特許 5715561 二及び多環式置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5715561

(24)【登録日】2015年3月20日

(45)【発行日】2015年5月7日

(54)【発明の名称】二及び多環式置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 217/24 20060101AFI20150416BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20150416BHJP

   C07D 493/08 20060101ALI20150416BHJP

   C07D 495/08 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 31/472 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150416BHJP

【ＦＩ】

   C07D217/24CSP

   C07D401/12

   C07D493/08 C

   C07D495/08

   A61K31/472

   A61K31/4725

   A61P9/12

   A61P27/02

   A61P27/06

   A61P9/00

   A61P9/10

   A61P9/04

   A61P11/00

   A61P1/16

   A61P13/12

   A61P11/06

   A61P25/04

   A61P25/28

   A61P25/00

   A61P15/10

   A61P9/10 101

   A61P13/08

   A61P3/10

   A61P3/00

   A61P29/00

   A61P37/06

   A61P31/18

   A61P19/00

   A61P31/04

   A61P35/00

【請求項の数】31

【全頁数】65

(21)【出願番号】特願2011-515170(P2011-515170)

(86)(22)【出願日】2009年6月18日

(65)【公表番号】特表2011-525508(P2011-525508A)

(43)【公表日】2011年9月22日

(86)【国際出願番号】EP2009004393

(87)【国際公開番号】WO2009156092

(87)【国際公開日】20091230

【審査請求日】2012年4月20日

(31)【優先権主張番号】08290607.4

(32)【優先日】2008年6月24日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/153,155

(32)【優先日】2009年2月17日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】オリファー・プレッテンブルク

(72)【発明者】

【氏名】カトリン・ローレンツ

(72)【発明者】

【氏名】マーティアス・レーン

(72)【発明者】

【氏名】オリヴィエ・デュクロ

(72)【発明者】

【氏名】サンドリン・ビスカラ

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５３１８７７９（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２００７／０１２４２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０３６５４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／００９５５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００２／１００８３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０３９５６３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特許第５３１３９１９（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

〔式中、
Ｒ₁は、ＯＨであり；
Ｒ₃は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＯＨ、又はＮＨ₂であり；
Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₆は、シクロアルキル環に結合する１個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンであって、ここで、この（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンは、シクロアルキル環の異なる炭素原子と第二の結合を形成して、二環式環を形成する［ここで、Ｒ₆である（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンの１個又は２個の炭素原子はＯ、Ｎ−Ｒ₁₃、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂から独立して選択される基によって置き換えられている］か；
又は、
ｍ及びｓが２である場合、ｍが３であり、そしてｓが１である場合、又はｍが４であり、そしてｓが０である場合は、
Ｒ₆は、ＣＨ₂−ＣＨ−（ＣＨ₂）₂［このＣＨ₂−ＣＨ−（ＣＨ₂）₂は、一つのＣＨ₂はシ
クロアルキル環に結合しており、そして二つの他のＣＨ₂は、シクロアルキル環の異なる
炭素原子に結合している］であり、
そして、ｍが３であり、そしてｓが３である場合は、
Ｒ₆は、シクロアルキル環の異なる炭素原子に結合している二つのメチレン基であり、
上記の場合において、Ｒ₆であるメチレン基又はＣＨ₂−ＣＨ−（ＣＨ₂）₂基は、シクロアルキル環の炭素原子に結合し、そして式

【化2】

（式中、Ｌは、任意の第二級又は第三級炭素原子に結合することができるが、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂と同一の炭素原子に結合することはない）のアダマンタン環を形成し、
又は、
Ｒ₆は、Ｒ₁₁及びＮ原子と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキルを形成す
るが、これは、シクロアルキル環に、スピロ環として結合し；
Ｒ₉は、
Ｒ’、
ＯＨ、
ハロゲン、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］₂、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］₂、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
ＣＯＯＨ、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
ＣＯＮＨ₂、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’であり；
Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’であり；
Ｒ₁₃は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３又は４であり；
ｓは、０、１、２、又は３であり；
Ｌは、Ｏ（ＣＨ₂）_pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ’は，
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、
（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
上記において，残基Ｒ₃〜Ｒ₁₃では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
上記において、残基Ｒ₆およびＲ₉〜Ｒ₁₃では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は場合により、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂によって、１回又は複数回、置換されていることもあり（ここで、アルキルは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲンによって、１回又は複数回、置換されていることもあり）；
上記において、残基Ｒ₆およびＲ₉〜Ｒ₁₃では、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅―Ｃ₁₀）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＰＯ₃Ｈ₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＳＦ₅、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ₂）、ＮＨ₂、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ
₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル｛上記において、前記の（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから独立して選択される基によって、１〜３回置換されていてもよい｝から独立して選択される基によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
又は
上記において、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ基によって隣接する炭素原子が置換され［このことによって５〜８員の環が、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって形成される］てもよく；
上記において、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル基及び（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルのアリール置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルからなる基によって更に置換されることはなく；
上記において、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキルは、その環中で、一つ又はそれより多い炭素原子が、１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子あるいは、異なったヘテロ原子の組み合わせからの一つ又はそれより多いヘテロ原子によって置き換えられており、前記ヘテロ原子は、場合により対応するＮ−オキシド、スルホキシド又はスルホンとして存在し；
上記において、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールは、その環中で、一つ又はそれより多い炭素原子が、１、２、３又は４個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子あるいは、異なったヘテロ原子の組み合わせからの一つ又はそれより多いヘテロ原子によって置き換えられており、前記ヘテロ原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、スルホキシド又はスルホンとして存在する〕
の化合物、それらの立体異性体又は互変異性体又はそれらの製薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ₁がＯＨであり、そして式（ＩＩＩａ）：

【化3】

によって、
又は、式（ＩＩＩｂ）：

【化4】

によって特徴付けられる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項3】

Ｒ₃が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ₃がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ₄が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ₄がＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ₅が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ₅がＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ₇がクロロである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ₈がＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ₉が、
Ｒ’、
ＯＨ、
ハロゲン、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₈）ヘテロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＮＨ₂、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキニル、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、又は
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ₉が、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ’、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ₉が、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、Ｏ−ＣＨ₃、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン−フェニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ₉が、アリル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチレン、イソプロピルオキシメチレン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はベンジルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、互いに独立して、
Ｈ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、又は
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールである、請求項１〜１４のいずれか
１項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ₁₁は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
そして
Ｒ₁₂は、
Ｈ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、又は
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールである、請求項１〜１５のいずれか
１項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ₁₁はＨであり、
そして
Ｒ₁₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ₁₁及びＲ₁₂が、Ｈである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ₆と形成される二環式環が、式

【化5】

で表される群から選択され、ここで前記環は、場合によりＲ₉によって置換されているこ
ともある、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ₆と形成されるアダマンタン環が、式

【化6】

で表される群から選択され、ここで前記環は、場合によりＲ₉によって置換されていることもある、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ₆が、Ｒ₁₁及びＮ原子と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキルを形成するが、これは、シクロアルキル環に、スピロ環として結合し、ここで、前記（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキルを含む環は、非置換であるか、場合によりＲ₉によって置換されていることもある、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項22】

ｍが２であり、そしてｓが２である、請求項１〜１９および２１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項23】

ｍが３であり、そしてｓが１である、請求項１〜１９および２１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項24】

ｎが０である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項25】

ｐが０である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項26】

６−（４−アミノ−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−アリル−４−アミノ−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−アミノ−４−プロピル−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−アミノ−４−メチル−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−アミノ−４−フェニル−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−アミノ−４−シクロプロピル−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−ベンジルアミノ−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（３−アミノ−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（５−アミノ−アダマンタン−２−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（５−アミノ−アダマンタン−２−イルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛［（７−アミノ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−｛［（−７−アミノ−３−チアビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−｛［（７−アミノ−３−（ジオキソ−チア）ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン ３，３−ジオキシド、又は
６−（１−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、それらの立体異性体又は互変異性体又はそれらの製薬学的に許容されるその塩。

【請求項27】

シス−６−（５−アミノ−アダマンタン−２−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
トランス−６−（５−アミノ−アダマンタン−２−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛［（７−エンド，９−アンチ）−７−アミノ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−｛［（７−エンド，９−シン）−７−アミノ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−｛［（７−エンド，９−アンチ）−７−アミノ−３−チアビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−｛［（７−エンド，９−シン）−７−アミノ−３−チアビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
６−｛［（７−エンド，９−アンチ）−７−アミノ−３−（ジオキソ−チア）ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン３，３−ジオキシド、
から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、それらの立体異性体又は互変異性体又はそれらの製薬学的に許容されるその塩。

【請求項28】

医薬を製造するための請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【請求項29】

高血圧症、肺高血圧症、高眼圧症、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端臓器障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管痙攣、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨疾患、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行の処置及び／又は予防のための医薬を製造するための請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【請求項30】

高血圧症、肺高血圧症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脳血管痙攣、疼痛、脊髄損傷、勃起機能不全、血管再狭窄、又はがん発生及び進行の処置及び／又は予防のための医薬を製造するための請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用。

【請求項31】

有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容される賦形剤及び担体、及び必要に応じて更に添加剤及び／又は他の活性成分を含んでなる医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

この発明は、二及び多環式置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体、その製造、そうした誘導体を含む医薬製剤、及びＲｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ介在性リン酸化の阻害に関連する疾患の処置及び／又は予防におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

アゴニスト刺激による小分子ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性のＧＤＰ結合型から活性ＧＴＰ結合型へのＲｈｏＡの変換をもたらし、引き続いてＲｈｏ−キナーゼへの結合及び活性化を惹起する。二つのアイソフォームには、Ｒｈｏ−キナーゼ１とＲｈｏ−キナーゼ２が知られている。Ｒｈｏキナーゼ２は、血管平滑筋細胞及び内皮細胞内で発現する。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏ−キナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化介在阻害を介して平滑筋細胞のカルシウム感作をもたらし、それによってミオシンの調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを導く（非特許文献１）。

【0003】

Ｒｈｏ−キナーゼは、筋原性緊張及び平滑筋高収縮性の発生（非特許文献２）を含む血管収縮、気管支平滑筋収縮（非特許文献３）、喘息（非特許文献４；５）及び慢性閉塞性肺疾患（COPD, 非特許文献６）、高血圧症、肺高血圧症（非特許文献７；８）並びに高眼圧症及び眼圧の調節（非特許文献９）、内皮機能不全（非特許文献１０）、狭心症（非特許文献１１；１２）、高血圧誘発性、非高血圧誘発性、及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）（非特許文献１３）、心筋梗塞（非特許文献１４；１５）、心臓肥大及び不全（非特許文献１６；１７；１８）、冠動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（restenosis）（非特許文献１９；２０；２１）、糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース利用及び代謝症候群（非特許文献２２；２３）、性的機能不全、例えば、ペニス勃起不全（非特許文献２４）、網膜症、炎症、免疫疾患、エイズ（ＡＩＤＳ）、骨粗しょう症、内分泌機能異常、例えば、高アルドステロン症、神経変性及び脊髄損傷などの中枢神経系障害（非特許文献２５）、脳虚血（非特許文献２６；２７；２８；２９）、脳血管けいれん（非特許文献３０；３１）、疼痛、例えば、神経障害性疼痛（非特許文献３２；３３）、細菌による消化管感染症（特許文献１）、癌発生及び進行、新生組織形成［Ｒｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖及び転移を抑制することが示されている］（非特許文献３４I；３５）、血管形成（非特許文献３６；３７）、血管平滑筋細胞増殖及び運動性（非特許文献３８；３９）、内皮細胞の増殖、内皮細胞退縮（endothelial cell retraction）及び運動性（非特許文献４０）、ストレス線維形成（非特許文献４１；４２）、血栓疾患（非特許文献４３；４４；４５；４６）及び白血球凝集（非特許文献４７；４８；４９）、及び骨吸収（非特許文献５０）、Ｎａ／Ｈ交換輸送系活性化（非特許文献５１）、アルツハイマー病（非特許文献５２）、アデュシン活性化（非特許文献５３）、並びにＳＲＥＢ［ステロール応答結合エレメント（Sterol response binding element）］シグナル伝達及び脂質代謝に対するその作用（非特許文献５４）に関与していることが知られている。

【0004】

それ故、Ｒｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ介在性リン酸化に対して阻害作用を有する化合物は、高血圧症、肺高血圧症、高眼圧症、網膜症、及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管痙攣、脳虚血、疼痛、例えば神経障害性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨そしょう症などの骨疾患、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移のような、Ｒｈｏ−キナーゼが原発性又は二次性疾患の原因として関与している心臓血管及び非心臓血管疾患の処置及び／又は予防に有用である。

【0005】

特許文献２には、神経保護薬として有用な、場合により、−（ＣＨ_２）_１−６−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−、−（ＣＨ_２）_０−６−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−６−又は−（ＣＨ_２）_０−６−結合ヘテロサイクリック(heterocyclic)基によって置換されていることもあるイソキノリン−５−スルホンアミド誘導体が記載されている。

【0006】

特許文献３には、イソキノリン環の１位にエーテル又はエステル基を持っているＲｈｏ−キナーゼ阻害剤、ファスジルのプロドラッグが記載されている。

【0007】

特許文献４には、細菌感染症の処置に有用な−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_１０）アルキル−ヘテロアリールによって置換されたシクロヘキシル誘導体が一般的に記載されている。

【0008】

特許文献５には、例えば、胃炎、がん、又は胃潰瘍などの、ヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる疾患の処置に有用なイソキノリン誘導体が記載されている。このイソキノリン誘導体は、ＯＨによって１位で置換されていてもよく、そして好ましくは、５位が、Ｘ［（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン）］_０−１−Ｙ［式中、Ｘは、酸素であり、そしてＹは、アリール又はヘテロサイクリック基であってもよい］によって置換されている。

【0009】

非特許文献５５には、ヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる感染症を処置するための６−ベンジルオキシ−イソキノリンが記載されている。

【0010】

特許文献６には、式“Ａｒ Ｉ−Ｘ−Ａｒ ＩＩ”［式中、Ｘは、（ＣＨＲ_１）_ｍ−Ｚ−（ＣＨＲ_１）_ｎであることができ、例えば、Ｚ−ＣＨ_２でありえ（ここで、ＺはＯでありうる）、Ｒ_１は、水素又はアルキルであり、Ａｒ Ｉは、とりわけ、場合により、置換されていることもあるイソキノロンでありえ、そしてＡｒ ＩＩは、とりわけ、場合により、置換されていることもあるＣ_３−７の単環式の飽和ヘテロサイクリック系でありうる］の化合物が、細胞増殖を阻害するのに有用であるＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤として一般的に開示されている。

【0011】

特許文献７には、不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などを処置するカリウムチャネル阻害剤として、イソキノロン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、場合により、６位において基（ＣＲ^ｅＲ^ｆ）_ｐＯＲ^４３｛式中、ｐは０であってもよく、そしてＲ^４３は、例えば、場合により、ＮＲ^５１Ｒ^５２［ここで、Ｒ^５１及びＲ^５２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルなどであってもよい］によって置換されていることもあるＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル残基であるか；又はＲ^４３は、１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を有する４〜６員の不飽和又は飽和単環式ヘテロサイクリック環と定義される基Ｒ^８１である｝によって置換されていることもあり；そして、４位において直接結合した、場合により置換されていることもある、アリール又はヘテロアリール環によって置換されている。

【0012】

特許文献８には、不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などの処置のためのカリウムチャネル阻害剤としてイソキノリン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、１位においてヒドロキシによって置換されていてもよく、そして、場合により、６位において、基（ＣＲ^ｅＲ^ｆ）_ｐＯＲ^４３｛式中、ｐは０であってもよく、そしてＲ^４３は、例えば、場合により、ＮＲ^５１Ｒ^５２［ここで、Ｒ^５１及びＲ^５２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルなどであってもよい］によって置換されていることもある（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル残基であるか；又はＲ^４３は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員の不飽和又は飽和の単環式のヘテロサイクリック環と定義されている基Ｒ^８１である｝によって置換されていることもあり、そして、４位において直接結合した、場合により置換されていることもある、アリール又はヘテロアリール環によって置換されている。

【0013】

特許文献９には、式：

【化1】

のイソキノロン誘導体がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤として一般的に記載されている。

【0014】

特許文献１０には、式：

【化2】

のイソキノリン及びイソキノロン誘導体がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤として一般的に記載されている。

【0015】

特許文献１１及び１２にはまた、６−置換イソキノリン及びイソキノロン誘導体がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤として記載されている。

【0016】

特許文献１３及び１４には、６−置換イソキノリン誘導体がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤として記載されている。

【0017】

いくつかのＲｈｏキナーゼ阻害剤が記載されているけれども、Ｒｈｏキナーゼ介在性疾患の処置に有用な更なる化合物のニーズが依然として残されたままである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0018】

【特許文献1】ＷＯ ９８／０６４３３

【特許文献2】ＷＯ ２００１／６４２３８

【特許文献3】ＷＯ ２００４／１０６３２５（Schering AG）

【特許文献4】ＷＯ ２００１／０３９７２６

【特許文献5】ＪＰ １００８７６２９Ａ

【特許文献6】米国特許第５，４８０，８８３号

【特許文献7】ＷＯ ２００５／０３０７９１（Merck & Co）

【特許文献8】ＷＯ ２００５／０３０１３０（Merck & Co）

【特許文献9】ＷＯ ２００３／０５３３３０（Ube）

【特許文献10】ＷＯ ２００７／０１２４２２（Sanofi-Aventis）

【特許文献11】ＷＯ ２００８／０７７５５５

【特許文献12】ＷＯ ２００８／０７７５５６（Sanofi-Aventis）

【特許文献13】ＷＯ ２００７／０３９５６３

【特許文献14】ＷＯ ２００８／０２００８１（Organon）

【非特許文献】

【0019】

【非特許文献1】Uehata et al. Nature 1997, 389, 990-994

【非特許文献2】Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948

【非特許文献3】Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999, 20, 1190-1200

【非特許文献4】Setoguchi et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118

【非特許文献5】Nakahara et al. Eur. J. Pharmac. 2000, 389, 103-106

【非特許文献6】Maruoka et al. Nippon Rinsho, 1999 , 57, 1982-1987

【非特許文献7】Fukumoto et al. Heart 2005, 91, 391-392

【非特許文献8】Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-994

【非特許文献9】Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144

【非特許文献10】Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249

【非特許文献11】Masumoto et al. Circulation 2002, 105, 1545-47

【非特許文献12】Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 40, 751-761

【非特許文献13】Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643

【非特許文献14】Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-140

【非特許文献15】Hattori et al. Circulation 2004, 109, 2234-2239

【非特許文献16】Yamakawa et al. Hypertension 2000, 35, 313-318

【非特許文献17】Liao et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-668

【非特許文献18】Kishi et al. Circulation 2005, 111, 2741-2747

【非特許文献19】Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254

【非特許文献20】Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74

【非特許文献21】Negoro et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211-215

【非特許文献22】Sandu et al. Diabetes 2000, 49, 2178-2189

【非特許文献23】Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-129

【非特許文献24】Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122

【非特許文献25】Hara et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94-101

【非特許文献26】Uehara et al. Nature 1997, 389, 990-994

【非特許文献27】Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-1453

【非特許文献28】Hitomi et al. Life Sci. 2000, 67, 1929-1939

【非特許文献29】Yamamoto et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211

【非特許文献30】Sato et al. Circ. Res. 2000, 87, 195-200

【非特許文献31】Kim et al. Neurosurgery 2000, 46, 440-447

【非特許文献32】Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131, 491-498

【非特許文献33】Inoue et al. Nature medicine 2004, 10, 712-718

【非特許文献34】Itoh et al. Nature Medicine 1999, 5, 221-225

【非特許文献35】Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659

【非特許文献36】Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640

【非特許文献37】Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348, 273-280

【非特許文献38】Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193

【非特許文献39】Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327

【非特許文献40】Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640

【非特許文献41】Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311

【非特許文献42】Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806

【非特許文献43】Kikkawa et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74

【非特許文献44】Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672

【非特許文献45】Klages et al. J. Cell Biol. 1999,144, 745-754

【非特許文献46】Retzer et al. Cell Signal 2000,12, 645-648

【非特許文献47】Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208

【非特許文献48】Sanchez-Madrid et al. J. Immunol. 2003, 171, 1023-1034

【非特許文献49】Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2002, 168, 400-410

【非特許文献50】Chellaiah et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-29097

【非特許文献51】Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208

【非特許文献52】Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217

【非特許文献53】Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548

【非特許文献54】Lin et al. Circ. Res. 2003, 92, 1296-304

【非特許文献55】Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0020】

この発明の実施態様は、式（Ｉ）：

【化3】

〔式中、
Ｒ₁は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ₂であり；
Ｒ₃は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＯＨ、ＮＨ₂、又はＮＨＲ’であり；
Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ’、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’であり；
Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はＲ’であり；
Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ’、又はＳＯ₂−ＮＨ₂であり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₆は、シクロアルキル環に結合する１個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン［ここで、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンは、シクロアルキル環の異なる炭素原子と第二の結合を形成して、二環式環系を形成する］であり、
上記において、二環式環系では、１個又は２個の炭素原子はＯ、Ｎ−Ｒ₁₃、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂から独立して選択される基によって置き換えられているか；
又は、
ｍ及びｓが２である場合、ｍが３であり、そしてｓが１である場合、又はｍが４であり、そしてｓが０である場合は、
Ｒ₆は、ＣＨ₂−ＣＨ−（ＣＨ₂）₂［このＣＨ₂−ＣＨ−（ＣＨ₂）₂は、一つのＣＨ₂はシクロアルキル環に結合しており、そして二つの他のＣＨ₂は、シクロアルキル環の異なる炭素原子に結合している］であり、

【0021】

そして、ｍが３であり、そしてｓが３である場合は、
Ｒ₆は、シクロアルキル環の異なる炭素原子に結合している二つのメチレン基であり、
上記において、メチレン基又はＣＨ₂−ＣＨ−（ＣＨ₂）₂基は、シクロアルキル環の炭素原子に結合し、そして式

【化4】

（式中、Ｌは、任意の第二級又は第三級炭素原子に結合することができる）のアダマンタン系を形成し；
又は、
Ｒ₆は、Ｒ₁₁及びＮ原子と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル［これは、シクロアルキル残基に、縮合するか、又は、スピロ環式環系として結合して、
式：

【化5】

の残基を形成する］を形成し、
上記において、二環式環系又はアダマンタン系又は（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキルを含む環系は、非置換であるか、又は場合によりＲ₉によって置換されていることもあり；

【0022】

Ｒ₉は、
Ｒ’、
ＯＨ、
ハロゲン、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、
（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレンＣＨ［Ｒ’］₂、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］₂、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
ＣＯＯＨ、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
ＣＯＮＨ₂、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’であり；

【0023】

Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］₂、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］₂、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、
Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］Ｒ’
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、
又は
Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキルを形成し；

【0024】

Ｒ₁₃は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３又は４であり；
ｓは、０、１、２、又は３であり；
Ｌは、Ｏ（ＣＨ₂）_p、Ｓ（ＣＨ₂）_p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p、ＳＯ₂（ＣＨ₂）_p、ＮＨ（ＣＨ₂）_p、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（ＣＨ₂）_p、Ｎ（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル−（ＣＨ₂）_p、又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ₂）_pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ’は、
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、
（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、
（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
上記において、残基Ｒ₃〜Ｒ₁₃中、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は場合により、ＯＨ、ＯＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
上記において残基Ｒ₃〜Ｒ₁₃中、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は場合により、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
上記において、残基Ｒ₃〜Ｒ₁₃中、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲンによって、１回又は複数回、置換されていることもあり；

【0025】

上記において、残基Ｒ₃〜Ｒ₁₃中、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールは、非置換であるか、又は場合により、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＰＯ₃Ｈ₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＳＦ₅、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ₂）、ＮＨ₂、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル
｛上記において、この（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｎ
Ｏ₂、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから独立して選択される基によって、１〜３回置換されていてもよい｝から独立して選択される基によって、１回又は複数回、置換されていることもあり；
又は
上記において、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ基によって隣接して置換され［このことによって５〜８員の環が、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって形成される］；
そして
上記において、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル基及び（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルのアリール置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルからなる基によって更に置換されることはない〕
の化合物、それらの立体異性体及び／又は互変異性体形態及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩である。

【0026】

別の実施態様では、この発明はまた、医薬として使用する式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩に関する。これはまた、高血圧症、肺高血圧症、高眼圧症、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端臓器障害(end organ damage)）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管痙攣、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨疾患(osteopathy)、細菌による消化管感染症、敗血症、又はがん発生及び進行などのＲｈｏ−キナーゼ介在性疾患の処置及び／又は予防のための少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明は更に、有効な量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる医薬に関する。この発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法である。

【0027】

（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及びその対応するアルキレン置換基中で使用されているアルキルという用語は、直線、すなわち、直鎖状、又は分枝鎖状の鎖であることができ、そして、それぞれ１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有している炭化水素残基であると理解される。このことはまた、アルキル基が、別の基、例えば、アルコキシ基（Ｏ−アルキル）、Ｓ−アルキル又は−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基又はアリールアルキル基中での置換基として出現する場合にも適用される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルがあり、すべてのこうした基のｎ−異性体(n-isomers)には、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル又はアルキレン基は、場合により、１回又は複数回ハロゲン化されていてもよく、例えば、アルキル基は、フッ素化、例えば、全フッ素置換(perfluorinated)されていてもよい。ハロゲン化アルキル基の例には、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃及びＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、又は−Ｏ−（ＣＦ₂）₂−Ｏ−がある。

【0028】

（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニルという用語は、その炭素鎖が直鎖状、又は分枝鎖状の鎖であり、そして２〜６個の炭素原子を含み、そして鎖の長さに左右されるが、１、２又は３個の二重結合を有する、炭化水素残基を意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルがある。この二重結合は、可能な場合には、Ｅ又はＺ配座（orientation）を有していてもよい。この二重結合は、内部及び末端の双方に存在することができる。

【0029】

（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル基は、その炭素鎖が直鎖状、又は分枝鎖状の鎖であり、２〜６個の炭素原子を含み、そして鎖の長さに左右されるが、１又は２個の三重結合を有する、炭化水素残基であり、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。この三重結合は、内部及び末端の双方に存在することができる。

【0030】

ハロゲンは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。

【0031】

（Ｃ₁−Ｃ₈）ヘテロアルキル又はその対応する（Ｃ₁−Ｃ₈）ヘテロアルキレン置換基という用語は、少なくとも一つの炭素原子、好ましくは一つ又は二つの炭素原子、より好ましくは、一つの炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、又はＳから選択される基によって置き換えられており、そしてこの窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよい、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキレン基であると理解される。このヘテロ原子は、アルキル又はアルキレン基の任意の位置に置かれていてもよい。（Ｃ₁−Ｃ₈）ヘテロアルキル基の例には、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃又はＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₃が含まれる。

【0032】

（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルのような３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を含む環状アルキル基であり、これはまた、置換されていてもよい。

【0033】

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基は、一つの芳香族環か、あるいは、縮合しているか、さもなければ連結している二つの芳香族環から構成されるか、又は二つの芳香族から構成され、そのうちの一つの環は飽和しているか、若しくは部分的に飽和している（すなわち、一つの環が少なくとも一つのＣ−Ｃ単結合を含んでいる）二つの芳香族環から構成される環系を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン−１−オン−イル(indan-1-on-イル)基がある。好ましい（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基は、フェニルである。

【0034】

（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル基は、３、４、５、６、７又は８個の環原子を含んでいる飽和（二重結合を含まない）の単環式炭素環を意味し、この環中で、一つ又はそれより多い炭素原子が、例えば、１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１
又は２個の硫黄原子あるいは、異なったヘテロ原子の組み合わせなどの、一つ又はそれより多いヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。このヘテロシクロアルキル残基は、任意の位置で、例えば、１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位で結合することができる。また、前記ヘテロ原子は、対応するＮ−オキシド、スルホキシド又はスルホンとして存在してもよい。

【0035】

（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル［例えば、１，３−ジオキソラニル］、ジオキサニル［例えば、１，４−ジオキサニル］、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、トリアジナニル［例えば、１，３，５−トリアジナニル、１，２，３−トリアジナニル又は１，２，４−トリアジナニル］、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−チオピラニル、ジチオラニル［例えば、１，３−ジチオラニル］、ジチアニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサチオラニル［例えば、１，３−オキサチオラニル］、モルホリニル又はチオモルホリニル、ジアゼパニル［例えば、１，４−ジアゼパニル］がある。

【0036】

好ましい（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルである。

【0037】

（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールは、単又は二環式環において、一つ又はそれより多い
炭素原子が、例えば、１、２、３又は４個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子あるいは、異なったヘテロ原子の組み合わせなどの、一つ又はそれより多いヘテロ原子によって置き換えられることができる単又は二環式環を意味する。このヘテロアリール残基は、例えば、１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位である任意の位置で結合することができる。（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール基
は、（１）芳香族単環式又は二環式環、又は（２）一つの環が芳香族であり、そして第二の環が少なくとも部分的に飽和している二環式環であることができる。また、前記ヘテロ原子は、対応するＮ−オキシド、スルホキシド又はスルホンとして存在してもよい。

【0038】

適切な（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール基は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、アザインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルボリニル、シンノリニル、クロマニル、クロメニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、フリル、フラザニル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、１Ｈ−インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリニル、ピロリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリルである。

【0039】

ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルの双方を表す。チエニルは、２−及び３−チエニルの双方を表す。フリルは、２−及び３−フリルの双方を表す。また、こうした化合物の対応するＮ−オキシド、例えば、１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルも含まれる。

【0040】

（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール残基中の置換は、遊離の炭素原子又は窒素原子上で起こりうる。

【0041】

好ましい（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール残基の例には、ベンゾフリル、キノリニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びテトラゾリルがある。

【0042】

好ましい（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールは、（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール基である。好ましい（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール残基は、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルである。好ましい（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール残基の例には、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−又は−５−イル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−ピリジル、２，４−、５−又は６−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、又はピラジニルがある。

【0043】

残基Ｒ₃〜Ｒ₁₃では、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール残基は、別途明記しない限り、非置換であるか、又は、場合により、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＰＯ₃Ｈ₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＳＦ₅、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ₂）、ＮＨ₂、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル｛上記において、前記の（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール又は（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールから、独立して選択される基によって１〜３回置換されていてもよい｝から、独立して選択される基によって、１回又は複数回、好ましくは１〜３回置換されていることもあり；
又は、上記において、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ基によって隣接して置換され、それによって酸素原子が結合している炭素原子と一緒になっ
て５〜８員の環が形成され；
そして、上記において、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル基又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルのアリール置換基は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルからなる基によって更に置換されることはない。

【0044】

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール基の好ましい置換基は、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＮ、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＳＯ₂−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール［上記において、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールによって、更に１〜３回、好ましくは１回、置換されていてもよい］であるか、又は、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ基によって隣接して置換されていてもよく、それによって酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって５〜８員の環が形成されている。

【0045】

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールのより好ましい置換基は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はＳＯ₂−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール［上記において、フェニルは、非置換であるか、又は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルによって、１〜３回、好ましくは、１回、置換されていることもある］である。

【0046】

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールの更により好ましい置換基は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル［殊に、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃］、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル［殊に、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃］、Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル［殊に、Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ₃］、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル［殊にＣＨ₃又はＣＦ₃］、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル［殊に、Ｏ−ＣＨ₃］、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル［殊に、ＳＯ₂−ＣＨ₃又はＳＯ₂−ＣＦ₃］；又はＳＯ₂−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂［殊に、ＳＯ₂−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（ＣＨ₃）₂］｛上記において、フェニルは、非置換であるか、又は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルによって、１〜３回、好ましくは、１回置換されていることもある｝である。

【0047】

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール基のより殊に好ましい置換基は、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル［殊に、ＣＨ₃又はＣＦ₃］、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル［殊に、Ｏ−ＣＨ₃］、ハロゲン又はフェニル｛上記において、フェニルは、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル［殊に、ＣＨ₃又はＣＦ₃］、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル［殊に、Ｏ−ＣＨ₃］によって、１〜３回、好ましくは、１回、更に置換されていてもよい｝である。

【0048】

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール基の最も好ましい置換基は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル［殊に、ＣＨ₃又はＣＦ₃］、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル［殊に、Ｏ−ＣＨ₃］、又はハロゲンである。

【0049】

一置換フェニル基では、置換基は、２−位、３−位又は４−位に位置することができ、３−位及び４−位が好ましい。フェニル基が、二つの置換基を持っている場合は、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位に位置することができる。三つの置換基を持っているフェニル基では、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位、又は３，４，５−位に位置することができる。

【0050】

フェニル基に関する上記の陳述は、フェニル基から誘導される二価の基、すなわち、非置換であるか、又は置換１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであってもよい、フェニレンにも同様に適用される。この上記の陳述はまた、アリールアルキレン基中のアリールサブグループ（aryl subgroup）にも同様に適用される。アリールサブグループ及びアルキレンサブグループ中、非置換でありうるか、又は置換されうるアリールアルキレン基の例には、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。

【0051】

残基Ｒ₃〜Ｒ₁₃では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は、別途明記しない限り、場合により、ハロゲンによって、１回又は複数回置換されていることもある。アルキル又はアルキレンは、置換される場合は、好ましくは、クロロ又はブロモから選択されるハロゲンによって、１〜３回置換されるが、１回または複数回、フルオロによって［例えば、全フッ素置換される］置換されていてもよい。好ましくは、ハロゲンはフルオロである。アルキレンはハロゲン化されないのが好ましい。アルキル又はアルキレンは、ハロゲン化されないのがより好ましい。

【0052】

残基Ｒ₃〜Ｒ₁₃では、アルキル又はアルキレンは、非置換であるか、又は、別途明記しない限り、場合により、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃又はＣＯＮ（ＣＨ₃）₂から独立して選択される基によって１回又は複数回、置換されていることもある。置換される場合は、置換基の数は、好ましくは１、２、３又は４の間であり、より好ましくは、１又は２であり、更により好ましくは１である。アルキレンは、好ましくはこうした基の一つによって置換されない。Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇及びＲ₈中のアルキル又はアルキレンは、置換されないのが好ましい。更なる実施態様では、Ｒ₄、Ｒ₇及びＲ₈〜Ｒ₁₄中のアルキル又はアルキレンは、こうした基の一つによって置換されない。

【0053】

残基Ｒ₃〜Ｒ₁₃では、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は、別途明記しない限り、場合により、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃又はＣＯＮ（ＣＨ₃）₂によって１回又は複数回置換されていることもある。

【0054】

置換されている場合は、置換基の数は、好ましくは、１、２、３又は４の間であり、より好ましくは１又は２、更により好ましくは１である。Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇及びＲ₉中のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、好ましくは、置換されていない。更なる実施態様では、Ｒ₃〜Ｒ₁₃中のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、置換されていない。好ましい実施態様では、ヘテロシクロアルキルは置換されていない。別の実施態様ではシクロアルキルは置換されていない。

【0055】

前記に定義された（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル及び（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル基の一般的でかつ好ましい置換基は、式（Ｉ）の化合物の次の実施態様中に述べられているＲ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、ｎ、ｓ、ｍ、ｐ及びＬの一般的でかつ好ましい定義と組み合わせることができる。

【0056】

式（Ｉ）の化合物の次の実施態様は、更にこの発明の一部を特徴づけ、そしてこの発明の一部である。

【0057】

式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｒ₁はＨであり、そしてこの化合物は式（ＩＩ）：

【化6】

によって特徴付けられる。

【0058】

この発明の別の実施態様では、Ｒ₁はＯＨであり、そしてこの化合物は、式（ＩＩＩａ）：

【化7】

によって特徴付けられる。

【0059】

Ｒ₁がＯＨである式（Ｉ）のイソキノリン誘導体は、式（ＩＩＩｂ）：

【化8】

によって特徴付けられる対応する互変異性体の１−イソキノロン誘導体を含む。

【0060】

この互変異性体形態もまた、この発明の実施態様である。

【0061】

更なる実施態様では、Ｒ₁は、ＮＨ₂であり、そしてこの化合物は式（ＩＶ）：

【化9】

によって特徴付けられる。

【0062】

次の更なる実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）及び（ＩＶ）の化合物を同等に意味する。

【0063】

好ましい実施態様では、Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨであり；より好ましくは、Ｒ₁はＯＨである。

【0064】

一つの実施態様では、Ｒ₃は、好ましくはＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はＮＨ−Ｒ’である。別のより好ましい実施態様では、Ｒ₃は、Ｈ、ハロゲン、非置換若しくは置換ＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール、非置換若しくは置換ＮＨ−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル又は非置換若しくは置換ＮＨ−フェニルである。更により好ましい実施態様では、Ｒ₃は、一つ又はそれより多いＮ原子を含んでいる非置換若しくは置換ＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールであるか、又は非置換若しくは置換ＮＨ−フェニルである。最も好ましい実施態様では、Ｒ₃は、Ｈである。

【0065】

Ｒ₃におけるＮＨＲ’置換基の例は、下記の通りである。

【化10】

アステリスク（^＊）は、結合が環のＣ−原子に連結する場所を示す。

【0066】

好ましい実施態様では、Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₁−Ｃ₂）−フェニルである。より好ましい実施態様では、Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲンであるか、又は非置換若しくは置換（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₂）−フェニルであり、好ましくは非置換（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₂）−フェニルである。最も好ましいＲ₄は、Ｈである。

【0067】

好ましい実施態様では、Ｒ₅は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、非置換若しくは置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、非置換若しくは置換（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は非置換若しくは置換（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールである。Ｒ₅の例には、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、フェニル、チエニル又はピリジル、ニトリル、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、シクロプロピル、テトラゾール、４−メトキシ−アニリンがある。より好ましい実施態様では、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールは、非置換である。更により好ましい実施態様では、Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、より具体的には、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はエチルである。最も好ましいＲ₅は、Ｈである。

【0068】

好ましい実施態様では、Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、非置換若しくは置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、非置換若しくは置換Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は非置換若しくは置換Ｒ’である。より好ましい実施態様では、Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、非置換若しくは置換（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、非置換若しくは置換Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール、又は非置換若しくは置換（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである。好ましくは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル又は（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールは、非置換である。

【0069】

更により好ましい実施態様では、Ｒ₇は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、又はチエニルである。より好ましくは、Ｒ₇は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシ、特にＨ又はクロロである。最も好ましいＲ₇は、クロロである。

【0070】

好ましい実施態様では、Ｒ₈は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである。より好ましい実施態様では、Ｒ₈は、Ｈである。

【0071】

好ましい実施態様では、Ｒ₉は、Ｒ’、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂であり；上記において、アルキル、アルキレン及びＲ’は、非置換であるか又は置換されている。

【0072】

より好ましい実施態様では、Ｒ₉は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ’、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂［上記においてアルキル、アルキレン及びＲ’は、非置換であるか、又は置換されている］である。

【0073】

より好ましくは、Ｒ₉は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、Ｏ−ＣＨ₃、フェニル、（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン−フェニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル［上記において、アルキル、フェニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール又は（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は置換されている］である。更により好ましいＲ₉は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、Ｏ−ＣＨ₃、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン−フェニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル［上記においてアルキル、フェニル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルは、非置換であるか、又は置換されている］である。

【0074】

最も好ましくは、Ｒ₉は、アリル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチレン、イソプロピルオキシメチレン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル又はベンジルである。

【0075】

Ｒ₉は、リンカー基Ｌが結合する位置を含む環の任意の炭素原子に結合することができる。

【0076】

こうした実施態様の例としては、Ｒ⁹は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、

【化11】

である。
アステリスク（^＊）は、結合が環のＣ−原子に連結する場所を示す。

【0077】

式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ’、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂
であり、上記においてＲ’、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレンは、非置換であるか、又は置換されている。

【0078】

式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様では、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、互いに独立して、
Ｈ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか、又は
Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル基を形成し、
上記において、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、非置換であるか、又は置換されている。

【0079】

好ましくは、Ｒ₁₁及びＲ₁₂中において、この形成されたヘテロシクリル基は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はピペラジニルである。より好ましくは、このヘテロシクリル基は、モルホリニル又はピペラジニルである。

【0080】

式（Ｉ）の化合物のより好ましい実施態様では、Ｒ₁₁は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであり；
そして
Ｒ₁₂は、
Ｈ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
上記において、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、非置換であるか、又は置換されている。

【0081】

式（Ｉ）の化合物の更により好ましい実施態様では、Ｒ₁₁は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
そして
Ｒ₁₂は、
Ｈ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリール、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、
上記において（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、非置換であるか、又は置換されている。

【0082】

より好ましくは、Ｒ₁₁は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、そして
Ｒ₁₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであり、
上記において（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルは、非置換であるか、又は置換されており、好ましくは非置換である。

【0083】

更なる実施態様では、Ｒ₁₁は、Ｈであり、そしてＲ₁₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであり、ここで（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルは、非置換である。

【0084】

最も好ましいＲ₁₁及びＲ₁₂はＨである。

【0085】

先に言及した実施態様の例としては、Ｒ₁₁又はＲ₁₂は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、ブチル、ペンチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、又は

【化12】

から成る群から選択される置換基である。アステリスク（^＊）は、結合がアミンのＮ−原子に連結する場所を示す。

【0086】

一つの実施態様では、Ｒ₁₃は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル［これは非置換であるか、又は場合により、置換されていることもある］であり、より好ましくは、Ｒ₁₃は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、最も好ましくはＨである。好ましくは、アルキルは、非置換である。

【0087】

式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、Ｒ₆で形成される二環式環（bicyclus）は、

【化13】

［上記は、非置換であるか、場合によりＲ₉によって置換されていることもある］の群から選択される。（Ｎに随伴している点線は、ＮＲ₁₁Ｒ₁₂残基の位置を示している）。

【0088】

式（Ｉ）の化合物の別の実施態様では、Ｒ₆で形成されるアダマンタンは、

【化14】

の基から選択され、これは非置換であるか、又は場合により残基Ｒ₉によって置換されていることもある。

【0089】

好ましくは、この二環式環又はアダマンタンは非置換である（ｎは０である）。

【0090】

一つの実施態様では、形成されるアダマンタンは、次の構造

【化15】

［上記は、非置換であるか、場合により残基Ｒ₉によって置換されていることもある］を
有する。

【0091】

Ｒ₆で形成されるアダマンタンの好ましい実施態様は、式

【化16】

を有する残基である。

【0092】

この残基の特別な実施態様は、式

【化17】

に属する。

【0093】

例えば、構造の中でアダマンタン残基のシス及びトランス異性体には、

【化18】

が含まれる。

【0094】

別の実施態様では、Ｒ₆は、Ｒ₁₁又はＲ₁₂、及びＮ原子と一緒になって、（Ｃ₃−Ｃ₈）ヘテロシクロアルキル［これは、シクロアルキル残基に縮合するか、又は、スピロ環式環系として結合して、式：

【化19】

の残基を形成する］を形成する［前記環系は、非置換であるか、場合により残基Ｒ₉によって置換されていることもある］。

【0095】

Ｒ₆及びＲ₁₁によって形成される残基の例には、

【化20】

がある。

【0096】

一つの実施態様では、ｍは２であり、そしてｓは２である。別の実施態様では、ｍは３であり、そしてｓは１である。

【0097】

更なる実施態様では、ｍは２であり、そしてｓは１である。更に別の実施態様では、ｍは３であり、そしてｓは０である。

【0098】

更に別の実施態様では、ｍは４であり、そしてｓは０である。

【0099】

式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、ｎは、０、１、又は２である。より好ましくは、ｎは、０又は１である。最も好ましくは、ｎは０である。

【0100】

別の実施態様では、Ｌは、Ｏ（ＣＨ₂）_pである。更なる実施態様では、Ｌは、Ｓ（ＣＨ₂）_p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p又はＳＯ₂（ＣＨ₂）_pである。別の実施態様では、Ｌは、ＮＨ（ＣＨ₂）_p、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（ＣＨ₂）_p、Ｎ［（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル］（ＣＨ₂）_p、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−アリール］（ＣＨ₂）_p又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール］（ＣＨ₂）_pであり、ＮＨ（ＣＨ₂）_p、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（ＣＨ₂）_pがより好ましい。好ましいＮ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、より好ましくは、ＮＣＨ₃又はＮＣＨ₂ＣＨ₃であり、ＮＣＨ₃がより好ましい。好ましい実施態様では、Ｌは、Ｏ（ＣＨ₂）_pである。別の好ましい実施態様では、ＬはＳ（ＣＨ₂）_pである。更なる実施態様では、ＬはＮＨ（ＣＨ₂）_pである。最も好ましいＬは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｏが特に好ましい。

【0101】

好ましくは、ｐは、０、１、２、又は３であり、より好ましくは、０又は１であり、０が最も好ましい。

【0102】

より好ましくは、Ｌは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、好ましくは、ＬはＯである。

【0103】

更なる実施態様では、この発明は、
６−（４−アミノ−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−アリル−４−アミノ−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−アミノ−４−プロピル−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−アミノ−４−メチル−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−アミノ−４−フェニル−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−アミノ−４−シクロプロピル−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（４−ベンジルアミノ−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（３−アミノ−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（５−アミノ−アダマンタン−２−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（５−アミノ−アダマンタン−２−イルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛［（７−アミノ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−｛［（−７−アミノ−３−チアビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６−｛［（７−アミノ−３−（ジオキソ−チア）ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン ３、３−ジオキシド、又は
６−（１−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
から成る群より選択される式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体及び／又は互変異性体形態及び／又はそれらの製薬学的に許容されるその塩に関する。

【0104】

更なる実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
シス−６−（５−アミノ−アダマンタン−２−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
トランス−６−（５−アミノ−アダマンタン−２−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−｛［（７−エンド(endo)，９−アンチ(anti)）−７−アミノ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−｛［（７−エンド，９−シン(syn）)−７−アミノ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−｛［（７−エンド，９−アンチ）−７−アミノ−３−チアビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−｛［（７−エンド，９−シン）−７−アミノ−３−チアビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
６−｛［（７−エンド，９−アンチ）−７−アミノ−３−（ジオキソ−チア）ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル］オキシ｝−７−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン ３，３−ジオキシド、
それらの立体異性体及び／又は互変異性体形態及び／又はそれらの製薬学的に許容されるその塩から成る群より選択される。

【0105】

この発明のあらゆる実施態様では、式（Ｉ）の化合物に含まれている一つ又はそれより多い又はすべての基は互いに独立して、上記に明記されている、あらゆる好ましい、より好ましい又は最も好ましい基の定義、又は基の定義によって構成され、そして上記に明記されている任意の一つ又はいくつかの具体的な明示、この発明の対象である好ましい定義、より好ましい又は最も好ましい及び／又は具体的な明示のすべての組み合わせを有しうる。また、すべての好ましい実施態様に関して、本発明は、すべての立体異性体形態及びあらゆる比率の立体異性体形態の混合物、及びそれらの製薬学的に許容される塩を包含して、式（Ｉ）の化合物を含む。

【0106】

イソキノリン置換様式は、ＩＵＰＡＣ規則にしたがってナンバリングされる：

【化21】

【0107】

イソキノロン及びイソキノリノンという用語は、同意語として使用される。

【0108】

本明細書において“式（Ｉ）の化合物”の言及は、すべて、先に述べられている式（Ｉ）、（ＩＩ）（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）及び（ＩＶ）の化合物、及びそれらの製薬学的に許容される塩、及び／又はそれらの立体異性体形態、多形体及び溶媒和物を指している。本明細書中で述べられている生理学的に機能できる誘導体も含まれる。

【0109】

式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))中に記載されているそれらの有機及び無機塩の双方を意味する。物理的及び化学的安定性及び溶解性のため、酸性基の場合は、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が好ましく；塩基性基の場合は、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、又はカルボン酸又はスルホン酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、そしてアミノ酸の塩、天然塩基又はカルボン酸の塩などが好ましい。それらの立体異性体形態を含む、塩形成が可能な式（Ｉ）の化合物からの製薬学的に許容される塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラート及びアンモニア又は有機塩基、例えば、トリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミン、トロメタモール、又はそのほかの塩基性アミノ酸、例えば、リシン、オルニチン又はアルギニンなどの塩基性反応物との安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属、又は場合により、置換されていることもあるアンモニウム塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合は、強酸を用いて安定な酸付加塩もまた製造することができる。好適な本発明化合物の製薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸、及び例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。塩酸塩が好ましい塩である。

【0110】

製薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、製薬学的に許容される塩を製造するか、又は精製するための有用な中間体として、及び／又は非治療的、例えば、インビトロの応用における使用のために本発明の枠内に同様に属する。

【0111】

この発明はまた、式（Ｉ）の化合物の生理学的に機能できる誘導体を含む。本明細書中で使用される生理学的に機能できる誘導体は、例えば、ヒトなどの哺乳類に投与すると、式（Ｉ）の化合物を（直接的又は間接的に）、又はその活性代謝物を形成することができる本発明の式（Ｉ）の化合物のあらゆる生理学的に許容される誘導体、例えば、Ｎ−オキシドを指している。

【0112】

生理学的に機能できる誘導体には、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61中に記載されているように本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。そうしたプロドラッグは、インビボで代謝されて、本発明の化合物に成ることができる。こうしたプロドラッグは、それ自身では活性であっても、活性でなくてもよい。

【0113】

本発明は、ラセミ体、鏡像異性的に濃縮された混合物、純粋なエナンチオマー及びジアステレオマー及びその任意の比率の混合物を含むそれらの立体異性体形態の形の式（Ｉ）の化合物に関する。

【0114】

本発明の化合物はまた、例えば、アモルファス及び結晶多形形態として様々な多形形態の形で存在することができる。本発明化合物の多形形態は、すべて、本発明の枠内に属し、そして本発明の更なる局面である。

【0115】

ラジカル又は置換基が式（Ｉ）の化合物中で１回より多く存在する場合は、それらは、すべて、互いに独立して、表示された意味を有することができ、そして同一であっても又は相異なっていてもよい。

【0116】

この発明はまた、医薬（又は薬剤）として使用するための式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩、Ｒｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ介在性リン酸化に関連する疾患を処置し、及び／又は予防する、すなわち、高血圧症、肺高血圧症、高眼圧症、網膜症、及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管痙攣、脳虚血、疼痛、例えば神経障害性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起機能不全、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、代謝症候群、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨そしょう症などの骨疾患、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移を処置し及び／又は予防する、医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0117】

更なる実施態様では、本発明はまた、高血圧症、肺高血圧症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脳血管痙攣、疼痛、脊髄損傷、勃起機能不全、血管再狭窄、又はがんの発生及び進行の処置及び／又は予防のための式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0118】

更に、この発明は、有効な量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体、すなわち、一つ又はそれより多い製薬学的に許容される担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加剤（又は賦形剤）を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。

【0119】

この医薬は、経口的に、例えば、ピル、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、被覆錠、顆粒剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール混合物の形で投与することができる。しかしながら、投与はまた、直腸経由で、例えば坐剤の形で、又は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下的に、注射用液剤若しくは注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはロッド剤の形で、又は経皮的若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形で、又は他の方法で、例えばエアゾール剤若しくは鼻スプレー剤の形で行うことができる。

【0120】

本発明による医薬製剤は、それ自体公知で当技術分野の当業者によく知られた方法で製造され、製薬学的に許容される不活性な無機及び／又は有機担体物質及び／又は添加物が式（Ｉ）の化合物及び／又はその（それらの）製薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用される。ピル、錠剤、被覆錠及びハードゼラチンカプセルを製造する場合は、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。ソフトゼラチンカプセル及び坐剤の担体物質には、例えば脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油などがある。液剤、例えば注射用液剤、又は乳剤若しくはシロップ剤を製造する場合の好適な担体物質は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント剤又はロッド剤に好適な担体物質には、例えばグリコール酸と乳酸との共重合体がある。医薬製剤は、通常約０．５〜約９０（質量）％の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む。医薬製剤中の式（Ｉ）の活性成分及び／又はその製薬学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常約０．５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約５００ｍｇである。

【0121】

式（Ｉ）の活性成分及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩並びに担体物質に加えて、医薬製剤は、例えば増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を達成する物質、浸透圧を変化させる塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの１つ又はそれより多い添加物を含むことができる。それらはまた、２つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの製薬学的に許容される塩を含むこともできる。医薬製剤が２つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物を含む場合には、個々の化合物の選択は医薬製剤の特定の全体の薬理学的プロファイルを目的とすることができる。例えば、より短時間作用型の高度に効果のある化合物は、より低い効果の長時間作用型化合物と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物における置換基の選択に関して許容される適応性によって、化合物の生物学的及び物理化学的特性に対して多くの制御が可能となり、すなわち、こうした所望の化合物の選択が可能となる。更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容される塩に加えて、この医薬製剤はまた、１つ又はそれより多い他の治療的又は予防的に活性を持つ成分を含むこともできる。

【0122】

式（Ｉ）の化合物を使用する場合は、用量は広い範囲内で変動可能であり、そして通例となっており、そして医師に知られているように、それぞれの個体の場合に個体の状態に適しているものでなければならない。それは、例えば、使用される具体的な化合物、処置するべき疾患の性質と重症度、投与様式と投与計画、又は急性若しくは慢性状態を処置するのか、あるいは予防を行なうのか否かに左右される。適切な投与量は、医学分野でよく知られている臨床手法を用いて確立することが可能である。一般的に、約７５ｋｇの体重の成人で所望の結果を達成するための１日用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇである（各場合、体重１ｋｇ当りのｍｇ）。１日用量は分割することができ、特に比較的大量投与の場合では、幾つかの、例えば２、３又は４回の部分投与に分割可能である。通常の通り、個体の反応次第であるが、指示された一日投与量から上方又は下方に逸脱することは必要でありうる。

【0123】

更に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、置換基を導入すること又は官能基を修飾することによって式（Ｉ）の化合物から得られうる他の化合物、特に他の医薬活性を持つ成分の製造の場合の合成中間体として使用することができる。

【0124】

式（Ｉ）の化合物は、次の方法で製造することができる：

【0125】

一般式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたイソキノリンモイエティ及び適切に置換されたシクロアルキルアミンモイエティから製造することができる。

【0126】

６−位にカップリングのための有用な残基を持っている、（ｉ）又は（ｉｉ）のようなイソキノリン及びイソキノロンは、例えば、Alvarez et al. Science of Synthesis 2005, 15, 661-838及び839-906中及び本明細書中で引用されている引例中で概説されている広範囲の様々な方法によって得ることができる。イソキノリンはまた、適切なイソキノリンを、過酸化水素又はメタクロロ過安息香酸のような酸化剤を加え、対応するＮ−オキシドに変換し、次にオキシ塩化リンのような塩素化剤によって対応する１−クロロ誘導体に変換させ、引き続いてメタノール中のナトリウムメトキシドのような塩基性条件下で塩素をアルコールに置換するか、又は、例えば、高温で酢酸中の酢酸アンモニウムで処理することによって対応する２Ｈ−イソキノロンに変換するように、文献、例えば、ＷＯ ２００７／０１２４２１又はＷＯ ２００７／０１２４２２中に記載されている方法によってイソキノロンに変換することもできる。（ｉｉ）の６−位のヒドロキシル基は、合成の適切な段階で［例えば、対応する６−メトキシ誘導体を、塩化アルミニウム又は三臭化ホウ素のようなルイス酸で処理することから］遊離させることができるということが理解される。更に、２Ｈ−イソキノロンは、様々な方法によって［例えば、トルエン又はＴＨＦのような適切な溶媒中、炭酸銀又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、対応する２Ｈ−イソキノロンを臭化ベンジル又はヨウ化メチルのようなアルキル化剤と処理するか、あるいは、前記の２Ｈ−イソキノロンを、オキシ塩化リンのような塩素化剤と処理することによって１−クロロ誘導体に変換し、引き続いて、例えば、メタノール中のナトリウムメトキシドのような塩基性条件下で、塩素をアルコールに置換することによって］適切に保護された１−アルコキシイソキノロンに変換することができるということが理解される。残基Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、及び／又はＲ₈は、それぞれのイソキノリンまたはイソキノロンの合成の場合の出発物質中に組み込むこともできるし、又は適切なその後のステージで導入［例えば、臭素化または塩素化のようなハロゲン化、引き続いて、例えば、適切な触媒及びボロン酸、アミン又はアニリンのようなカップリング・パートナーを用い、鈴木（Suzuki）又は Hartwig Buchwaldカップリングのような文献中に十分先例のある方法によって前記ハロゲンを置換することによって］することもできる。

【0127】

シクロアルキルアミン置換イソキノリノン（ｖ）の一つの可能な合成は、下記に例示的に述べられているが、この発明を限定するものではない。このシクロアルキルアミン置換イソキノリノン（例えば、化合物ｖ）は、様々な方法によって合成することができる。次の一般的なスキーム１は、イソキノリノンにアクセスするいくつかの可能な方法を図解しているが、この発明を限定するものではない。

【0128】

【化22】

【0129】

例えば、例として、互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ又はハライド（halide）のような他の置換基である、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、及び／又はＲ₈によって置換されている６−フルオロ−イソキノロン（ｉ）は、適切なＲ₁₁／Ｒ₁₂によって置換されているアミノアルコール［上記において、Ｒ₁₁／Ｒ₁₂は、互いに独立して、例えば、水素、アルキル又は、例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚのような保護基である］と、周囲〜１００℃の範囲である温度でＤＢＵ、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で反応させると、対応する誘導体（ｉｖ）を得ることができる。場合により、この変換は、合成の初期のステージでそれ以前に行なうことができる（例えば、適切な中間体を反応させることによって）。これは、塩基の存在下で適切に保護されたアルキル又はベンジルハロゲン化物との反応のように、適切な方法によってイソキノロンモイエティの窒素又は酸素上でイソキノロン保護が未保護である場合に必要となる可能性があるということが理解される。

【0130】

あるいは、このアミノアルコールは、テトラヒドロフラン又はトルエンのような適切な溶媒中、トリフェニルホスフィン及び、ジエチルアゾジカルボキシラート又はジイソプロピルアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアゾジカルボキシラートを用いる光延反応（Mitsunobu reaction）を介して、適切な保護基Ｑで保護されているか、又は未保護である、（ｉｉｉ）のような化合物の中心炭素（carbon center）を持っているヒドロキシルを反転させて、（ｉｉ）のような６−ヒドロキシ−イソキノロンと結合することができる。

【0131】

次いでこうした方法を介して得られる（ｉｖ）のような生成物は、遊離されて、タイプ（ｖ）の化合物が得られうるか、又は、適切なアミノ官能基（functionality）が存在す
る場合は、適切な溶媒中、そして分子篩のような水分吸着剤（water withdrawing agent）又は適切なオルトエステルの存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で適切なアルデヒド又はケトンと反応させることができる。このアミノ基は、例えば、Ｂｏｃ−基を酸性で除去するように、初期の工程で遊離する必要がありうる。更にアミノ基は、それをトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下で、適切な酸塩化物と反応させることによるか、又はそれをトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基及びＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ又はＴＯＴＵのようなカップリング剤の存在下で適切なカルボン酸と反応させることによってアシル化してもよい。

【0132】

保護されたイソキノロンを使用する場合は、使用される保護基の開裂が所望のイソキノロン（ｖ）を遊離させるのに必要である。しかしながら、この遊離は、使用されるアルデヒド／ケトン及び使用される保護基の性質に依存するが、還元的アミノ化工程の前又は後に行なうことができる。

【0133】

（ｖ）のようなイソキノロン誘導体は、遊離の塩基として、又は例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩又はフマル酸塩のような様々な塩として得ることができる。得られるこの塩は、それらをイオン交換クロマトグラフィーに付すか、又は例えば、アルカリ水溶液処理、引き続いて例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル若しくはイソプロパノール／ジクロロメタン混合物のような適切な有機溶媒で抽出し、そして次に蒸発・乾固することにより、対応する遊離の塩基に変換することができる。

【0134】

例えば、（ｉｉｉ）のようなシクロアルキルアミンモイエティは、様々な方法を介して合成することができる。次の一般的なスキームによって、アミンにアクセスするいくつかの可能な方法が図解されているが、この発明を限定するものではない。このスキーム中に示されている例示的な化合物及びこのテキストに与えられている例示的試薬を適切な代替化合物又は試薬によって置き換えること、又は適宜、合成工程を削除するか若しくは加えることは、当技術分野の当業者の能力の範囲内である。

【0135】

シクロアルキルアミノアルコール（ｉｉｉ）の合成は、スキーム２中に例示的に述べられているが、この発明の置換基の範囲を限定することはない。

【0136】

シクロアルキルアミンモイエティ（ｉｉｉ）は、例えば、適切なジケトンからアクセスすることができ、このジケトンは、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下、エチレングリコールのような適切なジオールで処理することによってモノケタール化され、化合物（ｖｉ）が得られる。（ｖｉ）はまた、例えば、対応するジケタールを単一脱保護するか、又は適切なアルコール前駆体を対応するケトンに酸化［例えば、マンガン（mangane）若しくはクロム試薬又は超原子価ヨウ素試薬のような適切な酸化剤と反応させることによって］することによって得ることができるということが理解される。次いで（ｉｖ）は、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、場合によりルイス酸の存在下で、アンモニア、ベンジルアミン又はエチルアミンのようなアミンと反応させることによって、タイプ（ｖｉｉ）のアミンに変換することができる。ケトン（ｖｉｉｉ）は、例えば、高温でアセトンと塩酸または酢酸水溶液のような酸性条件のもとで（ｖｉｉ）を処理することによって得ることができる。次いで、このケトンは、メタノール、エタノール又はＴＨＦのような適切な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤を用いて反応させることによって、アルコール（ｉｉｉ）に変換することができる。

【0137】

【化23】

【0138】

例えば、化合物（ｉｉｉ）のヒドロキシ官能基は、チオアセタートを用いて光延反応、引き続いて適切な塩基を用いて塩基性開裂を介してチオールに変換し、タイプ（ｘ）のアミノモイエティに到達させることができる。次いでこうしたチオールは−有用な反応条件［例えば、（ｉｉｉ）のカップリングの場合、スキーム１中の上記に述べられているのと同様な方法］のもとで、適切なイソキノリノンにカップリングした後−リンカーユニットＬ＝Ｓ−を有する式（Ｉ）の化合物を得るのに使用されるか、又は場合により、当技術分野の当業者に知られている方法を介して酸化されることもあり、この結果対応するスルホキシド及びスルホン（リンカーユニットＬ＝ＳＯ及びＳＯ₂を有する式（Ｉ）の化合物を得る場合）になる。

【0139】

対応するアミンには、分子篩のような水分吸着剤又は適切なオルトエステルの存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、適切なアミンを用い、化合物（ｖｉｉｉ）のようなケトンから出発して還元的アミノ化工程を介して到達することができる。

【0140】

【化24】

【0141】

このアミンのα−位に残基Ｒ₉を導入する一つの選択は、（ｖｉ）のような適切に保護されたケトンを、適切な溶媒中でアンモニアのようなアミン源とアリルボランのような適切な有機金属試薬と反応させることである。別の選択は、保護されたアルコール（ｘｉｉ）を、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドのような試薬と反応させ、対応するスルフィミン（ｘｉｉｉ）にし、これは更に、アリールリチウム又はグリニャール試薬のような適切な有機金属試薬と反応させると、タイプ（ｘｉｖ）のアミンが得られ、次いでこれは更に誘導体化することができる。

【0142】

別の選択は、クルチウス（Curtius）反応によって、（ｘｖ）のようなケトモイエティ又は保護されたケトモイエティを含む二環又は多環の炭素環式の酸誘導体を構築することであり、例えば、まず、酸を、塩化スルフリル又は塩化チオニルのような塩素化剤での処理、次いで適切な溶媒中でアジ化ナトリウムのようなアジ化源との反応、引き続いて高温で前記の酸クロリドの反応によって、アシルアジドに変換すると、対応するイソシアネートが得られ、これをベンジルアルコールのような適切なアルコールで捕捉すると、対応するカルバマートによって保護されたアミンを得ることができる。化合物（ｘｖｉ）は、その後更に変換することができる。

【0143】

【化25】

【0144】

一般的には、カップリング反応中で得られる生成物中に依然として存在しうる保護基は、次いで標準的な手順によって取り除くことができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基の保護形態であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、脱保護することができ、すなわち、トリフルオロ酢酸との処理によってアミノ基に変換することができる。すでに説明したように、カップリング反応の後でもまた、官能基は、適切な前駆体基から生ぜしめることができる。加えて、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩又はプロドラッグへの変換は、その後でも、公知のプロセスによって行なうことができる。

【0145】

一般的には、式（Ｉ）の最終化合物又は中間体を含む反応混合物は、後処理され、そして生成物は所望により、当技術分野の当業者に知られている慣習的なプロセスによって精製される。例えば、合成された化合物は、結晶化、クロマトグラフィー又は逆相−高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）又は、例えば、化合物の大きさ、帯電又は疎水性をベースとした分離の他の方法などのよく知られている方法を用いて精製することができる。同様に、本発明の化合物をキャラクタライズするために、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析法（ＭＳ）などのよく知られている方法を用いることができる。

【発明を実施するための形態】

【実施例】

【0146】

実施例
次の実施例は、この発明の様々な実施態様を説明しており、この発明の一部である。

【0147】

１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１）

【化26】

７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＷＯ ２００７／０１２４２２に従って製造された；５２．２ｇ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解した。炭酸銀（１４５．５ｇ）及びベンジルブロミド（４０．６ｍＬ）を添加した後、この混合物を室温で終夜撹拌した。更に６．２ｍＬのベンジルブロミドを加え、そしてこの混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、この反応混合物を１Ｌの酢酸エチルを加えることによって希釈し、セライトを介してろ過した。このフィルターケーキを完全に洗浄し、有機層を蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に付すと、２７．８ｇの表題化合物１が得られた。Ｒ_t＝３．７３分（方法１）。検出質量：２８８．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0148】

１−ベンジルオキシ−６−フルオロ−７−メチルイソキノリン（２）

【化27】

６−フルオロ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＷＯ２００７０１２４２１中の記載と同様に製造した、１３．２ｇ，ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）中に溶解した。炭酸銀（４１．２ｇ）を添加した後、ベンジルブロミド（１５．３ｇ）を滴下した。この混合物を終夜撹拌した。この混合物を７０℃に加熱し、そして更に３ｍＬのベンジルブロミドを加えた。加熱を更なる変換が観察されなくなるまで継続した。この混合物を酢酸エチル中に加え、セライトを介してろ過し、蒸発させ、そしてこの残留物をほんの少しの酢酸エチル中に加えた。形成された沈殿物をろ別すると、３．０ｇの（２）が得られた。母液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーに付すと、更に８．６ｇの（２）が生じた。Ｒ_t＝４．００分（方法２）。検出質量：２６８．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0149】

４−アリル−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（３）

【化28】

５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（３．０ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニアの溶液（７Ｎ，２６ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ，１０当量）中に溶解し、そして室温で１５分間撹拌した。次いで、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン（５．４ｍＬ，２８．９ｍｍｏｌ，１．６当量）を滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後揮発性物質を真空中で除去した。この残留物をメタノール中に２回加え、そして蒸発させ、次いで水から凍結乾燥すると４−アリル−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（３）がジアステレオマーの混合物として得られた。Ｒ_t＝１．０５分、１．７９分（方法２）。検出質量：２７０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0150】

４−プロピル−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（４）

【化29】

メタノール（５０ｍＬ）中の４−アリル−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（３，３．６ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）溶液を５０ｍｇの１０％パラジウム・活性炭で処理し、そしてこの混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で終夜撹拌した。この触媒をろ過により除去し、そしてこのろ液を真空中で蒸発させると、２．８ｇの表題化合物がジアステレオマー混合物（４）として得られた。Ｒ_t＝０．２１分、０．７３分（方法３）。検出質量：２１０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0151】

２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アダマンタン−（２Ｅ）−イリデン］−アミド（５）

【化30】

テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アダマンタン−２−オン（１．００ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．１２ｍＬ，５．３５ｍｍｏｌ，１．５当量）及び２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４５４ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。この結果生じた混合物を、還流下で、６時間、そして室温で１６時間撹拌し、その後、急速に撹拌しながら等容量の飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液中に注ぎ、そしてセライトろ過した。このフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、この水層を分離し、そして酢酸エチルで２回抽出した。集められた有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、１．００ｇの表題化合物（５）が得られた。Ｒ_t＝２．２５分（方法３）。検出質量：３８４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0152】

２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−アダマンタン−２−イル］−アミド（６）

【化31】

ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アダマンタン−（２Ｅ）−イリデン］−アミド（５，１．５０ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃にあらかじめ冷却したジエチルエーテル中のフェニルマグネシウムクロリドの０．５Ｍの溶液（１７．２ｍＬ，８．６０ｍｍｏｌ，２．２当量）に滴下した。この反応溶液を室温に終夜暖めた。更に等量のフェニルマグネシウムクロリド（１．８Ｍ（ジエチルエーテル中），２．２ｍＬ）を加え、そしてこの反応混合物を更に２時間撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ₂ＳＯ₄水溶液を滴下することによってクエンチし、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、１．４１ｇの表題化合物（６）がジアステレオマー混合物として生じた。Ｒ_t＝５．１９分（方法４）。検出質量：４６２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0153】

４−フェニル−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（７）

【化32】

２−プロパノール（１０ｍＬ）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−フェニル−アダマンタン−２−イル］−アミド（６）の溶液に、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を変換の完結が達成されるまで室温で時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、この水相を真空中で濃縮し、そして凍結乾燥すると、６７６ｍｇの４−フェニル−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（７）のジアステレオマーの混合物がその塩酸塩として生じた。Ｒ_t＝０．３３分、０．８５分（方法３）。検出質量：２２７．２（Ｍ−ＮＨ₃＋Ｈ⁺）。

【0154】

次の生成物が、７の合成の場合の記載と同様に、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アダマンタン−（２Ｅ）−イリデン］−アミド（５）及びそれぞれのグリニャール試薬から出発して、ジアステレオマーの混合物としての塩酸塩として合成された。

【0155】

【表1】

【0156】

５−アミノ−アダマンタン−２−オール（１４）の合成
ａ）４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１０）

【化33】

３８ｍＬの発煙硫酸を二つ口フラスコ内に入れ、そして６０℃に暖めた。ギ酸（８．５ｍｌ）中に溶解した１．５ｇの５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンを、２時間にわたって滴下した。更に９ｍＬのギ酸を２時間にわたって加え、そして撹拌を６０℃で１時間、そして室温で終夜継続した。氷冷却下、この反応混合物を１００ｍＬの乾燥メタノール上に注ぎ、室温で２時間撹拌し、次に４００ｍＬの氷上に注いだ。この水層をジクロロメタンで３回抽出し、集められた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、１．６４ｇの所望の生成物が得られた。Ｒ_t＝１．７５分（５）。検出質量：２０９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0157】

ｂ）４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸（１１）

【化34】

１．６４ｇの４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１０）を、２Ｍ水溶液のＬｉＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１）４ｍＬ中に溶解し、そして室温で終夜撹拌した。更に５ｍｌのＭｅＯＨ／ＬｉＯＨ混合物を加え、そして撹拌を変換が完結するまで継続した。この反応混合物を酸性にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、１．４ｇの（１１）が固形物として得られた。Ｒ_t＝０．８７分（方法３）。検出質量：１９５．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0158】

ｃ）（４−オキソ−アダマンタン−１−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１２）

【化35】

０．７ｇの４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸（１１）を、トルエンを加えて２回共蒸留し、そして５．５ｍＬの乾燥トルエン中に溶解した。１．１ｍＬのトリエチルアミンを加えた。０℃で０．９ｍＬのジフェニルホスホリルアジドを滴下した。この混合物を室温に暖め、次いでこの混合物をあらかじめ加熱した浴（９０℃）に入れた。この混合物をガスの発生が止まるまで（約１．５時間）加熱した。１．９ｍＬのベンジルアルコールを加え、そして撹拌を１００℃で継続した。この反応が完結した時、これを室温に冷却し、次いで酢酸エチルを加え、そしてこの混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で２回抽出した。この水層を酢酸エチルで抽出し、そして集められた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。この結果生じる油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル）に付すと、８７１ｍｇの所望の生成物が得られた。Ｒ_t＝１．４０分（方法３）。検出質量：３００．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0159】

ｄ）（４−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１３）

【化36】

８６５ｍｇの（４−オキソ−アダマンタン−１−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１２）を、１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、そして１０９ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを０℃で加えた。撹拌を２時間継続し、次いでこの反応混合物を、２Ｍ ＨＣｌを加えることによって酸性にした。この反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして集められた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。この結果生じる油状物を、ＨＰＬＣ分離に付すと、４６３ｍｇの所望の生成物が、１１９ｍｇのシス誘導体（１３ａ）と１０ｍｇのトランス誘導体（１３ｂ）と共に、シス／トランス混合物として得られた。１３ａ：Ｒ_t＝１．３７分（方法３）。検出質量：３０２．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。１３ｂ：Ｒ_t＝１．３９分（方法３）。検出質量：３０２．３（Ｍ＋Ｈ⁺）；

【0160】

ｅ）５−アミノ−アダマンタン−２−オール（１４）

【化37】

１１３ｍｇの（１３ａ）を、１３．５ｍＬのメタノール中に溶解し、そして１５ｍｇの１０％Ｐｄ・炭を加えた。水素雰囲気下で撹拌を、この反応が完結するまで３時間継続した。この触媒をろ別し、そしてこの結果生じる有機層を蒸発させると、６３ｍｇの所望の生成物が得られた。Ｒ_t＝０．３６分（方法３）。検出質量：１６８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0161】

同様な方法で、（１３ｂ）とシス／トランス混合物（１３）を、脱保護することができ、カップリングの場合に用いられるそれぞれのアミノアルコール（１４ｂ及び１４）が得られた。

【0162】

６−（４−アミノ−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成（実施例１及び実施例２）
ａ）５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−アダマンタン−２−イルアミン（１５）

【化38】

ジメチルアセトアミド（７ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％（鉱物油中），４１７ｍｇ，１０．４ｍｍｏｌ，３当量）の懸濁液に、ジメチルアセトアミド（７ｍＬ）中の４−アミノ−アダマンタン−１−オール（６４０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液を加えた。室温で６０分間撹拌後、ジメチルアセトアミド（７ｍＬ）中の１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１，１．０ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして撹拌を室温でこの反応が完結に至るまで継続した。この反応を水（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、この反応混合物をジクロロメタンと２−プロパノール（３：１）の混合物で２回抽出した。集められた有機層を蒸発させ、水を加え、そしてこの混合物を凍結乾燥に付し、ジメチルアセトアミドの残存物を除去した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，０％→３０％メタノール（ジクロロメタン中））によって精製すると、４７３ｍｇの表題化合物がジアステレオマー混合物として生じた。Ｒ_t＝１．３５分，１．５５分（方法３）。検出質量：４３５．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0163】

ｂ）６−（４−アミノ−アダマンタン−１−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１及び実施例２）

【化39】

２−プロパノール（４ｍＬ）中の５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−アダマンタン−２−イルアミン（１５、４７３ｍｇ）の溶液を、１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして室温で変換の完結が観察されるまで撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そして水から２回凍結乾燥すると、３８５ｍｇの粗生成物が生じた。分取ＨＰＬＣ及び１Ｎ ＨＣｌと水からの凍結乾燥による精製により、１０ｍｇの純粋なジアステレオ異性体、実施例１及び１１ｍｇの実施例２がそのそれぞれの塩酸塩として、異性体の混合物としての更なる物質と共に得られた。実施例１：Ｒ_t＝２．４０分（方法４）。検出質量：３４５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）；実施例２：２．３８分（方法２）。検出質量：３４５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。相対的立体化学は決定しなかった。

【0164】

次の実施例は、例えば、実施例１の場合の記載と同様な手順を用いて、それぞれのアミノアダマンタノール［これらは双方とも市販されており（実施例１３の場合）、それらの合成は上記に述べられており（実施例３〜１１及び１４と１５の場合）、あるいは上記に述べられているように合成された］と１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１）から塩酸塩として合成された。実施例１６の場合には、１−ベンジルオキシ−７−メチル−６−フルオロ−イソキノリン（２）がイソキノリンビルディングブロックとして使用された。

【0165】

ジアステレオ異性体が合成の初期の段階で分離できなかった場合は、脱保護生成物を、それぞれ、分取ＨＰＬＣ及び１Ｎ ＨＣｌと水からの凍結乾燥によって精製した。実施例１４及び実施例１５（シス／トランス混合物（１３）から合成された）の場合には、工程ａ）におけるカップリングの後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によってＯ−ベンジル保護イソキノリノンとして、シス／トランス異性体を分離することが可能であった。実施例３〜１０については、相対的立体化学は決定しなかった。

【0166】

【表2】

【0167】

【表3】

【0168】

【表4】

【0169】

（９−オキソ−３−チア−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１６）

【化40】

【0170】

ａ）無水アセトニトリル（５５ｍｌ）中のトリエチルアミン（１０．１ｍｌ，７２ｍｍｏｌ）と３，６−ジヒドロ−４−（１−ピロリジニル）−２Ｈ−チオピラン（１２．９ｇ，７６ｍｍｏｌ，Tetrahedron Asymmetry 1997, 1811-1820に記載されている手順に従って製造された）の混合物を、加熱・還流し、次いで乾燥アセトニトリル（４２ｍｌ）中のエチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピオナート（１４．６ｇ，５３ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下した。この結果生じる反応混合物を更に１．５時間還流し、次いで室温に冷却し、その後、１０％酢酸水溶液（５．２ｍｌ）を加えた。次いでこの混合物を１時間還流し、そして蒸発・乾固した。塩水をこの残留物に加え、この水相を酢酸エチルで抽出し、集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮すると、９−オキソ−３−チア−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エチルエステルが褐色油状物として生じた（１５．５ｇ）。

【0171】

ｂ）０℃でＴＨＦ（５５ｍｌ）／水（３０ｍｌ）混合物中の９−オキソ−３−チア−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸エチルエステル（５ｇ，２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２４ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで６０℃で１時間加熱し、その後ＴＨＦを蒸発させた。残存する水層を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にし、この結果生じた沈殿物をろ過し、そして乾燥すると、９−オキソ−３−チア−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸（２．２２ｇ）が固形物として生じた。

【0172】

ｃ）乾燥トルエン（２０ｍｌ）中の９−オキソ−３−チア−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸（２．２２ｇ，１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（２．６ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで更に２時間還流し、そして室温に冷却した。ベンジルアルコール（benzylic alcohol）（１１．４ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を終夜還流し、そして蒸発・乾固した。水をこの残留物に加え、そしてこの水層を酢酸エチルで抽出した。集められた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。この残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル１：１）によって精製すると、粗（９−オキソ−３−チア−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１６，４．５ｇ）が生じた。。Ｒ_t＝４．６分（方法６）、検出質量：３０６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0173】

（７−エンド（endo））−７−アミノ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール（１７）

【化41】

【0174】

ａ）エタノール（１７２ｍｌ）中の（９−オキソ−３−チア−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１６，４．２ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．７８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を分割添加した。この溶液を１時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２日間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３４０ｇ，９ｍｍｏｌ）の更なる部分を加え、そして撹拌を４時間継続した。次いでこの混合物を減圧下で濃縮し、そして冷却した水及びジクロロメタンをこの残留物に加えた。水相をジクロロメタンで抽出した後、集められた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル４０：６０）によって精製すると、９−ヒドロキシ−３−チア−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルが白色固形物として生じた（０．８４ｇ）。

【0175】

ｂ）６Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）中の（９−ヒドロキシ−３−チア−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１９ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、そしてトルエンと共蒸発させると、表題化合物がその塩酸塩として無色油状物で得られた（１１０ｍｇ）。検出質量：１７３（ｍ／ｚ，ＥＩ）。

【0176】

（７−エンド）−７−アミノ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール ３，３−ジオキシド（１８）

【化42】

無水クロロホルム（２８ｍｌ）中の９−ヒドロキシ−３−チア−ビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１７，工程ａ，１．５ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（１．５４ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じる混合物を室温で終夜撹拌し、次いで３時間還流し、その後、３−クロロ過安息香酸（０．７５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の更なる部分を加えた。この反応混合物を更に３時間還流し、次いで水上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮すると、粗生成物が生じ、これは更に精製することなく次の工程で用いた。無水メタノール（１７０ｍｌ）中の得られた物質１．１５ｇに、水酸化パラジウム（２０％・活性炭，０．０９３ｇ）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下（１バール）で、激しく４時間撹拌し、その後これをろ過した。水酸化パラジウム（０．４７ｇ）をろ液に加え、この結果生じた懸濁液を、水素雰囲気下（３バール）で１時間撹拌し、その後ろ過した。このろ液を真空中で濃縮すると、０．５８ｇの表題化合物（１８）がガム状物質として生じ、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。Ｒ_t＝０．４０分（方法７）。検出質量：２０６（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0177】

（７−エンド）−７−アミノ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール（１９）

【化43】

１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン（Tetrahedron Asymmetry 1997, 1811-1820中に公表されている手順に従って得られた）から出発して、表題化合物を、（７−エンド）−７−アミノ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール（１７）の合成の場合に述べられている反応シークエンスと同様な方法で製造した。検出質量：１５７（ｍ／ｚ，ＥＩ）。

【0178】

次の実施例は、実施例０１の場合の記載と同様な手順を用いて、それぞれのアミノアダマンタノール及び１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１）からの塩酸塩として合成された。このシス／トランス異性体は、工程ａ）のカップリングの後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）によって、Ｏ−ベンジル保護イソキノリノンとして分離された。

【0179】

【表5】

【0180】

【表6】

【0181】

トランス−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（２０）

【化44】

メタノール（３０ｍＬ）中の６６９ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の９−ベンジル−１１−ヨード−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン（J. Bonjoch et al., Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8387中に公表されている手順に従って１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンから出発して製造された）の溶液を、５０ｍｇの２０％水酸化パラジウム・活性炭で処理し、この混合物を水素雰囲気下（１気圧）で、室温で終夜撹拌した。この触媒をろ過により除去し、そしてこのろ液を真空中で蒸発させると、粗９−ベンジル−１，４−ジオキサ−９−アザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカンが得られ、これをアセトンと６Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）の１：１の混合物中に直接溶解し、そして室温で撹拌した。この反応が完結に至った後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。集められた有機部分を塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，０％→１００％酢酸エチル（ヘプタン中））により精製すると、１８０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−オンが得られ、これををエタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，０．５当量）を加えた。この反応混合物をゆっくり室温に暖め、そして２時間撹拌し、その後濃縮し、そしてジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。この混合物を激しく１５分間撹拌すると、その後相分離し、そしてこの水相をジクロロメタンで３回、ジクロロメタンと２−プロパノールの混合物（３：１）で２回抽出した。集められた有機相を真空中で濃縮すると、粗トランス−１−ベンジル−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−オールが得られた。

【0182】

このアルコールを、酢酸（１５μＬ）を含むエタノール（４ｍＬ）中に溶解し、１５ｍｇのパラジウム・炭（１０％）で処理した。この混合物を水素雰囲気下（１気圧）で変換が完結するまで撹拌した。この触媒をろ別し、そしてこの反応混合物を蒸発・乾固し、次いで１Ｎ ＨＣｌ及び水から順に凍結乾燥すると、粗表題化合物がその塩酸塩として得られた。Ｒ_t＝０．１７分（方法３）。検出質量：１５６．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0183】

６−（１−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例２２）

【化45】

６−（１−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例２２）を、実施例１の場合に述べられている手順を用いて、トランス−１−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（２０）及び１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１）から塩酸塩として合成した。Ｒ_t＝２．０１分（方法２）。検出質量：３３３．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0184】

方法

【表7】

【0185】

【表8】

【0186】

〔発明の効果〕
Ｒｈｏキナーゼ阻害の決定
Ｒｈｏ−キナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ₅₀値を次のプロトコールによって決定した：
活性ヒト組み換え型ＲＯＣＫ ＩＩ（N-terminal His6-tagged recombinant human ROCK-II residues 11-552）を、Millipore GmbH,Schwalbach,Germanyから購入した。このペプチド基質、Fluorescein−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＯＨは、JPT Peptide Technologies, Berlin, Germanyから得られた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Hepes）、Ｂｒｉｊ−３５、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）及びプルロニックＦ−６８は、Sigma-Aldrich,Munich,Germanyから購入した。トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、塩化マグネシウム、ＮａＯＨ、１Ｍ ＨＣｌ及びＥＤＴＡは、Merck Biosciences, Darmstadt, Germanyから得られた。“コンプリート”プロテアーゼインヒビターは、Roche Diagnostics, Mannheim,Germanyに起源した。試験化合物を、緩衝液１（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、０．０１％ プルロニックＦ−６８及び３％ ＤＭＳＯ）中で適切な濃度に希釈した。このＲＯＣＫ ＩＩ酵素を、緩衝液２（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ ＤＴＴ及び０．０２％（ｗ／ｖ） ＢＳＡ）中で１００ｎｇ／ｍＬの濃度に希釈した。このペプチド基質及びＡＴＰを、緩衝液２中でそれぞれ、３μＭと１２０μＭの濃度に希釈した。２μｌの化合物溶液を３８４ウェル小容量マイクロタイタープレート（Greiner, Bio-One, Frickenhausen, Germany）中で２μｌの希釈酵素と混和し、そしてキナーゼ反応をペプチド基質及びＡＴＰを含んでいる２μｌの溶液を加えて開始した。３２℃で６０分、インキュベーションした後、この反応を１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４，０、０１５％（ｖ／ｖ） Ｂｒｉｊ−３５、４５ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２２７％ チップコーティング試薬１（Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA）を含む２０μｌの溶液を加えることによって停止させた。次いで基質ペプチドのリン酸化をPommereau et al (J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004）によって基本的に記載されているCaliper 3000 instrumentで検出した。分離条件は次のとおりであった：圧力−１．３ｐｓｉ，上流電圧−１５６２Ｖ，下流電圧−５００Ｖ，サンプルシップ時間（sample sip time） ２００ｍｓ。ポジティブコントロール（化合物の代わりに緩衝液１）及びネガティブコントロール（化合物の代わりに緩衝液１及びＲＯＣＫ ＩＩの代わりに緩衝液２）を各プレートで並行して稼動した。

【0187】

次の生成物／化合物を、上記実施例で述べられているように得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を用いて前記アッセイで試験し、そして次の活性が測定された。

【0188】

【表9】

【0189】

所与の活性は、次の様にＩＣ₅₀（ｐＩＣ₅₀）の１０を底とする負の対数(negative decadal logarithm)として示されている。

【表10】