特許 5711270 アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5711270

(24)【登録日】2015年3月13日

(45)【発行日】2015年4月30日

(54)【発明の名称】アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20150409BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150409BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   C07D471/04CSP

   A61K31/437ZNA

   A61P3/10

   A61P3/06

   A61P25/00

   A61P3/04

   A61P27/02

   A61P1/04

   A61P1/02

   A61P13/12

   A61P9/10 101

   A61P9/12

   A61P9/10

   A61P9/00

   A61P3/00

   A61P29/00

   A61P37/06

   A61P19/08

   A61P31/00

   A61P11/00

   A61P13/00

   A61P7/00

   A61P1/18

   A61P11/06

   A61P37/08

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P25/08

   A61P25/14

   A61P19/10

   A61P43/00 111

【請求項の数】17

【全頁数】105

(21)【出願番号】特願2012-551994(P2012-551994)

(86)(22)【出願日】2011年1月21日

(65)【公表番号】特表2013-518881(P2013-518881A)

(43)【公表日】2013年5月23日

(86)【国際出願番号】US2011022137

(87)【国際公開番号】WO2011097079

(87)【国際公開日】20110811

【審査請求日】2013年12月4日

(31)【優先権主張番号】61/300,869

(32)【優先日】2010年2月3日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100122688

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 健二

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 美由紀

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】チャン、エドコン

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００９／１２３９８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０２７２８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０１６１３１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ４７１／００−４７１／２２

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式：

【化1】

で表される化合物、その立体異性体又はそれらの医薬上許容される塩
（式中、
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ_０は、

【化2】

（式中、
^＊は、結合位置を示す）
であり；
各Ｒは、それぞれ独立して（Ｃ_１−６）アルキルから選択され；
Ｒ_１は、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２は、水素であり；
Ｒ_３は、水素、ハロ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２１は、（Ｃ_１−６）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、（Ｃ_１−３）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_１−３）アルキルからなる群より選択される）。

【請求項2】

式：

【化3】

で表される請求項１記載の化合物、その立体異性体又はそれらの医薬上許容される塩。

【請求項3】

Ｒ_１が、メチル、エチル及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項4】

Ｒ_３が、クロロ、ブロモ及びメチルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項5】

Ｒ_２１がメチル、−ＣＨ_２ＯＨ及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項6】

Ｒ_２１がヒドロキシメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項7】

Ｒ_２２がメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。

【請求項8】

以下からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
前記化合物のいずれか１つの立体異性体；及び
前記化合物若しくは前記立体異性体のいずれか１つの医薬上許容される塩。

【請求項9】

Ｎ−（３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。

【請求項10】

Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。

【請求項11】

（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。

【請求項12】

（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。

【請求項13】

（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。

【請求項14】

Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。

【請求項15】

請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項16】

請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、医薬。

【請求項17】

糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性脂質異常症、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲抑制、肥満、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患、クローン病、化学療法誘導性腸炎、口腔粘膜炎、短腸症候群、腎臓疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧症、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中、メタボリックシンドローム、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、発作、ハンチントン病、ポリグルタミン病、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、脳虚血、アポトーシス駆動神経変性疾患、及び外傷性損傷、急性低酸素症、虚血若しくはグルタミン酸神経毒性により引き起こされる神経変性疾患；糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、骨粗鬆症、変形性関節症、多発性骨髄腫関連骨障害、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、浮腫、無痛覚症、発熱及び疼痛、神経筋疼痛、頭痛、癌疼痛、歯の疼痛、関節炎疼痛、心肥大、心筋虚血、臓器低酸素症、血管過形成、肝虚血、肝臓疾患、うっ血性心不全、ならびにトロンビン誘導性血小板凝集からなる群より選択される病態を治療するための、請求項１６に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（発明の分野）
本発明は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）を阻害するために使用され得る化合物、並びにこれらの化合物を含む組成物、キット及び製品に関する。本発明は、本発明に従う化合物を使用したＡＳＫ１阻害方法及び治療方法にも関する。さらに、本発明は、本発明の化合物の製造方法並びにかかる方法で有用な中間体に関する。特に、本発明は、ＡＳＫ１阻害剤、これらの化合物を含む組成物、キット及び製品、ＡＳＫ１阻害方法、並びに阻害剤を製造するために有用な方法及び中間体に関する。

【0002】

（発明の背景）
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）は、セリン／スレオニンキナーゼファミリーのメンバーであるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーの一員である（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，３１６０７−３１６１１，Ｉｃｈｉｊｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７５，９０−９４）。ＡＳＫ１は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ５（ＭＡＰＫＫＫ５、ＭＡＰ３Ｋ５）、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ５（ＭＥＫＫ５）、ＭＥＫキナーゼ５、ＭＥＫＫ５、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ５としても知られている。このプロテインキナーゼは、ＮＨ末端及びＣＯＯＨ末端の長い隣接領域を有する分子の中央部分に１１個のキナーゼサブドメイン；特に、セリン／スレオニンキナーゼドメインを含む、１３７５アミノ酸からなる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，３１６０７−３１６１１，Ｉｃｈｉｊｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７５，９０−９４；Ｔｏｂｉｕｍｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，２３９，９０５−９１０；米国特許第６，０８０，５４６号及び同第６，１９４，１８７号）。ＡＳＫ１のヌクレオチド配列は、タンパク質データベースにおいてアクセッション番号ＮＭ＿００５９２３でアクセス可能である。ＡＳＫ１は遍在して発現され、心臓、膵臓、精巣及び卵巣における発現が最も高い。

【0003】

ＭＡＰキナーゼは、リン酸化カスケードを介した細胞表面から核へのシグナル伝達を媒介する（Ｅｇａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｙ Ｎａｔｕｒｅ １９９３，３６５，７８１−７８３）。

【0004】

ＭＡＰＫカスケードは、全ての真核生物細胞で進化的に保存された多機能の細胞内シグナル伝達経路である（Ｗｉｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ １９９９，７９，１４３−１８０；Ｋｙｒｉａｋｉｓ ａｎｄ Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ ２００１，８１，８０７−８６９；Ｉｃｈｉｊｏ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９，１８：６０８７−６０９３）。全ての真核生物細胞は、複数のＭＡＰＫ経路を有している。哺乳動物細胞では、ＥＲＫ、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）及びｐ３８ ＭＡＰキナーゼに集中する３つのＭＡＰＫカスケードがよく特徴付けられている（Ｅｇａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｙ Ｎａｔｕｒｅ １９９３，３６５，７８１−７８３；Ｂｏｕｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９４，６５，６６３−６７５；及びＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，１２６６５−１２６６９（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路）；Ｄｅｒｕｊａｒｄ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９４，７６，１０２５−１０３７；Ｇａｌｃｈｅｖａ−Ｇａｒｇｏｖａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４，２６５，８０６−８０８；Ｍｉｎｄｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９４，１４，６６８３−６６８８（ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）経路）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４，２６５，８０８−８１１（ｐ３８ ＭＡＰＫ経路））。ＥＲＫ経路は、種々の成長因子によって活性化され、細胞周期の調節に密接に関わっている。ＪＮＫ経路及びｐ３８経路は、ＵＶ照射、Ｘ線、熱ショック、浸透圧ショック、酸化ストレス及び炎症促進性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイキン−１）などの種々の細胞傷害性ストレスによって優先的に活性化される（Ｔｉｂｂｌｅｓ ａｎｄ Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９９，５５：１２３０−１２５４）。従って、ＪＮＫ及びｐ３８は、ストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）とも呼ばれる。

【0005】

各ＭＡＰＫカスケードは、３つのクラスのセリン／スレオニンキナーゼ、ＭＡＰＫ、ＭＡＰＫキナーゼ（ｋｉｎａｎｓｅ）（ＭＡＰ２Ｋ）及びＭＡＰ２Ｋキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）を含む。ＭＡＰＫシグナル伝達カスケードでは、ＭＡＰ３ＫがＭＡＰ２Ｋをリン酸化することによって活性化し、次いでＭＡＰ２ＫがＭＡＰＫをリン酸化して活性化する。活性化されたＭＡＰＫは、細胞の核に移行し、転写因子の活性を調節し、それにより遺伝子発現を制御する（Ｓｔｕｒｇｉｌｌ ａｎｄ Ｗｕ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９９３，１０９２，３５０；Ｎｉｓｈｉｄａ ａｎｄ Ｇｏｔｏｈ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９３，１８，１２８；Ｅｒｒｅｄｅ ａｎｄ Ｌｅｖｉｎ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９３，５，２５４；Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１９９４，８２）。

【0006】

ＭＡＰ３Ｋは、細胞ストレス及び環境ストレスの感知及びシグナル伝達において重要な役割を果たす。ＪＮＫ経路及びｐ３８経路中のＭＡＰ３Ｋは、数及び構造が非常に多様である。少なくとも１１種のＭＡＰ３ＫがＪＮＫの上流で同定されており、これらはそれぞれ、単一又は複数の下流のＭＡＰＫカスケードを活性化する。この多様性及び複雑性は、ＭＡＰＫ経路を活性化する刺激の多様性と一致している（Ｋｙｒｉａｋｉｓ ａｎｄ Ａｖｒｕｃｈ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００１，８１，８０７−８６９）。

【0007】

これらのストレス活性化ＭＡＰキナーゼ経路を介して媒介される重要な生物学的応答の１つは、アポトーシスを調節することによる細胞運命の決定であると思われる。アポトーシス促進性シグナル伝達におけるＪＮＫ経路の可能性のある役割が、ノックアウトマウス研究によって実証されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９７，３８９：８６５−８７０；Ｓａｂａｐａｔｈｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９：１１６−１２５；Ｋｕａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ １９９９，２２：６６７−６７６）。いくつかの証拠も、ｐ３８経路のアポトーシス促進性の役割を示唆している（Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５，２７０：１３２６−１３３１；Ｋａｗａｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２：１８５１８−１８５２１；Ｈａｒｐｅｒ ａｎｄ ＬｏＧｒａｓｓｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．２００１，１３：２９９−３１０）。

【0008】

ＡＳＫ１は元々、アポトーシス誘導性ＭＡＰ３Ｋとして同定された。ＡＳＫ１は、そのそれぞれのＭＡＰＫＫ、ＭＫＫ４（ＳＥＫ１）／ＭＫＫ７及びＭＫＫ３／ＭＫＫ６を直接リン酸化することで活性化して、ｐ３８経路及びＪＮＫ経路を調節する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，３１６０７−３１６１１；Ｉｃｈｉｊｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７５，９０−９４）。ＡＳＫ１の活性は厳密に調節される；遍在して発現される還元／酸化タンパク質チオレドキシン（Ｔｒｘ）がそのＮ末端に結合し、その活性を阻害する。ＡＳＫ１は、酸化ストレス、小胞体（ＥＲ）ストレス及びカルシウム過負荷を含む種々の細胞傷害性ストレスによって、また腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及び内毒素リポポリサッカリド（ＬＰＳ）などの受容体媒介型の炎症性シグナルによって、活性化される（Ｈａｙａｋａｗ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ２００６，８，１０９８−１１０７；Ｓａｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８，１７：２５９６−２６０６；Ｎｉｓｈｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００２，１６：１３４５−１３５５；Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．２００４，５，１６１−１６６；Ｎｉｓｈｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ １９９８，２，３８９−３９５；Ｍａｔｓｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００５，６，５８７−５９２）。ＡＳＫ１は、酸化ストレス、ＴＮＦ及びＥＲストレスによって誘導されるアポトーシスに必要であることが示されている（Ｎｉｓｈｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００２，１６：１３４５−１３５５；Ｍａｔｓｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００５，６，５８７−５９２；Ｔｏｂｉｕｍｅ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．２００１，２：２２２−２２８）。野生型ＡＳＫ１の過剰発現又は構成的に活性なＡＳＫ１は、ミトコンドリア依存的なカスケード活性化を介して、種々の細胞においてアポトーシスを誘導する（Ｓａｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８，１７：２５９６−２６０６；Ｋａｎａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０００，２０，１９６−２０４；Ｈａｔａｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，２６５７６−２６５８８）。

【0009】

最近の研究により、ＡＳＫ１が細胞死の調節に寄与するだけではなく、細胞運命の決定においても多様な機能（例えば、サイトカイン応答、細胞分化及び自然免疫応答）を有することが明らかになった（Ｍａｔｓｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｙｋｏ）２００４，１３６，２６１−２６５．Ｓａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７６：９９９−１００４；Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５：９８０５−９８１３；Ｓａｇａｓｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２００１，１０５：２２１−２３２；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２，２９７：６２３−６２６；Ｎｉｓｈｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００２，１６：１３４５−１３５５；Ｍａｔｓｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００５，６，５８７−５９２；Ｔｏｂｉｕｍｅ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．２００１，２：２２２−２２８；Ｉｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００６，５５：１１９７−１２０４）。構成的に活性なＡＳＫ１は、ＰＣ１２細胞において神経突起伸長を誘導する。ＡＳＫ１は、ニューロンではＡＳＫ１−ｐ３８経路を活性化するＣａＭＫＩＩによって活性化され、これは、ＡＳＫ１がシナプス可塑性に重要な役割を果たし得ることを示唆している。さらに、ＴＲＡＦ６−ＡＳＫ１−ｐ３８経路は、炎症及び自然免疫応答において重要な役割を果たす（Ｈａｙａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ２００６，８，１０９８−１１０７）。ＡＳＫ１は、ＴＮＦ−α誘導性のインスリン抵抗性の発病において役割を有することも実証されている。野生型ＡＳＫ１の過剰発現は、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）−１のセリンリン酸化を増加させ、インスリン刺激されたＩＩＲＳ−１のチロシンリン酸化を減少させ、インスリンシグナル伝達の減損をもたらす（Ｉｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００６，５５：１１９７−１２０４）。

【0010】

このように、ＡＳＫ１は、ストレス誘導性の細胞死だけでなく、細胞が種々のストレスに適応する又は対抗するための広範な生物学的活性においても、重要な構成要素である。ＡＳＫ１の活性を調節することは、心血管疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経変性障害及び代謝性疾患（例えば糖尿病）が含まれるがこれらに限定されない広範な疾患及び状態を治療又は予防することに有利な効果を有する可能性がある（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５，２６７，１４５６−１４６２；Ｙｕａｎ ａｎｄ Ｙａｎｋｅｒ Ｎａｔｕｒｅ ２０００，４０７，８０２−８０９；Ｌｏｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９，１０，６２９−６３９）。

【0011】

現在、ＡＳＫ１の発現及び／又は活性を効果的に阻害する治療剤は知られておらず、今日まで、ＡＳＫ１機能の調節を目的としたストラテジーは、このタンパク質の抗体、ドミナントネガティブ変異体及びドミナントアクティブ変異体の使用を伴ってきた。

【0012】

米国特許第５，９８１，２６５号及び同第６，０７４，８６１号は、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ５及びＭＡＰ３Ｋ６をコードする核酸分子に対しストリンジェントな条件下でハイブリダイズ可能な核酸で細胞を形質転換又はトランスフェクトすることにより、細胞中のＭＡＰ３Ｋタンパク質活性を調節する方法を特許請求している。アンチセンス及び三重鎖形成における、リボザイム、プローブ若しくはプライマーとしての使用のため、並びに他の適用における使用のためのオリゴヌクレオチドが一般に開示されている。ＷＯ ０１／０７４６１は、ＭＡＰ３Ｋ５の発現を調節し、ＭＡＰ３Ｋ５発現に関連する疾患を治療するための、アンチセンス組成物及びアンチセンス組成物の使用方法を開示している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

結果として、ＡＳＫ１の活性を効果的に調節可能な薬剤に対する長年にわたる要求が未だに存在する。低分子量阻害剤が、ＡＳＫ１活性を調節するための有効な手段であることが試験され得る。

【課題を解決するための手段】

【0014】

本発明は、ＡＳＫ１を阻害する活性を有する化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、製品及びキットも提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物の製造方法並びにかかる方法で有用な中間体に関する。

【0015】

１態様において、本発明は、式：

【0016】

【化1】

【0017】

を有する化合物若しくは立体異性体又はその医薬上許容される塩に関する
（式中、
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ_０は、置換若しくは非置換のヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル又は置換若しくは非置換のＲ_４−カルボニル（Ｃ_１−６）アルキルであり；
各Ｒは、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、パーハロ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、Ｒ_９−カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｒ_９−スルホニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｒ_９−カルボニル及びＲ_９−スルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_４−６）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリールオキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_４−６）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）アリール及びヘテロ（Ｃ_１−５）アリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ_１は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）アリール、オキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、シアノ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）シクロアルケニル、（Ｃ_４−６）シクロアルケニル、スルホニル、ヘテロ（Ｃ_３−５）シクロアルケニル、（Ｃ_４−６）アリール及びヘテロ（Ｃ_１−５）アリールからなる群より選択され、ここで該アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル及びアミノスルホニルは、それぞれ、非置換であるか又は（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、パーハロ（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_３−６）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換されている；
Ｒ_２は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、非置換アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル及び（Ｃ_４−６）アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_４−６）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−６）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_４−６）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）アリール及びヘテロ（Ｃ_１−５）アリールからなる群より選択され、但し、Ｒ_３が水素であり、かつＲ_１がアルキルである場合、Ｒ_２はアリールでもヘテロアリールでも複素環でもない；
Ｒ_３は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、パーハロ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）アリール及びヘテロ（Ｃ_１−５）アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_４−６）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−６）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_４−６）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）アリール及びヘテロ（Ｃ_１−５）アリールからなる群より選択され；
Ｒ_４は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_９は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択される）。

【0018】

上記実施形態の全てに関して、イオン化形態又は溶媒和形態で医薬を投与することは当該分野で周知であるので、かかるイオン化形態及び溶媒和物が特定されているかどうかにかかわらず、本発明は、前記化合物の全ての医薬上許容されるイオン化形態（例えば塩）及び溶媒和物（例えば水和物）を包含する意図であることに留意すべきである。特段の立体化学が特定されない限り、化合物の記述は、化合物が個々の異性体として存在するか異性体混合物として存在するかにかかわらず、全ての可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に基づくエナンチオマー又はジアステレオマー）を包含する意図であることも留意すべきである。さらに、特記しない限り、化合物の記述は、全ての可能な共鳴形態及び互変異性体を包含する意図である。請求項に関して、語句「式〜を含む化合物」、「式〜を有する化合物」及び「式〜の化合物」は、特定の請求項中で具体的に別途特定されない限り、その化合物、及び全ての医薬上許容されるイオン化形態及び溶媒和物、全ての可能な立体異性体、並びに全ての可能な共鳴形態及び互変異性体を包含する意図である。

【0019】

別の態様では、本発明は、活性成分として本発明に従うＡＳＫ１阻害剤を含む医薬組成物に関する。本発明に従う医薬組成物は、１以上の本発明の阻害剤を、０．００１％〜１００％含んでいてもよい。これらの医薬組成物は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋内、直腸内、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソームによる、吸入を介する、経膣、眼内（ｉｎｔｒａｏｃｃｕｌａｒｌｙ）、局所送達を介する（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、関節内又は髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ）を含む種々の広範な経路によって投与又は同時投与され得る。組成物はまた、徐放性剤形で投与又は同時投与され得る。

【0020】

別の態様において、本発明は、ＡＳＫ１に関連する病態を治療するためのキット及び製品に関する。

【0021】

１態様において、キットは、指示書と組合わせて、少なくとも１種の本発明のＡＳＫ１阻害剤を含む組成物を含む。指示書は、組成物を投与すべき病態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示し得る。キットは包装材料も含み得る。包装材料は、組成物を収納するための容器を含み得る。キットは、さらなる構成要素（例えば、組成物の投与用のシリンジ）を含んでいてもよい。キットは、単一用量形態又は複数用量形態で組成物を含み得る。

【0022】

別の態様において、本発明は、包装材料と組合わせて、少なくとも１種の本発明のＡＳＫ１阻害剤を含む組成物を含む製品に関する。包装材料は、組成物を収納するための容器を含み得る。容器は、組成物を投与すべき病態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示すラベルを含んでいてもよい。製品は、さらなる構成要素（例えば、組成物の投与用のシリンジ）を含んでいてもよい。製品は、単一用量形態又は複数用量形態で組成物を含み得る。

【0023】

なお別の態様において、本発明は、本発明に従う化合物、組成物、キット及び製品を調製する方法に関する。例えば、いくつかの合成スキームが、本発明に従う化合物を合成するために本明細書中に提供される。なおさらなる態様において、本発明は、本発明に従う化合物、組成物、キット及び製品の調製に有用な中間体に関する。

【0024】

なお別の態様において、本発明は、本発明に従う化合物、組成物、キット及び製品を使用する方法に関する。

【0025】

１実施形態において、化合物、組成物、キット及び製品は、ＡＳＫ１を阻害するために使用される。

【0026】

別の実施例において、化合物、組成物、キット及び製品は、病態を治療するために使用され、ＡＳＫ１がその病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有している。

【0027】

別の実施例において、化合物が対象に投与され、対象内のＡＳＫ１活性が変更され、好ましくは低減される。

【0028】

別の実施例において、化合物のプロドラッグが対象に投与され、該プロドラッグはｉｎ ｖｉｖｏで該化合物に変換され、そこでＡＳＫ１を阻害する。

【0029】

別の実施例において、ＡＳＫ１を本発明に従う化合物と接触させることを含む、ＡＳＫ１を阻害する方法が提供される。

【0030】

別の実施例において、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＳＫ１を阻害するために、本発明に従う化合物を対象内に存在させることを含む、ＡＳＫ１を阻害する方法が提供される。

【0031】

別の実施例において、ＡＳＫ１に媒介されることが公知の病態又はＡＳＫ１阻害剤によって治療されることが公知の病態の治療に使用するための医薬を製造するために、本発明に従う化合物を使用する方法が提供される。

【0032】

本発明の化合物を使用する種々の方法において、プロドラッグの送達が特定されているか否かにかかわらず、本発明に従う化合物にｉｎ ｖｉｖｏで変換されるプロドラッグの投与を包含する意図であることに留意すべきである。本発明の特定の化合物は、ＡＳＫ１を阻害する前にｉｎ ｖｉｖｏで変更され得ること、従って、それ自体が別の化合物のプロドラッグであり得ることにも、留意すべきである。別の化合物のかかるプロドラッグは、それ自体独立してＡＳＫ１阻害活性を有していてもいなくてもよい。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】図１は、本出願で言及する配列番号１及び配列番号２を示す。

【0034】

（発明の詳細な説明）
定義
特記しない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願のために以下の意味を有する。

【0035】

明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を示さない限り、複数形の指示対象を含むことに留意すべきである。さらに、標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第５版」Ｖｏｌｓ．Ａ（２００７）及びＢ（２００７），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む参考文献中に見出すことができる。また、特記しない限り、当業者の技術範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法が使用される。

【0036】

「アセチル」は基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を意味する。

【0037】

「アセチルアミノ」は−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味し、式中Ｒは水素又はさらなる置換基である。

【0038】

「脂環式」は、非芳香族の環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であり得、又は１つ、２つ若しくはそれ以上の二重結合若しくは三重結合で部分的に不飽和であり得る。脂環式部分はまた、窒素、酸素及び硫黄などのヘテロ原子を含んでいてもよい。窒素原子は、四級化又は酸化されていてもよく、硫黄原子は酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロオクタジエンなどの（Ｃ_３−８）環を有する部分が挙げられるが、これらに限定されない。

【0039】

「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖又は分枝鎖の配置を特徴とする部分を意味し、飽和であり得、又は１つ、２つ若しくはそれ以上の二重結合若しくは三重結合で部分的に不飽和であり得る。

【0040】

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖（−ＣＲ＝ＣＲ’−又は−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ’’、式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、水素又はさらなる置換基である）を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「アルケニル」は、（Ｃ_２−２０）アルケニル、（Ｃ_２−１５）アルケニル、（Ｃ_２−１０）アルケニル、（Ｃ_２−５）アルケニル又は（Ｃ_２−３）アルケニルであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「アルケニル」は、（Ｃ_２）アルケニル、（Ｃ_３）アルケニル又は（Ｃ_４）アルケニルであり得る。

【0041】

「アルケニレン」は、１以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の二価炭素鎖（−ＣＲ＝ＣＲ’−、式中Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、水素又はさらなる置換基である）を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどが挙げられる。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「アルケニレン」は、（Ｃ_２−２０）アルケニレン、（Ｃ_２−１５）アルケニレン、（Ｃ_２−１０）アルケニレン、（Ｃ_２−５）アルケニレン又は（Ｃ_２−３）アルケニレンであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「アルケニレン」は、（Ｃ_２）アルケニレン、（Ｃ_３）アルケニレン又は（Ｃ_４）アルケニレンであり得る。

【0042】

「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、置換されていてもよい。

【0043】

単独で示される「アルキル」は、１以上の炭素原子が酸素（「オキサアルキル」を参照）、カルボニル基（「オキソアルキル」を参照）、硫黄（「チオアルキル」を参照）及び／又は窒素（「アザアルキル」を参照）と置き換わっていてもよい、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の、炭素原子の鎖を有する脂肪族基を意味する。（Ｃ_Ｘ）アルキル及び（Ｃ_Ｘ−Ｙ）アルキルが典型的に使用され、Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、（Ｃ_１−６）アルキルとしては、１個と６個との間の炭素の鎖を有するアルキルが挙げられる（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなど）。別の基と共に示されるアルキル（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル中のアルキルなど）は、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の、示された原子数を有する二価の脂肪族基を意味し、原子が示されない場合には結合を意味する（例えば、（Ｃ_６−１０）アリール（Ｃ_１−３）アルキルとしては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルなどが挙げられる）。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「アルキル」は、（Ｃ_１−２０）アルキル、（Ｃ_１−１５）アルキル、（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_１−５）アルキル又は（Ｃ_１−３）アルキルであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「アルキル」は、（Ｃ_１）アルキル、（Ｃ_２）アルキル又は（Ｃ_３）アルキルであり得る。

【0044】

「アルキレン」は、特記しない限り、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の、二価の脂肪族基を意味する。（Ｃ_Ｘ）アルキレン及び（Ｃ_Ｘ−Ｙ）アルキレンが典型的に使用され、Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、（Ｃ_１−６）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、トリメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、テトラメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などが挙げられる。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「アルキレン」は、（Ｃ_１−２０）アルキレン、（Ｃ_１−１５）アルキレン、（Ｃ_１−１０）アルキレン、（Ｃ_１−５）アルキレン又は（Ｃ_１−３）アルキレンであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「アルキレン」は、（Ｃ_１）アルキレン、（Ｃ_２）アルキレン又は（Ｃ_３）アルキレンであり得る。

【0045】

「アルキリデン」は、二重結合によって親分子に連結された、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の、脂肪族の基を意味する。（Ｃ_Ｘ）アルキリデン及び（Ｃ_Ｘ−Ｙ）アルキリデンが典型的に使用され、Ｘ及びＹは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、（Ｃ_１−６）アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ_２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ_３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ_３）_２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２）などが挙げられる。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「アルキリデン」は、（Ｃ_１−２０）アルキリデン、（Ｃ_１−１５）アルキリデン、（Ｃ_１−１０）アルキリデン、（Ｃ_１−５）アルキリデン又は（Ｃ_１−３）アルキリデンであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「アルキリデン」は、（Ｃ_１）アルキリデン、（Ｃ_２）アルキリデン又は（Ｃ_３）アルキリデンであり得る。

【0046】

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖（−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ≡ＣＲ、式中、Ｒは水素又はさらなる置換基である）を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「アルキニル」は、（Ｃ_２−２０）アルキニル、（Ｃ_２−１５）アルキニル、（Ｃ_２−１０）アルキニル、（Ｃ_２−５）アルキニル又は（Ｃ_２−３）アルキニルであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「アルキニル」は、（Ｃ_２）アルキニル、（Ｃ_３）アルキニル又は（Ｃ_４）アルキニルであり得る。

【0047】

「アルキニレン」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の二価の炭素鎖（−ＣＲ≡ＣＲ’−、式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、水素又はさらなる置換基である）を意味する。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイルなどが挙げられる。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「アルキニレン」は、（Ｃ_２−２０）アルキニレン、（Ｃ_２−１５）アルキニレン、（Ｃ_２−１０）アルキニレン、（Ｃ_２−５）アルキニレン又は（Ｃ_２−３）アルキニレンであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「アルキニレン」は、（Ｃ_２）アルキニレン、（Ｃ_３）アルキニレン又は（Ｃ_４）アルキニレンであり得る。

【0048】

「アミド」は、基−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−及び／又は−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’を意味し、式中各Ｒ及びＲ’は独立して、水素又はさらなる置換基である。

【0049】

「アミノ」は、２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味し、例えば水素原子又は炭素原子が窒素に結合している。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（（Ｃ_１−１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ_１−１０）アルキル）_２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）_２、−Ｎ（ヘテロアリール）_２などが挙げられる。２つの置換基は、置換基が結合する窒素と一緒になって環を形成しなくてもよいことが、さらに理解される。特記しない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物には、その保護された誘導体が含まれ得る。アミノ部分の適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。

【0050】

「動物」には、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）及び非哺乳動物（例えば、鳥類など）が含まれる。

【0051】

「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成し、環系中の全ての原子がｓｐ^２混成であり、π原子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、環原子が炭素原子のみであるか、又は炭素原子及び非炭素原子を含み得る（「ヘテロアリール」を参照）ような環であり得る。

【0052】

「アリール」は、単環式又は多環式の環アセンブリを意味し、ここで各環は芳香族であるか、又は１以上の環と縮合する場合芳香族環アセンブリを形成する。１以上の環原子が炭素でない（例えば、Ｎ、Ｓ）場合、アリールはヘテロアリールである。（Ｃ_Ｘ）アリール及び（Ｃ_Ｘ−Ｙ）アリールが典型的に使用され、Ｘ及びＹは環中の炭素原子数を示す。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「アリール」は、（Ｃ_３−１４）アリール、（Ｃ_３−１０）アリール、（Ｃ_３−７）アリール、（Ｃ_８−１０）アリール又は（Ｃ_５−７）アリールであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「アリール」は、（Ｃ_５）アリール、（Ｃ_６）アリール、（Ｃ_７）アリール、（Ｃ_８）アリール、（Ｃ_９）アリール又は（Ｃ_１０）アリールであり得る。

【0053】

「アザアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子の１以上が、置換又は非置換の窒素原子（−ＮＲ−又は−ＮＲＲ’、式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、水素又はさらなる置換基である）と置き換わっている、上記で定義したとおりのアルキルを意味する。例えば、（Ｃ_１−１０）アザアルキルとは、１個〜１０個の炭素原子及び１以上の窒素原子を含む鎖をいう。

【0054】

「アザ−シクリル」は、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロシクリル部分を意味し、シクリルの結合点は窒素原子を介する。

【0055】

「ビシクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和の縮合、スピロ若しくは架橋二環式環アセンブリを意味する。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ_４−１５）ビシクロアルキル、（Ｃ_４−１０）ビシクロアルキル、（Ｃ_６−１０）ビシクロアルキル又は（Ｃ_８−１０）ビシクロアルキルであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ_８）ビシクロアルキル、（Ｃ_９）ビシクロアルキル（Ｃ_１０）ビシクロアルキルであり得る。

【0056】

「ビシクロアリール」は、アセンブリを構成する環の少なくとも１つが芳香族である、縮合、スピロ若しくは架橋二環式環アセンブリを意味する。（Ｃ_Ｘ）ビシクロアリール及び（Ｃ_Ｘ−Ｙ）ビシクロアリールが典型的に使用され、Ｘ及びＹは、二環式環アセンブリ中の、環に直接所属する炭素原子数を示す。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「ビシクロアリール」は、（Ｃ_４−１５）ビシクロアリール、（Ｃ_４−１０）ビシクロアリール、（Ｃ_６−１０）ビシクロアリール又は（Ｃ_８−１０）ビシクロアリールであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ_８）ビシクロアリール、（Ｃ_９）ビシクロアリール又は（Ｃ_１０）ビシクロアリールであり得る。

【0057】

「架橋環（ｂｒｉｄｇｉｎｇ ｒｉｎｇ及びｂｒｉｄｇｅｄ ｒｉｎｇ）」とは、本明細書中で使用する場合、１つの環が別の環に結合して二環式又は多環式構造を有する化合物を形成し、ここで、両方の環に共通する２つの環原子が互いに直接結合していない環をいう。架橋環を有する一般的化合物の非排他的例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。二環式系の一方の環又は両方の環は、ヘテロ原子も含み得る。

【0058】

「カルバモイル」又は「アミノカルボニルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味し、式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、水素又はさらなる置換基である。

【0059】

「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。

【0060】

「カルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−及び／又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味し、式中Ｒは水素又はさらなる置換基である。カルボニル基は種々の置換基でさらに置換されて、異なるカルボニル基（酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステル及びケトンを含む）を形成し得ることに留意すべきである。

【0061】

「カルボキサミド」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−及び／又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’を意味し、式中各Ｒ及びＲ’は独立して、水素又はさらなる置換基である。

【0062】

「カルボキシ」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−及び／又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを意味し、式中Ｒは水素又はさらなる置換基である。カルボキシ部分を含む本発明の化合物には、その保護された誘導体（即ち、酸素が保護基で置換されている場合）が含まれ得ることに留意すべきである。カルボキシ部分の適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。

【0063】

「シアノ」は基−ＣＮを意味する。

【0064】

「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和又は部分不飽和の、単環式、二環式又は多環式の環アセンブリを意味する。（Ｃ_Ｘ）シクロアルキル及び（Ｃ_Ｘ−Ｙ）シクロアルキルが典型的に使用され、Ｘ及びＹは、環アセンブリ中の炭素原子数を示す。例えば、（Ｃ_３−１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルなどが挙げられる。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「シクロアルキル」は、（Ｃ_３−１４）シクロアルキル、（Ｃ_３−１０）シクロアルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、（Ｃ_８−１０）シクロアルキル又は（Ｃ_５−７）シクロアルキルであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「シクロアルキル」は、（Ｃ_５）シクロアルキル、（Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_９）シクロアルキル又は（Ｃ_１０）シクロアルキルであり得る。

【0065】

「シクロアルキレン」は、二価の、飽和又は部分不飽和の、単環式、二環式又は多環式の環アセンブリを意味する。（Ｃ_Ｘ）シクロアルキレン及び（Ｃ_Ｘ−Ｙ）シクロアルキレンが典型的に使用され、Ｘ及びＹは、環アセンブリ中の炭素原子数を示す。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「シクロアルキレン」は、（Ｃ_３−１４）シクロアルキレン、（Ｃ_３−１０）シクロアルキレン、（Ｃ_３−７）シクロアルキレン、（Ｃ_８−１０）シクロアルキレン又は（Ｃ_５−７）シクロアルキレンであり得る。或いは単独で又は別の基と共に示される「シクロアルキレン」は、（Ｃ_５）シクロアルキレン、（Ｃ_６）シクロアルキレン、（Ｃ_７）シクロアルキレン、（Ｃ_８）シクロアルキレン、（Ｃ_９）シクロアルキレン又は（Ｃ_１０）シクロアルキレンであり得る。

【0066】

「シクリル（ｃｙｃｌｙｌ）」は、単環式、二環式又は多環式の一価の環基を意味し、該環は、芳香族、飽和又は部分不飽和、及び多環式であり得、環原子は、全て炭素原子であるか、又は１以上の環原子がヘテロ原子であってもよい。

【0067】

「疾患」は具体的には、動物又はその部分の任意の不健康な状態を含み、その動物に適用された医学的又は獣医学的治療によって引き起こされ得る又はそれらに付随し得る、不健康な状態（即ち、かかる治療の「副作用」）を含む。

【0068】

「ＥＣ_５０」は、そのアゴニストの最大可能効果（ｍａｘｉｍａｌ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｅｆｆｅｃｔ）の５０％を生じるアゴニストのモル濃度を意味する。アゴニストの作用は、刺激性又は阻害的であり得る。

【0069】

「縮合環」とは、本明細書中で使用する場合、１つの環が別の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成し、ここで両方の環に共通する環原子が互いに直接結合している環をいう。一般的な縮合環の非排他的例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどが挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分飽和、炭素環、複素環、芳香族、ヘテロ芳香族などであり得る。

【0070】

「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。

【0071】

「ヘテロアルキル」は、アルキル鎖内の原子の１以上がヘテロ原子である、本出願中で定義したとおりのアルキルを意味する。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「ヘテロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ_１−２０）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−１５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−３）アルキル又はヘテロ（Ｃ_１−２）アルキルであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「ヘテロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ_１）アルキル、ヘテロ（Ｃ_２）アルキル又はヘテロ（Ｃ_３）アルキルであり得る。

【0072】

「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、単環式、二環式又は多環式の芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリール基には、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５又は６個の環原子を有する環式芳香族基が挙げられるが、これらに限定されない。窒素原子は、四級化されていてもよく、硫黄原子は酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」としては、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、及び別の単環式ヘテロアリール又はへテロシクロアルキル環からなる群より独立して選択される１つ又は２つの環にヘテロアリール環が縮合した二環式又は三環式の環も挙げられるが、これらに限定されない。これらの二環式又は三環式のヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール及び２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式又は三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、又はそれが縮合するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはヘテロシクロアルキル基のいずれかを介して、親分子に結合され得る。本発明のヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「ヘテロアリール」は、ヘテロ（Ｃ_１−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ_２−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ_２−６）アリール、ヘテロ（Ｃ_３−９）アリール又はヘテロ（Ｃ_５−９）アリールであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「ヘテロアリール」は、ヘテロ（Ｃ_３）アリール、ヘテロ（Ｃ_４）アリール、ヘテロ（Ｃ_５）アリール、ヘテロ（Ｃ_６）アリール、ヘテロ（Ｃ_７）アリール、ヘテロ（Ｃ_８）アリール又はヘテロ（Ｃ_９）アリールであり得る。

【0073】

「ヘテロ原子」とは、炭素原子ではない原子をいう。ヘテロ原子の具体例としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。

【0074】

「ヘテロ原子部分」には、その部分が結合する原子が炭素ではない部分が含まれる。ヘテロ原子部分の例には、−ＮＲ−、−Ｎ^＋（＝Ｏ⁻）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）_２−が挙げられ、式中Ｒは水素又はさらなる置換基である。

【0075】

「ヘテロビシクロアルキル」は、環内の原子の１以上がヘテロ原子である、本出願で定義したとおりのビシクロアルキルを意味する。例えば、本願で使用する場合、ヘテロ（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキルには、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ_１−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_４−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_４−９）ビシクロアルキル又はヘテロ（Ｃ_５−９）ビシクロアルキルであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ_５）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_６）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_７）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_８）ビシクロアルキル又はヘテロ（Ｃ_９）ビシクロアルキルであり得る。

【0076】

「ヘテロビシクロアリール」は、環内の原子の１以上がヘテロ原子である、本出願で定義したとおりのビシクロアリールを意味する。例えば、本願で使用する場合、ヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリールには、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「ヘテロビシクロアリール」は、ヘテロ（Ｃ_１−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_４−９）ビシクロアリール又はヘテロ（Ｃ_５−９）ビシクロアリールであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「ヘテロビシクロアリール」は、ヘテロ（Ｃ_５）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_６）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_７）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ_８）ビシクロアリール又はヘテロ（Ｃ_９）ビシクロアリールであり得る。

【0077】

「ヘテロシクロアルキル」は、環を形成する原子の１つ以上が、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択されるヘテロ原子である、本出願で定義したとおりのシクロアルキルを意味する。ヘテロシクロアルキルの非排他的例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルなどが挙げられる。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ_１−１３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_５−９）シクロアルキル又はヘテロ（Ｃ_２−６）シクロアルキルであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ_２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_４）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_５）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_８）シクロアルキル又はヘテロ（Ｃ_９）シクロアルキルであり得る。

【0078】

「ヘテロシクロアルキレン」は、環員炭素原子の１以上がヘテロ原子で置換されている、本出願で定義したとおりのシクロアルキレンを意味する。特定の実施形態では、単独で又は別の基と共に示される「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロ（Ｃ_１−１３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ_１−９）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ_１−６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ_５−９）シクロアルキレン又はヘテロ（Ｃ_２−６）シクロアルキレンであり得る。或いは、単独で又は別の基と共に示される「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロ（Ｃ_２）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ_３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ_４）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ_５）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ_６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ_７）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ_８）シクロアルキレン又はヘテロ（Ｃ_９）シクロアルキレンであり得る。

【0079】

「ヘテロシクリル」は、単環式、二環式又は多環式の一価の環基を意味し、この環は、芳香族、飽和又は部分飽和、及び多環式であり得、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である。

【0080】

「ヒドロキシ」は基−ＯＨを意味する。

【0081】

「ＩＣ_５０」は、標的酵素の５０％阻害を生じる、阻害剤のモル濃度を意味する。

【0082】

「イミノ」は、基−ＣＲ（＝ＮＲ’）及び／又は−Ｃ（＝ＮＲ’）−を意味し、式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、水素又はさらなる置換基である。

【0083】

「イミノケトン誘導体」は、部分−Ｃ（ＮＲ）−を含む誘導体を意味し、式中、Ｒは水素又はさらなる置換基である。

【0084】

「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列が異なる、又はそれらの原子の空間配置が異なる、化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時折「光学異性体」と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーの２つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。１つより多いキラル中心を有する化合物は、２^ｎ−１個のエナンチオマー対を有する（ｎはキラル中心の数である）。１つより多いキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、又はジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として、存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ、カーン・インゴルド・プレローグのＲ及びＳ順位則によって記述される。立体化学命名法、立体化学の決定方法及び立体異性体の分離の従来法は、当該分野で周知である（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１を参照）。

【0085】

「脱離基」は、合成有機化学においてこの語句と従来より関連する意味を有する基（即ち、反応（例えばアルキル化）条件下で置換可能な原子又は基）を意味する。脱離基の例としては、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、アルキル（例えば、メチル及びエチル）及びスルホニルオキシ（例えば、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ及びトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ（ｔｅｔｒａｈａｌｏｐｈｏｓｐｈｏｘｙ）、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0086】

「ニトロ」は基−ＮＯ_２を意味する。

【0087】

「オキサアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上が酸素原子（−Ｏ−又は−ＯＲ、式中、Ｒは水素又はさらなる置換基である）に置き換わっている、上記で定義したとおりのアルキルを意味する。例えば、オキサ（Ｃ_１−１０）アルキルとは、１個〜１０個の炭素原子及び１以上の酸素原子を含む鎖をいう。

【0088】

「オキソアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上がカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、式中、Ｒは水素又はさらなる置換基である）に置き換わっている、上記で定義したとおりのアルキルを意味する。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸又は酸ハロゲン化物であり得る。例えば、オキソ（Ｃ_１−１０）アルキルとは、１個〜１０個の炭素原子及び１以上のカルボニル基を含む鎖をいう。

【0089】

「オキシ」は、基−Ｏ−又は−ＯＲを意味し、式中Ｒは水素又はさらなる置換基である。従って、オキシ基は種々の置換基でさらに置換されて、異なるオキシ基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はカルボニルオキシを含む）を形成し得ることに留意すべきである。

【0090】

「医薬上許容される」は、一般的に安全で、非毒性で、かつ生物学的にも他の意味でも望ましい医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医用途並びにヒト医薬用途のために許容されるものが含まれる。

【0091】

「医薬上許容される塩」は、上記で定義したとおりの医薬上許容される本発明の化合物の塩であって、所望の薬理学的活性を保持するものを意味する。かかる塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と形成された酸付加塩；又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、酢酸三級ブチル、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と形成された酸付加塩が挙げられる。

【0092】

医薬上許容される塩には、存在する酸性プロトンが無機塩基又は有機塩基と反応可能な場合に形成され得る塩基付加塩も含まれる。許容される無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが含まれる。

【0093】

「ホスホニル」は、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）を意味し、式中、Ｒ及びＲ’は水素又はさらなる置換基である。ホスホニル基は種々の置換基でさらに置換されて、異なるホスホニル基（ホスホン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃｅ ａｃｉｄ）及びリン酸エステル、並びにスルホンを含む）を形成し得ることに留意すべきである。

【0094】

「多環式環」には、二環式及び複数環式（ｍｕｌｔｉ−ｃｙｃｌｉｃ）の環が含まれる。多環式の環を構成する個々の環は、縮合環、スピロ環又は架橋環であり得る。

【0095】

「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝により本発明に従う阻害剤に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体は、所定の標的タンパク質に対して活性を有していてもいなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、加水分解によりｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシ化合物に変換可能なエステルとして投与され得る。ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシ化合物に変換され得る適切なエステルには、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、リン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸のエステルなどが含まれる。同様に、アミン基を含む化合物は、加水分解によりｉｎ ｖｉｖｏでアミン化合物に変換可能なアミドとして投与され得る。

【0096】

「保護された誘導体」は、１又は複数の反応性基が保護基でブロックされた、阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の調製において有用であるか、又はそれ自体阻害剤として活性であり得る。適切な保護基の網羅的なリストは、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７中に見出すことができる。

【0097】

「環」及び「環アセンブリ」は、炭素環系又は複素環系を意味し、芳香族及び非芳香族系が含まれる。系は、単環式、二環式又は多環式であり得る。さらに、二環式及び多環式の系について、多環式の環を構成する個々の環は、縮合環、スピロ環又は架橋環であり得る。

【0098】

「対象」及び「患者」には、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）及び非哺乳動物（例えば、鳥類など）が含まれる。

【0099】

「置換又は非置換」は、所与の部分が、利用可能な結合価を介して水素置換基のみからなり得ること（非置換）、又は利用可能な結合価を介して１以上の非水素置換基をさらに含み得ること（置換）を意味し、所与の部分の名称によっては他に特定されない。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ_３で置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されていると特定された所与の部分の原子に結合し得る任意の置換基であり得る。置換基の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ_１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボシクリル、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル及びオキソアルキル部分（それぞれ、置換されていても非置換でもよい）。１つの具体的実施形態において、置換基の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ_１−１０）アルコキシ、（Ｃ_４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ_１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ホスホニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−１０）アルキル、ホスホニル（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−１０）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−１０）アリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ_４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ_１−１０）アリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール。さらに、置換基は、それ自体がさらなる置換基で置換されていてもよい。１つの具体的実施形態において、さらなる置換基の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ_１−１０）アルコキシ、（Ｃ_４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ_１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ_１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ_１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル（Ｃ_１−１０）アルキル、アリール（Ｃ_１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−１０）アリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ_８−１２）ビシクロアリール（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）シクロアルキル、（Ｃ_９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ_４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ_１−１０）アリール、（Ｃ_９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ_４−１２）ビシクロアリール。

【0100】

「スルファモイル」は基−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲＲ’を意味し、式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、水素又はさらなる置換基である。

【0101】

「スルフィニル」は基−ＳＯ−及び／又は−ＳＯ−Ｒを意味し、式中Ｒは水素又はさらなる置換基である。スルフィニル基は種々の置換基でさらに置換されて、異なるスルフィニル基（スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル及びスルホキシドを含む）を形成し得ることに留意すべきである。

【0102】

「スルホンアミド」は、基−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ−及び／又は−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）_２−及び／又は−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’を意味し、式中各Ｒ及びＲ’は独立して、水素又はさらなる置換基である。

【0103】

「スルホニル」は、基−ＳＯ_２−及び／又は−ＳＯ_２−Ｒを意味し、式中Ｒは水素又はさらなる置換基である。スルホニル基は種々の置換基でさらに置換されて、異なるスルホニル基（スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル及びスルホンを含む）を形成し得ることに留意すべきである。

【0104】

「治療有効量」は、疾患を治療するために動物に投与されたとき、疾患のかかる治療をもたらすのに十分な量を意味する。

【0105】

「チオ」は、硫黄による酸素の置き換えを示し、−ＳＲ、−Ｓ−及び＝Ｓ含有の基が挙げられるがこれらに限定されない。

【0106】

「チオアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上が硫黄原子（−Ｓ−又は−Ｓ−Ｒ、式中、Ｒは水素又はさらなる置換基である）に置き換わっている、上記で定義したとおりのアルキルを意味する。例えば、チオ（Ｃ_１−１０）アルキルとは、１個〜１０個の炭素原子及び１以上の硫黄原子を含む鎖をいう。

【0107】

「チオカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｓ）−及び／又は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒを意味し、式中Ｒは水素又はさらなる置換基である。チオカルボニル基は種々の置換基でさらに置換されて、異なるチオカルボニル基（チオ酸、チオアミド、チオエステル及びチオケトンを含む）を形成し得ることに留意すべきである。

【0108】

「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ又はｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
（１）疾患の病理も症候も未だ経験していないし示してもいない、疾患に罹り易い可能性のある動物において、疾患の発生を予防すること、
（２）疾患の病理又は症候を経験している又は示している動物において、疾患を阻害すること（即ち、病理及び／又は症候のさらなる発生を抑止すること）、又は
（３）疾患の病理又は症候を経験している又は示している動物において、疾患を寛解させること（即ち、病理及び／又は症候を回復させること）。

【0109】

「ウレイド」は、基−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−及び／又は−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ’’を意味し、式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ’は独立して、水素又はさらなる置換基である。ウレイド基は種々の置換基でさらに置換されて、異なるウレイド基を形成し得ることに留意すべきである。

【0110】

本明細書中で提供される全ての定義に関して、定義は、特定されたもの以外のさらなる置換基が含まれ得るという意味で、オープンエンドとして解釈すべきであることに留意されたい。従って、Ｃ_１アルキルは、１つの炭素原子が存在するが、炭素原子上の置換基が何であるかが示されていないことを示す。従って、（Ｃ_１）アルキルは、メチル（即ち、−ＣＨ_３）並びに−ＣＲＲ’Ｒ’’を含み、式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立して、水素又はさらなる置換基であり得、炭素に結合した原子は、ヘテロ原子又はシアノである。従って、例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ及びＣＨ_２ＣＮは、全て（Ｃ_１）アルキルである。同様に、アルキルアミノなどの用語は、ジアルキルアミノなどを含む。

【0111】

点線の結合によって示される式を有する化合物は、例示されるように、また以下に示すように、０、１又は２個の二重結合を有していてもよい式を含む意図である：

【0112】

【化2】

【0113】

さらに、本発明の化合物を構成する原子は、かかる原子の全ての同位体形態を含む意図である。本明細書中で使用する場合、同位体には、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定ではなく、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれ、炭素の同位体には^１３Ｃ及び^１４Ｃが含まれる。

【0114】

発明の詳細な説明
本発明は、ＡＳＫ１を阻害するために使用され得る化合物に関する。本発明は、かかる化合物を含む医薬組成物、キット及び製品にも関する。さらに、本発明は、該化合物を製造するために有用な方法及び中間体に関する。さらに、本発明は、該化合物を使用する方法に関する。

【0115】

本発明の化合物は、同じタンパク質ファミリーの他のメンバーに対しても活性を有していてよく、従って、これら他のファミリーメンバーに関連する疾患に対処するために使用され得ることに留意されたい。

【0116】

本発明の化合物
その態様の１つにおいて、本発明は、ＡＳＫ１阻害剤として有用な化合物に関する。

【0117】

１実施形態において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は、式：

【0118】

【化3】

【0119】

を有し、若しくは立体異性体又はその医薬上許容される塩であって、
式中、
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ_０は、置換若しくは非置換のヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル又は置換若しくは非置換のＲ_４−カルボニル（Ｃ_１−６）アルキルであり；
各Ｒは、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、パーハロ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、Ｒ_９−カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｒ_９−スルホニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｒ_９−カルボニル及びＲ_９−スルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_４−６）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリールオキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_４−６）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）アリール及びヘテロ（Ｃ_１−５）アリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ_１は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）アリール、オキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、アミノスルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、シアノ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）シクロアルケニル、（Ｃ_４−６）シクロアルケニル、スルホニル、ヘテロ（Ｃ_３−５）シクロアルケニル、（Ｃ_４−６）アリール及びヘテロ（Ｃ_１−５）アリールからなる群より選択され、該アミノ、カルボニルアミノ、スルホニルアミノ、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル及びアミノスルホニルは、それぞれ、非置換であるか又は（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、パーハロ（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_３−６）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換されている；
Ｒ_２は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、非置換アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル及び（Ｃ_４−６）アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_４−６）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−６）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_４−６）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）アリール及びヘテロ（Ｃ_１−５）アリールからなる群より選択され、但し、Ｒ_３が水素であり、かつＲ_１がアルキルである場合、Ｒ_２はアリールでもヘテロアリールでも複素環でもない；
Ｒ_３は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、パーハロ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）アリール及びヘテロ（Ｃ_１−５）アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_４−６）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−６）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_４−６）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）アリール及びヘテロ（Ｃ_１−５）アリールからなる群より選択され；
Ｒ_４は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_９は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択される。

【0120】

上記実施形態の１つの変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0121】

【化4】

【0122】

上記実施形態の別の変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0123】

【化5】

【0124】

上記実施形態のなお別の変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0125】

【化6】

【0126】

上記実施形態のなお別の変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0127】

【化7】

【0128】

（式中、
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは１、２、３又は４である）。

【0129】

上記実施形態のさらなる変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0130】

【化8】

【0131】

（式中、
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは１、２、３又は４である）。

【0132】

上記実施形態のなおさらなる変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0133】

【化9】

【0134】

（式中、
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは１、２、３又は４である）。

【0135】

上記実施形態のなおさらなる変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0136】

【化10】

【0137】

（式中、
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは１、２、３又は４である）。

【0138】

上記実施形態の別の変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0139】

【化11】

【0140】

（式中、
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは１、２、３又は４である）。

【0141】

上記実施形態のなお別の変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0142】

【化12】

【0143】

（式中、
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは１、２、３又は４である）。

【0144】

上記実施形態のなお別の変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0145】

【化13】

【0146】

（式中、
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは１、２、３又は４である）。

【0147】

上記実施形態のさらなる変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0148】

【化14】

【0149】

（式中、
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは１、２、３又は４である）。

【0150】

上記実施形態のなおさらなる変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0151】

【化15】

【0152】

（式中、
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは１、２、３又は４である）。

【0153】

上記実施形態のなおさらなる変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0154】

【化16】

【0155】

（式中、
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは１、２、３又は４である）。

【0156】

上記実施形態の別の変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0157】

【化17】

【0158】

（式中、
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは１、２、３又は４である）。

【0159】

上記実施形態のなお別の変形において、本発明のＡＳＫ１阻害剤は以下の式を有する：

【0160】

【化18】

【0161】

（式中、
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；
ｐは１、２、３又は４である）。

【0162】

上記実施形態及び変形のそれぞれのさらなる変形において、各Ｒは、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、パーハロ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−６）アルコキシ、パーハロ（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、Ｒ_９−カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｒ_９−スルホニル（Ｃ_１−６）アルキル、Ｒ_９−カルボニル及びＲ_９−スルホニルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_３−６）シクロアルキルからなる群より独立して選択され；かつＲ_９は、ヒドロキシ、非置換アミノ、Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択される。

【0163】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、各Ｒは、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシハロ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より独立して選択される。

【0164】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、各Ｒは、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＯＨ）ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシカルボニルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より独立して選択される。

【0165】

上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、
Ｒ_０は

【0166】

【化19】

【0167】

であり；
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；かつ
ｐは１、２、３又は４である。

【0168】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、
Ｒ_０は

【0169】

【化20】

【0170】

であり；
ｑは１、２、３又は４であり；
Ｒ_２１は、−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐ−Ｃ（Ｒ_２３）_３、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨ、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ_１０、−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０及び−Ｏ（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨからなる群より選択され；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；かつ
ｐは１、２、３又は４である。

【0171】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、
Ｒ_０は

【0172】

【化21】

【0173】

であり；
ｋは１、２、３又は４であり；
Ｒ_８は−（ＣＲ_２３Ｒ_２３’）_ｐＯＨであり；
Ｒ_１０は、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルコキシ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２３及びＲ_２３’はそれぞれ独立して、それぞれ置換又は非置換の、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）シクロアルキルからなる群より選択され；かつ
ｐは１、２、３又は４である。

【0174】

上記実施形態及び変形のそれぞれのさらなる変形において、Ｒ_０は、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＯＨ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ（シクロプロピル）ＯＨ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＯＨ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ_３）（ＣＨ（シクロプロピル）ＯＨ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＯＨ）、−Ｃ（ＣＨ_３）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）（ＯＨ）、−Ｃ（ＣＨ_３）（Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２）（ＯＨ）及び−Ｃ（ＣＨ_３）（Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２）（ＯＨ）からなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_０は−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）ＯＨである。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_０は−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。

【0175】

上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、Ｒ_１は、シアノ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２−６）アルケニル、ジヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシスルホニル（Ｃ_１−６）アルキル及びアミノスルホニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され、ここで該アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、アミノスルホニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−６）アルキルのアミノは、それぞれ非置換であるか又はモノ−若しくはジ−（Ｃ_１−６）アルキル置換されている。

【0176】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_１は、それぞれ非置換であるか又はモノ−若しくはジ−（Ｃ_１−６）アルキル置換された、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキ（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_１は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ビニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、メチルスルホニルメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル及び１，２−ジヒドロキシエチルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれのさらなる変形において、Ｒ_１は、それぞれ非置換であるか又は前記１〜３個の置換基で置換された、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びメチルスルホニルメチルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_１は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びメチルスルホニルメチルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_１は、メチル及びエチルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、Ｒ_１はシクロプロピルである。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_１は、メチル、エチル及びシクロプロピルからなる群より選択される。

【0177】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_２は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル及び（Ｃ_４−６）アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_４−６）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリールオキシ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、チオカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、スルホニル（Ｃ_１−６）アルキル、スルフィニル（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_４−６）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）アリール（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル及びヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキルからなる群より選択される。

【0178】

上記実施形態及び変形のそれぞれのさらなる変形において、Ｒ_２は、水素、ハロ、（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_３−６）シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該（Ｃ_１−６）アルキル及び（Ｃ_３−６）シクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノ、（Ｃ_３−６）シクロアルキル及び（Ｃ_４−６）アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２−６）アルケニル、ジヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシスルホニル（Ｃ_１−６）アルキル及びアミノスルホニル（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され、ここで該アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル及びアミノスルホニル（Ｃ_１−６）アルキルのアミノは、それぞれ非置換であるか又はモノ−若しくはジ−（Ｃ_１−６）アルキル置換されている。

【0179】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_２は、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ビニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、メチルスルホニルメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル及び１，２−ジヒドロキシエチルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、Ｒ_２は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル及び（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_２はハロである。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_２は水素である。上記実施形態及び変形のそれぞれのさらなる変形において、Ｒ_２はシアノである。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_２は、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル及び（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキルである。

【0180】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_３は、それぞれ非置換であるか又はヒドロキシ、ハロ、（Ｃ_１−６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−６）アルキル、パーハロ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ_１−５）シクロアルキル、（Ｃ_４−６）アリール及びヘテロ（Ｃ_１−５）アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換された、水素、ハロ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル及び（Ｃ_３−６）シクロアルキルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、Ｒ_３は、水素、ハロ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル及び（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_３は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びフェニルメチルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_３は（Ｃ_１−６）アルキルである。上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、Ｒ_３は水素である。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_３はハロである。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_３はクロロである。上記実施形態及び変形のそれぞれのさらなる変形において、Ｒ_３はブロモである。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_３はメチルである。

【0181】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において：
Ｒ_１は、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル及び（Ｃ_１−３）アルキルスルホニル（Ｃ_１−３）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ_２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_２−６）アルケニル、ジヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシスルホニル（Ｃ_１−６）アルキル及びアミノスルホニル（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択され；かつ
Ｒ_３は、水素、ハロ及び（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択される。

【0182】

上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、Ｒ_４は、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ及び（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノからなる群より選択される。

【0183】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_８は−ＣＨ_２ＯＨである。

【0184】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_９は、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ及び（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノからなる群より選択される。

【0185】

上記実施形態及び変形のそれぞれのさらなる変形において、Ｒ_１０は、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキル、非置換アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルアミノ及び（ジ−（Ｃ_１−６）アルキル）アミノからなる群より選択される。

【0186】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_２１は、それぞれ置換又は非置換の、ヒドロキシル、（Ｃ_１−６）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、Ｒ_２１は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ_１−６）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_２１はメチルである。上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、Ｒ_２１は−ＣＨ_２ＯＨである。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_２１は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_２１はヒドロキシである。上記実施形態及び変形のそれぞれのさらなる変形において、Ｒ_２１は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（シクロプロピル）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ_２）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２からなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_２１はヒドロキシメチルである。

【0187】

上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、ヒドロキシ、（Ｃ_１−３）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_１−３）アルキルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれのさらなる変形において、Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、水素、（Ｃ_１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−６）アルキルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、Ｒ_２２は、それぞれ置換又は非置換の、（Ｃ_１−３）アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_１−３）アルキルからなる群より選択される。上記実施形態及び変形のそれぞれのさらなる変形において、Ｒ_２２は水素である。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_２２はメチルである。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、Ｒ_２２はＣＦ_３である。

【0188】

上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、Ｒ_２３は水素である。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_２３はハロである。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_２３は、置換又は非置換の（Ｃ_１−３）アルキルである。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、Ｒ_２３はメチルである。

【0189】

上記実施形態及び変形のそれぞれのさらなる変形において、ｍは０である。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、ｍは１である。上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、ｐは１、２、３又は４である。上記実施形態及び変形のそれぞれのなおさらなる変形において、ｐは１である。上記実施形態及び変形のそれぞれの別の変形において、ｋは１である。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、ｋは２である。上記実施形態及び変形のそれぞれのなお別の変形において、ｑは１である。

【0190】

本発明に従う化合物の具体的な例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド；及び
Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルベンズアミド。

【0191】

本発明の化合物は、その医薬上許容される塩、生体加水分解可能な（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）エステル、生体加水分解可能なアミド、生体加水分解可能なカルバメート、溶媒和物、水和物又はプロドラッグの形態であり得ることに留意のこと。例えば、化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで水素などの異なる置換基に変換可能な置換基を含んでいてもよい。

【0192】

化合物は、立体異性体の混合物として存在してもよく、又は化合物は、単一の立体異性体として存在してもよいことにさらに留意されたい。

【0193】

その別の態様において、活性成分としての上記実施形態及び変形のいずれか１つに従う化合物及び医薬上の賦形剤を含む医薬組成物が提供される。１つの特定の変形において、この組成物は、経口投与に適した固体製剤である。別の特定の変形において、この組成物は、経口投与に適した液体製剤である。なお別の特定の変形において、この組成物は錠剤である。なお別の特定の変形において、この組成物は、非経口投与に適した液体製剤である。

【0194】

本発明は、上記実施形態及び変形のいずれか１つに従う化合物を含む医薬組成物も提供し、この組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソームによる、吸入を介する、経膣、眼内、局所送達を介する（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内及び髄腔内からなる群より選択される経路による投与に適している。

【0195】

そのなお別の態様において、上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物；並びに組成物を投与すべき病態、組成物の保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示すものからなる群より選択される、１以上の形態の情報を含む指示書、を含むキットが提供される。１つの特定の変形において、このキットは、複数用量形態で化合物を含む。

【0196】

そのなお別の態様において、上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物；及び包装材料、を含む製品が提供される。１つの変形において、包装材料は、組成物を収納するための容器を含む。１つの特定の変形において、容器は、化合物を投与すべき病態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示からなる群の１以上の成員を示すラベルを含む。別の変形において、製品は、複数用量形態で化合物を含む。

【0197】

そのなお別の態様において、本発明は、病態を治療するための医薬に関する。具体的には、疾患又は状態を治療するための医薬であり、ＡＳＫ１がその病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有している。より具体的には、本発明の化合物を使用する方法において記載される病態を治療するための医薬である。

【0198】

そのさらなる態様において、上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含む、治療方法が提供される。

【0199】

その別の態様において、ＡＳＫ１を、上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物と接触させることを含む、ＡＳＫ１を阻害する方法が提供される。

【0200】

そのなお別の態様において、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＳＫ１を阻害するために、上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物を対象内に存在させることを含む、ＡＳＫ１を阻害する方法が提供される。

【0201】

そのさらなる態様において、ｉｎ ｖｉｖｏで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含む、ＡＳＫ１を阻害する方法が提供され、第２の化合物がｉｎ ｖｉｖｏでＡＳＫ１を阻害し、第２の化合物は、上記実施形態及び変形のいずれか１つに従う化合物である。

【0202】

その別の態様において、病態を治療する方法が提供され、ＡＳＫ１がその病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有しており、この方法は、上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物を、病態に対する治療有効量で、対象内に存在させることを含む。

【0203】

そのなお別の態様において、病態を治療する方法が提供され、ＡＳＫ１がその病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有しており、この方法は、上記実施形態及び変形のいずれか１つの化合物を対象に投与することを含み、該化合物は病態に対する治療有効量で対象内に存在する。

【0204】

そのさらなる態様において、病態を治療する方法が提供され、ＡＳＫ１がその病態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有しており、この方法は、ｉｎ ｖｉｖｏで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物がｉｎ ｖｉｖｏでＡＳＫ１を阻害し、第２の化合物は、上記実施形態及び変形のいずれか１つに従う化合物である。

【0205】

上記治療方法のそれぞれのいくつかの変形において、病態は、代謝性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、感染症、誘導性炎症促進性タンパク質が媒介する疾患及び状態、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）における再灌流／虚血、心肥大、呼吸器疾患、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、肝虚血、肝臓疾患、うっ血性心不全、病的免疫応答、トロンビン誘導性血小板凝集、消化器疾患、血液疾患及び泌尿器疾患からなる群より選択される。

【0206】

上記治療方法のそれぞれのいくつかの他の変形において、病態は、糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性脂質異常症、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆａｓｔｉｎｇ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃｏｓｅ）（ＩＦＧ）、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲抑制、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症を含む糖尿病に関連する肥満及び合併症、炎症性腸疾患、クローン病、化学療法誘導性腸炎、口腔粘膜炎、短腸症候群、腎臓疾患、高脂血症、動脈硬化症；高血圧症；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｐｏｐｌｅｘｙ）及びメタボリックシンドロームからなる群より選択される病態からなる群より選択される。

【0207】

上記治療方法のそれぞれのいくつかの他の変形において、病態は、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患及び成人呼吸促迫症候群からなる群より選択される。

【0208】

上記治療方法のそれぞれのなおいくつかの他の変形において、病態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）、ハンチントン病、ポリグルタミン病、外傷性脳損傷、虚血性及び出血性脳卒中、脳虚血、又は外傷性損傷、急性低酸素症、虚血若しくはグルタミン酸神経毒性により引き起こされるアポトーシス駆動神経変性疾患を含む神経変性疾患からなる群より選択される。

【0209】

上記治療方法のそれぞれのなお他の変形において、病態は、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、多発性硬化症又はシェーグレン症候群からなる群より選択される。

【0210】

上記治療方法のそれぞれのなお他の変形において、病態は、骨粗鬆症、変形性関節症及び多発性骨髄腫関連骨障害からなる群より選択される。

【0211】

上記治療方法のそれぞれのなお他の変形において、病態は、敗血症、敗血症性ショック及び細菌性赤痢からなる群より選択される。

【0212】

上記治療方法のそれぞれのなお他の変形において、病態は、浮腫、無痛覚症、発熱及び疼痛（例えば、神経筋疼痛、頭痛、癌疼痛、歯の疼痛及び関節炎疼痛）からなる群より選択される。

【0213】

上記治療方法のそれぞれのなお他の変形において、病態は、脳卒中における虚血／再灌流、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、肝虚血、肝臓疾患、うっ血性心不全、Ｔ細胞活性化により引き起こされるものなどの病的免疫応答、及びトロンビン誘導性血小板凝集からなる群より選択される。

【0214】

ＡＳＫ１阻害剤の塩、水和物及びプロドラッグ
本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される塩、水和物及びプロドラッグの形態で存在し、投与されてもよいことを認識すべきである。例えば、本発明の化合物を、当該分野で周知の手順に従って種々の有機及び無機の酸及び塩基から誘導されるそれらの医薬上許容される塩の形態に変換し、それらを使用することは、本発明の範囲内である。

【0215】

本発明の化合物が遊離塩基形態を有する場合、この化合物は、化合物の遊離塩基形態を医薬上許容される無機又は有機の酸と反応させることによって、医薬上許容される酸付加塩として調製され得る（例えば、ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩）；他の鉱酸及びその対応する塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）；並びにアルキルスルホン酸塩及びモノアリールスルホン酸塩（例えば、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩）；及び他の有機酸及びそれらの対応する塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩））。本発明のさらなる酸付加塩には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクテラート（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（ムチン酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ−酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩）。遊離塩基形態は典型的に、物性（極性溶媒中での溶解度など）がそのそれぞれの塩形態と幾分異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のためにそのそれぞれの遊離塩基形態と等価であることを認識すべきである。

【0216】

本発明の化合物が遊離酸形態を有する場合、医薬上許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を医薬上許容される無機又は有機の塩基と反応させることによって、調製され得る。かかる塩基の例は、アルカリ金属水酸化物（水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含む）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）；アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムエタノラート及びナトリウムプロパノラート）；及び種々の有機塩基（例えば、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミン）である。本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明のさらなる塩基塩には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩。有機塩基塩には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：第１級、第２級及び第３級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソ−プロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩。遊離酸形態は典型的に、物性（極性溶媒中での溶解度など）がそのそれぞれの塩形態と幾分異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のためにそのそれぞれの遊離酸形態と等価であることを認識すべきである。

【0217】

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、以下のような薬剤で四級化され得る：（Ｃ_１−４）アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、イソ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）；ジ（Ｃ_１−４）アルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル及び硫酸ジアミル）；（Ｃ_{１０−１８}）アルキルハロゲン化物（例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）；及びアリール（Ｃ_１−４）アルキルハロゲン化物（例えば、塩化ベンジル及び臭化フェネチル）。かかる塩は、本発明の水溶性化合物及び油溶性化合物の両方の調製を可能にする。

【0218】

本発明に従う化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製できる。例えば、Ｎ−オキシドは、化合物の非酸化形態を、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、約０℃で酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することによって調製できる。或いは、化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製できる。

【0219】

本発明に従う化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基（次いで、ｉｎ ｖｉｖｏで異なる置換基に変換される）を修飾することによって調製できる。多くの場合、プロドラッグ自体も、本発明に従う化合物の範囲内に入ることに留意されたい。例えば、プロドラッグは、化合物を、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、炭酸パラ−ニトロフェニルなど）又はアシル化剤と反応させることによって調製できる。プロドラッグを製造する方法のさらなる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５中に記載されている。

【0220】

本発明の化合物の保護された誘導体もまた製造され得る。保護基の創出及びそれらの除去に適用可能な技術の例は、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２００７中に見出すことができる。

【0221】

本発明の化合物はまた、溶媒和物（例えば、水和物）として、簡便に調製され得る又は本発明のプロセスの間に形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって簡便に調製され得る。

【0222】

「医薬上許容される塩」は、本明細書中で使用する場合、特に、その塩が、化合物の遊離形態又は化合物の異なる塩形態と比較して改善された薬物動態特性を化合物に付与する場合、その塩の形態で利用される本発明に従う任意の化合物を包含する意図である。医薬上許容される塩形態はまた、所望の薬物動態特性を、以前にはそれを保有していなかった化合物に最初に付与し得、身体中での治療活性に関してその化合物の薬力学にポジティブな影響さえ与え得る。好都合に影響され得る薬物動態特性の例は、化合物が細胞膜を横切って輸送される様式であり、これは次に、化合物の吸収、分布、生体内変換及び排出に直接的かつポジティブに影響を与え得る。医薬組成物の投与経路が重要であり、種々の解剖学的、生理学的及び病理学的要因がバイオアベイラビリティに決定的に影響を与え得る一方、化合物の溶解度は、利用されるその特定の塩形態の特徴に通常は依存する。当業者は、化合物の水溶液が、治療対象の身体中への化合物の最も迅速な吸収を提供し、一方脂質溶液及び懸濁液、並びに固体剤形が、化合物のあまり迅速でない吸収を生じることを、理解するであろう。

【0223】

本発明の化合物の使用
ＡＳＫ１は、環境ストレスに応答して、ｐ３８及びＪＮＫのアポトーシス促進性経路を活性化する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，３１６０７−３１６１１；Ｉｃｈｉｊｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２７５，９０−９４）。ＡＳＫ１は、アポトーシス促進性ストレス（例えば、酸化ストレス及びＴＮＦ）及び病原性ストレス（例えば、ＥＲストレス、ＧＰＣＲ誘導性及びＡβ誘導性のＲＯＳ産生）に応答して、ＡＳＫ１−ｐ３８／ＪＮＫカスケードを介してアポトーシスを誘導する。野生型ＡＳＫ１の過剰発現及び構成的に活性なＡＳＫ１は、ミトコンドリア依存的なカスパーゼ活性化を介して、種々の細胞でアポトーシスを誘導する（Ｓａｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８，１７：２５９６−２６０６；Ｋａｎａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０００，２０，１９６−２０４；Ｈａｔａｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５，２６５７６−２６５８）。

【0224】

アポトーシスは、正常な発生及び組織恒常性において重要な役割を果たす；その結果、調節不全の場合、アポトーシスは、複数の疾患（アミロイドーシス、高コレステロール血症、糖尿病、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、感染症、神経変性疾患、脳卒中における再灌流／虚血、心肥大呼吸器疾患、代謝性疾患、消化器疾患、血液疾患及び泌尿器疾患が挙げられるが、これらに限定されない）に寄与する（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５，２６７，１４５６−１４６２；Ｙｕａｎ ａｎｄ Ｙａｎｋｅｒ Ｎａｔｕｒｅ ２０００，４０７，８０２−８０９；Ｌｏｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９，１０，６２９−６３９；Ａｒｉｄｏｒ ａｎｄ Ｂａｌｃｈ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９，５，７４５−７５１；Ｋｏｐｉｔｏ ａｎｄ Ｒｏｎ，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０００，２，Ｅ２０７−Ｅ２０９；Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０００，４０３，９８−１０３；Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２００１，１０５，８９１−９０２；Ｈａｒｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２００１，７，１１５３−１１６３；及びＮｉｓｈｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００２，１６，１３４５−１３５５）。

【0225】

最近の研究により、ＡＳＫ１が細胞死の調節に寄与するだけではなく、細胞運命の決定においても多様な機能（例えば、サイトカイン応答、細胞分化及び自然免疫応答）を有することが明らかになった（Ｍａｔｓｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｙｋｏ）２００４，１３６，２６１−２６５．Ｓａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７６：９９９−１００４；Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５：９８０５−９８１３；Ｓａｇａｓｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２００１，１０５：２２１−２３２；Ｋｉｍ ａｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２，２９７：６２３−６２６；Ｎｉｓｈｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００２，１６：１３４５−１３５５；Ｍａｔｓｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００５，６，５８７−５９２；Ｔｏｂｉｕｍｅ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．２００１，２：２２２−２２８；Ｉｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００６，５５：１１９７−１２０４）。構成的に活性なＡＳＫ１は、ＰＣ１２細胞において神経突起伸長を誘導する。ＡＳＫ１は、ニューロンではＡＳＫ１−ｐ３８経路を活性化するＣａＭＫＩＩによって活性化され、これは、ＡＳＫ１がシナプス可塑性に重要な役割を果たし得ることを示唆している。さらに、ＴＲＡＦ６−ＡＳＫ１−ｐ３８経路は、炎症及び自然免疫応答において重要な役割を果たす（Ｈａｙａｋａｗ ｅｔ ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ２００６，８，１０９８−１１０７）。ＡＳＫ１は、ＴＮＦ−α誘導性のインスリン抵抗性の発病において役割を有することも実証されている。野生型ＡＳＫ１の過剰発現は、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）−１のセリンリン酸化を増加させ、ＩＲＳ−１のインスリン刺激されたチロシンリン酸化を減少させ、インスリンシグナル伝達の減損をもたらす（Ｉｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００６，５５：１１９７−１２０４）。

【0226】

従って、本発明の化合物によるＡＳＫ１の活性の調節は、複数の疾患及び状態（特に、代謝性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、感染症、誘導性炎症促進性タンパク質が媒介する疾患及び状態、脳卒中における再灌流／虚血、心肥大、呼吸器疾患、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、肝虚血、肝臓疾患、うっ血性心不全、病的免疫応答、トロンビン誘導性血小板凝集、消化器疾患、血液疾患及び泌尿器疾患）に対して影響を有するであろう。

【0227】

本発明の化合物によって治療又は予防され得る代謝性疾患には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：糖尿病、特に２型糖尿病、糖尿病性脂質異常症、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲抑制、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症を含む糖尿病に関連する肥満及び合併症、炎症性腸疾患、クローン病、化学療法誘導性腸炎、口腔粘膜炎、短腸症候群並びに腎臓疾患。本発明のＡＳＫ１阻害剤が媒介する状態としては、高脂血症（例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症（ｈｙｐｏＨＤＬｅｍｉａ）及び食後高脂血症）；動脈硬化症；高血圧症；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリックシンドロームがさらに挙げられる。

【0228】

本発明の化合物によって治療又は予防され得る炎症性疾患には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：急性膵臓炎、慢性膵臓炎、喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群。

【0229】

本発明の化合物によって治療又は予防され得る神経変性疾患には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルツハイマー病（Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０００，４０３，９８−１０３）、パーキンソン病（Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２００１，１０５，８９１−９０２）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、発作、ハンチントン病、ポリグルタミン病（Ｎｉｓｈｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００２，１６，１３４５−１３５５）、外傷性脳損傷、虚血性及び出血性脳卒中、脳虚血、又は外傷性損傷、急性低酸素症、虚血若しくはグルタミン酸神経毒性により引き起こされるアポトーシス駆動神経変性疾患を含む神経変性疾患。

【0230】

本発明の化合物によって治療又は予防され得る自己免疫疾患には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、多発性硬化症又はシェーグレン症候群。

【0231】

本発明の化合物によって治療又は予防され得る破壊性骨障害には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：骨粗鬆症、変形性関節症及び多発性骨髄腫関連骨障害。

【0232】

本発明の化合物によって治療又は予防され得る感染症には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：敗血症、敗血症性ショック及び細菌性赤痢。

【0233】

本発明の化合物によって治療又は予防され得る、誘導性炎症促進性タンパク質が媒介する疾患及び状態には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：浮腫、無痛覚症、発熱及び疼痛（例えば、神経筋疼痛、頭痛、癌疼痛、歯の疼痛及び関節炎疼痛）。

【0234】

ＡＳＫ１が媒介し、本発明の化合物によって治療又は予防され得る他の状態としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：脳卒中における虚血／再灌流、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、肝虚血、肝臓疾患、うっ血性心不全、Ｔ細胞活性化により引き起こされるものなどの病的免疫応答、及びトロンビン誘導性血小板凝集。

【0235】

併用療法
広範な種々の治療剤が、本発明に従うＡＳＫ１阻害剤と共に、付加的又は相乗的な治療効果を有し得る。１種以上の本発明の化合物を１種以上の他の治療剤と共に含む併用療法は、例えば以下のために使用され得る：１）１種以上の本発明の化合物及び／又は１種以上の他の治療剤の治療効果（複数可）を増強すること；２）１種以上の本発明の化合物及び／又は１種以上の他の治療剤が示す副作用を低減すること；及び／又は３）１種以上の本発明の化合物及び／又は１種以上の他の治療剤の有効用量を低減すること。併用療法は、複数の薬剤が互いに前後して投与される場合（連続療法）並びに複数の薬剤が同時に投与される場合をカバーする意図であることに留意されたい。

【0236】

本発明は特に、１種以上の他の抗糖尿病剤と組合わせた、本発明の化合物の使用に関する。かかる抗糖尿病剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：インスリンシグナル伝達経路修飾剤（プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤及びグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤など）；調節不全の肝グルコース産生に影響を与える化合物（グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤など）；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤；インスリン感受性増強剤（インスリン感受性改善剤）；インスリン分泌増強剤（インスリン分泌促進物質）；α−グルコシダーゼ阻害剤；胃排出の阻害剤；グルコキナーゼ活性化剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−２受容体アゴニスト、ＵＣＰ修飾剤、ＲＸＲ修飾剤、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲ修飾剤、メトホルミン、インスリン；並びにα_２−アドレナリンアンタゴニスト。ＡＳＫ１阻害剤は、単一の用量として同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、別個の用量で同時に（ａｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ）、又は連続的に（即ち、１つの剤が他方の剤の投与の前又は後に投与される）のいずれかで、少なくとも１種のかかる他の抗糖尿病化合物と共に投与され得る。

【0237】

本発明のＡＳＫ１阻害剤と組合わせて使用され得るＰＴＰａｓｅ阻害剤の例としては、米国特許第６，０５７，３１６号、同第６，００１，８６７号及びＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／５８５１８、ＷＯ９９／５８５２２、ＷＯ９９／４６２６８、ＷＯ９９／４６２６７、ＷＯ９９／４６２４４、ＷＯ９９／４６２３７、ＷＯ９９／４６２３６及びＷＯ９９／１５５２９に開示されたものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0238】

本発明のＡＳＫ１阻害剤と組合わせて使用され得るＧＦＡＴ阻害剤の例としては、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７，１３５（１），６７−７７に開示されたものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0239】

本発明のＡＳＫ１阻害剤と組合わせて使用され得るＧ６Ｐａｓｅ阻害剤の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／１４０９０、ＷＯ９９／４００６２及びＷＯ９８／４０３８５、欧州特許公開番号ＥＰ６８２０２４号及びＤｉａｂｅｔｅｓ １９９８，４７，１６３０−１６３６に開示されたものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0240】

本発明のＡＳＫ１阻害剤と組合わせて使用され得るＦ−１，６−ＢＰａｓｅ阻害剤の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／１４０９５、ＷＯ９９／４７５４９、ＷＯ９８／３９３４４、ＷＯ９８／３９３４３及びＷＯ９８／３９３４２に開示されたものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0241】

本発明のＡＳＫ１阻害剤と組合わせて使用され得るＧＰ阻害剤の例としては、米国特許第５，９９８，４６３号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２６６５９、ＷＯ９７／３１９０１、ＷＯ９６／３９３８４及びＷＯ９６３９３８５並びに欧州特許公開番号ＥＰ９７８２７９及びＥＰ８４６４６４に開示されたものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0242】

本発明のＡＳＫ１阻害剤と組合わせて使用され得るグルカゴン受容体アンタゴニストの例としては、米国特許第５，８８０，１３９号及び同第５，７７６，９５４号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ９８／２２１０９、ＷＯ９８／２２１０８、ＷＯ９８／２１９５７、ＷＯ９７／１６４４２及びＷＯ９８／０４５２８に開示されたもの、並びにＢｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ １９９２，２，９１５−９１８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５１５０−５１５７及びＪ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，８６９４−８６９７に開示されたものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0243】

本発明のＡＳＫ１阻害剤と組合わせて使用され得るＰＥＰＣＫ阻害剤の例としては、米国特許第６，０３０，８３７号及びＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９４，２，２８３−９９に開示されたものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0244】

本発明のＡＳＫ１阻害剤と組合わせて使用され得るＰＤＨＫ阻害剤の例としては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２７４１−２７４６に開示されたものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0245】

本発明のＡＳＫ１阻害剤と組合わせて使用され得るインスリン感受性増強剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト、β−３ＡＲアゴニスト、ＵＣＰ修飾剤、抗糖尿病性チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアナイド（メトホルミンなど）。

【0246】

ＧＳＫ−３阻害剤の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／２１９２７及びＷＯ９７／４１８５４に開示されたものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0247】

ＲＸＲ修飾剤の例としては、米国特許第４，９８１，７８４号、同５，０７１，７７３号、同５，２９８，４２９号及び同５，５０６，１０２号並びにＰＣＴ公開番号ＷＯ８９／０５３５５、ＷＯ９１／０６６７７、ＷＯ９２／０５４４７、ＷＯ９３／１１２３５、ＷＯ９５／１８３８０、ＷＯ９４／２３０６８及びＷＯ９３／２３４３１に開示されたものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0248】

β−３ＡＲアゴニストの例としては、ＣＬ−３１６，２４３（Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）並びに米国特許第５，７０５，５１５号、及びＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２９６７２、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ９８／２０００５、ＷＯ９８／０９６２５、ＷＯ９７／４６５５６及びＷＯ９７／３７６４６に開示されたものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0249】

ＵＣＰ修飾剤の例としては、ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２及びＵＣＰ−３のアゴニストが挙げられる。ＵＣＰ修飾剤の例としては、Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９７，２３５（１），７９−８２に開示されたものが挙げられるがこれらに限定されない。

【0250】

抗糖尿病性のＰＰＡＲ調節チアゾリジンジオン（グリタゾン）の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ（ｏｘａｚｏｌｙ））−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８） ５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン；商標ＡＣＴＯＳ^ＴＭの下で市販）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）、エダグリタゾン（ｅｄａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＢＭ−１３−１２５８）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）及び５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）。

【0251】

非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニストの例としては、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシンアナログ、例えば、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン（ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）（ＪＴＴ５０１）、及びＦＫ−６１４及びメタグリダセン（ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（ＭＢＸ−１０２）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0252】

二重ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲαアゴニストの例としては、ω−［（オキソキナゾリニルアルコキシ）フェニル］アルカノアート及びそのアナログ（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／０８５０１及びＤｉａｂｅｔｅｓ ２０００，４９（５），７５９−７６７に記載されたものが含まれる）；テサグリタザル、ムラグリタザル（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）及びナベグリタザル（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0253】

抗糖尿病性バナジウム含有化合物の例としては、米国特許第５，８６６，５６３号に開示されたものが挙げられるがそれらに限定されない。

【0254】

メトホルミン（ジメチルジグアナイド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｄｉｇｕａｎｉｄｅ））及びその塩酸塩は、商標ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ^ＴＭの下で市販されている。

【0255】

インスリン分泌増強剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：グルカゴン受容体アンタゴニスト（上記のとおり）、スルホニル尿素（ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ ｕｒｅａ）誘導体、インクレチンホルモン又はその模倣物、特にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はＧＬＰ−１アゴニスト、β細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト及び短時間作用性インスリン分泌促進物質（抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体、抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体など）及びミチグリニド並びにそれらの医薬上許容される塩。

【0256】

スルホニル尿素誘導体の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、トルシクラミド（ｔｏｌｃｙｃｌａｍｉｄｅ）；グリメピリド及びグリクラジド。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド及びグリメピリドは、それぞれ、商標ＲＡＳＴＩＮＯＮ ＨＯＥＣＨＳＴ^ＴＭ、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮ^ＴＭ、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴ^ＴＭ、ＧＬＵＢＯＲＩＤ^ＴＭ、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭ^ＴＭ、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮ^ＴＭ及びＡＭＡＲＹＬ^ＴＭの下で市販された形態で投与することができる。

【0257】

ＧＬＰ−１アゴニストの例としては、米国特許第５，１２０，７１２号、同第５，１１８，６６６号及び同第５，５１２，５４９号、並びにＰＣＴ公開番号ＷＯ９１／１１４５７に開示されたものが挙げられるがそれらに限定されない。特に、ＧＬＰ−１アゴニストには、ＧＬＰ−１（７−３７）（この化合物では、Ａｒｇ^３６のカルボキシ末端アミド官能基が、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ_２分子の３７位でＧｌｙに置換されている）などの化合物並びにそのバリアント及びアナログが挙げられ、これには、ＧＬＮ^９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ^９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ^９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ^１８−ＧＬＰ−１（７−３７）及び特にＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ^８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ^８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ^８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）及び４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１が含まれる。

【0258】

ＧＬＰ−１アゴニストの１つの特定の例はエクセンダチド（Ｅｘｅｎｄａｔｉｄｅ）であり、これは、商標ＢＹＥＴＴＡ^ＴＭの下で市販される３９アミノ酸のペプチドアミドである。エクステンダチド（Ｅｘｔｅｎｄａｔｉｄｅ）は、実験式Ｃ_１８４Ｈ_２８２Ｎ_５０Ｏ_６０Ｓを有し、４１８６．６ダルトンの分子量を有する。エクステンダチドのアミノ酸配列は以下のとおりである：Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ_２。

【0259】

グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）又はＧＬＰ−２アゴニストの例としては、米国特許第７，０５６，８８６号並びにＰＣＴ公開番号ＷＯ００／５３２０８、ＷＯ０１／４９３１４及びＷＯ０３／０９９８５４に開示されたものが挙げられるがそれらに限定されない。ＧＬＰ−２アゴニストの１つの特定の例は、ＴＥＤＵＧＬＵＴＩＤＥ^ＴＭ（３９アミノ酸のペプチドアミド（ＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））である。

【0260】

β細胞イミダゾリン受容体アンタゴニストの例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／７８７２６及びＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７８，８２−８９に開示されたものが挙げられるがそれらに限定されない。

【0261】

抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体の例は、レパグリニド及びその医薬上許容される塩である。

【0262】

抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ナテグリニド（Ｎ−［（トランス４−イソプロピルシクロヘキシル）−カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン、ＥＰ１９６２２２及びＥＰ５２６１７１）及びレパグリニド（（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］−アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸、ＥＰ ０ １４７ ８５０ Ａ２及びＥＰ ０ ２０７ ３３１ Ａ１）。ナテグリニドは、米国特許第５，４８８，５１０号及び欧州特許公開番号ＥＰ ０５２６１７１ Ｂ１に開示された特定の結晶形（多形）を含むことを意図する。レパグリニド及びナテグリニドは、それぞれ、商標ＮＯＶＯＮＯＲＭ^ＴＭ及びＳＴＡＲＬＩＸ^ＴＭの下で市販された形態で投与することができる。

【0263】

α−グルコシダーゼ阻害剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオラミン（ｖａｌｉｏｌａｍｉｎｅ）（ボグリボース）及び１−デオキシノジリマイシン（１−ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ）誘導体ミグリトール。アカルボースは、４”，６”−ジデオキシ−４’−［（１Ｓ）−（１，４，６／５）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−シクロ−ヘキセニルアミノ）マルトトリオースである。アカルボースの構造は、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−｛［１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ］−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−アミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノースとしても記載できる（米国特許第４，０６２，９５０号及び欧州特許公開番号ＥＰ ０ ２２６ １２１）。アカルボース及びミグリトールは、それぞれ、商標ＧＬＵＣＯＢＡＹ^ＴＭ及びＤＩＡＳＴＡＢＯＬ ５０^ＴＭの下で市販された形態で投与することができる。

【0264】

ＧＬＰ−１以外の胃排出の阻害剤の例としては、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０００，８５（３），１０４３−１０４８及びＤｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １９９８，２１，８９７−８９３に開示されたもの、特にアミリン及びプラムリンチドなどのそのアナログが挙げられるが、これらに限定されない。アミリンは、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，１９９６，３９，４９２−４９９に記載されている。

【0265】

α_２−アドレナリンアンタゴニストの例としては、Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９８７，３６，２１６−２２０に記載されたミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）が挙げられるが、これに限定されない。本発明のＡＳＫ１阻害剤と組合わせて使用され得るインスリンとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ウシ及びブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ又は酵母を使用して遺伝学的に合成されたヒトインスリン製剤；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンの断片又は誘導体（例えば、ＩＮＳ−１）及び経口インスリン製剤。

【0266】

１つの特定の実施形態において、本発明のＡＳＫ１阻害剤と組合わせて投与される抗糖尿病性化合物は、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド、メトホルミン、エクステンダチド（ｅｘｔｅｎｄａｔｉｄｅ）、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジド（任意のそれらの医薬上許容される塩を含む）からなる群より選択される。

【0267】

ＰＴＰａｓｅ阻害剤、ＧＳＫ−３阻害剤、非小分子模倣化合物、ＧＦＡＴ阻害剤、Ｇ６Ｐａｓｅ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＰＥＰＣＫ阻害剤、Ｆ−１、６−ＢＰａｓｅ阻害剤、ＧＰ阻害剤、ＲＸＲ修飾剤、β−３ＡＲアゴニスト、ＰＤＨＫ阻害剤、胃排出の阻害剤及びＵＣＰ修飾剤の調製物及び製剤の例は、本明細書中に提供する特許、出願及び参考文献中に開示されている。

【0268】

化合物Ｉとの併用療法の場合、他の抗糖尿病性化合物が、かかる化合物に関して自体公知の様式で投与され得る（例えば、経路及び剤形）。本発明のＡＳＫ１阻害剤と他の抗糖尿病性化合物とは、連続的に（即ち、別個の時点で）又は同時に、２つの別個の用量形態で一方が他方の後に別々に、又は１つの合わせた単一の用量形態で、投与され得る。１つの特定の実施形態において、他の抗糖尿病性化合物は、単一の合わせた剤形として、本発明のＡＳＫ１阻害剤と共に投与される。抗糖尿病性化合物の用量は、かかる化合物について臨床的に使用されることが公知の範囲から選択され得る。任意の、糖尿病性合併症の治療化合物、抗高脂血症（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｌｉｐｅｍｉｃ）化合物、抗肥満（ａｎｔｉｏｂｅｓｔｉｃ）化合物又は抗高血圧化合物が、上記抗糖尿病性化合物と同じ様式で、本発明のＡＳＫ１阻害剤と共に使用され得る。糖尿病性合併症の治療化合物の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、フィダレスタット、ＣＴ−１１２及びラニレスタット）；神経栄養因子及びその増加化合物（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ及びＷＯ０１／１４３７２に記載されたニューロトロフィン産生−分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））；神経再生（ｎｅｕｒａｎａｇｅｎｅｓｉｓ）刺激剤（例えば、Ｙ−１２８）；ＰＫＣ阻害剤（例えば、ルボキシスタウリンメシレート）；ＡＧＥ阻害剤（例えば、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン（ｐｉｍａｇｅｄｉｎｅ）、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）及びピリドキサミン）；反応性酸素スカベンジャー（例えば、チオクト酸）；脳血管拡張剤（例えば、チアプリド及びメキシレチン）；ソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、ＢＩＭ２３１９０）；及びアポトーシスシグナル調節キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤。抗高脂血症化合物の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチン）；スクアレンシンターゼ阻害剤（例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載された化合物（例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−イル］アセチル］−ピペリジン−４−酢酸））；フィブラート系化合物（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート及びクリノフィブラート）；ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）及びエフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））；アニオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン）；プロブコール；ニコチン酸薬物（例えば、ニコモール及びニセリトロール）；イコサペント酸エチル；及び植物ステロール（例えば、ソイステロール及びγ−オリザノール）。抗肥満化合物の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デクスアンフェタミン（ｄｅｘａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＢ−５６８８４９及びＳＮＡＰ−７９４１）；ニューロペプチドＹアンタゴニスト（例えば、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＲ−１４１７１６及びＳＲ−１４７７７８）；グレリンアンタゴニスト；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ＢＶＴ−３４９８）；膵リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット及びＡＴＬ−９６２）；β−３ＡＲアゴニスト（例えば、ＡＪ−９６７７）；ペプチド性食欲抑制剤（例えば、レプチン及びＣＮＴＦ（Ｃｉｌｉａｒｙ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｃ Ｆａｃｔｏｒ））；コレシストキニンアゴニスト（例えば、リンチトリプト（ｌｉｎｔｉｔｒｉｐｔ）及びＦＰＬ−１５８４９）；及び摂食抑制物質（例えば、Ｐ−５７）。抗高血圧化合物の例としては以下が挙げられる：アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル及びデラプリル）；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）；カルシウムチャネル遮断剤（例えば、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピン）；カリウムチャネル開口剤（例えば、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１及びＮＩＰ−１２１）；及びクロニジン。

【0269】

本明細書中でコード番号、一般名又は商標名で同定された活性剤の構造は、標準的な大要「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現物の版から又はデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から、得ることができる。その対応する内容は、参照によって本明細書により組み込まれる。任意の当業者は、これらの参考文献に基づいて、活性剤を同定することが完全に可能であり、同様に、医薬を製造し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方の標準的な試験モデルで、医薬の効能及び特性を試験することが可能である。

【0270】

ＡＳＫ１阻害剤を含む組成物
広範な種々の組成物及び投与方法が、本発明の化合物と共に使用され得る。かかる組成物は、本発明の化合物に加えて、従来の医薬上の賦形、及び他の従来の医薬的に不活性な薬剤を含み得る。さらに、組成物は、本発明の化合物に加えて活性剤を含み得る。これらのさらなる活性剤には、本発明に従うさらなる化合物及び／又は１種以上の他の医薬上活性な薬剤が含まれ得る。

【0271】

組成物は、使用される投与経路に適した様式で製剤化された、気体、液体、半液体又は固体形態であり得る。経口投与には、カプセル剤及び錠剤が典型的に使用される。非経口投与には、本明細書中に記載のように調製した凍結乾燥粉末の再構成が典型的に使用される。

【0272】

本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソームによる、吸入を介する、経膣、眼内、局所送達を介する（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内又は髄腔内で、投与又は同時投与され得る。本発明に従う化合物及び／又は組成物は、徐放性剤形でも投与又は同時投与され得る。

【0273】

ＡＳＫ１阻害剤及びそれらを含む組成物は、任意の従来の剤形で投与又は同時投与され得る。本発明の文脈における同時投与は、改善された臨床成績を達成するための協調治療の過程において、１種より多い治療剤（このうち１つがＡＳＫ１阻害剤を含む）の投与を意味する意図である。かかる同時投与はまた、同一の広がりを持つ（ｃｏｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）、即ち、重複する期間の間に生じ得る。

【0274】

非経口、皮内、皮下又は局所適用に使用される溶液又は懸濁液は、１種以上の以下の成分を含んでいてもよい：無菌希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩）；浸透圧調節剤（例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース）、及び組成物の酸性度又はアルカリ度を調節するための剤（例えば、アルカリ又は酸性化剤又は緩衝剤（炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、塩酸、並びに酢酸及びクエン酸などの有機酸など）。非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、又はガラス、プラスチック若しくは他の適切な材料で製造された単一若しくは複数の用量のバイアル中に封入されていてもよい。

【0275】

本発明に従う化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化する方法が使用され得る。かかる方法は当業者に公知であり、共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））の使用、界面活性剤（例えばＴＷＥＥＮ）の使用、又は水性炭酸水素ナトリウム中での溶解が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の誘導体（例えば、化合物のプロドラッグ）もまた、有効な医薬組成物を製剤化する際に使用され得る。

【0276】

本発明に従う化合物を組成物に混合又は添加すると、溶液、懸濁液、乳濁液などが形成され得る。得られた組成物の形態は、多数の因子（意図した投与様式、及び選択された担体若しくはビヒクル中での化合物の溶解度を含む）に依存するであろう。治療される疾患を寛解するのに必要な有効濃度は、実験的に決定され得る。

【0277】

本発明に従う組成物は、適切な量の化合物（特に、その医薬上許容される塩、好ましくはナトリウム塩）を含む単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、吸入器用乾燥粉末、顆粒、無菌の非経口の溶液若しくは懸濁液、及び経口の溶液若しくは懸濁液、並びに油−水乳濁液で、ヒト及び動物への投与用に提供されてもよい。医薬的治療的に活性な化合物及びその誘導体は典型的に、単位剤形（ｕｎｉｔ−ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）又は複数剤形で製剤化され、投与される。単位用量形態（ｕｎｉｔ−ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）とは、本明細書中で使用する場合、当該分野で公知のように個々に包装された、ヒト及び動物の対象に適した物理的に個別の単位をいう。各単位用量は、必要な医薬的担体、ビヒクル又は希釈剤と共に、所望の治療効果を生じるのに十分な治療活性化合物を所定量含む。単位用量形態の例には、アンプル及びシリンジ 個々に包装された錠剤又はカプセル剤が含まれる。単位用量形態は、その部分で又は倍数で投与されてもよい。複数用量形態は、分離された単位用量形態で投与される、単一容器中に包装された複数の同一の単位剤形である。複数用量形態の例には、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤の瓶、又はパイント若しくはガロンの瓶が挙げられる。従って、複数用量形態は、包装中に分離されていない複数の単位用量である。

【0278】

１種以上の本発明に従う化合物に加えて、組成物は以下を含み得る：希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、第二リン酸カルシウム又はカルボキシメチルセルロース）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク）；結合剤（例えば、デンプン、天然ゴム（例えば、アカシアゴムゼラチン（ｇｕｍ ａｃａｃｉａｇｅｌａｔｉｎ））、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロース及びその誘導体、ポビドン、クロスポビドン及び当業者に公知の他のかかる結合剤）。液体の医薬的に投与可能な組成物は、例えば、上記のような活性化合物及び任意選択の医薬的アジュバントを、担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）中に溶解、分散又は他の方法で混合して、溶液又は懸濁液を形成することによって、調製され得る。所望の場合、投与される医薬組成物は、微量の補助物質（例えば、湿潤剤、乳化剤又は可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｅ）誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート及び他のかかる薬剤））もまた含み得る。かかる剤形を調製するための実際の方法は当該分野で公知であるか、又は当業者に明らかとなろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，第２１版，２００５を参照）。投与される組成物又は製剤は、いずれにしろ、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＳＫ１活性を低下させ、それによって対象の病態を治療するのに十分な量の本発明の阻害剤を含むであろう。

【0279】

剤形又は組成物は、１種以上の本発明に従う化合物を０．００５％〜１００％（重量／重量）の範囲で含んでいてよく、残りは本明細書中に記載したものなどのさらなる物質を含む。経口投与には、医薬上許容される組成物は、任意の１種以上の一般に使用される賦形剤（例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカムなど）を含んでいてもよい。かかる組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、粉末、吸入器用乾燥粉末及び持続放出製剤（例えば、移植片及びマイクロカプセル化送達システム、及び生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など）であるが、これらに限定されない）が挙げられる。これらの製剤を調製するための方法は、当業者に公知である。組成物は、０．０１％〜１００％（重量／重量）、任意選択で０．１〜９５％、任意選択で１〜９５％の、１種以上のＡＳＫ１阻害剤を含んでいてもよい。

【0280】

阻害剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、身体からの迅速な排除に対して化合物を保護する担体（例えば、時限放出製剤又はコーティング）を用いて調製され得る。製剤は、所望の組合わせの特性を得るために、他の活性化合物をさらに含み得る。

【0281】

Ａ．経口投与用製剤
経口医薬剤形は、固体、ゲル又は液体としてであり得る。固体剤形の例には、錠剤、カプセル剤、顆粒及びバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例としては、腸溶コーティングされた、糖衣の又はフィルムコーティングされたものであり得る、圧縮された咀嚼ロゼンジ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）及び錠剤が挙げられる。カプセル剤の例としては、硬又は軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。顆粒及び粉末は、非発泡性又は発泡性形態で提供され得る。それぞれ、当業者に公知の他の成分と組合され得る。

【0282】

特定の実施形態において、本発明に従う化合物は、固体剤形、好ましくはカプセル剤又は錠剤として提供される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、１種以上の以下の成分又は類似の性質の化合物を含んでいてもよい：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤；甘味剤；及び香味剤。

【0283】

使用され得る結合剤の例としては、結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプンペーストが挙げられるがこれらに限定されない。

【0284】

使用され得る滑沢剤の例としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられるがこれらに限定されない。

【0285】

使用され得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及び第二リン酸カルシウムが挙げられるがこれらに限定されない。

【0286】

使用され得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるがこれに限定されない。

【0287】

使用され得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるがこれらに限定されない。

【0288】

使用され得る着色剤の例としては、任意の認可され認証された水溶性ＦＤ及びＣ色素、それらの混合物；及びアルミナ水和物中に懸濁された水不溶性ＦＤ及びＣ色素が挙げられるがこれらに限定されない。

【0289】

使用され得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール及び人工甘味剤（例えば、サイクラミン酸ナトリウム及びサッカリン）、及び任意の数の粉末乾燥香料が挙げられるがこれらに限定されない。

【0290】

使用され得る香味剤の例としては、果物などの植物から抽出された天然香料及び好ましい感覚を生じさせる化合物の合成ブレンド（例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチルであるがこれらに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0291】

使用され得る湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるがこれらに限定されない。

【0292】

使用され得る制吐コーティングの例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ）シェラック及びフタル酸酢酸セルロースが挙げられるがこれらに限定されない。

【0293】

使用され得るフィルムコーティングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及びフタル酸酢酸セルロースが挙げられるがこれらに限定されない。

【0294】

経口投与が望まれる場合、化合物の塩は、胃の酸性環境から保護する組成物で提供されてもよい。例えば、組成物は、胃においてその完全性を維持し、腸において活性化合物を放出する腸溶コーティング中に製剤化され得る。組成物はまた、制酸剤又は他のかかる成分と組合わせて製剤化され得る。

【0295】

投薬単位形態がカプセル剤である場合、これは、脂肪油などの液体担体をさらに含んでいてもよい。さらに、投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を修飾する種々の他の物質（例えば、糖衣及び他の腸溶剤のコーティング）をさらに含んでいてもよい。

【0296】

本発明に従う化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、チューインガムなどの成分としても、投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース並びに特定の保存料、色素及び着色料及び香料を含んでいてもよい。

【0297】

本発明の化合物は、所望の作用を損なわない他の活性物質又は所望の作用を補充する物質（例えば、制酸剤、Ｈ２ブロッカー及び利尿剤）と混合してもよい。例えば、化合物が喘息又は高血圧症の治療に使用される場合、化合物は、それぞれ他の気管支拡張剤及び抗高血圧剤と共に使用され得る。

【0298】

本発明の化合物を含む錠剤中に含まれ得る医薬上許容される担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤及び湿潤剤が挙げられるがこれらに限定されない。腸溶コーティングされた錠剤は、腸溶コーティングに起因して、胃酸の作用に耐え、中性又はアルカリ性の腸において溶解又は崩壊する。糖衣錠剤は、異なる層の医薬上許容される物質が適用される圧縮錠剤であり得る。フィルムコーティング錠剤は、ポリマー又は他の適切なコーティングで被覆された圧縮錠剤であり得る。複数の圧縮錠剤は、以前に言及した医薬上許容される物質を利用して、１回より多い圧縮サイクルで製造された圧縮錠剤であり得る。着色剤もまた錠剤中で使用され得る。香味剤及び甘味剤が錠剤中で使用され得、これらは咀嚼錠剤及びロゼンジ剤の形成において特に有用である。

【0299】

使用され得る液体経口剤形の例としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、溶液並びに／又は非発泡性顆粒から再構成された懸濁液及び発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤が挙げられるがこれらに限定されない。

【0300】

使用され得る水溶液の例としては、エリキシル剤及びシロップが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で使用する場合、エリキシル剤とは、透明で甘い水アルコール製剤をいう。エリキシル剤で使用され得る医薬上許容される担体の例としては、溶媒が挙げられるがこれに限定されない。使用され得る溶媒の具体例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。本明細書中で使用する場合、シロップとは、スクロースなどの糖の濃縮水溶液をいう。シロップは、保存料をさらに含んでいてもよい。

【0301】

乳濁液とは、１つの液体が別の液体の全体に小さい小球の形態で分散している２相系をいう。乳濁液は、任意選択で、水中油乳濁液又は油中水乳濁液であり得る。乳濁液で使用され得る医薬上許容される担体の例としては、非水性液体、乳化剤及び保存料が挙げられるが、これらに限定されない。

【0302】

液体経口剤形へと再構成される非発泡性顆粒で使用され得る医薬上許容される物質の例としては、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が挙げられる。

【0303】

液体経口剤形へと再構成される発泡性顆粒で使用され得る医薬上許容される物質の例としては、有機酸及び二酸化炭素供給源が挙げられる。

【0304】

着色剤及び香味剤が、任意選択で、上記全ての剤形で使用され得る。

【0305】

使用され得る保存料の具体例としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｄｄ）、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。

【0306】

乳濁液で使用され得る非水性液体の具体例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。

【0307】

使用され得る乳化剤の具体例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト及び界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。

【0308】

使用され得る懸濁剤の具体例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）及びアラビアゴムが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン及び人工甘味剤（例えば、サイクラミン酸ナトリウム及びサッカリン）が挙げられる。

【0309】

使用され得る湿潤剤の具体例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。

【0310】

使用され得る有機酸の具体例としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。

【0311】

発泡性組成物において使用され得る二酸化炭素供給源としては、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、任意の認可され認証された水溶性ＦＤ及びＣ色素並びにそれらの混合物が挙げられる。

【0312】

使用され得る香味剤の具体例としては、果物などの植物から抽出された天然香料及び好ましい味覚感覚を生じさせる化合物の合成ブレンドが挙げられる。

【0313】

固体剤形のためには、例えば炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の溶液又は懸濁液が、好ましくはゼラチンカプセル中にカプセル化される。かかる溶液並びにその調製及びカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号及び同４，４１０，５４５号中に開示されている。液体剤形のためには、例えばポリエチレングリコール中の溶液が、投与のために容易に計量される、十分量の医薬上許容される液体担体（例えば、水）で希釈され得る。

【0314】

或いは、液体又は半固体の経口製剤は、活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）及び他のかかる担体中に溶解又は分散させ、硬又は軟ゼラチンのカプセル殻中にこれらの溶液又は懸濁液をカプセル化することによって、調製され得る。他の有用な製剤には、米国再特許第２８，８１９号及び米国特許第４，３５８，６０３号に示されるものが挙げられる。

【0315】

Ｂ．注射剤、溶液及び乳濁液
本発明は、皮下注射、筋内注射又は静脈内注射によって一般に特徴付けられる非経口投与によって本発明の化合物を投与するために設計された組成物にも関する。注射剤は、任意の従来の形態（例えば、液体溶液又は懸濁液、注射前に液体中で溶液又は懸濁液にするのに適した固体形態、又は乳濁液）で調製され得る。

【0316】

本発明に従う注射剤と合わせて使用され得る賦形剤の例としては、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールが挙げられるがこれらに限定されない。注射剤組成物はまた、微量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤若しくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度増強剤及び他のかかる薬剤（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリン））を含んでいてもよい。一定レベルの投薬量が維持されるような徐放又は持続放出系（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）の移植もまた、本明細書中で企図される。かかる非経口組成物中に含まれる活性化合物の割合は、その特定の性質、並びに化合物の活性及び対象の要求に高度に依存する。

【0317】

製剤の非経口投与には、静脈内投与、皮下投与及び筋内投与が含まれる。非経口投与用の製剤としては以下が挙げられる：注射の準備ができた無菌溶液、使用直前に溶媒と合わせる準備ができた無菌の乾燥可溶性製品（例えば、本明細書中に記載される凍結乾燥粉末）（皮下錠剤が含まれる）、注射の準備ができた無菌懸濁液、使用直前にビヒクルと合わせる準備ができた無菌の乾燥不溶性製品、及び無菌乳濁液。溶液は水性でも非水性でもよい。

【0318】

静脈内投与する場合、適切な担体の例としては、生理的生理食塩水又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、並びに増粘剤及び可溶化剤（例えば、グルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール並びにそれらの混合物）を含む溶液が挙げられるが、これらに限定されない。

【0319】

非経口製剤中で任意選択で使用され得る医薬上許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤及び他の医薬上許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。

【0320】

任意選択で使用され得る水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、等張デキストロース注射剤、無菌水注射剤、デキストロース及び乳酸リンゲル注射剤が挙げられる。

【0321】

任意選択で使用され得る非水性非経口ビヒクルの例としては、植物起源の不揮発油、綿実油、コーン油、ゴマ油及び落花生油が挙げられる。

【0322】

特に製剤が複数用量の容器中に包装され、従って、保存された複数のアリコートが取り出されるように設計されている場合、静菌的又は静真菌的濃度の抗菌剤が非経口製剤に添加され得る。使用され得る抗菌剤の例としては、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。

【0323】

使用され得る等張剤の例としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。使用され得る緩衝剤の例としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。使用され得る抗酸化剤の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。使用され得る局部麻酔剤の例としては、プロカイン塩酸塩が挙げられる。使用され得る懸濁剤及び分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。使用され得る乳化剤の例としては、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（ＴＷＥＥＮ ８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤又はキレート剤としてはＥＤＴＡが挙げられる。

【0324】

医薬的担体としては、任意選択で、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール、並びにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸も含まれ得る。

【0325】

非経口製剤中の阻害剤の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生じるのに十分な医薬的有効量を投与するように、調整され得る。使用される阻害剤及び／又は投薬量の正確な濃度は、当該分野で公知のように、患者又は動物の年齢、体重及び状態に最終的には依存するであろう。

【0326】

単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアル又は針付のシリンジ中に包装され得る。非経口投与のための全ての製剤は、当該分野で公知でありかつ実施されているように、無菌でなければならない。

【0327】

注射剤は、局部（ｌｏｃａｌ）及び全身投与のために設計され得る。典型的には、治療有効投薬量は、治療される組織に対する、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ又はそれ以上までの濃度、好ましくは１％ｗ／ｗより高い濃度のＡＳＫ１阻害剤を含むように製剤化される。阻害剤は一回で投与されてもよく、多数のより小さい用量に分割され、時間間隔をあけて投与されてもよい。正確な投薬量及び治療の持続期間は、組成物が非経口投与される場所、担体、及び公知の試験プロトコルを使用して実験的に又はｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏの試験データからの外挿によって決定される他の変数の関数であることを理解すべきである。濃度及び投薬量の値は、治療される個体の年齢によっても変動し得ることに留意すべきである。任意の特定の対象について、具体的な投薬レジメンは、個体の要求及び製剤を投与し又は投与を監督する人物の専門的な判断に従って、経時的に調整する必要があり得ることをさらに理解すべきである。従って、本明細書中に示す濃度範囲は、例示的であることを意図しており、特許請求された製剤の範囲又は実施を限定する意図ではない。

【0328】

ＡＳＫ１阻害剤は、任意選択で微粉化形態又は他の適切な形態で懸濁され得、又はより溶解性の高い活性生成物を製造するため若しくはプロドラッグを製造するために誘導体化され得る。得られた混合物の形態は、多数の因子（意図した投与様式、及び選択した担体若しくはビヒクル中での化合物の溶解度を含む）に依存する。有効濃度は、病態の症状を寛解させるのに十分であり、実験的に決定され得る。

【0329】

Ｃ．凍結乾燥粉末
本発明の化合物は、凍結乾燥粉末として調製されてもよく、この凍結乾燥粉末は、溶液、乳濁液及び他の混合物として投与のために再構成され得る。凍結乾燥粉末は、固体又はゲルとしても製剤化され得る。

【0330】

無菌の凍結乾燥粉末は、デキストロース又は他の適切な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝溶液中に化合物を溶解することによって調製され得る。引き続く溶液の無菌濾過の後に、当業者に公知の標準条件下で凍結乾燥することによって、所望の製剤を提供する。簡潔に述べると、凍結乾燥粉末は、適切な緩衝剤（例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム又は当業者に公知の他のかかる緩衝剤）中に、典型的にはほぼ中性のｐＨで、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適切な薬剤を溶解することによって調製してもよい。次いで、好ましくは室温を上回る温度で、より好ましくは約３０〜３５℃で、得られた混合物にＡＳＫ１阻害剤が添加され、溶解するまで撹拌される。得られた混合物は、所望の濃度までさらに緩衝液を添加することによって希釈される。得られた混合物は、無菌濾過又は処理して粒状物を除去し、無菌性を保証するために、凍結乾燥用のバイアル中に分配する。各バイアルは、単一投薬量又は複数投薬量の阻害剤を含み得る。

【0331】

Ｄ．局所投与用製剤
本発明の化合物は、局所混合物としても投与され得る。局所混合物は、局部投与又は全身投与のために使用され得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得、クリーム、ゲル、軟膏、乳濁液、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、発泡体、エアロゾル、灌注、スプレー、坐剤、絆創膏、経皮パッチ又は局所投与に適した任意の他の製剤として製剤化される。

【0332】

ＡＳＫ１阻害剤は、例えば吸入による、局所適用のためのエアロゾルとして製剤化され得る（米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号及び同第４，３６４，９２３号を参照（これらは、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達用のエアロゾルを記載している））。気道への投与用の製剤は、単独で又はラクトースなどの不活性担体と組合わせて、ネブライザーのためのエアロゾル若しくは溶液の形態で、又はガス注入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）のための超微粒粉末としてであり得る。このような場合、製剤の粒子は、典型的には５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するであろう。

【0333】

阻害剤はまた、局部又は局所適用（例えば、皮膚及び粘膜（例えば眼の）への局所適用）のために、ゲル、クリーム及びローションの形態で、眼への適用のために、又は大槽内若しくは脊髄内適用のために、製剤化され得る。局所投与は、経皮送達のために企図され、また、眼若しくは粘膜への投与のため、又は吸入療法のためにも企図される。単独又は他の医薬上許容される賦形剤と組合わせたＡＳＫ１阻害剤の鼻溶液も投与できる。

【0334】

Ｅ．他の投与経路用の製剤
治療する病態に依存して、他の投与経路（例えば、局所適用、経皮パッチ及び直腸投与）もまた使用され得る。例えば、直腸投与のための医薬剤形は、全身効果のための、直腸坐剤、カプセル剤及び錠剤である。本明細書中で使用する直腸坐剤は、体温で融解又は軟化して、１種以上の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出する、直腸への挿入のための固体実体を意味する。直腸坐剤で使用される医薬上許容される物質は、基剤又はビヒクル、及び融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）並びに脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組合せが使用され得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤には、鯨蝋及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法又は成型のいずれかによって調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は、約２〜３ｇｍである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤と同じ医薬上許容される物質を使用して、同じ方法によって製造され得る。

【0335】

Ｆ．製剤の例
以下は、本発明の化合物で任意選択で使用され得る経口製剤、静脈内製剤及び錠剤製剤の具体例である。これらの製剤は、使用される特定の化合物及び製剤が使用されることになる適応症に依存して変動し得ることに留意のこと。

【0336】

経口製剤
本発明の化合物 １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物 １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム １８ｍｇ
香料
水 １００ｍＬまで適量

【0337】

静脈内製剤
本発明の化合物 ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物 等張になるまで適量
クエン酸一水和物 １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１８ｍｇ
注射用水 １．０ｍＬまで適量

【0338】

錠剤製剤
本発明の化合物 １％
結晶セルロース ７３％
ステアリン酸 ２５％
コロイド状シリカ １％

【0339】

投薬量、宿主及び安全性
本発明の化合物は、安定であり、安全に使用できる。特に、本発明の化合物は、種々の対象（例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物及び非哺乳動物）に対してＡＳＫ１阻害剤として有用である。

【0340】

最適な用量は、例えば、対象の型、対象の体重、状態の重篤度、投与経路及び使用される特定の化合物の特定の特性などの条件に依存して変動し得る。一般に、許容可能で有効な１日用量は、治療される状態を有効に寛恕にする又は排除するのに十分な量である。典型的には、成人（体重約６０ｋｇ）への経口投与のための１日用量は、約１〜１０００ｍｇ、約３〜３００ｍｇ又は約１０〜２００ｍｇである。１日用量は、１日当たり、単一の投与又は複数の（例えば、２又は３）部分で与えることができることが理解されよう。

【0341】

ＡＳＫ１阻害剤を含むキット及び製品
本発明はまた、ＡＳＫ１に関連する疾患を治療するためのキット及び他の製品に関する。疾患とは、ＡＳＫ１がその状態の病理及び／又は症候に寄与する活性を有する全ての状態をカバーする意図であることに留意のこと。

【0342】

１実施形態において、指示書と組合わせて、少なくとも１種の本発明の阻害剤を含む組成物を含むキットが提供される。指示書は、組成物を投与すべき病態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示し得る。キットは包装材料も含み得る。包装材料は、組成物を収納するための容器を含み得る。キットは、さらなる構成要素（例えば、組成物の投与用のシリンジ）を含んでいてもよい。キットは、単一用量形態又は複数用量形態で組成物を含み得る。

【0343】

別の実施形態において、包装材料と組合わせて、少なくとも１種の本発明の阻害剤を含む組成物を含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収納するための容器を含み得る。容器は、組成物を投与すべき病態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示すラベルを含んでいてもよい。キットは、さらなる構成要素（例えば、組成物の投与用のシリンジ）を含んでいてもよい。キットは、単一用量形態又は複数用量形態で組成物を含み得る。

【0344】

本発明に従うキット及び製品で使用される包装材料は、分割された瓶又は分割されたホイルパケットなどの複数の分割された容器を形成し得ることに留意されたい。容器は、医薬上許容される材料で製造された、当該分野で公知の任意の従来の形状若しくは形態であり得る（例えば、紙又はダンボールの箱、ガラス又はプラスチックの瓶又はジャー、再密封可能なバッグ（例えば、異なる容器中に配置するための錠剤の「詰め替え」を確保するため）、又は治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の用量を含むブリスターパック）。使用される容器は、関与する正確な剤形に依存し、例えば、従来のダンボール箱は、液体懸濁液を保持するためには一般に使用されないであろう。１つより多い容器が、単一の剤形を販売するために、単一の包装と一緒になって使用され得ることが実現可能である。例えば、錠剤は瓶の中に含まれ得、次いでこれが箱内に含まれる。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示を含む。キット形態は、別個の成分を異なる剤形（例えば、経口、局所、経皮及び非経口）で投与することが好ましく、異なる投薬間隔で投与される場合に、又は組み合わせの個々の成分の用量設定が担当医により望まれる場合に、特に有利である。

【0345】

本発明に従うキットの１つの特定の例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに窪みが形成される。これらの窪みは、包装される個々の錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有するか、又は包装される複数の錠剤及び／又はカプセル剤に適合したサイズ及び形状を有し得る。次に、錠剤又はカプセル剤が窪みにしかるべく配置され、比較的硬い材料のシートが、窪みが形成された方向とは逆の方向にあるホイルの面にて、プラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の窪み中に、所望に応じて個々に密封されるか又はまとめて密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みに対して手で圧力を加えることで窪みの場所にあるシートに開口を形成することによって、錠剤又はカプセル剤がブリスターパックから取り出せるような強度である。次いで、錠剤又はカプセル剤は、この開口から取り出すことができる。

【0346】

キットの別の特定の実施形態は、それらの意図した使用の順で、１回に１つ１日用量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、ディスペンサーは、レジメンへの服薬遵守をさらに促進するための、記憶補助装置を備える。かかる記憶補助装置の例は、既に分配された１日用量の数を示す機械的カウンターである。かかる記憶補助装置の別の例は、例えば、最後の１日用量が摂取された日にちを読み出す及び／又は次の用量を摂取する時期を思い出させる、液晶読み出し又は可聴式リマインダー信号と連結された電池電源のマイクロチップメモリーである。

【0347】

ＡＳＫ１阻害剤の調製
種々の方法が、本発明に従う化合物を合成するために開発され得る。これらの化合物を合成するための代表的な方法は実施例に提供される。しかしながら、本発明の化合物は、他者が考案し得る他の合成経路によっても合成され得ることに留意されたい。

【0348】

本発明の化合物の合成スキーム
本発明に従う化合物は、以下に示す反応スキームに従って合成され得る。他の反応スキームは、当業者によって容易に考案され得るであろう。種々の異なる溶媒、温度及び他の反応条件が、反応の収率を最適化するために変更され得ることも理解すべきである。

【0349】

本明細書中以下に記載する反応では、最終生成物中にそれらが望まれる場合には、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基などの反応性官能基を保護して、反応への望ましくない関与を回避する必要がある場合がある。従来の保護基が慣例に従って使用され得る。例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２００７を参照。

【0350】

【化22】

【0351】

本発明の化合物を製造するための一般的合成経路をスキームＡに示す。トリエチルアミンの存在下市販のグリシンメチルエステルＨＣｌ塩とＤＭＦＤＭＡとの反応により、アミノアクリレートＡ１が得られる。適切に置換されたピロールＡ２とＡ１との環化付加により、メチル ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートＡ３が得られる。このエステルを加水分解して酸Ａ４を得た後、この中間体をクルチウス転位条件に供すると、Ｂｏｃ保護されたアミンＡ５が得られた。或いは、他のアルコール（例えば、ベンジルアルコール）が、異なる保護基（例えば、ＣＢＺ）を提供するために使用され得る。次いで、Ａ５のＢｏｃ基を、ＨＣｌ水溶液、又はＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＦＡのいずれかによって除去して、アミンＡ６の対応する塩を得ることができる。この中間体を、ピリジン中の置換又は非置換の塩化ベンゾイルによってアシル化して、アミドＡ７を得ることができる。

【0352】

【化23】

【0353】

本発明の化合物を製造するための別の一般的合成経路をスキームＢに示す。６−カルボキシ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンＢ１をハロゲン化アルキルによってＮ−アルキル化して、Ｂ２を得ることができる。エステルＢ２を加水分解して酸Ｂ３を形成した後、この中間体をクルチウス転位に供すると、Ｂｏｃ保護されたＢ４が得られた。或いは、他のアルコール（例えば、ベンジルアルコール）が、異なる保護基（例えば、ＣＢＺ）を提供するために使用され得る。Ｂｏｃ基の脱保護及びその後の置換塩化ベンゾイルによるアシル化によって、所望のアミドＢ５が得られる。

【0354】

【化24】

【0355】

或いは、本発明の化合物は、スキームＣに示すように調製できる。エステルＣ１を過剰のアルキル又はアルケニルグリニャールと反応させると、第３級アルコールＣ２が得られる。

【0356】

【化25】

【0357】

或いは、本発明の化合物は、スキームＤに示すように調製できる。エステルＤ１をＡＤ−ｍｉｘβ又はＡＤ−ｍｉｘαのいずれかと反応させると、対応するジオールＤ２及びＤ３がそれぞれ得られる。

【0358】

【化26】

【0359】

或いは、本発明の化合物は、スキームＥに示すように調製できる。６−クロロピロロ［３，２−ｃ］ピリジンＥ１を、ボロン酸又はエステルとの銅媒介性のカップリングによってＮ−アルキル化すると、Ｅ２（式中、Ｒ_１は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニルである）が得られる。所望のアミドＥ３は、置換ベンズアミドによるパラジウム触媒カップリングによって得られる。

【0360】

一般的手順
本発明に従う特定の化合物が、化合物に特定の立体化学を付与する他の原子と連結した原子（例えば、キラル中心）を有することは、容易に認識されよう。本発明に従う化合物の合成は、異なる立体異性体（即ち、エナンチオマー及びジアステレオマー）の混合物の生成を生じ得ることが認識される。具体的な立体化学が特定されない限り、化合物の記述は、全ての異なる可能な立体異性体を包含する意図である。

【0361】

本発明に従う化合物は、１対のジアステレオ異性体化合物を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体としても調製できる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実施できるが、解離性複合体（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）が好ましい。

【0362】

本発明に従う化合物はまた、化合物の遊離塩基形態を医薬上許容される無機酸又は有機酸と反応させることによって、医薬上許容される酸付加塩として調製できる。或いは、化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を医薬上許容される無機塩基又は有機塩基と反応させることによって調製できる。化合物の医薬上許容される塩の調製に適した無機及び有機の酸及び塩基は、本出願の定義の項目に示されている。或いは、化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製できる。

【0363】

化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩形態又は酸付加塩形態から調製できる。例えば、酸付加塩形態の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって、対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形態の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することによって、対応する遊離酸に変換できる。

【0364】

本発明に従う化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製できる。例えば、Ｎ−オキシドは、化合物の非酸化形態を、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、約０℃で酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することによって調製できる。或いは、化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製できる。

【0365】

非酸化形態の化合物は、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することによって、化合物のＮ−オキシドから調製できる。

【0366】

化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法で調製できる（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照）。例えば、適切なプロドラッグは、非誘導体化化合物を適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、炭酸パラ−ニトロフェニルなど）と反応させることによって調製できる。

【0367】

化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法で製造できる。保護基の創出及びそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第４版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７中に見出すことができる。

【0368】

本発明に従う化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として、簡便に調製され得る又は本発明のプロセスの間に形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって簡便に調製され得る。

【0369】

本明細書中で使用する場合、これらのプロセス、スキーム及び実施例で使用される記号及び従来法は、当代の科学文献（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で使用されるものと一致する。標準的な１文字又は３文字略号が、アミノ酸残基を記述するために一般に使用され、アミノ酸残基は、特段の記載がなければ、Ｌ配置であるとみなされる。特に示さない限り、全ての出発物質は、商業的供給業者から得て、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略号が、実施例中及び明細書全体で使用され得る：

【0370】

【表1-1】

【0371】

【表1-2】

【0372】

エーテル又はＥｔ_２Ｏに対する全ての言及は、ジエチルエーテルに対するものである；そして、ブラインとは、ＮａＣｌの飽和水溶液をいう。特に示さない限り、全ての温度は℃（セルシウス度）で表される。全ての反応は、特に示さない限り、不活性雰囲気下ＲＴで実施される。

【0373】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で表される。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を記述し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）で示される。

【0374】

低分解能質量分析（ＭＳ）及び化合物純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱ ＬＣ／ＭＳシングル四重極型システムで取得した。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で実施し、ＵＶ光、５％リンモリブデン酸エタノール溶液、ニンヒドリン又はｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）で実施した。

【0375】

これらの化合物の調製において使用した出発物質及び試薬は、商業的供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））から入手可能であるか、又は標準的な参考文献（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌｓ．１−２３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００６；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌｓ．１−５及び補遺，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９８；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−６８，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００７；Ｍａｒｃｈ Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，２００１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；及びＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に記載された手順に従って、当業者に周知の方法によって調製され得るかのいずれかである。本明細書中で引用した全ての文献の全開示は、参照によって本明細書中に組み込まれる。

【0376】

種々の立体異性体の混合物を分離するための種々の方法が、当該分野で公知である。例えば、化合物のラセミ混合物は、１対のジアステレオ異性体化合物を形成するために、光学的に活性な分割剤と反応させられ得る。次いで、これらのジアステレオマーは、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために、分離され得る。解離性複合体（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）もまた、エナンチオマーを分割するために使用され得る。ジアステレオマーは典型的に、十分区別できる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの非類似性を利用して容易に分離できる。例えば、ジアステレオマーは典型的に、クロマトグラフィーによって、又は溶解度の差異に基づく分離／分割技術によって、分離できる。化合物の立体異性体をラセミ混合物から分割するために使用され得る技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，ａｎｄ Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）中に見出すことができる。

【0377】

ジアステレオマーは、区別できる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの非類似性を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の差異に基づく分離／分割技術によって、分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーが、ラセミ化を生じない任意の実際的手段によって、分割剤と共に回収される。化合物の立体異性体をラセミ混合物から分割するために適用可能な技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，ａｎｄ Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）中に見出すことができる。

【0378】

キラル成分は、当業者に公知の種々の技術のいずれかを使用して、分離及び精製できる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して精製できる。１つの特定の変形において、キラル分析用ＳＦＣ／ＭＳ分析は、Ｂｅｒｇｅｒ ＦＣＭ １１００／１２００超臨界流体ポンプ及びＦＣＭ １２００調節剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）流体ポンプを有するＢｅｒｇｅｒ ＳＦＣデュアルポンプ流体制御モジュール、Ｂｅｒｇｅｒ ＴＣＭ ２０００オーブン並びにＡｌｃｏｔｔ ７１８オートサンプラーからなるＢｅｒｇｅｒ分析用ＳＦＣシステム（ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を使用して実施される。この一体型システムは、ＢＩ−ＳＦＣ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアバージョン３．４によって制御できる。検出は、ＥＳＩインターフェース及びスキャン範囲２００〜８００Ｄａ（１スキャン当たり０．５秒）を用い、ポジティブモードで操作したＷａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００検出器で達成できる。クロマトグラフィーによる分離は、調節剤として１０〜４０％メタノールを用い、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）有り又は無しで、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ又はＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（５μ, ４．６ｘ２５０ｍｍ；Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）で実施できる。種々の流速のいずれも（例えば、１００バールに設定した入口圧力で、１．５又は３．５ｍＬ／分を含む）が利用され得る。さらに、種々のサンプル注入条件（例えば、メタノール中０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で、５又は１０μＬのいずれかのサンプル注入を含む）が使用され得る。

【0379】

別の変形において、分取キラル分離は、Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ精製システムを使用して実施される。例えば、サンプルは、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（２１ｘ２５０ｍｍ、１０μ）上にロードされ得る。特定の変形では、分離のための流速は７０ｍＬ／分であり得、注入体積は２ｍＬまでであり得、入口圧力は１３０バールに設定され得る。積み重ねられた注入が、効率を増大させるために適用され得る。

【0380】

上記反応スキーム及びその変形に基づく本発明に従う特定の化合物の合成の説明は、実施例の項目に示されている。

【0381】

本発明の化合物の生物活性のアッセイ
ＡＳＫ１に対する本発明の化合物の阻害効果は、種々の結合アッセイ及び機能アッセイによって評価され得る。

【0382】

アッセイのためのＡＳＫ１タンパク質は、標準的なＰＣＲクローニング及びベクター中での発現によって調製され得る。実施例Ａは、この酵素を調製するかかる方法を開示している。しかし、ＡＳＫ１がＭｉｌｌｉｐｏｒｅから市販されていることに留意すべきである（カタログ番号１４−６０６）。

【0383】

ＡＳＫ１に対する本発明の化合物の阻害効果は、試験化合物の存在有り又は無しで、既知の基質に対するこの酵素のリン酸化活性を評価することによって、評価され得る。実施例Ｂは、ミエリン塩基性タンパク質（Ｗａｋｏ）が基質として使用され、検出がシンチレーションカウントによって実施されるかかるアッセイを提供する。他の基質及び検出機構が使用され得ることを理解すべきである。市販のキットＣｉｓｂｉｏ’ｓ ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ^ＴＭ ＳＴＫキットは、ＡＳＫ１活性を評価するために有用であることが示されている。このアッセイは、ビオチン化キナーゼ基質上のＡＳＫ１のリン酸化生成物をマークするために、抗リン酸化セリン特異的なＥｕ^３＋−クリプテート標識化抗体を使用し、検出は、ＸＬ６６５標識化ストレプトアビジンを使用した時間分解蛍光による。蛍光強度は、生成物形成の量に比例する。実施例Ｃは、アッセイプロトコルを提供する。

【0384】

選択された本発明の化合物のＩＣ_５０値は、実施例Ｂに記載したアッセイを使用して測定した。例示的化合物のいくつかは、１μＭより大きいＩＣ_５０を有することが示され、他のいくつかは約１μＭ未満であり、他の大半の化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ_５０値を有することが示された。選択された本発明の化合物のＩＣ_５０値は表１に示す。

【0385】

本発明の精神からも範囲からも逸脱することなしに、種々の改変及び変形が本発明の化合物、組成物、キット及び方法においてなされ得ることは、当業者に明らかであろう。従って、本発明は、本発明の改変及び変形が添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内に入る場合は、それらをカバーすることを意図する。

【実施例】

【0386】

実施例１：中間体１Ｉ、１Ｍ及び１Ｑの調製

【0387】

【化27】

【0388】

工程Ａ：２００ｍｌの丸い密封キャップガラス圧力容器中で、メチル ２−アミノアセテート塩酸塩（８．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４３ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）を合わせ、次いでＥｔ_３Ｎ（１８ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩１３５℃で加熱した。冷却して丸底フラスコ中に移した後、揮発性物質を、反応混合物から真空中で除去し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。沈殿した塩Ｅｔ_３Ｎ．ＨＣｌを濾過し、５０ｍｌジクロロメタンで洗浄した。濾液を留去し、ゴム状暗色液体として得られた粗製生成物メチル ３−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）アクリレート（１Ａ）を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。

【0389】

工程Ｂ：１Ｂ：５００ｍｌの丸底フラスコ中で、メチル ３−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）アクリレート（１Ａ、２４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、酢酸（６０ｍｌ）及びＴＦＡ（２０ｍｌ）中に溶解した。１−メチル−１Ｈ−ピロール（１０．５６ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、反応が完了するまで１１０℃で４時間撹拌した。次いで、揮発性物質を反応混合物から留去し、残渣を氷浴中で冷却した。氷冷飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液（約２００ｍｌ）をこれにゆっくりと添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。粗製生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）を使用してシリカカラムで精製した。所望の生成物メチル １−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｂ、８．５ｇ、３８％）が粘性褐色油として得られた。

【0390】

１Ｆ：５００ｍｌの丸底フラスコ中で、メチル ３−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）アクリレート（１Ａ、２４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、酢酸（６０ｍｌ）及びＴＦＡ（２０ｍｌ）中に溶解した。１−エチル−１Ｈ−ピロール（１１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、反応が完了するまで１１０℃で４時間撹拌した。次いで、揮発性物質を反応混合物から留去し、残渣を氷浴中で冷却し、氷冷飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液（約２００ｍｌ）をこれにゆっくりと添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。粗製生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）を使用してシリカカラムで精製した。所望の生成物１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｆ、８．６ｇ、３５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ １．５１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）．

【0391】

１Ｊ：５００ｍｌの丸底フラスコ中で、メチル ３−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）アクリレート（１Ａ、１２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を、酢酸（４５ｍｌ）及びＴＦＡ（１５ｍｌ）中に溶解した。１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール（５．８ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１１０℃で４時間撹拌した。次いで、揮発性物質を反応混合物から留去し、残渣を氷浴中で冷却し、氷冷飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液（約２００ｍｌ）をこれにゆっくりと添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。粗製生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）を使用してシリカカラムで精製した。所望の生成物メチル １，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｊ、６．８ｇ、５５％）が得られた。

【0392】

１Ｎ：５００ｍｌの丸底フラスコ中で、メチル ３−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）アクリレート（１Ａ、１２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を、酢酸（４５ｍｌ）及びＴＦＡ（１５ｍｌ）中に溶解した。１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロール（６．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１１０℃で４時間撹拌した。次いで、揮発性物質を反応混合物から留去し、残渣を氷浴中で冷却し、氷冷飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液（約２００ｍｌ）をこれにゆっくりと添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去した。粗製生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）を使用してシリカカラムで精製した。純粋な画分を合わせ、留去して、生成物メチル １−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｎ、６．１ｇ、収率４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ １．３４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．３４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）．

【0393】

工程Ｃ：１Ｃ：５００ｍＬのナシフラスコ中で、メタノール（７１．０ｍｌ）中にメチル １−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｂ、１４ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１４０ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。これを次いで０℃で１時間撹拌したところで、反応が完了した。ブライン（２５ｍｌ）を添加し、メタノールを真空中で除去した。水性混合物をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。次いで水層をｐＨ４まで酸性化した；得られた沈殿物をフリットガラス漏斗で収集し、窒素流下で一晩乾燥させて、所望の生成物１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１Ｃ、１０ｇ、収率８３％）をオフホワイトの粉末として得た。これを、さらに精製することなしに次の工程で使用した。

【0394】

１Ｇ：１Ｌのナシフラスコ中で、メタノール（９９ｍｌ）中にメチル １−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｆ、１６ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。これを次いで０℃で１時間撹拌した。水を添加し、メタノールを真空中で除去した。水性残渣をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、次いでｐＨ４まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次いで水層を真空中で約２００ｍｌまで凝縮させ、その後４日間フリーズドライした。１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１Ｇ）を含む得られた粉末を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。

【0395】

１Ｋ：２００ｍｌの丸底フラスコ中で、メチル １，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｊ、１．９ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、混合物に２Ｍ ＮａＯＨ（９．３０ｍＬ、１８．６１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応を室温で３時間撹拌した。完了後、揮発性物質を除去し、残渣を氷浴中で冷却し、希ＨＣｌでｐＨ＝４．０〜４．５に中和した。沈殿した生成物１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１Ｋ、１．７ｇ、９７％）を濾過により収集し、乾燥させ、さらに精製することなしに次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．４０（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）．

【0396】

１Ｏ：２００ｍｌの丸底フラスコ中で、メチル １−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｎ、６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。混合物に２Ｍ ＮａＯＨ（２８ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応を室温で３時間撹拌した。完了後、揮発性物質を除去し、残渣を氷浴中で冷却し、希ＨＣｌでｐＨ＝４．０〜４．５に中和した。水性混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、次いで凍結乾燥して粗製生成物１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１Ｏ）を得、これを、さらに精製することなしに次の工程で使用した。

【0397】

工程Ｄ：１Ｄ：５００ｍｌの丸底フラスコ中で、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１Ｂ、１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１６ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解し、ｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍｌ）を添加し、油浴中８５℃で３時間加熱した。揮発性物質を真空中で反応混合物から除去し、残渣を水（１５０ｍｌ）でさらに洗浄し、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を使用して濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（０〜１００％）混合物を用いカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、濃縮して、生成物（１Ｄ、１０．５ｇ、７４．８％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４９（ｓ，９Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）６．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．１６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）９．４４（ｓ，１Ｈ）

【0398】

１Ｈ：５００ｍＬのナシフラスコ中で、ジオキサン（９０ｍｌ）及びｔ−ブタノール（９０ｍｌ）中に１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１Ｇ、推定３０．４ｍｍｏｌ）を添加して、褐色懸濁液を得た。次いでこれにトリエチルアミン（５．５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を次いで８５℃に加熱した。７時間後、反応は、最初の２時間で達成された２５％の変換からそれほど変化しなかった。さらに４．３ｍｌのジフェニルホスホリルアジド（０．６５当量）を次の朝添加し、５時間後には反応は顕著に進行していた。ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜３０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（１Ｈ、３．６ｇ、４５％）を得た。

【0399】

１Ｌ：１００ｍｌの密封キャップガラス圧力容器中で、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１Ｋ、１．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．１ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。この混合物に、ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、キャップを密封し、混合物を油浴中８５℃で４時間加熱した。冷却後、混合物をＴＨＦを使用して丸底フラスコ中に移し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（０〜１００％））を使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、溶媒を留去して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（１Ｌ、１．３ｇ、５６％）を綿状の白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４９（ｓ，９Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．７８（ｍ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）．

【0400】

１Ｐ：５０ｍｌの密封キャップガラス容器中で、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１Ｏ、１．７５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．４０８ｍｌ、１１．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３８９ｍｌ、１７．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（比率：１．０００、体積：６．００ｍｌ）中に溶解し、ｔ−ＢｕＯＨ（比率：１．０００、体積：６ｍｌ）を添加し、キャップを密封し、油浴中８５℃で２時間加熱した。次いで、ＴＨＦを使用して丸底フラスコ中に移し、反応混合物を留去し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合物）を使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、濃縮して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル １−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（１Ｐ、０．９ｇ、収率３８％）を綿状の白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，３Ｈ）４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）８．３３−８．５１（ｍ，１Ｈ）９．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

【0401】

工程Ｅ：１Ｉ：２００ｍＬのナシフラスコ中で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中にｔｅｒｔ−ブチル １−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（１Ｈ、１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し、混合物を冷蔵庫中に一晩保存し、その後、反応は、ＵＰＬＣ分析によれば完了していた。次いで混合物を真空中で濃縮した。残渣にトルエンを添加し、混合物を真空中でもう一度濃縮した；この手順をもう一度繰り返し、その後残渣をＥｔ_２Ｏで粉砕して、所望の生成物１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン１ＩのＴＦＡ塩を赤紫色固体として得、次いでこれを、さらに精製することなしに次の工程で使用した。

【0402】

１Ｍ：１２５ｍｌの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（１Ｌ、０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）中に溶解し、室温で３時間続けた。完了後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、所望の生成物１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン１ＭのＨＣｌ塩を含む残渣を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。

【0403】

１Ｑ：１２５ｍｌの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル １−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（１Ｐ、０．６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）中に溶解し、室温で３時間続けた。完了後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、所望の生成物１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン１ＱのＨＣｌ塩を含む残渣を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。

【0404】

実施例２：中間体２Ｃ及び２Ｄの調製

【0405】

【化28】

【0406】

工程Ａ：２Ａ ｔｅｒｔ−ブチル １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％）（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。この混合物に、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（２Ａ、１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．１６−０．２３（ｍ，２Ｈ）０．４４−０．５１（ｍ，２Ｈ）０．９９−１．１１（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４５−６．４７（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）．

【0407】

工程Ｂ：２Ｂ ＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＦＡ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（２Ａ、１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２Ｂ、０．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。この物質を、さらに精製することなしに次の反応で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２１７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0408】

工程Ｃ：２Ｃ ジフェニルホスホリルアジド（１．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．９ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）及び１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２Ｂ、０．９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の２−メチルプロパン−２−オール（１０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）中混合物を、室温で１時間、及び８０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃｔ／Ｈ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（２Ｃ、３００ｍｇ、収率２５％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．３５−０．４４（ｍ，２Ｈ）０．５７−０．７０（ｍ，２Ｈ）１．１９−１．３３（ｍ，１Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）６．５２−６．５４（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）．

【0409】

工程Ｄ：２Ｄ ｔｅｒｔ−ブチル １−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（２Ｃ、２６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）中の混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ピリジン（３ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）中に溶解した。混合物に、メチル ４−（クロロカルボニル）ベンゾアート（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル ４−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（２Ｄ、２７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．３９−０．４７（ｍ，２Ｈ）０．５０−０．５９（ｍ，２Ｈ）１．１７−１．３３（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．０６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．５７−６．５９（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３−８．０９（ｍ，２Ｈ）８．１４−８．１９（ｍ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）１０．８６（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0410】

実施例３：中間体３Ｄ及び３Ｈの調製

【0411】

【化29】

【0412】

工程Ａ：３Ａ ＤＣＭ（５ｍｌ）中のメチル １−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｆ、７００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（６１０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル ３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（３Ａ、９５０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ １．５２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）．

【0413】

３Ｅ １２５ｍｌの丸底フラスコ中で、メチル １−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１Ｂ、６．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中に溶解し、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物にゆっくりと添加し、撹拌を３０分間続けて、反応の完了を確実にした。次いで、溶液を留去し、残渣をジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して、生成物メチル ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（３Ｅ、８．４ｇ、９９％）を褐色固体として得た。

【0414】

工程Ｂ：３Ｂ ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル ３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（３Ａ、３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５日間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮し、乾燥させて、３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３Ｂ、２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡褐色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）４．４９（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）．

【0415】

３Ｆ ２００ｍｌの丸底フラスコ中で、メチル ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（３Ｅ、８．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ（３２ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）溶液を混合物に添加し、撹拌を室温で一晩続けた。もう１当量の塩基を添加し、混合物を水浴中で温め、反応を完了させた。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を氷浴中で冷却し、希ＨＣｌでｐＨ４．０〜４．５に中和した。沈殿した生成物を濾過により収集して、生成物３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３Ｆ、７．３ｇ、９１％）を得た。

【0416】

工程Ｃ：３Ｃ ジフェニルホスホリルアジド（４．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（７．３ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３Ｂ、２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をトルエン（３０ｍｌ）中に溶解し、２−メチルプロパン−２−オール（３．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（３Ｃ、３４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率９．５％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．５９（ｓ，１Ｈ）．

【0417】

３Ｇ ５０ｍｌの密封キャップガラス容器中で、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３Ｆ、４．０ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（３．７３ｍｌ、１７．２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．３７ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解した。容器を密封し、油浴中８５℃で２時間加熱した。ＴＨＦを用いて丸底フラスコ中に移し、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物）を使用して精製した。純粋な生成物画分を収集し、真空中で濃縮して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（３Ｇ、１．３ｇ、２４％）を綿状の白色固体として得た。

【0418】

工程Ｄ：３Ｄ ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（３Ｃ、３４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間及び７０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ピリジン（３ｍｌ）中に溶解した。混合物に、メチル ４−（クロロカルボニル）ベンゾアート（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、混合物を真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（ベーシック−ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、メチル ４−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（３Ｄ、３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０（ｔ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．９９−８．１１（ｍ，２Ｈ）８．１１−８．２０（ｍ，２Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）１０．９６（ｓ，１Ｈ）．

【0419】

３Ｈ １２５ｍｌの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（３Ｇ、０．６ｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）中に溶解し、混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、揮発性物質を留去し、混合物をＤＭＡ（１０ｍｌ）中に再溶解した。これにメチル ４−（クロロカルボニル）ベンゾアート（０．４４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応を氷水中に注いだ。沈殿した生成物を収集し、乾燥させて、生成物メチル ４−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（３Ｈ、０．６ｇ、８４％）を得た。少量の脱臭素化生成物が観察された。

【0420】

実施例４：中間体４Ａ、４Ｂの調製

【0421】

【化30】

【0422】

４Ａ １２５ｍｌの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル １−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（１Ｐ、０．６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）中に溶解し、撹拌を室温で３時間続けた。完了後、揮発性物質を反応混合物から留去した。残渣をＤＭＡ（１０ｍｌ）中に再溶解し、メチル ４−（クロロカルボニル）ベンゾアート（０．５６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５０℃で３時間継続し、次いで反応混合物を氷水中に注いだ。沈殿した生成物メチル ４−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（４Ａ、６３０ｍｇ、７８％）を収集し、乾燥させ、さらに精製することなしに次の工程で使用した。

【0423】

４Ｂ １２５ｍｌの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル １，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（１Ｌ、０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）中に溶解し、撹拌を室温で３時間続けた。完了後、揮発性物質を反応混合物から留去した。残渣をＤＭＡ（１０ｍｌ）中に再溶解し、メチル ４−（クロロカルボニル）ベンゾアート（０．６３８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５０℃で３時間継続し、次いで反応混合物を氷水中に注いだ。沈殿した生成物メチル ４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（４Ｂ、８００ｍｇ、９２％）を収集し、乾燥させ、さらに精製することなしに次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｔ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，７Ｈ）８．０５（ｓ，４Ｈ）８．０８−８．２０（ｍ，２Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）

【0424】

４Ｃ ５００ｍｌの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（１Ｄ、１１ｇ、４３ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ（７５ｍｌ）中に溶解し、混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、揮発性物質を反応混合物から留去し、残渣をＤＭＡ（１０ｍｌ）中に再溶解した。これにメチル ４−（クロロカルボニル）ベンゾアート（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で５日間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水中に注ぎ、沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて生成物を得た。これをさらに精製することなしに使用する。

【0425】

実施例５：中間体５Ａの調製

【0426】

【化31】

【0427】

５Ａ：５０ｍＬのナシフラスコ中で、ピリジン（２００ｍｌ）中に１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン、ＴＦＡ（１Ｉ、５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾイルクロリド（３．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、水素化ナトリウム（０．５３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で４時間撹拌した。０℃で、さらに０．５５当量の４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾイルクロリドを添加し、反応混合物を室温でもう１５時間撹拌した。反応を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３を添加することでクエンチし、３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製混合物を順相カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、溶出２０−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（５Ａ、４．７ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．６１（ｓ，４Ｈ），８．６４（ｓ，４Ｈ），８．３２（ｓ，４Ｈ），８．０４−８．１０（ｍ，９Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，９Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．９Ｈｚ，５Ｈ），５．５８（ｓ，４Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ．ｐ．１２５−８℃．

【0428】

実施例６：中間体６Ａ及び６Ｂの調製

【0429】

【化32】

【0430】

６Ａ ５０ｍｌの丸底フラスコ中で、４−（プロプ−１−エン−２−イル）安息香酸（５８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を１５ｍｌトルエン中に溶解し、ジクロロメタン中２．０Ｍの塩化オキサリル（３．６ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。撹拌を３時間続け、次いで揮発性物質を反応混合物から留去した。残渣に５ｍｌトルエンを添加し、混合物を真空中で濃縮し、残留水を共沸により除去した。次いで残渣をＤＭＡ（１２ｍｌ）中に溶解し、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を５０℃でもう３時間続けた。次いで混合物を次いで混合物を氷水中に注いだ。沈殿物を収集し、乾燥させて、生成物Ｎ−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（６Ａ、４４０ｍｇ、６７％）を得た。これをさらに精製することなしに次の工程で使用した。

【0431】

６Ｂ ５０ｍｌの丸底フラスコ中で、４−（プロプ−１−エン−２−イル）安息香酸（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌトルエン中に溶解し、ジクロロメタン中２．０Ｍの二塩化オキサリル（６．３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。撹拌を３時間続け、次いで揮発性物質を反応混合物から留去した。残渣に５ｍｌトルエンを添加し、混合物を真空中で濃縮し、残留水を共沸により除去した。次いで残渣をＤＭＡ（１０ｍｌ）中に溶解し、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（１Ｑ、５５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を５０℃で一晩続けた。次いで混合物を氷水中に注いだ。沈殿物を収集し、乾燥させて、生成物Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（６Ｂ、８２０ｍｇ、８２％）を得た。これをさらに精製することなしに次の工程で使用した。

【0432】

実施例７：中間体７の調製

【0433】

【化33】

【0434】

工程Ａ：７Ａ ２Ｌの丸底フラスコ中で、１，２−ジクロロエタン（２４０ｍｌ）中に酢酸銅（ＩＩ）（８．９ｇ、４９ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビピリジン（７．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加した。これを７０℃に加熱した。１，２−ジクロロエタン（２４０ｍｌ）中に６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１５ｇ、９８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を個別に懸濁した。第１の加熱混合物に炭酸ナトリウム（２１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、その後第２の混合物を添加したところ、得られた混合物は緑色から暗赤色に変わった。混合物を７０℃で一晩加熱した。次の日、変換は約５０％であり、もう０．２５当量のＣｕ（ＯＡｃ）２（４．５ｇ）、０．２５当量のＢｉＰｙ（３．９ｇ）及び１．０当量のシクロプロピルボロン酸（８．５ｇ）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌し続けた。室温まで冷却した後、２５０ｍｌブライン及び２５０ｍｌ ＥｔＯＡｃを添加した。層分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した（２ｘ１５０ｍｌ）。銅塩を有機層から濾過し、次いでこれを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を粘性黒色油として得た。ＭｅＯＨ中に溶解し、粗製生成物をシリカ上にロードし、その後シリカカラムクロマトグラフィーを行った。収集した画分をプールし、濃縮して、ビピリジンを含む粘性黄色油を得た。この油に、１００ｍｌ ＥｔＯＡｃ及び１００ｍｌ飽和ＣｕＳＯ_４水溶液を添加した。層分離し、水層を分離して、青色の銅塩を除去した。次いで濾液をＥｔＯＡｃで２回抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物６−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（７Ａ、１１ｇ、５７％）を淡黄色固体として得た。

【0435】

工程Ｂ：７Ｂ ５００ｍｌの圧力容器中に、６−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（７Ａ、６．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）、４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（６．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（２．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、すり潰した第三リン酸カリウム（１５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後１，４−ジオキサン（１３０ｍｌ）及びｔ−ブタノール（３２ｍｌ）を添加した。容器を窒素で３０分間パージし、その後密封して、１３０℃で２４時間加熱した。冷却後、２５０ｍｌの水及び２５０ｍｌ ＥｔＯＡｃを連続して添加した。層分離し、水層をもう１度２００ｍｌ ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（１０〜４０％）で溶出する順相カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、生成物Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（７Ｂ、約４．２ｇ、４１％）を黄色固体として得た。

【0436】

実施例８：中間体８の調製

【0437】

【化34】

【0438】

工程Ａ：８Ａ ｔｅｒｔ−ブチル １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％）（０．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物に、（クロロメチル）（メチル）スルファン（０．８９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（メチルチオメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（８Ａ、９２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ １．６１（ｓ，９Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）．

【0439】

工程Ｂ：８Ｂ ｔｅｒｔ−ブチル １−（メチルチオメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（８Ａ、９２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びオキソン（４．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝１：１（２０ｍｌ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ：Ｈ_２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（８Ｂ、８２０ｍｇ、収率８０％）を無色非晶質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ １．７０（ｓ，９Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．４１，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）９．０９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）．

【0440】

工程Ｃ：８Ｃ ＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＦＡ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（８Ｂ、８２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、１−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（８Ｃ、６５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、収率９７％）を褐色油として得た。この物質を、さらに精製することなしに次の反応で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0441】

工程Ｄ：８Ｄ ジフェニルホスホリルアジド（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．８ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）及び１−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（８Ｃ、６５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の２−メチルプロパン−２−オール（１０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで８０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（８Ｄ、４１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．３５−０．４４（ｍ，２Ｈ）０．５７−０．７０（ｍ，２Ｈ）１．１９−１．３３（ｍ，１Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）６．５２−６．５４（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）．

【0442】

工程Ｅ：８Ｅ ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバメート（８Ｄ、４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をピリジン（３ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）中に溶解した。混合物に、メチル ４−（クロロカルボニル）ベンゾアート（３８５ｍｇ、１．９３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、混合物を真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル ４−（１−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（８Ｅ、１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０２（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）５．８８（ｓ，２Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１−８．１２（ｍ，２Ｈ）８．１２−８．１９（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１０．９３（ｓ，１Ｈ）．

【0443】

実施例９：Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0444】

【化35】

【0445】

ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチル ４−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（２Ｄ、２７０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（１．２８８ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）で精製した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．３９−０．４５（ｍ，２Ｈ）０．５１−０．５８（ｍ，２Ｈ）１．２０−１．３１（ｍ，１Ｈ）１．４６（ｓ，６Ｈ）４．０５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．１６（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）１０．５１（ｓ，１Ｈ）；ｍ．ｐ１５６−１５７℃．

【0446】

実施例１０：Ｎ−（３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0447】

【化36】

【0448】

Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（実施例９、７５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中氷冷溶液に、ＮＢＳ（３８．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いでクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）に供した。画分を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物Ｎ−（３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．４０−０．４８（ｍ，２Ｈ）０．５２−０．５９（ｍ，２Ｈ）１．２０−１．３２（ｍ，１Ｈ）１．４６（ｓ，６Ｈ）４．０５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．１７（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）１０．６９（ｓ，１Ｈ）；ｍ．ｐ．１９３−１９４℃．

【0449】

実施例１１：Ｎ−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0450】

【化37】

【0451】

メチル ４−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（３Ｄ、３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中氷冷溶液に、ＴＨＦ中３ＭのＭｅＭｇＢｒ溶液（２．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をＥｔＯＡｃから結晶化して、表題化合物Ｎ−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（２９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４０（ｔ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｓ，６Ｈ）４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．１３（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）１０．６３（ｓ，１Ｈ）；ｍｐ２０９−２１０℃．

【0452】

実施例１２：Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0453】

【化38】

【0454】

５０ｍｌの丸底フラスコ中で、メチル ４−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（４Ａ、５３０ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（体積：１２ｍｌ）中に溶解し、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。次いで、メチルマグネシウムブロミド（２．６ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ溶液）を滴下した。次いで混合物を室温まで１時間温めた。次いで反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で０℃でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡモード、２０〜５５％）を使用して精製した。純粋な画分を留去して最少量にし、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物（１２、１６０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３６（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｓ，５Ｈ）２．３０（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，３Ｈ）３．２９（ｓ，１Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）５．１２（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．１６−８．３２（ｍ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；ｍ．ｐ．１９８−２００℃．

【0455】

実施例１３：（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド

【0456】

【化39】

【0457】

３００ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔ−ブタノール（７７ｍｌ）中にＮ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（４．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（５Ａ、１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。これに０℃で水（７７ｍｌ）及びＡＤ−ｍｉｘβ（２７ｇ）を添加した。これを、氷浴中で徐々に温めながら一晩激しく撹拌した。ＵＰＬＣにより、所望の生成物への完全な変換が示された。この混合物に、亜硫酸ナトリウム（２．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で３０分間撹拌した。反応混合物をブラインと酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＮａＯＨで２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ及びエーテルから再結晶化して、表題生成物（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（１３、３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，４Ｈ），１．３６−１．４２（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0458】

実施例１４：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0459】

【化40】

【0460】

２００ｍＬのナシフラスコ中で、無水ＤＭＦ（４５ｍｌ）中に（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（１３、３．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加して、褐色懸濁液を得た。室温でＮ−クロロスクシンイミド（０．９４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４時間加熱した。さらに０．２当量のＮ−クロロスクシンイミドを室温で添加した。さらに１．５時間６０℃で加熱した後、混合物を室温まで冷却した。ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、沈殿物が形成されるまで濃縮した。エーテルを添加し、赤色固体をフリットフィルタ上で収集し、一方で濾液を濃縮した。次いでこの油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋０．２５％ＭｅＯＨ）で精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮した。残渣を先に収集した赤色固体と合わせて、混合物を熱ＥｔＯＡｃ／メタノール混合物中に再縣濁した。冷却後、かなり明るい色の固体を、窒素下フリットガラスフィルタ上で収集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して着色不純物のほとんどを除去して、表題化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（１４、１．７ｇ、収率６４％）を明るいピンク色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ｍ．ｐ．２２４．４−２２５．１℃

【0461】

実施例１５：Ｎ−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0462】

【化41】

【0463】

１２５ｍｌの丸底フラスコ中で、メチル ４−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（３Ｈ、４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（体積：２０ｍｌ）中に溶解し、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（１．７ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）のエーテル中３Ｍ溶液を滴下した。混合物を室温にし、撹拌を２時間続けた。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で０℃でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ−１５〜６５％で溶出）を使用して精製した。純粋な画分を留去して最少量にし、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１５、８０％、３２０ｍｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ １．４６（ｓ，６Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）５．１３（ｓ，１Ｈ）７．５１−７．６９（ｍ，３Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）１０．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

【0464】

実施例１６：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0465】

【化42】

【0466】

５０ｍｌのナシフラスコ中で、ｔ−ブタノール（５ｍｌ）中にＮ−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（６Ａ、４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加して、黄色溶液を得た。水（５ｍｌ）を添加した後、混合物を０℃に冷却し、次いでＡＤ−ｍｉｘβ（１．９ｇ）を添加した。オレンジ色の二相性混合物を徐々に温めながら氷浴中に一晩維持した。次いで、反応を亜硫酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で０℃でクエンチした。１５分後、ブライン及びＥｔＯＡｃを添加し、層分離した；水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた有機物を２Ｎ ＫＯＨ溶液で、次いでブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ−１５〜６５％）法で精製した。純粋な画分を収集し、最少量まで濃縮した。残渣を凍結乾燥して、表題化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（１６、５２ｍｇ、収率１１．３％）を得、ＴＦＡ塩として登録した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．０６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）１０．９２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0467】

実施例１７：（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0468】

【化43】

【0469】

１リットルの丸底フラスコ中で、Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（７Ｂ、８．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１３０ｍｌ）に添加し、混合物を氷浴中で冷却した。水（１３０ｍｌ）及びＡＤ−ｍｉｘ−β（４６ｇ）を添加し、二相性のオレンジ色溶液を得た。反応を氷浴中で３．５時間撹拌し、この時点で反応は完了し、亜硫酸ナトリウム（４．２９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）で氷浴中３０分間クエンチした。ブライン（２００ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＫＯＨ（１００ｍｌ）で１回、その後ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、半固体を得た。粗製生成物をシリカゲルカラム上にロードし、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出した。しかし、生成物はあまり可溶性ではなく、ほとんどがカラムの上部から回収された。回収された固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過により収集して、生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（１７）をオフホワイトの固体として得た。濾液を濃縮し、固体残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、フィルタ上で収集して、さらに０．９１ｇの１７をオフホワイトの固体として得た。固体を合わせ（４．９ｇ、５３％）、次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．９４−１．０２（ｍ，２Ｈ）１．０７−１．１４（ｍ，２Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）３．４２−３．５１（ｍ，３Ｈ）４．７１（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｓ，１Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．４６（ｔ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋；９０．８％ ｅｅ．

【0470】

実施例１８：（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド

【0471】

【化44】

【0472】

５０ｍＬのナシフラスコ中で、ｔ−ブタノール（１２ｍｌ）中にＮ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（６Ｂ、６４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加して、黄色溶液を得た。水（１２ｍｌ）を添加した後、混合物を０℃に冷却し、次いでＡＤ−ｍｉｘβ（３．５ｇ）を添加した。オレンジ色の二相性混合物を、一晩徐々に温めながら氷浴中に維持した。反応をクエンチするために、亜硫酸ナトリウム（３３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、ブライン及びＥｔＯＡｃを添加し、層分離した；水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた有機物を２Ｎ ＫＯＨ溶液で及び次いでブラインで洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡモード、水中１０〜４５％ＡＣＮ）を使用して精製した。純粋な画分を合わせ、最少量まで濃縮し、フリーズドライして、表題化合物（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（１８、５８ｍｇ、収率８．２％）をＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３３−１．４６（ｍ，５Ｈ）２．２７−２．４３（ｍ，３Ｈ）３．３４−３．５７（ｍ，２Ｈ）４．１１−４．３６（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．７７（ｍ，３Ｈ）７．８５−８．０７（ｍ，３Ｈ）８．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0473】

実施例１９：Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0474】

【化45】

【0475】

５０ｍｌの丸底フラスコ中で、メチル ４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（４Ｂ、５３０ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）中に溶解し、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。次いで、メチルマグネシウムブロミド（２．６ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）のエーテル中３Ｍ溶液を滴下した。次いで混合物を室温まで温め、撹拌を２時間続けた。次いで反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で０℃でクエンチし、水性物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡモード、２０〜５５％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）で精製した。純粋な画分を濃縮して最少量にし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物（１９、１６０ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４６（ｓ，６Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）５．１２（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；ｍ．ｐ．１９６−１９７℃．

【0476】

実施例２０：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0477】

【化46】

【0478】

５０ｍＬのナシフラスコ中で、ジクロロメタン（３．７ｍｌ）中に（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（１３、１２５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を冷蔵庫中で週末の間維持した。真空中で濃縮後、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡモード、１５〜６５％ＡＣＮ／水）で精製した。合わせた画分をＮａＨＣＯ_３で中和し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで残渣をＡＣＮ及び水中に再縣濁し、次いでフリーズドライして、所望の生成物（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（２０、１０ｍｇ、７％）を明るいオレンジ色の粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0479】

実施例２１：４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド

【0480】

【化47】

【0481】

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチル ４−（１−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（８Ｅ、１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（０．６７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物をクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）に供した。画分を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（２１、１．１ｍｇ、３．９μｍｏｌ、収率０．９６％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２８（ｓ，６Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）４．９９（ｓ，１Ｈ）５．６９（ｓ，２Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）１０．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0482】

実施例２２：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0483】

【化48】

【0484】

２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１ｍｌ）中に（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（１７、３．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、その後Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４７７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を一部づつ添加した。混合物を氷浴中で３０分間撹拌したが、この時点では約１０％の出発物質が残存していた。もう０．１当量（１６０ｍｇ）のＮ−ブロモスクシンイミドを反応混合物に添加し、これを氷浴中でもう３０分間撹拌した。ブライン（２００ｍｌ）を添加し、その後ＥｔＯＡｃ（２Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせた。乾燥及び濾過後、濃縮により懸濁物を得た。固体をフィルタ上で収集し、次いで１０ｍｌ ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた２ｇの濾過された固体を、ＥｔＯＡｃ中５〜１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して固体を得、これをＥｔＯＡｃで２回（２ｘ１０ｍｌ）洗浄した。表題化合物（２２、０．６２ｇ、１６％）をピンク色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８−１．０４（ｍ，２Ｈ）１．０５−１．１３（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｓ，３Ｈ）３．４２−３．５４（ｍ，３Ｈ）４．７１（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，２Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，２Ｈ）１０．６３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋．濾液を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで再精製することで、追加量の表題化合物が得られた。

【0485】

実施例２３：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0486】

【化49】

【0487】

１００ｍＬの丸底フラスコ中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加して、明るい黄色の溶液を得た。これに室温でＮ−クロロスクシンイミド（７６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。４時間後、もう０．１当量のＮ−クロロスクシンイミドを添加し、混合物をもう１時間加熱した。混合物を直接シリカゲルカラム上にロードし、ヘキサン中２０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒留去によりピンク色がかった固体が形成された。固体を収集し、５ｍｌ ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物（２３、７１ｍｇ、３２％）を明るいピンク色の生成物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９９−１．０６（ｍ，２Ｈ）１．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．０７，４．５５Ｈｚ，２Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）３．４２−３．５４（ｍ，３Ｈ）４．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．００（ｓ，１Ｈ）７．５６−７．６２（ｍ，３Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．５６−８．６０（ｍ，１Ｈ）１０．６４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0488】

実施例２４：Ｎ−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0489】

【化50】

【0490】

工程Ａ：２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、メチル ４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルカルバモイル）ベンゾアート（４Ｃ、４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。これに、メチルマグネシウムブロミド（２４ｍｌ、７３ｍｍｏｌ）をエーテル中３Ｍ溶液として滴下した。混合物を室温まで温め、撹拌を１．５時間続けた。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により収集して、所望の生成物４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（２．２ｇ、４９％）を得た；ｍ．ｐ．１７３−１７５℃。この固体をさらに精製することなしに次の工程で使用した。

【0491】

工程Ｂ：１２５ｍｌの丸底フラスコ中で、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（２．８ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解した。これにＮ−クロロスクシンイミド（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を５０ｍｌの水中に注ぎ、次いで酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＦＡ−モード：水中２５〜５５％ＡＣＮで溶出）で精製した。所望のモノ塩素化生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、水性混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（８４０ｍｇ、収率２７％）を黄褐色として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２５−１．２６（ｍ，１Ｈ）１．４６（ｓ，１３９Ｈ）３．６６−３．８６（ｍ，３Ｈ）５．１７（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．６９（ｍ，３Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）１０．６８（ｓ，１Ｈ）

【0492】

実施例２５：Ｎ−（２，３−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0493】

【化51】

【0494】

表題化合物は、実施例２４の合成で副産物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４６（ｓ，５Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）５．１７（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．７４（ｓ，１Ｈ）

【0495】

実施例２６：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0496】

【化52】

【0497】

５０ｍＬのナシフラスコ中で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加して溶液を得た。室温で１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４時間加熱した。この時点で反応は失速していたようであった。さらに０．２当量の１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを添加し、混合物をもう１時間６０℃で加熱した。次いで混合物を冷却し、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで残渣を熱ＥｔＯＡｃで粉砕し、得られた沈殿物をフリットガラス漏斗上で収集した。次いで、収集した固体をＥｔＯＨから再結晶化して、生成物（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（２３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２２％）をピンク色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，６Ｈ）；ｍ．ｐ．２２３．０−２２３．９℃．

【0498】

実施例２７：（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メチルベンズアミド

【0499】

【化53】

【0500】

Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢｕＯＨ（１．６ｍＬ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、次いで水（１．６ｍＬ）及びＡＤ−ｍｉｘ−β（５５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加して、二相性のオレンジ色の溶液を得た。反応を、ゆっくりと室温まで温めながら一晩０℃で撹拌した。次の日、混合物を再度氷浴中で冷却し、合計５００ｍｇのＡＤ−ｍｉｘ−βを添加した。６時間後にさらなる変換は観察されなかった。氷浴中で冷却した反応混合物に、１２０ｍｇの亜硫酸ナトリウムを添加した。２０分間撹拌した後、混合物にブライン（５ｍｌ）を入れ、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＫＯＨ（５ｍｌ）で１回及び次いでブライン（５ｍｌ）で１回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋_．

【0501】

実施例２８：Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0502】

【化54】

【0503】

工程Ａ：マイクロ波バイアル中に、６−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（９０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物に、粉末リン酸カリウム（５９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）及びｔ−ブタノール（１．１ｍＬ）を添加した。さらに５０ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）_２を溶液に添加した。バイアルをＮ_２でパージした後、混合物を油浴中１４０℃で一晩加熱した。この暗色混合物に、室温でＥｔＯＡｃ及び水を添加した。混合物を濾過してＰｄを除去した。次いで二相性濾液を分配し、水相を１０ｍｌＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミドを黄色油（４０ｍｇ）として得た。

【0504】

工程Ｂ：４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４３ｍＬ）を添加して、明るい黄色の溶液を得た。これにＮＣＳ（１０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した。水（５ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミドを、さらに精製することなしに次の工程で使用した。

【0505】

工程Ｃ：４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（８００μｌ）を添加した。室温で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、５０μｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱した。反応完了後、２ｍｌ飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡモード、水中２０〜４５％ＡＣＮ）で精製した。生成物含有画分を合わせ、次いでＥｔＯＡｃで抽出して残留ＴＢＡＦを除去して、表題化合物を白色固体として得た（１３ｍｇ、８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．９８−１．０５（ｍ，１Ｈ）１．０５−１．１２（ｍ，１Ｈ）１．２６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，７Ｈ）３．４４−３．５５（ｍ，３Ｈ）４．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６−８．０５（ｍ，２Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）１０．６４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0506】

実施例２９：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0507】

【化55】

【0508】

工程Ａ：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（１０ｍｌ）中に懸濁した。水（１０ｍｌ）を添加した後、混合物を０℃に冷却し、次いでＡＤ−ｍｉｘα（５．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。オレンジ色の二相性混合物を、一晩徐々に温めながら氷浴中に維持した。反応を亜硫酸ナトリウム（５１０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で０℃でクエンチした。１５分後、ブライン及びＥｔＯＡｃを添加し、層分離した；水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＫＯＨ溶液及び次いでブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡモード、水中１５〜６５％ＡＣＮ）で精製した。純粋な化合物画分を合わせ、最少量まで濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して、所望の生成物（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミドを得た。

【0509】

工程Ｂ：（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、ＮＣＳ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これを５０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を５０ｍｌの氷水中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡモード、水中１５〜５０％ＡＣＮ）で精製した。所望のモノ塩素化生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、次いで酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１６％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４３（ｓ，２Ｈ）２．４３−２．６４（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，２．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．６９−３．８４（ｍ，２Ｈ）４．７６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．６７（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１−８．４０（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）１０．６５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ｍ．ｐ．２１０−２１２℃．

【0510】

実施例３０：（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0511】

【化56】

【0512】

表題化合物は、実施例２９の合成で副産物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４３（ｓ，２Ｈ）１．４４−１．４５（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，２Ｈ）４．０６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，３Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−８．１２（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；ｍ．ｐ．２０５−２０８℃．

【0513】

実施例３１：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0514】

【化57】

【0515】

工程Ａ：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（１０ｍｌ）中に懸濁した。水（１０ｍｌ）を添加した後、混合物を０℃に冷却し、次いでＡＤ−ｍｉｘβ（５．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。オレンジ色の二相性混合物を一晩徐々に温めながら氷浴中に維持した。反応を亜硫酸ナトリウム（５１０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で０℃でクエンチした。１５分後、ブライン及びＥｔＯＡｃを添加し、層分離した；水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＫＯＨ溶液及び次いでブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡモード、水中１５〜６５％ＡＣＮ）で精製した。純粋な化合物画分を合わせ、最少量まで濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して、所望の生成物（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミドを得た。

【0516】

工程Ｂ：（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（７５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、ＮＣＳ（３１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をそれに添加した。撹拌を５０℃で３時間続けた。混合物を５０ｍｌの氷水中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡモード、水中１５〜５０％ＡＣＮ）で精製した。所望のモノ塩素化生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、次いで酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（１８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２１％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．８１，２．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｓ，２Ｈ）４．７４（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．０３（ｓ，１Ｈ）７．４６−７．６９（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）１０．６４（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）^＋；ｍ．ｐ．２１０−２１２℃．

【0517】

実施例３２：（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド

【0518】

【化58】

【0519】

表題化合物は、実施例３１の合成で副産物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４３（ｓ，２Ｈ）１．４４−１．４５（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，２Ｈ）４．０６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，３Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−８．１２（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0520】

実施例３３：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メチルベンズアミド

【0521】

【化59】

【0522】

（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メチルベンズアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５７ｍＬ）中に溶解して、明るい黄色の溶液を得た。次いでＮＣＳ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で加熱し、３時間後、もう１５ｍｇのＮＣＳを添加した。反応は１時間後に完了した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）で希釈し、次いで分取ＨＰＬＣ（ベーシックモード、水中２０〜７０％ＡＣＮ）で精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、フリーズドライして、表題化合物を黄褐色固体として得た（１０ｍｇ、２３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）４．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．８８（ｍ，２Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）１０．５８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0523】

実施例Ａ：ＡＳＫ１タンパク質の調製
ヒトＡＳＫ１をコードするｃＤＮＡのクローニングを、プライマー：５’−ＡＡＡＡＧＴＣＧＡＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＧＴＧＡＡＣＡＣＣＡＴＴＡＣＣＧＡＡＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡ−３^’（配列番号１）及び５’−ＡＡＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＡＧＴＣＴＧＴＴＴＧＴＴＴＣＧＡＡＡＧＴＣＡＡＴＧ−３^’（配列番号２）を使用するＰＣＲによって、ヒト心臓ｃＤＮＡライブラリー（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）から実施した。ＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動に供し、ＡＳＫ１遺伝子を含む２．２ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収し、次いで制限酵素ＮｏｔＩ及びＳａｌＩで消化し、プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に挿入して、プラスミドｐＦＢ−ＡＳＫ１を調製した。挿入物はシーケンシングによって確認した。組換えバキュロウイルスを、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の手順に従って調製した。

【0524】

Ｓｆ−２１細胞を播種して、１０％胎仔ウシ血清を含むＳｆ−９００ ＩＩ ＳＦＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１００ｍＬ中に１ｘ１０^６細胞／ｍＬにし、次いで２７℃で２４時間培養した。細胞中でＡＳＫ１を発現させるために、０．１５ｍＬの組換えバキュロウイルスウイルスストックを細胞に添加し、次いで６０時間培養した。細胞を、３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって培養溶液から分離し、ＰＢＳで１回洗浄した。細胞を１０ｍＬの溶解緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ β−グリセロリン酸、プロテアーゼ阻害剤コンプリート（Ｒｏｃｈｅ）、１ｍＭバナジン酸ナトリウム）中に懸濁し、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）で２００００ｒｐｍで３０秒間の処理４回によって破壊した。活性ＡＳＫ１タンパク質を、抗ＦＬＡＧ Ｍ２ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｇｅｌ（Ｓｉｇｍａ）を使用して、４００００ｒｐｍで４５分間の遠心分離によって得た上清から精製した。

【0525】

実施例Ｂ：ＡＳＫ１に対する本発明の例示的化合物の阻害効果を測定するためのシンチレーションアッセイ

【0526】

ＤＭＳＯ中に溶解した試験化合物（２．５μＬ）を、３０ｎｇの活性ＡＳＫ１タンパク質及び１μｇのミエリン塩基性タンパク質（Ｗａｋｏ）を含む反応溶液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭ ＤＴＴ）３７．５μＬを含むウェルに添加し、室温で５分間インキュベートした。反応を開始するために、１０μＬのＡＴＰ溶液（２．５μＭ ＡＴＰ、０．１μＣｉ［γ−^３２Ｐ］ＡＴＰ）をウェルに添加した。室温で３０分間インキュベートした後、５０μＬの２０％ＴＣＡ溶液を添加して反応を停止させた。反応溶液を４℃で３０分間インキュベートし、Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて酸不溶性画分をＧＦ／Ｃフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ）上に移し、２５０ｍＭリン酸で洗浄した。４５℃で６０分間乾燥した後、４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、放射能をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で測定した。キナーゼ活性の５０％阻害に必要な試験化合物の濃度（ＩＣ_５０値）を、ＰＲＩＳＭ ３．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）で計算した。

【0527】

実施例Ｃ：ＡＳＫ１に対する本発明の例示的化合物の阻害効果を測定するためのホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
組換えヒトＡＳＫ１はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（カタログ番号１４−６０６）から購入する。ＡＳＫ１の酵素活性は、ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ^ＴＭ ＳＴＫ Ｓ３キット、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｓｅｒｉｎｅ／Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅｓキット（ＣｉｓＢｉｏ）を使用して設定する。

【0528】

ＡＳＫ１に対する化合物の阻害特性は、以下の反応条件下で白色３８４ウェルプレート形式を使用して決定し得る：２５ｎＭＡＳＫ１、１μＭ ＣｉｓＢｉｏ ＳＴＫ Ｓ３−ビオチンペプチド、１００μＭ ＡＴＰ、並びにキナーゼアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭ ＤＴＴ）中１％−２％ ＤＭＳＯ。反応産物は、検出試薬ＳＡ−ＸＬ６６５及びＳＴＫ−抗体−クリプテートの添加後に、ＨＴＲＦで定量的に決定する。

【0529】

アッセイ反応は、以下のように開始し得る：３μＭ ＣｉｓＢｉｏ ＳＴＫ Ｓ３−ビオチンペプチド及び３００μＭ ＡＴＰの混合物２μｌと、３％〜６％ＤＭＳＯを含む試験化合物（各阻害剤につき１１のデータポイントの２倍段階希釈）２μｌを、プレートの各ウェルに添加し、その後、２μＬの７５ｎＭ ＡＳＫ１を添加して反応を開始する（ＡＳＫ１の最終酵素濃度は２５ｎＭであった）。次いで反応混合物を、室温で１時間インキュベートし、Ｃｉｓｂｉｏ ＨＴＲＦ検出緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、０．１％ＢＳＡ、０．８Ｍ ＫＦ及び２０ｍＭ ＥＤＴＡ）中の１００倍希釈したＳＴＫ−抗体−クリプテート及び２５０ｎＭ ＳＡ−ＸＬ６６５（６μＬ）によってクエンチし、発色させ得る。蛍光強度を、６２０ｎｍ（クリプテート）及び６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）で、室温で１〜２時間のインキュベーション後に測定する。各ウェルについて比率を計算し（６６５／６２０）、標準ＩＣ_５０曲線にフィッティングして、阻害定数（ＩＣ_５０）を決定する。

【0530】

実施例Ｄ．ＡＳＫ１に対する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＩＣ_５０値
ＡＳＫ１に対する本発明の化合物の酵素活性を、実施例Ｂ及びＣに開示したアッセイを使用して決定した。得られたＩＣ_５０値を表１に報告する。

【0531】

【表2】

【図1】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]