特許 5719366 アルテミシニンを生成するための光化学過程

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5719366

(24)【登録日】2015年3月27日

(45)【発行日】2015年5月20日

(54)【発明の名称】アルテミシニンを生成するための光化学過程

(51)【国際特許分類】

   C07D 493/18 20060101AFI20150430BHJP

   C07C 69/96 20060101ALI20150430BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20150430BHJP

【ＦＩ】

   C07D493/18

   C07C69/96 ZCSP

   !C07B61/00 300

【請求項の数】22

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2012-526082(P2012-526082)

(86)(22)【出願日】2010年9月1日

(65)【公表番号】特表2013-503817(P2013-503817A)

(43)【公表日】2013年2月4日

(86)【国際出願番号】EP2010062811

(87)【国際公開番号】WO2011026865

(87)【国際公開日】20110310

【審査請求日】2013年8月28日

(31)【優先権主張番号】09305805.5

(32)【優先日】2009年9月1日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】デノー，ジルダ

(72)【発明者】

【氏名】ドユルバラ，アラン

(72)【発明者】

【氏名】グベル，ロナン

(72)【発明者】

【氏名】メダール，アラン

(72)【発明者】

【氏名】オドン，ジル

(72)【発明者】

【氏名】レイモン，ニコラ

(72)【発明者】

【氏名】テユルコニ，ジヨエル

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５４５７１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０５００２５８２（ＵＳ，Ａ）

【文献】 Tetrahedron Letters，１９９３年，Vol.34, No.28，pp.4435-4438

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ４９３／００−４９７／２２

Ｃ０７Ｃ １／００−４０９／４４

Ｃ０７Ｂ ３１／００− ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

アルテミシニンを調製する方法であって、
−（ｉ）化学式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
−ＸはＯであり、
−Ｙは、以下の化学式（ＩＩ）で表される基であり、

【化2】

−Ｒ_１およびＲ_２は互いに独立して、水素；アルキル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基またはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基；トリフルオロメチル基；シクロアルキルおよびアルキルが上記で定義されたシクロアルキルアルキル基；アルケニル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_２−Ｃ_１２アルケニル基；アリールまたはヘテロアリール基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ_５−Ｃ_１４アリールまたはヘテロアリール基；アリールおよびアルキルが上記で定義されたアリールアルキル基；またはヘテロアリールおよびアルキルが上記で定義されたヘテロアリールアルキル基であり、
−Ｒ_３はＲ_１、ＯＲ_１、ＮＨＲ_１またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は上記で定義された通りである］のジヒドロアルテミシニン酸誘導体、
（ｉｉ）少なくとも１つの有機溶媒、および（ｉｉｉ）光線感作物質
を含む混合物を調製するステップ；
−前記混合物を光源という手段での光酸化に供するステップ；および
−そのようにして得られたアルテミシニンを回収するステップ
を含む、方法。

【請求項2】

ジヒドロアルテミシニン酸誘導体が、化学式（Ｉａ）：

【化3】

［式中、ＸおよびＹは請求項１で定義された通りである］
を有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

少なくとも１つの有機溶媒が、アルコール類、塩素化溶媒、ケトン類、スルホキシド類、ニトリル類、Ｎ，Ｎ−二置換アミン類、エステル類、窒素化複素環、エーテル類、アルカン類、芳香族溶媒、およびその混合物から構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

少なくとも１つの有機溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

化学式（Ｉ）または（Ｉａ）のジヒドロアルテミシニン酸誘導体に関して、極性溶媒が４：２０の体積比率で使用されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

光線感作物質が、ローズベンガル、テトラフェニルポルフィリン、テトラフェニルポルフィリン誘導体、テトラメチルチオニンクロリド（メチレンブルー）、およびトルイジンブルーから選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

化学式（Ｉ）または（Ｉａ）のジヒドロアルテミシニン酸誘導体に関して、光線感作物質が０．０００００１〜１当量のモル比で使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

混合物が酸触媒を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

酸触媒が化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の当量あたり０．５当量で存在することを特徴とする、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

酸触媒がプロトン酸であることを特徴とする、請求項８または９に記載の方法。

【請求項11】

酸触媒がトリフルオロ酢酸であることを特徴とする、請求項８または９に記載の方法。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、
（ｉ）上記請求項１または２で定義された化学式（Ｉ）または（Ｉａ）のジヒドロアルテミシニン酸誘導体、（ｉｉ）少なくとも１つの有機溶媒、および（ｉｉｉ）光線感作物質を含む混合物を周囲温度で調製するステップ；
−空気または酸素のバブリングによって、反応混合物を−７８℃〜周囲温度の範囲の温度に冷却するステップ；
−触媒量の酸触媒を添加するステップ；
−光源の電源を入れるステップ；
−反応混合物を同じ温度で３〜２４時間維持するステップ；
−反応混合物を２〜４時間、５〜１５℃の範囲の温度に加温し、続いて１〜３時間、１５〜２５℃の範囲のより高い温度に加温するステップ；
−反応を停止するステップ；
−反応混合物を１５℃〜２５℃の範囲の温度で１〜３時間維持するステップ；および
−そのようにして得られたアルテミシニンを回収するステップ
を含むことを特徴とする、方法。

【請求項13】

酸触媒が、プロトン酸および／またはルイス酸から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

請求項１２または１３のいずれかに記載の方法であって、
−最初の冷却ステップが−５℃〜−２０℃の温度で実施され；
−加温ステップ中、反応混合物は２時間１０℃にまで、続いて１時間、周囲温度に加温され；および／または
−反応を停止した後、反応混合物は２時間、周囲温度で維持される
ことを特徴とする、方法。

【請求項15】

回収されたアルテミシニンの追加の精製ステップを含むことを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

アルテミシニンが、アルカン／アルコール混合物中での沈殿および分離によって回収されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

アルカンが、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、およびＣＭＣから選択され、アルコールがエタノールおよびイソプロパノールから選択される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

化学式（Ｉ）：

【化4】

［式中、
−ＸはＯであり、
−Ｙは、以下の化学式（ＩＩ）で表される基であり、

【化5】

−Ｒ_１およびＲ_２は互いに独立して、水素；アルキル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基またはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基；トリフルオロメチル基；シクロアルキルおよびアルキルが上記で定義されたシクロアルキルアルキル基；アルケニル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_２−Ｃ_１２アルケニル基；アリールまたはヘテロアリール基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ_５−Ｃ_１４アリールまたはヘテロアリール基；アリールおよびアルキルが上記で定義されたアリールアルキル基；またはヘテロアリールおよびアルキルが上記で定義されたヘテロアリールアルキル基であり、
−Ｒ_３はＲ_１、ＯＲ_１、ＮＨＲ_１またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は上記で定義された通りである］の化合物。

【請求項19】

化学式（Ｉａ）：

【化6】

［式中、ＸおよびＹは請求項１８で定義された通りである］のジアステレオ異性体である、請求項１８に記載の化学式（Ｉ）の化合物。

【請求項20】

化学式（Ｉ）または（Ｉａ）：
［式中、
−Ｒ_１およびＲ_２は互いに独立して、水素；アルキル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基またはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基；アルケニル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_２−Ｃ_１２アルケニル基；トリフルオロメチル基；またはアリールまたはヘテロアリール基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ_５−Ｃ_１４アリールまたはヘテロアリール基であり、
−Ｒ_３はＲ_１、ＯＲ_１またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は上記で定義された通りである］
で示される、請求項１８または１９に記載の化合物。

【請求項21】

化学式（Ｉ）または（Ｉａ）：
［式中、
Ｒ_３はＯＲ_１であり、Ｒ_１はアルキル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基またはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、またはアリールまたはヘテロアリール基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ_６−Ｃ_１４アリールまたはヘテロアリール基である］
で示される、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項22】

化学式（Ｉ）または（Ｉａ）：

【化7】

［式中、
−ＸはＯであり、
−Ｙは、以下の化学式（ＩＩ）で表される基であり、

【化8】

−Ｒ_１およびＲ_２は互いに独立して、水素；アルキル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基またはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基；トリフルオロメチル基；シクロアルキルおよびアルキルが上記で定義されたシクロアルキルアルキル基；アルケニル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_２−Ｃ_１２アルケニル基；アリールまたはヘテロアリール基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ_５−Ｃ_１４アリールまたはヘテロアリール基；アリールおよびアルキルが上記で定義されたアリールアルキル基、またはヘテロアリールおよびアルキルが上記で定義されたヘテロアリールアルキル基であり、
−Ｒ_３はＲ_１、ＯＲ_１、ＮＨＲ_１またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は上記で定義された通りである］
で示される化合物の、アルテミシニンを調製するための使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、合衆国法典第３５編第１１９項に基づき、２００９年９月１日に出願された欧州特許出願番号０９３０５８０５．５に対する優先権の利益を主張する。

【0002】

発明者は、アルテミシニンの調製ならびにアルテミシニンの調製に有益な特定のジヒドロアルテミシニン酸誘導体に対するする新しい光化学過程を提供する。

【背景技術】

【0003】

伝統的な漢方薬チンハオ（クソニンジンＬ．）の治療活性成分であるアルテミシニンは、ペルオキシ基を持つセスキテルペノイドラクトンである。アルテミシニンの化学構造を下記の化学式（Ａ）に示す：

【0004】

【化1】

【0005】

アルテミシニンは、優れた抗マラリア効果があるだけでなく日本住血吸虫などのその他の寄生虫に対する効果的な抗寄生虫活性もある。さらにアルテミシニンには免疫抑制性があることが判明し、エリテマトーデス治療の臨床試験で一度使用され、有望な結果をもたらした。関連する研究作業の拡大により、アルテミシニンの誘導体であるアーテスネートはアルテミシニンよりも強力な免疫抑制活性を持つことが分かった。同薬は、エリテマトーデスおよび一部の皮膚疾患の治療において、より優れた治療効果を達成できる可能性がある。

【0006】

一部の試験から、アルテミシニンまたはその誘導体はがんの治療にある役割を果たしていると思われる。

【0007】

そのためアルテミシニンは有益な化合物であり、それを調製する簡単な過程に対する必要性が存在する。

【0008】

さまざまな合成経路が文献で開示されており、化学式（Ｂ）のジヒドロアルテミシニン酸（ＤＨＡＡ）

【化2】

またはＤＨＡＡ誘導体、特にそのエステル類が開始化合物として使用されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２（５８），９０９−９２３）。これらのＤＨＡＡ誘導体は、数あるステップの中でも、光線感作物質とのその光酸化を含む方法において使用される。アルテミシニンを提供するためにさらなる転換が発生する。特に、光酸化の後に得られたアリルヒドロペルオキシドは、極性非プロトン性溶媒中に転位される。

【0009】

ＤＨＡＡのジアステレオ異性体を化学式（Ｂ１）によって示す：

【化3】

【0010】

１６つのステップを含む過程の３番目のステップにおいてアルテミシニンの合成中間体（化合物４）を得るために早期段階で光化学酸化が使用される過程が、『Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３（３４），４４３５−４４３８』で開示されている。本書はまた、過程の終わりに使用されるＤＨＡＡのメチルエステル類も開示している。

【0011】

しかし、ＤＨＡＡまたはＤＨＡＡのメチルエステル類から始まる先行の合成過程には、特に下記の欠点がある：
−従来の方法でのＤＨＡＡエステルの調製は効率がより低いか、高価な試薬または安全ではない試薬の使用が必要となる、
−ＤＨＡＡまたはそのエステル類から最終的に得られるアルテミシニンは、過程を実施する際に開環などの二次反応を通して得られる副産物の媒体が存在するという理由から安定していない、および
−得られるアルテミシニンの収率が低い。

【0012】

また、文献で開示される方法には、多数のステップが伴い、工業規模では適用できない場合がある。

【0013】

現在では、特定の活性化基を通してカルボン酸機能が活性化されるジヒドロアルテミシニン酸誘導体を使用することによって、生産費用を大幅に削減しつつ、高い収率でワンポット光化学過程によりアルテミシニンが得られる場合があることが分かっている。

【0014】

これらの活性化基および特別に設計された反応パラメータの使用は、下記の一つ以上の利点を提供することが分かっている：
−開始物質としてのＤＨＡＡの活性化誘導体の使用は、ラクトン化などの妨害反応を通して望ましくない副産物の形成を制限する場合がある、
−ＤＨＡＡまたはそのエステル類と比べて活性化基がより優れた離脱基である場合にこれらの活性化誘導体を使用すると、反応速度が増加する場合がある、および
−ＤＨＡＡの活性化誘導体の調製が、ステップが一つの簡素化された定量的な手順となりうる。

【0015】

望ましくない副産物の出現を防止してアルテミシニンの形成に有利に働くようにする目的で、アルテミシニンの適切な調整過程を達成するために、得られた望ましくない副産物、特にその形成の速度に関して分析・定量化するべく先行技術の過程が研究されてきた。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0016】

【非特許文献1】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２（５８），９０９−９２３ページ

【非特許文献2】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，４４３５−４４３８ページ

【非特許文献3】Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２２〜２３ページ

【非特許文献4】Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１６ページ、第５版Ｍ．Ｂ． ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ Ｗｉｌｅｙ

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

本研究では、過程の最中に温度を漸次的に上昇させることでさまざまな反応中間体の形成を管理するのが可能であることが分かった。開始生成物は低温（０°Ｃ未満）で第一の合成中間体に転換され、これが次に０°Ｃで第二の合成中間体へと転換された。後続のステップで温度を上昇させることで、この第二の合成中間体のアルテミシニンへの完全な転換が可能となった。

【0018】

そのため、望ましくない副産物の形成を限定しアルテミシニンの収率を増加させるために、設計された温度レベルを使用することで過程を最適化するのが可能であることが分かった。

【0019】

本研究により、例えば、温度、時間および合成ステップの順序（「ワンポット」過程）といった反応パラメータを組み合わせることで、アルテミシニンを調製する特定の過程を設計することが可能となった。

【0020】

また、反応パラメータを適切に組み合わせることで、後続の酸化ステップ二つを一つにまとめた状態でアルテミシニンを取得する「ワンポット」反応過程を実施することが可能となり、これは先行技術では教示または指摘されていない。

【課題を解決するための手段】

【0021】

下記のステップを含むアルテミシニンを調製する過程が提供されている：
−下記を含む混合物の調製
（ｉ）化学式（Ｉ）のジヒドロアルテミシニン酸（ＤＨＡＡ）誘導体

【0022】

【化4】

ここで
−ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＯであり、
−Ｙは化学式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）から選ばれる基であり、

【化5】

あるいは、ＸがＯの場合ＹはＯＲ_４を示してもよく、
−互いに独立しているＲ_１およびＲ_２は水素、アルキル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される一つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基またはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基；トリフルオロメチル基；シクロアルキルおよびアルキルが上記で定義されるシクロアルキルアルキル基；アルケニル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される一つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_２−Ｃ_１２アルケニル基；アリールまたはヘテロアリール基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される一つ以上の置換基により置換されたＣ_５−Ｃ_１４アリールまたはヘテロアリール基；アリールおよびアルキルが上記で定義されたアリールアルキル基；またはヘテロアリールおよびアルキルが上記で定義されたヘテロアリールアルキル基であり、
−Ｒ_３はＲ_１、ＯＲ_１、ＮＨＲ_１またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は上記で定義された通りであり、
−Ｒ_４はＲ_１と同一であるが、Ｒ_４は水素を示すことはできず、あるいはＲ_４はシリル基を示し、
（ｉｉ）少なくとも一つの有機溶媒、および（ｉｉｉ）光線感作物質、
−光源という手段で前記混合物が光酸化を受けるようにすること、および
−そのようにして得られるアルテミシニンの回収。
一部の実施形態において、化学式（Ｉａ）のＤＨＡＡ誘導体

【0023】

【化6】

（ＸおよびＹは上記で定義された通り）が上記過程で使用される。

【0024】

ラセミ体での化学式（Ｉ）の化合物が上記過程において使用される場合、例えば結晶化および濾過といった通常の精製手段を用いてアルテミシニンを回収した後で、存在しうる望ましくない副産物を同時に分離しつつ、化学式（Ｉａ）の立体化学を持たないジアステレオ異性体を反応混合物から分離することができる。

【0025】

別の方法として、化学式（Ｉａ）のジアステレオ異性体のみが後続の過程ステップに関与するように、反応混合物が光酸化を受ける前にジアステレオ異性体の分離を実施することができる。

【0026】

本説明によると、有機溶媒とは、その他の物質を溶媒和するのに使用される少なくとも一つの炭素原子を含む、有機化合物を意味する。

【0027】

有機溶媒にはプロトン性溶媒および非プロトン性溶媒を含み、極性または非極性でもありうる。

【発明を実施するための形態】

【0028】

適切な有機溶媒の例を下記に示す。

【0029】

直鎖または分岐であるＣ_１−Ｃ_１２アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルから選択されうる。一部の実施形態において、直鎖または分岐のＣ_１−Ｃ_６アルキル基を選択することができる。

【0030】

Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの一つまたは二つの環を含みうる炭素環基を意味する。
Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル基は、例えば、エテニルまたはビニル、プロペニルまたはアリル、１−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニルなどの一つ以上の不飽和結合を含む直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。一部の実施形態において、直鎖または分岐のＣ_２−Ｃ_４アルケニル基を選択することができる。

【0031】

シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキルおよびアルキルが例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチルまたはシクロヘキシルエチルなど上記で定義された基を意味する。

【0032】

Ｃ_５−Ｃ_１４アリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、インデニルまたはアントラセニルなどの一つまたは二つの環を含む不飽和炭素環基を意味する。一部の実施形態において、Ｃ_５−Ｃ_１４アリール基はフェニルである。

【0033】

アリールアルキルは、アリールおよびアルキルが例えば、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルエチルまたはナフチルメチルなどの上記で定義した通りの炭素環基を意味する。一部の実施形態において、アリールアルキルはベンジルである。

【0034】

Ｃ_５−Ｃ_１４ヘテロアリール基は、一つ、二つまたは三つの環を含む芳香族炭素環基、または一つの環が芳香族でありもう一方が完全に水素化された二つの環を含む炭素環基、または少なくとも一つの環が芳香族でありその他の環が完全に水素化された三つの環を含む炭素環基を意味し、前記炭素環は例えば、フリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、クロマニルおよびナフチリジニルなどの酸素および窒素原子から選択された、同一または異なる一つ以上のヘテロ原子を含む。

【0035】

ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記で定義された基を意味する。

【0036】

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨード原子から選択することができる。

【0037】

本明細書で説明される過程において使用される少なくとも一つの有機溶媒は、例えば下記から選択することができる：
−メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、１，２−ブタンジオール、１−３−ブタンジオール、グリコールなどのアルコール類、
−ジクロロメタン、クロロフォルム、ジクロロエタン、塩化ベンゼン、ジクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼンなどの塩素化溶媒、
−アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭｉＢＫ）、メチルイソプロピルケトン（ＭｉＰＫ）、シクロヘキサノンなどのケトン類、
−ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、
−スルホランなどのスルホン類、
−アセトニトリルなどのニトリル類、
−ジメチルホルムアミドなどのＮ，Ｎ−二置換アミン類、
−酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、
−ピリジンなどの窒素化複素環、
−ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン（グリム）、ジグリム、トリグリムなどのエーテル類、
−ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ＣＭＣ（シクロヘキサンとメチルシクロヘキサンの混合物）などのアルカン類、
−例えば、アニソールまたはトルエンなどの芳香族溶媒、
−およびその混合物。

【0038】

一部の実施形態において、特に安全上の理由によりジクロロメタンが使用されている。一部の実施形態において、有機溶媒の混合物が使用されている。

【0039】

上記リストはすべてを網羅するものではなく、当該技術分野の当業者であれば、その一般知識に基づき適切な有機溶媒または有機溶媒の混合物を選択することが可能である。

【0040】

一部の実施形態において、少なくとも一つの有機溶媒は化学式（Ｉ）または（Ｉａ）のジヒドロアルテミシニン酸誘導体に関して約４：２０の体積比率で使用されている。

【0041】

光線感作物質は、光Ｄ^＊によって電子励起された時にそのエネルギーを受容体分子Ａ（例えば、基底状態酸素）に伝達しうる任意のドナー分子Ｄである。かかる過程において、ドナー分子Ｄ^＊は不活性化され、受容体分子（例えば、一重項状態酸素）の励起状態がＡ^＊として生成される。増感剤は一般には染料であり、可視光を吸収する（『Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ』２２〜２３ページ、Ａ．Ｍ．Ｂｒａｕｎ，Ｍ．−Ｔ．Ｍａｕｒｅｔｔｅ ｅｔ Ｅ．Ｏｌｉｖｅｒｏｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ版）、および『Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』３１６ページ、第５版Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ Ｗｉｌｅｙ）を参照）。

【0042】

Ｄ−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−＞Ｄ^＊
Ｄ^＊＋Ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−＞Ｄ＋Ａ^＊

【0043】

光線感作物質は、例えば、ローズベンガル、テトラフェニルポルフィリン（ＴＰＰ）また例えば金属ポルフィリンなどのテトラフェニルポルフィリン誘導体（ＴＰＰ誘導体）、テトラメチルチオニンクロリド（メチレンブルー）、およびトルイジンブルーから選択することができる。一部の実施形態において、ローズベンガルまたはＴＰＰが使用されている。光線感作物質は、例えば、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）のジヒドロアルテミシニン酸誘導体に関して０．０００００４〜０．０００２当量など、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）のジヒドロアルテミシニン酸誘導体に関して約０．０００００１〜１当量のモル比の範囲で使用することができる。

【0044】

光源は、光線感作物質の吸収波長で光子を発光することのできる任意の光源から構成されうる。かかる光源は、例えば、ハロゲンランプ、水銀または窒素ランプから選択することができ、ここで水銀または窒素はドープ型、レーザーランプ、ダイオードランプおよび自然光でありうる。

【0045】

一部の実施形態において、ハロゲンランプまたは水銀ランプが使用されている。

【0046】

上記リストはすべてを網羅するものではなく、当該技術分野の当業者であれば、その一般知識に基づき適切なランプを選択することが可能である。

【0047】

一部の実施形態において、混合物は少なくとも酸触媒、例えば（ｉ）トリフル酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの少なくともプロトン性酸、および／または（ｉｉ）例えばＦｅＣｌ_３、Ｌｎ（ＯＴｆ）_３、ＡｌＣｌ_３、ＳｎＣｌ_４、ＴｉＣｌ_４またはＺｎＣｌ_２などの少なくともルイス酸を含む。一部の実施形態において、トリフルオロ酢酸が使用されている。一部の実施形態において、酸触媒は化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の当量あたり０．５〜２当量の量で存在しうる。

【0048】

一部の実施形態において、本明細書で説明した過程は下記のステップを含みうる：
−（ｉ）上記で定義された化学式（Ｉ）または（Ｉａ）のジヒドロアルテミシニン酸誘導体、（ｉｉ）少なくとも一つの有機溶媒、および（ｉｉｉ）光線感作物質を含む混合物を周囲温度で調製する、
−空気または酸素のバブリングによって反応混合物を約−７８°Ｃ〜周囲温度の温度範囲に冷却する、
−酸触媒の触媒量を添加する、
−光源の電源を入れる、
−同じ温度で反応混合物を１２〜２４時間維持する、
−反応混合物を２〜４時間、約５〜１５°Ｃの温度範囲に加温し、次に１〜３時間、約１５〜２５°Ｃのより高い温度範囲に加温する、
−光源の電源を切って空気または酸素のバブリングを停止する操作を順序を問わず連続的にまたは同時に行い、その後に周囲温度で消光剤を添加するという手段で、反応を停止する、
−１〜３時間、約１５°Ｃ〜２５°Ｃの温度範囲で反応混合物を維持する、および
−アルテミシニンを回収する。

【0049】

周囲温度は約１８〜２５°Ｃの範囲と理解される。

【0050】

範囲は、指定された終点の間のすべての点および同終点の数値も含むものと理解される。例えば、約１５〜２５°Ｃの温度範囲は約１５°Ｃと約２５°Ｃの間のあらゆるすべての温度を含む。同様に、１〜３時間の範囲には１〜３時間の間のあらゆるすべての時点を含む。

【0051】

一部の実施形態において、反応条件は下記の通りである：
−最初の冷却ステップは−５°Ｃ〜−２０°Ｃの温度、例えば−１０°Ｃで実行される、
−加温ステップ中、反応混合物は２時間１０°Ｃに、その次に１時間２０°Ｃなどの周囲温度に加温され、および／または
−反応を停止した後、反応混合物は２時間２０°Ｃなどの周囲温度で維持される。

【0052】

一部の実施形態において、酸触媒の触媒量を添加し光源の電源を入れた後、反応混合物は３〜２４時間周囲温度で維持される。一部の実施形態において、その期間は３〜１２時間である。期間は光源の強度、光線感作物質の量、および／またはバブリング条件に左右される。

【0053】

一部の実施形態において、酸触媒は上述の基から選択することのできるプロトン性酸である。一部の実施形態において、酸触媒はトリフルオロ酢酸である。

【0054】

一部の実施形態において、アルテミシニンを回収する前に反応混合物は木炭で処理が施される。

【0055】

アルテミシニンは、当業者に周知のさまざまな手段によって最終ステップで回収することができる。一部の実施形態において、アルテミシニンは結晶化および濾過によって回収することができる。

【0056】

一部の実施形態において、アルテミシニンは溶媒／アルコール混合物中での沈殿および分離によって最終ステップで回収される。一部の実施形態において、溶媒／アルコール混合物はアルカン／アルコール混合物である。一部の実施形態において、溶媒はｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、およびＣＭＣから選択され、アルコールはエタノールおよびイソプロパノールから選択される。一部の実施形態において、アルカンとアルコールの比率は１０：１（アルカン体積／アルコール体積）である。

【0057】

随意に、アルテミシニンの純度を高めるために追加の精製ステップを実施することができる。例えば、回収されたアルテミシニンは、例えば、ヘプタン（例えばｎ−ヘプタン）、ヘキサン（例えばｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサン）、ペンタン（例えばｎ−ペンタン）、およびＣＭＣなどの適切な溶媒で沈殿させ、アルコール／水の混合物中で再結晶化されうる。一部の実施形態において、アルコール／水の混合物はエタノール／水またはプロパノール／水である。

【0058】

そのようにして得られたアルテミシニンは純度が高く、再結晶化の収率は９０％以上である。

【0059】

また、化学式（Ｉ）の化合物も提供されており、

【0060】

【化7】

ここで
−ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＯであり、
−Ｙは化学式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）から選ばれる基であり、

【0061】

【化8】

−Ｒ_１およびＲ_２は互いに独立して、水素；アルキル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される一つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基またはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基；トリフルオロメチル基；シクロアルキルおよびアルキルが上記で定義されるシクロアルキルアルキル基；アルケニル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される一つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_２−Ｃ_１２アルケニル基；アリールまたはヘテロアリール基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される一つ以上の置換基により置換されたＣ_５−Ｃ_１４アリールまたはヘテロアリール基；アリールおよびアルキルが上記で定義されたアリールアルキル基；またはヘテロアリールおよびアルキルが上記で定義されたヘテロアリールアルキル基であり、
−Ｒ_３はＲ_１、ＯＲ_１、ＮＨＲ_１またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は上記で定義された通りであり、
一部の実施形態において、化学式（Ｉ）の化合物は化学式（Ｉａ）で示されるジアステレオ異性体であり、

【0062】

【化9】

ここでＸおよびＹは上記で定義される通りである。

【0063】

化学式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の中でも、一部の実施形態において化合物はＸが酸素原子である化合物である。

【0064】

一部の実施形態において、化学式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は
−ＸはＯであり、
−Ｙは化学式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）から選ばれる基であり、

【0065】

【化10】

−Ｒ_１およびＲ_２は互いに独立して、水素；アルキル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される一つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基またはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基；トリフルオロメチル基；アルケニル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される一つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_２−Ｃ_１２アルケニル基；アリールまたはヘテロアリール基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される一つ以上の置換基により置換されたＣ_５−Ｃ_１４アリールまたはヘテロアリール基であり、
−Ｒ_３はＲ_１、ＯＲ_１、ＮＨＲ_１またはＮＲ_１Ｒ_２であり、ここでＲ_１およびＲ_２は上記で定義された通りである。

【0066】

一部の実施形態において、化学式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は
−ＸはＯであり、
−Ｙは化学式（ＩＩ）の基を示し、

【0067】

【化11】

【0068】

Ｒ_３はＯＲ_１であり、Ｒ_１はアルキル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される一つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基またはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、またはアリールまたはヘテロアリール基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される二つ以上の置換基により置換されたＣ_５−Ｃ_１４アリールまたはヘテロアリール基および一部の実施形態においてはフェニル基である。

【0069】

化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は例えば、化学式Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ハルの例えばハロホーメートによるジヒドロアルテミシニン酸のエステル化によって調製することができ、ここでハルは塩素、フッ素または臭素であり、ＸおよびＹは通常の方法に従い上記で定義される通りである。

【0070】

一部の実施形態において、Ｘは酸素を示し、Ｙは上記で定義された化学式（ＩＩ）の基を示し、ここでＲ_３はＯＲ_１であり、Ｒ_１はアルキル基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される一つ以上の置換基により置換された直鎖または分岐のＣ_１−Ｃ_１２アルキル基またはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、またはアリールまたはヘテロアリール基が非置換またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基およびハロゲンから選択される一つ以上の置換基により置換されたＣ_５−Ｃ_１４アリールまたはヘテロアリール基および一部の実施形態においてはフェニル基である。

【0071】

一部の実施形態において、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を調製するステップは、中間体化合物として化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を分離することなく、アルテミシニンの調製という後続のステップと組み合わせることができる。

【0072】

また、アルテミシニンの調製のために上記で定義される化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用もまた提供されている。

【0073】

下記に説明する実例は、発明に従った過程および化合物を示しているが、発明の範囲を限定するものでは一切ない。

【0074】

下記の実験部分において、例１〜１０は化学式（Ｉ）または（Ｉａ）のジヒドロアルテミシニン酸誘導体の調製に関連し、例１１〜１３は化学式（Ｉ）または（Ｉａ）のジヒドロアルテミシニン酸誘導体から開始するアルテミシニンの調製に関連する。

【実施例1】

【0075】

例１：（３Ｒ）−ジヒドロアルテアンヌインＢメチル炭酸塩または（３Ｒ）−ジヒドロアルテアンヌインＢ酸、メチル混合炭酸塩の合成

【0076】

【化12】

【0077】

氷槽において、２５ｍＬトルエン中の５．０４ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のＤＨＡＡおよび２．４３ｇ（０．０２４ｍｏｌ）のトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）の攪拌溶液に、２．０８ｇ（０．０２２ｍｏｌ）のクロロギ酸エステルメチルを液滴で５分以内に添加した。添加後、攪拌を２０〜３０分継続した。

【0078】

次に、混合物を水で二回洗浄（２ｘ１００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次に、溶液を減圧下で濃縮乾固させると、５．１８ｇの油性の残留物が得られた（粗収量＝８３．２％）。生成物はそのまま使用することができる。

【実施例2】

【0079】

例２：（３Ｒ）−ジヒドロアルテアンヌインＢ酸、２，２，２−トリクロロエチル混合炭酸塩の合成

【0080】

【化13】

【0081】

氷槽において、２５ｍＬトルエン中の５．０７ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のＤＨＡＡおよび２．４３ｇ（０．０２４ｍｏｌ）のＥｔ_３Ｎの攪拌溶液に、４．７２ｇ（０．０２２ｍｏｌ）の２，２，２−トリクロロエチルクロロギ酸エステルを液滴で５分以内に添加した。添加後、攪拌を２０〜３０分継続した。
次に、混合物を水で二回洗浄（２ｘ１００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次に、溶液を減圧下で濃縮乾固させると、８．３９ｇの油性の残留物が得られた（粗収量＝９６．３％）。生成物はそのまま使用することができる。

【実施例3】

【0082】

例３：（３Ｒ）−ジヒドロアルテアンヌインＢ酸、エチル混合炭酸塩の合成

【0083】

【化14】

【0084】

氷槽において、２５ｍＬトルエン中の主要異性体が濃縮された５．１１ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のＤＨＡＡおよび３．４２ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３の攪拌溶液に、２．２７ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のクロロギ酸エステルエチルを液滴で５分以内に添加した。添加後、攪拌を２０〜３０分継続した。

【0085】

次に、混合物を水で二回洗浄（２ｘ１００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次に、溶液を減圧下で濃縮乾固させると、５．５７ｇの油性の残留物が得られた（粗収量＝８５．４％）。生成物はそのまま使用することができる。

【0086】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：５．０８（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ），１，６４（３Ｈ，ｓ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１４（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ１＝１２．７Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），０．９８（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ１＝１２．７Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．；
^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１４．０，１４．７，１９．７，２３．８，２５．７，２６．６，２７．３，２７．６，３５．１，３６．３，４１．７，４２．６，４３．７，６５．６，１１８．９，１３６．４，１４９．３，１７１．６；
ＭＳ：３０８；
ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９２４，１８１６および１７４９，１１５４，９９７。

【実施例4】

【0087】

例４：（３Ｒ／Ｓ）−ジヒドロアルテアンヌインＢ酸、エチル混合炭酸塩（ジアステレオマー混合物）の合成

【0088】

【化15】

【0089】

氷槽において、２５ｍＬトルエン中の５．１１ｇ（０．０２２ｍｏｌ）のラセミＤＨＡＡおよび２．４５ｇ（０．０２４ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンの攪拌溶液に、２．２７ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のクロロギ酸エステルエチルを液滴で５分以内に添加した。添加後、攪拌を２０〜３０分継続した。

【0090】

次に、混合物を水で二回洗浄（２ｘ１００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次に、溶液を減圧下で濃縮乾固させると、６．１１ｇの油性の残留物が得られた（粗収量＝９３．６％）。生成物はそのまま使用することができる。

【実施例5】

【0091】

例５：（３Ｒ）−ジヒドロアルテアンヌインＢ酸、ベンジル混合炭酸塩の合成

【0092】

【化16】

【0093】

氷槽において、２５ｍＬジクロロメタン中の５．０８ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のＤＨＡＡおよび３．３１ｇ（０．０２４ｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３の攪拌溶液に、３．６４ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のクロロギ酸エステルベンジルを液滴で５分以内に添加した。添加後、攪拌を２０〜３０分継続した。
次に、混合物を水で二回洗浄（２ｘ１００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次に、溶液を減圧下で濃縮乾固させると、７．６３ｇの油性の残留物が得られた（粗収量＝９７．４％）。生成物はそのまま使用することができる。

【実施例6】

【0094】

例６：（３Ｒ）−ジヒドロアルテアンヌインＢ酸、フェニル混合炭酸塩の合成

【0095】

【化17】

【0096】

氷槽において、２５ｍＬジクロロメタン中の５．０８ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のＤＨＡＡおよび３．３６ｇ（０．０２４ｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３の攪拌溶液に、３．４８ｇ（０．０２２ｍｏｌ）のクロロギ酸エステルフェニルを液滴で５分以内に添加した。添加後、攪拌を２０〜３０分継続した。

【0097】

次に、混合物を水で二回洗浄（２ｘ１００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次に、溶液を減圧下で濃縮乾固させると、６．８５ｇの油性の残留物が得られた。これは粗収量９０．８％を示す。生成物はそのまま使用することができる。

【実施例7】

【0098】

例７：（３Ｒ）−ジヒドロアルテアンヌインＢ酸、１−クロロエチル混合炭酸塩の合成

【0099】

【化18】

氷槽において、２５ｍＬジクロロメタン中の５．０３ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のＤＨＡＡおよび３．４４ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３の攪拌溶液に、３．０２ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のクロロギ酸エステル１−クロロエチルを液滴で５分以内に添加した。添加後、攪拌を２０〜３０分継続した。

【0100】

次に、混合物を水で二回洗浄（２ｘ１００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次に、溶液を減圧下で濃縮乾固させると、５．８４ｇの油性の残留物が得られた（粗収量＝８０．５％）。生成物はそのまま使用することができる。

【実施例8】

【0101】

例８：（３Ｒ）−ジヒドロアルテアンヌインＢ酸、プロピル混合炭酸塩の合成

【0102】

【化19】

【0103】

氷槽において、２５ｍＬジクロロメタン中の５．０２ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のＤＨＡＡおよび４．２２ｇ（０．０３１ｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３の攪拌溶液に、２．６２ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のクロロギ酸エステルプロピルを液滴で５分以内に添加した。添加後、攪拌を２０〜３０分継続した。

【0104】

次に、混合物を水で二回洗浄（２ｘ１００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次に、溶液を減圧下で濃縮乾固させると、６．５３ｇの油性の残留物が得られた（粗収量＝９５．７％）。生成物はそのまま使用することができる。

【実施例9】

【0105】

例９：（３Ｒ）−ジヒドロアルテアンヌインＢ酸、２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル混合炭酸塩の合成

【0106】

【化20】

【0107】

氷槽において、２５ｍＬジクロロメタン中の５．０４ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のＤＨＡＡおよび３．８５ｇ（０．０２８ｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３の攪拌溶液に、５．０８ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のクロロギ酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルを液滴で５分以内に添加した。添加後、攪拌を２０〜３０分継続した。

【0108】

次に、混合物を水で二回洗浄（２ｘ１００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次に、溶液を減圧下で濃縮乾固させると、８．５２ｇの油性の残留物が得られた（粗収量＝９１．３％）。生成物はそのまま使用することができる。

【実施例10】

【0109】

例１０：（３Ｒ）−ジヒドロアルテアンヌインＢ酸、２−クロロエチル混合炭酸塩の合成

【0110】

【化21】

【0111】

氷槽において、２５ｍＬジクロロメタン中の５．０１ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のＤＨＡＡおよび４．０４ｇ（０．０２９ｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３の攪拌溶液に、３．０４ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のクロロギ酸エステル２−クロロエチルを液滴で５分以内に添加した。添加後、攪拌を２０〜３０分継続した。

【0112】

次に、混合物を水（２ｘ１００ｍＬ）で二回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。次に、溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮させると、６．７８ｇの油性の残留物が得られた（粗収量＝９３．５％）。生成物はそのまま使用することができる。

【実施例11】

【0113】

例１１：アルテミシニンの合成

【0114】

上記の例１〜１０（１当量）で調製された化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の４ｇのジヒドロアルテミシニン酸（ＤＨＡＡ）誘導体、０．０１当量のテトラフェニルポルフィリンおよび８０ｍＬの塩化メチレンを２０°Ｃで清潔な０．２リットル反応容器中に入れた。

【0115】

次に混合物を−１０°Ｃまで冷却し、３００〜４００ｒｐｍで攪拌しつつ混合物に空気または酸素をバブリング（４０〜５０ｍＬ／分）した。３０分後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．５当量）を添加し、ハロゲンランプの電源を入れた。

【0116】

混合物を−１０°Ｃで一晩攪拌し（〜１９時間）、次に１０°Ｃに加温し（６０分）、１０°Ｃで６０分間攪拌した。

【0117】

次に、混合物を約６０分で２０°Ｃに加温し、次に空気の導入を停止しランプの電源を切ってから、混合物を２０°Ｃで２時間攪拌した。

【0118】

次に、２０ｍＬの水の添加に続き２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して、反応混合物を処理した。次に、結果得られる混合物をデカンテーションして、二つの層を分離した。次に、有機層を容器に戻し入れ、２０ｍＬの水に続き２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によって再び洗浄した。デカンテーションと層分離の後、有機層を２０ｍｌの水で洗浄した。

【0119】

デカンテーションの後、次に有機層をロータリーエバポレーターを用いて３０°Ｃで漸次的真空下で濃縮させた。乾燥した生成物は室温で結晶化した。次に、１２ｍＬのｎ−ヘプタンを添加し２０°Ｃで混合物を１時間攪拌した。

【0120】

次に、反応混合物をブフナー漏斗（ｎ°３）で濾過した。次に、濡れた固体を８ｍＬ、その次に１２ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄した。

【0121】

次に、濡れた固体を真空下で、４０°Ｃで一晩（〜１５時間）乾燥させた。
良好な滴定収率（６２％ｔｉ／ｔｉ）で粗アルテミシニンが得られた。

【0122】

希望する場合、ｎ−ヘプタンで沈殿した固体生成物に対して、エタノール／水混合物（７０／３０）中での追加の再結晶化ステップを実施することができる。そのようにして得られたアルテミシニンは優れた純度があり、再結晶化の収率は９０％以上である。

【実施例12】

【0123】

例１２：アルテミシニンの合成
上記例３において調製された化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の混合炭酸塩誘導体（１００ｇ、１当量）のジクロロメタン（５５０ｍＬ）溶液および０．０００３１当量のテトラフェニルポルフィリンを、清潔な反応容器内に２０°Ｃで導入した。

【0124】

次に混合物を−１０°Ｃまで冷却し、２００ｒｐｍで攪拌しつつ混合物に空気または酸素をバブリング（２６０〜３００ｍＬ／分）した。３０分後、水銀ランプの電源を入れ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．５当量）が添加された。

【0125】

混合物を−１０°Ｃで７時間攪拌し、空気の導入を停止し、ランプの電源を切った。

【0126】

次に、反応混合物を３０分にわたり２０°Ｃまで加温し、２０°Ｃで２時間攪拌した。

【0127】

次に、２００ｍＬの水の添加に続き２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して、反応混合物を処理した。次に、結果得られる混合物をデカンテーションして、二つの層を分離した。次に、有機層を容器に戻し入れ、２００ｍＬの水に続き２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によって再び洗浄した。デカンテーションと層分離の後、有機層を２００ｍｌの水で洗浄した。

【0128】

デカンテーションの後、次に有機層をロータリーエバポレーターを用いて３０°Ｃで漸次的真空下で濃縮させた。乾燥した生成物は室温で結晶化した。次に、３００ｍＬのｎ−ヘプタンおよび３０ｍＬのエチルアルコールが添加された。結果得られる混合物は５０°Ｃで１時間攪拌された。反応混合物を２０°Ｃにまで１時間冷却し、２０°Ｃで３０分間攪拌した。

【0129】

次に、反応混合物をブフナー漏斗（ｎ°３）で濾過した。次に、濡れた固体を２００ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄した。

【0130】

次に、濡れた固体を真空下で、４０°Ｃで一晩（〜１５時間）乾燥させた。

【0131】

例１１の追加の再結晶化ステップがない場合に、得られた高純度のアルテミシニンの収率は５１％であった。

【実施例13】

【0132】

例１３：アルテミシニンの合成

【0133】

上記例３（６５０ｇ−９３％アッセイ、１当量）において調製された化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の混合炭酸塩誘導体のジクロロメタン（４Ｌ）溶液および０．０００２７当量のテトラフェニルポルフィリンを、清潔な反応容器内に２０°Ｃで導入した。

【0134】

次に混合物を−１０°Ｃまで冷却し、攪拌しつつ混合物に空気または酸素をバブリング（９００ｍＬ／分）した。３０分後、水銀ランプの電源を入れ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．５当量）が添加された。

【0135】

次に、混合物を−１０°Ｃで一晩攪拌した。次に、反応混合物を４０分にわたり２０°Ｃまで加温し、次に空気の導入を停止しランプの電源を切った。

【0136】

次に、６５０ｍＬの水の添加に続き１３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して、反応混合物を処理した。次に、結果得られる混合物をデカンテーションして、二つの層を分離した。次に、有機層を容器に戻し入れ、６５０ｍＬの水に続き６５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によって再び洗浄した。デカンテーションと層分離の後、有機層を１３００ｍｌの水で最終洗浄した。

【0137】

デカンテーションの後、次に有機層を３０°Ｃで漸次的真空下で濃縮させ、１９５０ｍＬのｎ−ヘプタンを添加した。濃度は、残留するジクロロメタンを除去するための一定容積で求められた。１９５ｍＬのエチルアルコールが次に添加された。結果得られる混合物は５０°Ｃで１時間攪拌された。反応混合物を２０°Ｃにまで２時間冷却し、２０°Ｃで１時間攪拌した。

【0138】

次に、反応混合物をブフナー漏斗（ｎ°３）で濾過した。次に、濡れた固体を１３００ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄した。

【0139】

次に、濡れた固体を真空下で４０°Ｃで乾燥させた。

【0140】

例１１の追加の再結晶化ステップがない場合に、得られた高純度のアルテミシニンの収率は５６％であった。

【0141】

活性化ＤＨＡＡ誘導体（例１〜１０）を使用して得られた粗アルテミシニンの滴定収率を、下記の表１に示す。

【0142】

【表1】

【0143】

結果は、本過程に従って活性化ＤＨＡＡ誘導体を使用して得られたアルテミシニンの収率は、得られるアルテミシニンの収率は最大限でも３０％であると開示している『Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，４４３５−４４３８』に記述されているものなど、先行技術の過程でＤＨＡＡメチルエステル類を使用した場合に文献で得られている収率よりも、顕著に高い。