特許 5738310 ジフェニル−ピラゾロピリジン誘導体、この誘導体の調製および調節因子ではなく核受容体としてのこの誘導体の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5738310

(24)【登録日】2015年5月1日

(45)【発行日】2015年6月24日

(54)【発明の名称】ジフェニル−ピラゾロピリジン誘導体、この誘導体の調製および調節因子ではなく核受容体としてのこの誘導体の使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20150604BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20150604BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150604BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150604BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150604BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20150604BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20150604BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150604BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20150604BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150604BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20150604BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20150604BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20150604BHJP

   C07F 5/02 20060101ALI20150604BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 106A

   A61K31/437

   A61K31/5377

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P25/08

   A61P25/18

   A61P29/00

   A61P19/10

   A61P35/00

   A61P25/16

   A61P25/24

   A61P25/30

   C07F5/02 ACSP

【請求項の数】17

【全頁数】31

(21)【出願番号】特願2012-541567(P2012-541567)

(86)(22)【出願日】2010年12月3日

(65)【公表番号】特表2013-512884(P2013-512884A)

(43)【公表日】2013年4月18日

(86)【国際出願番号】FR2010052605

(87)【国際公開番号】WO2011067544

(87)【国際公開日】20110609

【審査請求日】2013年10月3日

(31)【優先権主張番号】0958651

(32)【優先日】2009年12月4日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】オジエ，フロリアン

(72)【発明者】

【氏名】エバン，リユク

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００１−１３９５７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０３３２３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０３４９７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０３０５３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０７８１００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 仏国特許出願公開第０２９２８９２１（ＦＲ，Ａ１）

【文献】 仏国特許出願公開第０２９２８９２４（ＦＲ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４３７〜５３７７

Ａ６１Ｐ １９／１０

Ａ６１Ｐ ２５／００〜３０

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ｃ０７Ｆ ５／０２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

式中：
Ｒは、水素原子もしくはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｘは、水素原子もしくはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基より選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｙは、水素原子もしくはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１は、ＮＲ２Ｒ３基またはＯＲ４基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはオキソ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または代わりに、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３を担う窒素原子と共に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくはオキソ基で場合により置換される複素環を形成し、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはオキソ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、塩基または酸付加塩の形態である。

【請求項2】

Ｒは、水素原子または塩素原子を表し、
Ｘは、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはシアノ基より選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１は、ＯＲ４基を表し、
Ｒ４は、メチル基を表し、塩基または酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項3】

Ｒは、水素原子または塩素原子を表し、
Ｘは、塩素原子またはフッ素原子およびメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基またはシアノ基より選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｙは、水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子またはメチル基を表し、
Ｒ１は、ＯＲ４基を表し、
Ｒ４は、メチル基を表し、塩基または酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項4】

Ｒは、水素原子または塩素原子を表し、
Ｘは、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはシアノ基より選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１は、ＮＲ２Ｒ３基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子またはメチル基、エチル基、イソプロピル基もしくはシクロプロピル基を表すか、または代わりに、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３を担う窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されるモルホリニル基またはピロリジニル基を形成する、塩基または酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項5】

Ｒは、水素原子または塩素原子を表し、
Ｘは、塩素原子またはフッ素原子およびメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基またはシアノ基より選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｙは、水素原子もしくは塩素原子またはメチル基を表し、
Ｒ１は、ＮＲ２Ｒ３基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子またはメチル基、エチル基、イソプロピル基もしくはシクロプロピル基を表すか、または代わりに、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３を担う窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されるモルホリニル基またはピロリジニル基を形成する、塩基または酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項6】

以下の化合物：
メチル３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート
３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド
３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
メチル３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝モルホリン−４−イル−メタノン
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド
２−クロロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
４−クロロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−４，Ｎ−ジメチルベンズアミド
２−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド
｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ピロリジン−１−イルメタノン
３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−メチルベンズアミド
３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−メチル−３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド
４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン
３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−メチル−３−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド
３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−メチル−３−（２−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
３−［２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（３，４−ジメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（４−シアノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−メチル−３−（２−ｏ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
３−［３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド。

【請求項7】

請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸による前記化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬品。

【請求項8】

請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。

【請求項9】

神経変性疾患を処置または予防するための、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

脳外傷およびてんかんを処置または予防するための、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項11】

精神疾患を処置または予防するための、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項12】

炎症性疾患を処置または予防するための、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項13】

骨粗鬆症および癌を処置または予防するための、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項14】

パーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチーおよび多発性硬化症を処置または予防するための、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項15】

統合失調症、鬱、物質依存症および注意欠陥多動性障害を処置または予防するための、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項16】

式（ＶＩ−１）の中間化合物。

【化2】

【請求項17】

請求項１に記載の一般式（Ｉ）の生成物の合成のための、請求項１６に記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ジフェニルピラゾロピリジン誘導体、この誘導体の調製ならびにＮＲ４Ａ２、ＮＯＴ、ＴＩＮＵＲ、ＲＮＲ−１およびＨＺＦ３としても知られるＮｕｒｒ−１核受容体に関する疾患の処置または予防におけるこの誘導体の治療的使用に関する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0002】

本発明の対象の１つは、式（Ｉ）の化合物である：

【0003】

【化1】

式中：
Ｒは、水素原子もしくはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｘは、水素原子もしくはハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基より選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｙは、水素原子もしくはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１は、ＮＲ２Ｒ３基またはＯＲ４基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくはオキソ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または代わりにＲ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３を担う窒素原子と共に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシル基もしくはオキソ基で場合により置換される複素環を形成し、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはオキソ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、塩基または酸付加塩の形態である。

【0004】

式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得る。これらは、従って、光学異性体またはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらの光学異性体およびジアステレオマー、ならびにこれらの混合物は、ラセミ混合物を含み、本発明の一部を形成する。

【0005】

式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。

【0006】

これらの塩は、医薬的に許容される酸によって調製され得るが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製するためもしくは単離するために有用な他の酸の塩もまた、本発明の一部を形成する。

【0007】

式（Ｉ）の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態、即ち、１つ以上の水分子とのまたは溶媒との結合体または組み合わせの形態で存在し得る。このような水和物および溶媒和物もまた、本発明の一部を形成する。

【0008】

本発明の文脈において、以下の定義が適用される：
（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｔ）基：ｘからｔの炭素原子を含む基である；
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
アルキル基：直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和アルキル基によって場合により置換される、直鎖状、分枝鎖状または環状の飽和脂肪族基である。挙げられ得る例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基などを含む；
アルコキシ基：基−Ｏ−アルキルであり、ここで、アルキル基は、既に定義されたとおりである；
ハロアルキル基：１つ以上の同一または異なるハロゲン原子によって置換されるアルキル基である。挙げられる例は、ＣＦ_３基、ＣＨ_２ＣＦ_３基、ＣＨＦ_２基およびＣＣｌ_３基を含む；
ヒドロキシアルキル基：ヒドロキシル基によって置換されるアルキル基である；挙げられる例は、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどを含む；
オキソアルキル基：オキソ基（Ｃ＝Ｏ）によって置換されるアルキル基である；挙げられる例は、ＣＨ_３ＣＯ、ＣＨ_３ＣＯＣＨ_２などを含む；
ハロアルコキシ基：基−Ｏ−アルキルであり、ここで、アルキル基は、既に定義されたとおりであり、１つ以上の同一または異なるハロゲン原子によって置換される。挙げられる例は、ＯＣＦ_３基、ＯＣＨＦ_２基およびＯＣＣｌ_３基を含む；
アリール基：６から１０個の原子を含む単環式芳香族基または二環式芳香族基である。挙げられるアリール基の例は、フェニルとナフチルを含む；
複素環基：５から９つの炭素原子、少なくとも１つの窒素原子および酸素、および場合により、窒素または硫黄等の１つから３つのヘテロ原子をさらに含む飽和状態の、窒素を含む、場合により架橋された環状基である。特にピペリジル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基などが挙げられる。

【0009】

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１群は、以下の化合物によって形成される：
Ｒは、水素原子または塩素原子を表し、
Ｘは、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはシアノ基より選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１は、ＯＲ４基を表し、
Ｒ４は、メチル基を表し、塩基または酸付加塩の形態である。

【0010】

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２群は、以下の化合物によって形成される：
Ｒは水素原子または塩素原子を表し、
Ｘは、塩素原子またはフッ素原子およびメチル基、トリフルオトメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、またはシアノ基から選択された１つ以上の置換基を表し、
Ｙは水素原子、塩素原子、フッ素原子、またはメチル基を表し、
Ｒ１はＯＲ４基を表し、
Ｒ４は、塩基、または酸付加塩の形のメチル基を表す。

【0011】

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３群は、以下の化合物によって形成される：
Ｒは、水素原子または塩素原子を表し、
Ｘは、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはシアノ基より選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｙは、水素原子、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１は、ＮＲ２Ｒ３基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子またはメチル基、エチル基、イソプロピル基もしくはシクロプロピル基を表すか、または代わりに、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２およびＲ３を担う窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されるモルホリニル基またはピロリジニル基を形成する、塩基または酸付加塩の形態である。

【0012】

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４群は、以下の化合物によって形成される：
Ｒは、水素原子または塩素原子を表し、
Ｘは、塩素原子またはフッ素原子およびメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基またはシアノ基より選択される１つ以上の置換基を表し、
Ｙは、水素原子もしくは塩素原子またはメチル基を表し、
Ｒ１は、ＮＲ２Ｒ３基を表し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子またはメチル基、エチル基、イソプロピル基もしくはシクロプロピル基を表すか、または代わりにＲ２およびＲ３を担う窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されるモルホリニル基またはピロリジニル基を形成し、塩基または酸付加塩の形態である。

【0013】

上記の１から４の群の組み合わせもまた、本発明の一部を形成する。

【0014】

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物について言及され得る：
メチル３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート
３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド
３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
メチル３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝モルホリン−４−イル−メタノン
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド
２−クロロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
４−クロロ−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−４，Ｎ−ジメチルベンズアミド
２−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド
｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝ピロリジン−１−イルメタノン
３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−メチルベンズアミド
３−［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−メチル−３−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド
４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
２−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−メチル−３−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド
３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−メチル−３−（２−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
３−［２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（３，４−ジメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（４−シアノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
３−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−メチル−３−（２−ｏ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
３−［３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明に従い、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載の手順に従って調製され得る。

【0016】

【化2】

【0017】

スキーム１に従い、一般式（Ｉａ）の化合物であって、式中Ｒ１はＯＲ４を表し、Ｒ４はアルキル基ＡＬＫを表し、Ｒは水素原子を表し、ならびにＸおよびＹは既に定義されたとおりである化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物であって、式中Ｒは水素原子を表し、Ｘは既に定義されたとおりであり、ならびにＨａｌはハロゲン原子表す化合物と、一般式（ＩＩＩ）の誘導体であって、式中ＹおよびＡＬＫは既に定義されたとおりであり、ならびにＺはホウ素誘導体を表す誘導体との間の、パラジウムのような金属によって触媒されるカップリング反応を介して調製され得る。

【0018】

スキーム１に従い、一般式（Ｉｂ）の化合物であって、式中Ｒ１はＯＲ４を表し、Ｒは水素原子を表しならびにＸおよびＹは既に定義されたとおりであり、ならびにＲ４は水素原子を表す化合物は、水性アルコール媒質中の水酸化ナトリウムのような塩基による一般式（Ｉａ）の化合物の加水分解反応を介して調製され得る。

【0019】

スキーム１経路Ａに従い、一般式（Ｉｃ）の化合物であって、式中Ｒ１はＮＲ２Ｒ３を表し、Ｒは水素原子を表しならびにＸ、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は既に定義されたとおりである化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物であって、式中Ｒは水素原子を表し、Ｘは既に定義されたとおりであり、ならびにＨａｌはハロゲン原子を表す化合物と、一般式（ＩＶ）の誘導体であって、式中Ｙ、Ｒ２およびＲ３は既に定義されたとおりであり、ならびにＺはホウ素誘導体を表す誘導体との間の、パラジウムのような金属によって触媒されるカップリング反応を介して調製される。

【0020】

スキーム１経路Ｂに従い、一般式（Ｉｃ）の化合物であって、式中Ｒ１はＮＲ２Ｒ３を表し、Ｒは水素原子を表しならびにＸ、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は既に定義されたとおりである化合物は、一般式（Ｉａ）の化合物であって、式中Ｒ１はＯＲ４を表し、Ｒ４はアルキル基ＡＬＫを表し、Ｒは水素原子を表しならびにＸおよびＹは既に定義されたとおりである化合物と、一般式（Ｖ）のアミンであって、式中Ｒ２およびＲ３は既に定義されたとおりであるアミンとの間の、溶液中のトリメチルアルミニウムの存在下での反応を介して調製され得るか、またはさもなければ、Ｄ．Ｇｌｙｎｎ，Ｄ．ＢｅｒｎｉｅｒおよびＳ．ＷｏｏｄｗａｒｄによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，４９，５６８７−５６８８によって記載される方法に従って、ＤＡＢＣＯのような第三級アミンと複合体化することによって調製され得る。

【0021】

スキーム１経路Ｃに従い、一般式（Ｉｃ）の化合物であって、式中Ｒ１はＮＲ２Ｒ３を表し、Ｒは水素原子を表しならびにＸ、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は既に定義されたとおりである化合物は、一般式（Ｉｂ）の化合物であって、式中Ｒ１はＯＲ４を表し、Ｒは水素原子を表し、ＸおよびＹは既に定義されたとおりであり、ならびにＲ４は水素原子を表す化合物と、一般式（Ｖ）のアミンであって、式中Ｒ２およびＲ３は既に定義されたとおりであるアミンとの間の、イソブチルクロロホルメートのような酸アクチベーターの存在下での反応を介して調製され得る。

【0022】

スキーム１経路Ｄに従い、一般式（Ｉｃ）の化合物であって、式中Ｒ１はＮＲ２Ｒ３を表し、Ｒは水素原子を表しならびにＸ、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は既に定義されたとおりである化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物であって、式中Ｒは水素原子を表し、Ｘは既に定義されたとおりであり、ならびにＺはホウ素誘導体を表す化合物と、一般式（ＶＩＩ）の誘導体であって、式中Ｙ、Ｒ２およびＲ３は既に定義されたとおりであり、ならびにＨａｌはハロゲン原子を表す誘導体との間の、パラジウムのような金属によって触媒されるカップリング反応を介して調製され得る。

【0023】

一般式（Ｉｃ）の化合物であって、式中Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子を表す化合物は、スキーム２に記載される手順に従っても調製され得る。

【0024】

【化3】

【0025】

スキーム２において、一般式（Ｉｃ）の化合物であって、式中Ｒ１はＮＨ２を表し、Ｒは水素原子を表しならびにＸおよびＹは既に定義されたとおりである化合物は、一般式（ＩＸ）のニトリルの加水分解を介して、例えば、塩基の存在下で過酸化水素を用いて得られ得る。一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物であって、式中Ｒは水素原子を表し、Ｘは既に定義されたとおりであり、ならびにＨａｌはハロゲン原子を表す化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）の誘導体であって、式中Ｙは既に定義されたとおりであり、ＣＮはシアノ基を表しならびにＺはホウ素誘導体を表す誘導体との間の、パラジウムのような金属によって触媒されるカップリング反応を介して得られ得る。

【0026】

本発明に従い、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に記載される手順に従って調製され得る。

【0027】

【化4】

【0028】

スキーム３に従い、一般式（Ｉｄ）の化合物であって、式中Ｘ、ＹおよびＲ１は既に定義されたとおりであり、ならびにＲはハロゲン原子Ｈａｌを表す化合物は、化合物（Ｉａ）または（Ｉｃ）の求電子性のハロゲン化反応、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドのような薬剤を用いての塩素化反応を介して調製され得る。

【0029】

本発明に従い、一般式（ＩＩ）および（ＶＩ）の化合物は、スキーム４に記載の手順に従って調製され得る。

【0030】

【化5】

【0031】

スキーム４経路Ａにおいて、一般式（ＩＩ）の化合物であって、式中Ｘは既に定義されたとおりであり、Ｒは水素原子を表しならびにＨａｌはハロゲン原子を表す化合物は、例えば、Ｙ．Ｔａｍｕｒａ，Ｊ．−Ｈ．Ｋｉｍ，Ｙ．Ｍｉｋｉ，Ｈ．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．Ｉｋｅｄａ，ｉｎ Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，４８１に記載の方法に従って、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物であって、式中ＸおよびＨａｌは既に定義されたとおりである化合物に対するＯ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）の作用を介して調製され得る。

【0032】

スキーム４経路Ｂにおいて、一般式（ＩＩ）の化合物であって、式中Ｘは既に定義されたとおりであり、Ｒは水素原子を表しならびにＨａｌはハロゲン原子を表す化合物は、例えば、Ｋ．Ｓ．ＧｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎによるＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１３，５３４６に記載の方法に従って、トリエチルアミンのような塩基の存在下でのトリフルオロ無水酢酸のような酸無水物の作用およびその後の塩化第一鉄のような触媒の存在下での一般式（ＩＩ）の化合物に対する環化を介した、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物の、一般式（ＸＩＶ）の化合物であって、式中ＸおよびＨａｌは既に定義されたとおりである化合物への変換を介して調製され得る。

【0033】

化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＩＩ）から、ヒドロキシルアミンの作用を介して得られ得る。化合物（ＸＩＩ）は、例えばＫ．Ｓ．ＧｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎによるＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１３，５３４６に記載の方法に従って、一般式（Ｘ）のピコリンおよび一般式（ＸＩ）のエステルであって、式中Ｘは既に定義されたとおりであり、ならびにＡＬＫはアルキル基を表すエステルから、強塩基の存在下で得られ得る。

【0034】

最後に、式中Ｚがホウ素誘導体を表す化合物（ＶＩ）は、スキーム３に従って、例えば、Ｅ．Ｆ．ＤｉＭａｕｒｏおよびＲ．ＶｉｔｕｌｌｏによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１（１０），３９５９に記載される方法に従って、ビス（ピナコラート）ジボロンの、化合物（ＩＩ）における、パラジウムのような金属によって触媒されるカップリング反応を介して調製され得る。

【0035】

スキーム１、２、３および４において、開始化合物および試薬は、調製方法が記載されていない場合、市販されているか、もしくは文献に記載されているか、または代わりに文献中に記載されているかもしくは当業者に公知である方法に従って調製され得る。

【0036】

別の局面に従って、本発明の対象は、式（ＶＩ−１）の化合物でもある。この化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。

【0037】

【化6】

【0038】

以下に記載の実施例は、本発明に従う特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は、非限定であり、本発明を説明するためのみに寄与する。実施例として挙げられる化合物の数は、本明細書中下記の表において挙げられる数をいい、この表は、本発明の多くの化合物の化学構造および物理的特性を示す。

【実施例】

【0039】

［実施例１］
メチル３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート（表中の化合物１）
１．１ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノン
窒素流下で、５ｇ（２９．０７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−メチルピリジンおよび１１．２７ｇ（６１．０４ｍｍｏｌ）のエチル４−クロロベンゾアートを、丸底フラスコ内に入れ、５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解する。この溶液を、５℃まで冷却し、７０ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）のリチウムヘキサメチルジシラザン溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴加する。滴加の後、この混合物を、室温で２時間撹拌し、５℃まで冷却し、次いで、１００ｍＬの水を徐々に加える。次いで、媒質を、２５０ｍＬのエチルアセテートおよび１００ｍＬの水で希釈する。有機相を分離し、水相を、１００ｍＬのエチルアセテートで２回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。次いで、１５ｇのシリカを濾液に加え、次いで、減圧下で濃縮する。得られた粉末を、固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（９／１）で溶出する。８．４ｇ（９３％）の化合物は、黄色粉末の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１０
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．６（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．５−７．６（ｍ，６Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，２Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；１５．０（ｓ，１Ｈ）（ケトン／エノール混合物：４０／６０）．

【0040】

１．２ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノンオキシム
８．４ｇ（２７．０５ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノンを、丸底フラスコ内の１５０ｍＬのエタノール中に入れる。２２ｍＬ（２７２．５６ｍｍｏｌ）のピリジンおよび７．５ｇ（１０７．９３ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン一塩酸塩を加える。次いで、この混合物を、５時間室温で撹拌し、次いで、反応媒質を、ペースト状の黄色固体が得られるまで減圧下で濃縮し、得られた固体を、４００ｍＬのエチルアセテートおよび４００ｍＬの水で処理する。有機相を分離し、水相を２００ｍＬのエチルアセテートで３回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。濾液を、減圧下で濃縮する：８．１ｇ（９１．９％）の化合物が、青色粉末の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２５
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．３（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；１１．６５（ｓ，１Ｈ）．

【0041】

１．３． ５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
１２．９ｇ（４５．２１ｍｍｏｌ）のエチルＯ−（２−メシチレンスルホニル）アセトヒドロキサマートを、丸底フラスコ内の３０ｍＬの１，４−ジオキサン中に入れる。この溶液を、０℃まで冷却し、１３．５ｍＬ（１５６．６０ｍｍｏｌ）の過塩素酸（水中７０％）を加える。次いで、１０ｍＬの１，４−ジオキサンを加え、媒質を、２時間３０分０℃で激しく撹拌する。次いで、媒質を、３５０ｍＬの氷冷した水に注ぐ。媒質を、約０℃で１０分間放置し、次いで、形成された白色固体を、焼結ロートで濾過によって回収する（乾燥形態では生成物が爆発する可能性があるため、完全に乾かさない。）。得られたペースト状の白色固体を、３５０ｍＬの氷冷した水で洗浄し、次いで、２５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンおよび１５０ｍＬのブライン中に入れ、約５℃まで冷却する。有機相を回収し、疎水性カートリッジを通して濾過する。濾液を回収し、８．１ｇ（２４．８８ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）エタノンオキシム（工程１．２において得られた化合物）の１５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンの溶液に滴加し、約０℃まで冷却する。

【0042】

添加の後、この混合物を、室温まで温め、３時間撹拌する。次いで、２５０ｍＬのジクロロメタン、２００ｍＬの水および１００ｍＬのＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を、順次媒質に加える。生じた混合物を撹拌し、次いで、静置によって相を分離させる。有機相を分離し、水相を２００ｍＬジクロロメタンで２回抽出する。次いで、有機相を合わせ、疎水性カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標）７０ｍＬ液体／液体抽出カラム）で濾過し、次いで、１５ｇのシリカと混合する。次いで、濾液を、減圧下で濃縮する。茶色粉末が得られ、これを、固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとジクロロメタンとの混合物（１／１）で溶出する。５．８ｇ（７５％）の化合物が、僅かに黄色のふわふわした固体の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０７．
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．０（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，２Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）．

【0043】

１．４ メチル３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート
工程１．３において得られた０．２３５ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、０．１６５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、０．７５０ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）のセシウムカーボナートおよび０．０６５ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、５ｍＬのＴＨＦ−水混合物（９／１）の存在下で、丸底フラスコ内に入れる。次いで、媒質を、７０℃で１時間３０分維持し、次いで、室温まで冷却し、３０ｍＬのジクロロメタンおよび３０ｍＬの水で希釈する。２相の媒質を、疎水性カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標）７０ｍＬ液体／液体抽出カラム）で濾過し、次いで、濾液を、減圧下で濃縮する：得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（８／２）で溶出する。０．２００ｇ（７２％）の予測化合物が、ベージュ粉末の形態で得られる。
融点（℃）：１８０−１８２
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６３
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；８．００−８．２０（ｍ，５Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）．

【0044】

［実施例２］
３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド（表中の化合物２）
２．１ ３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル
工程１．３のプロトコールに従って得られた０．８５０ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを、０．４９０ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸、２．７０ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）のセシウムカーボナートおよび０．２２５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）と共に、２０ｍＬのＴＨＦ−水混合物（９／１）の存在下で丸底フラスコ内に入れる。次いで、媒質を、７５℃で３時間維持し、その後、さらに０．２４５ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸、１．３５ｇ（４．１４ｍｍｏｌ）のセシウムカーボナートおよび０．１１５ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、媒質を７５℃で１時間３０分撹拌する。次いで、媒質を、１００ｍＬのエチルアセテートおよび１００ｍＬの水で希釈する。次いで、有機相を回収し、水相を１００ｍＬのエチルアセテートで２回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。次いで、濾液を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、テトラヒドロフラン中に溶解し、１０ｇのシリカの添加後に、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（８／２）で溶出する。０．１８５ｇ（２０．２％）の予測化合物が、白色粉末の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３０
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｔ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；８．０６（ｍ，２Ｈ）；８．１５−８．２４（ｍ，２Ｈ）；８．３５（ｍ，１Ｈ）；８．８２（ｄ，１Ｈ）．

【0045】

２．２ ３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド
工程２．１において得られた０．１５０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリルを、５ｍＬの無水ジメチルスルホキシドと共に丸底フラスコ内に入れる。次いで、媒質を、約１０℃まで冷却し、０．１００ｍＬ（１．１７ｍｍｏｌ）の過酸化水素水溶液（水中３５％）および０．０３５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加える。媒質を、徐々に室温まで温め、１時間撹拌する。次いで、媒質を、約５℃まで冷却し、０．５００ｍＬ（５．８５ｍｍｏｌ）の過酸化水素および０．２５０ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加える。次いで、媒質を、１時間３０分室温で撹拌し、その後、５０ｍＬの水で希釈する。媒質を、焼結ロートを通して濾過し、粉末を回収し、この粉末を、（固体析出物によって）シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（９／１）で溶出する。０．０９０ｇ（５６．８％）の予測化合物が、白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：２８３−２８５
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４８
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｔ，１Ｈ）；７．９４（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）；８．０７（ｍ，２Ｈ）；８．１１（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｍ，１Ｈ）；８．８２（ｄ，１Ｈ）．

【0046】

［実施例３］
３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（表中の化合物３）
窒素流下で、０．９００ｍＬ（１．８０ｍｍｏｌ）のジメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ）および８ｍＬのトルエンを、丸底フラスコ内に入れる。次いで、媒質を、約０℃まで冷却し、次いで、０．９００ｍＬ（１．８０ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ）を、滴加する。滴加の後、媒質を、約０℃で２５分間撹拌し、その後、工程２．１において得られた０．２００ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のメチル３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアートを添加する。次いで、媒質を９０℃で３時間維持し、その後、約０℃まで冷却する。次いで、媒質を、１０ｍＬの塩酸溶液（１Ｎ）の滴加によって加水分解する。滴加の後、媒質を室温まで温め、次いで、６０ｍＬのジクロロメタンおよび６０ｍＬの水で希釈する。水相のｐＨを、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）で約１１にし、次いで、得られた２相の媒質を、セライトを詰めた焼結ロートで濾過する。濾液を回収し、疎水性カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標）７０ｍＬ液体／液体抽出カラム）を通す。濾液を回収し、１．２ｇのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（３／７）で溶出する。
０．１２１ｇ（５８．４％）の予測化合物が、白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：１７５−１７７
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７６
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．０２（ｄ，６Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．５０−７．６７（ｍ，３Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．９１（ｍ，１Ｈ）；８．００−８．１５（ｍ，３Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）．

【0047】

［実施例４］
３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（表中の化合物４）
この手順は、８ｍＬのトルエン中にて、工程３．１において得られた０．２００ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のメチル３−［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート、０．９００ｍＬ（１．８０ｍｍｏｌ）のメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ）および０．９００ｍＬ（１．８０ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ）で開始して、実施例３に記載の手順に従って実施される。シリカゲル上のクロマトグラフィーの後、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（１／１）で溶出し、０．１５１ｇ（７５．６％）の予測化合物を、白色粉末の形態で得る。
融点（℃）：２３４−２３６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６２
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．８５（ｄ，３Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．５１−７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）；８．０２−８．１２（ｍ，３Ｈ）；８．２８（ｍ，１Ｈ）；８．６２（ｍ，１Ｈ）；８．８２（ｄ，１Ｈ）．

【0048】

［実施例５］
メチル３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート（表中の化合物５）
５．１ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
窒素流下で、５．０ｇ（２９．０７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−ピコリンおよび１０．２ｇ（６０．９５ｍｍｏｌ）のエチル４−フルオロベンゾアートを丸底フラスコ内に入れ、５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解する。この混合物を、０℃まで冷却し、７０ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）のリチウムヘキサメチルジシラザン溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、滴加する。滴加の後、混合物を、室温で２時間撹拌し、５℃まで冷却し、次いで、１００ｍＬの水を、徐々に加える。次いで、媒質を、２５０ｍＬのエチルアセテートおよび１００ｍＬの水で希釈する。有機相を分離し、水相を１００ｍＬのエチルアセテートで２回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。次いで、１５ｇのシリカを、濾液に加え、生じた混合物を撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた粉末を、固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（９／１）で溶出する。７．５ｇ（８８％）の化合物が、黄色粉末の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９４（ケトン／エノール比：４３／５７）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．３４（ｓ，１Ｈ）；７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．８１−７．９２（ｍ，２Ｈ）；８．０４−８．１６（ｍ，２Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ）；１５．０（ｓ，１Ｈ）．

【0049】

５．２ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム
７．５ｇ（２４．２６ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンを、１００ｍＬの無水エタノールを含む丸底フラスコ内に入れる。２０ｍＬ（２４７．７８ｍｍｏｌ）のピリジンおよび７．０８ｇ（１０１．８８ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン一塩酸塩を加え、次いで、媒質を３時間室温で撹拌する。次いで、エタノールを真空下で蒸発させ、得られた残渣を、２５０ｍＬの水および２５０ｍＬのエチルアセテート中で処理する。有機相を分離し、次いで、水相を、１５０ｍＬのエチルアセテートで５回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮する。７．８２ｇの化合物が、得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０９
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｉｎ ｐｐｍ）：４．２６（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｔ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；１１．５０（ｓ，１Ｈ）（オキシムの製造（Ｅ））．

【0050】

５．３ ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
７．８２ｇ（２５．５０ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシムを丸底フラスコ内に入れ、４００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に溶解する。Ｏ−（メシチレンスルホニル）ヒドロキシルアミン溶液（１，２−ジクロロエタン中０．２７Ｍ−工程１．３に記載のプロトコールに従って得られた化合物）を媒質に滴加し、約０℃まで冷却する。滴加の後、媒質を、室温で１時間３０分撹拌する。次いで、媒質を、２００ｍＬの水および２００ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）で希釈する。２相の媒質を撹拌し、次いで、静置によって相を分離する。有機相を分離し、次いで、水相を２００ｍＬのジクロロメタンで４回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。次いで、１５ｇのシリカを濾液に加え、次いで、生じた混合物を、減圧下で濃縮する。得られた粉末を固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとジクロロメタンとの混合物（１／１）で溶出する。５．０６ｇ（６８％）の化合物が、ふわふわした白色粉末の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９１
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｉｎ ｐｐｍ）：７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）．

【0051】

５．４ メチル３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート
窒素流下で、工程５．３において得られた０．４００ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、０．３００ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸および１．３３０ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のセシウムカーボナートを、５ｍＬのテトラヒドロフランと水との９／１混合物中に入れる。０．１１ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、媒質を、７０℃で４時間加熱する。次いで、媒質を室温まで冷却し、４０ｍＬのジクロロメタンおよび４０ｍＬの水で希釈する。次いで、媒質を、疎水性カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標）７０ｍＬ液体／液体抽出カラム）で濾過し、有機相を回収し、２ｇのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（９／１）で溶出する。０．３４０ｇ（７１％）の予測生成物が、白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：１６２−１６４
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４７
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；８．００−８．１５（ｍ，５Ｈ）；８．３５（ｍ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，１Ｈ）．

【0052】

［実施例６］
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（表中の化合物６）
この手順は、８ｍＬのトルエン中にて、工程７．４において得られた０．２００ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のメチル３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアート、１．００ｍＬ（２．００ｍｍｏｌ）のメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ）および１．００ｍＬ（２．００ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ）で開始して、実施例３に記載の手順に従って実施される。シリカゲル上のクロマトグラフィーの後、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（１／１）で溶出し、０．２３５ｇ（６７．７％）の予測化合物を、白色粉末の形態で回収する。
融点（℃）：２１４−２１６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４６
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．８５（ｄ，３Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．２６−７．４６（ｍ，３Ｈ）；７．６２（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）；８．０５−８．２１（ｍ，３Ｈ）；８．２９（ｍ，１Ｈ）；８．６０（ｍ，１Ｈ）；８．８２（ｄ，１Ｈ）．

【0053】

［実施例７］
３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド（表中の化合物１０）
７．１ ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物ＶＩ−１）
工程７．３において得られた１．００ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを、１．０５ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラート）ジボロン、１．００ｇ（１０．１９ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび０．２８０ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）と接触させて、１４ｍＬのジオキサン中に入れる。

【0054】

得られた媒質に、１４０℃で２０分間マイクロ波を照射し、次いで、１００ｍＬのジクロロメタンおよび１００ｍＬの水で希釈する。次いで、２相の媒質を、疎水性カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標）７０ｍＬ液体／液体抽出カラム）を通して濾過する。有機相を回収し、４ｇのシリカの添加後に、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（９／１）で溶出する。

【0055】

０．９９２ｇ（８５．４％）の予測化合物が、桃色粉末の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３８（カラム上におけるボロン酸への分解 Ｍ＋Ｈ＝２５７）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，１２Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｔ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；８．６９（ｄ，１Ｈ）．

【0056】

７．２ ３−ブロモ−２，Ｎ−ジメチルベンズアミド
０．５００ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−メチル安息香酸を、１．５１ｍＬ（１０．８３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．４０８ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、０．５７９ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド一塩酸塩および５ｍＬのジクロロメタンの存在下で、丸底フラスコ内に入れる。媒質を、室温で１時間撹拌し、その後、１．５１ｍＬ（３．０２ｍｍｏｌ）のメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加する。媒質を、一晩室温で撹拌し、その後、さらに０．５ｍＬ（１ｍｍｏｌ）のメチルアミン溶液を添加し、混合物を一晩撹拌する。次いで、媒質を、減圧下で濃縮し、５ｍＬのジクロロメタンおよび０．３９０ｍＬ（２．９９ｍｍｏｌ）のイソブチルクロロホルメートを加える。媒質を、再び一晩撹拌し、その後、７ｍＬのジクロロメタンおよび７ｍＬの水で希釈する。次いで、媒質を、疎水性カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標）７０ｍＬ液体／液体抽出カラム）で濾過する。有機相を回収し、減圧下で濃縮する。

【0057】

０．２９８ｇ（５６．２％）の予測化合物が、白色粉末の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２８
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；７．０５−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｍ，１Ｈ）；８．３２（ｂｓ，１Ｈ）．

【0058】

７．３ ３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−４，Ｎ−ジメチルベンズアミド
工程７．１において得られた０．１５０ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび工程１０．２において得られた０．１４４ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−Ｎ−ジメチルベンズアミドを、０．４３４ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のセシウムカーボナートおよび０．０３６ｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）に接触させて、５ｍＬのテトラヒドロフランおよび水の９／１混合物中に入れる。媒質を、６０℃で一晩撹拌する。次いで、媒質を、５０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍＬの水で希釈する。次いで、２相の媒質を、疎水性カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標）７０ｍＬ液体／液体抽出カラム）で濾過する。有機相を回収し、１．５ｇのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（１／１）で溶出する。

【0059】

０．１０３ｇ（６５％）の予測化合物が、白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：２４０−２４２
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６０
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．３７（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．３３−７．４４（ｍ，５Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｄ，１Ｈ）．

【0060】

［実施例８］
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド（表中の化合物１５）
０．０３８２ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンを、１０ｍＬの無水テトラヒドロフランで希釈する。次いで、０．０８５９ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＤＡＢＡＬ（トリメチルアルミニウムと１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンとの二重付加物）を徐々に加え、次いで、媒質を、１時間撹拌する。次いで、プロトコール５．４に従って得られた０．１４５ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のメチル３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾアートを加え、次いで、反応媒質を、マイクロ波加熱炉中で３０分間１３０℃で２回照射する。次いで、約５℃で５ｍＬの水および５ｍＬの塩酸水溶液（１Ｎ）を用いて、媒質を加水分解する。加水分解後、媒質を、５０ｍＬの水および５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次いで、疎水性カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標）７０ｍＬ液体／液体抽出カラム）を通して濾過する。有機相を回収し、１．５ｇのシリカの添加後に、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（６／４）で溶出する。

【0061】

０．１１２ｇ（７２．３％）の予測化合物が、白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：１７９−１８１
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７２
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：０．６０−０．８０（ｍ，４Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．６１（ｔ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，３Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｍ，１Ｈ）；８．８１（ｄ，１Ｈ）．

【0062】

［実施例９］
｛３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］フェニル｝−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メタノン（表中の化合物２２）
実施例８において調製された０．１００ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］安息香酸を、０．１７０ｍＬ（１．２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２０ｍＬのジクロロメタンの存在下で、丸底フラスコ内に入れる。次いで、０．０５１μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）のイソブチルクロロホルメートを加え、媒質を、室温で２時間撹拌する。０．０３４１ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシピロリジンを媒質に加え、この媒質を、さらに２時間室温で撹拌する。次いで、媒質を、５０ｍＬの水および５０ｍＬのジクロロメタンで希釈する。次いで、２相の媒質を、疎水性カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標）７０ｍＬ液体／液体抽出カラム）を通して濾過する。有機相を回収し、１ｇのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（６／４）で溶出する。

【0063】

０．０６３ｇ（５０％）の予測化合物が、淡黄色ワックスの形態で得られる。
融点（℃）：１７３−１７５
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０２
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．６５−２．０５（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．７０（ｍ，４Ｈ）；４．３２（ｄ，１ｈ）；５．００（ｄ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．９３（ｄ，２Ｈ）；８．０８（ｍ，３Ｈ）；８．７７（ｄ，１Ｈ）．

【0064】

［実施例１０］
Ｎ−メチル−３−（２−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（表中の化合物３２８）
１０．１ ２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−ｐ−トリルエタノン
窒素流下で、１ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−メチルピリジンおよび１．７５ｇ（１１．６０ｍｍｏｌ）のメチル４−メチルベンゾアートを丸底フラスコ内に入れ、３０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解する。溶液を、５℃まで冷却し、１４ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のリチウムヘキサメチルジシラザン溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴加する。滴加後、混合物を室温で２時間３０分撹拌し、次いで、５℃まで冷却し、その後、２０ｍＬの水を徐々に加える。次いで、媒質を２００ｍＬのエチルアセテートおよび２００ｍＬの水で希釈する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。次いで、５ｇのシリカを濾液に加え、次いで、減圧下で濃縮する。得られた粉末を、固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（９５／５）で溶出して、１．０３ｇ（６１％）の黄色粉末の形態で化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９０

【0065】

１０．２ ４−ブロモ−２−（３−ｐ−トリル−２Ｈ−アジリン−２−イル）ピリジン
工程１３．１において得られた１．０３ｇの２−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１−ｐ−トリルエタノンを、０．９９ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン一塩酸塩、３ｍＬ（３７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび１００ｍＬのエタノールと共に丸底フラスコ内に入れる。反応媒質を、一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。次いで、得られた残渣を、２００ｍＬのエチルアセテートおよび２００ｍＬの水中に入れる。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下で濃縮する。１．１０ｇの化合物を回収し、０．６６０ｍＬ（４．７４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３０ｍＬジクロロメタンを含む丸底フラスコ内で溶解する。次いで、反応媒質を約５℃まで冷却し、０．２００ｍＬ（１．４２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ無水酢酸を滴加する。次いで、媒質を、室温で３時間撹拌し、その後、１００ｍＬの水で加水分解する。次いで、媒質を、１０分間撹拌し、その後、疎水性カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標）７０ｍＬ液体／液体抽出カラム）を通して濾過する。次いで、１．２ｇのシリカを濾液に加え、その後、減圧下で濃縮する。得られた粉末を、固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（９５／５）で溶出する。０．７４６ｇ（７７％）の予測化合物を、白色粉末の形態で回収する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｄ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．５８（ｍ，４Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）．

【0066】

１０．３ ５−ブロモ−２−ｐ−トリル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
工程１３．２において得られた０．７４６ｇの４−ブロモ−２−（３−ｐ−トリル−２Ｈ−アジリン−２−イル）ピリジンを、６．６ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩ）存在下で、３０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中に溶解する。次いで、媒質を、６時間還流させる。次いで、さらに１０ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩ）を加え、混合物を、３時間撹拌しながら再び還流させる。次いで、媒質を、５０ｍＬのエチルアセテートおよび５０ｍＬの水で希釈する。次いで、有機相を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過する。次いで、２ｇのシリカを濾液に加え、その後、減圧下で濃縮する。得られた粉末を、固体析出物としてシリカゲル上のクロマトグラフィーに用い、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（８５／１５）で溶出する。０．５３４ｇ（７１％）の予測化合物を、黄色粉末の形態で回収する。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８７
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．４８（ｍ，３Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）．

【0067】

１０．４ Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
２．５０ｇ（１１．６８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド、３．５６ｇ（１４．０１ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラート）ジボロン、３．４３ｇ（３５．０４ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび０．９５３ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、２０ｍＬのジオキサンに接触させて置き、次いで、これに１３０℃で４５分間マイクロ波を照射する。次いで、媒質を、１５０ｍＬのエチルアセテートおよび１００ｍＬの水で希釈する。有機相を回収し、水相を１００ｍＬのエチルアセテートで２回抽出する。次いで、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、１０ｇのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（８／２）で溶出する。

【0068】

１．３９ｇの予測化合物が、桃色粉末の形態で得られた（ピナコールの存在）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，１２Ｈ）；２．７８（ｄ，３Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；８．１２（ｍ，１Ｈ）；８．５０（ｍ，１Ｈ）．

【0069】

１０．５ Ｎ−メチル−３−（２−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド
工程１３．３において得られた０．１５０ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、工程１３．４において得られた０．１３６ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド、０．５１０ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）のセシウムカーボナートおよび０．０４３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、５ｍＬのテトラヒドロフランと水との９／１混合物中に入れる。媒質を、６５℃で４時間撹拌する。次いで、媒質を、５０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍＬの水で希釈する。次いで、２相の媒質を、疎水性カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標）７０ｍＬ液体−液体抽出カラム）を通して濾過する。有機相を回収し、１．５ｇのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（１／１）で溶出する。

【0070】

０．１３８ｇ（７７．７％）の予測化合物が、ベージュ粉末の形態で得られる。
融点（℃）：２０４−２０６
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４２
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｄ，３Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，３Ｈ）；７．６２（ｔ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，３Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，１Ｈ）；８．８１（ｄ，１Ｈ）．

【0071】

［実施例１１］
３−［３−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（表中の化合物３４）
プロトコール６に従って得られた０．１００ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の３−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミドを、３ｍＬのジクロロメタンの存在下で、丸底フラスコ内に入れる。０．０６０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを加え、次いで、媒質を、室温で一晩撹拌する。次いで、反応媒質を、５０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍＬの水で希釈する。次いで、２相の媒質を、疎水性カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ（登録商標）７０ｍＬ液体／液体抽出カラム）を通して濾過する。有機相を回収し、１．２ｇのシリカの添加後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンとエチルアセテートとの混合物（６／４）で溶出する。

【0072】

０．０５９２ｇ（５３．８％）の予測化合物が、白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：２２１−２２３
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８０
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．８８（ｄ，３Ｈ）；７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．４７（ｄｄ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，１Ｈ）；７．９３（ｍ，１Ｈ）；８．０１（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；８．３１（ｍ，１Ｈ）；８．６３（ｍ，１Ｈ）；８．８８（ｄ，１Ｈ）．

【0073】

下記の表は、本発明に従う化合物の多くの例の、一般式（Ｉ）の化学構造（表１）および物理化学的特徴（表２）を示す。

【0074】

これらの表において：
欄「ｍ．ｐ．」は、生成物の融点を、セルシウス度（℃）で示す；
ＭｅおよびＥｔは、それぞれ、メチル基およびエチル基を表す；
^＊は、結合している原子を示す。

【0075】

【化7】

【0076】

【表1】

【0077】

【表2】

【0078】

本発明に従う化合物は、ＮＯＴに対する調節効果を決定するための薬理学的試験を受けた。

【0079】

Ｎ２Ａ細胞に対するインビトロ活性の評価
本発明に従う化合物の活性を、マウスＮｕｒｒ１受容体を内因的に発現し、ルシフェラーゼレポーター遺伝子と結合したＮＯＴ結合応答エレメント（ＮＢＲＥ）によって安定的にトランスフェクトされた細胞株（Ｎ２Ａ）において評価した。この試験を、本明細書中以下で記載される手順に従って実施した。

【0080】

細胞株Ｎｅｕｒｏ−２Ａは、標準的な商業的供給源から得られる（ＡＴＣＣ）。クローンＮｅｕｒｏ−２Ａは、Ｒ．Ｊ Ｋｌｅｂｅ ｅｔ ａｌ．によるアルビノマウスＡの系統に起源を有する自発性の腫瘍から得られた。次いで、この系統Ｎｅｕｒｏ−２Ａを、８ＮＢＲＥ−ルシフェラーゼによって安定的にトランスフェクトさせる。Ｎ２Ａ−８ＮＢＲＥ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、４．５ｇ／Ｌのグルコースおよび０．４ｍｇ／ｍｌのジェネテシンで補強されたＤＭＥＭを含む７５ｃｍ^２培養フラスコ中で、コンフルーエンスの時点まで培養する。１週間の培養後、細胞を、３０秒間の０．２５％トリプシンによって回収し、次いで、フェノールレッド非含有、４．５ｇ／Ｌのグルコースおよび１０％のＨｙｃｌｏｎｅ脱脂血清含有のＤＭＥＭ中に再懸濁し、透明底９６ウェル白色プレートに入れる。細胞を、７５μＬ中のウェルあたり６００００個の割合で、生成物添加前の２４時間にわたって置いた。生成物を、２５μＬ中に適用し、さらに２４時間インキュベートする。測定の日、等容量（１００μＬ）のＳｔｅａｄｙｌｉｔｅを各ウェルに加え、次いで、ウェルを３０分間放置し、細胞の完全な溶解およびシグナルの最大生成を得る。次いで、プレートを、粘着フィルムで封入した後、マイクロプレート発光カウンター内で測定する。生成物を、１０^−２Ｍストック溶液の形態で調製し、次いで、１００％のＤＭＳＯ中に希釈する。生成物の各濃度を、細胞と共にインキュベーションする前に培養培地で事前に希釈し、最終濃度０．６２５％のＤＭＳＯを含むようにする。

【0081】

最も良い化合物は、０．１ｎＭと１０μＭとの間のＥＣ_５０値を有する。

【0082】

例えば、化合物２、４、１０、１４、１６および２６は、それぞれ、４５；２；６．６；１２５；３２６および１．３ｎＭのＥＣ_５０値を示した。

【0083】

従って、本発明に従う化合物は、ＮＯＴに対する調節効果を有するとみられる。

【0084】

従って、本発明に従う化合物は、ＮＯＴ受容体に関わる疾患の処置または予防における治療適用のための医薬品の調製のために使用され得る。

【0085】

従って、別の局面に従うと、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸による付加塩を含む医薬品である。

【0086】

これらの医薬品は、特に、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、タウオパチー（例えば核上性麻痺、前頭側頭認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病）；脳外傷、例えば虚血、頭蓋外傷およびてんかん；精神疾患、例えば統合失調症、鬱、物質依存性および注意欠陥多動性障害；中枢神経系の炎症性疾患、例えば多発性硬化症、脳炎、骨髄炎、脳脊髄炎および他の炎症性の疾患、例えば血管の病理、アテローム性動脈硬化症、関節炎、関節症、関節リウマチ；骨関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎；アレルギー性炎症性疾患、例えば喘息、自己免疫疾患、例えば１型糖尿病、狼瘡、強皮症、ギラン・バレー症候群、アジソン病および他の免疫媒介性の疾患；骨粗鬆症；癌の処置および予防において、治療的使用を見出す。

【0087】

これらの化合物はまた、幹細胞の移植片および／または移植と組み合わせた治療にも使用され得る。

【0088】

別の局面に従うと、本発明は、活性成分として本発明に従う化合物を含む、医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の少なくとも１種の本発明に従う化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩、およびまた、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む。

【0089】

この賦形剤は、医薬品形態および投与の所望される様式に従って、当業者に公知の通常の賦形剤より選択される。

【0090】

経口投与、舌下投与、皮下投与、筋内投与、静脈内投与、局所投与、局所性投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮的投与または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）または式（Ｉ）の塩の活性成分は、標準的医薬賦形剤との混合物として、上記の愁訴または疾患の予防または処置のために、ヒトおよび動物に、単位投与形態で投与され得る。

【0091】

投与の適切な単位形態は、錠剤、軟ゲルカプセルもしくは硬ゲルカプセル、散剤、顆粒剤および経口溶液もしくは経口懸濁液のような経口形態、舌下投与形態、経頬投与形態、気管内投与形態、眼内投与形態、鼻腔内投与形態または吸入投与形態、局所投与形態、経皮投与形態、皮下投与形態、筋内投与形態または静脈内投与形態、直腸投与形態および移植片を含む。局所適用のための本発明に従う化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションであり得る。

【0092】

例として、錠剤形態の本発明に従う化合物の単位投与形態は、以下の成分を含み得る：
本発明に従う化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ

【0093】

より高い用量またはより低い用量が適切な、特定の場合が存在し得る；このような用量は、本発明の文脈外ではない。通常の実施に従って、各患者に適切な用量は、投与様式ならびにこの患者の体重および反応に従い、医師によって決定される。

【0094】

別の局面に従って、本発明はまた、上で示した病理を処置するための方法にも関し、この方法は、患者への、有効用量の本発明に従う化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩の投与を含む。