【0086】

本発明の主題は、最も特に、薬物としての、以下の式に対応する生成物：
−（２Ｓ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−ベンジル−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（２−フェノキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［２−（フェニルスルファニル）エチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（２Ｓ）−２−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（２Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−７−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−６−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−ベンジル−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（フェニルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（ｑｕｉｎｏｌｅｉｎ）−６−イル］メチル｝−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン・トリフルオロ酢酸塩
−（２Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−２−メチル−１−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（２Ｓ）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン
−（Ｓ）−１−［２−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の、無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩である。

【0087】

本発明は、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬的に許容される塩またはこの生成物のプロドラッグのうちの少なくとも１つを活性成分として含有すると共に適切な場合には医薬的に許容される担体を含有する、医薬組成物にも関する。

【0088】

従って、本発明は、上記で定義したとおりの少なくとも１つの薬物を活性成分として含有する医薬組成物にわたる。

【0089】

本発明のこのような医薬組成物は、適切な場合には、他の細胞分裂抑制薬の活性成分、例えば、特に、タキソール、シス−プラチン、ＤＮＡ介在物質これらに類するものに基づくものも含有することがある。

【0090】

これらの医薬組成物を経口的に、非経口的に、または皮膚もしくは粘膜への局所適用により局部的に、または静脈内もしくは筋肉内注射により投与することができる。

【0091】

これらの組成物は、固体であることもありまたは液体であることもあり、および人間用薬物に一般に使用されるすべての製剤形態、例えば、単純もしくは糖衣錠剤、ピル、ロゼンジ、ゲルカプセル、滴剤、顆粒、注射用製剤、軟膏、クリームまたはゲルであり得；これらは、常法に従って調製される。これらの医薬組成物に通常使用される賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性もしくは非水性担体、動物もしくは植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤、または保存薬中の前記活性成分を、これらの医薬組成物に組み込むことができる。

【0092】

通常の投薬量は、使用される生成物、治療を受ける個体および問題の状態に依存して可変的であり、例えば、成体では１日あたり０．０５から５ｇ、または好ましくは１日あたり０．１から２ｇであり得る。

【0093】

本発明の主題は、プロテインキナーゼまたは脂質キナーゼの活性の調節不全を特徴とする疾患の治療または予防において使用するための薬物の調製のための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用でもある。

【0094】

本発明の主題は、特に、様々な疾患、例えば心血管疾患（特に、血栓症を含む。）、予防または治療において使用するための薬物の調製のための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。

【0095】

前述の薬物は、特に、哺乳動物における疾患の治療または予防における使用を意図したものであり得る。

【0096】

本発明の主題は、特に、無制御増殖に関連した疾患の予防または治療において使用するための薬物の調製のための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。

【0097】

従って、最も特に、本発明の主題は、腫瘍学に関する疾患の治療および予防において使用するための、および特に癌の治療において使用するための薬物の調製のための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。

【0098】

これらの癌の中で、固形または液体腫瘍の治療に、および細胞傷害剤に対して耐性の癌の治療に焦点を置く。

【0099】

本発明の特記する化合物は、特に、胃、肝（ｈｅｐａｐｔｉｃ）、腎、卵巣、結腸、前立腺、子宮内膜および肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）癌、膠芽腫、甲状腺、膀胱および乳癌における、黒色腫における、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍における、肉腫における、脳、咽頭およびリンパ系癌、骨および膵癌における、ならびに過誤腫における、原発性腫瘍および／または転移の治療にとりわけ使用することができる。特に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の活性化および／またはＭＡＰキナーゼ経路の活性化を生じさせる結果となる遺伝子異常を示す疾患も含まれる。

【0100】

本発明の主題は、癌化学療法において使用するための薬物の調製のための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用でもある。

【0101】

従って、本発明の主題は、癌の治療において使用するための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物である。

【0102】

本発明の主題は、固形または液体腫瘍の治療において使用するための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物である。

【0103】

従って、本発明の主題は、細胞傷害剤に対して耐性の癌の治療において使用するための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物である。

【0104】

従って、本発明の主題は、特に、胃、肝、腎、卵巣、結腸、前立腺、子宮内膜および肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）癌、膠芽腫、甲状腺、膀胱および乳癌における、黒色腫における、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍における、肉腫における、脳、咽頭およびリンパ系癌、骨および膵癌における、ならびに過誤腫における、原発性腫瘍のおよび／または転移の治療において使用するための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物である。

【0105】

従って、本発明の主題は、癌化学療法において使用するための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物である。

【0106】

従って、本発明の主題は、癌化学療法において単独使用または併用するための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物である。

【0107】

癌化学療法において使用するための上記の薬物は、単独使用することができ、または併用することができる。

【0108】

詳細には、本発明の生成物は、単独で、または化学療法もしくは放射線療法と併用で、でなければ例えば他の治療薬と併用で投与することができる・
前述の治療薬は、一般に使用されている抗腫瘍薬である場合がある。

【0109】

特に、本発明の生成物を様々な標的療法と併用で投与することにより治療的恩恵を期待することができる。これらの標的療法は、特に、次のものである：ｉ）ＭＡＰキナーゼシグナリング経路を阻害する療法、例えば、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＥＫまたはＥＲＫを阻害する療法；ｉｉ）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路のキナーゼまたは偽キナーゼ、例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＡＬＫ、ＭＥＴ、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ、ｍＴＯＲおよびＳ６Ｋを阻害する標的療法。

【0110】

本発明の主題は、特に、リソソーム病、例えば糖原病ＩＩ型またはポンぺ病の予防または治療において使用するための薬物の調製のための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。リソソーム病の治療において使用するための前述の薬物は、単独で使用することができ、または例えば他の治療薬と、併用することができる。

【0111】

従って、本発明の主題は、リソソーム病、例えば糖原病ＩＩ型またはポンぺ病の予防または治療のための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物である。

【0112】

従って、本発明の主題は、リソソーム病、例えば糖原病ＩＩ型またはポンぺ病の予防または治療において使用するための薬物の調製のための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。

【0113】

従って、本発明の主題は、前記式（Ｉ）の生成物が単独または併用でのものである、上記で定義したとおり使用である。

【0114】

本発明の主題は、寄生虫病、例えばマラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症の治療のために使用する薬物の調製のための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用でもある。寄生虫感染症の治療において使用するための前述の薬物は、単独で使用することができ、または例えば他の治療薬と、併用することができる。

【0115】

従って、本発明の主題は、寄生虫病、例えばマラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症の治療のための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物である。

【0116】

従って、本発明の主題は、寄生虫病、例えばマラリア、睡眠病、シャーガス病またはリーシュマニア症を治療するための薬物の調製のための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。

【0117】

本発明の主題は、新規工業製品としての、上記で定義したおよび下記に再記するとおりの式Ｃ、Ｄ、ＦおよびＪの合成中間体でもある：

【0118】

【化3】

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１および２のいずれか一項に示す定義を有する。）。

【発明を実施するための形態】

【0119】

式（Ｉ）の生成物である下記の実施例は、本発明を例証するものであるが、本発明を限定しない。

【0120】

実験セクション
本発明の化合物の命名は、ＡＣＤＬＡＢＳソフトウェア、バージョン１０．０で行った。

【0121】

使用したマイクロ波オーブンは、Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）２．０、４００Ｗ ｍａｘ、２４５０ＭＨｚ、装置である。

【0122】

４００ＭＨｚでの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび５００ＭＨｚでの^１Ｈスペクトルは、３０３Ｋの温度での２．５ｐｐｍを基準とする溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ_６（ＤＭＳＯ−ｄ_６）中でのケミカルシフト（δ ｉｎ ｐｐｍ）で、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ−５００分光計を用いて行った。

【0123】

質量スペクトル（ＭＳ）は、方法Ａまたは方法Ｂまたは方法Ｅのいずれかによって得た：
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ計器；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：５０℃；流量：１ｍＬ／分；勾配（２分）：０．８分間で５％から５０％のＢ；１．２分：１００％のＢ；１．８５分：１００％のＢ；１．９５：５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。

【0124】

方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ計器；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ_１８ ２．５μｍ−３×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）；カラム温度：７０℃；流量：０．９ｍＬ／分；勾配（７分）：５．３分間で５％から１００％のＢ；５．５分：１００％のＢ；６．３分：５％のＢ；保持時間＝Ｔｒ（分）。

【0125】

方法Ｅ：
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ計器；イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレー（ＥＳ＋／−）；クロマトグラフ条件：カラム：Ａｎｃｅｎｔｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ−２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．０２％トリフルオロ酢酸）Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ（０．０１４％トリフルオロ酢酸）；カラム温度：５５℃；流量：１ｍＬ／分；勾配：Ｔ０分 ２％Ｂ、Ｔ１分 ９８％Ｂ、Ｔ１．３分 ９８％Ｂ、Ｔ１．３３分 ２％Ｂ、Ｔ１．５分 他の注入；保持時間＝Ｔｒ（分）。

【0126】

旋光度（ＯＲ）は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒからの旋光計モデル３４１で測定した。波長：ナトリウムのα線（５８９ナノメートル）。

【0127】

分取ＨＰＬＣ／ＭＳによる精製：
方法Ｃ
ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ）３０×１００、５μ。

【0128】

水（＋０．０７％ ＴＦＡ）中のアセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）の勾配
Ｔ０：２０％アセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）
Ｔ１：２０％アセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）
Ｔ１１．５：９５％アセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）
Ｔ１５：９５％アセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）
Ｔ１５．５：２０％アセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）
流量：３０ｍＬ／分
質量：１３０＿８００ ＡＭＵ＝；ＥＳＰ＋ＥＳＰ

【0129】

方法Ｄ
ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ）３０×１００、５μ。

【0130】

水（＋０．０７％ ＴＦＡ）中のアセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）の勾配
Ｔ０：１５％アセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）
Ｔ１：１５％アセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）
Ｔ１１：９０％アセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）
Ｔ１１．５：９５％アセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）
Ｔ１４：９５％アセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）
Ｔ１５：１０％アセトニトリル（＋０．０７％ ＴＦＡ）
流量：３０ｍＬ／分
質量：１３０＿８００ ＡＭＵ＝；ＥＳＰ＋ＥＳＰ

【実施例1】

【0131】

（Ｓ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0132】

【化4】

工程ｋ：（Ｓ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
２０ｍｇの水素化ナトリウムを、３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６０ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの溶液に、周囲温度、アルゴン下記で添加する。その後、得られた反応混合物を６０℃に加熱する。その後、０．０４ｍＬの４−メトキシフェネチルブロミドを添加する。１時間の加熱後、およびＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／０５）による検証後、反応は不完全である。その後、１０ｍｇの水素化ナトリウムおよび０．０４ｍＬの４−メトキシフェネチルブロミドを添加し、６０℃で加熱を維持する。さらに２時間の加熱後、およびＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９５／０５）による検証後、反応は完了する。

【0133】

冷却後、得られた混合物に１０ｍＬの冷水および２０ｍＬの酢酸エチルを添加する。その後、有機層を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下記で濃縮する。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９８／０２）によって精製して、５４ｍｇの（Ｓ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンをオフホワイトのフォームの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル
１．５２（ｓ，３Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．６０（ｍ，６Ｈ）；３．６５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0134】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．０７
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４３９
旋光度：ＯＲ＝＋８．９；Ｃ＝０．７１０ｍｇ／０．５ｍＬ ＤＭＳＯ。

【0135】

工程ｊ：（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0136】

【化5】

６０ｍＬのモルホリン中の２．２ｇの（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの混合物を１２０℃に加熱する。１時間の加熱後、およびＬＣ／ＭＳによる検証の後、反応は完了する。

【0137】

冷却後、反応混合物を減圧下記で濃縮する。得られた残留物に３０ｍＬの冷水および１５０ｍＬの酢酸エチルを添加する。その後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下記で濃縮して、２．６ｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝２．５３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３０５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ３０３
旋光度：ＯＲ＝−９．０＋／−０．６；Ｃ＝１．９９６７１０ｍｇ／０．５ｍＬ ＤＭＳＯ。

【0138】

工程ｉ：（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0139】

【化6】

７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（９．２２ｇ）の２つのエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーによって分離した。

【0140】

固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ；移動相：ＥｔＯＨ（０５％）／ＭｅＯＨ（０５％）／ヘプタン（９０％）。

【0141】

右旋性エナンチオマーを濃縮して、４．５６ｇの（Ｒ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る。

【0142】

左旋性エナンチオマーを濃縮して、４．４７ｇの（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを白色粉末の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
旋光度：ＯＲ＝−７０．９＋／−１．１；Ｃ＝２．６２３ｍｇ／０．５ｍＬ ＤＭＳＯ。

【0143】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２５４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ２５２。

【0144】

工程ｈ：（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0145】

【化7】

２０ｍＬのオキシ塩化リンを、周囲温度およびアルゴン下記で、４００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の２０ｇの（Ｒ，Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの懸濁液に添加する。その後、反応混合物を６５℃に加熱する。２時間の攪拌後、およびＬＣ／ＭＳの検証後、反応は完了する。

【0146】

冷却後、形成した淡黄色固体を濾過して、４．０５ｇの塩素化生成物の第一のバッチＳ１を得る。得られた濾液を減圧下記で蒸発乾固させ、得られた残留物を２０ｍＬの冷水および２００ｍＬの酢酸エチルに溶かす。得られた混合物に、ｐＨ＝５−６になるまで、３２％水酸化ナトリウムを添加する。その後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下記で濃縮して、黄色フォームを得る。後者（黄色フォーム）をシリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９８／０２）によって精製して、１２．２４ｇの固体Ｓ２を得る。

【0147】

ＴＬＣにより同一である２つのバッチ、Ｓ１およびＳ２を併せて、１６．２９ｇの（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２５４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ２５２。

【0148】

工程ｇ：（Ｒ，Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0149】

【化8】

３１．６ｇの４−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾリジン−２−イリデンアミン・臭化水素酸塩および１３．７ｇのナトリウムメトキシドを、３２０ｍＬのメタノール中の２０．４ｇのマロン酸ジエチルの混合物に添加する。得られた混合物を１８時間、還流させる。

【0150】

冷却後、反応混合物を減圧下記で濃縮乾固させる。得られた残留物に１００ｍＬの冷水を添加する。得られた濃稠懸濁液に、ｐＨ＝５になるまで、２５％塩酸を添加する。得られた懸濁液を２時間、氷浴内で攪拌し、その後、焼結ガラスによって濾過する。不溶物質を水（２回、１５ｍＬ）ですすぎ、その後、乾燥させて、３０ｇの（Ｒ，Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを白色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．２９
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２３６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ２３４。

【0151】

工程ｆ：（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾリジン−２−イリデンアミン・臭化水素酸塩

【0152】

【化9】

３．７２ｇシアノゲンブロミドを、３０ｍＬの水中の５ｇの（Ｒ，Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンの５℃に冷却した溶液に、５℃と１０℃の間の温度を維持しながら添加する。添加が完了したら、反応混合物を５℃で３０分間放置する。その後、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌する。

【0153】

その後、反応混合物を減圧下記で濃縮する。得られた残留物を２回、２００ｍＬのＥｔＯＨに溶かし、その後２回、２００ｍＬのトルエンに溶かす（各回、蒸発乾固させる。）。得られた固体をエチルエーテルで研和し、その後、濾過して、７ｇの（Ｒ，Ｓ）−４−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾリジン−２−イリデンアミン・臭化水素酸塩を白色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１６８。

【0154】

工程ｅ：（Ｒ，Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン

【0155】

【化10】

２７ｇの（Ｒ，Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン・塩酸塩、１５ｍＬの水および４００ｍＬのエチルエーテルを丸底フラスコに導入する。得られた混合物に、磁気攪拌しながら、ｐＨ＝１２になるまで、２５ｍＬの３２％水酸化ナトリウムを一滴ずつ添加する。その後、水性相を沈降により分離し、その後、４回、２００ｍＬのエチルエーテルで抽出する。

【0156】

有機相を併せ、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、その後、減圧（３００ｍｂａｒ／浴温＝２５℃）下記で濃縮して、２１．９ｇの（Ｒ，Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを薄黄色の油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１４３。

【0157】

工程ｄ：（Ｒ，Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン・二塩酸塩、２ＨＣｌ

【0158】

【化11】

８ｇの２０％水酸化パラジウムと、２００ｍＬのメタノール中の５８ｇの（Ｒ，Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンと、１８３ｍＬの３Ｎ塩酸をオートクレーブに導入する。得られた混合物を５ｂａｒの水素圧で、２２℃で、４８時間、水素化する。

【0159】

その後、得られた混合物を濾過し、その後、濾液を減圧下記で濃縮する。得られた残留物を２回、３００ｍＬのＥｔＯＨに溶かし、その後２回、３００ｍＬのトルエンに溶かす（各回、蒸発乾固させる。）。このようにして５０ｇの（Ｒ，Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン・二塩酸塩をオフホワイトのフォームの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１４３。

【0160】

工程ｃ：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン

【0161】

【化12】

アルゴン下、三つ口フラスコの中で、１５．５ｇの水素化アルミニウムリチウムを、４℃に冷却した１０００ｍＬの無水エチルエーテル中の２３ｇの（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ベンジルアミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピオニトリルの溶液に、少しずつ添加する。８℃に温度が上昇するとガスの実質的な放出が観察される。

【0162】

添加が完了したら、温度を周囲温度に上昇させ、この混合物を攪拌しながら周囲温度で１８時間放置する。得られた反応混合物を４℃に冷却した後、２０ｍＬの水を一滴ずつ非常にゆっくりと添加する。１２℃まで温度が上昇するとガスの実質的な放出が観察される。

【0163】

さらに、４℃で、２０ｍＬの１５％水酸化カリウムを得られた混合物に一滴ずつ非常にゆっくりと添加し、その後、さらに、４０ｍＬの水を一滴ずつ非常にゆっくりと添加する。

【0164】

得られた白色沈殿を濾過し、濾液を硫酸マグネシウムで脱水させ、その後、減圧下記で濃縮して、２２．５ｇの（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを無色油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２３３。

【0165】

工程ｂ：２−ベンジルアミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピオニトリル

【0166】

【化13】

三つ口フラスコ中およびアルゴン雰囲気下記で、５９．１７ｇのトリメチルシリルシアニドを、−７０℃に冷却した８００ｍＬのジクロロメタン中の８０ｇの（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ベンジル−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエト−（Ｅ）−イリデン］アミンの溶液に、一滴ずつ添加し、その後、８４．６５ｇの三フッ化ホウ素エーテラートを一滴ずつ添加する。温度が−６３℃に上昇し、溶液がオレンジ色に変わる。添加後、この反応混合物を−６３℃で３０分間攪拌する。

【0167】

その後、ドライアイス浴を取り外して、温度を再び周囲温度に上昇させる。その後、この反応混合物を放置して周囲温度で一晩攪拌する。

【0168】

その後、得られた混合物に、ｐＨ＝８になるまで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加する。その後、有機層を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下記で濃縮する。得られた残留物を、シリカによる濾過（溶離剤：ジクロロメタン／シクロヘキサン：２５／７５）によって精製して、４８ｇの（Ｒ，Ｓ）−２−ベンジルアミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピオニトリルを無色油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：
スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＧＣＴＯＦ計器（ＬＣなしでの直接導入）での電子衝撃によって行った。
ＥＩ：［Ｍ］＋．：ｍ／ｚ ２２８；ｍ／ｚ ９１（ベースピーク）

【0169】

工程ａ：ベンジル−［２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエト−（Ｅ）−イリデン］アミン

【0170】

【化14】

三つ口フラスコの中で、１００ｇのベンジルアミンを、５℃に冷却した６００ｍＬのトルエン中の１５７ｇのトリフルオロアセトンの溶液に、一滴ずつ添加する。温度が２５℃に上昇する。

【0171】

その後、９．４ｇのピリジニウムパラ−トルエンスルホナートを１回の操作で添加する。得られた反応混合物を３０分間、周囲温度で攪拌する。その後、ディーン・スターク装置を上記に配置した冷却器を取り付け、反応混合物を４時間還流させ、この時間の間に２５ｍＬの水を回収する。

【0172】

冷却後、固体形態のものを濾過し、減圧下記で濃縮して、１５０ｇの［２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエト−（Ｅ）−イリデン］アミンを無色の液体の形態得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：
スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＧＣＴＯＦ計器（ＬＣなしでの直接導入）での電子衝撃によって行った。

【0173】

ＥＩ：［Ｍ］＋．：ｍ／ｚ ２０１；ｍ／ｚ ９１（ベースピーク）
または、（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを次の方法で調製することができる：
工程ｈ’：（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0174】

【化15】

１１ｍＬのオキシ塩化リンを、１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の５．６ｇの（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの懸濁液に、周囲温度およびアルゴン下記で添加する。その後、得られた混合物を７０℃に加熱する。２時間の攪拌後、およびＬＣ／ＭＳの検証後、反応は完了する。

【0175】

冷却後、反応混合物を減圧下記で蒸発乾固させる。得られた残留物を５ｍＬの冷水および２００ｍＬの酢酸エチルに溶かす。得られた混合物に、ｐＨ＝６になるまで、３２％水酸化ナトリウムを添加する。その後、有機相を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下記で濃縮して、６ｇの（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：
方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２５４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ２５２
旋光度：ＯＲ＝−６４．８＋／−１．１；Ｃ＝２．２ｍｇ／０．５ｍＬ ＤＭＳＯ。

【0176】

工程ｇ’：（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0177】

【化16】

８．４ｇの（Ｓ）−４−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾリジン−２−イリデンアミン・臭化水素酸塩および２．１６ｇのナトリウムメトキシドを、５０ｍＬのメタノール中の５．４ｇのマロン酸ジエチルの混合物に添加する。

【0178】

得られた混合物を１８時間、還流させる。冷却後、得られた混合物を減圧下記で濃縮乾固させる。２０ｍＬの冷水を得られた残留物に添加して濃稠懸濁液を得、この懸濁液に、ｐＨ＝５になるまで、２５％塩酸を添加する。

【0179】

得られた懸濁液を氷浴内で２時間攪拌し、その後、焼結ガラスによって濾過する。得られた不溶物質を水（２回、４ｍＬ）ですすぎ、その後、乾燥させて、５．６ｇの（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを白色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．３２
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２３６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ２３４
旋光度：ＯＲ＝−５．６＋／−０．６；Ｃ＝１．７８９ｍｇ／０．５ｍＬ ＭｅＯＨ。

【0180】

工程ｆ’：（Ｓ）−４−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾリジン−２−イリデンアミン・臭化水素酸塩

【0181】

【化17】

１．７ｇシアノゲンブロミドを、１０ｍＬの水中の２．３ｇの（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンの５℃に冷却した溶液に、５℃と１０℃の間の温度を維持しながら少しずつ添加する。添加が完了したら、反応混合物を５℃で３０分間放置する。その後、氷浴を取り外し、得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌する。

【0182】

その後、攪拌混合物を減圧下記で濃縮する。得られた残留物を２回、１００ｍＬのエタノールに溶かし、その後２回、１００ｍＬのトルエンに溶かす（各回、蒸発乾固させる。）。得られた固体をエチルエーテルで研和し、その後、濾過して、４．５ｇの（Ｓ）−４−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾリジン−２−イリデンアミン・臭化水素酸塩を白色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．１４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ １６８
旋光度：ＯＲ＝−５．２＋／−０．３；Ｃ＝４．９０９ｍｇ／０．５ｍＬ ＤＭＳＯ。

【0183】

工程ｅ’：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン

【0184】

【化18】

４．８ｇの（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン・塩酸塩、２．５ｍＬの水および１００ｍＬのエチルエーテルを丸底フラスコに導入する。得られた混合物に、ｐＨ＝１２になるまで、４．５ｍＬの３２％水酸化ナトリウムを一滴ずつ添加する。その後、水性相を沈降により分離し、その後、４回、２００ｍＬのエチルエーテルで抽出する。

【0185】

有機相を併せ、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、その後、減圧（３００ｍｂａｒ／浴温＝２５℃）下記で濃縮して、２．３ｇの３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを薄黄色の油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．３４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ １４３；ベースピーク：ｍ／ｚ １２６
旋光度：ＯＲ＝−４．３＋／−０．６；Ｃ＝１．７７８ｍｇ／０．５ｍＬ ＤＭＳＯ。

【0186】

工程ｄ’：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン・二塩酸塩

【0187】

【化19】

オートクレーブの中で、４０．５ｍＬのメタノール中の７ｇの（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノメチル−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミノ）−２−フェニルエタノールと、２３．５ｍＬの３Ｎ塩酸と、０．９４ｇのＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％ ｗ／ｗ）との混合物を２２℃、５ｂａｒの水素圧下記で１８時間、水素化する。その後、得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。得られた油を塩酸の３Ｎ溶液（５０ｍＬ）に溶かす。得られた混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出する。その後、水性相を蒸発乾固させ、メタノールに溶かし、その後、再び蒸発乾固させる。得られた帯黄色固体を真空下で乾燥させて、５．５４ｇ（７９％）の（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン・二塩酸塩をオフホワイトの固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１．５５（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）。

【0188】

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：−８１．０８（Ｃ６Ｆ６で基準測定していない。）
［□］Ｄ：＋４．６５（Ｃ ２．２、ＣＨ_３ＯＨ）。

【0189】

工程ｃ’：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノメチル−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミノ）−２−フェニルエタノール

【0190】

【化20】

アルゴン下、三つ口フラスコの中で、１．６ｇの水素化アルミニウムリチウムを、２５０ｍＬの無水エチルエーテル中の２．５ｇの（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−メチルプロピオニトリルの、４℃に冷却した溶液に、少しずつ添加する。８℃に温度が上昇するとガスの実質的な放出が観察される。

【0191】

添加が完了したら、温度を上昇させて周囲温度に戻し、その後、この反応混合物を攪拌しながら１８時間放置する。得られた混合物を４℃に冷却した後、２ｍＬの水を１滴ずつ非常にゆっくりと添加する。１２℃に温度が上昇するとガスの実質的な放出が観察される。

【0192】

４℃で維持された得られた混合物に２ｍＬの１５％水酸化ナトリウムを１滴ずつ非常にゆっくりと添加し、その後さらに、４ｍＬの水を１滴ずつ非常にゆっくりと添加する。

【0193】

形成した白色沈殿を濾過し、得られた濾液を硫酸マグネシウムで脱水させ、その後、減圧下記で濃縮して、２．２ｇの（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノメチル−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミノ）−２−フェニルエタノールを得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．４３
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２６３
旋光度：ＯＲ＝−５１．２＋／−１．３；Ｃ＝１．５７６ｍｇ／０．５ｍＬ ＤＭＳＯ。

【0194】

工程ｂ’：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−メチルプロピオニトリル

【0195】

【化21】

アルゴン下、三つ口フラスコの中で、３．４ｇのトリメチルシリルシアニドを、１００ｍＬのジクロロメタン中の５．３ｇの（Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジンの０℃に冷却した溶液に１滴ずつ添加し、その後、４．９ｇの三フッ化ホウ素エーテラートを１滴ずつ添加する。その後、冷却浴を取り外して温度を上昇させて周囲温度に戻す。得られた混合物を周囲温度で１８時間、攪拌しながら放置した後、ｐＨ＝８になるまで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加する。有機相を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下記で濃縮する。

【0196】

得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８０／２０）によって精製して、無色油の形態で３ｇの（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−メチルプロピオニトリルおよび白色固体の形態で２．５ｇの（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−メチルプロピオニトリルを得る。これらの生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２５９；［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯ２Ｈ］−：ｍ／ｚ ３０３
旋光度：ＯＲ＝−８９．０＋／−１．４；Ｃ＝２．４４０ｍｇ／０．５ｍＬ ＣＨＣｌ_３、およびＯＲ＝−７７．６＋／−１．４；Ｃ＝１．８１８ｍｇ／０．５ｍｇ ＤＭＳＯ。

【0197】

工程ａ’：（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４−（Ｒ）−フェニル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジン

【0198】

【化22】

ディーン・スターク装置を上記に配置した三つ口フラスコの中で、１８０ｍＬのトルエン中の５ｇのトリフルオロアセトンの溶液に４．８ｇの（Ｒ）−フェニルグリシノールを添加し、次に１回の操作で０．８ｇのピリジニウムパラ−トルエンスルホナートを添加する。その後、得られた混合物を１８時間還流させ、この時間の間に０．３ｍＬの水を回収する。

【0199】

冷却後、反応混合物を減圧下記で濃縮する。得られた残留物をシリカによる濾過（溶離剤：ジクロロメタン）によって精製して、５．３ｇの（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−４−（Ｒ）−フェニル−２−トリフルオロメチルオキサゾリジンを無色の液体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２３２
旋光度：ＯＲ＝−２３．４＋／−０．８；Ｃ＝１．７９４ｍｇ／０．５ｍＬ ＣＨ_３ＯＨ。

【実施例2】

【0200】

（Ｒ，Ｓ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0201】

【化23】

この生成物は、１２０ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊのプロトコルに従って、しかし実施例１ｈにおいて説明した（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを使用して、調製したもの）および４２０ｍｇの４−メトキシフェネチルブロミドを使用して、実施例１において説明した手順に従って調製する。シリカクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０％から２０％の溶離剤ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ２８％ ３８／１７／２の勾配）による精製後、８０ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，６−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．５２（ｂｒｏａｄ ｓ，３Ｈ）；２．７３−２．８４（ｍ，１Ｈ）；２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ）；３．３６−３．５９（ｍ，６Ｈ）；３．６１−３．６８（ｍ，４Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．

【0202】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４３９

【実施例3】

【0203】

（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0204】

【化24】

この生成物は、１００ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊ）および２８１ｍｇの臭化ベンジルを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いること、および１０ｍｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）を添加することにより、実施例１において説明した手順に従って調製する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／０２）による精製後、７０ｍｇの（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．６０（ｓ，３Ｈ）；３．３４（ｍ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ，４Ｈ）；３．５４（ｍ，４Ｈ）；３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．７７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．８９（ｓ，１Ｈ）；７．２０−７．４５（ｍ，５Ｈ）。

【0205】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．８９
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３９５
旋光度：ＯＲ＝−２０．９＋／−０．８；Ｃ＝１．８２９ｍｇ／０．５ｍＬ ＤＭＳＯ。

【実施例4】

【0206】

（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−フェネチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0207】

【化25】

この生成物は、１００ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊ）および３０４ｍｇの（２−ブロモエチル）ベンゼンを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いること、および１０ｍｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）を添加することにより、実施例１において説明した手順に従って調製する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／０２）による精製後、１２０ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−フェネチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ ｉｎ ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５２（ｓ，３Ｈ）；２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ）；２．９７−３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．５１（ｍ，５Ｈ）；３．５４−３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｓ，１Ｈ）；７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ）；７．２７−７．３７（ｍ，２Ｈ）。

【0208】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．１４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４０９
旋光度：ＯＲ＝−３４．８＋／−０．８；Ｃ＝２．５５８ｍｇ／０．５ｍＬ ＤＭＳＯ。

【実施例5】

【0209】

（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（３−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0210】

【化26】

この生成物は、１００ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊ）および１３１ｍｇの１−ブロモ−３−フェニルプロパンを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いることにより、実施例１において説明した手順に従って調製する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／０３）による精製後、１００ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（３−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．６１（ｓ，３Ｈ）；１．８３−２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．２６−３．４２（ｍ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ，６Ｈ）；３．５６−３．６２（ｍ，４Ｈ）；３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；７．１４−７．２３（ｍ，３Ｈ）；７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ）。

【0211】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．２７
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２３
旋光度：ＯＲ＝−１．５＋／−０．４；Ｃ＝２．５７６ｍｇ／０．５ｍＬ ＤＭＳＯ。

【実施例6】

【0212】

（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（２−フェノキシエチル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0213】

【化27】

この生成物は、１００ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊ）および１４３ｍｇの（２−ブロモエチル）フェニルエーテルを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いることにより、実施例１において説明した手順に従って調製する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／０３）による精製後、１２４ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（２−フェノキシエチル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．６９（ｓ，３Ｈ）；３．３５−３．４４（ｍ，４Ｈ）；３．５９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）；３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．７４−３．８６（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０−４．３０（ｍ，３Ｈ）；４．８８（ｓ，１Ｈ）；６．８３−７．００（ｍ，３Ｈ）；７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ）。

【0214】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２５。

【実施例7】

【0215】

（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0216】

【化28】

この生成物は、１００ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊ）および１４３ｍｇの２−ブロモエチルフェニルスルフィドを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いることにより、実施例１において説明した手順に従って調製する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／０３）による精製後、９６ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．６２（ｓ，３Ｈ）；３．０５−３．１７（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．３４（ｍ，５Ｈ）；３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．５５−３．６４（ｓ，５Ｈ）；３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。

【0217】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４４１

【実施例8】

【0218】

（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0219】

【化29】

この生成物は、１００ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊ）および１４３ｍｇの１−ブロモ−２−フェニルプロパンを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いることにより、実施例１において説明した手順に従って調製する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／０３）による精製後、１００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（（ＲおよびＳ）−２−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。

【0220】

（２Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（２−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの２つのジアステレオ異性体をキラルクロマトグラフィーによって分離する：
固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ；移動相：ＥｔＯＨ（０４％）／ＭｅＯＨ（０１％）／ヘプタン（９５％）。

【0221】

第一のジアステレオ異性体を濃縮して、１７ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；３．３２−３．５１（ｍ，７Ｈ）；３．６０−３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．８７（ｓ，１Ｈ）；７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．２５−７．３６（ｍ，４Ｈ）。

【0222】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２３。

【実施例9】

【0223】

（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（（Ｓ）−２−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0224】

【化30】

実施例８において得た第二のジアステレオ異性体を濃縮して、１９ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（（Ｓ）−２−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．０８（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；３．３５−３．７０（ｍ，１２Ｈ）；４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｓ，１Ｈ）；７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ）。

【0225】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２３。

【実施例10】

【0226】

（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0227】

【化31】

この生成物は、２００ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊにおけるプロトコルに従って、しかし実施例１ｈにおいて説明した（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを使用して、調製したもの）および０．４ｍＬの（Ｓ）−２−クロロ−１−フェニルエタノールを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを添加すること、および１０ｍｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）を添加することにより、実施例１において説目した手順に従って調製する。分取ＬＣ／ＭＳにより精製し、シリカカラム（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン ９８／０２／０．５）に通すことにより塩基に戻した後、１００ｍｇの（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．７１（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．７ ａｎｄ １４．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０−３．５２（ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．９ ａｎｄ １４．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）；３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，１Ｈ）；５．０６−５．１５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３−７．４３（ｍ，５Ｈ）。

【0228】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２５；［ＭＨＣＯ_２Ｈ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ４６９
旋光度：ＯＲ＝−４５．１＋／−１．０；Ｃ＝２．１５１ｍｇ／０．５ｍＬ ＤＭＳＯ。

【0229】

上記精製は、３６ｍｇの第二のジアステレオ異性体、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンも生じさせる。

【実施例11】

【0230】

（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0231】

【化32】

この生成物は、２７５ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊのプロトコルに従って、しかし実施例１ｈにおいて説明した（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを使用して、調製したもの）および０．１５５ｍＬの（Ｒ）−２−クロロ−１−フェニルエタノールを使用して、実施例１において説明した手順に従って調製する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／０３）によって精製し、次に分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、シリカカラム（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン ９８／０２／０．５）に通すことにより塩基に戻した後、４０ｍｇの（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．１０（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．８ ａｎｄ １３．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．３８−３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．６４（ｍ，６Ｈ）；４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｓ，１Ｈ）；５．０５−５．１３（ｍ，１Ｈ）；５．５５（ｄ，＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．４５（ｍ，５Ｈ）。

【0232】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．４８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２５；［Ｍ＋ＨＣＯ_２Ｈ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ４６９
旋光度：ＯＲ＝＋７５．０＋／−１．４；Ｃ＝１．７９４ｍｇ／０．５ｍＬ ＤＭＳＯ。

【0233】

上記精製は、第二のジアステレオ異性体、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンも生じさせる。

【実施例12】

【0234】

（２Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｒ）または（Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル）−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0235】

【化33】

５ｍＬの水中の８００ｍｇの水酸化ナトリウムの溶液、および次に５ｍＬのテトラヒドロフラン中の９０ｍｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムおよび５２４ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−１−フェニルプロパンを、周囲温度およびアルゴン雰囲気下記で、５ｍＬのトルエン中の４００ｍｇの（Ｓ）−２メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊ）の溶液に添加する。その後、得られた混合物を６０℃で１８時間加熱する。冷却後、得られた混合物に５０ｍＬの酢酸エチルおよび塩化ナトリウム飽和水溶液を添加する。有機相を分離し、その後、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下記で濃縮する。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９７／０３）によって精製して、１１０ｇの残留物を得、この残留物をキラルカラムで精製する：
条件：固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ；移動相：ＥｔＯＨ（０５％）／ヘプタン（９５％）、その後、第二の固定相：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ Ｅｌｉｔｅ、移動相：ＡＣＮ（４０％）／Ｈ_２Ｏ（６０％）。

【0236】

このようにして８．２ｇの（Ｓ）−２−メチル−１−（１−メチル−２−フェニルエチル）−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを、フェネチル鎖に関して立体配置未決定の単一ジアステレオ異性体の形態で得る。このジアステレオ異性体の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．６６（ｓ，３Ｈ）；３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ）；３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．６５−３．７１（ｍ，４Ｈ）；３．７４（ｓ，１Ｈ）；３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６−４．９２（ｍ，１Ｈ）；７．１５−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）。

【0237】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．３０
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２３。

【実施例13】

【0238】

（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（（Ｒ）または（Ｓ）−１−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0239】

【化34】

上の実施例１２において説明したクロマトグラフ分離により、ベンジル鎖に関する立体配置未決定の、（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（１−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの第一のジアステレオ異性体 １１．２ｍｇも得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．５７（ｓ，３Ｈ）；２．３４−２．４７（ｍ，２Ｈ）；３．３９（ｍ，４Ｈ）；３．６２（ｍ，４Ｈ）；３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０−７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。

【0240】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．２５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２３。

【実施例14】

【0241】

（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（（Ｓ）または（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0242】

【化35】

上の実施例１２において説明したキラル分離により、ベンジル鎖に関する立体配置未決定の、（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−（２−フェニルプロピル）−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの第二のジアステレオ異性体 ４０．５ｍｇも得る。このジアステレオ異性体の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．９４−２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｍ，４Ｈ）；３．６１（ｍ，４Ｈ）；３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．１ ａｎｄ ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。

【0243】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．１４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２３。

【実施例15】

【0244】

（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）エチル］−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0245】

【化36】

１３５ｍｇの２−（４−モルホリノフェニル）エタノールおよび２２３ｍｇのポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）を、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の１００ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊ）の溶液に添加する。５分間、周囲温度で攪拌した後、０．１２ｍＬのアゾジカルボン酸ジエチルを添加する。その後、得られた反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌する。濾過後、濾液を減圧下記で蒸発させる。得られた残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／０３）によって精製して、４０ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）エチル］−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．５３（ｓ，３Ｈ）；２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．８６−２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．０２−３．０８（ｍ，４Ｈ）；３．３５−３．５８（ｍ，６Ｈ）；３．６２−３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．７０−３．７５（ｍ，４Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７，０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0246】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８７
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４９４；［Ｍ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ ２４７．５（ベースピーク）

【実施例16】

【0247】

（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（（Ｒ）および（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0248】

【化37】

工程ｂ：
１９０ｍｇの（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび３ｍＬのモルホリンを丸底フラスコに導入する。得られた混合物を８０℃で３０分間加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下記で濃縮する。残留物をシリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９７．５／２．５）によって精製して、（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（（１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの２つのジアステレオ異性体の１／２混合物 ２８ｍｇを得る。この混合物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．７４−１．７９（ｍ，５Ｈ）；１．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１６−３．２６（ｍ，４Ｈ）；３．４１−３．５６（ｍ，４Ｈ）；３．９１−４．０２（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．６５Ｈ）；４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．３５Ｈ）；４．７９（ｓ，０．６５Ｈ）；４．８５（ｓ，０．３５Ｈ）；４．８６−４．９４（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．３Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．７Ｈ）を有するジアステレオ異性体の２／３−１／３混合物。

【0249】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝ジアステレオ異性体の２／３−１／３混合物で０．９３および０．９４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４０９

【0250】

工程ａ：
５ｍＬのテトラヒドロフラン中の調製した２００ｍｇの（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｉ）と１９２ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−フェニルエタノールと５３７ｍｇのポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ）とを丸底フラスコに導入する。５分間、周囲温度で攪拌した後、２７５ｍｇの（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジエチル（ＤＩＡＤ）を添加する。その後、この反応混合物を４時間、周囲温度で攪拌した後、濾過する。その後、濾液を減圧下記で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＥｔ：９６／０４）によって精製して、（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの２つのジアステレオ異性体の９０／１０混合物 ２００ｍｇを得る。この混合物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．５６および４．４７（ジアステレオ異性体の９０％−１０％混合物）。
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３５８。

【実施例17】

【0251】

１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0252】

【化38】

工程ｅ：１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
この生成物は、１００ｍｇの２，２−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンおよび０．９４ｍＬの４−メトキシフェネチルブロミドを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いることにより、実施例１において説明した手順に従って調製する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９８／０２）による精製後、３９ｍｇの１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．２１（ｓ，６Ｈ）；２．８３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．５９（ｓ，２Ｈ）；３．６１−３．６５（ｍ，４Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；４．７８（ｓ，１Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0253】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３８５。

【0254】

工程ｄ：２，２−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0255】

【化39】

１ｇの７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンと１０ｍＬのモルホリンの混合物を１２０℃で１時間加熱する。冷却後、この反応混合物を減圧下記で濃縮する。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９７／０３）によって精製して、６５０ｍｇの２，２−ジメチル−７−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２５１。

【0256】

工程ｃ：７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0257】

【化40】

４．５ｇの７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンおよび３５ｍＬのオキシ塩化リンを丸底フラスコに導入する。その後、得られた混合物を１２０℃で３時間加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下記で濃縮乾固させる。得られた残留物に氷を添加し、その後、約５−６のｐＨが得られるまで濃水酸化ナトリウムを添加する。形成した固体を濾過して、１ｇの７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを褐色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ｂ
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２００；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ １９８。

【0258】

工程ｂ：７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン

【0259】

【化41】

この方法は、５ｇの４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデンアミン・臭化水素酸塩、４ｍＬのマロン酸ジエチルおよび２．８ｇのナトリウムメトキシドを使用して、実施例１の工程ｇにおいて説明した手順に従って行う。このようにして４．５ｇの７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンを白色固体の形態で得る。

【0260】

工程ａ：４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデンアミン・臭化水素酸塩

【0261】

【化42】

この方法は、２１ｇの１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンおよび２５．３ｇのシアノゲンブロミドを使用して、実施例１の工程ｆにおいて説明した手順に従って行う。このようにして４６ｇの４，４−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデンアミン・臭化水素酸塩を白色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ｂ
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ １１４。

【実施例18】

【0262】

（２Ｓ）−６−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
工程ｅ：

【0263】

【化43】

（２Ｒ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの２つのエナンチオマーを、１３０ｍｇのラセミ混合物を使用してキラルクロマトグラフィーにより分離した：
固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２０μ、；移動相：ＥｔＯＨ（１００％）。

【0264】

このようにして６２ｍｇの（２Ｓ）−６−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）：
１．５５（ｓ，３Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；３．４１（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４５７。

【0265】

工程ｄ：（２Ｒ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0266】

【化44】

２４３ｍｇの炭酸セシウムおよび１２０ｍｇの４−メトキシフェネチルブロミドを、５ｍＬのアセトニトリル中の１２０ｍｇの（２Ｒ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの溶液に添加する。その後、この反応混合物を６０℃で７時間加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下記で濃縮する。５ｍＬの冷水および２０ｍＬの酢酸エチルを得られた残留物に添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、その後、減圧下記で濃縮する。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９７．５／２．５）によって精製して、１３０ｍｇの（２Ｒ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．２７
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４５７。

【0267】

工程ｃ：（２Ｒ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0268】

【化45】

３ｍＬのモルホリン中の２２０ｍｇの（２Ｒ，２Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの混合物を６０℃で３時間加熱する。冷却後、反応混合物を減圧下記で濃縮する。５ｍＬの冷水および２０ｍＬの酢酸エチルを得られた残留物に添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、その後、減圧下記で濃縮して、２２０ｍｇの（２Ｒ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３２３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ３２１。

【0269】

工程ｂ：（２Ｒ，２Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0270】

【化46】

この生成物は、（２Ｒ，２Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの代わりに４３０ｍｇの（２Ｒ，２Ｓ）−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（下の工程（ａ）で単離されるもの）を、および０．８００ｍＬのオキシ塩化リンを使用して、実施例１の工程ｈにおいて説明した手順に従って調製する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／０３）による精製後、２２０ｍｇの（２Ｒ，２Ｓ）−７−クロロ−６−フルオロ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝２．９２
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２７２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ２７０。

【0271】

工程ａ：（２Ｒ，２Ｓ）−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0272】

【化47】

この生成物は、１ｇの４−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾリジン−２−イリデンアミンと、マロン酸ジエチルの代わりに６０５ｍｇのフルオロプロパン二酸ジメチルと、４４０ｍｇのナトリウムメトキシドとを使用して、実施例１の工程ｇにおいて説明した手順に従って調製する。このようにして（２Ｒ，２Ｓ）−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの５０％を含有する４９０ｍｇの混合物を得、該生成物をこのまま次の工程で使用する。

【実施例19】

【0273】

（２Ｓ）−１−ベンジル−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
工程ｂ：

【0274】

【化48】

（Ｒ，Ｓ）−１−ベンジル−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの２つのエナンチオマーを、７５ｍｇのラセミ混合物を使用してキラルクロマトグラフィーによって分離した：
固定相：Ｗｈｅｌｋ ０１ ＲＲ
移動相：８０％ヘプタン ２０％ＥｔＯＨ。

【0275】

このようにして３５ｍｇの（２Ｓ）−１−ベンジル−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．６３（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．５３（ｍ，４Ｈ）；４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．２９−７．３８（ｍ，４Ｈ）。

【0276】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４１３。

【0277】

工程ａ：（Ｒ，Ｓ）−１−ベンジル−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0278】

【化49】

１２１ｍｇの炭酸セシウムおよび０．０７４ｍＬの臭化ベンジルを、５ｍＬのアセトニトリル中の１００ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（実施例１８ｃのプロトコルに従って調製したもの）の溶液に添加する。その後、この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌する。得られた反応混合物を減圧下記で濃縮する。５ｍＬの冷水および２０ｍＬの酢酸エチルを得られた残留物に添加する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、その後、減圧下記で濃縮する。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９７．５／２．５）によって精製して、７５ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−１−ベンジル−６−フルオロ−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．１０
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４１３。

【実施例20】

【0279】

（２Ｓ）−１−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0280】

【化50】

この生成物は、１００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊ）および１０３ｍｇの３−（ブロモメチル）−５−クロロ−１−ベンゾチオフェンを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに炭酸セシウムを用いることにより、実施例１の工程ｋにおいて説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、４９ｍｇの（２Ｓ）−１−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを褐色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．６５（ｓ，３Ｈ）；３．３１−３．３６（ｍ，４Ｈ）；３．５３（ｍ，４Ｈ）；３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０−４．９８（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）

【0281】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４８５。

【実施例21】

【0282】

（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（フェニルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0283】

【化51】

１４．２ｍｇの水素化ナトリウムを、３ｍＬのテトラヒドロフラン中の１５０ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１ｊ）の溶液に添加する。２５分間、約２０℃の温度で攪拌した後、０．０９２ｍＬの塩化ベンゾイルを添加する。反応媒体を１時間、周囲温度で攪拌した後、１．５ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液および酢酸エチルを添加する。有機相を逐次的に分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、その後、減圧下記で濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／０２）による精製後、４９ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（フェニルカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを褐色固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．９６（ｓ，３Ｈ）；２．７２−２．９２（ｍ，４Ｈ）；３．２４−３．３６（ｍ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ，４Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．０１（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）

【0284】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．７６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４０９。

【実施例22】

【0285】

（２Ｓ）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0286】

【化52】

工程ｂ：
（２Ｓ）−１−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの２つのジアステレオ異性体を、該２つのジアステレオ異性体の６５／３５混合物 ６６ｍｇを使用してキラルクロマトグラフィーによって分離した：
固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ ２０μｍ ８×３５ｃｍ；
移動相：８５％ヘプタン １５％ＥｔＯＨ。

【0287】

このようにして２１ｍｇの（２Ｓ）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）：
１．７６（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；３．１６−３．２８（ｍ，４Ｈ）；３．４１−３．５５（ｍ，４Ｈ）；４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８２（ｓ，１Ｈ）；４．９０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄｔ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７−７．４０（ｍ，３Ｈ）

【0288】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．０７
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２７

【0289】

工程ａ：（２Ｓ）−１−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
この生成物は、実施例１８の工程ｄにおいて説明した手順に従って調製することができるが、１３ｍＬのアセトニトリル中の３００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２ ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、６４３ｍｇの炭酸セシウムおよび２３４ｍｇの１−（１−クロロエチル）−３−フルオロベンゼンを使用する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９７／０３）による精製後、（２Ｓ）−１−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの６５／３５混合物 ６６ｍｇを淡黄色粘着性残留物の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５９および０．６７；ジアステレオ異性体の混合物
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２７；［Ｈ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ４２５。

【実施例23】

【0290】

（２Ｓ）−１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］メチル｝−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン・トリフルオロ酢酸塩

【0291】

【化53】

この生成物は、９５ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２ ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（実施例１ｊ）および１０１ｍｇの６−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリンを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに２０３ｍｇの炭酸セシウムを用いることにより、実施例１の工程ｋにおいて説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、トリフルオロ酢酸塩の形態の４０ｍｇの（２Ｓ）−１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］メチル｝−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンをベージュ色の粉末の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．７４（ｓ，３Ｈ）；３．２６−３．３１（ｍ，４Ｈ）；３．４５−３．５０（ｍ，４Ｈ）；４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，１Ｈ）；４．９３（ｓ，２Ｈ）；８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）

【0292】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ５４８。

【実施例24】

【0293】

（２Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0294】

【化54】

この生成物は、１００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２ ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（実施例１ｊ）および１０６ｍｇの２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼンを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに２１４ｍｇの炭酸セシウムを用いることにより、実施例１の工程ｋにおいて説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、５０ｍｇの（２Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２ ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンをオフホワイトの半固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．６６（ｓ，３Ｈ）；３．２９−３．４１（ｍ，４Ｈ）；３．４９−３．６０（ｍ，４Ｈ）；３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；４．８９（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ６．８Ｈｚ，１Ｈ）

【0295】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．００
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４９１。

【実施例25】

【0296】

（２Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0297】

【化55】

この生成物は、１００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（実施例１ｊ）および８２ｍｇの１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼンを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに２１４ｍｇの炭酸セシウムを用いることにより、実施例１の工程ｋにおいて説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、９０ｍｇの（２Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを白色半固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．６７（ｓ，３Ｈ）；３．２６−３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．４９−３．５８（ｍ，４Ｈ）；３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；４．８９（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，１Ｈ）

【0298】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４３１。

【実施例26】

【0299】

（２Ｓ）−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0300】

【化56】

この生成物は、１００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２ ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（実施例１ｊ）および８５ｍｇの１−（２−ブロモエチル）−３−メトキシベンゼンを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに２１４ｍｇの炭酸セシウムを用いることにより、実施例１の工程ｋにおいて説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、６５ｍｇの（２Ｓ）−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２ ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８２（ｍ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；３．３９−３．５２（ｍ，５Ｈ）；３．５４−３．６７（ｍ，５Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｍ，３Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）

【0301】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４３９。

【実施例27】

【0302】

（２Ｓ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0303】

【化57】

この生成物は、１００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（実施例１ｊ）および８７ｍｇの１−（２−ブロモエチル）−２−クロロベンゼンを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに２１４ｍｇの炭酸セシウムを用いることにより、実施例１の工程ｋにおいて説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、４０ｍｇの（２Ｓ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２ ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンをオフホワイトの固体の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．５６（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｍ，１Ｈ）；３．３１−３．５３（ｍ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ，５Ｈ）；３．５７−３．６７（ｍ，５Ｈ）；３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８７（ｓ，１Ｈ）；７．２４−７．３６（ｍ，３Ｈ）；７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）

【0304】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４４３。

【実施例28】

【0305】

（２Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0306】

【化58】

この生成物は、１００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（実施例１ｊ）および８７ｍｇの１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼンを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに２１４ｍｇの炭酸セシウムを用いることにより、実施例１の工程ｋにおいて説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、６５ｍｇの（２Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを白色粉末の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．５３（ｓ，３Ｈ）；２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ）；２．９５−３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．３２−３．５１（ｍ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ，５Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ，５Ｈ）；３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８７（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）

【0307】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０５
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４４３。

【実施例29】

【0308】

（２Ｓ）−１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0309】

【化59】

この生成物は、１００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（実施例１ｊ）および８７ｍｇの１−（２−ブロモメチル）−３−クロロベンゼンを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに２１４ｍｇの炭酸セシウムを用いることにより、実施例１の工程ｋにおいて説明した手順に従って調製する。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）による精製後、３８ｍｇの（２Ｓ）−１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２ ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを油の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：
１．５６（ｓ，３Ｈ）；２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ）；２．９６−３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．３１−３．５５（ｍ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ，５Ｈ）；３．５８−３．６８（ｍ，５Ｈ）；３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６−７．３９（ｍ，３Ｈ）

【0310】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝１．０４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４４３。

【実施例30】

【0311】

（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0312】

【化60】

工程ｂ：
２ｍＬのモルホリン中の２１０ｍｇの（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−７−クロロ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンをマイクロ波オーブンの中に置く。１８分間、８５℃の温度でのマイクロ波照射の後、反応混合物を酢酸エチルで希釈する。得られた混合物を水で洗浄し、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下記で濃縮乾固させる。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：ＭｅＯＨの０から５０％の勾配）による精製後、１１２ｍｇの（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを黄色フォームの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．７６（ｓ，３Ｈ）；３．１７−３．２４（ｍ，４Ｈ）；３．３２−３．４１（ｍ，４Ｈ）；４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８５（ｓ，１Ｈ）；４．９５（ｓ，２Ｈ）；７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．６６−７．７５（ｍ，２Ｈ）

【0313】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４３６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ４３４。

【0314】

【化61】

工程ａ：（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−２−メチル−７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
この生成物は、１６０ｍｇの（２Ｓ）−７−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２ ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１、工程ｈ’）および１０６ｍｇの２−（クロロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾールを使用すること、水素化ナトリウムの代わりに３６０ｍｇの炭酸セシウムを用いることにより、実施例１の工程ｋにおいて説明した手順に従って調製する。１５時間、２０℃の領域温度で反応させ、実施例１ｋにおいて説明したとおり処理した後、２１１ｍｇの（２Ｓ）−１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−２−メチル−７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを褐色フォームの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ａ
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３８５。
保持時間Ｔｒ（分）＝１．３０分

【実施例31】

【0315】

（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0316】

【化62】

工程ｂ：
（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの２つのジアステレオ異性体を、該２つのジアステレオ異性体の６５／３５混合物 ６０ｍｇを使用してキラルクロマトグラフィーによって分離した。

【0317】

固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ ２０μｍ ８×３５ｃｍ
移動相：ヘプタン（９０％）ＥｔＯＨ（５％ ＭｅＯＨ（５％）。

【0318】

このようにして１６．４ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．７６（ｓ，３Ｈ）；１．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；３．１２−３．２５（ｍ，４Ｈ）；３．３７−３．５５（ｍ，４Ｈ）；３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７９（ｓ，１Ｈ）；４．８７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７−７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）

【0319】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．０４
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４０９
旋光度：ＯＲ＝＋１６．６＋／−０．７；Ｃ＝２．０８ｍｇ／０．５ ｍＬ ＤＭＳＯ。

【0320】

工程ａ：（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（（１ＲおよびＳ）−１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
この生成物は、実施例１８の工程ｄにおいて説明したように調製することができるが、２５ｍＬのアセトニトリル中の５００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２ ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、１ｇの炭酸セシウムおよび３４６ｍｇの（１−クロロエチル）ベンゼンを使用する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９７／０３）による精製後、（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−（（１ＲおよびＳ）−１−フェニルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを２つのジアステレオ異性体の６５／３５混合物 ６０ｍｇをオレンジ色の粉末の形態で得る。この混合物の特性は、下記である：
質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．００および４．０４；異性体の２／３−１／３混合物
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４０９。

【実施例32】

【0321】

（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0322】

【化63】

上記で実施例３１の工程ｂにおいて説明したキラル分離により、２７．９ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−１−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンも得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．７７（ｓ，３Ｈ）；３．１７−３．２５（ｍ，４Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８５（ｓ，１Ｈ）；４．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）

【0323】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝４．００
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４０９
旋光度：ＯＲ＝−９５．７＋／−１．６；Ｃ＝９５１ｍｇ／０．５ ｍＬ ＤＭＳＯ。

【実施例33】

【0324】

（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
工程ｃ：

【0325】

【化64】

１ｍＬのトリフルオロ酢酸を、３ｍＬの塩化メチレン中の２００ｍｇの３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２ ａ］ピリミジン−１（５Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸２−メチルプロパン−２−イルの溶液に添加する。２０℃の領域温度での一晩の期間の後、反応混合物を減圧下記で濃縮乾固させる。分取ＬＣ ＭＳ（方法Ｄ）による精製後、アセトニトリルを濃縮し、その後、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、２回水で、および１回塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄する。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、その後、減圧下記で濃縮乾固させる。残留物を水に溶かし、その後、凍結乾燥させる。このようにして７５ｍｇの（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンをピンク色がかった色の凍結乾燥物の形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
１．５４（ｓ，３Ｈ）；３．４１−３．４８（ｍ，４Ｈ）；３．５７−３．６４（ｍ，４Ｈ）；３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，１Ｈ）；４．９６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄｔ，Ｊ＝１．０ ａｎｄ ８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１．０ ａｎｄ ８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；１０．９７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）

【0326】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９１
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４３４；
工程ｂ：３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１（５Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸２−メチルプロパン−２−イル

【0327】

【化65】

この生成物は、実施例３０の工程ｂにおいて説明した手順に従って調製するが、５ｍＬのモルホリン中の３７１ｍｇの３−｛［７−クロロ−（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１（５Ｈ）−イル］メチル］１Ｈ−インドール−１−カルボン酸２−メチルプロパン−２−イルを使用する。２０分間、９０℃でマイクロ波照射し、反応混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：１００／０から９０／１０の勾配）によって精製した後、２００ｍｇの３−｛［（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１（５Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸２−メチルプロパン−２−イルを得、該生成物をこのまま次の工程で使用する。

【0328】

工程ａ：３−｛［７−クロロ−（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１（５Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸２−メチルプロパン−２−イル

【0329】

【化66】

この生成物は、実施例３０の工程ａにおいて説明したように調製することができるが、２０４ｍｇの７−クロロ−（２Ｓ）−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１（５Ｈ）−オン、２５０ｍｇの３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸２−メチルプロパン−２−イルおよび５２５ｍｇの炭酸セシウムを使用し、アセトニトリルの代わりにジメチルホルムアミドを使用する。４日間、２０℃の領域温度で攪拌した後、３−｛［７−クロロ−（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１（５Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸２−メチルプロパン−２−イルを含有する３７０ｍｇの混合物を得、該生成物を次の工程でこのまま使用する。

【実施例34】

【0330】

（２Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの合成

【0331】

【化67】

この生成物は、実施例２１において説明したように調製することができるが、４ｍＬのテトラヒドロフラン中の２００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、３１ｍｇの水素化ナトリウム（油中６０％のもの）および１１５ｍｇの塩化２−クロロベンゾイルを使用する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：１００／０から９７／０３の勾配）による精製後、７４ｍｇの（２Ｓ）−１−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを象牙色のフォームの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
２．０３（ｓ，３Ｈ）；２．７０−２．９３（ｍ，４Ｈ）；３．３３−３．４１（ｍ，４Ｈ）；４．０７（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｓ，１Ｈ）；７．４０−７．５８（ｍ，４Ｈ）

【0332】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８９
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４４３。

【実施例35】

【0333】

（２Ｓ）−２−メチル−１−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0334】

【化68】

この生成物は、実施例２１において説明したように調製することができるが、４ｍＬのテトラヒドロフラン中の２００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、３１ｍｇの水素化ナトリウム（油中６０％のもの）および１０１ｍｇの塩化２−メチルベンゾイルを使用する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：１００／０から９７／０３の勾配）による精製後、４４ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−１−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを象牙色のフォームの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）：
２．０３（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ）；３．２３−３．４１（ｍ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ，４Ｈ）；４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．００（ｓ，１Ｈ）；７．１６−７．４２（ｍ，４Ｈ）

【0335】

質量分析：方法Ｂ
保持時間Ｔｒ（分）＝３．９２
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２３。

【実施例36】

【0336】

（２Ｓ）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
工程ｂ：

【0337】

【化69】

（２Ｓ）−１−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの２つのジアステレオ異性体を、該２つのジアステレオ異性体の８９ｍｇの混合物を使用して、キラルクロマトグラフィーによって分離した。

【0338】

固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ ２０μｍ ８×３５ｃｍ
移動相：ヘプタン（８５％）ＥｔＯＨ（１５％）。

【0339】

このようにして５１．２ｍｇの（２Ｓ）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを白色フォームの形態で得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）：
１．７３（ｓ，３Ｈ）；１．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；３．３３−３．３７（ｍ，４Ｈ）；３．５８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）；３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５（ｓ，１Ｈ）；５．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．２３−７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．６７−７．７６（ｍ，１Ｈ）

【0340】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９６
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２７。

【0341】

工程ａ：（２Ｓ）−１−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0342】

【化70】

この生成物は、実施例１８の工程ｄにおいて説明したように調製することができるが、１３ｍＬのアセトニトリル中の３００ｍｇの（２Ｓ）−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、６４３ｍｇの炭酸セシウムおよび２３４ｍｇの１−（１−クロロエチル）−２−フルオロベンゼンを使用する。シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９７／０３）による精製後、（２Ｓ）−１−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの１つのジアステレオ異性体の３６／６５混合物 ８９ｍｇを黄色がかった白色の粉末の形態で得る。この混合物の特性は、下記である：

【0343】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９８および０．９６；２つのジアステレオ異性体の３５／６５の混合物
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２７。

【実施例37】

【0344】

（２Ｓ）−１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン

【0345】

【化71】

上記で実施例３６の工程ｂにおいて説明したキラル分離により、（２Ｓ）−１−［（１Ｒおよび１Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの第二のジアステレオ異性体 ２６．８ｍｇも得る。この生成物の特性は、下記である：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）：
１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；３．２５−３．３８（ｍ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｍａｓｋｅｄ，４Ｈ）；３．５０−３．６３（ｍ，４Ｈ）；３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｓ，１Ｈ）；５．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｍ，１Ｈ）

【0346】

質量分析：方法Ａ
保持時間Ｔｒ（分）＝０．９８
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４２７。

【実施例38】

【0347】

医薬組成物
以下の処方に対応する錠剤を調製した：
実施例１の生成物 ０．２ｇ
最終重量を有する錠剤のための賦形剤（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム） １ｇ
実施例１を医薬製剤の例として使うが、所望される場合には、本発明の式（Ｉ）の他の生成物、特に、本出願における実施例に与える、実施例２から３７および３９から４３の中のものを用いて、この調製を行うことが可能である。

【0348】

下の表の生成物は、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物であり、本発明の実施例３９から４３を構成する。実施例３９から４３のこれらの生成物を上記で実験セクションに示したように調製する。これらの生成物は、この表に示した薬理学的結果を特徴とする。

【0349】

【表1】

【0350】

薬理学セクション：
実験プロトコル
インビトロ実験手順
下記で説明する技術を用いるウエスタンブロッティングにより、または同じく下記で説明するＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙからのＭＳＤマルチスポットバイオマーカー検出技術により、ＡＫＴリン酸化に対する分子の阻害活性を測定する。１セットの分子に関して、両方の技術が矛盾のない結果を与えることを立証した。

【0351】

ウエスタンブロッティングによって測定するＰＣ３ヒト前立腺癌腫細胞におけるｐＡＫＴ発現の研究（試験Ａ）：
この試験は、セリン４７３上記でのリン酸化したＡＫＴタンパク質の発現の測定に基づく。ＡＫＴのリン酸化（ｐＡＫＴ）を、ｐＡＫＴ Ｓ４７３を特異的に認識する抗体を使用して、ＰＣ３ヒト前立腺癌腫系（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１４３５）においてウエスタンブロッティングにより測定する。

【0352】

第１日に、ＰＣ３細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＳＶＦ Ｇｉｂｃｏ、＃１０５００ ０５６）と１％グルタミン（Ｌ−Ｇｌｕ Ｇｉｂｃｏ ＃２５０３０−０２４）とを含有する１８００μＬのＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ Ｇｉｂｃｏ ＃１１９６０−０４４）中、０．８×１０^６細胞／ウエルの濃度で６ウエルプレート（ＴＰＰ、＃９２００６）に接種し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートする。

【0353】

第２日に、試験生成物の存在または不在下、１から２時間、３７℃で、５％ＣＯ_２の存在下記で細胞をインキュベートする。１０倍濃縮保存溶液から、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ２６５０）で希釈した分子を添加する（ＤＭＳＯの最終百分率は０．１％である。）。これら分子を、１０μＭ以下の単一濃度または１ｎＭ未満から１０μＭにわたり得る範囲の漸増濃度のいずれかで試験する。

【0354】

このインキュベーションの後、細胞は、タンパク質の製剤のために溶解される。培養基を排液し、細胞を１ｍＬのＰＢＳ（ＤＰＢＳ Ｇｉｂｃｏ、＃１４１９０−０９４）ですすぎ、２００μＬの完全ＨＮＴＧ緩衝液中でこすり落とすことによって回収し、９６ウエルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃６５１２０１）に移し、１時間、氷上記で溶解する。ＨＮＴＧ緩衝液は、１０ｍＬの緩衝液につき１個のＭｉｎｉ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ ｔａｂｌｅｔ（Ｒｏｃｈｅ １８３６１５３）および１個のＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ ｔａｂｌｅｔ（Ｒｏｃｈｅ１０４９０６８３７００１）を即時添加した、次の混合物：５０ｍＭ ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％トリトン、１０％グリセロールから成る。

【0355】

溶解産物を１０分間、６０００ｒｐｍで遠心分離する。１５５μＬの上清を回収する。１５０μＬを、４倍希釈した４× ＮｕＰＡＧＥ ＬＤＳ Ｓａｍｐｌｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ ｒｅｆ ＮＰ０００７）および１０倍希釈した１０× ＮｕＰＡＧＥ Ｓａｍｐｌｅ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ ｒｅｆ ＮＰ０００９）の存在下記で５分間、９５℃で、変性のためにインキュベートする。その後、これらのサンプルを−２０℃で凍結させる。５μＬを、ＭｉｃｒｏＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ ＃２３２３５）の技術報告に従ってｍｉｃｒｏＢＣＡ技術によりアッセイする。

【0356】

タンパク質分離のために、２０μｇのタンパク質をＮＵ−ＰＡＧＥ ４−１２％ Ｂｉｓ Ｔｒｉｓ Ｇｅｌ、１２ウエル（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ ｒｅｆ ＮＰ０３２２ＢＯＸ）上記に負荷し、２０倍希釈した２０Ｘ ＮＵ−ＰＡＧＥ ＭＯＰＳ ＳＤＳ Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ ｒｅｆ ＮＰ０００１）中、１５０ボルトで１時間３０分、泳動を行う。

【0357】

その後、数秒前後、エタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃Ｅ／０６００ＤＦ／１５）中で透過性化したＩｎｖｉｔｒｏｌｏｎ ＰＶＤＦ膜（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ ＃ＬＣ２００７）上記にゲルを転写する。

【0358】

転写は、２０倍希釈した２０× ＮＵＰＡＧＥ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｂｕｆｆｅｒ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ ｒｅｆ ＮＰ０００６）の存在下、３０ボルトで一晩または６０ボルトで３時間、Ｂｉｏｒａｄタンク内で行う。

【0359】

次に、一晩の転写後に６時間、でなければ３時間の転写後に１時間、ＴＢＳ（１０倍希釈した、１０× Ｔｒｉｓ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｔ５９１２）、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ５９２７）および３％ＢＳＡ（Ｂｏｖｉｎ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ、Ｓｉｇｍａ ＃Ａ４５０３）から成る飽和溶液中で膜を飽和させる。

【0360】

一次抗体を、ＰＢＳと、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０と、３％ＢＳＡとから成る飽和溶液で、抗ホスホＡＫＴ−Ｓｅｒ４７３抗体（１９３Ｈ２、ウサギモノクローナル、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｂｃａｍからのｃａｔ＃４０５８）については１／１０００倍に希釈する。

【0361】

ＴＢＳと０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０とから成る洗浄溶液中での５分間の２回のすすぎを行った後、二次抗体のハイブリダイゼーションを行う。

【0362】

二次抗体を、飽和溶液でウサギ抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ抗体（Ｗ４０２ Ｐｒｏｍｅｇａ）については１／１００００倍におよびヤギ抗ウサギＩｇＧ ＨＲＰ抗体（Ｗ４０１ Ｐｒｏｍｅｇａ）については１／１００００倍に希釈し、その後、周囲温度で１時間、振盪する。

【0363】

洗浄溶液中で３０分間の２回のすすぎを行い、その後、Ｈ_２Ｏ中で５分間のすすぎを行って、残存するＴｗｅｎｎ ２０を除去する。

【0364】

Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｌｕｓ（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｌｕｓ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃ＮＥＬ１０４）の技術報告に従って等容積で顕示溶液（ｒｅｖｅａｌｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製する。

【0365】

膜を１分間、顕示溶液中に置き、排液し、２枚の透明プレート間に挿入し、その後、発光の読取およびシグナルの定量のために測定装置内に置く。発光は、ＦｕｊｉＦｉｌｍデバイス（Ｒａｙ Ｔｅｓｔ）で読み取る。

【0366】

このＦＵＪＩデバイスは、選択した各バンドについて得られる総発光シグナル（ＡＵ）を測定する。その後、各バンドについての特異的シグナル（ＡＵ−ＢＧ）を得るために、選択バンドのサイズ（Ａｒｅａ）に比例するバックグラウンドノイズ（ＢＧ）（該バックグランドノイズは、特異的バックグラウンドノイズから算出される。）を減算する。生成物の不在下および０．１％ＤＭＳＯの存在下記で得られるバンドを、１００％シグナルであると見なす。このソフトウェアは、選択された各バンドについて得られる特異的活性％（Ｒａｔｉｏ）をこの１００％シグナルの関数として算出する。式（１００％−Ｒａｔｉｏ）に従って各濃度について阻害百分率を算出する。

【0367】

２回の独立した実験により、１つの濃度でのみ試験した生成物についての所与の濃度で得られる阻害百物率の平均を算出することが可能になる。

【0368】

適切な場合には、生成物の活性は、近似的にＩＣ５０に置き換えられる。このＩＣ５０は、試験した様々な濃度の用量−応答曲線から得られ、および５０％の特異的阻害をもたらす用量（絶対ＩＣ５０）に相当する。２回の独立した実験により、ＩＣ５０値の平均を算出することが可能になる。

【0369】

Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙからのＭＳＤマルチスポットバイオマーカー検出技術によって測定するＰＣ３ヒト前立腺癌腫細胞におけるｐＡＫＴ発現の研究（試験Ｂ）：
この試験は、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙからのＭＳＤマルチスポットバイオマーカー検出キット：ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）全細胞溶解産物キット（＃Ｋ１５１ＣＡＤ）またはホスホ−Ａｋｔ （Ｓｅｒ４７３）／Ｔｏｔａｌ Ａｋｔ全細胞溶解産物キット（＃Ｋ１５１ＯＯＤ）を用いるサンドイッチイムノアッセイに基づく技術により、ＰＣ３ヒト前立腺癌腫系においてセリン４７３上記でのリン酸化されたＡＫＴタンパク質（Ｐ−ＡＫＴ−Ｓ４７３）の発現を測定することに基づく。Ｐ−ＡＫＴ−Ｓ４７３（Ｋｉｔ ＃Ｋ１５１ＣＡＤ）に特異的な一次抗体でＭＳＤキットの９６ウエルプレートの各ウエル内の電極を被覆する：各ウエルへのタンパク質溶解産物の添加後、電気化学発光化合物で標識した二次検出抗体を添加することによりシグナルを可視化する。下記の手順は、このキットに関して記載されたものである。

【0370】

第１日に、ＰＣ３細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ Ｇｉｂｃｏ、＃１０５００ ０５６）と１％グルタミン（Ｌ−Ｇｌｕ Ｇｉｂｃｏ ＃２５０３０−０２４）とを含有する２００μＬのＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ Ｇｉｂｃｏ ＃１１９６０−０４４）中、３５０００細胞／ウエルの濃度で９６ウエルプレート（ＴＰＰ、＃９２０９６）に接種し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートする。

【0371】

第２日に、試験生成物の存在または不在下、１から２時間、３７℃で、５％のＣＯ_２の存在下記で細胞をインキュベートする。２０倍濃縮保存溶液から、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ２６５０）で希釈した分子を添加する（ＤＭＳＯの最終百分率は０．１％である。）。これら分子を、１０μＭ以下の単一濃度または１ｎＭ未満から１０μＭにわたり得る範囲の漸増濃度のいずれかで試験する。

【0372】

このインキュベーションの後、細胞は、タンパク質の製剤のために溶解される。このために、培養基を排液した後、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有するＭＳＤキットの５０μＬの完全Ｔｒｉｓ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒをウエルに添加し、攪拌しながら１時間、４℃で細胞を溶解する。この段階で、溶解産物が入っているプレートを−２０℃または−８０℃で保管してもよい。

【0373】

ＭＳＤキットの９６ウエルプレートのウエルを１時間、周囲温度で、ＭＳＤキットのブロッキング溶液で飽和させる。ＭＳＤキットの１５０μＬのＴｒｉｓ Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒで４回の洗浄を行う。前に調製した溶解産物をＭＳＤキットの９６ウエル・マルチスポット・プレートに移し、攪拌しながら１時間、周囲温度でインキュベートする。ＭＳＤキットの１５０μＬのＴｒｉｓ Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒで４回の洗浄を行う。２５μＬのＭＳＤスルホタグ検出抗体溶液をウエルに添加し、攪拌しながら１時間、周囲温度でインキュベートする。ＭＳＤキットの１５０μＬのＴｒｉｓ Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒで４回の洗浄を行う。ＭＳＤキットの１５０μＬのＲｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒをウエルに添加し、直ちにＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙからのＳ１２４００計器でプレートを読み取る。

【0374】

この計器は、各ウエルのシグナルを測定する。細胞なしで溶解緩衝液が入っているウエルは、すべての測定値から減算されることとなるバックグラウンドノイズ（ｍｉｎ）の決定に役立つ。生成物不在および０．１％ＤＭＳＯ存在下記で細胞が入っているウエルを１００％シグナル（ｍａｘ）であるとみなす。次の式に従って、試験生成物の各濃度についての阻害百分率を算出する：（１−（（試験−ｍｉｎ）／（ｍａｘ−ｍｉｎ）））×１００。

【0375】

生成物の活性は、ＩＣ_５０に置き換えられる。このＩＣ_５０は、試験した様々な濃度の用量−応答曲線から得られ、および５０％の特異的阻害をもたらす用量（絶対ＩＣ_５０）に相当する。２回の独立した実験により、ＩＣ_５０値の平均を算出することが可能になる。

【0376】

オートファジーに対する分子の阻害活性を、細胞質からオートファゴソームへのＬＣ３タンパク質の転座により測定する。このために、キメラタンパク質ＧＦＰ−ＬＣ３をコードするベクターでＨｅｌａ細胞をトランスフェクトした。ＧＦＰ−ＬＣ３タンパク質を安定的に発現するＨｅｌａクローンを選択した。ＬＣ３タンパク質の転座は、ｉＣｙｔｅ自動画像解析サイトメーター（Ｃｏｍｐｕｃｙｔｅ）を使用して、代謝ストレス後にＬＣ３顆粒形成を示す細胞の数を測定することにより判定する。

【0377】

画像解析サイトメーターによって測定する、Ｈｅｌａ細胞におけるＬＣ３タンパク質の転座の研究（試験Ｃ）：
第１日に、Ｈｅｌａ ＧＦＰ−ＬＣ３細胞を、ポリ−Ｄ−リシンを被覆した９６ウエルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５５９４６）に、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ Ｇｉｂｃｏ、＃１０５００−０５６）と１％グルタミン（Ｌ−Ｇｌｕ Ｇｉｂｃｏ ＃２５０３０−０２４）とを含有する２００μＬのＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ Ｇｉｂｃｏ ＃１１９６０−０４４）中、１５０００細胞／ウエルの濃度で接種し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートする。

【0378】

第２日に、細胞をＥＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｅ３０２４）で２回洗浄する。その後、細胞をＥＢＳＳ、１０μＭのヒドロキシクロロキンおよび試験生成物中で２時間、３７℃で、５％ＣＯ_２の存在下記でインキュベートする。分子をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ Ｓｉｇｍａ ＃Ｄ２６５０）で希釈する。最終ＤＭＳＯ百分率は、０．１％である。１０ｎＭから１μＭにわたり得る範囲の漸増濃度で分子を試験する。

【0379】

このインキュベーションの後、細胞を４％パラホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ ＃ＨＴ５０１１２８ ４Ｌ）で１０分間、固定する。その後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、その後、核を２μｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃Ｈ３５７０）で染色する。その後、９６ウエルプレートをｉＣｙｔｅ画像解析サイトメーター（Ｃｏｍｐｕｃｙｔｅ）で読み取る。この解析装置は、ＬＣ３顆粒形成を示す細胞の数を定量する。細胞は、少なくとも４のＬＣ３顆粒形成を示したとき、ポジティブとみなされる。４より多くの顆粒形成を示す細胞の、細胞の総数に対する、百分率を算出する。

【0380】

生成物の活性は、ＩＣ_５０に置き換えられる。このＩＣ_５０は、試験した様々な濃度の用量−応答曲線から得られ、および５０％の特異的阻害をもたらす用量（絶対ＩＣ_５０）に相当する。２回の独立した実験により、ＩＣ_５０値の平均を算出することが可能になる。

【0381】

実験セクションにおける実施例としての生成物について得た結果を下の薬理学的結果の表に示した：

【0382】

【表2】

【0383】

抗マラリア活性試験
抗マラリア活性試験は、Ｄｅｓｊａｄｉｎｓの放射能微量定量法（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｍｉｃｒｏｍｅｔｈｏｄ）（Ｒ．Ｅ．Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ、Ｃ．Ｊ．Ｃａｎｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ｄ．Ｈａｙｎｅｓ、Ｊ．Ｄ．Ｃｈｕｌａｙ、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．」、１９７９、１６、７１０−７１８）に従って行う。これらのアッセイは、９６ウエル・マイクロプレート（Ｔｅｓｔ Ｐｌａｔｅｓ Ｒｅｆ．９２６９６、Ｔｅｃｈｎｏ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ａｇ、Ｚｏｌｌｓｔｒａｓｓｅ １５５、ＣＨ−８２１９ Ｔｒａｓａｄｉｎｇｅｎ）で行う。Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）株を、５％のヒト血清を補足したＲＰＭＩ １６４０の溶液中で、２％のヘマトクリットおよび１．５％の血中寄生虫濃度で培養する。各アッセイについて、寄生虫を選択した濃度の薬物と共に、加湿雰囲気下、５％ＣＯ_２で４８時間、３７℃でインキュベートする。アルテミシニン、アルテスナートおよびまたクロロキンジホスファートをレファレンス分子として使用する。薬物の第一希釈物を、ジメチルスルホキシド中１ｍｇ／ｍＬで調製する。逐次的娘溶液希釈範囲もジメチルスルホキシドで調製する。その後、５％のヒト血清を補足したＲＰＭＩ １６４０で各娘希釈物を１／５０倍に希釈する。すべての希釈物を３７℃で行う。その後、これらの希釈物をマイクロプレートにおいて培養中の寄生虫に添加する。薬物の添加後、５％のヒト血清と１％のジメチルスルホキシドとを含有するＲＰＭＩ １６４０中で寄生虫を培養する。（薬物への暴露開始の２４時間後に添加する。）トリチウム化ヒポキサンチンの組み込みにより、薬物不在下記での組み込みと比較して、寄生虫成長を測定する。

【0384】

生成物の活性は、感染したヒト赤血球を使用するインビトロ試験における１μＭおよび０．１μＭでのＰ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）（高クロロキン耐性株Ｆｃｍ２９−カメルーン）の成長の阻害％に置き換えられる。

【0385】

実験セクションにおける実施例としての生成物について得た結果を下の薬理学的結果の表２に与える：

【0386】

【表3】