特許 5700641 メタスチン誘導体およびその用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5700641

(24)【登録日】2015年2月27日

(45)【発行日】2015年4月15日

(54)【発明の名称】メタスチン誘導体およびその用途

(51)【国際特許分類】

   C07K 7/06 20060101AFI20150326BHJP

   C07K 5/097 20060101ALI20150326BHJP

   A61K 38/00 20060101ALI20150326BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20150326BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20150326BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20150326BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150326BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20150326BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150326BHJP

【ＦＩ】

   C07K7/06ZNA

   C07K5/097

   A61K37/02

   A61P35/04

   A61P1/18

   A61P15/00

   A61P3/10

   A61P15/08

   A61P25/28

【請求項の数】5

【全頁数】59

(21)【出願番号】特願2010-511949(P2010-511949)

(86)(22)【出願日】2009年4月28日

(86)【国際出願番号】JP2009058409

(87)【国際公開番号】WO2009139298

(87)【国際公開日】20091119

【審査請求日】2012年3月28日

(31)【優先権主張番号】特願2008-119235(P2008-119235)

(32)【優先日】2008年4月30日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】504132272

【氏名又は名称】国立大学法人京都大学

(73)【特許権者】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100122688

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 健二

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 美由紀

(72)【発明者】

【氏名】藤井 信孝

(72)【発明者】

【氏名】大石 真也

(72)【発明者】

【氏名】富田 健嗣

【審査官】 鈴木 崇之

(56)【参考文献】

【文献】 特表平０３−５０５８７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０６６３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−２１７６５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／１２５６１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１３−０７５９１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Biopolymers，２００７年，Vol. 88, No. 2，P. 272-278

【文献】 日本薬学会年会要旨集，２００８年 ３月 ５日，Vol. 128th, No. 2，P. 95，26PE-am233

【文献】 Bioorg. Med. Chem.，２００６年，Vol. 14, No. 22，P. 7595-7603

【文献】 J. Med. Chem.，２００７年，Vol. 50, No. 14，P. 3222-3228

【文献】 Bioorg. Med. Chem. Lett.，２００６年，Vol. 16, No. 1，P. 134-137

【文献】 Oncogene，２００３年，Vol. 22，P. 4617-4626

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ １／００−７／０８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＰｕｂＭｅｄ

Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

〔式中、Ｚ_１、Ｚ_３およびＺ_５はそれぞれ同一または異なって水素原子またはＣ_１−３アルキルを、

【化2】

はそれぞれ同一または異なって−ＣＨ_２−，−ＣＯ−又は−ＣＳ−を、
Ｒ₁は（１）置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキルを、
Ｒ₂は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ_1-8アルキル、
（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル、
（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル、または
（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香族性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキルを、
Ｒ₃は（１）置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキルを、
Ｘは

【化3】

からなる群（群（ＩＶ））より選ばれ、
Ｐは（１）水素原子、
（２）配列番号：６７で表わされるアミノ酸配列の第１〜４９番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式 Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ(Ｊ³)（Ｑ³）Ｙ¹Ｃ(Ｊ⁴)（Ｑ⁴）Ｙ²Ｃ(Ｊ⁵)（Ｑ⁵）Ｙ³Ｃ（Ｊ⁶）（Ｑ⁶）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−
（式中、Ｊ¹は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、（i）Ｃ_1-15アシル、（ii）Ｃ_1-15アルキル、（iii）Ｃ_6-14アリール、（iv）カルバモイル、（v）カルボキシル、（vi）スルフィノ、（vii）アミジノ、または（viii）グリオキシロイルを、
Ｊ²は（i）Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいＮＨ、（ii）Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいＣＨ₂、（iii）Ｏまたは（iv）Ｓを、
Ｊ³〜Ｊ⁶はそれぞれ水素原子またはＣ_1-3アルキルを、
Ｑ³〜Ｑ⁶はそれぞれ、
（i）置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基、
（ii）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（iii）置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基、
（iv）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（v）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基、
（vi）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基、
（vii）置換されていてもよいアミノ、
（viii）置換されていてもよいグアニジノ、
（ix）置換されていてもよいヒドロキシ、
（x）置換されていてもよいカルボキシル、
（xi）置換されていてもよいカルバモイル、および
（xii）置換されていてもよいスルフヒドリル
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキルまたは水素原子を示し、
Ｊ³とＱ³、Ｊ⁴とＱ⁴、Ｊ⁵とＱ⁵、Ｊ⁶とＱ⁶が結合することで、あるいはＪ²とＱ³、Ｙ¹とＱ⁴、Ｙ²とＱ⁵、Ｙ³とＱ⁶が結合することで環を形成してもよい、
Ｙ¹〜Ｙ³はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ¹³)−、−ＣＳＮ(Ｊ¹³)−、−Ｃ(Ｊ¹⁴)Ｎ(Ｊ¹³)−または−Ｎ(Ｊ¹³)ＣＯ−（Ｊ¹³およびＪ¹⁴はそれぞれ水素原子またはＣ_1-3アルキルを示す）
で示される基を示し、
Ｚ¹⁰は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ(Ｊ⁷)（Ｑ⁷）Ｙ²Ｃ(Ｊ⁸)（Ｑ⁸）Ｙ³Ｃ（Ｊ⁹）（Ｑ⁹）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−
（式中、Ｊ¹およびＪ²はそれぞれ前記と同意義を、
Ｊ⁷〜Ｊ⁹はＪ³と同意義を、
Ｑ⁷〜Ｑ⁹はＱ³と同意義を、
Ｙ²およびＹ³は前記と同意義を、
Ｚ¹⁰は前記と同意義を示し、
Ｊ⁷とＱ⁷、Ｊ⁸とＱ⁸、Ｊ⁹とＱ⁹が結合することで、あるいはＪ²とＱ⁷、Ｙ²とＱ⁸、Ｙ³とＱ⁹が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ（Ｊ¹⁰）（Ｑ¹⁰）Ｙ³Ｃ（Ｊ¹¹）（Ｑ¹¹）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−
（式中、Ｊ¹およびＪ²は前記と同意義を、
Ｊ¹⁰およびＪ¹¹はＪ³と同意義を、
Ｑ¹⁰およびＱ¹¹はＱ³と同意義を、
Ｙ³は前記と同意義を、
Ｚ¹⁰は前記と同意義を示し、
Ｊ¹⁰とＱ¹⁰、Ｊ¹¹とＱ¹¹が結合することで、あるいはＪ²とＱ¹⁰、Ｙ³とＱ¹¹が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（６）式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ（Ｊ¹²）（Ｑ¹²）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−
（式中、Ｊ¹およびＪ²は前記と同意義を、
Ｊ¹²はＪ³と同意義を、
Ｑ¹²はＱ³と同意義を、
Ｚ¹⁰は前記と同意義を示し、
Ｊ¹²とＱ¹²が結合することで、あるいはＪ²とＱ¹²が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式Ｊ¹−（Ｊ¹は前記と同意義を示す）で表わされる基を示す。〕で表されるメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩。

【請求項2】

（i）4-Fluorobenzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、
（ii）D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（iii）3-(3-Indolyl)propionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（iv）3-Phenylpropionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（v）2-(Indol-3-yl)ethylcarbamoyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（vi）D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（vii）TyrΨ(CH₂NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（viii）D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（ix）D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（x）3-Pyridylpropionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（xi）4-Imidazoleacetyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（xii）4-Nitrobenzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、
（xiii）4-(Aminomethyl)benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、
（xiv）Pyridine-2-carbonyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、
（xv）Benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、
（xvi）4-(Bis-picolylaminomethyl)benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、または
（xvii）4-(Guanidinomethyl)benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、である請求項１記載のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩。

【請求項3】

請求項１記載のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩を含有してなる医薬組成物。

【請求項4】

癌転移抑制剤、癌の予防・治療剤、または癌増殖抑制剤である請求項３記載の医薬組成物。

【請求項5】

膵臓機能調節剤、急性もしくは慢性膵炎または膵癌の予防・治療剤、胎盤機能調節剤、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤、性腺機能改善剤、ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症または子宮筋腫の予防・治療剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤、アルツハイマー病および軽度認知障害の予防・治療剤からなる群より選択される１種である請求項３記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、メタスチン誘導体およびその用途に関する。

【0002】

（発明の背景）
多くのホルモンや神経伝達物質は細胞膜に存在する特異的なレセプターを通じて生体の機能を調節している。これらのレセプターの多くは共役しているグアニンヌクレオチド結合性蛋白質（guanine nucleotide−binding protein、以下、Ｇ蛋白質と略称する）の活性化を通じて細胞内のシグナル伝達を行う。また、これらのレセプターは、７個の細胞膜貫通領域を有する共通した構造をもっていることから、Ｇ蛋白質共役型レセプターあるいは７回膜貫通型レセプターと総称される。

【0003】

このようなＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質の一つとして、ＧＰＲ５４遺伝子によってコードされるヒト型レセプター蛋白質［非特許文献１］が知られている。

【0004】

また、上記のＧＰＲ５４に対するリガンドとして機能する生理活性ペプチドとして、メタスチン（別名：キスペプチン）［非特許文献２］が知られている。
癌の転移は患者の余命を左右する重要な要素である。メタスチンはＧＰＲ５４アゴニストとして作用することにより肺移行性ＧＰＲ５４発現黒色腫細胞の転移を抑制することが知られている［非特許文献２］。
また、同様にＧＰＲ５４発現膵癌細胞の転移も抑制することが明らかになっている［非特許文献３]。一方で、脳内ＧＰＲ５４にアゴニストが作用することによりゴナドトロピン等の性ホルモンの放出が促進されること［非特許文献４］、ＧＰＲ５４の機能欠損が性機能低下症の原因になること［非特許文献５］が最近次々に明らかにされている。以上のようにメタスチン／ＧＰＲ５４系は癌転移抑制および性機能疾患の両面において非常に魅力的な創薬標的となっている。

【0005】

本発明者らは、Ｎ末端に塩基性官能基としてビス−２−ピコリルアミノ基や、グアニド基を有するペンタペプチド誘導体がＧＰＲ５４アゴニストであることを見出した［非特許文献６]。さらに、Ｎ末端に４−フルオロベンゾイル基を有するリガンドが、これまでに報告されたアゴニスト活性を示す化合物の中で最も強力な生物活性を示すことを見出し、定量的構造活性相関研究によりその構造と活性の関連に関わる情報を得た［非特許文献７]。また、Ｎ末端に（ｉ）アリール基または全体として電子吸引性の性質を有するアリール基、（ｉｉ）窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の芳香族複素環基、または（ｉｉｉ）低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ置換フェニルカルボニルオキシ基、アミノ基およびヒドロキシル基からなる群より選択される１〜３個の電子供与性基で置換されたアリール基を有するように修飾されたペンタペプチドが優れたＧＰＲ５４アゴニスト活性を有することを見出した［特許文献１］。

【0006】

一方、メタスチン関連ペプチドは、そのＣ末端のＧｌｙ−Ｌｅｕジペプチド間のペプチド結合が複数のマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）により分解を受けることが報告されており、メタスチン関連ペプチドの臨床応用を考慮に入れた場合、ＭＭＰ阻害剤との併用やＭＭＰによる分解を受けないメタスチン誘導体の利用が必要であることが示唆されている［非特許文献８］。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】ＷＯ ２００７／１２５６１９

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】フェブス・レターズ（FEBS Letters）第446巻、103-107頁（1999年）

【非特許文献2】ネイチャー（Nature）、第411巻、613-617頁（2001年）

【非特許文献3】バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション（Biochemical and Biophysical Research Communications）、第315巻、85-92頁（2004年）

【非特許文献4】トレンズ・イン・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Trends in Endocrinology and Metabolism）第16巻、249-250頁（2005年）

【非特許文献5】ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（The New England Journal of Medicine）第349巻、1614-1627頁（2003年）

【非特許文献6】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters）、第16巻、134-137頁（2006年）

【非特許文献7】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）第50巻、3222-3228頁（2007年）

【非特許文献8】オンコジーン（Oncogene）第22巻、4617−4626頁（2003年）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明は、優れたＧＰＲ５４アゴニスト活性を有し、血清中で分解を受けにくい化合物（メタスチン誘導体）、および該化合物を含有する医薬組成物の用途を提供することを主な目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、上記課題に鑑みて鋭意検討を行った結果、血清中での分解の端緒になると想定される部位を種々のペプチドミメティクスに置き換えることによって、優れたＧＰＲ５４アゴニスト活性を維持しつつ、かつ血清中で分解を受けにくいメタスチン誘導体を得ることに成功し、さらにそれらの用途を見出して本発明を完成するに至った。

【0011】

すなわち、本発明は、以下の化合物および該化合物を含有する医薬組成物の用途を提供する。
〔１〕 式（Ｉ）

【0012】

【化1】

【0013】

〔式中、Ｚ_１、Ｚ_３およびＺ_５はそれぞれ同一または異なって水素原子またはＣ_１−３アルキルを、Ｚ_２、Ｚ_４およびＺ_６はそれぞれ同一または異なって水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ₁は（１）置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキルを、
Ｒ₂は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ_1-8アルキル、
（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル、
（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル、または
（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香族性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキルを、
Ｒ₃は（１）置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキルを、
Ｘは式（ＩＩ）

【0014】

【化2】

【0015】

（式中、ｎａ〜ｎｄは同一または異なって０〜２の整数であり（但しｎａ、ｎｂ、ｎｃおよびｎｄの合計は０〜２である）、Ｘ_１ａ〜Ｘ_１ｄおよびＸ_２ａ〜Ｘ_２ｄは同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、置換されていても良い低級アルキル基を表す。Ｚ_７は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を表す。Ｒ_４〜Ｒ_１１は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、置換されていても良い低級アルキルを表す。また、Ｒ_７とＲ_８が一緒になって結合を形成しても良く、Ｒ_９とＲ_１０が一緒になって結合を形成しても良い。）で表される基を、
Ｐは（１）水素原子、
（２）配列番号：６７で表わされるアミノ酸配列の第１〜４９番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ(Ｊ³)（Ｑ³）Ｙ¹Ｃ(Ｊ⁴)（Ｑ⁴）Ｙ²Ｃ(Ｊ⁵)（Ｑ⁵）Ｙ³Ｃ（Ｊ⁶）（Ｑ⁶）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−
（式中、Ｊ¹は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、（i）Ｃ_1-15アシル、（ii）Ｃ_1-15アルキル、（iii）Ｃ_6-14アリール、（iv）カルバモイル、（v）カルボキシル、（vi）スルフィノ、（vii）アミジノ、または（viii）グリオキシロイルを、
Ｊ²は（i）Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいＮＨ、（ii）Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいＣＨ₂、（iii）Ｏまたは（iv）Ｓを、
Ｊ³〜Ｊ⁶はそれぞれ水素原子またはＣ_1-3アルキルを、
Ｑ³〜Ｑ⁶はそれぞれ、
（i）置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基、
（ii）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（iii）置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基、
（iv）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（v）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基、
（vi）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基、
（vii）置換されていてもよいアミノ、
（viii）置換されていてもよいグアニジノ、
（ix）置換されていてもよいヒドロキシ、
（x）置換されていてもよいカルボキシル、
（xi）置換されていてもよいカルバモイル、および
（xii）置換されていてもよいスルフヒドリル
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキルまたは水素原子を示し、
Ｊ³とＱ³、Ｊ⁴とＱ⁴、Ｊ⁵とＱ⁵、Ｊ⁶とＱ⁶が結合することで、あるいはＪ²とＱ³、Ｙ¹とＱ⁴、Ｙ²とＱ⁵、Ｙ³とＱ⁶が結合することで環を形成してもよい、
Ｙ¹〜Ｙ³はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ¹³)−、−ＣＳＮ(Ｊ¹³)−、−Ｃ(Ｊ¹⁴)Ｎ(Ｊ¹³)−または−Ｎ(Ｊ¹³)ＣＯ−（Ｊ¹³およびＪ¹⁴はそれぞれ水素原子またはＣ_1-3アルキルを示す）で示される基を示し、
Ｚ¹⁰は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ(Ｊ⁷)（Ｑ⁷）Ｙ²Ｃ(Ｊ⁸)（Ｑ⁸）Ｙ³Ｃ（Ｊ⁹）（Ｑ⁹）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−
（式中、Ｊ¹およびＪ²はそれぞれ前記と同意義を、
Ｊ⁷〜Ｊ⁹はＪ³と同意義を、
Ｑ⁷〜Ｑ⁹はＱ³と同意義を、
Ｙ²およびＹ³は前記と同意義を、
Ｚ¹⁰は前記と同意義を示し、
Ｊ⁷とＱ⁷、Ｊ⁸とＱ⁸、Ｊ⁹とＱ⁹が結合することで、あるいはＪ²とＱ⁷、Ｙ²とＱ⁸、Ｙ³とＱ⁹が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ（Ｊ¹⁰）（Ｑ¹⁰）Ｙ³Ｃ（Ｊ¹¹）（Ｑ¹¹）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−
（式中、Ｊ¹およびＪ²は前記と同意義を、
Ｊ¹⁰およびＪ¹¹はＪ³と同意義を、
Ｑ¹⁰およびＱ¹¹はＱ³と同意義を、
Ｙ³は前記と同意義を、
Ｚ¹⁰は前記と同意義を示し、
Ｊ¹⁰とＱ¹⁰、Ｊ¹¹とＱ¹¹が結合することで、あるいはＪ²とＱ¹⁰、Ｙ³とＱ¹¹が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（６）式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ（Ｊ¹²）（Ｑ¹²）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−
（式中、Ｊ¹およびＪ²は前記と同意義を、
Ｊ¹²はＪ³と同意義を、
Ｑ¹²はＱ³と同意義を、
Ｚ¹⁰は前記と同意義を示し、
Ｊ¹²とＱ¹²が結合することで、あるいはＪ²とＱ¹²が結合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式Ｊ¹−（Ｊ¹は前記と同意義を示す）で表わされる基を示す。〕で表されるメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩。
〔２〕 （i）4-Fluorobenzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、
（ii）D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（iii）3-(3-Indolyl)propionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（iv）3-Phenylpropionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（v）2-(Indol-3-yl)ethylcarbamoyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（vi）D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（vii）TyrΨ(CH₂NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（viii）D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（ix）D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（x）3-Pyridylpropionyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（xi）4-Imidazoleacetyl-Asn-Ser-Phe-X-Arg-Trp-NH₂、
（xii）4-Nitrobenzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、
（xiii）4-(Aminomethyl)benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、
（xiv）Pyridine-2-carbonyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、
（xv）Benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、
（xvi）4-(Bis-picolylaminomethyl)benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２、または
（xvii）4-(Guanidinomethyl)benzoyl-Phe-X-Arg-Trp-NH_２
である〔１〕記載のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩。
〔３〕 Ｘが式（ＩＩＩ）

【0016】

【化3】

【0017】

（式中、Ｒ_４〜Ｒ_１１は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、置換されていても良い低級アルキルを表す。また、Ｒ_７とＲ_８が一緒になって結合を形成しても良く、Ｒ_９とＲ_１０が一緒になって結合を形成しても良い。）である、〔１〕記載のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩。
〔４〕 Ｘが

【0018】

【化4】

【0019】

からなる群（群（ＩＶ））より選ばれる、〔１〕記載のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩。
〔５〕 〔１〕記載のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩のプロドラッグ。
〔６〕 〔１〕記載のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
〔７〕 癌転移抑制剤、癌の予防・治療剤、または癌増殖抑制剤である、〔６〕記載の医薬組成物。
〔８〕 膵臓機能調節剤、急性もしくは慢性膵炎または膵癌の予防・治療剤、胎盤機能調節剤、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤、性腺機能改善剤、ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症または子宮筋腫の予防・治療剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤、アルツハイマー病および軽度認知障害の予防・治療剤からなる群より選択される１種である、〔６〕記載の医薬組成物。
〔９〕 〔１〕記載のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩を有効成分とし、その有効量が投与対象に投与されることを含む、癌転移抑制方法、癌の予防・治療方法、または癌増殖抑制方法。
〔１０〕〔１〕記載のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩を有効成分とし、その有効量が投与対象に投与されることを含む、膵臓機能調節方法、急性もしくは慢性膵炎または膵癌の予防・治療方法、胎盤機能調節方法、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療方法、性腺機能改善方法、ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症または子宮筋腫の予防・治療方法、排卵誘発または促進方法、性腺刺激ホルモン分泌促進方法または性ホルモン分泌促進方法、あるいはアルツハイマー病および軽度認知障害の予防・治療方法。

【発明の効果】

【0020】

本発明によれば、優れたＧＰＲ５４アゴニスト活性を有し、血清中で分解を受けにくい化合物、ならびに該化合物を含有する医薬組成物を提供することができる。

【0021】

本明細書に記載されるペプチドは、ペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。

【0022】

１．ＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する化合物
本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）によって表される。

【0023】

【化5】

【0024】

Ｚ_１〜Ｚ_６に関して
Ｚ_１、Ｚ_３およびＺ_５はそれぞれ同一または異なって水素原子またはＣ_１−３アルキルを、Ｚ_２、Ｚ_４およびＺ_６はそれぞれ同一または異なって水素原子、ＯまたはＳを示す。「Ｃ_１−３アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが用いられる。Ｚ_１〜Ｚ_６の組合せとしては、Ｚ_１が水素原子で、Ｚ_３が水素原子で、Ｚ_５が水素原子またはＣ_１−３アルキルで、Ｚ_２、Ｚ_４およびＺ_６がそれぞれＯまたはＳである場合が好ましい。Ｚ_１〜Ｚ_６のより好ましい組合せとしては、（ａ）Ｚ_１が水素原子、Ｚ_３が水素原子、Ｚ_５が水素原子、Ｚ_２がＯ、Ｚ_４がＯ、Ｚ_６がＯである場合、（ｂ）Ｚ_１が水素原子、Ｚ_３が水素原子、Ｚ_５が水素原子、Ｚ_２がＯ、Ｚ_４がＯ、Ｚ_６がＳである場合、（ｃ）Ｚ_１が水素原子、Ｚ_３が水素原子、Ｚ_５がメチル、Ｚ_２がＯ、Ｚ_４がＯ、Ｚ_６がＯである場合等が挙げられる。なかでも（ａ）と（ｂ）の場合が好ましい。

【0025】

Ｚ_２が水素原子であるとは、

【0026】

【化6】

【0027】

が−ＣＨ_２−であることを意図する。同様に、Ｚ_４が水素原子であるとは、

【0028】

【化7】

【0029】

が−ＣＨ_２−であることを意図し、Ｚ_６が水素原子であるとは、

【0030】

【化8】

【0031】

が−ＣＨ_２−であることを意図する。

【0032】

Ｒ_１に関して
Ｒ_１は、（１）置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキルを示す。

【0033】

「Ｃ_1-4アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が用いられる。
「Ｃ_6-12芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル、シクロオクタテトラエニル等の単環式のＣ_6-12芳香族炭化水素基等が用いられる。
「１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基」としては、例えば、１ないし７個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５または６員の単環式の芳香族複素環基が用いられる。具体的には、例えばチエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）等が用いられる。
「Ｃ_8-14芳香族縮合環基」としては、例えば、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アンスリル（例、２−アンスリル、９−アンスリル）等が用いられる。
「３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基」としては、例えば、３ないし１１個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の２環または３環式の芳香族複素環基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の７ないし１０員芳香族複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基が用いられる。具体的には、例えばキノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）等が用いられる。
「炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-7シクロアルキル基等が用いられる。
「炭素数７以下の非芳香族性複素環基」としては、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノ等の１ないし７個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の非芳香族性複素環基等が用いられる。

【0034】

これら「Ｃ_6-12芳香族炭化水素基」、「１ないし７個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基」、「Ｃ_8-14芳香族縮合環基」、「３ないし１１個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基」、「炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基」および「炭素数７以下の非芳香族性複素環基」の置換基としては、例えば、
（１）オキソ、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
（３）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（４）ニトロ、
（５）シアノ、
（６）置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、
（７）置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル、
（８）置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル、
（９）置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、
（１０）置換されていてもよいＣ_6-14アリール、
（１１）置換されていてもよいＣ_7-16アラルキル、
（１２）置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、
（１３）ヒドロキシ、
（１４）置換されていてもよいＣ_6-14アリールオキシ、
（１５）置換されていてもよいＣ_7-16アラルキルオキシ、
（１６）メルカプト、
（１７）置換されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、
（１８）置換されていてもよいＣ_6-14アリールチオ、
（１９）置換されていてもよいＣ_7-16アラルキルチオ、
（２０）置換されていてもよいアミノ［アミノ、置換されていてもよいモノまたはジ−Ｃ_1-6アルキル−アミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等）、置換されていてもよいモノまたはジ−Ｃ_2-6アルケニル−アミノ（例、ビニルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロペニルアミノ）、置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル−アミノ（例、２−ブチン−１−イル−アミノ、４−ペンチン−１−イル−アミノ、５−へキシン−１−イル−アミノ）、置換されていてもよいモノまたはジ−Ｃ_3-8シクロアルキル−アミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、置換されていてもよいＣ_6-14アリール−アミノ（例、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ナフチルアミノ）、置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ−アミノ（例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ、イソプロポキシアミノ）、ホルミルアミノ、置換されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ等）、置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ_6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、置換されていてもよいＣ_6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）］、
（２１）ホルミル、
（２２）カルボキシ、
（２３）置換されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等）、
（２４）置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、１−メチル−シクロヘキシル−カルボニル等）、
（２５）置換されていてもよいＣ_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、
（２６）置換されていてもよいＣ_7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、
（２７）置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、
（２８）エステル化されていてもよいカルボキシル、
（２９）置換されていてもよいカルバモイル、
（３０）置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
（３１）置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、
（３２）置換されていてもよいＣ_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（３３）置換されていてもよいＣ_6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、
（３４）置換されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（３５）置換されていてもよいＣ_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（３６）置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（３７）置換されていてもよいモノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（３８）置換されていてもよいジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（３９）置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ_6-14アリールカルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（４０）置換されていてもよい複素環基、
（４１）スルホ、
（４２）スルファモイル、
（４３）スルフィナモイル、
（４４）スルフェナモイル、
（４５）またはこれらの置換基が２個以上（例、２〜３個）結合した基等から選ばれる置換基（本明細書中、置換基Ａ群とも称する。本明細書の各基の定義は特に断りのない限り置換基Ａ群の各置換基について言及されたもの（前述および後述）と同義である。）
が用いられる。置換基の数は特に限定されないが、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

【0035】

置換基Ａ群の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、例えば置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいＣ_6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、置換されていてもよいＣ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ_1-6アルキル」の「Ｃ_1-6アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル」の「Ｃ_2-6アルケニル」としては、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イル等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル」の「Ｃ_2-6アルキニル」としては、例えば２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イル等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル」の「Ｃ_3-8シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ_6-14アリール」の「Ｃ_6-14アリール」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ_7-16アラルキル」の「Ｃ_7-16アラルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチル）等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ」の「Ｃ_1-6アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ_6-14アリールオキシ」の「Ｃ_6-14アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ_7-16アラルキルオキシ」の「Ｃ_7-16アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ」の「Ｃ_1-6アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ_6-14アリールチオ」の「Ｃ_6-14アリールチオ」としては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ_7-16アラルキルチオ」の「Ｃ_7-16アラルキルチオ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオ等が用いられる。

【0036】

置換基Ａ群の「Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル」、「Ｃ_1-6アルキル基」、「Ｃ_2-6アルケニル」、「Ｃ_2-6アルキニル」、「Ｃ_1-6アルコキシ」、「Ｃ_1-6アルキルチオ」、「Ｃ_1-6アルキル−アミノ」、「Ｃ_2-6アルケニル−アミノ」、「Ｃ_2-6アルキニル−アミノ」、「Ｃ_1-6アルコキシ−アミノ」、「Ｃ_1-6アルキル−カルボニル」、「Ｃ_1-6アルキルスルホニル」、「Ｃ_1-6アルキルスルフィニル」、「Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ」、「Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ」、「Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイルオキシ」、「ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_6-14アリールアミノ、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、モノ−またはジ−Ｃ_6-14アリールカルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）等から選ばれる１ないし５個の置換基が用いられる。

【0037】

置換基Ａ群の「Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル」、「Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル」、「Ｃ_3-8シクロアルキル」、「Ｃ_6-14アリール」、「Ｃ_7-16アラルキル」、「Ｃ_6-14アリールオキシ」、「Ｃ_7-16アラルキルオキシ」、「Ｃ_6-14アリールチオ」、「Ｃ_7-16アラルキルチオ」、「Ｃ_3-8シクロアルキル−アミノ」、「Ｃ_6-14アリール−アミノ」、「Ｃ_3-8シクロアルキル−カルボニル」、「Ｃ_6-14アリール−カルボニル」、「Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル」、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル」、「Ｃ_6-14アリールスルホニル」、「Ｃ_6-14アリールスルフィニル」、「Ｃ_3-8シクロアルキル−カルボニルアミノ」、「Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ」、「Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ」、「Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−またはジ−Ｃ_6-14アリールカルバモイルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル等から選ばれる１ないし５個の置換基が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ_6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ_6-14アリールチオ、上記した置換されていてもよいＣ_7-16アラルキルチオ、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ_6-14アリールスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいＣ_6-14アリールスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_6-14アリールカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル等で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環基、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環基または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基等が用いられ、なかでも５員芳香族複素環基が好ましく用いられる。具体的には、例えばチエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）等の芳香族複素環基、例えばピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノ等の非芳香族複素環基等が用いられる。

【0038】

置換基Ａ群の「置換されていてもよいカルバモイル」としては、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル、置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル、置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_6-14アリール、置換されていてもよい複素環基等で置換されていてもよいカルバモイルが用いられる。具体的には、例えばカルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ_1-6アルキル（Ｃ_1-6アルコキシ）カルバモイル（例、メチル（メトキシ）カルバモイル、エチル（メトキシ）カルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ_6-14アリールカルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル）等が用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、上記した置換されていてもよいＣ_2-6アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ_2-6アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ_6-14アリール、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ_3-8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ_6-14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ_6-14アリールスルホニル）等から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノが用いられる。
より好ましくは、「Ｃ_6-12芳香族炭化水素基」、「１ないし７個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基」、「Ｃ_8-14芳香族縮合環基」、「３ないし１１個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基」、「炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基」および「炭素数７以下の非芳香族性複素環基」の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ等が好ましい。

【0039】

Ｒ₁としては
（１）ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−アミノベンジル、４−ニトロベンジル、４−シアノベンジル、フェネチル等の「置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基を有しているＣ_1-4アルキル」、
（２）２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、４−チアゾリルメチル等の「置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基を有しているＣ_1-4アルキル」、
（３）１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、インデン−２−イルメチル等の「置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基を有しているＣ_1-4アルキル」、
（４）３−インドールメチル、１−ホルミルインドール−３−イルメチル、３−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル、２−キノリルメチル等の「置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基を有するＣ_1-4アルキル」、
（５）シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、インダン−２−イルメチル等の「置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基を有するＣ_1-4アルキル」、
（６）４−ピペリジニルメチル、テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、インドリン−３−イル等の「置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基を有するＣ_1-4アルキル」等が用いられ、なかでもシクロヘキシルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、ペンタフルオロベンジル、２−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が好ましく、特にベンジル、４−フルオロベンジル、シクロヘキシルメチル等が好ましい。

【0040】

Ｒ_２に関して
Ｒ_２は、（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ_1-8アルキル、
（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいアラルキル、
（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル、または
（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非芳香族性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキルを示す。

【0041】

「置換されていてもよい塩基性基」としては、例えば、（１）１または２個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、プロピオニル等）等を有していてもよいグアニジノ、（２）１ないし３個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、プロピオニル等）等を有していてもよいアミノ、（３）１または２個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、プロピオニル等）等を有していてもよいグアニジノで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルカルボニル−アミノ（例、アセトアミド）、（４）１ないし３個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アセチル、プロピオニル等）等を有していてもよいアミノで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルカルボニル−アミノ（例、アセトアミド）等が用いられる。なかでも、グアニジノ、Ｎ−メチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグアニジノ、Ｎ−エチルグアニジノ、Ｎ−アセチルグアニジノ、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アミノアセタミド、グアニジノアセタミド、アミジノ等が好ましい。
「置換されていてもよい塩基性基」以外の他の「他の置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が用いられる。
「Ｃ_1-8アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が用いられる。
「アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチル等のＣ_7-16アラルキル等が用いられる。
「炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-7シクロアルキル等が用いられる。
「炭素数７以下の非芳香族性複素環基」としては、例えば、１ないし７個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員非芳香族性複素環基等が用いられる。具体的には、例えばピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノ等が用いられる。
「Ｃ_1-4アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が用いられる。

【0042】

Ｒ_２としては、例えば、（１）３−グアニジノプロピル、３−（Ｎ−メチルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ−エチルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ−プロピルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ−アセチルグアニジノ）プロピル、４−グアニジノブチル、４−（Ｎ−メチルグアニジノ）ブチル、２−グアニジノエチル、２−（Ｎ−メチルグアニジノ）エチル、４−アミノブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、３−アミノプロピル、２−アミノエチル、アミノメチル、アミノアセタミドメチル、グアニジノアセタミドメチル、２−（グアニジノカルボニル）エチル、（２）４−グアニジノベンジル、４−アミノベンジル、（３）４−グアニジノシクロヘキシルメチル、４−アミノシクロヘキシルメチル、（４）１−アミジノピペリジン−４−イルメチル等が用いられる。なかでも３−グアニジノプロピル、３−（Ｎ−メチルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ−エチルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ−プロピルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ−アセチルグアニジノ）プロピル、４−グアニジノブチル、４−（Ｎ−メチルグアニジノ）ブチル、２−グアニジノエチル、２−（Ｎ−メチルグアニジノ）エチル、４−アミノブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、３−アミノプロピル、２−アミノエチル、アミノアセタミドメチル、グアニジノアセタミドメチル、４−アミノベンジル等が好ましく、特に、３−グアニジノプロピル、３−（Ｎ−メチルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ−エチルグアニジノ）プロピル、３−（Ｎ−アセチルグアニジノ）プロピル、４−グアニジノブチル、４−（Ｎ−メチルグアニジノ）ブチル、２−グアニジノエチル、４−アミノブチル等が好ましい。

【0043】

Ｒ_３に関して
Ｒ_３は、（１）置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキルを示す。
なかでも
（１）置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基、および
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基、
から成る群から選ばれる置換基で置換されているＣ_1-4アルキルが好ましい。

【0044】

「Ｃ_1-4アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が用いられる。
「Ｃ_6-12芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル、シクロオクタテトラエニル等の単環式のＣ_6-12芳香族炭化水素基等が用いられる。
「１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基」としては、例えば、１ないし７個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５または６員の単環式の芳香族複素環基が用いられる。具体的には、例えばチエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）等が用いられる。
「Ｃ_8-14芳香族縮合環基」としては、例えば、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル）、アンスリル（例、２−アンスリル、９−アンスリル）等が用いられる。
「３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基」としては、例えば、３ないし１１個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の２環または３環式の芳香族複素環基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基が用いられる。具体的には、例えばキノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）等が用いられる。
「炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-7シクロアルキル等が用いられる。
「炭素数７以下の非芳香族性複素環基」としては、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノ等の１ないし７個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の非芳香族性複素環基等が用いられる。

【0045】

これら「Ｃ_6-12芳香族炭化水素基」、「１ないし７個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基」、「Ｃ_8-14芳香族縮合環基」、「３ないし１１個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基」、「炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基」および「炭素数７以下の非芳香族性複素環基」の置換基としては、前述の置換基Ａ群と同様なものが挙げられる。置換基の数は特に限定されないが、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。

【0046】

Ｒ_３は例えば、
（１）ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−アミノベンジル、４−ニトロベンジル、４−シアノベンジル、フェネチル等の「置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基を有しているＣ_1-4アルキル」、
（２）２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、４−チアゾリルメチル等の「置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基を有しているＣ_1-4アルキル」、
（３）１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、インデン−２−イルメチル等の「置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基を有しているＣ_1-4アルキル」、
（４）１−インドールメチル、２−インドールメチル、３−インドールメチル、１−ホルミルインドール−３−イルメチル、３−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル、２−キノリルメチル等の「置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基を有するＣ_1-4アルキル」、
（５）シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、インダン−２−イルメチル等の「置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基を有するＣ_1-4アルキル」、
（６）４−ピペリジニルメチル、テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、インドリン−３−イル等の「置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基を有するＣ_1-4アルキル」等が用いられ、なかでもベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−アミノベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、４−シアノベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、ペンタフルオロベンジル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、３−インドールメチル、１−ホルミルインドール−３−イルメチル、３−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル、２−キノリルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェネチル等が好ましく、特にベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−アミノベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、４−シアノベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、ペンタフルオロベンジル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、３−インドールメチル、３−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、シクロヘキシルメチル等が好ましい。

【0047】

Ｐに関して
Ｐは（１）水素原子、
（２）配列番号：６７で表わされるアミノ酸配列（ヒトメタスチンの５４アミノ酸残基）の第１〜４９番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ(Ｊ³)（Ｑ³）Ｙ¹Ｃ(Ｊ⁴)（Ｑ⁴）Ｙ²Ｃ(Ｊ⁵)（Ｑ⁵）Ｙ³Ｃ（Ｊ⁶）（Ｑ⁶）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表わされる基、
（４）式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ(Ｊ⁷)（Ｑ⁷）Ｙ²Ｃ(Ｊ⁸)（Ｑ⁸）Ｙ³Ｃ（Ｊ⁹）（Ｑ⁹）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表わされる基、
（５）式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ（Ｊ¹⁰）（Ｑ¹⁰）Ｙ³Ｃ（Ｊ¹¹）（Ｑ¹¹）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表わされる基、
（６）式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ（Ｊ¹²）（Ｑ¹²）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表わされる基、または
（７）式Ｊ¹−（Ｊ¹は前記と同意義を示す）で表わされる基を示す。

【0048】

「配列番号：６７で表わされるアミノ酸配列の第１〜４９番目のアミノ酸配列のＣ末端側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基」としては、具体的には、
（１）Ser-、
（２）Asn Ser-、
（３）Trp Asn Ser-、
（４）Asn Trp Asn Ser-、（配列番号１）
（５）Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号２）、
（６）Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号３）、
（７）Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号４）、
（８）Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号５）、
（９）Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号６）、
（１０）Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号７）、
（１１）Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号８）、
（１２）Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号９）、
（１３）Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号１０）、
（１４）Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号１１）、
（１５）Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号１２）、
（１６）Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号１３）、
（１７）Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号１４）、
（１８）Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号１５）、
（１９）Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号１６）、
（２０）Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号１７）、
（２１）Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号１８）、
（２２）Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号１９）、
（２３）Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号２０）、
（２４）Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号２１）、
（２５）Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号２２）、
（２６）Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号２３）、
（２７）His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号２４）、
（２８）Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号２５）、
（２９）Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号２６）、
（３０）Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号２７）、
（３１）Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号２８）、
（３２）Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号２９）、
（３３）Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号３０）、
（３４）Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号３１）、
（３５）Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号３２）、
（３６）Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号３３）、
（３７）Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号３４）、
（３８）Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号３５）、
（３９）Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号３６）、
（４０）Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号３７）、
（４１）Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号３８）、
（４２）Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号３９）、
（４３）Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号４０）、
（４４）Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号４１）、
（４５）Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号４２）、
（４６）Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号４３）、
（４７）Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号４４）、
（４８）Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号４５）、
（４９）Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号４６）
等が用いられる。

【0049】

Ｊ¹は、（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基で置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ_1-15アシル、（ii）Ｃ_1-15アルキル、（iii）Ｃ_6-14アリール、（iv）カルバモイル、（v）カルボキシル、（vi）スルフィノ、（vii）アミジノ、または（viii）グリオキシロイルを示す。
「環基」としては、例えば、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族複素環基」、「置換されていてもよい芳香族縮合環基」、「置換されていてもよい芳香族縮合複素環基」、「置換されていてもよい非芳香族性環状炭化水素基」、「置換されていてもよい非芳香族性複素環基」等が用いられ、「芳香族炭化水素基」、「芳香族複素環基」、「芳香族縮合環基」、「芳香族縮合複素環基」としては、前記と同様のものが用いられる。
「非芳香族性環状炭化水素基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-8シクロアルキル等が用いられる。
「非芳香族性複素環基」としては、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノ等の１ないし７個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の非芳香族性複素環基等が用いられる。
「環基」が有していてもよい置換基としては、前記した置換基Ａ群の置換基と同様のものが用いられる。
「Ｃ_1-15アシル」としては、例えば、ホルミル、Ｃ_1-14アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ_1-6アルキル−カルボニル）等が用いられる。
「Ｃ_1-15アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デカニル等が用いられる。
「Ｃ_6-14アリール」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル等が用いられる。

【0050】

（１）環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_1-15アシルとしては、（i）ホルミル、（ii）Ｃ_1-14アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ_1-6アルキル−カルボニル）、（iii）Ｃ_3-8シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、１−メチルシクロヘキシルカルボニル等）、（iv）Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、シクロプロピルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル等）（v）Ｃ_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ_6-14アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、（vi）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員の単環式複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、（vii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員の単環式複素環−Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例、３−ピリジルアセチル、４−ピリジルアセチル、２−チエニルアセチル、２−フリルアセチル、モルホリノアセチル、チオモルホリノアセチル、ピペリジン−２−アセチル、ピロリジン−２−イルアセチル等）、（viii）３ないし１１個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の２環または３環式の芳香族複素環カルボニル（例、２−インドールカルボニル、３−インドールカルボニル、２−キノリルカルボニル、１−イソキノリルカルボニル、２−ベンゾ［ｂ］チエニルカルボニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルボニル等）、（ix）３ないし１１個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の２環または３環式の芳香族複素環−Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例、２−インドールアセチル、３−インドールアセチル、２−キノリルアセチル、１−イソキノリルアセチル、２−ベンゾ［ｂ］チエニルアセチル、２−ベンゾ［ｂ］フラニルアセチル等）等が用いられ、なかでもアセチル、２−インドールカルボニル、３−インドールカルボニル、３−インドールアセチル、３−インドールプロピオニル、２−インドリンカルボニル、３−フェニルプロピオニル、ジフェニルアセチル、２−ピリジンカルボニル、３−ピリジンカルボニル、４−ピリジンカルボニル、１−ピリジニオアセチル、２−ピリジンアセチル、３−ピリジンアセチル、４−ピリジンアセチル、３−（１−ピリジニオ）プロピオニル、３−（ピリジン−２−イル）プロピオニル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、３−（ピリジン−４−イル）プロピオニル、４−イミダゾールアセチル、シクロヘキサンカルボニル、１−ピペリジンアセチル、１−メチル−１−ピペリジニオアセチル、４−ピペリジンカルボニル、２−ピリミジンカルボニル、４−ピリミジンカルボニル、５−ピリミジンカルボニル、２−ピリミジンアセチル、４−ピリミジンアセチル、５−ピリミジンアセチル、３−（ピリミジン−２−イル）プロピオニル、３−（ピリミジン−４−イル）プロピオニル、３−（ピリミジン−５−イル）プロピオニル、ブタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル、Ｄ−グルクロニル、アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）等が好ましく用いられる。
（２）環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_1-15アルキルとしては、例えば、（i）モノ−またはジ−Ｃ_1-15アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デカニル）、（ii）モノ−またはジ−Ｃ_3-8シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル等）、（iii）モノ−またはジ−Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-7アルキル（例、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル等）、（iv）モノ−またはジ−Ｃ_7-15アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等）、（v）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員の単環式複素環−Ｃ_1-6アルキル（例、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチル、フルフリル等）、（vi）３ないし１１個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の２環または３環式の芳香族複素環−Ｃ_1-6アルキル（例、２−インドールメチル、３−インドールメチル、３−（インドール−３−イル）プロピル、２−キノリルメチル、１−イソキノリルメチル、２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル、２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル等）等が用いられ、なかでもメチル、エチル、ベンジル、３−（インドール−３−イル）プロピル等が好ましく用いられる。
（３）環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_6-14アリールとしては、例えば、（i）Ｃ_6-14炭素環基（例、シクロアルキル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、（ii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員の単環式複素環基（例、３−ピリジル、２−チエニル等）、（iii）３ないし１１個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の２環または３環式の芳香族複素環基（例、２−インドリル、３−インドリル、２−キノリル、１−イソキノリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル等）等で置換されていてもよいＣ_6-14アリール（例、フェニル、ナフチル、ビフェニル）等が用いられる。
（４）環基を含む置換基で置換されていてもよいカルバモイルとしては、（i）カルバモイル、（ii）モノ−またはジ−Ｃ_1-15アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、（iii）モノ−またはジ−Ｃ_3-8シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル等）、（iv）モノ−またはジ−Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、２−シクロヘキシルエチルカルバモイル等）、（v）モノ−またはジ−Ｃ_6-14アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル等）、モノ−またはジ−Ｃ_6-14アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル等）、（vi）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員の単環式複素環カルバモイル（例、３−ピリジンカルバモイル、２−チオフェンカルバモイル、ピペリジン−３−イルカルバモイル等）、（vii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし７員の単環式複素環−Ｃ_1-6アルキルカルバモル（例、３−ピリジルメチルカルバモイル、２−（ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル、２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル等）、（viii）３ないし１１個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の２環または３環式の芳香族複素環カルバモイル（例、４−インドールカルバモイル、５−インドールカルバモイル、３−キノリルカルバモイル、５−キノリルカルバモイル等）、（ix）３ないし１１個の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−またはジ−５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の２環または３環式の芳香族複素環−Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例、ベンズイミダゾール−２−イルメチルカルバモイル、２−（インドール−３−イル）エチルカルバモイル等）、（x）５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル等）、（xi）Ｃ_1-15アシルカルバモイル（ここで言うＣ_1-15アシルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_1-15アシル」の「Ｃ_1-15アシル」と同意義を示す）、（xii）Ｃ_1-15アルキルアミノカルバモイル（ここで言うＣ_1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_1-15アルキル」の「Ｃ_1-15アルキル」と同意義を示す）、（xiii）Ｃ_6-14アリールアミノカルバモイル（ここで言うＣ_6-14アリールは「環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_6-14アリール」の「Ｃ_6-14アリール」と同意義を示す）等が用いられ、なかでも２−（インドール−３−イル）エチルカルバモイル等が好ましく用いられる。
（５）環基を含む置換基で置換されていてもよいカルボキシルとしては、（i）Ｃ_1-15アルキルオキシカルボニル（ここで言うＣ_1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_1-15アルキル」の「Ｃ_1-15アルキル」と同意義を示す。例、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、（ii）Ｃ_6-14アリールオキシカルボニル（ここで言うＣ_6-14アリールは「環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_6-14アリール」の「Ｃ_6-14アリール」と同意義を示す。例、フェノキシカルボニル）、等が用いられる。
（６）環基を含む置換基で置換されていてもよいスルフィノとしては、（i）Ｃ_1-15アルキルスルホニル（ここで言うＣ_1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_1-15アルキル」の「Ｃ_1-15アルキル」と同意義を示す。例、ベンジルスルホニル）、（ii）Ｃ_6-14アリールスルホニル（ここで言うＣ_6-14アリールは「環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_6-14アリール」の「Ｃ_6-14アリール」と同意義を示す。例、トシル）等が用いられる。
（７）環を含む置換基基で置換されていてもよいアミジノとしては、（i）アミジノ、（ii）Ｃ_1-15アルキルアミジノ（ここで言うＣ_1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_1-15アルキル」の「Ｃ_1-15アルキル」と同意義を示す。例、Ｎ−メチルアミジノ）、（iii）Ｃ_1-15アシルアミジノ（ここで言うＣ_1-15アシルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_1-15アシル」の「Ｃ_1-15アシル」と同意義を示す。例、Ｎ−アセチルアミジノ）等が用いられる。
（８）環基を含む置換基で置換されていてもよいグリオキシロイルとしては、（i）Ｃ_1-15アルキルオキザリル（ここで言うＣ_1-15アルキルは「環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_1-15アルキル」の「Ｃ_1-15アルキル」と同意義を示す。例、エチルオキザリル）、（ii）Ｃ_6-14アリールオキザリル（ここで言うＣ_6-14アリールは「環基を含む置換基で置換されていてもよいＣ_6-14アリール」の「Ｃ_6-14アリール」と同意義を示す。例、フェニルオキザリル）等が用いられる。
上記した中でも、Ｊ¹としては、水素原子、アセチル、４−フルオロベンゾイル、３−インドールカルボニル、３−（インドール−３−イル）プロピオニル、３−フェニルプロピオニル、ジフェニルアセチル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、４−イミダゾールアセチル、シクロヘキサンカルボニル、１−ピペリジンアセチル、１−メチル−１−ピペリジニオアセチル、４−ピペリジンカルボニル、ヘキサノイル、アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、Ｄ−グルクロニル、２−（インドール−３−イル）エチルカルバモイル、tert-ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アミジノ、フルオロベンゾイル、４−（アミノメチル）ベンゾイル等が好ましく用いられる。なかでも水素原子、アセチル、４−フルオロベンゾイル、３−インドールカルボニル、３−（インドール−３−イル）プロピオニル、３−フェニルプロピオニル、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、４−イミダゾールアセチル、シクロヘキサンカルボニル、ヘキサノイル、アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−（インドール−３−イル）エチルカルバモイル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、アミジノ等が好ましい。

【0051】

Ｊ²は（１）Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいＮＨ、（２）Ｃ_1-6アルキルで置換されていてもよいＣＨ₂、（３）Ｏまたは（４）Ｓを示す。
「Ｃ_1-6アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が用いられる。
Ｊ²としては、ＮＨが好ましい。
Ｊ³〜Ｊ¹²はそれぞれ水素原子またはＣ_1-3アルキルを示す。
「Ｃ_1-3アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが用いられる。
Ｊ³としては、水素原子が好ましい。
Ｊ⁴としては、水素原子が好ましい。
Ｊ⁵としては、水素原子が好ましい。
Ｊ⁶としては、水素原子が好ましい。
Ｊ⁷としては、水素原子が好ましい。
Ｊ⁸としては、水素原子が好ましい。
Ｊ⁹としては、水素原子が好ましい。
Ｊ¹⁰としては、水素原子が好ましい。
Ｊ¹¹としては、水素原子が好ましい。
Ｊ¹²としては、水素原子が好ましい。

【0052】

Ｑ³〜Ｑ¹²はそれぞれ、
（１）置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ、
（８）置換されていてもよいグアニジノ、
（９）置換されていてもよいヒドロキシ、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキルを示す。
特に、Ｑ³〜Ｑ⁶としては、
（１）置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ、
（８）置換されていてもよいグアニジノ、
（９）置換されていてもよいヒドロキシ、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル
から成る群から選ばれる置換基を有するＣ_1-4アルキルまたは水素原子が好ましい。
「置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい１ないし７個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基」、「置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基」、「置換されていてもよい３ないし１１個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基」、「置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基」および「置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基」としては、前記と同様のものが用いられる。

【0053】

（１）置換されていてもよいＣ_6-12芳香族炭化水素基を有しているＣ_1-4アルキルとしては、例えばベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−アミノベンジル等が用いられる。
（２）置換されていてもよい１ないし７個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基を有しているＣ_1-4アルキルとしては、例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、４−イミダゾールメチル等が用いられる。
（３）置換されていてもよいＣ_8-14芳香族縮合環基を有しているＣ_1-4アルキルとしては、例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が用いられる。
（４）置換されていてもよい３ないし１１個の炭素原子と窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素環基を有しているＣ_1-4アルキルとしては、例えば、３−インドールメチル、１−ホルミルインドール−３−イルメチル、２−キノリルメチル等が用いられる。
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性環状炭化水素基を有しているＣ_1-4アルキルとしては、例えば、シクロヘキシルメチル等が用いられる。
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香族性複素環基を有しているＣ_1-4アルキルとしては、例えば、ピペリジン−１−イルメチル等が用いられる。
（７）置換されていてもよいアミノを有しているＣ_1-4アルキルとしては、例えば、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、４−アセタミドブチル等が用いられる。
（８）置換されていてもよいグアニジノを有しているＣ_1-4アルキルとしては、例えば、３−グアニジノプロピル、３−（Ｎ−トシル）グアニジノプロピル等が用いられる。
（９）置換されていてもよいヒドロキシを有しているＣ_1-4アルキルとしては、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ベンジルオキシメチル等が用いられる。
（１０）置換されていてもよいカルボキシルを有しているＣ_1-4アルキルとしては、例えば、カルボキシルメチル、２−カルボキシルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル等が用いられる。
（１１）置換されていてもよいカルバモイルを有しているＣ_1-4アルキルとしては、例えば、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、キサンチルカルバモイル等が用いられる。
（１２）置換されてもよいスルフヒドリルを有しているＣ_1-4アルキルとしては、例えば、スルフヒドリルメチル、２−（メチルスルフヒドリル）エチル等が用いられる。
（１３）無置換のＣ_1-4アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が用いられる。

【0054】

Ｑ³としては、４−ヒドロキシベンジル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、メチル、イソブチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、４−アミノブチル等が好ましく用いられ、特に、４−ヒドロキシベンジル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル等が好ましく用いられる。
Ｑ⁴としては、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−イミダゾールメチル、イソブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、４−アミノブチル等が好ましく用いられ、特に、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、４−ヒドロキシベンジル等が好ましく用いられる。
Ｑ⁵としては、ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−アミノベンジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３−インドールメチル、１−ホルミルインドール−３−イルメチル、２−キノリルメチル、シクロヘキシルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、カルボキシメチル、４−アミノブチル等が好ましく用いられ、特に、ベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−アミノベンジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３−インドールメチル、２−キノリルメチル、シクロヘキシルメチル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル等が好ましく用いられる。
Ｑ⁶としては、メチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル等が好ましく用いられ、特に、カルバモイルメチル等が好ましく用いられる。
Ｑ⁷としては、４−ヒドロキシベンジル、カルバモイルメチル、３−ピリジルメチル等が好ましく用いられ、特に、４−ヒドロキシベンジル等が好ましく用いられる。
Ｑ⁸としては、ベンジル、４−ピリジルメチル、２−ナフチルメチル、３−インドールメチル、ヒドロキシメチル、シクロヘキシルメチル、sec-ブチル、１−ヒドロキシエチル等が好ましく用いられ、特に、４−ピリジルメチル、３−インドールメチル、sec-ブチル等が好ましく用いられる。
Ｑ⁹としては、カルバモイルメチル等が好ましく用いられる。
Ｑ¹⁰としては、４−ヒドロキシベンジル、３−インドールメチル、メチル、１−ヒドロキシエチル、３−グアニジノプロピル等が好ましく用いられ、特に、３−インドールメチル等が好ましく用いられる。
Ｑ¹¹としては、カルバモイルメチル等が好ましく用いられる。
Ｑ¹²としては、カルバモイルメチル等が好ましく用いられる。

【0055】

Ｙ¹〜Ｙ³はそれぞれ式−ＣＯＮ(Ｊ¹³)−、−ＣＳＮ(Ｊ¹³)−、−Ｃ(Ｊ¹⁴)Ｎ(Ｊ¹³)−または−Ｎ(Ｊ¹³)ＣＯ−（Ｊ¹³およびＪ¹⁴はそれぞれ水素原子またはＣ_1-3アルキルを示す）で示される基を示す。
Ｊ¹³およびＪ¹⁴で示されるＣ_1-3アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが用いられる。
Ｊ¹³としては、水素原子が好ましい。
Ｊ¹⁴としては、水素原子が好ましい。
Ｙ¹としては、式−ＣＯＮＨ−、または−ＣＨ₂ＮＨ−で示される基等が好ましい。
Ｙ²としては、式−ＣＯＮＨ−、または−ＣＨ₂ＮＨ−で示される基等が好ましい。
Ｙ³としては、式−ＣＯＮＨ−で示される基等が好ましい。

【0056】

Ｊ³とＱ³、Ｊ⁴とＱ⁴、Ｊ⁵とＱ⁵、Ｊ⁶とＱ⁶、Ｊ⁷とＱ⁷、Ｊ⁸とＱ⁸、Ｊ⁹とＱ⁹、Ｊ¹⁰とＱ¹⁰、Ｊ¹¹とＱ¹¹、Ｊ¹²とＱ¹²が結合することで環を形成してもよい。この場合、Ｃ（Ｊ³）（Ｑ³）、Ｃ（Ｊ⁴）（Ｑ⁴）、Ｃ（Ｊ⁵）（Ｑ^５）、Ｃ（Ｊ⁶）（Ｑ⁶）、Ｃ（Ｊ⁷）（Ｑ⁷）、Ｃ（Ｊ⁸）（Ｑ⁸）、Ｃ（Ｊ⁹）（Ｑ⁹）、Ｃ（Ｊ¹⁰）（Ｑ¹⁰）、Ｃ（Ｊ¹¹）（Ｑ¹¹）またはＣ（Ｊ¹²）（Ｑ¹²）で、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン等を形成する。
Ｊ²とＱ³、Ｙ¹とＱ⁴、Ｙ²とＱ⁵、Ｙ³とＱ⁶、Ｊ²とＱ⁷、Ｙ²とＱ⁸、Ｙ³とＱ⁹、Ｊ²とＱ¹⁰、Ｙ³とＱ¹¹、Ｊ²とＱ¹²が結合することで環を形成してもよい。
Ｊ²とＱ³、Ｊ²とＱ⁷、Ｊ²とＱ¹⁰、Ｊ²とＱ¹²が結合して環を形成する場合、Ｊ²−Ｃ（Ｊ³）（Ｑ³）、Ｊ²−Ｃ（Ｊ⁷）（Ｑ⁷）、Ｊ²−Ｃ（Ｊ¹⁰）（Ｑ¹⁰）、Ｊ²−Ｃ（Ｊ¹²）（Ｑ¹²）で、例えば、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジンを形成する。
Ｙ¹とＱ⁴、Ｙ²とＱ⁵、Ｙ³とＱ⁶、Ｙ²とＱ⁸、Ｙ³とＱ⁹、Ｙ³とＱ¹¹が結合して環を形成する場合、Ｙ¹Ｃ（Ｊ⁴）（Ｑ⁴）、Ｙ²Ｃ（Ｊ⁵）（Ｑ⁵）、Ｙ³Ｃ（Ｊ⁶）（Ｑ⁶）、Ｙ²Ｃ（Ｊ⁸）（Ｑ⁸）、Ｙ³Ｃ（Ｊ⁹）（Ｑ⁹）、Ｙ³Ｃ（Ｊ¹¹）（Ｑ¹¹）で、例えば、ピロリジン−２−カルボニル、ピペリジン−２−カルボニル、チアゾリジン−４−カルボニルを形成する。

【0057】

式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ(Ｊ³)（Ｑ³）Ｙ¹Ｃ(Ｊ⁴)（Ｑ⁴）Ｙ²Ｃ(Ｊ⁵)（Ｑ⁵）Ｙ³Ｃ（Ｊ⁶）（Ｑ⁶）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−で表わされる基としては、例えば、
Tyr Asn Trp Asn Ser-（配列番号４７）、
Tyr Asn Trp D-Asn Ser-、
Tyr Asn D-Trp Asn Ser-、
Tyr D-Asn Trp Asn Ser-、
D-Tyr Asn Trp Asn Ser-、
Tyr Lys Trp Asn Ser-（配列番号４８）、
Tyr Asp Trp Asn Ser-（配列番号４９）、
Tyr Tyr Trp Asn Ser-（配列番号５０）、
Tyr Leu Trp Asn Ser-（配列番号５１）、
Tyr Asn Ala Asn Ser-（配列番号５２）、
Tyr Asn Leu Asn Ser-（配列番号５３）、
Tyr Asn Ser Asn Ser-（配列番号５４）、
Tyr Asn Asp Asn Ser-（配列番号５５）、
Tyr Asn Lys Asn Ser-（配列番号５６）、
Ala Asn Trp Asn Ser-（配列番号５７）、
Leu Asn Trp Asn Ser-（配列番号５８）、
Ser Asn Trp Asn Ser-（配列番号５９）、
Asp Asn Trp Asn Ser-（配列番号６０）、
Lys Asn Trp Asn Ser-（配列番号６１）、
Tyr Asn Trp(For) Asn Ser-（配列番号６２）、
D-Tyr Asn D-Trp Asn Ser-、
D-Tyr Asn Ala Asn Ser-、
D-Tyr Asn Ser Asn Ser-、
D-Tyr Asn Cha Asn Ser-、
D-Tyr Asn Thr Asn Ser-、
D-Tyr Asn Ile Asn Ser-、
D-Tyr Gln Trp Asn Ser-、
D-Tyr Thr Trp Asn Ser-、
D-Tyr Asn Val Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Trp Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn D-Trp Asn Ser-、
D-Tyr Asn Phe Asn Ser-、
D-Tyr Asn Nal(1) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Nal(2) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Phe(2Cl) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Phe(3Cl) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Phe(4Cl) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Phe(4NH₂) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Pya(3) Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Phe Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Cha Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Thr Asn Ser-、
D-Tyr Asn Pya(2) Asn Ser-、
D-Tyr Asn Pya(4) Asn Ser-、
D-Tyr D-Ser Trp Asn Ser-、
D-Tyr D-His Trp Asn Ser-、
D-Pya(3) D-Asn Cha Asn Ser-、
D-Pya(3) D-Tyr Cha Asn Ser-、
TyrΨ(CH₂NH)Asn Trp Asn Ser-（配列番号６３）、
D-Tyr AsnΨ(CH₂NH)Trp Asn Ser-、
TyrΨ(CH₂NH)Asn D-Trp Asn Ser-、
D-Tyr Asn Ala(2-Qui) Asn Ser-、
D-Tyr Asn D-Pya(4) Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Pya(4) Asn Ser-、
Tyr D-Asn Cha Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Thr Asn Ser-、
D-Tyr D-Asn Pya(4) Asn Ser-等が好ましい。

【0058】

式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ(Ｊ⁷)（Ｑ⁷）Ｙ²Ｃ(Ｊ⁸)（Ｑ⁸）Ｙ³Ｃ（Ｊ⁹）（Ｑ⁹）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−で表わされる基としては、例えば、
Fmoc Asn Trp Asn Ser-（配列番号６４）、
D-Asn Trp Asn Ser-、
D-Tyr Trp Asn Ser-、
D-Tyr D-Trp Asn Ser-、
D-Tyr Ser Asn Ser-、
D-Tyr Thr Asn Ser-、
D-Tyr Ile Asn Ser-、
D-Tyr Phe Asn Ser-、
D-Tyr Nal(2) Asn Ser-、
D-Pya(3) Phe Asn Ser-、
D-Pya(3) Trp Asn Ser-、
D-Tyr D-Pya(4) Asn Ser-、
D-Asn Cha Asn Ser-等が好ましい。
式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ（Ｊ¹⁰）（Ｑ¹⁰）Ｙ³Ｃ（Ｊ¹¹）（Ｑ¹¹）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−で表わされる基としては、例えば、
Fmoc Trp Asn Ser-、
Boc Tyr Asn Ser-、
Tyr Asn Ser-、
D-Trp Asn Ser-、
Ac Trp Asn Ser-、
Amidino Trp Asn Ser-、
Ac Ala Asn Ser-、
Ac Arg Asn Ser-、
Ac Thr Asn Ser-等が好ましい。
式Ｊ¹−Ｊ²−Ｃ（Ｊ¹²）（Ｑ¹²）Ｃ（＝Ｚ¹⁰）−で表わされる基としては、
Fmoc Asn Ser-、
3-(Indol-3-yl)propionyl Asn Ser-、
3-Indolecarbonyl Asn Ser-、
3-Indoleacetyl Asn Ser-、
4-(Indol-3-yl)butyryl Asn Ser-、
Diphenylacetyl Asn Ser-、
Hexanoyl Asn Ser-、
Cyclohexanecabonyl Asn Ser-、
2-(Indol-3-yl)ethylcabamoyl Asn Ser-、
3-Pyridylpropionyl Asn Ser-、
4-Imidzoleacetyl Asn Ser-、
Piperidinecarbonyl Asn Ser-、
1-Piperidineacetyl Asn Ser-、
1-Methyl-1-piperidinioacetyl Asn Ser-、
1-Pyridinioacetyl Asn Ser-、
D-Glucronyl Asn Ser-等が好ましい。
Ｐとして好ましくはＪ¹−で表わされる基であり、例えば、置換基（例、ハロゲン等）を有していてもよい環基を含む置換基（例、ベンゾイル）等が好ましい。

【0059】

本発明のＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する化合物は、アミド（−ＣＯＮＨ₂）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ^-）、アルキルアミド（−ＣＯＮＨＲ）またはエステル（−ＣＯＯＲ）であってもよいが、特にアミド（−ＣＯＮＨ₂）が好ましい。エステルまたはアルキルアミドのＲとしては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチル等のＣ_1-6アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-8シクロアルキル、フェニル、α−ナフチル等のＣ_6-12アリール、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル等のフェニル−Ｃ_1-2アルキル、もしくはα−ナフチルメチル等のα−ナフチル−Ｃ_1-2アルキル等のＣ_7-14アラルキルのほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル等が挙げられる。

【0060】

Ｘに関して
本発明において、Ｘ部分には、アミド結合は含まれない。Ｘ部分は、基本的には、ジペプチドの全長を模倣するための主鎖部分と、Ｌｅｕのイソブチル基に相当するアルキル側鎖が必要である。主鎖部分の原子数は５〜７個である。

【0061】

Ｘは、具体的には下記一般式（ＩＩ）で表される。

【0062】

【化9】

【0063】

式中、
ｎａ〜ｎｄは同一または異なって０〜２の整数であり（但しｎａ、ｎｂ、ｎｃおよびｎｄの合計は０〜２である）、Ｘ_１ａ〜Ｘ_１ｄおよびＸ_２ａ〜Ｘ_２ｄは同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、置換されていても良い低級アルキル基を表す。Ｚ_７は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を表す。置換されていてもよい炭化水素基とは、上記した置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、上記した置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルを表す。Ｒ_４〜Ｒ_１１は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、置換されていても良い低級アルキルを表す。置換されていても良い低級アルキルとは、具体的には、メチル、ハロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルとこれらの分岐型アルキルを表す。さらに具体的には、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチルであることが好ましい。また、Ｒ_７とＲ_８が一緒になって結合を形成しても良く、Ｒ_９とＲ_１０が一緒になって結合を形成しても良い。好ましくは、Ｘは、下記構造式（ＩＩＩ）：

【0064】

【化10】

【0065】

で表される部分である。式中、Ｒ_４〜Ｒ_１１は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、置換されていても良い低級アルキルを表す。また、Ｒ_７とＲ_８が一緒になって結合を形成しても良く、Ｒ_９とＲ_１０が一緒になって結合を形成しても良い。

【0066】

なかでも好ましくは、Ｘは、下記構造式群（ＩＶ）から選ばれる部分である。

【0067】

【化11】

【0068】

本発明において優れたＧＰＲ５４アゴニスト活性を発揮し得る好ましい化合物としては、例えば、下記一般式（Ｖ）の化合物が挙げられる。

【0069】

【化12】

【0070】

（式中、Ｒ_１^’は、２−ピロリル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニルを表し、Ｘは上記と同義である。）

【0071】

上記のようにして得られる本発明の化合物は、ＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する。本発明においてアゴニスト活性とは、フルアゴニストおよびパーシャルアゴニストの両方の活性を含むものである。

【0072】

また、上記一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も包含される。

【0073】

２．医薬組成物
本発明は、上記の方法によって得られる化合物および／またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物をも提供する。

【0074】

本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。

【0075】

本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）は、自体公知のペプチドの合成法に従って製造することができる。ペプチドの合成法としては、例えば固相合成法、液相合成法のいずれによっても良い。すなわち、本発明のペプチドを構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分とを縮合させ、生成物が保護基を有する場合は保護基を脱離することにより目的のペプチドを製造することができる。公知の縮合方法や保護基の脱離法としては例えば、以下の（１）〜（５）に記載された方法が挙げられる。
（１）M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド シンセシス (Peptide Synthesis),Interscience Publishers, New York (1966年)
（２）SchroederおよびLuebke、ザ ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York (1965年)
（３）泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株) （1975年）
（４）矢島治明および榊原俊平、生化学実験講座 1、 タンパク質の化学IV、 205、(1977年)
（５）矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成 広川書店
また、反応後は通常の精製法、例えば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶等を組み合わせて本発明のペプチドを精製単離することができる。上記方法で得られるペプチドが遊離体である場合は公知の方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換することができる。

【0076】

保護されたアミノ酸またはペプチドの縮合に関しては、ペプチド合成に使用できる各種活性化試薬を用いることができるが、特に、トリスフォスフォニウム塩類、テトラメチルウロニウム塩類、カルボジイミド類等がよい。トリスフォスフォニウム塩類としてはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト（ＰｙＢＯＰ）、ブロモトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト（ＰｙＢｒｏＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト（ＰｙＡＯＰ）、テトラメチルウロニウム塩類としては２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３ヘキサフルオロフォスフェイト（ＨＢＴＵ）、２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３ヘキサフルオロフォスフェイト（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＢＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＮＴＵ）、Ｏ−（Ｎ−スクシミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＳＴＵ）、カルボジイミド類としてはＤＣＣ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）等が挙げられる。これらによる縮合にはラセミ化抑制剤（例えば、ＨＯＮＢ，ＨＯＢｔ，ＨＯＡｔ，ＨＯＯＢｔ等）の添加が好ましい。縮合に用いられる溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用し得ることが知られている溶媒から適宜選択され得る。例えば無水または含水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の酸アミド類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トリフルオロエタノール、フェノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン等の三級アミン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類あるいはこれらの適宜の混合物等が用いられる。反応温度はペプチド結合形成反応に使用され得ることが知られている範囲から適宜選択され、通常約−２０〜５０℃の範囲から適宜選択される。活性化されたアミノ酸誘導体は通常１．５〜６倍過剰で用いられる。固相合成の場合にはニンヒドリン反応を用いたテストの結果、縮合が不十分な場合には保護基の脱離を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより十分な縮合を行うことができる。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには、無水酢酸またはアセチルイミダゾール等を用いて未反応アミノ酸をアシル化して、後の反応に影響を及ぼさないようにすることができる。

【0077】

原料アミノ酸のアミノ基の保護基としては、例えば、Ｚ、Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｃｌ−Ｚ、Ｂｒ−Ｚ、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、Ｆｍｏｃ等が挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えばＲとして上記したＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_7-14アラルキルの他、アリル、２−アダマンチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、フェナシル基およびベンジルオキシカルボニルヒドラジド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジド等が挙げられる。
セリンおよびスレオニンの水酸基は、例えばエステル化またはエーテル化によって保護することができる。このエステル化に適する基としては例えばアセチル等の低級（Ｃ_2-4）アルカノイル、ベンゾイル等のアロイル基等の有機酸から誘導される基等が挙げられる。また、エーテル化に適する基としては、例えばベンジル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル（Ｔｒｔ）等である。
チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、例えばＢｚｌ、２，６−ジクロルベンジル、２−ニトロベンジル、Ｂｒ−Ｚ、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、Ｔｏｓ、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、ＤＮＰ、Ｂｏｍ、Ｂｕｍ、Ｂｏｃ、Ｔｒｔ、Ｆｍｏｃ等が挙げられる。
アルギニンのグアニジノ基の保護基としてはＴｏｓ、Ｚ、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルフォニル（Ｍｔｒ）、ｐ−メトキシベンゼンスルフォニル（ＭＢＳ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルフォニル（Ｐｍｃ）、メシチレン−２−スルフォニル（Ｍｔｓ）、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）、Ｂｏｃ、Ｚ、ＮＯ_２等が挙げられる。
リジンの側鎖アミノ基の保護基としてはＺ、Ｃｌ−Ｚ、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｔ、Ｍｔｒ、４，４−ジメチル−２，６−ジオキソサイクロヘキシリデンエイル（Ｄｄｅ）等が挙げられる。
トリプトファンのインドリル保護基としてはフォルミル（Ｆｏｒ）、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｍｔｓ、Ｍｔｒ等が挙げられる。
アスパラギン、グルタミンの保護基としてはＴｒｔ、キサンチル（Ｘａｎ）、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル（Ｍｂｈ）、２，４，６−トリメトキシベンジル（Ｔｍｏｂ）等が挙げられる。
原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール（例、ペンタクロロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、ＨＯＮＢ、Ｎ−ヒドロキシスクシミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）とのエステル］等が挙げられる。原料のアミノ基の活性化されたものとしては、例えば対応する亜リン酸アミドが挙げられる。

【0078】

保護基の除去（脱離）方法としては、例えばＰｄ黒あるいはＰｄ炭素等の触媒の存在下での水素気流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化トリメシルシラン（ＴＭＳＢｒ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロホウ酸、トリス(トリフルオロ)ホウ素、三臭化ホウ素あるいはこれらの混合液等による酸処理や、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン等による塩基処理、また液体アンモニア中ナトリウムによる還元等も挙げられる。上記酸処理による脱離反応は一般に−２０〜４０℃の温度で行われるが、酸処理においてはアニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パラクレゾールのようなカチオン捕捉剤や、ジメチルスルフィド、１，４−ブタンジチオール、１，２−エタンジチオール等の添加が有効である。また、ヒスチジンのイミダゾール保護基として用いられる２，４−ジニトロフェニル基はチオフェノール処理により除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基は上記の１，２−エタンジチオール、１，４−ブタンジチオール等の存在下の酸処理による脱保護以外に、希水酸化ナトリウム、希アンモニア等によるアルカリ処理によっても除去される。
原料の反応に関与すべきでない官能基の保護および保護基、ならびにその保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化等は公知の保護基あるいは公知の手段から適宜選択し得る。

【0079】

ペプチドのアミド体を得る方法としては、アミド体合成用樹脂を用いて固相合成するかまたはＣ末端アミノ酸のα−カルボキシル基をアミド化した後、アミノ基側にペプチド鎖を所望の鎖長まで延ばした後、該ペプチド鎖のＮ末端のα−アミノ基の保護基のみを除いたペプチドとＣ末端のカルボキシル基の保護基のみを除いたペプチド（またはアミノ酸）とを製造し、この両ペプチドを上記したような混合溶媒中で縮合させる。縮合反応の詳細については上記と同様である。縮合により得られた保護ペプチドを精製した後、上記方法により全ての保護基を除去し、所望の粗ポリペプチドを得ることができる。この粗ペプチドは既知の各種精製手段を駆使して精製し、主要画分を凍結乾燥することで所望のペプチドのアミド体を得ることができる。

【0080】

本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、本発明の化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体に分離することができる。
本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）は、水和物または非水和物であってもよい。
本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ）等で標識されていてもよい。

【0081】

本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩（以下、本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）に変換するメタスチン誘導体、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明のメタスチン誘導体に変化するメタスチン誘導体、胃酸等により加水分解等を起こして本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）に変化するメタスチン誘導体をいう。
本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとしては、本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化されたメタスチン誘導体（例えば、本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化されたメタスチン誘導体等）；本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化されたメタスチン誘導体（例えば、本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化されたメタスチン誘導体等）；本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化されたメタスチン誘導体（例えば、本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化されたメタスチン誘導体等）；等が挙げられる。これらのメタスチン誘導体は自体公知の方法によって本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）から製造することができる。
また、本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）に変化するものであってもよい。

【0082】

本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩のプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は癌転移抑制活性または癌増殖抑制活性を有するため、癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤として、あらゆる癌（例えば、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌等）の予防・治療剤等の医薬組成物として有用である。
さらに、本発明の化合物は膵臓機能調節作用を有するため、膵臓機能調節剤として、種々の膵臓疾患（例えば、急性または慢性膵炎、膵癌等）の予防・治療剤として有用である。
また、本発明の化合物は胎盤機能調節作用を有するため、胎盤機能調節剤として、例えば、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療剤等の医薬組成物として有用である。
さらに、本発明の化合物は血糖上昇作用、膵グルカゴン分泌促進作用、尿生成促進作用を有しているので、血糖上昇剤、膵グルカゴン分泌促進剤、尿生成促進剤として、例えば、肥満、高脂血症、２型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療剤等の医薬組成物として有用である。
さらに、本発明の化合物は、性腺刺激ホルモン（例、ＦＳＨ、ＬＨ等）分泌促進作用、性ホルモン〔例、アンドロゲン（例、テストステロン、アンドロステンジオン等）、エストロゲン（例、エストラジオール、エストロン等）、プロゲステロン等〕分泌促進作用、性腺機能改善作用、排卵誘発または促進作用、性成熟作用等を有しているので、例えば、性腺機能改善剤、排卵誘発または促進剤、性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤、ホルモン依存性癌〔例、前立腺癌、乳癌等〕、不妊症〔例、月経不順、月経困難症、無月経症、体重減少性無月経症、続発性無月経症、無排卵症、卵巣機能低下症、性腺機能低下症、精子形成障害、性機能低下症（例、インポテンス等）、性器萎縮症、精巣萎縮症、精巣機能障害、無精子症、低アンドロゲン血症等〕、子宮内膜症、子宮筋腫等の予防・治療剤として使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、アルツハイマー病、軽度認知障害等の予防・治療剤等として有用である。
さらに、本発明の化合物は、天然型メタスチン、例えばメタスチン５４（１−５４）やメタスチン１０（４５−５４）に比べて、優れた血中安定性を有している。

【0083】

本発明の化合物を含有してなる医薬組成物は、特開２００４−２１７６５１号公報に記載の方法により製造されることができ、投与量や投与経路等も特開２００４−２１７６５１号公報の記載から当業者が適宜決定することができる。

【0084】

さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
本発明の化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、癌治療のための化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤等を挙げることができる。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が挙げられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が挙げられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が挙げられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン等が挙げられる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が挙げられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）が好ましい。
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が挙げられる。

【0085】

本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明の化合物と併用薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。

【0086】

本発明の併用剤は、特開２００４−２１７６５１号公報に記載のようにして製造することができ、投与経路、投与方法、投与形態、投与量等も特開２００４−２１７６５１号公報の記載により当業者が適宜決定することができる。

【0087】

３．適用
本発明の化合物は、７回膜貫通型受容体であるＧＰＲ５４に特異的に結合して受容体を活性化し、その内因性リガンドであるメタスチン（別名：キスペプチン）の作用を増強し得る。したがって、本発明の化合物は、ＧＰＲ５４の活性化およびそれに伴うメタスチンの作用増強が、その予防または治療（症状の改善、緩和または治癒を目的とする処置を含む）に有効な疾患に好適に用いることができる。具体的には以下のような疾患が例示される。

【0088】

メタスチンは、癌転移、性機能の制御等に関わる内因性リガンドである。
メタスチンが、肺移行性ＧＰＲ５４発現黒色腫細胞の転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）を有意に阻害すること、膵癌細胞の移動を抑制し得ること等が報告されている。したがって、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、黒色腫、膵臓癌等の癌の転移抑制剤として使用できる。

【0089】

さらに、本発明の化合物は、性機能低下抑制作用を有することから、性ホルモンまたは性腺刺激ホルモンの分泌調節異常を改善することも可能である。また、本発明の限定的解釈を望むものではないが、例えば、本発明の化合物がＧＰＲ５４アゴニストとして作用することにより、細胞の遊走能が抑制され、受精卵の着床が促されることによって、不妊治療剤としての効果も期待される。

【0090】

また、Jean-Marc Navenot et al., Cancer Res. 2004; 65:22. November 15, 2005により、ＫｉＳＳ−１遺伝子産物由来のｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ−１０（ｋｐ−１０）がＧＰＲ５４を活性化し、ＣＸＣＲ４のはたらきを抑制することが明らかとなった。ＣＸＣＲ４は、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質の一つとしてＣＸＣＲ４遺伝子によってコードされるヒト型レセプター蛋白質であり、癌転移・増殖、慢性関節リューマチ、肺線維症、慢性リンパ性Ｂ細胞白血病、ＨＩＶ感染等の様々な疾患に関与していることが知られている。

【0091】

したがって、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、ＣＸＣＲ４が関与する疾患に抑制的に働くと予想される。ＣＸＣＲ４が関与する疾患としては、エイズ、慢性リンパ性Ｂ細胞白血病、ＣＸＣＲ４を発現している癌種、例えば、口腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、歯肉癌、鼻咽頭癌、食道癌、胃癌、小腸癌、結腸癌を含む大腸癌、肝臓癌、胆のう癌、膵臓癌、鼻腔癌、肺癌、骨肉腫、軟部組織癌、皮膚癌、黒色腫、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、膀胱癌、腎臓癌、脳腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、白血病、慢性関節リューマチ等が挙げられる。また、火傷等の外傷においてもＣＸＣＲ４の関与が示唆されていることから、火傷等の治癒を目的として本発明の化合物を含む医薬組成物を適用することができると考えられる。

【0092】

したがって、本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩あるいはそれらのプロドラッグは、例えば、血糖上昇剤、膵グルカゴン分泌促進剤、尿生成促進剤として有用である。さらには、メタスチン受容体アゴニストは、例えば、肥満、高脂血症、２型糖尿病、低血糖症、高血圧、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、浮腫、排尿困難症、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、動脈硬化、血栓性疾患または脂肪毒性の予防・治療剤として有用である。
本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩あるいはそれらのプロドラッグはまた、血糖低下剤、膵グルカゴン分泌抑制剤、尿生成抑制剤として有用である。さらには、メタスチン受容体アンタゴニストは、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、頻尿、夜尿症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良または記憶学習障害の予防・治療剤として使用することができる。
本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩あるいはそれらのプロドラッグは塩を形成していてもよく、例えば、生理学的に許容される酸（例、無機酸、有機酸等）や塩基（例、アルカリ金属等）等との塩が用いられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば、無機酸（例、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸等）との塩、あるいは有機酸（例、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）との塩等が用いられる。
本発明のメタスチン誘導体（Ｉ）またはその塩あるいはそれらのプロドラッグを上述の予防・治療剤として使用する場合、常套手段に従って実施することができる。例えば、前記したメタスチンを含有する医薬組成物と同様にして、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤、無菌性溶液、懸濁液剤等とすることができる。
このようにして得られる製剤は安全で低毒性であるので、例えば、ヒトまたは温血動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、トリ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジー等）に対して投与することができる。
該物質の投与量は、その作用、対象疾患、投与対象、投与ルート等により差異はあるが、例えば、メタスチン受容体アゴニストを経口投与する場合、一般的に成人（体重６０ｋｇ当たり）においては、一日につき該化合物を約０.１〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜５０ｍｇ、より好ましくは約１〜２０ｍｇ投与する。非経口的に投与する場合は、該物質の１回投与量は投与対象、対象疾患等によっても異なるが、例えば、メタスチン受容体アゴニストを注射剤の形で通常成人（体重６０ｋｇ当たり）に投与する場合、一日につき該化合物を約０．０１〜３０ｍｇ程度、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ程度、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇ程度を静脈注射により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、体重６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することができる。

【0093】

本発明は、更に以下の実施例、製剤例および試験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０〜３５℃を示す。％は、収率はmol/mol％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。「擬ペンタペプチド」は、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ（配列番号６５）で表されるアミノ酸配列において、Ｇｌｙ−Ｌｅｕの間のアミド結合を改変した構造を含むペンタペプチドを意味する。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。

【0094】

略名 和名
Ac：アセチル
Boc：tert-ブトキシカルボニル
Cha：シクロヘキシルアラニン
Fmoc：9-フルオレニルメトキシカルボニル
HONB：N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
Nal(1)：1-ナフチルアラニン
Nal(2)：2-ナフチルアラニン
Phe(2Cl)：2-クロロフェニルアラニン
Phe(3Cl)：3-クロロフェニルアラニン
Phe(4Cl)：4-クロロフェニルアラニン
Phe(4NH₂)：4-アミノフェニルアラニン
Pya(2)：2-ピリジルアラニン
Pya(3)：3-ピリジルアラニン
Pya(4)：4-ピリジルアラニン
Trp(For)：Nⁱⁿ-ホルミルトリプトファン
TyrΨ(CH₂NH)Asn：TyrとAsnとの間の-CONH-結合が-CH₂NH-結合に置換されていることを示す。
Me：メチル基
Mts：メシチレンスルホニル基
t-Bu：tert-ブチル基
Ph：フェニル基
THF：テトラヒドロフラン
DBU：ジアザビシクロウンデセン
Et：エチル基
i-Bu：イソブチル基
DMF：ジメチルホルムアミド
TMS：トリメチルシリル基
TFA：トリフルオロ酢酸
Fmoc-OSu：Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
TES：トリエチルシリル基
m-CPBA：メタクロロ過安息香酸
DIC：ジイソプロピルカルボジイミド

【0095】

本明細書および図面において、塩基やアミノ酸等を略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Commision on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。

【0096】

Gly：グリシン
Ala：アラニン
Val：バリン
Leu：ロイシン
Ile：イソロイシン
Ser：セリン
Thr：スレオニン
Glu：グルタミン酸
Asp：アスパラギン酸
Lys：リジン
Arg：アルギニン
His：ヒスチジン
Phe：フェニルアラニン
Tyr：チロシン
Trp：トリプトファン
Pro：プロリン
Asn：アスパラギン
Gln：グルタミン

【実施例】

【0097】

本実施例に記載の化合物の製造方法を以下に示す。
工程１：ジペプチド構造の合成（１）

【0098】

【化13】

【0099】

製造例１ 化合物４の製造
ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ，２Ｚ）−４，５−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）エピミノ］−２−プロペノエート
化合物２を用いてTetrahedron 2007, 63, 9243-9254に記載された方法で化合物３を合成した。化合物３（６０５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（２８ｍＬ）の攪拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９Ｍトルエン溶液（４．５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を−７８℃アルゴン下で滴下した。３０分後、−７８℃で攪拌しながら０．５ＮのRochelle塩水溶液を添加し、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。減圧下での濃縮により生じた油状のアルデヒドは、精製せずに次のステップにそのまま使用した。（ｏ−ＭｅＰｈＯ）_２Ｐ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯ_２ｔ−Ｂｕ（８８２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）の攪拌溶液にＮａＩ（３８３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３５０μｌ、２．３４ｍｍｏｌ）を４℃アルゴン下で添加した。１０分間攪拌後、上記アルデヒドのＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を−７８℃で混合物に滴下し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。混合物を−４０℃まで加温し、その温度で１１時間攪拌した。水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物は飽和ＮＨ_４Ｃｌ食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１４：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、無色の油状物として化合物４（６００ｍｇ、収率８０％）を得た。
[α]²²_D-114.3 (c 1.85，CHCl₃); ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 1.49(s, 9H), 2.20 (d, J = 4.1Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.69 (s, 6H), 2.93 (d, J = 7.3Hz, 1H), 4.52 (ddd, J=8.0, 7.3, 4.1Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 11.7, 8.0Hz, 1H), 5.83(d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ20.9, 22.9, 28.0, 33.3, 36.0, 81.1, 126.2, 131.7, 132.4, 140.1, 141.9, 143.0, 164.6. HRMS (FAB), m/z calcd for C₁₈H₂₆NO₄S (MH^＋) 352.1583, found : 352.1585

【0100】

製造例２ 化合物５の製造
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，３Ｅ）−２−イソブチル−５−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）アミノ］−３−ペンテノエート
−７８℃でＣｕＣＮ（１０８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１０２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（２．４ｍＬ）の攪拌溶液に、２．０Ｍのｉ−ＢｕＭｇＣｌを含むＴＨＦ６００μＬをシリンジで添加した。混合物を４℃まで加温し、３０分間４℃で攪拌した。化合物４（１０５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を上記試薬に攪拌しながら滴下し、３０分間そのまま攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液および２８％ ＮＨ_４ＯＨ溶液の混合物（１：１）６ｍＬにより−７８℃で反応を停止させた。溶液の濃縮後、残渣をＥｔ_２Ｏで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１）を溶出液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色固体として化合物５（１１０ｍｇ、収率９０％）を得た。
mp 51-53 ℃; [α]²³_D -22.0 (c 1.00, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17-1.26 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.45-1.54 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 2.88 (ddd, J = 8.5, 7.3, 7.3 Hz, 1H),3.51 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.41 (dt, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ20.9, 22.3, 22.4, 23.0, 25.6, 28.0, 41.4, 44.5, 47.7, 80.6, 126.7, 132.0, 132.7, 133.6, 139.0, 142.2, 173.3. Anal. Calcd for C₂₂H₃₅NO₄S: H, 8.61; C, 64.51; N, 3.42. Found: H, 8.33; C, 64.39; N, 3.48

【0101】

製造例３ 化合物６の製造
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−イソブチル−５−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）アミノ］ペンタノエート
化合物５（２．０５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に５％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、混合物を室温水素雰囲気下で１４時間攪拌した。混合物はセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ｎ−ヘキサンを用いた再結晶により無色固体として化合物６（２．０６ｇ、収率１００％）を得た。
mp 54-56 ℃; [α]²⁴_D +0.9 (c 1.31, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.85 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02-1.13 (m, 1H), 1.28-1.57 (m, 15H),2.15-2.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.89 (ddt, J = 6.6, 6.3, 3.9 Hz,2H), 4.59 (dd, J = 6.3, 6.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 20.9, 21.9, 22.9, 23.1, 26.0, 27.4, 28.0, 29.9, 41.9, 42.4, 43.9, 80.2, 131.9, 133.6, 139.0, 142.1, 175.5. Anal. Calcd for C₂₂H₃₇NO₄S: H, 9.06; C, 64.20; N, 3.40. Found: H, 9.32; C, 64.02; N, 3.37

【0102】

製造例４ 化合物７の製造
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−２−イソブチル−５−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）アミノ］−２−ペンテノエート
化合物５（１．０２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にＤＢＵ（１．８７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間攪拌した。溶液の濃縮後、残渣をＥｔ_２Ｏで抽出し、抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：１）を溶出液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色固体として化合物７（９６０ｍｇ、収率９４％）を得た。
mp 53-54 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.61-1.72 (m, 1H), 2.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.31 (dt, J = 7.3, 7.3 Hz, 6H), 2.63 (s, 6H), 3.02 (dt, J = 7.3, 6.3 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 20.9, 22.4, 22.9, 28.0, 28.4, 29.0, 35.7, 41.7, 80.3, 132.0, 133.6, 136.2, 136.2, 139.1, 142.3, 166.9. Anal. Calcd for C₂₂H₃₄NO₄S: H, 8.61; C, 64.51; N, 3.42. Found: H, 8.60; C, 64.47; N, 3.27

【0103】

製造例５ 化合物８の製造
（２Ｒ，３Ｅ）−２−イソブチル−５−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］−３−ペンテン酸
室温で化合物５（８１９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を１Ｍチオアニソール−１Ｍ ＴＭＳＢｒ−ＴＦＡ（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１日攪拌した。減圧下で濃縮して油状の残渣を得、氷冷した乾燥ジエチルエーテル中に注いだ。生じたペレットを遠心分離により採集し、氷冷した乾燥ジエチルエーテルにより洗浄し、水（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、およびＦｍｏｃ−ＯＳｕ（６７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）を上記溶液に４℃で連続的に添加した。室温で３時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。反応を４℃で１Ｍ ＨＣｌを用いて停止させた。減圧下で濃縮した後、生じた残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１Ｍ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、１％酢酸を含有するｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）を溶離液としてシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った。溶出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して無色固体として化合物８（４００ｍｇ、２工程で収率５１％）を得た。
mp 146-148 ℃; [α]²⁴_D -30.8 (c 1.01, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.52-1.70 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 1H), 3.67-3.88 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.79-4.91 (m, 1H), 5.48-5.68 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 22.1, 22.5, 25.5, 41.1, 42.6, 46.7, 47.2, 66.7, 120.0, 125.0, 127.0, 127.7, 129.2, 130.0, 141.3, 143.9, 156.2, 179.7

【0104】

製造例６ 化合物９の製造
（Ｓ）−２−イソブチル−５−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸
化合物８の合成で記載した方法により、化合物６（８２３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から無色固体の化合物９（３６２ｍｇ、２工程で収率４６％）を得た。
mp 136-137 ℃; [α]²⁴_D +1.6 (c 1.09, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20-1.31 (m, 1H), 1.38-1.67 (m, 6H), 2.38-2.50 (m, 1H), 3.20 (dt, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 22.1, 23.0, 26.1, 27.8, 29.7, 40.9, 41.5, 43.1, 47.2, 66.6, 120.0, 125.0, 127.0, 127.7, 141.3, 143.9, 156.5, 181.7. HRMS (FAB), m/z calcd for C₂₄H₃₀NO₄(MH⁺) 396.2169, found: 396.2180

【0105】

製造例７ 化合物１０の製造
（Ｅ）−２−イソブチル−５−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］−２−ペンテン酸
化合物８の合成で記載した方法により、化合物７（７７８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）から無色固体の化合物１０（４２８ ｍｇ、２工程で収率５７％）を得た。
mp 162-163 ℃; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.60-1.75 (m, 1H), 2.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (dt, J = 7.3, 6.6 Hz, 2H), 3.07 (dt, J =6.6, 6.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.66 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 12.10 (s, 1H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ22.2, 27.7, 28.8, 35.1, 39.4, 46.7, 65.2, 120.1, 125.1, 127.0, 127.5, 133.0, 139.2, 140.7, 143.9, 156.0, 168.7. HRMS (FAB), m/z calcd for C₂₄H₂₈NO₄(MH⁺) 394.2013, found: 394.2015

【0106】

工程２：ジペプチド構造の合成（２）

【0107】

【化14】

【0108】

製造例８ 化合物１１、１２の製造
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−エポキシ−２−イソブチル−５−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）アミノ］ペンタノエート （化合物１１）
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−エポキシ−２−イソブチル−５−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）アミノ］ペンタノエート （化合物１２）
化合物５（８１．９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）の攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５１．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２０時間攪拌した。反応は飽和チオ硫酸ナトリウムで停止させた。減圧下で濃縮させた後、生じた残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物は水、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、食塩水、５％ ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、化合物１１（５５．１ｍｇ、収率６５％）および化合物１２（１８．３ｍｇ、収率２２％）を得た。
化合物１１：無色固体；mp 109-111 ℃; [α]²⁴_D-26.7 (c 1.23, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.19-1.28 (m,1H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.59 (m, 2H), 2.14 (ddd, J = 8.3, 8.3, 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 2.85-2.89 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 2H), 3.26 (ddd, J = 13.9, 6.6, 3.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H);¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 20.9, 22.1, 22.8, 22.9, 25.9, 28.0, 38.0, 43.4, 46.8, 55.6, 57.6, 81.2, 132.1, 133.5, 139.0, 142.4, 172.5. Anal. Calcd for C₂₂H₃₅NO₅S: C, 62.09;H, 8.29; N, 3.29. Found: C, 62.07; H, 8.11; N, 3.28.
化合物１２：無色固体； mp 78-80 ℃; [α]²⁴_D+13.4 (c 1.00, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.40-1.46 (m, 10H), 1.58-1.71 (m, 2H), 2.17 (ddd, J = 7.8, 7.8, 6.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.63 (s, 6H), 2.85 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 6.96 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 20.9, 22.1, 22.7, 22.9, 25.9, 28.0, 39.0, 43.5, 46.7, 55.0, 57.6, 81.2, 132.0, 133.3, 139.0, 142.3, 171.9. Anal. Calcd for C₂₂H₃₅NO₅S: C, 62.09; H, 8.29; N, 3.29. Found: C, 61.90; H, 8.04; N, 3.26

【0109】

製造例９ 化合物１３の製造
ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｒ，２Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−５−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）アミノ］−２−ペンテノエート
化合物１１（２．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ溶液（４７ｍＬ）をＮａＨ（６０％、７５２ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）に４℃で添加した。混合物を室温まで加温し、室温で２時間攪拌した。反応は飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いて４℃で停止させた。減圧下での濃縮の後、残渣はＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物は食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、無色固体として化合物１３（１．９５ｇ、収率９８％）を得た。
mp 74-76 ℃; [α]²⁵_D -35.8 (c 1.02, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.60-1.71 (m, 1H), 2.02(dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 2.28-2.35 (m, 4H),2.65 (s, 6H), 2.86 (ddd, J = 13.4, 9.0, 4.4 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.4, 8.3, 3.2 Hz, 1H), 4.42 (dddd, J = 9.0, 9.0, 3.7, 3.2 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 20.9, 22.0, 22.5, 22.8, 27.9, 28.2, 35.9, 47.3, 67.2, 81.0, 132.1, 133.4, 136.6, 137.4, 139.0, 142.4, 166.7. Anal. Calcd for C₂₂H₃₅NO₅S: C, 62.09; H, 8.29; N, 3.29. Found: C, 61.90; H, 8.04; N, 3.34

【0110】

製造例１０ 化合物１４の製造
ｔｅｒｔ−ブチル （４Ｓ，２Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−５−［Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）アミノ］−２−ペンテノエート
化合物１２（９７９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_３ＯＨ（２３ｍＬ）の攪拌溶液にＫ_２ＣＯ_３（１．２７ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃まで加温し、その温度で５．５時間攪拌した。減圧下での濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。減圧下での濃縮後、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、無色固体として化合物１４（７３３ｍｇ、収率７５％）を得た。
mp 72-73 ℃; [α]²⁰_D +39.1 (c 1.31, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.81 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.60-1.73 (m, 1H), 2.03(dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.87 (ddd, J = 13.4, 9.0, 4.4 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 13.4, 8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (dddd, J = 9.0, 9.0, 3.9, 3.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 20.9, 22.1, 22.5, 22.8, 28.0, 28.2, 36.0, 47.4, 67.3, 81.0, 132.1, 133.6, 136.7, 137.4, 139.1, 142.4, 166.7. Anal. Calcd for C₂₂H₃₅NO₅S: C, 62.09; H, 8.29; N, 3.29. Found: C, 61.97; H, 8.13; N, 3.16

【0111】

製造例１１ 化合物１５の製造
（４Ｒ，２Ｅ）−５−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−２−ペンテン酸
化合物８の合成で記載した方法により、化合物１３（１．１６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）から無色の半固体の化合物１５（１．０２ｇ、２工程で収率９１％）を得た。
[α]²⁰_D-1.25 (c 1.03, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.75-1.87 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.83 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.54-4.62 (m, 1H), 5.26 (dd,J = 5.9, 5.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H),7.40 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 22.2, 22.5, 28.1, 35.8, 46.2, 47.2, 67.0, 68.0,120.0, 125.0, 127.1, 127.7, 133.9, 141.3, 141.6, 143.8, 157.2, 172.2. HRMS (FAB), m/z calcd for C₂₄H₂₈NO₅(MH⁺) 410.1962, found: 410.1964

【0112】

製造例１２ 化合物１６の製造
（４Ｓ，２Ｅ）−５−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−２−ペンテン酸
化合物８の合成に記載の方法により、化合物１４（１．７０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）から無色の半固体として化合物１６（１．４０ｍｇ、２段階の収率８８％ ）を得た。
[α]²¹_D+1.5 (c 1.27, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.75-1.87 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.83 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.54-4.62 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 5.9, 5.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 7.3 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 22.2, 22.5, 28.1, 35.8, 46.2, 47.2, 67.0, 68.0, 120.0, 125.0, 127.1, 127.7, 133.9, 141.3, 141.6, 143.8, 157.2, 172.2. HRMS (FAB), m/z calcd for C₂₄H₂₈NO₅(MH⁺) 410.1962, found: 410.1972

【0113】

製造例１３ 化合物１７の製造
（４Ｒ，２Ｅ）−５−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］−２−イソブチル−４−トリエチルシロキシ−２−ペンテン酸
化合物１５（８１．９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６８．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（４００μＬ）の攪拌溶液に、クロロトリエチルシラン（６７．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を４℃で添加した。混合物を４℃で４時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残渣をＥｔ_２Ｏで抽出した。抽出物を１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で濃縮後、１％ ＡｃＯＨを含むｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離液としてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、無色油状物として化合物１７（５７．１ｍｇ、収率５５％）を得た。
[α]²³_D-3.5 (c 2.86, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.57 (q, J = 7.8 Hz, 6H), 0.88-1.00 (m, 15H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 3.30-3.48 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 5.08-5.22 (m, 1H),6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 4.8, 6.7, 22.5, 22.5, 28.0, 36.0, 46.4, 47.2, 66.9, 68.4, 119.9, 125.0, 125.1, 127.0, 127.7, 132.3, 141.3, 143.8, 156.4, 172.8. HRMS (FAB), m/z calcd for C₃₀H₄₂NO₅Si (MH⁺) 524.2827, found: 524.2824

【0114】

製造例１４ 化合物１８の製造
（４Ｓ，２Ｅ）−５−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］−２−イソブチル−４−トリエチルシロキシ−２−ペンテン酸
化合物１７の合成に記載の方法により、化合物１６（１．３９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）から無色半固体として化合物１８（１．７０ｍｇ、２工程で収率９５％）を得た。
[α]²³_D+3.5 (c 1.20, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.59 (q, J = 7.8 Hz, 6H), 0.86-0.98 (m, 15H), 1.79-1.94 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 3.07-3.25 (m, 1H), 3.29-3.46 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 4.98-5.20 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 4.8, 6.7, 22.5, 22.5, 28.0, 36.0, 46.5, 47.2, 66.9, 68.4, 119.9, 125.0, 125.1, 127.0, 127.7, 132.3, 141.3, 143.8, 156.4, 172.7. HRMS (FAB), m/z calcd for C₃₀H₄₂NO₅Si (MH⁺) 524.2827, found: 524.2826

【0115】

工程３：Ｆｍｏｃ固相合成法による擬ペンタペプチドの一般的な合成法
Ｒｉｎｋ−アミノ樹脂（０．６０ｍｍｏｌ／ｇ、１７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）上に、保護されたペプチド鎖を構築した。Ｆｍｏｃ保護されたα−アミノ酸（０．３ｍｍｏｌ）もしくは４−フルオロ安息香酸（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中でＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ; ４６μＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ; ４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いてカップリングした。擬ペプチド部分構造は、ＤＩＣとＮ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＡｔ; ４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とを用いて行った。各カップリング反応の完了を、カイザー試験を用いて確かめた。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ／ピペリジン溶液（８０／２０、ｖ／ｖ）で樹脂を処理することにより除去した。得られた樹脂を１Ｍ ＴＭＳＢｒ−チオアニソール／ＴＦＡ、ｍ−クレゾールおよび１，２−エタノールジチオールで処理した。濾過により樹脂を除去した後、ろ液を氷冷した乾燥ジエチルエーテルに注いだ。生じた粉末を遠心分離によって採集し、氷冷した乾燥ジエチルエーテルで３回洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の擬ペプチドを無色粉末として得た。生物学的試験の前に２つの異なる溶媒システムを用いて各化合物の純度を分析的ＲＰ−ＨＰＬＣにより測定した。

【0116】

製造例１５ 化合物１９の製造

【0117】

【化15】

【0118】

化合物８（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を上記工程３のＦｍｏｃを利用した固相合成法に供した。化合物１９をＴＦＡ塩として得た（３３ｍｇ、Ｒｉｎｋ−アミド樹脂からの収率３６％）。
[α]²³_D-17.5 (c 0.22, CH₃OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C₄₂H₅₃N₉O₅F (M+H⁺) 782.4148, found: 782.4163

【0119】

製造例１６ 化合物２０の製造

【0120】

【化16】

【0121】

化合物９（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、上記工程３のＦｍｏｃを利用した固相合成法に供した。化合物２０をＴＦＡ塩として得た（４２ｍｇ、Ｒｉｎｋ−アミド樹脂からの収率４７％）。
[α]²³_D-14.3 (c 0.12, CH₃OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C₄₂H₅₅N₉O₅F (M+H⁺) 782.4303, found: 784.4296

【0122】

製造例１７ 化合物２１の製造

【0123】

【化17】

【0124】

化合物１０（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、上記工程３のＦｍｏｃを利用した固相合成法に供した。化合物２１をＴＦＡ塩として得た（４８ｍｇ、Ｒｉｎｋ−アミド樹脂からの収率５４％）。
[α]²⁵_D+5.0 (c 0.23, CH₃OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C₄₂H₅₃N₉O₅F (M+H⁺) 782.4148, found: 782.4142

【0125】

製造例１８ 化合物２２の製造

【0126】

【化18】

【0127】

化合物１７（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を上記工程３のＦｍｏｃを利用した固相合成法に供した。化合物２２をＴＦＡ塩として得た（５１ｍｇ、Ｒｉｎｋ−アミド樹脂からの収率５６％）。
[α]²⁷_D+1.9 (c 0.12, CH₃OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C₄₂H₅₃N₉O₅F (M+H⁺) 798.4097, found: 798.4092

【0128】

製造例１９ 化合物２３の製造

【0129】

【化19】

【0130】

化合物１８（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を上記工程３のＦｍｏｃを利用した固相合成法に供した。化合物２３をＴＦＡ塩として得た（４８ｍｇ、Ｒｉｎｋ−アミド樹脂からの収率５３％）。
[α]²¹_D-22.3 (c 0.15, CH₃OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C₄₂H₅₃N₉O₆F (M+H⁺) 798.4097, found: 798.4109

【0131】

工程４：ヒドロキシエチレン型ジペプチドを含むペンタペプチドの合成

【0132】

【化20】

【0133】

ヒドロキシエチレンジペプチドを含む擬ペンタペプチドの合成方法
化合物２２または２３（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_３ＯＨ（２ｍＬ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）_２（４．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温Ｈ_２下で一晩攪拌した。混合物はセライトを通して濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、無色の粉末としてヒドロキシエチレン型ジペプチドを含む所望の擬ペプチドを得た。各化合物の純度は、生物学的試験の前に２つの異なる溶媒システムで分析的ＲＰ−ＨＰＬＣにより測定した。

【0134】

製造例２０ 化合物２４ａ、２４ｂの製造

【0135】

【化21】

【0136】

アリルアルコールを含む擬ペンタペプチド２２を、変換し、還元された擬ペンタペプチド２４ａ（５．２ｍｇ、収率２９％）および２４ｂ（７．８ｍｇ、収率４３％）をＴＦＡ塩として得た。
化合物２４ａ; [α]²⁵_D -7.2 (c 0.10, CH₃OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C₄₂H₅₅N₉O₆F (M+H⁺) 800.4254, found: 800.4263.
化合物２４ｂ; [α]²⁵_D -3.8 (c 0.11, CH₃OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C₄₂H₅₅N₉O₆F (M+H⁺) 800.4254, found: 800.4257

【0137】

製造例２１ 化合物２５ａ、２５ｂの製造

【0138】

【化22】

【0139】

化合物２３を変換し、化合物２５ａ（５．４ｍｇ、収率３０％）および２５ｂ（２．９ｍｇ、収率１６％）をＴＦＡ塩として得た。
化合物２５ａ; [α]²²_D +3.6 (c 0.08, CH₃OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C₄₂H₅₅N₉O₆F (M+H⁺) 800.4254, found: 782.800.4271.
化合物２５ｂ; [α]²³_D +10.7 (c 0.11, CH₃OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C₄₂H₅₅N₉O₆F (M+H⁺) 800.4254, found: 800.4250

【0140】

参考製造例１ 化合物１の製造

【0141】

【化23】

【0142】

ＷＯ ２００７／１２５６１９における製造例２０の方法により、化合物１を製造した。

【0143】

参考製造例２ 化合物２６の製造

【0144】

【化24】

【0145】

ジペプチドの代わりにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（８９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｆｍｏｃを利用した固相合成法に供した。化合物２６をＴＦＡ塩として得た（４８ｍｇ、Ｒｉｎｋ−アミド樹脂からの収率５２％）。
[α]²⁰_D-4.5 (c 0.22, CH₃OH); HRMS (FAB), m/z calcd for C₄₁H₅₂N₁₀O₆F (M+H⁺) 798.4052, found: 799.4067

【0146】

製造例１５〜２１で合成した擬ペンタペプチド（化合物１９〜２５ｂ）ならびに参考製造例１および２で合成したペンタペプチド（化合物１、２６）について、次の６項目を調べた。
得られた化合物のＧＰＲ５４アゴニスト活性は、受容体刺激に付随する細胞内Ｃａ^２＋イオン濃度の上昇をシグナルとして測定するFliprアッセイにより評価した。活性値は、１μＭのｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ−１０を添加した時のシグナルを１００％とし、１０ｎＭの化合物を添加した際に見られるシグナルの値（％Ａｃｔｉｖｉｔｙ）として算出した。また、５０％のアゴニスト活性を示す化合物の濃度をＥＣ_５０とした。さらに、Ｑ_ＥＣとして、各化合物の各ＥＣ_５０値をｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ−１０のＥＣ_５０値で除した値も算出した。
ヒトＧＰＲ５４発現細胞膜画分と[¹²⁵I]-Metastin40-54を使った結合阻害試験を行い、ＩＣ_５０値を算出した（非特許文献２参照）。ＩＣ_５０値は、標識リガンドのシグナルを５０％まで抑制するのに必要な化合物の濃度により定義した。さらに、Ｑ_ＩＣとして、各化合物のＩＣ_５０値をｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ−１０のＩＣ_５０値で除した値も算出した。
また、血清中での化合物の半減期（ｔ_１／２）を測定した。

【0147】

【表1-1】

【0148】

【表1-2】

【0149】

さらに、マトリックスプロテアーゼ（ＭＭＰ）による分解に対する本願発明の抵抗性について調べた。例えば化合物１９、２５ｂをＭＭＰ２で処理したところ、４８時間後においてもほとんど分解されずに残っていたが、kisspeptin-10は約６５％しか残っていなかった。また、例えば化合物１９、２３、２５ｂ等をＭＭＰ９で処理したところ、７２時間後においてもほとんど分解されずに残っていたが、化合物１は約５０％しか残っていなかった。

【0150】

したがって、本発明の化合物は既にＧＰＲ５４アゴニストとして知られている化合物１に匹敵する活性を有し、且つ化合物１に比べ、血中半減期が長く（血清中で分解を受けにくく）、ＭＭＰによる分解を受けにくいことが明らかになった。

【産業上の利用可能性】

【0151】

本発明によれば、優れたＧＰＲ５４アゴニスト活性を有する化合物を提供することができる。本発明の化合物は、７回膜貫通型受容体であるＧＰＲ５４に特異的に結合して受容体を活性化し、その内因性リガンドであるメタスチン（別名：キスペプチン）の作用を増強する。本発明の化合物は、天然型のメタスチンに比べ、ＧＰＲ５４アゴニスト活性が飛躍的に高められたものである。また、本発明の化合物は、生体内においてペプチダーゼによる分解を受けないように修飾されていることから、効率的にＧＰＲ５４アゴニストとして作用し得るものである。

【0152】

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、ＧＰＲ５４受容体アゴニスト作用を介して、癌の転移抑制剤、ならびに不妊症、性ホルモンおよび性腺刺激ホルモンの分泌調節異常に対する予防・治療剤として有効に使用され得る。

【0153】

また、メタスチンが、癌の転移・増殖、リウマチ性関節炎、肺線維症、ＨＩＶ感染と密接な関連のあるＣＸＣＲ４−ケモカイン受容体（ＣＸＣＲ４）に対して抑制的に作用することが明らかとなったことから、本発明の医薬組成物は、これらの疾患の予防・治療剤としても効果があるものと期待される。さらに、副作用が懸念されるＣＸＣＲ４アンタゴニストやＣＸＣＲ４モノクローナル抗体に代えて、本発明の医薬組成物を利用することも可能である。

【0154】

本出願は、日本で出願された特願２００８−１１９２３５（出願日：２００８年４月３０日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。