特許 5694767 新規な６−トリアゾロピリダジンスルファニルベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールの誘導体、これらの製造方法、薬剤および医薬組成物としての適用ならびにＭＥＴ阻害剤としての新規な使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5694767

(24)【登録日】2015年2月13日

(45)【発行日】2015年4月1日

(54)【発明の名称】新規な６−トリアゾロピリダジンスルファニルベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールの誘導体、これらの製造方法、薬剤および医薬組成物としての適用ならびにＭＥＴ阻害剤としての新規な使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20150312BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150312BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150312BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 145

   A61K31/5025

   A61P9/00

   A61P3/00

   A61P37/08

   A61P11/06

   A61P7/02

   A61P25/00

   A61P27/02

   A61P17/06

   A61P29/00 101

   A61P3/10

   A61P21/00

   A61P35/00

   A61P43/00 101

【請求項の数】25

【全頁数】110

(21)【出願番号】特願2010-519489(P2010-519489)

(86)(22)【出願日】2008年8月6日

(65)【公表番号】特表2010-535747(P2010-535747A)

(43)【公表日】2010年11月25日

(86)【国際出願番号】FR2008001172

(87)【国際公開番号】WO2009056692

(87)【国際公開日】20090507

【審査請求日】2011年8月1日

(31)【優先権主張番号】07/05789

(32)【優先日】2007年8月9日

(33)【優先権主張国】FR

(31)【優先権主張番号】08/01819

(32)【優先日】2008年4月2日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100140523

【弁理士】

【氏名又は名称】渡邉 千尋

(74)【代理人】

【識別番号】100103920

【弁理士】

【氏名又は名称】大崎 勝真

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(72)【発明者】

【氏名】アルベール，エバ

(72)【発明者】

【氏名】バク，エリツク

(72)【発明者】

【氏名】ヌムスク，コンセプシヨン

(72)【発明者】

【氏名】ウゴリニ，アントニオ

(72)【発明者】

【氏名】ウエンズレー，シルビー

【審査官】 瀬下 浩一

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０７５５６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０６４７９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５０７５７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 ANONYMOUS: "CHEMICAL BOOK: 2-amino-6-benzothiazolethiol" [Online] 2007,[retrieced on 2013-07-12], <URL: http://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_JP_CB81296260.htm>

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５０２５

Ａ６１Ｐ ３／００

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ７／０２

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ １１／０６

Ａ６１Ｐ １７／０６

Ａ６１Ｐ ２１／００

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３７／０８

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ”ｂ）：

【化1】

［式中、
Ｒａは、水素原子；ハロゲン原子；（塩素原子、ヒドロキシル基またはそれ自体置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）アルコキシ基；Ｏ−シクロアルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；置換されていてもよいフェニル基；ＮＨＣＯａｌｋまたはＮＨＣＯｃｙｃｌｏａｌｋ基；または以下に定義されたとおりのＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ｗは、水素原子；（アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）アルキル基；またはＣＯＲ基[Ｒは、
−（自体が置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基；
−（ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）アルコキシ基；Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から４の整数を表す。）；
−またはＮＲ１Ｒ２基[Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、（ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい）１種以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。］
を表す。］を表し；
ここで、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は、水素原子、または（置換されていてもよい）アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよく；
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２基ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ_２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよいものである。］
の化合物であって、前記式（Ｉ”ｂ）の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式（Ｉ”ｂ）の化合物の、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項2】

Ｒａが、（塩素原子、ヒドロキシル基またはそれ自体が置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）アルコキシ基；Ｏ−シクロアルキル基；ＮＨＣＯａｌｋ基；またはＮＲ１ａＲ２ａ基を表し；Ｒ１ａおよびＲ２ａは、水素原子、（ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４および置換されていてもよいフェニル基から選択され、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり；
Ｗが、水素原子；（アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）アルキル基；またはＣＯＲ基[Ｒは、
−（自体が置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基；
−（ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）アルコキシ基；Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から４の整数を表す。）；
−ＮＲ１Ｒ２基[式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、（ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。]
を表す。］を表し；
ここで、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は、水素原子または（置換されていてもよい）アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、それが含む任意のＮＨも含めて、置換されていてもよく；
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２基ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ_２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子および基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよい、請求項１に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物であって、前記式（Ｉ”ｂ）の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式（Ｉ”ｂ）の化合物の無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項3】

Ｒａが、請求項１および２のいずれか一項に定義された意味を有し；
Ｗが、水素原子；（アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）アルキル基；またはＣＯＲ基[Ｒは、
−（自体が置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基；
−（ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）アルコキシ基；Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から４の整数を表す）；
−またはＮＲ１Ｒ２基[Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、（ＮＲ３Ｒ４またはアルコキシで置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。］
を表す。］を表し；
ここで、ＮＲ３Ｒ４は、同一であって異なっていてもよいＲ３およびＲ４が、水素原子またはアルキル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨも含めて、置換されていてもよいものであり；
ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２基ならびにアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ_２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよいものである、請求項１および２のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物であって、前記式（Ｉ”ｂ）の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式（Ｉ”ｂ）の化合物の、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項4】

Ｒａが、水素原子、あるいはハロゲン原子、あるいは置換されていてもよいフェニル基を表し；
Ｗが、水素原子、またはＣＯＲ基[Ｒは、
−（自体が置換されていてもよい、フェニル、ヘテロアリール、ＮＲ３Ｒ４またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基；
−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいアルコキシ基，すなわち、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ３Ｒ４基、Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは、１から４の整数を表す。）；
−またはＮＲ１Ｒ２基[Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が、（ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。］
を表す。］を表し；
ここで、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよく；
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４がこれらに結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２基ならびにアルキル、シクロアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−フェニル、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、自体が、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよいものである、請求項１から３のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物であって、前記式（Ｉ”ｂ）の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式（Ｉ”ｂ）の化合物の、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項5】

Ｒａが、請求項１から４のいずれか一項に定義された意味を有し；
Ｗが、水素原子またはアルキル基もしくはＣＯＲ基[Ｒは、
−ＯＣＨ_３またはＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいアルキル基；
−シクロアルキル基；
−ＯＣＨ_３またはＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいアルコキシ基、すなわち、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣＨ_３基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から２の整数を表す）：
−またはＮＲ１Ｒ２基（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方がＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいアルキル基を表すものであり、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式（モルホリニル）基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。）
を表す。］を表し；
ここで、ＮＲ３Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４が、水素原子またはアルキル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよいものであり；
上記に定義された、フェニル基ならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２基ならびにアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−フェニル、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよいものである、請求項１から４のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物であって、前記式（Ｉ”ｂ）の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式（Ｉ”ｂ）の化合物の、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項6】

Ｒａが、請求項１から５のいずれか一項に定義された意味を有し；
Ｗが、水素原子またはＣＯＲ基[Ｒは、
−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいアルキル基；
−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいアルコキシ基（すなわち、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ３Ｒ４基）、Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から２の整数を表す）：
−またはＮＲ１Ｒ２基（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方がＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいアルキル基を表すものであり、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。）
を表す。］を表し；
ここで、ＮＲ３Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４が、水素原子またはアルキル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨも含めて、置換されていてもよいものであり；
上記に定義された、フェニル基ならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２基ならびにアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−フェニル、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよいものである、請求項１から５のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物であって、前記式（Ｉ”ｂ）の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式（Ｉ”ｂ）の化合物の、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項7】

Ｗが、請求項１から６のいずれか一項に示された意味を有し、Ｒａが水素原子、あるいは塩素原子、あるいは基：

【化2】

を表し；
ここで、Ｒｂは、ハロゲン原子、またはハロゲン原子ならびに基：（ヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される基で置換されていてもよい）Ｓ−ヘテロアリール基を表す、請求項１から６のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物であって、前記式（Ｉ”ｂ）の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであるもの、または前記式（Ｉ”ｂ）の化合物の、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項8】

以下の式：
−メチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］尿素
−１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素
−１−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝−３−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
−２−モルホリン−４−イルエチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素
−Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−モルホリン−４−イルブタンアミド
−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
−１−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−フェニル６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−１−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
−１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［ｌ，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−オキシドモルホリン−４−イル）エチル］尿素
−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−オキセタン−２−イルメチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−Ｎ−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−１−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
−６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−１−シクロプロピル−３−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝尿素
−Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−１−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−２−モルホリン−４−イルエチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−Ｎ−（６−｛［６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート塩酸塩
−１−（６−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−１，１−ジメチルエチル｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメート
−１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−１，１−ジメチルエチル［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメート
−Ｎ−（６−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
−１−｛６−［（６−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−Ｎ−（３−｛［２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］スルファニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アセトアミド
−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−｛［２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］スルファニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）プロパンアミド
−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（オキセタン−２−イルメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
−Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−（モルホリン−４−イル）ブタンアミド
−エチル｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメート
−３−メトキシプロピル｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメート
−３−メトキシプロピル［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメート
−１−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
−２−メチルプロパン−２−イル（６−｛［６−（４−クロロ−２−ヒドロキシブトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−２−メチルプロパン−２−イル［６−（｛６−［３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメート
−Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド
−６−｛［６−（２−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（｛２−［（２−メチルブチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
―Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−メトキシプロパンアミド
−３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
−６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
―Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
に相当する、請求項１に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物、または、前記式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容される無機酸もしくは有機酸、または薬学的に許容される無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項9】

請求項１に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物を調製する方法であって、次のスキーム：

【化3】

（式中、
置換基Ｒａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で示される意味を有し、
置換基Ｒ６は、（ＮＲ３Ｒ４（−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ３Ｒ４基）、アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルで置換されていてもよい）アルキル基を表し、ここで、フェニルは置換されていてもよく、
置換基Ｒ７は、（自体が、置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表し、
Ｒ３およびＲ４は、請求項１で示される意味を有し、
ｎは、１から４の整数を表し、
式２ａ’、２ｂ’、２ｃ’および２ｄ’の化合物において、

【化4】

は、単結合を表し、
式２ａ”、２ｂ”、２ｃ”および２ｄ”の化合物において、

【化5】

は、二重結合を表す）、
式（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）の化合物は、溶媒中で炭酸二水素ナトリウムの存在下で８０℃付近の温度において、ＤＬ−ジチオスレイトールにより化合物（Ｌ１）、（Ｌ２）、（Ｌ３）を還元することにより得られるものであり、
式（Ｎ）の化合物は、溶媒中、塩基存在下で９５℃付近または２０℃から９５℃の温度において、式（Ｋ）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムにより還元することによって得られるものであり、
所望かつ必要な場合には、上述の方法により得られた中間体化合物または式（Ｉ”ｂ）の化合物を、別の中間体化合物または式（Ｉ”ｂ）の化合物を得るために、１またはそれ以上の当業者に既知の次の変換反応：
ａ）酸官能基のエステル化の反応、
ｂ）酸官能基へのエステル官能基の鹸化の反応、
ｃ）遊離またはエステル化カルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
ｄ）ヒドロキシル官能基へのアルコキシ官能基の、または代わりに、アルコキシ官能基へのヒドロキシル官能基の変換の反応、
ｅ）保護反応性官能基によって担われ得る保護基の除去の反応、
ｆ）対応する塩を得るための無機酸もしくは有機酸、または塩基による塩化の反応、
ｇ）分割生成物へのラセミ体の分割の反応
に供することができ、
そのようにして得られた式（Ｉ”ｂ）の化合物は、可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型のいずれかであること
に特徴を有する方法。

【請求項10】

薬剤としての、請求項１から８のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物、または前記式（Ｉ”ｂ）の化合物の、薬学的に許容される無機酸もしくは有機酸、または薬学的に許容される無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項11】

薬剤としての、請求項８に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物、または前記式（Ｉ”ｂ）の化合物の、薬学的に許容される無機酸もしくは有機酸、または薬学的に許容される無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。

【請求項12】

活性成分として、少なくとも１種の請求項１から８のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩もしくはこの化合物のプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項13】

ＭＥＴプロテインキナーゼおよびその変異型の活性阻害用薬剤の調製のための、請求項１から８のいずれか一項に定義されたような式（Ｉ”ｂ）の化合物、またはこれらの化合物の薬学的に許容される塩の使用。

【請求項14】

プロテインキナーゼが細胞培養にある、請求項１３に定義されたとおりの使用。

【請求項15】

プロテインキナーゼが哺乳動物にある、請求項１３または１４に定義されたとおりの使用。

【請求項16】

以下の群：血管増殖障害、線維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性および癌から選択される疾患の治療または予防用薬剤の調製のための、請求項１から８のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物の使用。

【請求項17】

癌の治療用薬剤の調製のための、請求項１から８のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物の使用。

【請求項18】

固形または液体腫瘍の治療のための、請求項１７に記載の使用。

【請求項19】

細胞毒性剤に抵抗性である癌の治療のための、請求項１７または１８に記載の使用。

【請求項20】

原発腫瘍および／または転移の治療用であって、前記原発性癌および転移が具体的には、胃、肝臓、腎臓、子宮、結腸、前立腺および肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）の癌、グリア芽腫、甲状腺、膀胱または乳房の癌、メラノーマ、リンパまたは脊髄造血器腫瘍、肉腫、脳、喉頭またはリンパ腺系の癌、骨がんおよび膵臓癌である、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項21】

癌化学療法用薬剤の調製のための、請求項１から８に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物の使用。

【請求項22】

癌化学療法単独または組合せ用薬剤の調製のための、請求項１から８に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物の使用。

【請求項23】

キナーゼ阻害剤としての、請求項１から８のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物。

【請求項24】

ＭＥＴ阻害剤としての、請求項１から８のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ”ｂ）の化合物。

【請求項25】

新規な産業化合物としての、式Ｅ’、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＮ：

【化6】

（式中、Ｒ６は、（ＮＲ３Ｒ４（−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ３Ｒ４基）、アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基で置換されていてもよい）アルキル基を表し、ここで、フェニルは置換されていてもよく、ｎは、１から４の整数を表し、ＯＲ６は上記に定義されたとおりのＲの相当する意味を表し；Ｒ７は、（自体が、請求項１に示されたとおり置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシもしくはヒドロキシル基、またはフェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表し；Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に示された意味を有する）
の合成中間体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規な６−トリアゾロピリダジンスルファニルベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールの誘導体、これらを調製する方法、得られた新規な中間体、薬剤としてのそれらの適用、これらを含む医薬組成物、ならびにこのような６−トリアゾロピリダジンスルファニルベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールの誘導体の新規な使用に関する。

【0002】

本発明は特に、タンパク質、特にキナーゼの活性の調節を介した、抗がん活性を有する新規な６−トリアゾロピリダジンスルファニルベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールの誘導体に関する。

【背景技術】

【0003】

今日まで、化学療法で使用される大部分の市販の化合物は細胞毒性であり、これは副作用および患者の耐容性の重大な問題を引き起こす。これらの作用は、使用される薬剤が、健康細胞は除いて、がん細胞に選択的に作用すれば限定され得る。したがって、化学療法の副作用を制限するための１つの解決法は、代謝経路、またはがん細胞に主に発現され、健康細胞には少なく発現されるまたは発現されないこれらの経路の構成要素に作用する薬剤を使用することにあり得る。プロテインキナーゼは、チロシン、セリンまたはトレオニンなどのタンパク質の特異的残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。このようなリン酸化は、タンパク質の機能を大きく変更し得：したがって、プロテインキナーゼは、特に代謝、細胞増殖、細胞接着および運動、細胞分化または細胞生存を含む、広範で様々な細胞過程を調節する際に重要な役割を果し、ある種のプロテインキナーゼは、細胞周期事象の開始、成長および終了において中心的な役割を果す。

【0004】

プロテインキナーゼの活性が関与する様々な細胞機能の中でも、ある種の過程は、ある種の疾患を治療するための魅力的な標的を示す。一例として、特に、血管形成および細胞周期の制御ならびに細胞増殖の制御を挙げることができ、ここで、プロテインキナーゼは、必須の役割を果し得る。これらの過程は特に、固形腫瘍の増殖のためにおよび他の疾患のために必須であり：特に、このようなキナーゼを阻害する分子はがんにみられるものなどの望ましくない細胞増殖を制限することができ、アルツハイマー病または神経アポトーシスなどの神経変性疾患を予防、制御または治療する際に役割を果し得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の主題は、プロテインキナーゼに対して阻害作用を有する新規な誘導体である。したがって、本発明による生成物は特に、プロテインキナーゼの阻害によって調節され得る疾患を予防または治療するために使用され得る。

【0006】

本発明による製品は特に、キナーゼの活性の調節を介して、抗がん活性を示す。活性の調節が探求されているキナーゼの中でも、ＭＥＴおよび該ＭＥＴタンパク質の変異体が好ましい。

【0007】

本発明はまた、ヒトの治療における使用のための薬剤の調製のための前記誘導体の使用に関する。

【0008】

したがって、本発明の１つの目的は、特にキナーゼに作用することによって、抗がん活性を有する化合物を提供することである。活性の調節が探求されているキナーゼの中でも、ＭＥＴが好ましい。

【0009】

以下の薬理学の項において、本発明の生成物が、したがって、特に、ＭＥＴの自己リン酸化活性、およびその成長がＭＥＴまたはその変異型に依存する細胞の増殖を阻害することが、生物学的試験においておよび細胞株で示される。

【0010】

ＭＥＴ、すなわち、肝増殖因子受容体は、上皮および内皮細胞により特に発現される、チロシンキナーゼ活性を有する受容体である。ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）は、ＭＥＴに対する特異的リガンドとして記述されている。ＨＧＦは、間葉細胞によって分泌され、ＭＥＴ受容体を活性化し、これは、ホモ二量化する。結果として、この受容体は触媒領域Ｙ１２３０、Ｙ１２３４およびＹ１２３５のチロシン上で自己リン酸化する。

【0011】

ＨＧＦによってＭＥＴを刺激すると、細胞増殖、散乱（または分散）および運動、アポトーシス抵抗性、浸潤ならびに血管形成が誘発される。

【0012】

ＭＥＴおよび同様にＨＧＦは、多くのヒトの腫瘍および多種多様ながんで過剰発現されることが見いだされている。ＭＥＴは、胃腫瘍およびグリア芽細胞腫で増幅されることも見いだされている。ＭＥＴ遺伝子の多くの点変異も、腫瘍、特にキナーゼドメインだけでなく、膜近接ドメインおよびＳＥＭＡドメインにおいて記述されている。過剰発現、増幅または突然変異は、受容体の構成的活性化およびその機能の脱制御を引き起こす。

【0013】

したがって、本発明は特に、特に腫瘍学において、抗増殖および抗転移治療のために使用され得る、ＭＥＴプロテインキナーゼおよびその変異体の新規な阻害剤に関する。

【0014】

本発明はまた、特に腫瘍学において、抗血管形成治療のために使用され得る、ＭＥＴプロテインキナーゼおよびその変異体の新規な阻害剤に関する。

【課題を解決するための手段】

【0015】

本発明の主題は、式（Ｉ）：

【0016】

【化1】

［式中、

【0017】

【化2】

は、単結合または二重結合を表し；
Ｒａは、水素原子；ハロゲン原子；（塩素原子、ヒドロキシル基、またはそれ自体が置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）アルコキシ基；Ｏ−シクロアルキル基；置換されていてもよいヘテロアリール基；置換されていてもよいフェニル基；ＮＨＣＯａｌｋもしくはＮＨＣＯｃｙｃｌｏａｌｋ基；または以下に定義されたとおりのＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し、
Ｗは、水素原子；（アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）アルキル基もしくはシクロアルキル基；またはＣＯＲ基[Ｒは、
−（自体が置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基；
−（ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）アルコキシ基；Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から４の整数を表す。）；
−またはＮＲ１Ｒ２基[Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が、水素原子、（ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。］
を表す。］を表し；
ここで、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよく；
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２基ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ_２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよいものである。］
の生成物であって、
前記式（Ｉ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。

【0018】

本発明の主題は、上記または以下に定義されたとおりの式（Ｉ）［式中、

【0019】

【化3】

、ＸおよびＡは、上記または以下に示される意味を有し；
Ｒａは、（塩素原子、ヒドロキシル基またはそれ自体が置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）アルコキシ基；Ｏ−シクロアルキル基；ＮＨＣＯａｌｋ基；またはＮＲ１ａＲ２ａ基を表し；Ｒ１ａおよびＲ２ａは、水素原子、（ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４および置換されていてもよいフェニル基から選択され、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり；Ｗは、水素原子；（アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）アルキル基；またはＣＯＲ基[Ｒは、
−（自体が置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基；
−（ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）アルコキシ基；Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から４の整数を表す。）；
−またはＮＲ１Ｒ２基［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、（ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表し、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。］
を表す。］を表し；
ここで、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は、水素原子または置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨも含めて、置換されていてもよく；
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２基ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ_２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。］の生成物であって、
前記式（Ｉ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基または有機塩基との付加塩である。

【0020】

本発明の主題は、上記または以下に定義されたとおりの式（Ｉ）［式中、

【0021】

【化4】

、ＸおよびＡは、上記または以下に示された意味を有し；
Ｒａは、（それ自体置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）アルコキシ基；ＮＨＣＯａｌｋ基またはＮＲ１ａＲ２ａ基を表し；Ｒ１ａおよびＲａ２は、水素原子、（ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４および置換されていてもよいフェニル基から選択され、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表すものであり；
Ｗは、水素原子；（アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）アルキル基；またはＣＯＲ基［式中、Ｒは、
−（自体が置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基；
−（ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）アルコキシ基；Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から４の整数を表す。）；
−またはＮＲ１Ｒ２基［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子または（ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４および置換されていてもよいフェニル基から選択され、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい）アルキル基を表し、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。］
を表す。］を表し；
ここで、同一であって異なっていてもよいＲ３およびＲ４は、水素原子、または置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨも含めて、置換されていてもよく；
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２基ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ_２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよいものである。］の生成物であって、
前記式（Ｉ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオオマーおよびジアスレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。

【0022】

本発明の主題は、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）［式中、

【0023】

【化5】

は、単結合または二重結合を表し；
Ｒａは、水素原子；ハロゲン原子；（それ自体置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）アルコキシ基；置換されていてもよいヘテロアリール基；置換されていてもよいフェニル基；ＮＨＣＯａｌｋもしくはＮＨＣＯｃｙｃｌｏａｌｋ基；または下記に定義されたとおりのＮＲ１Ｒ２基を表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは、水素原子；（アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）アルキル基；またはＣＯＲ基［式中、Ｒは、
−（自体が置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基；
−（ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）アルコキシ基；Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは、１から４の整数を表す。）；
−またはＮＲ１Ｒ２基［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が、水素原子、（ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表し、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。］；
−ここで、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は、水素原子、または置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。］
を表す。］を表し；
上記に定義されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の全てならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２基ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ_２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。］
の生成物の生成物であって、
前記式（Ｉ）の生成物が任意のラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。

【0024】

したがって、

【0025】

【化6】

が単結合または二重結合を表す上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物に関する本発明は、したがって、特に、

【0026】

【化7】

が単結合を表す式（Ｉ）の生成物を表す式（Ｉ’）の生成物、および

【0027】

【化8】

が二重結合を表す式（Ｉ）の生成物を表す式（Ｉ”）の生成物に関する。

【0028】

したがって、上記または以下に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物の全ては特に、

【0029】

【化9】

が単結合を表す式（Ｉ’）の生成物を表す。

【0030】

上記または以下に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物は、

【0031】

【化10】

が二重結合を表す式（Ｉ”）の生成物も表す。

【0032】

本発明の主題は、

【0033】

【化11】

、ＲａおよびＸが上記または以下に定義された意味を有し；
ＡがＮＨまたはＳを表し；
Ｗが水素原子；（アルコキシもしくはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）アルキル基；またはＣＯＲ基[Ｒは、
−（自体が置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基；
−（ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルまたはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）アルコキシ基；Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から４の整数を表す。）；
−またはＮＲ１Ｒ２基[Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が、水素原子、（ＮＲ３Ｒ４またはアルコキシで置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表し、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。］
を表す。］を表し：
ここで、ＮＲ３Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４が、水素原子またはアルキル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロを含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよいものであり；
上記に定義された、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基ならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２基、ならびにアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ_２−フェニル、ヘテロアリール、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨ（ａｌｋ）_２ならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。］
の生成物であって、
前記式（Ｉ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基または有機塩基との付加塩である。

【0034】

したがって、本発明の主題は、上記のとおり式の（Ｉ）［式中、

【0035】

【化12】

、Ｒａ、Ｘ、ＡおよびＷは、上記または下記の意味のいずれか一つを有し、ＮＲ１Ｒ２基は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が、水素原子または（ＮＲ３Ｒ４またはアルコキシで置換されていてもよい）アルキル基を表し、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０員を含み、ならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよく；
他の置換基全ては、上記に示された定義を有する。］
の生成物であって、
前記式（Ｉ）の生成物が、任意のラセミ、エナンチオマーおよびジアステロオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基または有機塩基との付加塩である。

【0036】

本発明の主題は、上記または下記に定義されたとおりの式（Ｉ）
［式中、

【0037】

【化13】

は単結合または二重結合を表し；
Ｒａは、水素原子、あるいはハロゲン原子、あるいは置換されていてもよいフェニル基を表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは、水素原子またはＣＯＲ基［式中、Ｒは、
−（自体が置換されていてもよい、フェニル、ヘテロアリール、ＮＲ３Ｒ４またはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基；
−ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいアルコキシ基（すなわち、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ３Ｒ４基）；Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から４の整数を表す。）；
−またはＮＲ１Ｒ２基［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方が、（ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４および置換されていてもよいフェニル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表し、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。］
を表す。］を表し；
ここで、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４は、水素原子またはアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいフェニル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよく；
上記に定義された、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニルの全てならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）_２基、ならびにアルキル、シクロアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−フェニル、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。］
の生成物であって、
前記式（Ｉ）の生成物が、任意のラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。

【0038】

上記または下記に定義されたとおりの式（Ｉ）［式中、

【0039】

【化14】

、ＲａおよびＸは、上記または下記に定義された意味を有し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは、水素原子またはアルキル基またはＣＯＲ基［式中、Ｒは、
−（ＯＣＨ_３またはＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよい）アルキル基；
−シクロアルキル基；
−（ＯＣＨ_３またはＮＲ３Ｒ４で場合によって）置換されたアルキル基（すなわち、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣＨ_３基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ３Ｒ４基）、Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から２の整数を表す。）；
−またはＮＲ１Ｒ２基（式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方がＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいアルキル基を表し、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。）
を表す。］を表し；
ここで、ＮＲ３Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４が水素原子またはアルキル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよいものであり；
上記に定義された、フェニル基ならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒に形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２ならびにアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−フェニル、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよい。］
の生成物であって、
前記式（Ｉ）の生成物が、任意のラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩。

【0040】

したがって、本発明の主題は、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）［式中、

【0041】

【化15】

、ＲａおよびＸは、上記または下記に定義された意味のいずれか一つを有し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは、水素原子またはＣＯＲ基「ここで、Ｒは、
ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいアルキル基；
ＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいアルキコシ基（すなわち、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ３Ｒ４基）、Ｏ−フェニル基またはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基（フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から２の整数を表す。）；
またはＮＲ１Ｒ２基（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２の他方がＮＲ３Ｒ４で置換されていてもよいアルキル基を表すものであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよい。）
を表す。］を表し；
ここで、ＮＲ３Ｒ４は、同一であっても異なっていてもよいＲ３およびＲ４が、水素原子またはアルキル基を表し、あるいは、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１種以上の他のヘテロ原子を含んでいても良い環式基を形成し、この基は、これが含む任意のＮＨを含めて、置換されていてもよいものであり；
上記に定義された、フェニル基ならびに（Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る）環式基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２ならびにアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−フェニル、ＣＯ−フェニルおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、それらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよいものである。］
の生成物であって、
前記式（Ｉ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。

【0042】

したがって、本発明の主題は、上に定義されたとおりの式（Ｉ）［式中、

【0043】

【化16】

、Ｘ、ＡおよびＷは、上記または下記に示された意味を有し、Ｒａは、水素原子、あるいは塩素原子、あるいは基：

【0044】

【化17】

（Ｒｂは、ハロゲン原子、または（ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される基で置換されていてもよい）Ｓ−ヘテロアリール基を表す。）
を表す。］
の生成物であって、
前記式（Ｉ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の、無機酸および有機酸、または無機塩基または有機塩基との付加塩である。

【0045】

式（Ｉ）の生成物において、および以下の本文において：
−「アルキル（またはＡｌｋ）基」という用語は、直鎖および、必要に応じて、分岐のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルならびにヘプチル、オキチル、ノニルおよびデシル基ならびにこれらの直鎖または分岐の位置異性体を意味し；上記列挙の中で１から６個の炭素原子を含むアルキル基、特に、１から４個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい；
−「アルコキシ基」という用語は、直鎖および、必要に応じて、分岐の、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、（直鎖、第二級または第三級の）ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ基ならびにこれらの直鎖または分岐の位置異性体を意味し；上記列挙の中で１から４個の炭素原子を含むアルコキシ基が好ましい；
−「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子、好ましくは、塩素、臭素またはフッ素原子を意味する；
−「シクロアルキル基」という用語は、３から１０個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味し、したがって、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、ならびに最も特に、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を意味する；
−したがって、「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、酸素、窒素または硫黄原子から選択される、同一であっても異なっていてもよい１種以上のヘテロ原子で中断された、３から１０員を含む単環または二環の炭素環式基を意味し；例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジル、アゼチジル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ヘキサヒドロピラン、オキソジヒドロピリダジニルあるいはオキセタニル基を挙げることができ、これらの基全ては、置換されていてもよい；
−「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、最大１２員を含む、単環または二環の、不飽和または部分不飽和の、それぞれ、炭素環式およびヘテロ環式基を意味し、これらは、−Ｃ（Ｏ）員を場合によって含み、ヘテロ環式基は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される、同じであっても異なっていてもよい１種以上のヘテロ原子を含み、ここで、Ｎは、必要に応じて、置換されていてもよい；
−したがって、「アリール基」という用語は、６から１２員を含む単環式または二環式基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニル基、特にフェニルおよびナフチル基、さらに特にフェニル基などを意味する。−Ｃ（Ｏ）員を含む炭素環式基は、例えば、テトラロン基であることが留意され得る。

【0046】

−したがって、「ヘテロアリール基」という用語は、５から１２員を含む単環式または二環式基：単環式ヘテロアリール基、例えば、基：チエニル（２−チエニルおよび３−チエニルなど）、フリル（２−フリルまたは３−フリルなど）、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、 ３−ピリジルおよび４−ピリジルなど）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル（３−または４−イソオキサゾリル）、フラザニルまたはテトラゾリル（これらは、遊離であっても加塩されていてもよい）を意味し、これらの基は全て、置換されていてもよく、これらの中でも特に、基：チエニル（２−チエニルおよび３−チエニルなど）、フリル（２−フリルなど）、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル（これらの基は置換されていてもよい）；二環式ヘテロアリール基、例えば、基：ベンゾチエニル（３−ベンゾチエニルなど）、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノロン、テトラロン、アダメンチル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラン、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、プリニル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリルまたはオキソジヒドロピリジノピラゾリル（これらの基全ては、置換されていてもよい）を意味する；
ヘテロアリールまたは二環式基の例として、特に、上記に示されたとおり、同一であっても異なっていてもよい１種以上の置換基で置換されていてもよい、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、アザインドリル、インダゾリルまたはピラゾリル基を挙げることができる。

【0047】

式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基（複数可）は、当業者に知られている様々な基で塩化またはエステル化することができ、これらの中で、例えば、
−塩化化合物の中で、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムの相当物など、または有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンまたはＮ−メチルグルカミンなど、
−エステル化化合物の中で、アルコキシカルボニル基を形成するためのアルキル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル（これらのアルキル基は恐らくは、例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基におけるように、例えば、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基で置換されている。）
を挙げることができる。

【0048】

式（Ｉ）の生成物の無機酸または有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸など）、アルキルジスルホン酸（例えば、メタンジスルホン酸またはアルファ，ベータ−エタンジスルホン酸など）、アリールモノスルホン酸（ベンゼンスルホン酸など）およびアリールジスルホン酸と形成される塩であり得る。

【0049】

立体異性は、同じ構造式を有する化合物の異性としてその広い意味で定義することができるが、それらの様々な基は、空間に異なって配置される（例えば、特に、その置換基がアキシアル位またはエクワトリアル位にあることができるモノ置換シクロヘキサンにおいて、およびエタン誘導体の様々な可能な回転配座など）。しかし、二重結合または環上のいずれかに結合した置換基の異なる空間的配置のために、別の種類の立体異性が存在し、これは一般に幾何異性またはシス−トランス異性として知られている。立体異性という用語は、本出願においてその最も広い意味で用いられ、したがって、上記に示された化合物全てに関連する。

【0050】

一方で、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る、および他方で、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る環式基は、ヘテロシクロアルキル基の可能な置換基として上記に示されたものから選択される１種以上の基、すなわち、ハロゲン原子、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）_２基、ならびにアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ_２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ_２−フェニル、ヘテロアリールおよびＣＯ−フェニル基（これらの後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基は、これら自体、ハロゲン原子ならびに基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）_２から選択される１種以上の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。

【0051】

一方で、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る、および他方で、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成し得る環式基は、特に、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ_２−ピロリジニル、ＣＨ_２−フェニル、ヘテロアリールおよびフェニル基（アルキル、ピロリジニルおよびフェニルは、これら自体、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソおよびアルコキシ基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい）から選択される、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい。

【0052】

上記に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基は、上記または下記に定義されたとおりの、自体が置換されていてもよい、特に、アゼパニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニル基を表す。

【0053】

ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４が上記に定義されたとおりの環を形成する場合、例えば、アミノ環は、特に、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリノまたはピペラジニル基から選択され得、これらの基は、自体が、例えば、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびＣＨ_２−フェニル基（アルキルまたはフェニル基は、これら自体、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい。）から選択される、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で、上記または下記に示されるように、置換されていてもよい。

【0054】

ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４環は、特に、ピロリジニル、１個または２個のアルキル基で置換されていてもよいモルホリノ、または［（自体が、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１種以上の基で置換されていてもよい）アルキル、フェニルおよび／またはＣＨ_２−フェニル基で、第２の窒素原子上で置換されていてもよい］ピペラジニルの基から選択され得る。

【0055】

本発明の主題は、特に、ＡがＮＨを表し、置換基Ｒａ、ＸおよびＷが、上記または下記のこれらの基に対して定義された意味の全てから選択される、式（Ｉ）の生成物であって、前記式（Ｉ）の生成物が、任意の可能なラメミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の無機酸および有機酸、または無機塩基または有機塩基との付加塩である。

【0056】

本発明の主題は、特に、ＡがＳを表し、置換基Ｒａ、ＸおよびＷが、上記または下記のこれらの基に対して定義された意味の全てから選択される、式（Ｉ）の生成物であって、前記式（Ｉ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。

【0057】

特に、本発明は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）：

【0058】

【化18】

（式中、

【0059】

【化19】

、ＲａおよびＷは、上記または下記に示された意味の全てから選択される）
に相当する式（Ｉ）の生成物であって、
前記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。

【0060】

したがって、本発明は、特に、

【0061】

【化20】

が、単結合を表す、上記または下記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物であって、式（Ｉ’）：

【0062】

【化21】

（置換基Ｒａ、Ｘ、ＡおよびＷは、上記または下記に示された意味の全てから選択される。）
の生成物に相当し、
前記式（Ｉ’）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ’）の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。

【0063】

したがって、本発明は、特に、

【0064】

【化22】

が、二重結合を表す、上記または下記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物であって、式（Ｉ”）：

【0065】

【化23】

（式中、Ｒａ、Ｘ、ＡおよびＷは、上記または以下に示された意味の全てから選択される。）
の生成物に相当し、
前記式（Ｉ”）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ”）の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。

【0066】

したがって、本発明は、特に、

【0067】

【化24】

が、単結合を表す、上記または下記に定義されたとおりの式（Ｉａ）の生成物であって、式（Ｉａ’）：

【0068】

【化25】

（式中、ＲａおよびＷは、上記または下記に示された意味の全てから選択される。）
の生成物に相当し、
前記式（Ｉ’ａ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ’ａ）の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。

【0069】

したがって、本発明は、特に、

【0070】

【化26】

が、二重結合を表す、上記または下記に定義されたとおりの式（Ｉａ）の生成物であって、式（Ｉ”ａ）：

【0071】

【化27】

（式中、ＲａおよびＷは、上記または下記に示された意味の全てから選択される。）
の生成物に相当し、
前記式（Ｉ”ａ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉａ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ”ａ）の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。

【0072】

したがって、本発明は、

【0073】

【化28】

が、単結合を表し、上記または下記に定義されたとおりの式（Ｉｂ）の生成物であって、式（Ｉ’ｂ）：

【0074】

【化29】

（式中、ＲａおよびＷは、上記または下記に示された意味の全てから選択される。）
の生成物に相当し、
前記式（Ｉ’ｂ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉｂ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ’ｂ）の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。

【0075】

したがって、本発明は、特に、

【0076】

【化30】

が、二重結合を表す、上記または下記に定義されたとおりの式（Ｉｂ）の生成物であって、式（Ｉ”ｂ）：

【0077】

【化31】

（式中、ＲａおよびＷは、上記または下記に示された意味の全てから選択される。）
の生成物に相当し、
前記式（Ｉ”ｂ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの異性体型である式（Ｉｂ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ”ｂ）の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩に関する。

【0078】

式（Ｉ）の生成物において、Ｒａが基：

【0079】

【化32】

を表す場合、Ｒｂは、特にパラ位である。

【0080】

上記に定義されたＲｂがハロゲン原子を表す場合、Ｒｂは、特にフッ素を表す。

【0081】

本発明の主題は、最も特には、以下の式：
−メチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−メチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメート
−１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素
−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］尿素
−１−（６−（［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素
−１−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝−３−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
−２−モルホリン−４−イルエチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素
−Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−ｙ１）−４−モルホリン−４−イルブタンアミド
−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
−１−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−フェニル６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−１−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−１−｛６−［（６−エトキシ−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
−１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−オキシドモルホリン−４−イル）エチル］尿素
−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−１−（６−（［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−オキセタン−２−イルメチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−Ｎ−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−Ｎ−（６−（［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−１−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
−６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−１−シクロプロピル−３−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝尿素
−Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−１−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
に相当する、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。

【0082】

本発明の主題はまた、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物を調製する任意の方法である。

【0083】

したがって、本発明の主題は、ＡがＮＨを表す、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物を調製する任意の方法である。

【0084】

したがって、本発明の主題は、ＡがＳを表す、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物を調製する任意の方法である。

【0085】

本発明による生成物は、従来の有機化学の方法を用いて調製することができる。以下のスキーム１、２、３、４、５、６および７は、式（Ｉ）の生成物を調製するために使用された方法を例証する。この点において、請求項化された化合物を調製する方法に関して、それらは、本発明の範囲の限定を構成し得ない。

【0086】

したがって、本発明によって上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物は、特に、以下のスキーム１、２、３、４、５、６および７に記載された方法に従って調製され得る。

【0087】

したがって、本発明の主題はまた、以下に定義されたとおりのスキーム１に従って式（Ｉ）の生成物を調製する方法である。

【0088】

したがって、本発明の主題はまた、以下に定義されたとおりのスキーム２に従って式（Ｉ）の生成物を調製する方法である。

【0089】

したがって、本発明の主題はまた、以下に定義されたとおりのスキーム３に従って式（Ｉ）の生成物を調製する方法である。

【0090】

したがって、本発明の主題はまた、以下に定義されたとおりのスキーム４に従って式（Ｉ）の生成物を調製する方法である。

【0091】

したがって、本発明の主題はまた、以下に定義されたとおりのスキーム５に従って式（Ｉ）の生成物を調製する方法である。

【0092】

したがって、本発明の主題はまた、以下に定義されたとおりのスキーム６に従って式（Ｉ）の生成物を調製する方法である。

【0093】

したがって、本発明の主題はまた、以下に定義されたとおりのスキーム７に従って式（Ｉ）の生成物を調製する方法である。

【0094】

ちょうど、

【0095】

【化33】

が単結合または二重結合を表す上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物の中で、

【0096】

【化34】

が単結合を表す式（Ｉ）の生成物を表す式（Ｉ’）の生成物、および

【0097】

【化35】

が二重結合を表す式（Ｉ）の生成物を表す式（Ｉ”）の生成物が定義されるように、
同様に、

【0098】

【化36】

が単結合または二重結合を表す、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）の、以下に定義されるとおりの合成中間体に対して、

【0099】

【化37】

が単結合を表す、式（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）および（ｆ’）の化合物、および

【0100】

【化38】

が二重結合を表す、式（ａ”）、（ｂ”）、（ｃ”）、（ｄ”）、（ｅ”）および（ｆ”）の化合物が定義される。

【0101】

スキーム１：式（１ａ”）、（１ｂ”）、（１”ｃ）、（１ｄ”）、（１ｅ”）、（１ａ’）、（１ｂ’）、（１ｃ’）、（１ｄ’）および（１ｅ’）のベンゾイミダゾール誘導体の合成

【0102】

【化39】

【0103】

上記スキーム１において、置換基Ｒａ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）の生成物に対して上記に示された意味を有し、式（Ｊ）、式（１ａ’）および式（１ａ”）の化合物における置換基Ｒ５は、アルキル基を表し、式（Ｏ）、式（１ｄ’）および式（１ｄ”）における置換基Ｒ６は、（ＮＲ３Ｒ４（−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ３Ｒ４基）、アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルで置換されていてもよい）アルキル基を表し、ここで、フェニルは置換されていてもよく、ｎは、１から４の整数を表す。式（Ｐ）および式（１ｅ’）／式（１ｅ”）の化合物における置換基Ｒ７は、（自体が、置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表す。

【0104】

上記スキーム１において、一般式（１ａ”）、（１ｂ”）、（１ｃ”）、（１ｄ”）および（１ｅ”）のベンゾイミダゾールならびに一般式（１ａ’）、（１ｂ’）、（１ｃ’）、（１ｄ’）および（１ｅ’）のこれらの還元類似体は、３，６−ジクロロピラジン（Ａ）（市販の化合物）から調製することができる。

【0105】

【化40】

【0106】

化合物（Ｃ）は、例えば、ジオキサンなどの溶媒中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下および炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で１１５℃付近の温度において、例えば、Ａ．Ｇｕｅｉｆｆｉｅｒら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；２００１年；４；５９５頁）によって記載された条件下で、３，６−ジクロロピラジンを式（Ｂ）のボロン酸（Ｒａは上記に定義されたとおり）とカップリングさせることによって得ることができる。

【0107】

【化41】

【0108】

ＲａがＨと異なっているような化合物（Ｄ）は、例えば、ブタノールなどの溶媒中トリエチルアミンなどの塩基の存在下で１４０℃の付近の温度において、ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩と式（Ｃ）の化合物との反応によって得ることができる。

【0109】

Ｒａ＝Ｈであるような化合物（Ｄ）は、例えば、メタノールなどの溶媒中ギ酸アンモニウムおよび活性炭上パラジウムの存在下で７０℃付近の温度において、Ｒａ＝Ｃｌを有する化合物（Ｄ）（市販の化合物）の水素添加分解によって、Ｐ．ＦｒａｎｃａｖｉｌｌａおよびＦ．Ｌａｉｒｉａ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；１９７１年；４１５頁）によって記載されたように得ることができる。

【0110】

【化42】

【0111】

化合物（Ｅ）は、例えば、リン酸トリクロリド（オキシ塩化リン）と式（Ｄ）の化合物との反応によって得ることができる。この反応は、例えば、マイクロ波下で密封管中、１５０℃付近の温度で行われる。

【0112】

【化43】

【0113】

化合物（Ｇ）は、例えば、式（Ｆ）の３−アミノ−４−ニトロベンゼンチオールと式（Ｅ）の化合物との反応によって得ることができる。式（Ｆ）の化合物は、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中水素化ホウ素ナトリウムの存在下、２０℃付近の温度でｉｎ ｓｉｔｕでの還元によって得られる。

【0114】

【化44】

【０１１５】
【化４５】
が二重結合を表すような化合物（Ｈ”）は、例えば、メタノールなどの溶媒中酢酸の存在
下で７０℃付近の温度において、式（Ｇ）の化合物に対する鉄（０）による還元によって

得ることができる。

【0116】

【化46】

が単結合を表すような化合物（Ｈ’）は、例えば、酢酸の存在下、２０℃付近の温度で、式（Ｇ）の化合物に対する亜鉛（０）による還元によって得ることができる。

【0117】

特に、一般式（１ａ’）および（１ａ”）のカルバメートは、特に、プロトン溶媒（メタノールなど）中酢酸の存在下で８０℃付近の温度において、それぞれ、式（Ｈ’）および（Ｈ”）の３，４−ジアミノフェニルスルフィドおよび式（Ｊ）の擬似チオ尿素を用いる以外は、特に、特許ＷＯ０３０２８７２１Ａ２に記載されたとおりに調製することができる。

【0118】

特に、式（１ｂ’）および（１ｂ”）のベンゾイミダゾールは、例えば、１−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン溶媒存在下で、それぞれ、式（Ｒ）のアミンＮＨＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は上記に定義されたとおりである）と式（１ａ’）および（１ａ”）のカルバメートとの反応によって調製することができる。この反応は、例えば、マイクロ波下で密封管中、１２０℃付近の温度で行われる。

【0119】

特に、一般式（１ｃ’）および（１ｃ”）の２−アミノベンゾイミダゾールは、例えば、エタノールなどのプロトン性溶媒の存在下で、臭化シアンとそれぞれ式（Ｈ’）および（Ｈ”）の化合物との反応によって調製することができる。この反応は、８０℃付近の温度で行われる。

【0120】

特に、式（１ｄ’）および（１ｄ”）の一般カルバメートは、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で２０℃付近の温度において、それぞれ一般式（１ｃ’）および（１ｃ”）の化合物に対する式（Ｏ）（Ｘ＝Ｃｌ）のクロロカーボネートによる反応によって得ることができる。

【0121】

特に、カルボキサミド（１ｅ’）および（１ｅ”）は、それぞれ、一般式（１ｃ’）および（１”）のアミンから
−例えば、ピリジンなどの溶媒存在下で２０℃付近の温度において、アミン（１ｃ’）および（１ｃ”）と式（Ｐ）（Ｘ＝Ｃｌ）の酸クロリドとの反応によって、
−例えば、ピリジンなどの溶媒存在下で２０℃付近の温度において、アミン（１ｃ’）および（１ｃ”）と式（Ｐ）（Ｘ＝ＯＣＯＲ７）の酸無水物との反応によって、
−１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下およびトリエチルアミンなどの塩基存在下で４０℃付近の温度において、例えば、Ｄ．Ｄ．ＤｅｓＭａｒｔｅａｕ；Ｖ．Ｍｏｎｔａｎａｒｉ（Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、２０００年（９）、１０５２頁）によって記載された条件下で、アミン（１ｃ’）および（１ｃ”）と式（Ｐ）（Ｘ＝ＯＨ）の酸とのカップリングによって
得ることができる。

【0122】

スキーム２：式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）、（２ｄ’）、（２ａ）’、（２ｂ’）、（２ｃ’）、（２ｄ’）のベンゾチアゾール誘導体の合成

【0123】

【化47】

【0124】

上記スキーム２において、置換基Ｒａ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ’）および（Ｉ”）の生成物に対して上記に示された意味を有し、式（Ｏ）、（Ｌ１）、（Ｍ１）および（２ａ’）／（２ａ”）の化合物における置換基Ｒ６は、（ＮＲ３Ｒ４（−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ３Ｒ４基）、アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基で置換されていてもよい）アルキル基を表し、ここで、フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から４の整数を表し、ＯＲ６は、式（Ｉ’）および（Ｉ”）の生成物に対して上記に定義されたとおりのＲの対応する意味を表す。式（Ｍ３），（Ｌ３）、（Ｐ）および（２ｃ’）／（２ｃ”）の化合物における置換基Ｒ７は、（自体が置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシもしくはヒドロキシル基またはフェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクルアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表す。

【0125】

上記スキーム２において、一般式（２ａ”）、（２ｂ”）、（２ｃ”）および（２ｄ”）のベンゾチアゾールならびに一般式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）および（２ｄ’）のこれらの還元類似体は、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオイソシアネート（Ｋ）（市販の化合物）から調製することができる。

【0126】

【化48】

【0127】

一般式（Ｌ１）のカルバメートは、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下で２０℃付近の温度において、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（Ｋ）に対する式（Ｏ）（Ｘ＝Ｃｌ）のクロロカーボネートによる反応によって得ることができる。

【0128】

【化49】

【0129】

一般式（Ｌ２）の化合物は、例えば、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒存在下で２０℃付近の温度において、式（Ｌ１）（Ｒ６＝フェニル）のカルバメートと式（Ｒ）（Ｒ１およびＲ２は上記定義されたとおり）のアミンＮＨＲ１Ｒ２との反応によって得ることができる。

【0130】

尿素（２ｂ’）および（２ｂ”）は、例えば、尿素（Ｌ２）がアミンとタイプ（Ｌ１）のカルバメートとの反応によって得られるのと同様に、それぞれ、カルバメート（２ａ’）および（２ａ”）（Ｒ６＝フェニル）から得ることができる。

【0131】

【化50】

【0132】

一般式（Ｌ３）の化合物は、例えば、
−例えば、ピリジンなどの溶媒存在下で２０℃付近の温度において、式（Ｐ）（Ｘ＝Ｃｌ）の酸クロリドと２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（Ｋ）との反応によって、
−例えば、ピリジンなどの溶媒存在下で２０℃付近の温度において、式（Ｐ）（Ｘ＝ＯＣＯＲ７）の酸無水物と２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（Ｋ）との反応によって、
−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下およびトリエチルアミンなどの塩基存在下で４０℃付近の温度において、例えば、Ｄ．Ｄ．ＤｅｓＭａｒｔｅａｕ；Ｖ．Ｍｏｎｔａｎａｒｉ（Ｃｈｍ Ｌｅｔｔ、２０００年（９）、１０５２頁）によって記載された条件下で、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（Ｋ）と式（Ｐ）（Ｘ＝ＯＨ）の酸とのカップリングによって
得ることができる。

【0133】

カルボキサミド（Ｌ３）がアミン（Ｋ）のアシル化によって得ることができるのと同様に、カルボキサミド（２ｃ’）および（２ｃ”）は、それぞれ、アミン（２ｄ’）および（２ｄ”）から得ることができる。

【0134】

一般式（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）の化合物は、例えば、エタノールなどの溶媒中炭酸二水素ナトリウムの存在下で８０℃付近の温度において、ＤＬ−ジチオトレイトールによる一般式（Ｌ１）、（Ｌ２）、（Ｌ３）の化合物の還元によって得ることができる。

【0135】

一般式（Ｎ）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中トリエチルアミンなどの塩基存在下で９５℃付近または２０℃から９５℃の温度において、式（２ｄ’）および（２ｄ”）のアミノ誘導体を直接得るために、例えば、水素化ホウ素ナトリウムによる式（Ｋ）の化合物の還元によってインサイチュー（ｉｎ ｓｉｔｕ）で調製することができる。

【0136】

特に、一般式（２ｄ’）および（２ｄ”）のベンゾチアゾールは、ジクロロメタンなどの溶媒中２０℃付近の温度において、例えば、トリフルオロ酢酸との反応によって式（２ａ’）および（２ａ”）（Ｒ６＝ｔ−ブチル）のカルバメートからそれぞれ調製するもことができる。

【0137】

相互に、一般式（２ａ’）および（２ａ”）のベンゾチアゾールは、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下で２０℃付近の温度において、式（Ｏ）（Ｘ＝Ｃｌ）のクロロカーボネートとの反応によって、それぞれ、式（２ｄ’）および（２ｄ”）のベンゾチアゾールから調製するもことができる。

【0138】

特に、一般式（２ａ”）、（２ｂ”）、（２ｃ”）および（２ｄ”）のベンゾチアゾールならびに一般式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）および（２ｄ’）のこれらの還元類似体は、例えば、
１）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で９５℃付近あるいは５０℃から９５℃の温度において、式（Ｅ）の化合物と、（水素化ホウ素ナトリウムによる誘導体（Ｌ１）、（Ｌ２）、（Ｌ３）および（Ｋ）の還元によってインサイチューで生成させた誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）ならびに（Ｎ）とのカップリングによって、
２）または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中水素化ホウ素ナトリウムの存在下およびトリエチルアミンなどの塩基存在下で９５℃付近の温度において、単離誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）と式（Ｅ）の化合物とのカップリングによって、
３）または、トルエンなどの溶媒中ｎ−トリブチルホスフィン、カリウムｔ−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルの存在下で１１０℃付近の温度において、例えば、Ｕ．Ｓｃｈｏｐｆｅｒら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００１年、５７、３０６９頁）によって記載された条件下で、単離誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）と式（Ｅ）の化合物とのカップリングによって、
４）または、エタノールなどの溶媒中ＤＬ−ジチオトレイトールおよび炭酸二水素ナトリウムの存在下で８０℃付近の温度において、式（Ｅ）の化合物と、（誘導体（Ｌ１）、（Ｌ２）、（Ｌ３）および（Ｋ）の還元によりインサイチュウーで生成させた）誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）ならびに（Ｎ）とのカップリングによって
のいずれかで、調製することができる。

【0139】

還元条件１）および２）は、

【0140】

【化51】

が単結合または二重結合を表すような式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）および（２ｄ）の生成物を与えることができ、一方、条件３）および４）は、

【0141】

【化52】

が二重結合を表すような式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）および（２ｄ）の生成物を与えることができる。

【0142】

スキーム３：式（Ｅ）のトリアゾロピリダジン誘導体を合成するための他の経路

【0143】

【化53】

【0144】

上記スキーム３において、置換基Ｒａ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ’）および（Ｉ”）の生成物に対する上記に示された意味を有する。置換基Ｒ７は、アルキルまたはシクロアルキル基を表す。

【0145】

置換基Ｒ８は、
−（塩素原子、ヒドロキシル基またはそれ自体置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）アルキル基、
−またはシクロアルキル基
のいずれかを表す。

【0146】

式（Ｅ）の化合物は、例えば、市販の式（Ｓ）の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンから上記スキーム３で示されたように得ることができる。

【0147】

特に、式（Ｅ）（ＲａはＯＲ８基を表す。）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中８０℃付近の温度において、式（Ｕ）のアルコキシドによる３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Ｓ）の処理によって得ることができる。

【0148】

特に、式（Ｅ）（ＲａはＮＲ１Ｒ２基を表す。）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中２０℃付近の温度において、式（Ｒ）のアミンによるまたはＮＲ１Ｒ２がＮＨ_２である場合は、密封管においてジオキサンなどの溶媒中７０℃から９０℃の温度において、アンモニア水による、３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン（Ｓ）の処理によって得ることができる。

【0149】

特に、式（Ｅ）（ＲａはＮＨＣＯＲ７基を表す）の化合物は、一般式（Ｌ３），（１ｅ’）および（１ｅ”）の化合物に対して記載されたように、一般式（Ｅ）（Ｒａ＝ＮＨ_２）の化合物と、式（Ｐ）の化合物との反応によって得ることができる。

【0150】

特に、式（Ｅ）（Ｒａはアリールまたはヘテロアリール基を表す。）の化合物は、例えば、
−例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中水酸バリウム八水和物および
（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下で８０℃付近の温度において、式（Ｖ）（Ｒ’＝Ｈ）のボロン酸から、
−または、代わりに、例えば、１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中パラジウムジクロロビス（トリフェニルホスフィン）の存在下および１Ｎ水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で８０℃付近の温度において、式（Ｖ）のボロン酸エステルから
得ることができる。

【0151】

スキーム４：式（２ｄ”）の２−アミノベンゾチアゾール誘導体を合成するための他の経路

【0152】

【化54】

【0153】

上記スキーム４によれば、一般式（２ｄ”）の２−アミノベンゾチアゾールは、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中炭酸カリウムの存在下で、式（Ｍ２）の化合物および式（Ｅ）の化合物から調製することもできる。この反応は、例えば、マイクロ波下で、１９０℃付近の温度で約１０分間行われる。式（２ｄ”）の得られた化合物において、置換基Ｒｃは、水素原子あるいは窒素原子を介して結合していないヘテロアリール基あるいはフェニル基を表し、これらの基は、置換基Ｒａに対して上記に示されたとおり、置換されていてもよい。

【0154】

スキーム５：式（２ｅ’）および（２ｅ”）のベンゾチアゾール誘導体の合成

【0155】

【化55】

【0156】

上記スキーム５によれば、一般式（２ｅ’）および（２ｅ”）のベンゾチアゾールは、式（２ａ’）および（２ａ”）からそれぞれ調製することができる。

【0157】

上記スキーム５において、置換基ＯＲ６は、好ましくはＯ−ｔ−ブチルを表す。置換基Ｒ９は、（アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３Ｒ４基（Ｒ３およびＲ４は上記に定義されたとおり）で置換されていてもよい）アルキル基またはシクロアルキル基を表す。

【0158】

【化56】

【0159】

一般式（Ｔ’）および（Ｔ”）のカルバメートは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中水素化ナトリウム存在下で２０から９０℃の温度において、一般式（２ａ’）および（２”ａ）（Ｒ６＝ｔＢｕ）のカルバメートと、好ましくは、例えば、式（Ｗ）のアルキルハライドとの反応によってそれぞれ得ることができる。

【0160】

一般式（２ｅ’）および（２ｅ”）のベンゾチアゾールは、式（Ｔ’）および（Ｔ”）の化合物を介して、式（Ｌ１）（好ましくは、ここで、Ｒ６＝ｔＢｕ）の化合物から調製することもできる。

【0161】

特に、一般式（２ｅ’）および（２ｅ”）の化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中２０℃付近の温度において、例えば、トリフルオロ酢酸による、単離化合物（Ｔ’）および（Ｔ”）の処理によってそれぞれ得ることができる。

【0162】

代わりに、一般式（２ｅ”）の化合物は、例えば、エタノールなどの溶媒中ＤＬ−ジチオトレイトールおよび炭酸二水素ナトリウムの存在下で８０℃付近の温度において、インサイチューで形成された化合物（Ｔ”）を介して、式（Ｌ４）および（Ｅ）の化合物の反応、場合によってその後、必要に応じて２０℃でトリフルオロ酢酸によるインサイチューでの処理によって直接得ることができる。

【0163】

【化57】

【0164】

一般式（Ｌ４）のカルバメートは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中水素化ナトリウムの存在下で２０から９０℃の温度において、一般式（Ｌ１）のカルバメートと、例えば、式（Ｗ）のハロゲン化アルキルとの反応によって得ることができる。

【0165】

スキーム５：式（２ｅ’）および（２ｅ”）のベンゾチアゾール誘導体の合成

【0166】

【化58】

【0167】

代わりに、上記スキーム５ａによって、一般式（２ｅ”）のベンゾチアゾールは、例えば、エタノールなどの溶媒中ＤＬ−ジチオトレイトールおよび炭酸二水素ナトリウムの存在下で８０℃付近の温度において、式（Ｌ６）および式（Ｅ）の化合物から調製することができる。

【0168】

一般式（２ｅ’）のベンゾチアゾールは、化合物（Ｉ”）から化合物（Ｉ’）を調製するために以下に記載された方法によって、式（２ｅ”）の化合物から調製することができる。

【0169】

式（Ｌ６）の化合物は、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中２０℃付近の温度において、ＮＨ２Ｒ９誘導体による処理によって２−ブロモベンゾチアゾール誘導体（Ｌ５）から調製することができる。

【0170】

置換基Ｒ９は、（アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は上記に定義されたとおり）で置換されていてもよい）アルキルまたはシクロアルキルを表す。

【0171】

式（Ｌ５）の化合物は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ．２００６年、４６、６８１９−６８３２頁において、Ｊａｇａｂａｎｄｈｕ Ｄａｓらによって記載された方法に従って、アセトニトリルなどの溶媒中０−２０℃付近の温度において、亜硝酸アルキルおよび臭化第一銅による処理によって、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（Ｋ）（市販の化合物）から調製することができる。

【0172】

スキーム６ 式（Ｉ’）の還元誘導体を合成するための他の経路

【0173】

【化59】

【0174】

上記スキーム６によれば、一般式（Ｉ’）のベンゾチアゾールは、例えば、エタノールなどの溶媒中８０℃付近の温度において、水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって、あるいは、酢酸の存在下で２０℃付近の温度において、亜鉛（０）による還元によって、式（Ｉ”）の化合物から調製することもできる。

【0175】

代わりに、化合物（Ｉ’）は、スキーム２で上記されたとおり、インサイチューで化合物Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはＫの還元による中間体として得られたタイプＭ１、Ｍ２、Ｍ３またはＮの化合物とのカップリングによって式（Ｅ’）の化合物から調製することもできる。タイプＭ１、Ｍ２またはＭ３の化合物は、単離して、（Ｅ’）とのカップリングのために使用することもできる。化合物（Ｅ’）は、還元によって、例えば、酢酸の存在下で２０℃付近の温度において、亜鉛（０）による還元によって、式（Ｅ）の化合物から得ることができる。

【0176】

代わりに、化合物（Ｉ’）は、Ｗに対して上記に定義されたとおりの同じ性質の基Ｗ’への基Ｗの変換によって、およびスキーム２で定義された種類の反応：２ａ’／２ａ”および２ｃ’／２ｃ”への２ｄ’／２ｄ”の変換、２ｄ’／２ｄ”および２ｂ’／２ｂ”への２ａ’／２ａ”の変換によって他の化合物（Ｉ’）から調製することもできる。

【0177】

スキーム７：式（２ｆ’）および（２ｆ”）のベンゾチアゾールＮ−オキシド誘導体の合成

【0178】

【化60】

【0179】

上記スキーム７によれば、一般式（２ｆ’）および（２ｆ”）のベンゾチアゾールは、酢酸の存在下で２０℃付近の温度において、例えば、過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化によって、置換基ＷがＮＲ３Ｒ４タイプ（Ｒ３およびＲ４は上記に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ４はＨと異なる。）の塩基官能基を含む式（２ａ’）および（２ａ”）の化合物からそれぞれ調製することができる。

【0180】

上記に定義されたとおりの一般式（Ｉ）の化合物において、硫黄Ｓは、当業者に知られている方法に従って、および必要に応じて、反応性と思われる基を適当な保護基で保護して、スルホキシドＳＯまたはスルホンＳＯ_２に酸化することができる。

【0181】

式Ａ、Ｂ、Ｊ、Ｋ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｕ、ＶおよびＷの出発物質の中で、一部は知られており、例えば、市販の生成物から出発して、商業的にまたは当業者に知られている通常の方法によってのいずれかで得ることができる。

【0182】

上記の本発明による方法を実施するために、副反応を避けるためにアミノ、カルボキシルおよびアルコールの官能基に保護基を導入することが必要であり得ることは、当業者にとって理解される。

【0183】

反応性官能基の保護の例について以下の非包括的な列挙を挙げることができる：
−ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基（ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルなど）で保護され得る。

【0184】

−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基、またはペプチド化学で知られている他の基で保護され得る。

【0185】

酸官能基は、例えば、容易に切断できるエステル（ベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはペプチド化学で知られているエステルなど）で形成されたエステルの形態で保護され得る。

【0186】

使用され得る様々な保護基の一覧は、当業者に知られている文献、例えば、特許ＢＦ２４９９９９５に見いだされる。

【0187】

所望ならばおよび必要に応じて、式（Ｉ）の他の中間体または他の生成物を得るために、上記に示された方法で得られるような式（Ｉ）の中間生成物または生成物に、当業者に知られている１種以上の反応、例えば：
ａ）酸官能基のエステル化の反応、
ｂ）酸官能基へのエステル官能基の鹸化の反応、
ｃ）遊離またはエステル化カルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
ｄ）ヒドロキシル官能基へのアルコキシ官能基の、または代わりに、アルコキシ官能基へのヒドロキシル官能基の変換の反応、
ｅ）保護反応性官能基によって担われ得る保護基の除去の反応、
ｆ）対応する塩を得るための無機酸もしくは有機酸、または塩基による塩化の反応、
ｇ）分割生成物へのラセミ体の分割の反応
を受けさせることも可能であり、
このように得られた前記式（Ｉ）の生成物は、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステオマーの異性体型であることが留意され得る。

【0188】

反応ａ）からｇ）は、当業者に知られている通常の条件、例えば、下記に示されたものの下で行うことができる。

【0189】

ａ）上記生成物は、必要に応じて、当業者に知られている通常の方法によって行われ得るエステル化反応を、可能なカルボキシル官能基上で受けることができる。

【0190】

ｂ）上記生成物の酸官能基へのエステル官能基の可能な変換は、必要に応じて、当業者に知られている通常の条件下、特に、例えば、アルコール性媒体中（例えば、メタノール中）水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムによるまたは代わりに塩酸もしくは硫酸による、酸またはアルカリ加水分解によって行うことができる。

【0191】

鹸化反応は、例えば、メタノールもしくはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で当業者に知られている通常の方法によって行うことができる。

【0192】

ｃ）上記の生成物の可能な遊離またはエステル化カルボキシル官能基は、必要に応じて、当業者に知られている方法を介してアルコール官能基に還元され得る：可能なエステル化カルボキシル官能基は、必要に応じて、当業者に知られている方法によって、特に、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、またはジオキサンもしくはエチルエーテル中水素化アルミニウムリチウムによって、アルコール官能基に還元され得る。

【0193】

上記の生成物の可能な遊離カルボキシル官能基は、必要に応じて、特に水素化ホウ素によって、アルコール官能基に還元され得る。

【0194】

ｄ）上記の生成物の特にメトキシなどの可能なアルコキシ官能基は、必要に応じて、当業者に知られている通常の条件下で、例えば、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中三臭化ホウ素によって、ピリジン塩酸塩もしくは臭化水素酸塩によって、または代わりに、水中臭化水素酸もしくは塩酸によってまたは還流においてトリフルオロ酢酸によって変換され得る。

【0195】

ｅ）保護基（例えば、上記に示されたもの）の除去は、当業者に知られている通常の条件下で、特に、酸（塩酸、ベンゼンスルホン酸またはパラ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸）によって行われる酸加水分解を介してまたは代わりに触媒水素化を介して行われ得る。

【0196】

フタルイミド基は、ヒドラジンで除去され得る。

【0197】

ｆ）上記生成物は、必要に応じて、当業者に知られている通常の方法によって無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基による塩化反応を受け得る：このような塩化反応は、例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）中塩酸、または代わりに、酒石酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸の存在下で行われ得る。

【0198】

ｇ）上記の生成物の可能な光学的に活性な形態は、当業者に知られている通常の方法によってラセミ混合物の分割によって調製され得る。

【0199】

上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物ならびに酸とのこれらの付加塩は、特に、上記に示されたとおりのこれらのキナーゼ阻害特性のために、有利な薬理学的特性を示す。

【0200】

本発明の生成物は、特に、腫瘍を治療するために使用することができる。

【0201】

したがって、本発明の生成物はまた、通常使用される抗がん剤の治療効果を増加させ得る。

【0202】

これらの特性は、これらの治療的使用を正当化し、本発明の主題は、特に、薬剤として、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物であって、前記式（Ｉ）の生成物が、任意の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステオマーの異性体型である式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される無機酸および有機酸、または薬学的に許容される無機塩基または有機塩基との付加塩である。

【0203】

本発明の主題は、特に、薬剤としての、以下の式：
−メチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−メチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメート
−１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素
−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］尿素
−１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素
−１−（２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝−３−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
−２−モルホリン−４−イルエチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素
−Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−モルホリン−４−イルブタンアミド
−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
−１−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
−６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−フェニル６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−１−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−１−｛６−［（６−エトキシ−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
−１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−オキシドモルホリン−４−イル）エチル］尿素
−６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−オキセタン−２−イルメチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−Ｎ−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−１−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
−６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−１−シクロプロピル−３−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝尿素
−Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−１−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
に相当する生成物、
ならびに前記式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される無機酸および有機酸、または薬学的に許容される無機塩基および有機塩基との付加塩である。

【0204】

本発明はまた、活性成分として、少なくとも１種の上に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の薬学的に許容される塩もしくはこの生成物のプロドラッグ、および、必要に応じて、薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。

【0205】

したがって、本発明は、活性成分として、少なくとも１種の上記に定義されたとおりの薬剤を含有する医薬組成物に及ぶ。

【0206】

本発明のこのような医薬組成物はまた、必要に応じて、他の抗分裂剤の活性成分、特に、タクソール、シスプラチン、ＤＮＡ挿入剤などに基づくものなどを含有し得る。

【0207】

これらの医薬組成物は、皮膚および粘膜への局所塗布によって、または静脈内もしくは筋内注射によって、経口、非経口または局所投与され得る。

【0208】

これらの組成物は、固体または液体であってもよく、ヒトの医療において通常使用される任意の薬学的形態、例えば、単純な錠剤もしくは糖衣錠、丸薬、トローチ剤、ゲルカプセル、点滴薬、顆粒、注射製剤、軟膏、クリームまたはゲルであってもよい：これらは通常の方法によって調製される。活性成分は、それらにおいて、これらの医薬組成物に通常使用される賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性または非水性担体、動物または植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、様々な湿潤剤、分散剤または乳化剤、および保存剤中に取り込まれてもよい。

【0209】

使用される生成物、治療される個体および問題の状態に依存する可変要素である、通常の投与量は、例えば、成人で１日当たり０．０５から５ｇ、または好ましくは１日当たり０．１から２ｇであり得る。

【0210】

本発明の主題はまた、プロテインキナーゼの活性を阻害する際の使用のための薬剤の調製のための、上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物、またはこれらの生成物の薬学的に許容される塩の使用である。

【0211】

本発明の主題はまた、プロテインキナーゼの活性の脱制御を特徴とする疾患の治療または予防における使用のための薬剤の調製のための上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。

【0212】

このような薬剤は、特に、哺乳動物においる疾患の治療または予防における使用のためであり得る。

【0213】

本発明の主題はまた、上記に定義された使用であり、ここで、プロテインキナーゼは、プロテインチロシンキナーゼである。

【0214】

本発明の主題はまた、上記に定義された使用であり、ここで、プロテインチロシンキナーゼは、ＭＥＴまたはこの変異型である。

【0215】

本発明の主題はまた、上記に定義された使用であり、ここで、プロテインキナーゼは細胞培養中である。

【0216】

本発明の主題はまた、上記に定義された使用であり、ここで、プロテインキナーゼは、哺乳動物中である。

【0217】

本発明の主題は、特に、無制御増殖に関連した疾患の予防または治療における使用のための薬剤の調製のための上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。

【0218】

本発明の主題は、特に、以下の群：血管増殖障害、線維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性およびがんから選択される疾患の治療または予防における使用のための薬剤の調製のための上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。

【0219】

したがって、本発明の主題は、最も詳細には、腫瘍学における疾患の治療または予防における使用のための、および特に、がんの治療における使用のための薬剤の調製のための上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。

【0220】

これらのがんの中で、固形または液状腫瘍の治療、および細胞毒性薬に抵抗性であるがんの治療に重要である。

【0221】

本発明の前述の生成物は、特に、胃、肝臓、腎臓、子宮、結腸、前立腺および肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）のがん、グリア芽腫、甲状腺、膀胱または乳房のがん、メラノーマ、リンパまたは脊髄造血器腫瘍、肉腫、脳、喉頭またはリンパ腺系のがん、骨がんおよび膵臓がんにおける原発腫瘍および／または転移の治療のために特に使用され得る。

【0222】

本発明の主題はまた、がん化学療法における使用のための薬剤の調製のための上記に定義されたとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。

【0223】

がん化学療法における使用のためのこのような薬剤は、単独でまたは組み合わせて使用され得る。

【0224】

本出願の生成物は、特に、単独で、または化学療法もしくは放射線療法と組み合わせて、または代わりに、例えば、他の治療剤と組み合わせて投与され得る。

【0225】

このような治療剤は、通常使用される抗がん剤であり得る。

【0226】

キナーゼ阻害剤として、ブチロラクトン、フラボピリドールおよび、オロムシンとしても知られている２（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリンを挙げることができる。

【0227】

本発明の主題はまた、新規な産業上の生成物として、上記に定義されたとおりの式Ｅ’、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＮの合成中間体であり、以下が想起される：

【0228】

【化61】

［式中、Ｒ６は、（ＮＲ３Ｒ４（−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ３Ｒ４基）、アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル基で置換されていてもよい）アルキル基を表し、ここで、フェニルは置換されていてもよく、ｎは１から４の整数を表し、ＯＲ６は、上記に定義されたとおりのＲの対応する意味を表し；Ｒ７は、（自体が上記に示されるように置換されていてもよい、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシもしくはヒドロキシル基、またはフェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されていてもよい）シクロアルキル基またはアルキル基を表し；Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に示された意味を有する）。

【発明を実施するための形態】

【0229】

式（Ｉ）の生成物である以下の実施例は、本発明を例証するが、しかしこれを限定しない。

【0230】

（実施例）
実験の項
本発明の化合物の命名は、ＡＣＤＬＡＢＳソフトウェアバージョン１０．０で行った。

【0231】

使用したマイクロ波オーブン：
Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ−ＥＵ、最大３０００Ｗ、２４５０ＭＨｚ
４００ＭＨｚにおける^１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび３００ＭＨｚにおける^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、温度３０３Ｋでの２．５ｐｐｍを基準として溶媒ｄ６−ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）中の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ−３００分光計で取得した。

【0232】

質量スペクトルは、
−ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析（ＭＳ＝Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ）、または
−ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析（ＭＳ＝Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）、または
−ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析（ＭＳ＝Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ Ｗａｔｅｒｓ）
のいずれかによって取得した。

【0233】

ＤＡＤは、波長λ＝２１０−４００ｎｍとみなされる。

【0234】

ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ ＳＥＤＥＸ ８５；噴霧温度＝３５℃；噴霧圧＝３．７バール。

【実施例1】

【0235】

メチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
ａ）メチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは以下のように調製することができる：
０．１４ｃｍ^３のトリエチルアミンおよび３１ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを、２４２ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび１００ｍｇのメチル（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートの３ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中懸濁液に２０℃で添加する。この部分的に可溶性の茶紫色の懸濁液を９５℃で２時間撹拌する。この溶液を２０℃に冷却し、次いで、水および酢酸エチルの５０／５０混合物中に溶解させる。得られた懸濁液を、７０％のメチル（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを有する予想生成物を含有する１５５ｍｇのクリーム状白色不溶性物質を得るためにスピンフィルター乾燥させる。この母液の酢酸エチルによる抽出、その後の硫酸マグネシウム上での有機相の乾燥、ろ過およびロータリーエバポレータ中での乾燥までの濃縮により、半結晶性油を得て、これをその後ろ過する。したがって、＞８０％のメチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを含有する４８ｍｇの白色粉末を得る。

【0236】

７０％のメチル（６−フルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを含有する１５５ｍｇの生成物を、０．０７ｃｍ^３のトリエチルアミンおよび１５ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中５０ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと反応させる。部分的に可溶性の茶紫色の懸濁液を９５℃で２時間撹拌する。この溶液を２０℃に冷却し、次いで、水および酢酸エチルの５０／５０混合物に溶解させる。得られた懸濁液をろ過し、メチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを含有する１１２ｍｇのクリーム状白色不溶性物質を得る。

【0237】

４８ｍｇおよび１１２ｍｇのバッチを合わせ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ １２Ｍ＋カラム上クロマトグラフィーで精製し、溶出は、ジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール／アンモニア水の３８／１７／２溶液の９５／５次いで９０／１０勾配で行う。

【0238】

５６ｍｇのメチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点＞２７０℃（コフラーブロック）
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δｐｐｍ）（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７８（ｓ，３Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０および９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１５（広幅ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４５１（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；４５３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0239】

ｂ）メチル（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは以下のように調製することができる：
２０℃における５ｍｇのリン酸二水素カリウムの１．１ｃｍ^３の水中溶液、その後、４８０ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールを、２８０ｍｇのメチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートの１１ｃｍ^３のエタノール中白色懸濁液に２０℃で添加する。この白色懸濁液を還流で１８時間撹拌する。反応混合物を２０℃に冷却し、次いで、１０ｃｍ^３の水を添加し、この混合物を１５分間撹拌する。沈殿物をスピンフィルター乾燥させ、次いで、大量の水で洗浄する。２３１ｇのメチル（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートをクリーム状粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２３９（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；２４１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0240】

ｃ）メチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは以下のように調製することができる：
温度を０℃に維持しながら、０．４６７ｃｍ^３のメチルクロロカーボネートを注射器で、１ｇの市販の２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートの１２ｃｍ^３のピリジン中緑色溶液に０℃で添加する。この懸濁液を２０℃で２時間撹拌し、その後、６ｃｍ^３の水および酢酸エチルの５０／５０混合物を添加する。得られた白色粉末をフリット上でろ過し、次いで、水および酢酸エチルで連続的に洗浄する。

【0241】

８１６ｍｇのメチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートの白色粉末を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２６４（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；２６６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0242】

ｄ）３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは以下のように調製することができる：
７００ｍｇの６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オルおよび３．５ｃｍ^３のオキシ塩化リンを、電磁撹拌機を備えたマイクロ波管中に２０℃で導入する。次いで、この反応混合物をマイクロ波中１５０℃で１時間加熱し、その後、１００ｃｍ^３の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、次いで、炭酸水素ナトリウムをさらに添加して、この媒体を中和する。得られた混合物を３×１００ｃｍ^３の酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、６９６ｍｇのオレンジ色固体を得て、これをシリカ５０μｍの４０ｇＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ上でクロマトグラフにかける（純ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／酢酸エチルの８０／２０混合物で溶出）。したがって、５９７ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３．ｂ］ピリダジンをベージュ色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；δｐｐｍ）（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．０および９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２４９（＋）／＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）／（Ｃｌが１個存在）。

【0243】

ｅ）６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オルは以下のように調製することができる：
４．６ｇのヒドラジンカルボキサミド塩酸塩および５．７ｃｍ^３のトリエチルアミンを、４．３ｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリダジンの７０ｃｍ^３のブタノール中混合物に２０℃で添加する。得られた混合物を１４０℃で６５時間加熱し、次いで、２０℃に冷却し、その後、３００ｃｍ^３のジクロロメタンを添加する。次いで、この反応混合物を１５０ｃｍ^３の脱塩水で洗浄する。その後、有機相を合わせ、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、４．９３ｇのオレンジ色固体を得る。次いで、この固体をジエチルエーテル中に溶解させ、次いで、スピンフィルター乾燥させ、黄色固体の形態で２．５ｇの６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オルを得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２３１（＋）／＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）／（Ｃｌが１個存在）。

【0244】

ｆ）３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリダジンは以下のように調製することができる：
７ｃｍ^３の脱塩水中１４０ｍｇの４−フルオロベンゼンボロン酸および２３１ｍｇの炭酸水素ナトリウムを、３００ｍｇの市販の３，６−ジクロロピラジンの１２ｃｍ^３のジオキサン中溶液に添加する。この媒体を、アルゴンで５分間スパージさせることによって脱気し、次いで、１１５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。得られた混合物を１１５℃で１時間３０分加熱し、次いで、２０℃に冷却し、その後、２０ｃｍ^３の脱塩水を添加する。形成された沈殿物をスピンフィルター乾燥させ、次いで、脱塩水で洗浄する。乾燥後、２１３ｍｇのピンク色固体を得る。水相を４０ｃｍ^３のジクロロメタンで抽出し、その後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、２１３ｍｇのベージュ色粉末を得る。

【0245】

この２つの固体を合わせ、シリカ５０μｍの１２ｇＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ上でクロマトグラフにかける−（溶出：ジクロロメタン）。したがって、２８５ｍｇの予想生成物を得て、同じ条件下で再度クロマトグラフにかけ、白色固体の形態で１７５ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリダジンを得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２０９（＋）／＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）／（Ｃｌが１個存在）。

【実施例2】

【0246】

１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
ａ）１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、５６ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートおよび５０ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１ａにおけるように調製することができる。クロマトグラフィーをＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μＭ）上で行い、溶出は、９５／５のジクロロメタン／溶液Ｂ（溶液Ｂ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水）で行う。２７ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを黄色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４９５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ １．５０（ｓ，９Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．８２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
ｂ）１，１−ジメチルエチル（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、６１５ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−チオシアナトベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート、１０ｍｇのリン酸二水素カリウムおよび９２６ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールを用いる以外は、実施例１ｂにおけるように調製することができる。したがって、６５９ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２８１（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；２２７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（−）−ｔＢｕ。

【0247】

ｃ）１，１−ジメチルエチル（６−チオシアナト−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは以下のように調製することができる：
２．１ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを、１ｇの市販の６−チオシアナトベンゾチアゾール−２−イルアミンおよび２ｃｍ^３のトリエチルアミンの２０ｃｍ^３のジクロロメタン中混合物に、アルゴン下０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで、１４７ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを添加し、その後得られた混合物を、撹拌しながら、２時間かけて徐々に２０℃にする。この澄んだ緑色溶液を水中に流し入れ、酢酸エチルで抽出する。１．７６５ｇの黄色粉末を得て、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μｍ）上でクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、９５／５、９０／１０、８５／１５、８０／２０、７０／３０、６０／４０のシクロヘキサン／酢酸エチルの勾配で行う。したがって、１．０５８ｇの１，１−ジメチルエチル（６−チオシアナトベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを黄色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３０８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例3】

【0248】

６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは以下のように調製することができる：
４×０．１ｃｍ^３のトリフルオロ酢酸（１０％のアニソール含有）を、１２７ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートの５ｃｍ^３のジクロロメタン中混合物に添加し、２０℃で撹拌し、この添加は、この出発生成物が消失するまで、７時間にわたって行う。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、１８６．５ｍｇの黄色粉末を回収し、これをＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μｍ）上でクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／メタノール：９９．５／０．５、９９／１、９８．５／１．５、９８／２、９７．５／２．５、９７／３の勾配で行う。

【0249】

したがって、３６．６ｍｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアソール−２−アミンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点＞２６０℃（コフラーブロック）
ＮＭＲスペクトル ６６２９２Ｖ ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４８（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｓ，２Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３９３（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；３９５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例4】

【0250】

メチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルフェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメート
ａ）メチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルフェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートは以下のように調製することができる：
０．０２ｃｍ^３の氷酢酸および６５ｍｇのジメチル［（Ｚ）−（メチルチオ）−メチリデン］ビスカルバメートを、１１０ｍｇの４−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝ベンゼン−１，２−ジアミンの４ｃｍ^３のメタノール中混合物に添加する。得られた混合物を約８０℃で２時間３０分加熱し、次いで、撹拌しながら、２０℃で週末にわたって放置する。その後、この反応混合物を２８％アンモニア水溶液で塩基性ｐＨにする。得られた沈殿物をろ別し、次いで、水および酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させる。したがって、５３ｍｇのメチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルフェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートのベージュ色固体を得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４３４（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；４３６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
ＮＭＲスペクトル：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ３．７４（ｓ，３Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４８（ｍ，マスク，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（広幅ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．９２−１２．４４（広幅ｍ，２Ｈ）

【0251】

ｂ）４−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝ベンゼン−１，２−ジアミンは以下のように調製することができる：
０．６ｃｍ^３の酢酸および１４５ｍｇの鉄（０）を、１４６ｍｇの５−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−２−ニトロアニリンの７ｃｍ^３のメタノール中混合物に添加する。次いで、この反応混合物を、還流で５時間１５分間、次いで、２０℃で一晩撹拌し、その後、１０ｃｍ^３の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１０ｃｍ^３の脱塩水を添加する。得られた混合物を２×３０ｃｍ^３の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を２０ｃｍ^３の水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮する。得られたベージュ色固体をジエチルエーテルに溶解させ、スピンフィルター乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させた。したがって、７１ｍｇの４−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝ベンゼン−１，２−ジアミンを得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３５３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0252】

ｃ）５−｛［６−（４−フロオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−２−ニトロアニリンは以下のように調製することができる：
３４２ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを、１．７６ｇの市販の３−アミノ−４−ニトロフェニルチオシアネートの１５ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物に添加する。この反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、７４６ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび１．２５ｃｍ^３のトリエチルアミンを添加する。次いで、得られた混合物を９５℃に加熱し、次いで、２０℃で１時間撹拌する。脱塩水を添加後、得られた混合物を３×１００ｃｍ^３の酢酸エチルで抽出する（少量のメタノールを溶解性問題のために添加する。）。有機相を合わせて、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、茶色固体を得て、これをシリカ１５−４０μｍの２５ｇＭｅｒｃｋカートリッジ上でクロマトグラフにかける（酢酸エチルにより溶出）。したがって、３６０ｍｇの５−｛［６−（４−フロオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−２−ニトロアニリンを緑色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３８３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例5】

【0253】

メチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメート
ａ）メチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートは以下のように調製することができる：
１３０ｍｇの市販のジメチル［（Ｚ）−（メチルチオ）メチリデン］ビスカルバメートを、２２３ｍｇの４−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝ベンゼン−１，２−ジアミンの９ｃｍ^３のメタノールおよび０．０３８ｃｍ^３の氷酢酸中溶液に添加する。得られた混合物を８０℃で５．５時間加熱する。０．０３８ｃｍ^３の氷酢酸および１３０ｍｇのジメチル［（Ｚ）−（メチルチオ）メチリデン］ビスカルバメートを再度添加し、この混合物を８０℃で８時間加熱する。２０℃で一晩の期間後、２８％アンモニア水溶液を得られた混合物に添加し、塩基性ｐＨを得る。形成された沈殿物をろ別し、次いで、水および酢酸エチルで連続的に洗浄する。得られた固体を真空下で乾燥させ、次いで、Ｍｅｒｃｋカートリッジ（２５ｇのシリカ１５−４０μｍ）上でクロマトグラフにかけ、溶出は、酢酸エチルで行う。したがって、１０５ｍｇのメチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメートを茶色固体の形態で回収し、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４３８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
ＮＭＲスペクトル：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ３．１６（ｓ，４Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，０Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）１１．３３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）１１．９４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）

【0254】

ｂ）４−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝ベンゼン−１，２−ジアミンは以下のように調製することができる：
４２２ｍｇの亜鉛（０）を、２４０ｍｇの５−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−２−ニトロアニリンの１３ｃｍ^３の酢酸中溶液に添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌する。次いで、３０ｃｍ^３の水をこの反応物に添加し、これを１６ｃｍ^３の２８％でのアンモニア水溶液を添加することによってアルカリ性媒体に変える。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。得られた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させる。残留物をエーテル中でペーストにし、ろ過し、次いで、真空下２０℃で乾燥させる。したがって、４７９ｍｇの４−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝ベンゼン−１，２−ジアミンを得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３５５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例6】

【0255】

１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素
１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素は以下のように調製することができる：
マイクロ波管に、２００ｍｇのメチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルバメート、６０ｍｇのＮ−（２−アミノエチル）−モルホリンおよび２ｃｍ^３の１−メチル−２−ピロリジノンを充填する。得られた混合物を１２０℃で２５分間加熱する。次いで、この溶媒を減圧下（約７ミリバール／８０℃）で濃縮し、２９２．６ｍｇの茶色粉末を回収する。この固体を別の実験で同様に得られた５０．４ｍｇの別のバッチと混合する。次いで、３４３ｍｇの粗バッチを、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μＭ）上クロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／溶出液Ｂ：９９／１、９８／２、９５／５、９０／１０、８５／１５、８２．５／１７．５（溶出液Ｂ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水）の勾配で行う。したがって、１９０ｍｇの１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素をベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
ＮＭＲスペクトル：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ２．３５−２．４５（ｍ，６Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．５０−３．５８（ｍ，４Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）１１．７０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５３２（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；５３４（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例7】

【0256】

６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンは以下のように調製することができる。

【0257】

４−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝ベンゼン−１，２−ジアミンおよび４２ｍｇの臭化シアンの１０ｃｍ^３のエタノール中混合物を３時間還流する。次いで、得られた反応混合物を水酸化ナトリウムの２．５Ｎ水溶液中に流し入れ、その後、得られた混合物を酢酸エチルおよびメタノールの９０／１０混合物で抽出する。有機相を合わせ、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、蒸発させる。黄色粉末を回収し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μＭ）上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／溶出液Ｂ：９５／５、９２．５／７．５、９０／１０、８７．５／１２．５、８５／１５（溶出液Ｂ＝ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水３８／１７／２）の勾配で行う。したがって、４３．２ｍｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
ＮＭＲスペクトル：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ６．３３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）７．３８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．８５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３７６（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；３７８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例8】

【0258】

６−［（４−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
６−［（４−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは以下のように調製することができる。

【0259】

９２ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを、５００ｍｇの２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートの６ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に添加する。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌する。次いで、２００ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび０．３４ｃｍ^３のトリエチルアミンを得られた赤褐色の懸濁液に添加する。得られた混合物を９０−１１０℃で１時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却する。この反応混合物を水および酢酸エチルの混合物中に溶解させる。分離後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、真空下で乾燥まで濃縮する。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ １２Ｍ＋カラム上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／溶出液Ｂ（溶出液Ｂ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水）の９５／５混合物で行う。したがって、４１ｍｇの６−［（４−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝フェニル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを黄色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：１８２℃（コフラーブロック）
ＮＭＲ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ３．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．６Ｈｚ，４Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４６（ｍ，３Ｈ）７．６２（ｓ，２Ｈ）７．６９（ｓ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５５９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例9】

【0260】

１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素
ａ）１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素は、２４０ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、３３８ｍｇの１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、０．１４ｃｍ^３のトリエチルアミンおよび３８ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを用いる以外は、実施例１ａに記載された方法に従って調製した。得られた粗製物をＭｅｒｃｋカートリッジ（３０ｇのシリカ１５−４０μｍ）上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタンで行う。したがって、１１７ｍｇの１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素をベージュ色固体の形態で回収し、この特性は以下のとおりである：
ＮＭＲスペクトル^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．３４−２．４６（ｍ，６Ｈ）３．２３−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）６．７７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．９０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５４９（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；５５１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0261】

ｂ）１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素は、９００ｍｇの２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート、１１ｍｇのリン酸二水素カリウムおよび１．１ｇのＤＬ−ジチオトレイトールを用いる以外は、実施例１ｂに記載された方法に従って調製した。したがって、６３３ｍｇの１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素を白色固体の形態で得て、この特性は以下の通りである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３３７（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；３３９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0262】

ｃ）２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートは以下のように調製することができる：
０．４４ｃｍ^３の２−モルホリン−４−イルエタンアミンを、１ｇのフェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートエステルの３０ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に２０℃で添加する。２４時間後、この反応混合物を蒸発乾固させ、得られた残留物を７０ｇＭｅｒｃｋカートリッジ（固相沈着（ｓｏｌｉｄ ｄｅｐｏｓｉｔ）；ジクロロメタン、次いで、９０／１０ジクロロメタン／メタノールの勾配による溶出）上でクロマトグラフにかける。したがって、９０２ｍｇの２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートを無色泡状物の形態で回収して、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３６４（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0263】

ｄ）フェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは以下のように調製した：
７．５ｇのフェニルクロロカーボネート、次いで、４．０５ｇの炭酸水素ナトリウムおよび９．４ｃｍ^３の水を、２．５ｇの市販の２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートの９４ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に２０℃で添加する。その後、得られた反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し、次いで、２×１５０ｃｍ^３の酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて、次いで、３×５０ｃｍ^３の炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。得られた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で乾燥まで濃縮する。残留物を５０ｃｍ^３の水に溶解させ、この生成物をスピンフィルター乾燥させ、真空下２０℃で乾燥させた。したがって、３．４５ｇのフェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを淡黄色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３２６（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；３２８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例10】

【0264】

１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］尿素
ａ）１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］尿素は以下のように調製することができる：
２７７ｍｇのｎ−トリブチルホスフィンを、４６２ｍｇの１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素の５．５ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に添加する。この混合物を、窒素をスパージさせながら２０℃で１時間撹拌し、その後、１７６ｍｇの３−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、１６６ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１２ｍｇのテトラフェニルジホスホキサンおよび１１ｃｍ^３のトルエンを添加し、窒素をスパージさせながら２０℃で３０分間撹拌する。次いで、１０ｍｇのトリス（１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン）ジパラジウム（０）を、得られた混合物に添加し、その後の混合物を１７時間還流させる。溶媒を減圧下で濃縮し、次いで、残留物を水および０．１Ｎ塩酸ＨＣｌに溶解させる。次いで、得られた混合物を酢酸エチル／メタノールの９０／１０混合物で抽出する。６３２ｍｇの黄色油を得て、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μＭ）上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／メタノール：９９／１、９８／２、９７／３、９６／４、９５／６、９２／８、９０／１０、８０／２０の勾配で行う。したがって、７５ｍｇの１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−［６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イルスルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］尿素をベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２５２℃（コフラーブロック）
ＮＭＲスペクトル^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．３６−２．４５（ｍ，６Ｈ）３．２４−３．３６（ｍ，２Ｈ）３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｂｒ．ｓ．，０Ｈ）７．３８−７．４８（ｍ，０Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０Ｈ）８．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，０Ｈ）８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，０Ｈ）１０．８５−１０．９５（ｍ，０Ｈ）
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４５７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0265】

ｂ）３−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは以下のように調製することができる：
４３６ｍｇの［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オルの６ｃｍ^３の三塩化リン中混合物を還流で３時間３０分間撹拌する。この反応混合物を水酸化ナトリウムの４Ｎ水溶液中に流し入れ、得られた混合物を酢酸エチル／メタノールの９０／１０混合物で抽出する。酸性のままである（ｐＨ１）水相を、濃水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨ１１にさせ、次いで、酢酸エチル／メタノールの９０／１０混合物で再度抽出する。有機相を合わせて、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで、真空下で蒸発させる。したがって、８０８ｍｇの白色がかったゴムを得る。６４０ｍｇのこのゴムを酢酸エチルに溶解させ、得られた溶液を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで真空下で蒸発させ、２８１ｍｇの３−クロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下とおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：１５５（＋）／＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）／（Ｃｌが１個存在）。

【0266】

ｃ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オルは以下のように調製することができる：
１．７１ｇの市販の６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オル、１．９０ｇのギ酸アンモニウムおよび２．１３ｇの５％でのＰｄ／Ｃの５０ｃｍ^３のメタノール中混合物を還流において３時間撹拌する。次いで、この反応混合物をろ過して触媒を除き、得られたろ過液を減圧下で濃縮し、２．７４ｇの緑色がかった粉末を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３ｍＭ）上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン／溶出液Ｂ：９５／５、９０／１０、８５／１５、８０／２０（溶出液Ｂ＝３８／１７／２ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水）の勾配で行う。したがって、４４０ｍｇの［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−オルを白色がかった粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：１３５（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；１３７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例11】

【0267】

１−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝−３−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
ａ）１−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝−３−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素は、１８６ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、３６６ｍｇの１−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、０．１４ｃｍ^３のトリエチルアミンおよび３８ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを用いる以外は、実施例１ａに記載された方法に従って調製した。したがって、７３ｍｇの１−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝−３−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素をベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：１５０℃（コフラーブロック）
ＮＭＲスペクトル１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）１．６３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）２．３９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ）３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）６．７６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５ ２．０Ｈｚ １Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ １Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．９０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５７９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0268】

ｂ）１−｛２−（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素は、６４０ｍｇの２−［（｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル］カルバモイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート、７ｍｇのリン酸二水素カリウムおよび７２９ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールを用いる以外は、実施例１ｂに記載された方法に従って調製した。したがって、５９７ｍｇの１−｛２−（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素を白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３６５（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；３６７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0269】

ｃ）２−［（｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝カルバモイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートは、６５４ｍｇのフェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートおよび０．３５ｃｍ^３の２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エタナミンを用いる以外は、実施例９ｃに記載された方法に従って調製した。したがって、７８３ｍｇの２−［（｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝カルバモイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３９２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例12】

【0270】

２−モルホリン−４−イルエチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
ａ）２−モルホリン−４−イルエチル（６−｛［４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、２４０ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、３３９ｍｇの２−モルホリン−４−イルエチル（６−スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート、０．１４ｃｍ^３のトリエチルアミンおよび３８ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを用いる以外は、実施例１ａに記載された方法に従って調製することができる。残留物を４０ｇのシリカ１５−４０μｍのＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタンから９５／５ジクロロメタン／メタノールの勾配で行う。したがって、１６０ｍｇの２−モルホリン−４−イルエチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを黄色固体の形態で回収して、この特性は以下のとおりである：
融点：２０２℃（コフラーブロック）
ＮＭＲスペクトル^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２，４４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ ４Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ ４Ｈ）４．２９（ｂｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｂｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．７１（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５５０（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；５５２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0271】

ｂ）２−モルホリン−４−イルエチル（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、５４７ｍｇの２−モルホリン−４−イルエチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート、１２ｍｇのリン酸二水素カリウムおよび１．１６ｇのＤＬ−ジチオトレイトールを用いる以外は、実施例１ｂに記載された方法に従って調製した。したがって、８８５ｍｇの２−モルホリン−４−イルエチル（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３３８（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；３４０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0272】

ｃ）２−モルホリン−４−イルエチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、６５４ｍｇのフェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートおよび０．２７ｃｍ^３の２−モルホリン−４−イルエタナミンを用いる以外は、実施例９ｃに記載された方法に従って調製した。得られた残留物を４０ｇのシリカ１５−４０μｍのＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン、次いで、９５／５ジクロロメタン／メタノールの勾配で行う。したがって、７２９ｍｇの２−モルホリン−４−イルエチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３６５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例13】

【0273】

１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）尿素は、３８０ｍｇの１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］尿素、１８５ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、０．１２５ｃｍ^３のトリエチルアミンおよび１７ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを用いる以外は、実施例１ａに記載された方法に従って調製することができる。得られた粗製物をＭｅｒｃｋカートリッジ（２５ｇのシリカ１５−４０μｍ）上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水の３８／１７／３混合物で行う。したがって、ベージュ色粉末の形態で、４２３ｍｇの１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素を回収し（実施例１４参照）および４２３ｍｇの１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素を回収して、これらの特性は以下のとおりである：
融点：１６１℃（コフラーブロック）
ＮＭＲスペクトル^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２２−２．４８（ｍ，１０Ｈ）３．１８（ｓ，４Ｈ）３．２２−３．２８（ｍ，４Ｈ）６．７５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）７，３４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５６４（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；５６６（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0274】

ｂ）１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素は、１ｇの１−（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素、１４ｍｇのリン酸二水素カリウムおよび１．１６ｇのＤＬ−ジチオトレイトールを用いる以外は、実施例１ｂに記載された方法に従って調製した。したがって、３８０ｍｇの１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素を白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３５０（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；３５２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0275】

ｃ）１−（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素は、９８２ｍｇのフェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートおよび４７３ｍｇの２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミンを用いる以外は、実施例９ｃに記載された方法に従って調製した。得られた残留物をＭｅｒｃｋカートリッジ（２５ｇのシリカ１５−４０μｍ）上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン／メタノールの９０／１０混合物で行う。したがって、１．１３ｇの１−（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素を白色固体の形態で回収して、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３７５（−）＝（Ｍ＿Ｈ）（−）；３７７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例14】

【0276】

１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素
１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素を実施例１３において得て、以下の特性を有する：
融点：１７６℃（コフラーブロック）
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２３−２．４６（ｍ，１０Ｈ）３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈｚ １Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ １Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５６２（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；５６４（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例15】

【0277】

Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−モルホリン−４−イルブタナミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−モルホリン−４−イルブタナミドは、２０２ｍｇの４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタナミド、１５０ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、０１２５ｃｍ^３のトリエチルアミンおよび１４ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを用いる以外は、実施例１ａに記載された方法に従って調製することができる。得られた粗製物をＭｅｒｃｋカートリッジ（２５ｇのシリカ１５−４０μｍ）上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール／アンモニア水の３８／１７／３混合物で行う。従って、７１ｍｇのＮ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−モルホリン−４−イルブタナミドをベージュ色粉末として回収して、この特性は以下のとおりである：
融点：２２０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：５４８（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；５５０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．７８（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）２．２３−２．３６（ｍ，６Ｈ）２．５（２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．４１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）

【0278】

ｂ）４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタナミドは、９０６ｍｇの４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタナミド、１４ｍｇのリン酸二水素カリウムおよび１．１２ｇのＤＬ−ジチオトレイトールを用いる以外は、実施例１ｂに記載された方法に従って、調製した。したがって、７１ｍｇの４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタナミドを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３３６（−）＝（Ｍ−Ｈ）（−）；３３８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【0279】

ｃ）４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ブタナミドは以下のように調製することができる：
４．８６ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１．７２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを、３．７７ｇの４−モルホリン−４−イルブタン酸、７．５ｃｍ^３のトリエチルアミンおよび６．９０ｇのＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩の７２ｃｍ^３のジクロロメタン中混合物に添加する。２０℃で５分間撹拌後、３．７３ｇの市販の２−アミノ−１，３−ベンゾトリアゾール−６−イルチオシアネートを得られた混合物に添加し、この反応混合物を２３時間還流させ、その後、２０℃に戻し、乾燥まで濃縮する。得られた残留物を４００ｇＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ上でクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン、次いで、ジクロロメタン／メタノールの９５／５混合物で行う。混合物を回収し、同じ溶出条件下で、９０ｇＭｅｒｃｋカートリッジ上で再度精製する。したがって、１．７６ｇの４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ブタナミドを非晶質黄色固体の形態で回収して、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３６３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。

【実施例16】

【0280】

１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
ａ）１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは以下のように調製することができる：
６８ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを、４３０ｍｇの３−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび５１０ｍｇの１，１−ジメチル−エチル（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートの９ｃｍ^３の脱気エンタノール中混合物に添加し、次いで、この反応物を２３時間還流される。この懸濁液を２０℃で一晩放置し、次いで、真空下で乾燥まで濃縮する。この生成物を７０ｇのシリカ１５−４０μｍのＭｅｒｃｋカートリッジ上の固相沈着によってクロマトグラフにかけ、溶出は、１００％ジクロロメタンから９５／５ジクロロメタン／メタノールへの勾配で行う。したがって、３７０ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：１９５℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４８６＋；ＭＨ−＝４８４−
ＮＭＲスペクトル １Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．５１（ｓ，９Ｈ）３．４６（ｍ，４Ｈ）３．６５（ｍ，４Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１１．８４（広幅ｓ，１Ｈ）

【0281】

ｂ）３−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは以下のように調製することができる：
０．９ｃｍ^３のモルホリンおよび１．４ｃｍ^３のトリエチルアミンを、１．８９ｇの市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２０ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に添加する。この反応物を２０℃で１９時間撹拌する。６０ｃｍ^３の水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、ベージュ色固体を得る。後者を７０ｇのシリカ１５−４０μｍのＭｅｒｃｋカートリッジ上固相沈着によりクロマトグラフにかけ、溶出は、１００％ジクロロメタンから９５／５ジクロロメタン／メタノールの勾配で行う。１．９７ｇの３−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを非常に淡い黄色の固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２４０＝ＭＨ＋。

【実施例17】

【0282】

１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
ａ）１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素は以下のように調製することができる：
アルゴン流を、３００ｍｇの２−（｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートの６ｃｍ^３のエタノール中溶液中に５分間スパージさせる。次いで、０．６ｃｍ^３の水中６ｍｇのリン酸二水素カリウム、３９６ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび２０４ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを添加する。この反応物を１９時間還流させ、次いでこの溶液を真空下で蒸発乾固させる。残留物を２５ｇＭｅｒｃｋシリカカートリッジ上固相沈着により精製し、溶出は１００％ジクロロメタンから８／２ジクロロメタン／（３８ジクロロメタン／１７メタノール／２アンモニア水）の勾配で行う。したがって、２２５ｍｇの１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素を黄色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：１７６℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５３７＋；ＭＨ−＝５３５−。
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）２．５０（ｍ部分マスク，６Ｈ）３．２０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｍ 大なり，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｄｄ，，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．９１（広幅ｍ，１Ｈ）

【0283】

ｂ）２−（｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートは、９８２ｍｇのフェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートエステル、３０ｃｍ^３のＴＨＦおよび０．４６５ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを用いる以外は、実施例９ｃに記載された方法に従って調製することができる。Ｍｅｒｃｋ３０ｇのシリカカートリッジ上（溶出は１００％から８／２のジクロロメタン／（３８ジクロロメタン／１７メタノール／２アンモニア水）の勾配で行う）で精製後、８９６ｍｇの２−（｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：３４８＝ＭＨ−；３５０＝ＭＨ＋。

【0284】

ｃ）３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは以下のように調製することができる：
４．１６ｇの４−フルオロフェニルボロン酸、９．３７ｇの水酸化バリウム八水和物、２．２０ｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの複合体（１：１）中）および５．１ｇの市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの４０ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｃｍ^３の水を含有する）中混合物を浴中８０℃で１．５時間加熱する。得られたベージュ−茶色の懸濁液を２０℃に冷却し、次いで、約２００ｃｍ^３の水中に注ぎ入れる。この不溶性物質をスピンフィルター乾燥させ、水およびエーテルで連続的に洗浄し、次いで、真空下２０℃で乾燥させる。得られたベージュ色固体をジクロロメタン中ペーストにさせ、次いで、スピンフィルター乾燥させ、真空下２０℃で乾燥させる。したがって、１．２４ｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを得る。３０ｇのシリカを合わせた母液に添加し、この混合物を真空下で蒸発乾固させる。この残留物を焼結ガラスフィルター中１０ｇのシリカの床上に沈着させ、溶出はジクロロメタンで行う。したがって、追加の１．６０ｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを回収する。

【実施例18】

【0285】

Ｎ−（６−｛［６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドは、２４９ｍｇの２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート、８ｃｍ^３のエタノール、０．８ｃｍ^３の水中８ｍｇのリン酸二水素カリウム、４６２ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトール、および実施例１６ａに従って調製された２４０ｍｇの３−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１０９ｍｇのＮ−（６−｛［６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２２５℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４２８＋；ＭＨ−＝４２６−。
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．１９（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｍ，４Ｈ）３．６３（ｍ，４Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．４１（広幅ｍ，１Ｈ）

【0286】

ｂ）２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートは以下のように調製することができる：
５ｃｍ^３の無水酢酸を７ｃｍ^３のピリジンに２０℃で滴下する。５分後、１ｇの２−アミノ−６−チロシアナトベンゾチアゾール（市販）を添加する。この黄色懸濁液を４時間撹拌し、次いで、真空下で乾燥まで濃縮する。残留物をエチルエーテル中でペーストにする。不溶性物質をろ過により単離し、黄色固体の形態で１．１ｇの２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートを得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２４８＝ＭＨ−；２５０＝ＭＨ＋

【実施例19】

【0287】

１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート塩酸塩
ａ）１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、５６５ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート（実施例２ｃに従って調製）、１６ｃｍ^３のエタノール、１．６ｃｍ^３の水中１６ｍｇのリン酸二水素カリウム、９２４ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび５０５ｍｇの３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、２４６ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート塩酸塩を白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２４１℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４９９＋；ＭＨ−＝４９７−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．５１（ｓ，９Ｈ）２．７０（広幅ｓ，３Ｈ）２．８０−４．４０（広幅なｍ部分マスク，８Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．５０（広幅ｍ，１Ｈ）１１．８４（広幅ｓ，１Ｈ）

【0288】

ｂ）３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、９４５ｍｇの市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、１０ｃｍ^３のＤＭＦ、０．５６ｃｍ^３の１−メチルピペラジンおよび０．６９５ｃｍ^３のトリエチルアミンを用いる以外は、実施例１６ｂに記載された方法に従って調製することができる。したがって、５５５ｍｇの３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンをベージュ色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２５３＝ＭＨ＋

【実施例20】

【0289】

１−（６−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素は、３８４ｍｇの１−（２−モルホリン−４−イル）エチル−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、６ｃｍ^３のテトラヒドロフラン、２３０ｍｇのｎ−トリブチルホスフィン、２５０ｍｇの３−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、１４０ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１２．５ｍｇのテトラフェニルジホスホキサン、１１ｃｍ^３のトルエンおよび１１ｍｇのトリス（１，５−ジフェニルペンタ−１．４−ジエン−３−オン）ジパラジウム（０）を用いる以外は、実施例１０ａに記載された方法に従って、調製することができる。したがって、３３ｍｇの１−（６−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素を白色固体の形態で得て、その特性は以下のとおりである：
融点：１６０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＺＱでエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５２３＋；ＭＨ−＝５２１−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．４１（ｍ，６Ｈ）３．２７（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．５９（ｍ，４Ｈ）６．７８（広幅ｍ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，ｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．８９（広幅ｍ，１Ｈ）

【0290】

ｂ）３−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、５ｇの市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、５０ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１．９ｇのイミダゾールおよび３．８ｃｍ^３のトリエチルアミンを用いる以外は、実施例１６ｂに記載された方法に従って調製することができる。したがって、３．２１ｇの３−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを灰色がかった茶色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２２１＝ＭＨ＋。

【実施例21】

【0291】

１，１−ジメチルエチル｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメート
ａ）１，１−ジメチルエチル｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメートは、１６７ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート、５ｃｍ^３のエタノール、０．２５ｃｍ^３の水中２．５ｍｇのリン酸二水素カリウム、８３ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび１００ｍｇの３−クロロ−６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、２４ｍｇの１，１−ジメチルエチル｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメートを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２２６℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４３１＋；ＭＨ−＝４２９−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．５１（ｓ，９Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．８５（広幅ｍ，１Ｈ）。

【0292】

ｂ）３−クロロ−６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、１ｇの市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、１０．６ｃｍ^３の（ナトリウムメトキシドのメタノール中０．５Ｍ溶液）および３０ｃｍ^３のジオキサンを用いて、還流で３時間撹拌後以外は、実施例１６ｂに記載された方法に従って調製することができる。したがって、８７１ｍｇの３−クロロ−６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：１８５＝ＭＨ＋。

【実施例22】

【0293】

１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
ａ）１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、３００ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート、６ｃｍ^３の脱気エタノール、０．６ｃｍ^３の水中６ｍｇのリン酸二水素カリウム、４５２ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび２１５ｍｇの３−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って、調製することができる。したがって、１１７ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを黄色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：１７２℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＺＱでエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４６７＋；ＭＨ−＝４６５−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．５０（ｓ，９Ｈ）７．２０（広幅ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（広幅ｓ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．８３（広幅ｍ，１Ｈ）。

【実施例23】

【0294】

１−｛６［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−｛６［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素は、５０５ｍｇの１−「２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、２０ｃｍ^３の脱気エタノール、０．２５ｃｍ^３の水中６．２５ｍｇのリン酸二水素カリウム、６２５ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび２５１ｍｇの３−クロロ−６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って、調製することができる。したがって、２９７ｍｇの１−｛６［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２３０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＺＱでエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４８７＋；ＭＨ−＝４８５−
ＮＭＲスペクトル １Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．４１（ｍ，６Ｈ）３．２８（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．５９（ｍ，４Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）６．７７（広幅ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）１０．９１（広幅ｍ，１Ｈ）。

【実施例24】

【0295】

１，１−ジメチルエチル［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメート
ａ）１，１−ジメチルエチル［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメートは、６１４ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート、１６ｃｍ^３のエタノール、１．６ｃｍ^３の水中１６ｍｇのリン酸二水素カリウム、９２４ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび４５５ｍｇの３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、３０１ｍｇの１，１−ジメチルエチル［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメートを白色固体の形態で得て、その特性は以下のとおりである：
融点：１７９℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４７４＋；ＭＨ−＝４７２−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．５０（ｓ，９Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．２７−３．３７（ｍ部分マスク，４Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（広幅ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）１１．８０（広幅ｍ，１Ｈ）。

【0296】

ｂ）３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンは、９４５ｍｇの３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、１０ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、０．４３６ｃｍ^３の２−メトキシエチルアミンおよび０．６９５ｃｍ^３のトリエチルアミンを用いる以外は、実施例１６ｂに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１．１７ｇの３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを白色固体の形態で得て、その特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２２６＝ＭＨ−；２２８＝ＭＨ＋。

【実施例25】

【0297】

Ｎ−（６−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドは、４９８ｍｇの２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート、１６ｃｍ^３のエタノール、１．６ｃｍ^３の水中１６ｍｇのリン酸二水素カリウム、９２４ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび５０５ｍｇの３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１３２ｍｇのＮ−（６−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドを白色固体の形態で得て、その特性は以下のとおりである：
融点：２２５℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４４１＋；ＭＨ−＝４３９−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．１５（ｓ，３Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｍ，４Ｈ）３．４６（ｍ，４Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．４０（広幅ｍ，１Ｈ）。

【実施例26】

【0298】

６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ａ）６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは以下のように調製することができる：
油中６０％における４５ｍｇの水素化ナトリウムを、２３６ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダイジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートおよび０．１０ｃｍ^３の２−クロロエチルメチルエーテルの３ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物に２０℃で添加する。この懸濁液を浴中９０℃で一晩加熱する。冷却した反応混合物をトルエンで数回乾燥まで共蒸発させる。得られた残留物をメタノールに溶解させる。１５分間ペースト形成後、茶色がかった黄色の懸濁液をスピンフィルター乾燥させる。不溶性物質をメタノールで数回洗浄する。この固体を３ｃｍ^３のジクロロメタン中０．４ｃｍ^３のトリフルオロ酢酸で２０℃で２時間処理する。得られた反応混合物を真空下で乾燥まで濃縮し、黄色がかったベージュ色の粉末の形態で１１６ｍｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２１２℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４５３＋；ＭＨ−＝４５１−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：このバッチの場合、全シグナルが広幅：３．２７（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｍ，４Ｈ）７．２７−７．４８（ｍ，４Ｈ）７．９５−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｍ，２Ｈ）８．２８（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）。

【実施例27】

【0299】

Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
ａ）Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミドは、３７４ｍｇの２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート、１２ｃｍ^３の脱気エタノール、１．２ｃｍ^３の水中１２ｍｇのリン酸二水素カリウム、６９４ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび３４１ｍｇの３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１０４ｍｇのＮ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミドをベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点＞２６０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４１６＋；ＭＨ−＝４１４−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．１９（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．３５（ｍ部分マスク，４Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（広幅ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．３０（広幅ｍ，１Ｈ）

【実施例28】

【0300】

１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
ａ）１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素は、２４０ｍｇの３−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、５ｃｍ^３の脱気エタノール、３８ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムおよび３３８ｍｇの１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素を用いる以外は、実施例１６ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１３４ｍｇの１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（モルホリン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素を白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２０８℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５４２＋；ＭＨ−＝５４０−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．４２（ｍ，６Ｈ）３．２５−３．３７（ｍ 部分的，２Ｈ）３．４６（ｍ，４Ｈ）３．５９（ｍ，４Ｈ）３．６４（ｍ，４Ｈ）６．７８（広幅ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０９−８．１４（ｍ，２Ｈ）１０．８９（広幅ｍ，１Ｈ）

【実施例29】

【0301】

１−｛６−［（６−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−｛６−［（６−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素は、３９９ｍｇの１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、２０ｃｍ^３の脱気エタノール、０．２５ｃｍ^３の水中６ｍｇのリン酸二水素カリウム、５４６ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび２００ｍｇの３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１２９ｍｇの１−｛６−［（６−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２５０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＺＱでエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４７２＋；ＭＨ−＝４７０−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．４１（ｍ，６Ｈ）３．２８（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）３．５９（ｍ，４Ｈ）６．７９（広幅ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（広幅ｓ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．８８（広幅ｍ，１Ｈ）

【0302】

ｂ）３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，ｃ−ｂ］ピリダジン−６−アミンは以下のように調製することができる：
１９０ｍｇの市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび１ｃｍ^３の３５％アンモニア水の１ｃｍ^３のジオキサン中混合物を、密封管中で、７０℃から９０℃で３時間加熱する。形成された沈殿物をろ別し、１５６．４ｍｇの３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，ｃ−ｂ］ピリダジン−６−アミンをベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下の通りである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：１６８＝ＭＨ−；１７０＝ＭＨ＋。

【実施例30】

【0303】

６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ａ）６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは以下のように調製することができる：
１ｃｍ^３の水中８ｍｇのリン酸二水素、６８０ｍｇのＤＬ−ジチロトレイトールおよび３３６ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを、６３６ｍｇの１，１−ジメチルエチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートの１０ｃｍ^３の（５分間アルゴンで脱気された）エタノール中溶液に２０℃で添加する。この懸濁液を還流において１８時間撹拌する。この反応物を冷蔵庫中に一晩置き、次いで、灰色がかった白色の固体をスピンフィルター乾燥させる。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、ジクロロメタン中ペーストにし、スピンフィルター乾燥させる。したがって、２２２ｍｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを灰色がかった白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２８０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５０８＋；ＭＨ−＝５０６−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：このバッチの場合、全シグナルが広幅：２．４０（ｍ，４Ｈ）２．５０（ｍマスク，２Ｈ）３．４８（ｍ，２Ｈ）３．５５（ｍ，４Ｈ）７．２８−７．５２（ｍ，４Ｈ）７．９６−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．０６−８．２２（ｍ，３Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。

【0304】

ｂ）１，１−ジメチルエチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは以下のように調製することができる：
油中６０％における１９５ｍｇの水素化ナトリウムを、５００ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートの７ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物に添加する。５分後に、６０６ｍｇの４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を添加する。この反応媒体を一週末撹拌し、次いで、真空下で乾燥まで濃縮する。残留物を乾燥蒸着によってＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ−２５Ｍカラム上で精製し、溶出は、ジクロロメタン／溶液Ｂ［溶液Ｂ：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（３８／１７／２）］の９５／５から９０／１０の勾配で行う。６４７ｍｇの１，１−ジメチルエチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを得て、この化合物をその後の合成にそのまま使用する。
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：４２１＝ＭＨ＋；３２１＝（ＭＨ＋）−ＴＢｏｃ＋Ｈ。

【実施例31】

【0305】

Ｎ−（３−｛［２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］スルファニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アセトアミド
ａ）Ｎ−（３−｛［２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］スルファニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アセトアミドは、１０７ｍｇの１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、１０ｃｍ^３のエタノール、０．２ｃｍ^３の水中２ｍｇのリン酸二水素カリウム、１４８ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび６７ｍｇのＮ−（３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アセトアミドを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、６８ｍｇのＮ−（３−｛［２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］スルファニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アセトアミドを白色粉末の形態で得て、その特性は以下のとおりである：
融点：１９０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５１４＋；ＭＨ−＝５１２−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．１６（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｍ，６Ｈ）３．２９（ｍ部分マスク，２Ｈ）３．５９（ｍ，４Ｈ）６．７８（広幅ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．８７（広幅ｍ，１Ｈ）１１．１７（広幅ｓ，１Ｈ）。

【0306】

ｂ）Ｎ−（３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アセトアミドは以下のように調製することができる：
０．１１ｃｍ^３の無水酢酸を、２０２ｍｇの３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンの５ｃｍ^３のピリジン中混合物に０℃で添加する。この温度を６時間かけて２０℃に上昇させ、次いで、０．０５ｃｍ^３の無水酢酸を再度添加し、撹拌を２４時間維持する。形成された沈殿物をスピンフィルター乾燥させ、次いで、エチルエーテルおよびペンタンで洗浄する。この固体をＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μＭ）上でクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ジクロロメタン／メタノールの１００／０から９０／１０の勾配で行う。したがって、４１ｍｇのＮ−（３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アセトアミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２１０＝ＭＨ−；２１２＝ＭＨ＋

【実施例32】

【0307】

２，２−ジメチル−Ｎ−（３−｛［２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］スルファニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）プロパンアミド
ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−（３−｛［２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］スルファニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）プロパンアミドは、２３０ｍｇの１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、１０ｃｍ^３のエタノール、０．２ｃｍ^３の水中４ｍｇのリン酸二水素カリウム、３１５ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび１７４ｍｇのＮ−（３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１２８ｍｇの２，２−ジメチル−Ｎ−（３−｛［２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］スルファニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）プロパンアミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：１９５℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋５５６＋；ＭＨ−＝５５４−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．２７（ｓ，９Ｈ）２．４２（ｍ，６Ｈ）３．２８（ｍ部分マスク，２Ｈ）３．６０（ｍ，４Ｈ）６．７９（広幅ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．５７（広幅ｓ，１Ｈ）１０．８０（広幅ｍ，１Ｈ）

【0308】

ｂ）Ｎ−（３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドは以下のように調製することができる。
１９３ｍｇの３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンおよび０．１４ｃｍ^３の塩化ピバロイルの５ｃｍ^３のピリジン中混合物を２０℃で５時間撹拌する。０．１４ｃｍ^３の塩化ピバロイルを再度添加し、この混合物を一晩撹拌させたままにする。得られた反応媒体を真空下で乾燥まで濃縮する。残留物をエチルエーテルおよびペンタンで洗浄する。この沈殿物を塩化アンモニウム溶液に溶解させ、次いで、９０／１０の酢酸エチル／メタノール混合物で抽出する。有機相を蒸発乾固させる。したがって、１５７ｍｇのＮ−（３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミドを茶色粉末の形態で得て、その特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２５２−＝ＭＨ−；２５４＝ＭＨ＋。

【実施例33】

【0309】

フェニル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
ａ）フェニル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、６ｃｍ^３のピリジン中６３０ｍｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび０．９ｃｍ^３のフェニルクロロホルメートを用いて、２０℃で接触４時間後以外は、実施例９ｄに記載された方法に従って調製することができうる。したがって、８２３ｍｇのフェニル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートをベージュ色固体の形態で得て、その特性は以下のとおりである：
融点＞２６５℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５１５＋
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３６−７．４８（ｍ，４Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（広幅ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．６８（広幅ｍ，１Ｈ）。

【0310】

ｂ）６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、８２９ｍｇの市販の２−アミノ−６−チオシアナトベンゾチアゾール、４０ｃｍ^３のエタノール、１ｃｍ^３の水中２０ｍｇのリン酸二水素カリウム、１．８５ｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび９９５ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１．５８ｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを淡褐色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点＞２６５℃（コフラーブロック）。

【実施例34】

【0311】

１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（オキセタン−２−イルメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
ａ）１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（オキセタン−２−イルメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素は、２４０ｍｇの３−クロロ−６−（オキセタン−２−イルメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、５ｃｍ^３の脱気エタノール、３８ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムおよび３３８ｍｇの１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素を用いる以外は、実施例１６ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１２８ｍｇの１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（オキセタン−２−イルメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素を白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２２２℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５４３＋；ＭＨ−＝５４１−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．４０（ｍ，６Ｈ）２．５０（ｍマスク，１Ｈ）２．６５（ｍ，１Ｈ）３．３８（ｍ部分マスク，２Ｈ）３．５９（ｍ，４Ｈ）４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４２−４．５６（ｍ，２Ｈ）４．９８（ｍ，１Ｈ）６．７９（広幅ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．９１（広幅ｍ，１Ｈ）

【0312】

ｂ）３−クロロ−６−（オキセタン−２−イルメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは以下のように調製することができる。
７５６ｍｇの市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、０．３５２ｃｍ^３の２−ヒドロキシメチルオキセタンおよび５５２ｍｇの炭酸カリウムの８ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を１００℃で６時間加熱し、次いで、２０℃で一晩撹拌する。この反応媒体を真空下で乾燥まで濃縮する。得られた残留物を固相沈着による２５ｇのシリカ１５−４０μｍのＭｅｒｃｋカートリッジ上でクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ジクロロメタン／メタノールの勾配１００／０から９７／０３で行う。７０１ｍｇの３−クロロ−６−（オキセタン−２−イルメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンをベージュ色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２４１＝ＭＨ＋。

【実施例35】

【0313】

オキセタン−２−イルメチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
ｄ）オキセタン−２−イルメチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、以下のように調製することができる。

【0314】

１７１ｍｇのフェニル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート、０．０４ｃｍ^３の２−ヒドロキシメチルオキセタンおよび０．０６ｃｍ^３のトリエチルアミンの３ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中混合物を浴中８０℃で７．５時間加熱する。この反応物を２０℃で一晩放置し、次いで、この混合物を真空下で蒸発乾固させる。残留物を、固相沈着による２５ｇのシリカ１５−４０ミクロンのＭｅｒｃｋカートリッジ上でクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ジクロロメタン／メタノールの勾配１００／０から９６／０４で行う。したがって、５２ｍｇのオキセタン−２−イルメチル（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２１６．７℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５０９＋；ＭＨ−＝５０７−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．３６−２．７２（ｍ部分マスク，２Ｈ）４．３３（ｍ，２Ｈ）４．４１−４．５９（ｍ，２Ｈ）４．９３（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（広幅ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（広幅ｓ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．２６（広幅ｍ，１Ｈ）。

【実施例36】

【0315】

Ｎ−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
ａ）Ｎ−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドは、５３７ｍｇの２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート、２０ｃｍ^３の脱気エタノール、０．２０ｃｍ^３の水中８ｍｇのリン酸二水素カリウム、７５４ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび３００ｍｇの３−クロロ−６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、８６ｍｇのＮ−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点＞２６０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝３９９＋；ＭＨ−＝３９７−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：０．９６（ｍ，４Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（広幅ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（広幅ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（広幅ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．６９（広幅ｍ，１Ｈ）

【0316】

ｂ）２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルシアネートは、２０ｃｍ^３のピリジン中２ｇの市販の２−アミノ−６−チオシアナトベンゾチアゾールおよび１．２１ｇのシクロプロパンカルボン酸クロリドを用いて、２０℃で５時間反応後以外は、実施例１８ｂに記載された方法と同様に調製した。したがって、２．６５ｇの２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートを黄色粉末として得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：２７４＝ＭＨ−；２７６＝ＭＨ＋

【実施例37】

【0317】

１−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素は、６１３ｍｇの１−「２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、２０ｃｍ^３の脱気エタノール、０．２ｃｍ^３の水中７ｍｇのリン酸二水素カリウム、６９９ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび３００ｍｇの３−クロロ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、３５４ｍｇの１−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２１６℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５０１＋；ＭＨ−＝４９９−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）２．４１（ｍ，６Ｈ）３．２８（ｍ部分マスク，２Ｈ）３．５９（ｍ，４Ｈ）４．２９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（広幅ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．９０（広幅ｍ，１Ｈ）。

【0318】

ｂ）３−クロロ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、１ｇの市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、１．７１ｇの（ナトリウムエトキシドのエタノール中２１％溶液）および３０ｃｍ^３のジオキサンを用いて、還流で５．５時間の反応後以外は、実施例１６ｂに記載された方法に従って調製した。したがって、８７４ｍｇの３−クロロ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを白色がかった粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：１９９＝ＭＨ＋。

【実施例38】

【0319】

１−｛６−［（６−エトキシ−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−｛６−［（６−エトキシ−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素は以下のように調製することができる：
２７ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを、１７９ｍｇの１−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素の１０ｃｍ^３のエタノール中混合物中に添加する。この反応物を３．５時間還流させ、次いで、１０８ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを徐々に添加し、還流を４８時間維持する。この反応混合物を減圧下で乾燥まで濃縮する。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μＭ）上でクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ジクロロメタン／メタノールの勾配９９／１から９３／７で行う。したがって、７２ｍｇの１−｛６−［（６−エトキシ−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２３０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５０３＋；ＭＨ−＝５０１−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．４１（ｍ，６Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．２０−３．３６（ｍ部分マスク，２Ｈ）３．５８（ｍ，４Ｈ）４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（広幅ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１１．１４（広幅ｍ，１Ｈ）

【実施例39】

【0320】

Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−（モルホリン−４−イル）ブタンアミド
ａ）Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−（モルホリン−４−イル）ブタンアミドは、４４６ｍｇの４−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ブタンアミド、８ｃｍ^３のエタノール、０．８ｃｍ^３の水中６ｍｇのリン酸二水素カリウム、５７０ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび２８０ｍｇの３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１６０ｍｇのＮ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−４−（モルホリン−４−イル）ブタンアミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：１７７℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５２９＋；ＭＨ−＝５２７−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．７９（広幅ｍ，２Ｈ）２．２２−２．５８（広幅なｍ部分マスク，８Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．２３−３．５８（広幅なｍ部分マスク，８Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（広幅ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）１２．３９（広幅ｍ，１Ｈ）。

【実施例40】

【0321】

Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ａ）Ｎ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドは、６０５ｍｇの２−［（クロロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート、１３．５ｃｍ^３の脱気エタノール、１．３ｃｍ^３の水中１１ｍｇのリン酸二水素カリウム、１．０２ｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび５００ｍｇの３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、３９２ｍｇのＮ−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２１２℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋４４２＋；ＭＨ−＝４４０−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：０．９５（ｍ，４Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｓ，３Ｈ）３．２４−３．３８（ｍ部分マスク，４Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（広幅ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．６７（広幅ｓ，１Ｈ）。

【実施例41】

【0322】

Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドは、６０℃で４時間、２ｃｍ^３のピリジンおよび１ｃｍ^３の無水酢酸中２７３ｍｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを用いる以外は、実施例１８ｂに記載された方法に従って調製することができる。したがって、２０７ｍｇのＮ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドをベージュ色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点＞２５５℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４３７＋；ＭＨ−＝４３５−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．１９（ｓ，３Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６−８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ，２Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．３９（広幅ｓ，１Ｈ）。

【実施例42】

【0323】

１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−オキシドモルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−オキシドモルホリン−４−イル）エチル］尿素は以下のように調製することができる：
０．５ｃｍ^３の水中１１６ｍｇのナトリウムの過ヨウ素酸塩を、２００ｍｇの１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素の５ｃｍ^３の酢酸中混合物に２０℃で添加する。一晩の期間後、この沈殿物をろ別する。得られた白色粉末は、酸化生成物および出発生成物を含む混合物である。この混合物を１ｃｍ^３の水に溶解させた１５５ｍｇの過ヨウ素酸ナトリウムと一緒に１０ｃｍ^３の酢酸に溶解させる。この混合物を２０℃で一晩撹拌させたままにする。次いで、この沈殿物をろ別し、次いで、ジイソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルで連続的に洗浄する。１５５ｍｇの白色粉末の１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（４−オキシドモルホリン−４−イル）エチル］尿素を得て、この特性は以下のとおりである：
融点：１９０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５６７＋；ＭＨ−＝５６５−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：３．４９−４．０７（ｍ，１２Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｍマスク，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．２９（広幅ｍ，１Ｈ）。

【実施例43】

【0324】

６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ａ）６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは以下のように調製することができる：
２８０ｍｇの１−（６−スルファニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）尿素、２ｃｍ^３のジメチルスルホキシドおよび２４０ｍｇの炭酸カリウムを、磁気撹拌機を備えたマイクロ波管に２０℃で導入する。このように得られた懸濁液を５分間撹拌し、その後、２００ｍｇの３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを添加する。次いで、この反応混合物をマイクロ波オーブン中１９０℃で１０分間加熱し、次いで、１００ｃｍ^３の水中に注ぎ入れる。得られた混合物を冷条件下で３０分間撹拌する。固体をろ別し、３×１００ｃｍ^３の水で洗浄し、次いで、スピンフィルター乾燥させる。このように得られた茶色粉末をシリカゲル上クロマトグラフィー（溶出液：９５／５／０．５ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水）により精製する。ジオキサン中、少量のメタノールおよび塩酸溶液を、予想生成物を含有する画分に添加する（溶解度を向上させるために）。画分を合わせて、減圧下で濃縮する。このようにして得られた油を２０ｃｍ^３の炭酸水素塩の飽和水溶液（ｐＨ８−９）によって溶解させる。形成される沈殿物をろ別し、次いで、３×２０ｃｍ^３の水で洗浄し、真空下で乾燥させる。したがって、１２０ｍｇの６−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを淡褐色固体の形態で得る。
融点＞２６４℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＺＱでエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝３８１＋；ＭＨ−＝３７９−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：３．９４（ｓ，３Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（広幅ｓ，２Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）。

【0325】

ｂ）３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは以下のように調製することができる。

【0326】

０．６１ｇの１−メチル−４（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５．３ｃｍ^３の水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を、０．５ｇの市販の３，６−ジクロロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１５ｃｍ^３の１，２−ジメトキシエタン中混合物に添加する。この反応混合物を２０℃付近の温度で３０分間撹拌し、その後、９２ｍｇのパラジウムジクロロビス（トリフェニルホスフィン）を添加する。次いで、この反応混合物を６５℃で３０分間撹拌し、次いで、２０℃付近の温度に戻し、２０ｃｍ^３の水中に注ぎ入れる。得られた混合物を３×１００ｃｍ^３のジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を２×１００ｃｍ^３の塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発によって濃縮する。このように得られた黄色粉末をシリカゲル上クロマトグラフィー（溶出液：９８／２ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）により精製する。したがって、０．２ｇの３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンをベージュ粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＺＱでエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝２３５＋
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：３．９４（ｓ，３Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）

【実施例44】

【0327】

１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素は以下のように調製することができる：
２０９ｍｇの１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イルエチル）尿素および２４１ｍｇの亜鉛の７ｃｍ^３の酢酸中混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、次いで、５０℃で３．５時間加熱する。２４１ｍｇの亜鉛を再度添加し、この混合物を５０℃で１時間再度放置する。２０℃で一晩撹拌後、アンモニア水を添加し、反応混合物をアルカリ性ｐＨに変える。この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させる。残留物を、固相沈着による２５ｇのシリカ１５−４０μｍのＭｅｒｃｋカートリッジ上クロマトグラフィーで精製し、溶出はジクロロメタン／（ジクロロメタン３８／メタノール１７／アンモニア水２）の９／１混合物で行う。したがって、４８ｍｇの１−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素を白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２４９．４℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋；５５３＋；ＭＨ−＝５５１−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．４１（ｍ，６Ｈ）３．１８（ｓ，４Ｈ）３．２９（ｍ部分マスク，２Ｈ）３．５９（ｍ，４Ｈ）６．７９（広幅ｍ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，．２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（広幅ｓ，１Ｈ）１０．９９（広幅ｍ，１Ｈ）

【実施例45】

【0328】

エチル｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメート
ａ）エチル｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメートは、１．５ｃｍ^３のピリジンおよび３ｃｍ^３のジクロロメタンの混合物中１５０ｍｇの６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび０．４２ｃｍ３のエチルクロロカーボネートを用いて、２０℃で６時間後以外は、実施例３３に記載された方法に従って調製することができる。したがって、６２ｍｇのエチル｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：＞２６０℃
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４０３＋；ＭＨ−＝４０１−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．０９（広幅ｍ，１Ｈ）

【0329】

ｂ）６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、２．２５ｇの２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（市販）、１００ｃｍ^３の脱気エタノール、０．５ｃｍ^３の水中５０ｍｇのリン酸二水素カリウム、５．１ｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび２ｇの３−クロロ−６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１．５９ｇの６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝３３１＋；ＭＨ−＝３２９−

【実施例46】

【0330】

３−メトキシプロピル｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメート
ａ）３−メトキシプロピル｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメートは、４８９ｍｇの３−メトキシプロピル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート、１５ｃｍ^３の脱気エタノール、０．５ｃｍ^３の水中２０ｍｇのリン酸二水素カリウム、９２６ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび１８５ｍｇの３−クロロ−６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いて、還流４０時間後以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、５４ｍｇの３−メトキシプロピル｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメートを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：１４５℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４４７＋；ＭＨ−＝４４５−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．８８（ｍ，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．１０（広幅ｍ，１Ｈ）

【0331】

ｂ）３−メトキシプロピル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、２０ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中２ｇのフェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート、０．６４ｃｍ^３の３−メトキシ−１−プロパノールおよび０．４７ｃｍ^３のトリエチルアミンを用いる以外は、実施例３５に記載された方法に従って調製することができる。したがって、１．０２ｇの３−メトキシプロピル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８６；
ＭＨ^＋＝３２４＋；［ＭＨ−Ｏ_２Ｃ_４Ｈ_８］^＋＝２３４＋（ベースピーク）
ＭＨ⁻＝３２２−

【実施例47】

【0332】

３−メトキシプロピル［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメート
ａ）３−メトキシプロピル［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメートは、５００ｍｇの３−メトキシプロピル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート、９．６ｃｍ^３の脱気エタノール、０．９５ｃｍ^３の水中８ｍｇのリン酸二水素カリウム、７１５ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび３８７ｍｇの３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを用いて、還流で１８時間後以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１２８ｍｇの３−メトキシプロピル［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２１９℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４９０＋；ＭＨ−＝４８８−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．８８（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．２７−３．３６（ｍ部分マスク，４Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（広幅ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．０８（広幅ｍ，１Ｈ）

【実施例48】

【0333】

１−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
ａ）１−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−「２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素は、５００ｍｇの１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、９．６ｃｍ^３の脱気エタノール、０．９５ｃｍ^３の水中８ｍｇのリン酸二水素カリウム、７１８ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび３８９ｍｇの３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、２９４ｍｇの１−［６−（｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−「２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：１３８℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５１４＋；［ＭＨ−Ｃ_７Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ］＋＝３７４＋（ベースピーク）；ＭＨ−＝５１２−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．７０（ｍ，４Ｈ）２．４４−２．５６（ｍ部分マスク，６Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．２３−３．３８（ｍ部分マスク，６Ｈ）６．８１（広幅ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｍ部分マスク，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．７７（広幅ｍ，１Ｈ）。

【0334】

ｂ）１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素は、１．７ｇの２−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート、６２ｃｍ^３の脱気エタノール、６．５ｃｍ^３の水中２５ｍｇのリン酸二水素カリウムおよび２．３５ｇのＤＬ−ジチオトレイトールを用いる以外は、実施例１ｂに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１．０４ｇの１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素をクリーム状粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：
保持時間Ｔｒ（分）＝０．５２；
ＭＨ^＋＝３２３＋；ＭＨ⁻＝３２１−。

【0335】

ｃ）２−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートは、２ｇのフェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートエステル、６０ｃｍ^３のテトラヒドロフランおよび０．８５２ｃｍ^３のＮ−（２−アミノエチル）ピロリジンを用いる以外は、実施例９ｃに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素とその対応するジスルフィドとの混合物として１．７ｇの黄色粉末の２−（｛［２−ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートを得る。この混合物はそのまま使用する。

【実施例49】

【0336】

１−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
ａ）１−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素は、５４７ｍｇの１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素、２５ｃｍ^３の脱気エタノール、０．２ｃｍ^３の水中８ｍｇのリン酸二水素カリウム、７８７ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび３１３ｍｇの３−クロロ−６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製した。したがって、１８９ｍｇの１−｛６−［（６−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２２４℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４７１；ＭＨ−＝４６９−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．７０（ｍ，４Ｈ）２．４４−２．５７（ｍ部分マスク，６Ｈ）３．２７（ｍ部分マスク，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）６．８１（広幅ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．７９（広幅ｍ，１Ｈ）

【実施例50】

【0337】

６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ａ）６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、５８７ｍｇの２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（市販）、２０ｃｍ^３の脱気エタノール、０．２ｃｍ^３の水中１３ｍｇのリン酸二水素カリウム、１．３１ｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび５６２ｍｇの３−クロロ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製した。したがって、７８３ｍｇの６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを白色がかった粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２４０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝３４５＋；ＭＨ−＝３４３−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（広幅ｓ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）。

【実施例51】

【0338】

２−メチルプロパン−２−イル（６−｛［６−（４−クロロ−２−ヒドロキシブトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
ａ）２−メチルプロパン−２−イル（６−｛［６−（４−クロロ−２−ヒドロキシブトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、３０７ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート、８ｃｍ^３の脱気エタノール、０．８ｃｍ^３の水中８ｍｇのリン酸二水素カリウム、４６２ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび２４１ｍｇの３−クロロ−６−（オキセタン−２−イルメトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。従って、１１６ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル（６−｛［６−（４−クロロ−２−ヒドロキシブトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２０６℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５２３＋；ＭＨ−＝５２１−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．５０（ｓ，９Ｈ）１．８５（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｍ，２Ｈ）３．９８（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｍ，２Ｈ）５．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）１１．８３（広幅ｍ，１Ｈ）

【実施例52】

【0339】

２−メチルプロパン−２−イル［６−(｛６−［３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメート
ａ）２−メチルプロパン−２−イル［６−（｛６−［３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメートは、３０７ｍｇの１，１−ジメチルエチル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート、８ｃｍ^３の脱気エタノール、０．８ｃｍ^３の水中８ｍｇのリン酸二水素カリウム、４６２ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび２５４ｍｇの３−クロロ−６−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、９８ｍｇの２−メチルプロパン−２−イル［６−（｛６−［３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：１８０．６℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５３７＋；ＭＨ−＝５３５−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：０．９８（ｓ，３Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）３．３９（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｍ，２Ｈ）４．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）１１．８２（広幅ｍ，１Ｈ）

【0340】

ｂ）３−クロロ−６−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、１６ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１．５１ｇの３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販）、０．９０ｃｍ^３の（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールおよび１．１ｇの炭酸カリウムを用いて、１００℃で６時間加熱後、および次いで２０℃で一晩以外は、実施例３４ｂに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１．４２ｇの３−クロロ−６−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：
保持時間Ｔｒ（分）＝２．７；
ＭＨ＋＝２５５＋。

【実施例53】

【0341】

６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ａ）６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、４１６ｍｇの２−アミノ−１，３−ベントチアゾール−６−イルチオシアネート（市販）、２３ｃｍ^３の脱気エタノール、０．２２ｃｍ^３の水中９．３ｍｇのリン酸二水素カリウム、９３０ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび４１３ｍｇの３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、２４２ｍｇの６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：＞２５５℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝３９５＋；ＭＨ−＝３９３−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｍ部分マスク，１Ｈ）７．５７−７．６７（ｍ，３Ｈ）７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（広幅ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）。

【0342】

ｂ）３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、８ｃｍ^３の脱気Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１．９６ｃｍ^３の水中８２０ｍｇの３−フルオロフェニルボロン酸、１．８４ｇの水酸化バリウム八水和物、０．４３ｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジ−クロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタン（１：１）との複合体中）および１ｇの市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いて、８０℃で１．５時間後以外は、実施例１７ｃに記載された方法に従って調製することができる。したがって、５０６ｍｇの３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンをベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：
保持時間Ｔｒ（分）＝０．８１；
ＭＨ＋＝２４９＋。

【実施例54】

【0343】

６−｛［６−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ａ）６−｛［６−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、４０ｃｍ^３の氷酢酸中３００ｍｇの６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３，ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび１．４９ｍｇの亜鉛を用いて、５０℃で３時間後以外は、実施例４４に記載された方法に従って調製することができる。したがって、１２５ｍｇの６−｛［６−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：＞２５５℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝３９７＋；ＭＨ−＝３９５−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：３．１７（ｓ，４Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｍ部分マスク，１Ｈ）７．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．７０（ｍ，３Ｈ）７．７３（広幅ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。

【実施例55】

【0344】

Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドは、６４０ｍｇの２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート、２０ｃｍ^３の脱気エタノール、０．５ｃｍ^３の水中１０ｍｇのリン酸二水素カリウム、９２６ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび４９６ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１３３ｍｇのＮ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドをベージュ色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：＞２５５℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５０８＋；ＭＨ−＝５０６−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：３．４９−３．６３（ｍ，８Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５２−７．５６（広幅ｍ，２Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８−８．１５（ｍマスク，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．５２（広幅ｍ，１Ｈ）

【0345】

ｂ）２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシナネートは、７０ｃｍ^３のテトラヒドロフランおよび０．６ｃｍ^３のモルホリン中２．２９ｇのフェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートエステルを用いて、５０℃で４時間後以外は、実施例９ｃに記載された方法に従って調製することができる。したがって、２．１１ｇの２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシナネートを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ上でエレクトロスプレー：
保持時間Ｔｒ（分）＝３．４２；
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３２１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ３１９

【実施例56】

【0346】

６−｛［６−（２−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ａ）６−｛［６−（２−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、１６７ｍｇの２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（市販）、５ｃｍ^３のエタノールおよび５ｃｍ^３の脱気テトラヒドロフランの混合物、０．１ｃｍ^３の水中３．７１ｍｇのリン酸二水素カリウム、３７２ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールならびに２００ｍｇの３−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１６９ｍｇの６−｛［６−（２−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：＞２５５℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝３９５＋；ＭＨ−＝３９３−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．５０（ｍ，３Ｈ）７．６１−７．７６（ｍ，５Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）

【0347】

ｂ）３−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、８ｃｍ^３の脱気Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１．９６ｃｍ^３の水中８２０ｍｇの２−フルオロフェニルボロン酸、１．８４ｇの水酸化バリウム八水和物、０．４３ｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの複合体（１：１）中）および１ｇの市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いて、８０℃で４．５時間後以外は、実施例１７ｃに記載された方法に従って調製することができる。したがって、４１６ｍｇの３−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンをベージュ色結晶の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：
保持時間Ｔｒ（分）＝０．７７；
ＭＨ＋＝２４９＋。

【実施例57】

【0348】

Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（｛２−［（２−メチルブチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ａ）Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（｛２−［（２−メチルブチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンは以下のように調製することができる。

【0349】

０．５２３ｃｍ^３の２−メチルブチルアミンを、４００ｍｇの２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートの７ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に添加する。２０℃で２時間後、この懸濁液を真空下で乾燥まで濃縮する。反応残留物を１８ｃｍ^３のエタノールに溶解させ、これに１．８ｃｍ^３の水中８ｍｇのリン酸二水素カリウムおよび６８４ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールを添加する。この混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、１７０ｍｇの３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２４ｂ）を添加し、この反応物をさらに１８時間加熱し、次いで、反応媒体を真空下で乾燥まで濃縮する。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ Ｓｉ２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μｍ）上固相沈着によるクロマトグラフにかけ、溶出はジクロロメタン／（ジクロロメタン３８／メタノール１７／アンモニア水２）の勾配９５／５から９２／８で行う。したがって、１１６ｍｇのＮ−（２−メトキシエチル）−３−（｛２−［（２−メチルブチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを淡黄色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：８４℃で粘着する（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４４４＋；ＭＨ−＝４４２−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：０．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｍ，１Ｈ）１．４２（ｍ，１Ｈ）１．６７（ｍ，１Ｈ）３．０７−３．４２（ｍ部分マスク，６Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（広幅ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（広幅ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【0350】

ｂ）２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートは以下のように調製することができる：
６．５ｇの臭化第一銅の６６６ｃｍ^３のアセトニトリル中混合物をアルゴンで５分間フラッシュする。この溶液を０−５℃に冷却し、次いで、４．３ｃｍ^３の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを添加する。次いで、５ｇの２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（市販）を０℃で少量ずつ添加する。この反応物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、真空下で乾燥まで濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解させ、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、真空下で乾燥まで濃縮する。したがって、５．０５ｇの２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートを明るい黄色の粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝２７１，２７３＋；ＭＨ−＝４８１、４８３−。

【実施例58】

【0351】

Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−メトキシプロパンアミド
ａ）Ｎ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−メトキシプロパンアミドは以下のように調製することができる：
０．２ｃｍ^３の水中７ｍｇのリン酸二水素カリウムおよび６９９ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールを、４４３ｍｇの２−［（３−メトキシプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートの１０ｃｍ^３のエタノールおよび１０ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に添加する。この反応物を８０℃で１５分間加熱し、次いで、３０１ｍｇの３−クロロ−６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを添加し、反応物をさらに２４時間加熱する。次いで、反応媒体を減圧下で蒸発乾固させる。残留物を２０ｃｍ^３のエタノールに溶解させ、５７ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加し、次いで、この混合物を１８時間還流させる。反応媒体を減圧下で濃縮する。残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μｍ）上固相沈着によるクロマトグラフにかけ、溶出は、１００％ジクロロメタンから９７／３ジクロロメタン／メタノールの勾配で行う。したがって、２６８ｍｇのＮ−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−メトキシプロパンアミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２０２℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４３１＋；ＭＨ−＝４２９−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．４１（広幅ｍ，１Ｈ）。

【0352】

ｂ）２−［（３−メトキシプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートは、１０ｃｍ^３のピリジンおよび１０ｃｍ^３のジクロロメタン中２．１ｇの市販の２−アミノ−６−チオシアナトベンゾチアゾールおよび１．２ｃｍ^３の３−メトキシプロピオン酸クロリドを用いて、２．５時間反応後、２０℃で以外は、実施例１８ｂに記載された方法と同様に調製することができる。したがって、２．２５ｇの２−［（３−メトキシプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートをオレンジ色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：
保持時間Ｔｒ（分）＝０．７７；
ＭＨ＋＝２９４＋；［Ｍ−Ｈ］−＝２９２−。

【実施例59】

【0353】

１−シクロプロピル−３−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝尿素
ａ）１−シクロプロピル−３−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝尿素は、０．０６３ｃｍ^３のトリエチルアミンおよび０．０２１ｃｍ^３のシクロプロピルアミンと一緒の５ｃｍ^３のＴＨＦ中７１ｍｇのフェニル｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメートを用いて、６０℃で４．５時間後以外は、実施例９ｃに記載された方法に従って調製することができる。この反応残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μｍ）上固相沈着によるクロマトグラフにかけ、溶出は、ジクロロメタン／メタノールの勾配９９／１から９６／４で行う。したがって、５４ｍｇの１−シクロプロピル−３−｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝尿素を白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２１４℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４２８＋；ＭＨ−＝４２６−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：０．４８（ｍ，２Ｈ）０．６７（ｍ，２Ｈ）１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）２．６１（ｍ，１Ｈ）４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）６．９５（広幅ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．６２（広幅ｍ，１Ｈ）。

【0354】

ｂ）フェニル｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメートは、塩基および溶媒としてピリジンによって、１０ｃｍ^３のピリジン中２９４ｍｇの６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび０．４２ｃｍ^３のフェニルクロロカーボネートを用いて、２０℃で接触５時間後以外は、実施例９ｄに記載された方法に従って調製することができる。したがって、２０２ｍｇのフェニル｛６−［（６−エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝カルバメートを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４６５＋；ＭＨ−＝４６３−。

【実施例60】

【0355】

Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは、０．４６ｃｍ^３のシクロプロパンカルボン酸クロリドと一緒の３ｃｍ^３のピリジン中５９１ｍｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを用いる以外は、実施例１８ｂに記載された方法と同様に調製することができる。２０℃で５時間反応後、水を添加し、沈殿物をスピンフィルター乾燥させ、水およびエーテルで洗浄する。シリカ上沈殿物のクロマトグラフィー後、２０１ｍｇのＮ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：＞２５５℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４６３＋；ＭＨ−＝４６１−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：０．９２−０．９８（ｍ，４Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．６７（広幅ｍ，１Ｈ）。

【実施例61】

【0356】

Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは、５ｃｍ^３の酢酸中１６２ｍｇのＮ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび６９０ｍｇの亜鉛、５０℃で２４時間、を用いる以外は、実施例４４に記載された方法と同様に調製することができる。したがって、１４３ｍｇのＮ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：１８５℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４６５＋；ＭＨ−＝４６３−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：０．９６（ｍ，４Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）３．１９（ｓ，４Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．６９（広幅ｍ，１Ｈ）。

【実施例62】

【0357】

３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ａ）３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンは、５００ｍｇの２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（市販）、１０ｃｍ^３の脱気エタノール、１ｃｍ^３の水中１２ｍｇのリン酸二水素カリウム、１．１２ｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび６０７ｍｇの３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、７６８ｍｇの３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２１５℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝３９８＋；［Ｍ＋２Ｈ＋ＣＨ_３ＣＮ］＋＝２２０；ＭＨ−＝３９６−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．０６−１．３４（ｍ，５Ｈ）１．５８（ｍ，１Ｈ）１．６６（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｍ ２Ｈ）３．４４（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄ，ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９−７．４０（ｍ，３Ｈ）７．８４（ｄ，ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（広幅ｍ，２Ｈ）

【0358】

ｂ）３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンは、５ｇの３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、５０ｃｍ^３のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、３．４ｃｍ^３のシクロヘキシルアミンおよび１１．２２ｃｍ^３のトリエチルアミン、２０℃で２０時間および５０℃で４時間反応後、次いで、水を添加することによる生成物の沈殿、を用いる以外は、実施例１６ｂに記載された方法に従って調製することができる。したがって、水からの沈殿によって、４．４５ｇの３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンを黄色がかった白色の粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝２５２＋；ＭＨ−＝２５０−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．１３−１．４３（ｍ，５Ｈ）１．６０（ｍ，１Ｈ）１．７３（ｍ，２Ｈ）１．９９（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）

【実施例63】

【0359】

６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ａ）６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、１４９ｍｇの２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（市販）、２０ｃｍ^３の脱気エタノール、０．２ｃｍ^３の水中４ｍｇのリン酸二水素カリウム、３３３ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールおよび１８２ｍｇの３−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを用いる以外は、実施例１７ａに記載された方法に従って調製することができる。１３０ｍｇの６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを黄色がかった粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：＞２６０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３９９＋；ＭＨ−＝３９７−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．１８−１．４７（ｍ，５Ｈ）１．５４−（ｍ，１Ｈ）１．６７（ｍ，２Ｈ）１．８８（ｍ，２Ｈ）４．７６（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．６０（広幅ｓ，２Ｈ）７．８１（広幅ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）

【0360】

ｂ）３−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは以下のように調製することができる：
１０６ｍｇの（油中６０％における）水素化ナトリウムを５３０ｍｇのシクロヘキサノールの５ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液にアルゴン下０℃で添加する。１５分間撹拌後、５００ｍｇの３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販）を添加する。この茶色懸濁液を撹拌し、温度を２４時間で徐々に２０℃に戻させる。反応媒体を水中に注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチルで抽出する。真空下で乾燥まで濃縮後、茶色粉末を得て、これをエーテルで洗浄する。ろ過液を乾燥まで濃縮し、油状黄色残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２−６３μｍ）上クロマトグラフにかけ、溶出は、１００％ジクロロメタンから９５：５ジクロロメタン／メタノールの勾配で行う。したがって、１８４ｍｇの３−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝２５３＋
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：０．８４−１．０１（ｍ，４Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｔｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（広幅ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．６８（広幅ｍ，１Ｈ）

【実施例64】

【0361】

１−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
１−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素は、６７０ｍｇの３−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、１３．４ｃｍ^３の脱気エタノール、１２７ｍｇのホウ素化水素ナトリウムおよび１．１４ｇの１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素を用いる以外は、実施例１６ａに記載された方法に従って調製することができる。したがって、１３５ｍｇの１−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素をベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：２５１℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝５５１＋；ＭＨ−＝５４９−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．３７−２．４５（ｍ，６Ｈ）３．２３−３．２９（ｍ，部分マスク，２Ｈ）３．５９（ｍ，４Ｈ）６．７９（広幅ｍ，１Ｈ）７．４４（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．７９（ｄｍ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）１０．９６（広幅ｍ，１Ｈ）

【実施例65】

【0362】

Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドは、５ｃｍ^３のピリジンおよび０．３１８ｃｍ^３の無水酢酸中１００ｍｇの６−｛［６−（３−フルオロフェイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを５０℃で４時間用いる以外は、実施例１８ｂに記載された方法に従って調製することができる。したがって、５４ｍｇのＮ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点＞２５５℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４３７＋；ＭＨ−＝４３５−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：２．１８（ｓ，３Ｈ）７．４３（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝９．８，Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（広幅ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．３８（広幅ｍ，１Ｈ）

【実施例66】

【0363】

Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミドは、２０℃で２４時間後に３ｃｍ^３のピリジン中５６０ｍｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび０．２１２ｃｍ^３の２−メチルプロパノイルクロリドを用いる以外は、実施例１８ｂに記載された方法と同様に調製することができる。次に、水を添加し、この混合物を５分間撹拌し、次いで、沈殿物をスピンフィルター乾燥させ、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。シリカ上で精製後、したがって、３０５ｍｇのＮ−（６−｛［６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミドを淡黄色固体の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点＞２５５℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４６５；ＭＨ−＝４６３−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．７７（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０，Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６，Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．２４（広幅ｓ，１Ｈ）

【実施例67】

【0364】

Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは、０．０２８ｃｍ^３のシクロプロパンカルボン酸クロリドと一緒の１ｃｍ^３のピリジン中１００ｍｇの６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを用いる以外は、実施例１８ｂに記載された方法と同様に調製することができる。２０℃で３時間反応後、水を添加し、沈殿物をスピンフィルター乾燥あせ、水およびエーテルで洗浄する。Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ上沈殿物のクロマトグラフィー後に、５１ｍｇのＮ−（６−｛［６−（３−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを白色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点：＞２５５℃（ビュッヒＢ−５４５）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４６３＋；ＭＨ−＝４６１−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：０．８４−１．０１（ｍ，４Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｔｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（広幅ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．６８（広幅ｍ，１Ｈ）

【実施例68】

【0365】

６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−（２−メチルブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ａ）６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−（２−メチルブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは以下のように調製することができる：
０．３６６ｃｍ^３の２−メチルブチルアミンを、２８０ｍｇの２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートの７ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に添加する。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、この懸濁液を真空下で乾燥まで濃縮させる。この黄色がかったベージュ色の樹脂状残留物を６ｃｍ^３のＥｔＯＨに溶解させる。この黄色懸濁液を２０℃で１０分間アルゴンによって脱気し、次いで、０．６ｃｍ^３の水中５ｍｇのリン酸二水素カリウム、その後、４６７ｍｇのＤＬ−ジチオトレイトールを添加する。この反応媒体を２時間還流させ、次いで、２６９ｍｇの塩素化誘導体を添加する。１８時間還流後、この混合物を真空下で乾燥まで濃縮する。樹脂状残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ ２５Ｍ（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Å；３２−６３μｍ）上乾性沈着（ｄｒｙ ｄｅｐｏｓｉｔ）によって精製し、溶出は、ジクロロメンタン／（ジクロロメタン：３８／メタノール：１７／アンモニア水：２）の勾配９５：５から５０：５０で行う。得られた淡黄色粉末をＭｅＯＨ中でペーストにし、この固形分をスピンフィルター乾燥させ、メタノールで洗浄する。したがって、５８ｍｇの６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−（２−メチルブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンをベージュ色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
融点Ｍｐ＝２２０℃（コフラーブロック）
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝４６７−；［Ｍ＋２Ｈ］２＋＝２３４＋；ＭＨ−＝４６５−
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：０．８３−０．９２（ｍ，５Ｈ）１．１５（ｍ，１Ｈ）１．４３（ｍ，１Ｈ）１．６８（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｓ，４Ｈ）３．１９（ｍ，１Ｈ）３．２７（ｍ，部分マスク，２Ｈ）７．２９−７．４２（ｍ，４Ｈ）７．９１−７．９９（ｍ，３Ｈ）８．１７（広幅ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）

【0366】

ｂ）３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは以下のように調製することができる。
７９０ｍｇの亜鉛粉末を、３００ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１０ｃｍ^３の氷酢酸中混合物に２０℃で添加する。１時間撹拌後、この懸濁液をろ過し、ろ過液を真空下で乾燥まで濃縮する。油状残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ １２Ｍ（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Å；３２−６３μｍ）上乾性沈着によって精製し、溶出は、ジクロロメタン／メタノールの９５：５混合物で行う。したがって、２６３ｍｇの３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを黄色がかった茶色粉末の形態で得て、この特性は以下のとおりである：
質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ ＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ上でエレクトロスプレー：ＭＨ＋＝２５１＋
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：３．１５−３．２７（ｍ，４Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ

【実施例69】

【0367】

医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した：
実施例１の生成物 ０．２ｇ
仕上げ錠剤秤量用賦形剤 １ｇ
（賦形剤詳細：乳糖、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）

【実施例70】

【0368】

医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した：
実施例４の生成物 ０．２ｇ
仕上げ錠剤秤量用賦形剤 １ｇ
（賦形剤詳細：乳糖、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）

【0369】

実施例１および実施例４は、薬学的調製の例として挙げられ、必要に応じて、この調製は、本発明の実施例における他の生成物を用いて行うことができる。

【0370】

薬理学の項
実験プロトコル
Ｉ）ＭＥＴの発現および精製、細胞質ドメイン
バキュロウイルスにおける発現
ｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）におけるＨｉｓ−Ｔｅｖ−ＭＥＴ（９５６−１３９０）組換えＤＮＡを昆虫細胞中にトランスフェクトし、数回のウイルス増幅工程後、最終バキュロウイルスストックを目的のタンパク質の発現について試験する。

【0371】

組換えウイルスによって２７℃で７２時間感染後、ＳＦ２１細胞培養を遠心分離により収集し、細胞ペレットを−８０℃で保存する。

【0372】

精製
細胞ペレットを溶解緩衝液（緩衝液Ａ［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５０ｍＭＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ ＴＥＣＰ］；＋プロテアーゼ阻害剤のカクテル、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＥＤＴＡなし、ｒｅｆ１８７３５８０）を再懸濁させ、その混合物が均一になるまで４℃で撹拌し、次いで、「Ｄｏｕｎｃｅ」型装置を用いて機械的に溶解させる。

【0373】

遠心分離後、溶解上清をニッケルキレート樹脂（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ ６ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ（商標）、ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）と一緒に４℃で２時間温置する。２０容量の緩衝液Ａで洗浄後、この懸濁液をカラム中に充填し、このタンパク質を緩衝液Ｂ（ＴｐＡ＋２９０ｍＭイミダゾール）の勾配で溶出させる。

【0374】

電気泳動分析（ＳＤＳ ＰＡＧＥ）のための目的のタンパク質を含む画分を合わせて、限外ろ過（１０ｋＤａカットオフ）で濃縮し、緩衝液Ａ中で平衡させた排除クロマトグラフィーカラム（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００、ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）上に注入する。

【0375】

ヒスチジンタグの酵素的切断後、このタンパク質を、緩衝液Ａ中で平衡させた新たなＩＭＡＣニッケルキレートクロマトグラフィーカラム（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ ６ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ（商標）、ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）上に再注入する。緩衝液Ｂの勾配で溶出して、電気泳動（ＳＤＳ ＰＡＧＥ）後の目的のタンパク質を含む画分を最終的に合わせて、−８０℃で保存する。

【0376】

自動リン酸化タンパク質の生産のために、２ｍＭ ＡＴＰ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および４ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４を添加後、前述の画分を周囲温度で１時間温置する。この反応を５ｍＭのＥＤＴＡで停止させた後、この反応混合物を、緩衝液Ａ＋４ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４中予備平衡させたＨｉＰｒｅｐ脱塩カラム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）上に注入し、目的（ＳＤＳ ＰＡＧＥ分析）のタンパク質を含む画分を合わせて、−８０℃で保存する。リン酸化度を質量分析（ＬＣ−ＭＳ）およびペプチドマッピングによって立証する。

【0377】

ＩＩ）試験Ａおよび試験Ｂ
Ａ）試験Ａ：９６ウエル形式のＨＴＲＦ ＭＥＴアッセイ
最終濃度５ｎＭでのＭＥＴを、１０ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液、ｐＨ７．４、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０中試験分子（０．１７ｎＭから１０μＭの最終濃度範囲に対して、３％ＤＭＳＯ最終濃度）の存在下で最終容量５０μｌの酵素反応において温置する。この反応を基質溶液で開始して、最終濃度１μｇ／ｍｌのｐｏｌｙ−（ＧＡＴ）、１０μＭ ＡＴＰおよび５ｍＭ ＭｇＣｌ_２を得る。周囲温度で１０分間温置後、ウエル当たり８０ｎｇのストレプトアビジン６１ＳＡＸＬＢ Ｃｉｓ−Ｂｉｏ Ｉｎｔ．および１８ｎｇの抗ホスホチロシン Ｍａｂ ＰＴ６６−Ｅｕｒｏｐｉｕｍ Ｃｒｙｐｔａｔｅの存在下で５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、５００ｍＭフッ化カリウム、０．１％ＢＳＡおよび１３３ｍＭ ＥＤＴＡの最終溶液を得るように、反応を３０μｌ混合物（ｍｉｘ）で停止させる。周囲温度で２時間温置後、ＴＲＡＣＥ／ＨＴＲＦ技術のためのリーダー上２波長、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで読取りを取得し、阻害％を６６５／６２０比から計算する。

【0378】

この実験の項における実施例中式（Ｉ）の生成物に対してこの試験Ａで得られた結果は、ＩＣ５０が５００ｎＭ未満、特に１００ｎＭ未満であるものである。

【0379】

Ｂ）試験Ｂ：ＭＥＴの自動リン酸化の阻害；ＥＬＩＳＡ技術（ｐｐｐＹ１２３０、１２３４、１２３５）
ａ）細胞溶解物：ＲＰＭＩ培地＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ−グルタミンの２００μｌ中ウエル当たり２００００個の細胞で９６ウエルプレート（Ｃｅｌｌ ｃｏａｔ ＢＤ ｐｏｌｙｌｙｓｉｎｅ）中にＭＫＮ４５細胞を播種する。インキュベータにおいて２４時間付着させる。

【0380】

播種後の翌日、これらの細胞を２通り、６つの濃度における生成物で１時間処理する。少なくとも３つの対照ウエルを同じ最終量のＤＭＳＯで処理する。

【0381】

生成物希釈：純ＤＭＳＯ中１０ｍＭでの原液−純ＤＭＳＯ中３刻みで１０ｍＭから３０μｍの範囲−培養基における中間の１／５０希釈液、次いで、１０μｌを取り出して、細胞（２００μｌ）に直接添加する：最終範囲１００００から３０ｎＭ。

【0382】

温置の終了時に、注意深く上清を除去して、２００μｌのＰＢＳですすぎ洗いする。次に、１００μｌの溶解緩衝液を氷上のウエル中に直接入れ、４℃で３０分間温置する。溶解緩衝液：１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、０．１％ＳＤＳ、０．５％デオキシコール酸塩、２０ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、１ｍＭ ＰＭＳＦおよび抗プロテアーゼのカクテル。

【0383】

１００μｌの溶解物をＶ底ポリプロピレンプレート中に移し、ＥＬＩＳＡを直ちに行うまたはプレートを−８０℃で凍結する。

【0384】

ｂ）ＰｈｏｓｐｈｏＭＥＴ ＥＬＩＳＡ ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｋｉｔ ＫＨ００２８１
キットプレートのそれぞれのウエル中に、７０μｌのキット希釈緩衝液＋３０μｌの細胞溶解物またはブランクとして３０μｌの溶解緩衝液を添加する。周囲温度で穏やかに撹拌しながら２時間温置する。

【0385】

ウエルを４００μｌのキット洗浄緩衝液で４回すすぎ洗いする。１００μｌの抗ホスホ（ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ）ＭＥＴ抗体と一緒に周囲温度で１時間温置する。

【0386】

ウエルを４００μｌのキット洗浄緩衝液で４回すすぎ洗いする。１００μｌの抗ウサギＨＲＰ抗体と一緒に周囲温度で３０分間温置する（クロモーゲン単独のウエルは除く）。

【0387】

ウエルを４００μｌのキット洗浄緩衝液で４回すすぎ洗いする。１００μｌのクロモーゲンを導入し、周囲温度で暗所において３０分間温置する。

【0388】

反応を１００μｌの停止溶液で停止させる。Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダー上０．１秒、４５０ｎＭにおいて直ちに読み取る。

【0389】

Ｃ）試験Ｃ：^１４Ｃ−チミジンパルスによる細胞増殖の測定
Ｃｙｔｏｓｔａｒ９６ウエルプレート中に１８０μｌにおいて３７℃および５％ＣＯ_２で４時間細胞を播種する：ＤＭＥＭ培地＋１０％ウシ胎仔血清＋１％Ｌ−グルタミン中ウエル当たり２５００個細胞の割合でのＨＣＴ１１６細胞、およびＲＰＭＩ培地＋１０％ウシ胎仔血清＋１％Ｌ−グルタミン中ウエル当たり７５００個細胞の割合でのＭＫＮ４５細胞。これらを４時間温置後、生成物を、ＥＬＩＳＡに関して述べられた希釈法による２０倍濃縮溶液として１０μｌで添加する。生成物を、３刻みで１００００ｎＭから０．３ｎＭの１０の濃度で２通り試験する。

【0390】

７２時間処理後、１０μＣｉ／ｍｌで１０μｌの^１４Ｃ−チミジンを添加し、ウエル当たり０．１μＣｉを得る。２４時間のパルスおよび９６時間の処理後に、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ｍａｃｈｉｎｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）上で^１４Ｃ−チミジン取り込みを測定する。

【0391】

アッセイの工程全てをＢＩＯＭＥＫ ２０００またはＴＥＣＡＮステーションで自動化する。

【0392】

実験の項における実施例として式（Ｉ）の生成物に対してこの試験Ｂで得られた結果は、ＩＣ_５０が１０μＭ未満、特に１μＭ未満であるものである。

【0393】

実験の項における実施例として生成物について得られた結果は、以下の薬理学的結果の表に示し、以下のとおりである：
試験Ａに対して、記号＋は５００ｎＭ未満に相当し、記号＋＋は１００ｎＭ未満に相当する；
試験Ｂに対して、記号＋は５００ｎＭ未満に相当し、記号＋＋は１００ｎＭ未満に相当する；
試験Ｃに対して、記号＋は１０μＭ未満に相当し、記号＋＋は１μＭ未満に相当する。

【0394】

【表1】