特許 5746631 ベンゾフラン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5746631

(24)【登録日】2015年5月15日

(45)【発行日】2015年7月8日

(54)【発明の名称】ベンゾフラン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 307/79 20060101AFI20150618BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20150618BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20150618BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20150618BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150618BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150618BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150618BHJP

   A61P 3/08 20060101ALI20150618BHJP

【ＦＩ】

   C07D307/79CSP

   C07D405/04

   C07D405/12

   A61K31/496

   A61P43/00 111

   A61P25/00 101

   A61P25/28

   A61P3/08

【請求項の数】12

【全頁数】180

(21)【出願番号】特願2011-538739(P2011-538739)

(86)(22)【出願日】2010年3月9日

(65)【公表番号】特表2012-520238(P2012-520238A)

(43)【公表日】2012年9月6日

(86)【国際出願番号】JP2010054286

(87)【国際公開番号】WO2010104194

(87)【国際公開日】20100916

【審査請求日】2013年2月27日

(31)【優先権主張番号】特願2009-56719(P2009-56719)

(32)【優先日】2009年3月10日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(72)【発明者】

【氏名】塚本 徹哉

(72)【発明者】

【氏名】若林 健志

(72)【発明者】

【氏名】邑楽 泰一

【審査官】 江間 正起

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５３３７５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０４３６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−２９０９０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５１５６０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１６５８９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ３０７／７９−３０７／８１

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｐ ３／０８−３／１０

Ａ６１Ｐ ２５／００−２５／３６

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４０５／０４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

1-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。

【請求項2】

1-(4-メトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。

【請求項3】

2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。

【請求項4】

1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。

【請求項5】

4-[4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド、又はその塩。

【請求項6】

1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。

【請求項7】

1-(4-メトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。

【請求項8】

1-{4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}エタノン、又はその塩。

【請求項9】

{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール、又はその塩。

【請求項10】

1-(2,4-ジメトキシフェニル)-4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。

【請求項11】

1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペラジン、又はその塩。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ベンゾフラン誘導体およびそれを含有する医薬に関する。さらに詳しくは、
神経栄養因子活性化作用、糖代謝改善作用、神経細胞死抑制作用、神経新生促進作用、神
経再生促進作用、糖代謝改善作用、ベータ（β）アミロイド低下作用、タウおよびリン酸
化タウ低下作用、認知機能改善作用等の優れた医薬作用を有し、中枢神経系疾患等の予防
又は治療用の医薬として有効な化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

神経変性疾患は、神経細胞死という破壊的な損傷をもたらす進行性の疾患である。主な
神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬ
Ｓ）、ハンチントン病等の中枢神経疾患や糖尿病性神経障害に代表される末梢神経障害等
が知られている。その多くは老化と関係しており、実際加齢と共に発症が増加するが、時
に中年からさらに若い年齢においても発病することがある。
脳の構造や機能に関する研究の結果、神経伝達物質や神経栄養因子の役割等が徐々に解
明されつつあるが、神経変性疾患の原因についてはいまだ未知の部分が多い。パーキンソ
ン病においては、特定の神経伝達物質、即ちドーパミンとの関連が明らかにされ、ドーパ
ミンの前駆物質であるＬ−ドーパが神経症状を軽減し、機能を回復させる薬として使われ
ている。しかしながら、Ｌ−ドーパが神経変性の進行を抑制するわけではなく、病状の進
行即ちドーパミン神経の変性・脱落と共にＬ−ドーパの効果は徐々に失われていく。また
、アルツハイマー病はアセチルコリン神経細胞やモノアミン系神経細胞等多種の神経細胞
が変性・脱落し、老人斑の沈着や神経原線維変化が起こる疾患である。これに対する薬と
して、コリンエステラーゼの阻害薬やNMDA拮抗薬であるメマンチンが上市されているが、
パーキンソン病におけるＬ−ドーパ同様、神経症状を一時的に改善する対症療法の域をで
ない。このようにアルツハイマー病やパーキンソン病を含め、細胞死を引き起こす因子の
毒性から神経細胞を保護し、神経変性疾患の進行を抑制する薬物は現在報告されていない
。
また、神経変性疾患における細胞死は、それぞれの疾患に特有の因子の毒性により引き
起こされるとされ、例えばアルツハイマー病では内因性のβアミロイドが細胞死を引き起
こす因子として考えられている。βアミロイドはアルツハイマー病患者の脳内にみられる
神経病理学的特徴である老人斑を構成する蛋白質で、４０から４３個のアミノ酸からなる
。このβアミロイドを海馬神経細胞の初代培養系に加えると神経細胞死が起こることが明
らかにされており［非特許文献１参照］、またβアミロイドの凝集が、その毒性発現に必
須であること等が示されている［非特許文献２および３参照］。βアミロイドの毒性発現
メカニズムについては、１）βアミロイドがイオンチャンネルを形成し、カルシウムイオ
ンを流入させる、２）βアミロイドがフリーラジカルの発生を促進する、３）βアミロイ
ドがタウ蛋白キナーゼI（ＴＰＫ−Ｉ）／グリコーゲン シンターゼ キナーゼ３ベータ（
ＧＳＫ−３β）を活性化し、タウのリン酸化が亢進される、４）βアミロイドがミクログ
リアを活性化し、ミクログリアから神経毒が分泌される等が考えられている。近年になっ
て、ＩＧＦ−１（インスリン様成長因子）、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＢＤＮＦ（脳由来
神経栄養因子）、ＧＤＮＦ（グリヤ細胞株由来神経栄養因子）等の神経栄養因子が、βア
ミロイド等による神経細胞のアポトーシスを抑制することが知られており、栄養因子シグ
ナルカスケードの機能不全が起こることにより細胞死（アポトーシス）に至ることが示唆
されている[非特許文献４参照]。中でもIGF-1(Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ １)シグナルは、ホスファチジルイノシトール-3'-キナーゼ（PI3 kinas
e: PI3K）を介してプロテインキナーゼB (PKB) とも呼ばれるAktをリン酸化し、活性化さ
れたAktが、Badやグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β(Glycogen synthase kinase 3β: G
SK-3β) などの基質をリン酸化することにより、神経細胞死を抑制することが報告されて
おり、そのメカニズムとしてＰＩ−３キナーゼの活性化によるＧＳＫ−３βの阻害が関与
することが明らかとなっている［非特許文献５〜７参照］。βアミロイドによってＰＩ−
３キナーゼが阻害され、ＴＰＫ−Ｉ／ＧＳＫ−３βが活性化されると、ピルビン酸脱水素
酵素（ＰＤＨ）の阻害によりアセチルコリンの合成反応系に影響し、アセチルコリンの含
量も低下する。このことはアルツハイマー病患者の脳でアセチルコリンの含量が低下して
いることとも一致し、逆にＰＩ−３キナーゼを活性化することにより、神経細胞死を防止
するのみならず、脳内のアセチルコリン含量の増加をもたらし神経症状を改善することが
期待される。さらにＴＰＫ−Ｉ／ＧＳＫ−３βの阻害により、アルツハイマー病で低下し
ている脳内グルコース利用率の増加も期待することができる［非特許文献７、８参照］。
また、脳内糖代謝と認知機能の関連についても報告されており［非特許文献９参照］、脳
内の糖代謝を改善することは認知機能を改善することが期待されている。
中枢神経系疾患や脳疾患の予防又は治療のために有用な化合物として、ベンゾフラン系
化合物が公知である（例えば、特許文献１〜７参照）。また、ある種のベンゾフラン系化
合物が神経前駆細胞の増殖促進作用および分化促進作用を有することも公知である（特許
文献２および４参照）
なお、ベンゾフラン系化合物は、中枢神経系疾患以外の医療用途を有することも公知で
ある（例えば、特許文献８および９、非特許文献１０参照）。
非特許文献１０は以下の化合物を開示する。

【化1】

特許文献１０は以下の化合物を開示する（特許文献１０〜１６が開示する下記化合物に
おける記号の定義は、各特許文献の明細書を参照のこと）。

【化2】

特許文献１１は以下の化合物を開示する。

【化3】

特許文献１２は以下の化合物を開示する。

【化4】

特許文献１３は以下の化合物を開示する。

【化5】

特許文献１４は以下の化合物を開示する。

【化6】

特許文献１５は以下の化合物を開示する。

【化7】

特許文献１６は以下の化合物を開示する。

【化8】

特許文献１７は以下の化合物を開示する。

【化9】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】WO2000-34262

【特許文献2】WO2002-28850

【特許文献3】WO03-074046

【特許文献4】WO2003-004485

【特許文献5】WO2005-000829

【特許文献6】WO99-05140

【特許文献7】WO2003-082878

【特許文献8】US5681954

【特許文献9】US 4558043 A

【特許文献10】WO2009110520

【特許文献11】WO2007123269

【特許文献12】WO 2005103055

【特許文献13】WO 2005095401

【特許文献14】WO 2004094431

【特許文献15】WO 2001009111

【特許文献16】EP 648767A

【特許文献17】特開平04-149546

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】サイエンス（Science）、245巻、417−420頁、1989年

【非特許文献2】ニューロバイオロジー オブ エイジング(Neurobiology of Aging)、13巻、587−590頁、1992年

【非特許文献3】ジャーナル オブモレキュラー バイオロジー（Journal of Molecular Biology）、218巻、149−163頁、1991年

【非特許文献4】セル（Cell）、91巻、231-241頁、1997年

【非特許文献5】ジャーナル オブ ニューロサイエンス （J. Neurosci.）、11巻、2552−2563頁、1991年

【非特許文献6】サイエンス （Science）、267巻、2003−2006頁、1995年

【非特許文献7】ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J. Biol. Chem.)、272巻、154−161頁、1997年

【非特許文献7】ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（J. Biol. Chem.）、269巻、3568−3573頁、1994年

【非特許文献8】エンドクリノロジー（Endocrinology）、125巻、314−320頁、1989年

【非特許文献9】ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）、490巻、97-113頁、2004年

【非特許文献10】Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1984), 32(9), 3532-50

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、優れた神経保護作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、認知機能改善
作用等の医薬作用を有し、さらに毒性が低く、中枢移行性が高い、新規なベンゾフラン誘
導体を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、式（I）で表されるベンゾ
フラン誘導体が、優れた神経保護作用、神経新生(再生)促進作用、認知機能改善作用を有
し、さらには光毒性が低く、中枢移行性が高いことを見出し、本発明を完成するに至った
。
すなわち、本発明は、
〔１〕
式（Ｉ）：

【化10】

［式中、
環Ａは、置換されていてもよいピペラジン環、置換されていてもよいモルホリン環又は
置換されていてもよいホモピペラジン環；
Ｒ_１及びＲ₂は、同一又は異なって、水素原子、又は置換されていてもよい低級アルキ
ル；
Ｒ₃及びＲ₄は、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン化されていてもよい低級ア
ルキル；
Ｒ₅〜Ｒ_７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換されて
いてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい
低級アルコキシ、置換されていてもよい脂肪族環状炭化水素基、置換されていてもよいア
リール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ、又はアシル；

【化11】

は、単結合、又は二重結合を示す。
この場合において、
Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ隣接する炭素原子が二重結合を形成するときは存在せず、Ｒ₁
〜Ｒ₇の全てが水素原子となることはなく、
Ｒ_１とＲ₂とは隣接する炭素原子と一体となって、環を形成してもよい
（但し、
(a)Ｒ_１〜Ｒ_７の少なくとも１つが、式

【化12】

（式中、Ｒ_ａ１はヒドロキシ、又はＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ；Ｒ
_ａ２はカルボニル又は置換されていてもよいメチレン；Ｒ_ａ３は置換されていてもよい複
素環；Ｒ_ａ４は結合、又は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_５−１５アリールアルキル及びＣ_３−
５スピロシクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいメチレン; Ｒ_ａ５
は水素原子又は置換基）で表される置換基である化合物、

(b)Ｒ_５及びＲ_６の少なくとも一方が、式

【化13】

(式中、Ｘは硫黄原子又は酸素原子；Ｒ_ｂ１は置換基；Ｒ_ｂ２は水素原子、ハロゲン原子
又は含窒素飽和複素環)で表される置換基である化合物、

(c)式（Ｉ）の部分構造式：

【化14】

は、

【化15】

（式中、Ｒ_ｘ１及びＲ_ｘ２は同一又は異なって置換基；環Ａ_ｘは更にアルキル及びアルコ
キシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいピペラジン環）である化合物
、

(d)環Ａはホモピペラジン環、

【化16】

は二重結合である化合物、

(e)式（Ｉ）の部分構造式：

【化17】

は、

【化18】

(式中、Ｒ_ｙ１〜Ｒ_ｙ８は同一又は異なって、水素原子又は置換基)、

【化19】

は二重結合である化合物、

(f) 式（Ｉ）の部分構造式：

【化20】

は、

【化21】

(式中、Ｒ_ｚ１はＣ_２−４アルキレン、Ｒ_ｚ２は置換されていてもよいインドール−３−
イル）である化合物、
(g)
Ｎ−｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−
２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン、
［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、
シクロヘキシル［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノ
ール、
Ｎ−｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−
２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニンエチル
エステル、
２−［４−（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジ
ン−１−イル］アセトアミド、
１−［２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ピ
ペラジン、
１−［６−フルオロ−２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
−５−イル］ピペラジン、
［６−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラ
ン−２−イル］メタノール、
［５−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］
メタノール、および
(h) ４−（２,３−ジヒドロ−２,３,４,７−テトラメチル−５−ベンゾフラニル）モルホ
リン
を除く）。］で表される化合物、又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）
、
〔２〕
Ｒ₅〜Ｒ_７が、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級ア
ルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、
置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていて
もよい芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノ、又はアシル
である上記〔１〕記載の化合物、
〔３〕
式（Ｉ）の部分構造式；

【化22】

は、

【化23】

［式中、
Ｒ₈は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環；
環Ｂ_１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
環Ｂ_４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］である、上記〔１〕又は〔２
〕記載の化合物、
〔４〕
式（Ｉ）の部分構造式；

【化24】

は、

【化25】

［式中、
Ｒ₈は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択され
る置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ
_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、又は

（２）ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルコキシ
で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含
む５〜１０員の芳香族複素環基]
である上記〔３〕記載の化合物、
〔４ａ〕
Ｒ₈は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択され
る置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ
_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフェニル、又は

（２）ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルコキシ
で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾ
リル、イミダゾリル又はピラゾロピリミジニル
である、上記〔４〕記載の化合物、
〔４ｂ〕
式（Ｉ）の部分構造式；

【化26】

は、

【化27】

[式中、
Ｒ₈は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択され
る置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ
_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフェニル、
（２）１〜３個のＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいピリジル、
（３）Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン原子から選択
される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル、
（４）フェニルで置換されていてもよいチアジアゾリル
（５）チアゾリル、
（６）１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、又は
（９）１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾロピリミジニル］
である、上記〔４〕記載の化合物、
〔５〕
式（Ｉ）の部分構造式；

【化28】

は、

【化29】

［式中、
Ｒ₈は、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択される
置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
（４）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（５）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
（６）シアノ、
（７）カルバモイル、
（８）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、及び
（９）Ｃ_１−６アルキルカルボニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル]
である上記〔３〕記載の化合物、
〔６〕
式（Ｉ）の部分構造式；

【化30】

は、

【化31】

［式中、
Ｒ₈は、１〜３個のＣ_１−６アルコキシで置換されたフェニル] である上記〔３〕記載
の化合物、
〔７〕

【化32】

は、単結合を示す、上記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物、
〔７ａ〕
Ｒ_１は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを示す、上記〔１〕〜〔７〕のいずれか
に記載の化合物、
〔８〕
Ｒ_１は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
Ｒ₂は、
（１）水素原子、又は
（２）ヒドロキシ、アミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）（ベン
ジル）アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−ベンジルアミノ、Ｃ_１−６アルキル
−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、シアノ、カ
ルボキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ及びフェニルか
ら選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチ
オ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モルホリノ、1,1-ジオキシドチオモルホリン、ピラゾ
リル、Ｃ_１−６アルキルで置換されたイミダゾリル、ピロリジニル、オキソ又はヒドロキ
シで置換されたピペリジル、及び 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを示すか、
又は、Ｒ_１とＲ₂とは隣接する炭素原子と一体となって、シクロペンタン環又はテトラヒ
ドロピラン環を形成する；
上記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物、
〔９〕
Ｒ_１は、Ｃ_１−６アルキル；
Ｒ₂は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
である上記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物、
〔１０〕
Ｒ₃は、水素原子、又はＣ_１−６アルキル；
Ｒ₄は、水素原子；
である上記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物、
〔１１〕
Ｒ₃及びＲ₄は、共に水素原子である上記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物、
〔１２〕
Ｒ₅は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ
_２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換されていてもよ
いＣ_６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子か
ら選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基；
Ｒ₆は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ
_６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選
ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基、又はハロゲン原子；
Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されて
いてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキルカルボニル；
である上記〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の化合物、
〔１３〕
Ｒ₅は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル
、ジＣ_１−６アルキルアミノで置換されたフェニル、又はフリル；
Ｒ₆は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルで置換されたフェニル、ピリ
ジル、又はハロゲン原子；
Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル
、Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキ
ルカルボニル；
である上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物、
〔１４〕
Ｒ₅は、Ｃ_１−６アルキル；
Ｒ₆は、Ｃ_１−６アルキル；
Ｒ_７は、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシ；
である上記〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の化合物、
〔１５〕
式（Ｉ）の部分構造式；

【化33】

は、

【化34】

［式中、
Ｒ₈は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環；
環Ｂ_１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
環Ｂ_４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］；

【化35】

は、単結合；
Ｒ₅は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ
_２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換されていてもよ
いＣ_６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子か
ら選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基；
Ｒ₆は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ
_６−１４アリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、又はハロゲン原子；
Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されて
いてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキルカルボニル；
である上記〔３〕記載の化合物、

〔１６〕
式（Ｉ）の部分構造式；

【化36】

は、

【化37】

［式中、
Ｒ₈は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択され
る置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ
_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、又は
（２）ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルコキシ
で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含
む５〜１０員の芳香族複素環基]

【化38】

は、単結合；
Ｒ_１は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
Ｒ₂は、
（１）水素原子、又は
（２）ヒドロキシ、アミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルベンジルア
ミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−ベンジルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボ
ニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、シアノ、カルボキシ
、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ及びフェニルから選択さ
れる置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１
−６アルキルスルホニル、モルホリノ、1,1-ジオキシドチオモルホリン、ピラゾリル、Ｃ
_１−６アルキルで置換されたイミダゾリル、ピロリジニル、オキソ又はヒドロキシで置換
されたピペリジル、及び 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを示すか、
又は、Ｒ_１とＲ₂とは隣接する炭素原子と一体となって、シクロペンタン環又はテトラヒ
ドロピラン環を形成する；
Ｒ₃は、水素原子、又はＣ_１−６アルキル；
Ｒ₄は、水素原子；
Ｒ₅は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル
、ジＣ_１−６アルキルアミノで置換されたフェニル、又はフリル；
Ｒ₆は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルで置換されたフェニル、ピリ
ジル、又はハロゲン原子；
Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル
、Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキ
ルカルボニル；
である上記〔３〕記載の化合物、
〔１６ａ〕
Ｒ₈は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択され
る置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ
_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフェニル、又は
（２）ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルコキシ
で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたは
イミダゾリル
である上記〔１６〕記載の化合物、
〔１６ｂ〕
式（Ｉ）の部分構造式；

【化39】

は、

【化40】

[式中、
Ｒ₈は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択され
る置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ
_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフェニル、
（２）１〜３個のＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいピリジル、
（３）Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン原子から選択
される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル、
（４）フェニルで置換されていてもよいチアジアゾリル
（５）チアゾリル
（６）１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリル
（７）イソオキサゾリル、又は
（８）１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル］
である上記〔１６〕記載の化合物、
〔１７〕
式（Ｉ）の部分構造式；

【化41】

は、

【化42】

［式中、
Ｒ₈は、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択される
置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
（４）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（５）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
（６）シアノ、
（７）カルバモイル、
（８）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、及び
（９）Ｃ_１−６アルキルカルボニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル]
である上記〔１６〕記載の化合物、
〔１８〕
式（Ｉ）の部分構造式；

【化43】

は、

【化44】

［式中、
Ｒ₈は、１〜３個のＣ_１−６アルコキシで置換されたフェニル]

【化45】

は、単結合；
Ｒ_１は、Ｃ_１−６アルキル；
Ｒ₂は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
Ｒ₃及びＲ₄は、共に水素原子；
Ｒ₅は、Ｃ_１−６アルキル；
Ｒ₆は、Ｃ_１−６アルキル；
Ｒ_７は、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシ；
である上記〔３〕記載の化合物、
〔１９〕1-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩、
〔２０〕1-(4-メトキシフェニル)-4-[(2R)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-5-イル]ピペラジン、又はその塩、
〔２１〕1-(4-メトキシフェニル)-4-[(2S)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-5-イル]ピペラジン、又はその塩、
〔２２〕1-(4-メトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩、
〔２３〕1-(4-エトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩、
〔２４〕(-)-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,
3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール、又はその塩、
〔２５〕(+)-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,
3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール、又はその塩、
〔２６〕
上記〔１〕〜〔２５〕のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ、
〔２７〕
上記〔１〕〜〔２５〕のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有する医
薬、
〔２８〕
ＩＧＦ−１シグナル調節剤、又はプロテインキナーゼＢ活性化剤である上記〔２７〕記
載の医薬、
〔２９〕
中枢神経系疾患の予防又は治療剤である上記〔２７〕記載の医薬、
〔３０〕
アルツハイマー病の予防又は治療剤である上記〔２７〕記載の医薬、
〔３０ａ〕
パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、うつ病、不安症、躁うつ病、
総合失調症、心的外傷後ストレス障害、脳梗塞、脳卒中、糖尿病又は高血圧症の、予防又
は治療剤である上記〔２７〕記載の医薬、
〔３０ｂ〕
心筋梗塞後心不全のクオリティ・オブ・ライフ改善剤、脳梗塞後のクオリティ・オブ・
ライフ改善剤、血糖低下剤、インスリン抵抗性改善剤又は血中トリグリセリド低下剤であ
る上記〔２７〕記載の医薬、
〔３１〕
哺乳動物に対して、上記〔２７〕記載の医薬を有効量投与することを特徴とする、中枢
神経系疾患の予防又は治療方法、
〔３２〕
哺乳動物に対して、上記〔２７〕記載の医薬を有効量投与することを特徴とする、アル
ツハイマー病の予防又は治療方法、
〔３３〕
中枢神経系疾患の予防又は治療剤を製造するための、上記［１］〜〔２５〕記載の化合
物又はそのプロドラッグの使用、
〔３４〕
アルツハイマー病の予防又は治療剤を製造するための、上記［１］〜〔２５〕記載の化
合物又はそのプロドラッグの使用等に関する。

さらに本発明は、〔１’〕式（Ｉ’）：

【化46】

［式中、
環Ａ：置換されていてもよいピペラジン環、置換されていてもよいモルホリン環又は置換
されていてもよいホモピペラジン環；
Ｒ_１及びＲ₂：同一又は異なって、水素原子、又は置換されていてもよい低級アルキル；
Ｒ₃及びＲ₄：同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン化されていてもよい低級アルキ
ル；
Ｒ₅〜Ｒ_７：同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アル
キル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置
換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていても
よい芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、又はアシル；

【化47】

は、単結合、又は二重結合を示す。
この場合において、
Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ隣接する炭素原子が二重結合を形成するときは存在せず、Ｒ₁〜
Ｒ₇の全てが水素原子となることはなく、
Ｒ_１とＲ₂とは隣接する炭素原子と一体となって、環を形成してもよい（但し、４−（２,
３−ジヒドロ−２,３,４,７−テトラメチル−５−ベンゾフラニルモルホリン）及び、 6-
クロロ-4-[4-[2,3-ジヒドロ-5-(4-モルホリニル)-7-ベンゾフラニル]-2-ヒドロキシ-4-メ
チル-2-(トリフルオロメチル)ペンチル]- チエノ[3,2-b]ピリジン-7(4H)-オンを除く）。
］
で表される化合物、又はその塩。
〔２’〕式（Ｉ’）の部分構造式；

【化48】

が、

【化49】

［式中、
Ｒ₈は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環；
環Ｂ_１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
環Ｂ_４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］である、上記〔１’〕記載の化
合物、
〔３’〕上記〔１’〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔４’〕上記〔１’〕記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有する医薬、
〔５’〕ＩＧＦ−１シグナル調節剤、又はプロテインキナーゼＢ活性化剤である上記〔４
’〕記載の医薬、
〔５a’〕幹細胞の増殖・分化促進剤、神経前駆細胞の増殖・分化促進剤、神経新生促進
剤又は神経再生促進剤である上記〔４’〕記載の医薬、
〔６’〕中枢神経系疾患の予防又は治療剤である上記〔４’〕記載の医薬、
〔６a’〕神経変性疾患、精神神経疾患、軽度認知障害、軽症記憶障害、脳血管障害、脳
血管性痴呆、虚血性疾患又は脳虚血性疾患の、予防又は治療剤である上記〔４’〕記載の
医薬、
〔７’〕アルツハイマー病の予防又は治療剤である上記〔４’〕記載の医薬、
〔７a’〕パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、うつ病、不安症、躁
うつ病、総合失調症、心的外傷後ストレス障害、脳梗塞、脳卒中、糖尿病又は高血圧症の
、予防又は治療剤である上記〔４’〕記載の医薬、
〔７b’〕心筋梗塞後心不全のクオリティ・オブ・ライフ改善剤、脳梗塞後のクオリティ
・オブ・ライフ改善剤、血糖低下剤、インスリン抵抗性改善剤又は血中トリグリセリド低
下剤である上記〔４’〕記載の医薬。
〔８’〕哺乳動物に対して、上記〔４’〕記載の医薬を有効量投与することを特徴とする
、中枢神経系疾患の予防又は治療方法、
〔９’〕哺乳動物に対して、上記〔４’〕記載の医薬を有効量投与することを特徴とする
、アルツハイマー病の予防又は治療方法、
〔１０’〕中枢神経系疾患の予防又は治療剤を製造するための、上記〔１’〕記載の化合
物又はそのプロドラッグの使用、
〔１１’〕アルツハイマー病の予防又は治療剤を製造するための、上記〔１’〕記載の化
合物又はそのプロドラッグの使用、
等に関する。

【発明の効果】

【0007】

本発明の化合物、その塩またはそのプロドラッグは、優れた神経新生促進作用及び神経
細胞再生促進作用を有し、さらに光毒性が低く、中枢移行性が高いので、例えば、ＩＧＦ
−１シグナル調節剤、プロテインキナーゼＢ活性化剤、中枢神経系疾患（例えば、アルツ
ハイマー病等）の予防又は治療剤として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0008】

以下、化合物（Ｉ）の置換基の定義について説明する。
Ｒ_１、Ｒ_2、及びＲ₅〜Ｒ_７で表される「置換されていてもよい低級アルキル」における
「低級アルキル」とは、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例：メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）
等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよい低級アルキル」の「置換基」としては、例えば、(1)ハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(2)C_1-3アルキレンジオキシ（例、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)ニトロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化され
ていてもよいC_1-6アルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個（好ましくは
1〜3個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(6)ハロゲン化されていてもよ
いC_2-6アルケニル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個（好ましくは1〜3個）
有していてもよいビニル、プロペニル、イソプロペニル、2-ブテン-1-イル、4-ペンテン-
1-イル、5-ヘキセン-1-イル等）、(7)カルボキシ-C_2-6アルケニル（例、2-カルボキシエ
テニル、2-カルボキシ-2-メチルエテニル等）、(8)ハロゲン化されていてもよいC_2-6アル
キニル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個（好ましくは1〜3個）有していて
もよい2-ブチン-1-イル、4-ペンチン-1-イル、5-ヘキシン-1-イル等）、(9)ハロゲン化さ
れていてもよいC_3-8シクロアルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個（好
ましくは1〜3個）有していてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、(10)C_6-14アリール（例、フェニ
ル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニリル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル、2-ア
ンスリル等）、(11)ハロゲン化されていてもよいC_1-8アルコキシ（例、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素を1〜5個（好ましくは1〜3個）有していてもよいメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、
ペントキシ、ヘキシロキシ等）、(12)C_1-6アルコキシ-カルボニル-C_1-6アルコキシ（例、
エトキシカルボニルメチルオキシ等）、(13)ヒドロキシ、(14)C_6-14アリールオキシ（例
、フェニルオキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ等）、(15)C_7-16アラルキルオ
キシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、(16)メルカプト、(17)ハロゲン化さ
れていてもよいC_1-6アルキルチオ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個（好ま
しくは1〜3個）有していてもよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ
、ヘキシルチオ等）、(18)C_6-14アリールチオ（例、フェニルチオ、1-ナフチルチオ、2-
ナフチルチオ等）、(19)C_7-16アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）
、(20)置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいアミノ、(21)
モノ-C_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(22)モノ-C_6-14アリ
ールアミノ（例、フェニルアミノ、1-ナフチルアミノ、2-ナフチルアミノ等）、(23)ジ-C
_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、(
24)ジ-C_6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、(25)ホルミル、(26)カルボキ
シ、(27)C_1-6アルキル-カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、(28)C_3-8シクロ
アルキル-カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シ
クロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等）、
(29)C_1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、(30)C_6-14アリール-カルボニル（例
、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイル等）、(31)C_7-16アラルキル-カルボニル（例
、フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル等）、(32)C_6-14アリールオキシ-カルボニ
ル（例、フェノキシカルボニル等）、(33)C_7-16アラルキルオキシ-カルボニル（例、ベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、(34)5または6員複素環カルボ
ニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニ
ル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカル
ボニル等）、(35)カルバモイル、(36)モノ-C_1-6アルキル-カルバモイル（例、メチルカル
バモイル、エチルカルバモイル等）、(37)ジ-C_1-6アルキル-カルバモイル（例、ジメチル
カルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、(38)モノ-C_6-14
アリール-カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、1-ナフチルカルバモイル、2-ナフ
チルカルバモイル等）、(39)5または6員複素環カルバモイル（例、2-ピリジルカルバモイ
ル、3-ピリジルカルバモイル、4-ピリジルカルバモイル、2-チエニルカルバモイル、3-チ
エニルカルバモイル等）、(40)C_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチル
スルホニル等）、(41)C_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、1-ナフチル
スルホニル、2-ナフチルスルホニル等）、(42)ホルミルアミノ、(43)C_1-6アルキル-カル
ボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、(44)C_6-14アリール-カルボニルアミノ（例、ベ
ンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、(45)C_1-6アルコキシ-カルボニルアミノ（例、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、
ブトキシカルボニルアミノ等）、(46)C_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホ
ニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、(47)C_6-14アリールスルホニルアミノ（例、
フェニルスルホニルアミノ、2-ナフチルスルホニルアミノ、1-ナフチルスルホニルアミノ
等）、(48)C_1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）
、(49)C_6-14アリール-カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオ
キシ等）、(50)C_1-6アルコキシ-カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エ
トキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）
、(51)モノ-C_1-6アルキル-カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチル
カルバモイルオキシ等）、(52)ジ-C_1-6アルキル-カルバモイルオキシ（例、ジメチルカル
バモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、(53)モノC_6-14アリール-カルバモイ
ルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、(54)ニ
コチノイルオキシ、(55)5〜7員飽和環状アミノ（例：ピペリジノ、置換基（例：メチル、
エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいピロリジニル等）、(56)5〜10員芳香族複
素環基（例、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-キノリ
ル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、8-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリ
ル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、2-
ベンゾチアゾリル、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、2-ベンゾ[b]フラニル
、3-ベンゾ[b]フラニル等）、(57)スルホ、(58)モルホリノ、(59)酸素が付加されていて
もよいチオモルホリノ、(60)置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されてい
てもよいピラゾリル、(61)置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていて
もよいイミダゾリル、(62)置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていて
もよいモノスピロ二環等が挙げられ、置換可能な位置に1〜5個、好ましくは1〜3個有して
いてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
好ましくは、上記置換基は、(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）
、(2)C_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)ニト
ロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいC_1-6アルキル（例、フッ素、塩素、臭素
およびヨウ素を1〜5個（好ましくは1〜3個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル
等）、(6)ハロゲン化されていてもよいC_2-6アルケニル（例、フッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を1〜5個（好ましくは1〜3個）有していてもよいビニル、プロペニル、イソプロペ
ニル、2-ブテン-1-イル、4-ペンテン-1-イル、5-ヘキセン-1-イル等）、(7)カルボキシ-C
_2-6アルケニル（例、2-カルボキシエテニル、2-カルボキシ-2-メチルエテニル等）、(8)
ハロゲン化されていてもよいC_2-6アルキニル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1
〜5個（好ましくは1〜3個）有していてもよい2-ブチン-1-イル、4-ペンチン-1-イル、5-
ヘキシン-1-イル等）である。
Ｒ_３及びＲ_４で表される「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル」としては、例え
ば１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）
で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）
等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロ
ロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプ
ロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペン
チル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
Ｒ₅〜Ｒ_７で表される「置換されていてもよい低級アルケニル」における「低級アルケ
ニル」とは、例えば、Ｃ_２−６アルケニル（例：ビニル、アリル、イソプロペニル、プテ
ニル、イソプテニル、sec-プテニル等）等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよい低級アルケニル」の「置換基」としては、上記の「置換
されていてもよい低級アルキル」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位
置に例えば１〜５個、好ましくは、１〜３個有していてもよい。
Ｒ_５〜Ｒ_７で表される「置換されていてもよい低級アルコキシ」における「低級アルコ
キシ」とは、例えば、Ｃ_１−６アルコキシが挙げられ、具体的には、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよい低級アルコキシ」の「置換基」としては、例えば、上記
の「置換されていてもよい低級アルキル」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ、置換
可能な位置に例えば１〜５個、好ましくは、１〜３個有していてもよい。
Ｒ₅〜Ｒ_７で表される「置換されていてもよい脂肪族環状炭化水素基」における「脂肪
族環状炭化水素基」とは、例えば、Ｃ_３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、Ｃ
_３−８シクロアルケニル（例、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル
、シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニル等）、Ｃ_３−１０シクロアルキニル
（例、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロへキシニル、シク
ロヘプチニル、シクロオクチニル等）等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよい脂肪族環状炭化水素基」の「置換基」としては、例えば
、上記の「置換されていてもよい低級アルキル」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ
、置換可能な位置に例えば１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。
Ｒ₅〜Ｒ_７で表される「置換されていてもよいシクロアルキル」における「シクロアル
キル」とは、例えば、Ｃ_３−８シクロアルキル（例：シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよいシクロアルキル」の「置換基」としては、例えば、上記
の「置換されていてもよい低級アルキル」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ、置換
可能な位置に例えば１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。
Ｒ₅〜Ｒ_７で表される「置換されていてもよいアリール」における「アリール」とは、
例えばＣ_６−２０アリール、好ましくはＣ_６−１４アリールが挙げられ、具体的には、例
えば、フェニル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、２，３−キシリル、２，４−キ
シリル、２，５−キシリル、２，６−キシリル、３，４−キシリル、３，５−キシリル、
２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリ
メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、
２，３，４，５−テトラメチルフェニル、２，３，４，６−テトラメチルフェニル、２，
３，５，６−テトラメチルフェニル、ペンタメチルフェニル、エチルフェニル、ｎ−プロ
ピルフェニル、イソプロピルフェニル、ｎ−ブチルフェニル、ｓｅｃ−ブチルフェニル、
ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｎ−ペンチルフェニル、ネオペンチルフェニル、ｎ−ヘキシ
ルフェニル、ｎ−オクチルフェニル、ｎ−デシルフェニル、ｎ−ドデシルフェニル、ｎ−
テトラデシルフェニル、ナフチル、アントリル、アントラセニル等が挙げられる。とりわ
け、フェニルが好ましい。
上記の「置換されていてもよいアリール」の「置換基」としては、例えば、上記の「置
換されていてもよい低級アルキル」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ、置換可能な
位置に例えば１〜５個、好ましくは、１〜３個有していてもよい。
Ｒ₅〜Ｒ_７で表される「置換されていてもよい複素環」における「複素環」とは、例え
ば、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
上記の「芳香族複素環基」及びＲ₅〜Ｒ_７で表される「置換されていてもよい芳香族複
素環」における「芳香族複素環」基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜４個）を含む５〜１４
員、好ましくは、５〜１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。
具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、イミダゾリル、１−メチル-1H-イミダゾリル、ピラゾリル、1−
メチル-1H−ピラゾリル、1，2，3−オキサジアゾリル、1，2，4−オキサジアゾリル、1，
3，4−オキサジアゾリル、フラザニル、1，2，3−チアジアゾリル、1，2，4−チアジアゾ
リル、1，3，4−チアジアゾリル、1，2，3−トリアゾリル、1，2，4−トリアゾリル、テ
トラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの
5〜6員の単環式芳香族複素環基、および、例えばピラゾロピリミジニル、ベンゾフラニル
、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−イン
ダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1，2−ベンゾイソオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1，2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾ
リル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラ
ジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、αカルボリニル、β−カルボリニル
、γ−カルボリニル、アクリジニル、フエノキサジニル、フェノチアジニル、フエナジニ
ル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ〔1，2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1，5−a〕ピリジル、イミダ
ゾ〔1，2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1，5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1，2−b〕ピリダジ
ニル、イミダゾ〔1，2−a〕ピリミジニル、1，2，4−トリアゾロ〔4，3−a〕ピリジル、1
，2，4−トリアゾロ〔4，3−b〕ピリダジニルなどの8〜12員の縮合多環式芳香族複素環基
などが用いられる。これらのうち、特に、フリル、ピリジルが好ましい。
上記の「置換されていてもよい芳香族複素環」の「置換基」としては、例えば、上記の
「置換されていてもよいアルキル」の「置換基」と同様のもの等があげられ、置換可能な
位置に例えば１〜５個、好ましくは、1〜3個有していてもよい。
上記の「非芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及
び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜４個）を含む５〜１４員、
好ましくは、５〜１０員の非芳香族複素環基等が挙げられる。例えば、環構成原子として
炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素
原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の
単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素
環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒
素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール
、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族
または非芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合
した基等が挙げられる。
具体的には、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジ
ニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピ
ペリジニル）、ホモピペリジニル（例、ホモピペリジノ、２−ホモピペリジニル、３−ホ
モピペリジニル、４−ホモピペリジニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロピリジル（例、２，３−ジヒドロピリジ
ン−４−イル）、モルホリニル（例、モルホリノ、２−モルホリニル）、チオモルホリニ
ル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキ
シドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ヘ
キサメチレンイミニル（例、１−ヘキサメチレンイミニル）、オキサゾリジニル（例、２
−オキサゾリジニル）、チアゾリジニル（例、３−チアゾリジニル、２−チアゾリジニル
）、イミダゾリジニル（例、２−イミダゾリジニル、３−イミダゾリジニル）、オキサゾ
リニル（例、２−オキサゾリニル）、チアゾリニル（例、２−チアゾリニル）、イミダゾ
リニル（例、２−イミダゾリニル、３−イミダゾリニル）、ジオキソリル（例、１，３−
ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、
ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、
２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、
チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒ
ドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、
１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４
−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテト
ラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−
イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、１−ピラゾリジニル、３
−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例、１−ピラゾリニル）、テトラヒドロピリミジニ
ル（例、１−テトラヒドロピリミジニル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、ジヒドロ
オキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
、チアジニル（例、１，４−チアジン−２−イル）、１，１−ジオキシドチアジナニル（
例、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）、ジヒドロピリダジニル（例
、１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）、テトラヒドロピリダジニル（例、１，４，
５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）、ジヒドロチオキサジニル（例、２，３−
ジヒドロ−１，４−チオキサジン−３−イル）、ジヒドロチアジニル（例、３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒド
ロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−
ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−
クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル、２Ｈ−クロメン−７−イル）、ジヒド
ロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−
１（２Ｈ）−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−
イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、ジヒドロフタラ
ジニル（例、３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル、１，４−ジヒドロフタラジン−４
−イル）、テトラヒドロベンゾアゼピニル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−イル）、ベンゾジオキソリル（例、１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）、ベンゾチアジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン−２−イル）等の縮合非芳香族複素環基
が用いられる。
上記の「非芳香族複素環」が置換基を有する場合の「置換基」としては、例えば、上記
の「置換されていてもよいアルキル」の「置換基」と同様のもの等があげられ、置換可能
な位置に例えば１〜５個、好ましくは、1〜3個有していてもよい。
Ｒ₅〜Ｒ_７で表される「置換されていてもよいアミノ」としては、例えば、アミノ、モ
ノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ_６−１４
アリールアミノ（例：フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、
ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ_{６−１
４}アリールアミノ（例：ジフェニルアミノ等）、アシルアミノ等が挙げられる。該アシル
アミノとしては、例えばホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、ア
セチルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルア
ミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブ
トキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニ
ルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フ
ェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミ
ノ等）等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよいアミノ」の「置換基」としては、例えば、上記の「置換
されていてもよいアルキル」の「置換基」と同様のもの等があげられ、置換可能な位置に
１〜２個有していてもよい。
Ｒ₅〜Ｒ_７で表される「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ_３−６シクロ
アルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シ
クロヘキシルカルボニル等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等
）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル
等）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_{７−
１６}アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシ
カルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、
２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チ
オモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モ
ノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等
）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバ
モイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル（例、フェ
ニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、チオカ
ルバモイル、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリ
ジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニ
ルカルバモイル等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスル
ホニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルス
ルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル（例、フェニル
スルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が挙げられ
る。これらのうち、特に、アセチル、プロピオニルが好ましい。
なお、式（Ｉ）中、

【化50】

は、単結合、又は二重結合を示す。
式（Ｉ）中の

【化51】

としては、単結合が好ましい。
この場合、Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ隣接する炭素原子が二重結合を形成するときは存在せ
ず、Ｒ₁〜Ｒ₇の全てが水素原子となることはなく、Ｒ_１とＲ₂とは隣接する炭素原子と一
体となって、環を形成してもよい。
Ｒ_１としては、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（より好ましくはＣ
_１−３アルキル）が好ましく、なかでも、水素原子、置換基（例えば、ヒドロキシ、ハロ
ゲン(塩素、フッ素)、アリール、芳香族複素環等）で置換されていてもよいメチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピルが好ましい。
別の態様においては、Ｒ_１として好ましくは、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルで
あり、より好ましくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、さら
に好ましくはＣ_１−６アルキルである。
更に別の態様においては、Ｒ_１として好ましくは、水素原子、及びヒドロキシで置換さ
れていてもよいＣ_１−６アルキルであり、より好ましくはＣ_１−６アルキルである。
Ｒ_２としては、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（より好ましくはＣ
_１−３アルキル）が好ましく、なかでも、水素原子、メチル、置換基（例えば、置換基（
例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいアミノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ（例：チオモルホリン１，１−ジオキシド）、ピラゾリル、２−メチルー１Ｈ−
イミダゾリル、１，４−ジオキサー８−アザスピロ［４，５］デカン、ピロリジニル、ジ
メチルテトラヒドロフラニル、メチルチオ、ピペリジノ等）で置換されていてもよいメチ
ル、エチル等が好ましい。
別の態様においては、Ｒ_２として好ましくは、
（１）水素原子、又は
（２）ヒドロキシ、アミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）（ベン
ジル）アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−ベンジルアミノ、Ｃ_１−６アルキル
−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、シアノ、カ
ルボキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ及びフェニルか
ら選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチ
オ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モルホリノ、1,1-ジオキシドチオモルホリン、ピラゾ
リル、Ｃ_１−６アルキルで置換されたイミダゾリル、ピロリジニル、オキソ又はヒドロキ
シで置換されたピペリジル、及び 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イルから選択
される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル
であり、
より好ましくは、水素原子、及びヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルで
ある。
また、Ｒ_１及びＲ_２は、隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい３〜８員（よ
り好ましくは３〜５員）の同素または複素環を形成していてもよく、なかでも、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピラニル、ピペリジニル等の同素または複素環
が好ましい。
別の態様においては、上記の「置換されていてもよい３〜８員の同素または複素環」と
して好ましくは、シクロペンタン環及びテトラヒドロピラン環である。
Ｒ_３としては、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル（より好まし
くはＣ_１−４アルキル）等が好ましく、なかでも水素原子、メチル、エチル、n-プロピル
、イソプロピル、tert-ブチル等が好ましい。
別の態様においては、Ｒ_３として好ましくは、水素原子、及びＣ_１−６アルキルであり、
より好ましくは水素原子である。 Ｒ_４としては、水素原子、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_１−６アルキル（より好ましくはＣ_１−４アルキル）等が好ましく、なかでも水素原
子、メチル、エチル等が好ましい。
別の態様においては、Ｒ_４としては、水素原子が好ましい。
Ｒ_５としては、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（より好ましくはＣ
_１−３アルキル）、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル（より好ましくはＣ_２−４
アルケニル）、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、
置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、アシル等が好ましく
、なかでも、水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソプロペニル、
ビニル、シクロプロピル、置換基（例えば、アミノ）で置換されていてもよいフェニル、
フリル、ピリジル等が好ましい。
別の態様においては、Ｒ_５として好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−
６アルキル、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ_３−６
シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、置換されていてもよい、炭
素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の
芳香族複素環基である。
上記の「Ｃ_６−１４アリール」としては、フェニルが好ましく、上記の「炭素原子以外
に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素
環基」としては、フリルが好ましい。
Ｒ_５としてより好ましくは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３
−６シクロアルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノで置換されたフェニル、及びフリルであ
り、
特に好ましくは、Ｃ_１−６アルキルである。
Ｒ_６としては、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（より好ましくはＣ
_１−３アルキル）、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル（より好ましくはＣ_２−４
アルケニル）、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、
置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、アシル等が好ましく
、なかでも、水素原子、メチル、エチル、置換基（例えば、メチル）で置換されていても
よいフェニル、４−トリル、４−メトキシフェニル、ピリジル等が好ましい。
別の態様においては、Ｒ_６として好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−
６アルキル、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原
子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香
族複素環基、及びハロゲン原子である。
上記の「Ｃ_６−１４アリール」としては、フェニルが好ましく、上記の「炭素原子以外
に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素
環基」としては、ピリジルが好ましい。
Ｒ_６としてより好ましくは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルで置換さ
れたフェニル、ピリジル、及びハロゲン原子であり、特に好ましくは、Ｃ_１−６アルキル
である。
Ｒ_７としては、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（より
好ましくはＣ_１−３アルキル）、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（より好まし
くはＣ_１−３アルコキシ）、置換されていてもよいアシル等が好ましく、なかでも、水素
原子、ヒドロキシ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチル
、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、アセチル、プロピオニル等が好ましい。
別の態様においては、Ｒ_７として好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、置換されていて
もよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アル
キルカルボニルであり、
より好ましくは、水素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６
アルキル、Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−
６アルキルカルボニルであり、
特に好ましくはＣ_１−６アルキル、及びＣ_１−６アルコキシである。
環Ａは、置換されていてもよいピペラジン環、置換されていてもよいモルホリン環又は
置換されていてもよいホモピペラジン環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよいピペラジン環」、「置換されていてもよいモル
ホリン環」、および「置換されていてもよいホモピペラジン環」における置換基としては
、上記の「置換されていてもよい低級アルキル」の「置換基」と同様のものなどが挙げら
れ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個（好ましくは、１〜３個）置換し
ていてもよい。
環Ａについて、上記の「置換されていてもよいピペラジン環」としては、

【化52】

〔式中、
Ｒ₈は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環；
環Ｂ_１はさらに置換されていてもよいピペラジン環〕または

【化53】

〔式中、
Ｒ₈は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環；
環Ｂ_２はさらに置換されていてもよいピペラジン環〕であることが好ましい。

さらに、環Ａについて、上記の「置換されていてもよいモルホリン環」としては、

【化54】

〔式中、
Ｒ₈は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環；
環Ｂ_３はさらに置換されていてもよいモルホリン環〕であることが好ましく、

さらにまた、環Ａについて、上記の「置換されていてもよいホモピペラジン環」として
は、

【化55】

〔式中、
Ｒ₈は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい芳香族複素環；
環Ｂ_４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環〕であるものが好ましい。
Ｒ_８で表される「置換されていてもよいアリール」としては、Ｒ_５〜Ｒ_７における「置
換されていてもよいアリール」と同様のものが挙げられる。
Ｒ_８で表される「置換されていてもよい芳香族複素環」としては、Ｒ_５〜Ｒ_７で示され
る「置換されていてもよい芳香族複素環」と同様のものが挙げられる。
Ｒ_８としては、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい含窒素芳香族複
素環、置換されていてもよい含硫黄芳香族複素環等が好ましく、なかでもＣ_１−６アルコ
キシ（より好ましくはＣ_１−３アルコキシ）、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６
アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アルキルアミド、および／または
ハロゲンを置換基として有するフェニル、Ｃ_１−６アルキル（より好ましくはＣ_１−３ア
ルキル）を置換基として有するフェニルまたは４−トリル、置換されていてもよい5〜10
員（より好ましくは５〜７員）含窒素芳香族複素環基、置換されていてもよい5〜10員（
より好ましくは５〜７員）含硫黄芳香族複素環基等が好ましく、とりわけ、置換基（例え
ば、置換基（例えば、フッ素）で置換されていてもよいメチル、置換基（例えば、ヒドロ
キシ）で置換されていてもよいエチル、イソプロピル、シアノ、ジメチルアミノ、置換基
（例えば、フッ素、塩素）で置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、
臭素、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ジメチルアミノメ
チル、アミノメチル、アセトニル等）で置換されていてもよいフェニル、置換基（例えば
、メトキシ）で置換されていてもよいピリジル、ベンズアミド、２，３−ジヒドロー１，
４−ベンゾジオキシン、４−フェニルトリアゾリル、チアゾリル、チアゾール、置換基（
例えば、フェニル）で置換されていてもよいチアジアゾール、置換基（例えば、塩素、置
換基（例えば、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル）で置換されていてもよいピ
リミジル、置換基（例えば、メチル）で置換されていてもよいピラゾール−４−イル等で
あることが好ましい。
上記「置換されていてもよい5〜10員（より好ましくは５〜７員）含窒素芳香族複素環
基」または「置換されていてもよい5〜10員（より好ましくは５〜７員）含硫黄芳香族複
素環基」における「置換基」としては、例えば、上記の「置換されていてもよいアルキル
」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に例えば１〜５個、好ましく
は、1〜3個有していてもよい。
別の態様において、Ｒ_８におけるアリール又は芳香族複素環上の２個の置換基が互いに
結合して、当該アリール又は芳香族複素環と共に、置換されていてもよい縮合環を形成し
てもよい。上記の「置換されていてもよい縮合環」としては、例えば、２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン環、置換基（例えば、メチル等のＣ_１−６アルキル）で置換
されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾフラン環、置換基（例えば、フッ素等のハロゲ
ン原子）で置換されていてもよい１，３−ベンゾジオキソール環などが挙げられる。

【0009】

環Ｂ_１、環Ｂ_２、環Ｂ_３、および環Ｂ_４の「置換基」としては、例えば、上記の「置換
されていてもよい低級アルキル」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位
置に例えば１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。
別の態様において、式（Ｉ）の部分構造式；

【化56】

は、好ましくは、

【化57】

［式中、
Ｒ₈は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択され
る置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ
_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、又は
（２）ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルコキシ
で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含
む５〜１０員の芳香族複素環基]
である。
上記Ｒ₈の「Ｃ_６−１４アリール」としては、フェニルが好ましく、また、上記Ｒ₈の「炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む
５〜１０員の芳香族複素環基」としては、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾロピリミジニルが好ま
しい。
式（Ｉ）の部分構造式；

【化58】

は、より好ましくは、

【化59】

[式中、
Ｒ₈は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択され
る置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ
_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフェニル、
（２）１〜３個のＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいピリジル、
（３）Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン原子から選択
される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル、
（４）フェニルで置換されていてもよいチアジアゾリル、
（５）チアゾリル、
（６）１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、又は、
（９）１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾロピリミジニル］
であり、
さらに好ましくは、

【化60】

［式中、
Ｒ₈は、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択される
置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
（４）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（５）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
（６）シアノ、
（７）カルバモイル、
（８）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、及び
（９）Ｃ_１−６アルキルカルボニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル]
である。
式（Ｉ）の部分構造式；

【化61】

は、特に好ましくは、

【化62】

［式中、
Ｒ₈は、１〜３個のＣ_１−６アルコキシで置換されたフェニル]
である。

化合物（Ｉ）としては、
環Ａが、

【化63】

［式中、
Ｒ₈はＣ_１−６アルコキシおよび／またはハロゲンを置換基として有するフェニル、Ｃ_１
−６アルキルを置換基として有するフェニル、置換されていてもよい5〜10員含窒素芳香
族複素環基、置換されていてもよい5〜10員含硫黄芳香族複素環基等；
環Ｂ_１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
環Ｂ_４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］を示し、
Ｒ_１が、水素原子、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
Ｒ_２が、水素原子、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを示すか、または、Ｒ
_１及びＲ_２は、隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい３〜８員の同素または複
素環を形成しており、
Ｒ_３が、水素原子、又はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、
Ｒ_４が、水素原子、又はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、
Ｒ_５が、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ
_２−６アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリー
ル、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、またはアシル、
Ｒ_６が、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ
_２−６アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリー
ル、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、またはアシル、
Ｒ_７が、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されて
いてもよいＣ_１−６アルコキシ、または置換されていてもよいアシルであるものが好まし
い。
なかでも、
環Ａが、

【化64】

［式中、
Ｒ₈はＣ_１−３アルコキシおよび／またはハロゲンを置換基として有するフェニル、Ｃ_１
−３アルキルを置換基として有するフェニル、置換されていてもよい5〜７員含窒素芳香
族複素環基、置換されていてもよい5〜７員含硫黄芳香族複素環基等；
環Ｂ_１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
環Ｂ_４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］を示し、
Ｒ_１が、水素原子、又は置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、
Ｒ_２が、水素原子、又は置換されていてもよいＣ_１−３アルキルを示すか、または、Ｒ
_１及びＲ_２は、隣接する炭素原子と共に、置換されていてもよい３〜５員の同素または複
素環を形成しており、
Ｒ_３が、水素原子、又はハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル、
Ｒ_４が、水素原子、又はハロゲン化されていてもよいＣ_１−４アルキル、
Ｒ_５が、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、置換されていてもよいＣ
_２−４アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリー
ル、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、またはアシル、
Ｒ_６が、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、置換されていてもよいＣ
_２−４アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリー
ル、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、またはアシル、
Ｒ_７が、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、置換されて
いてもよいＣ_１−３アルコキシ、または置換されていてもよいアシルであるものが好まし
い。
なかでも、さらに、
環Ａが、

【化65】

［式中、
Ｒ₈は置換基（例えば、置換基（例えば、フッ素）で置換されていてもよいメチル、置換
基（例えば、ヒドロキシ）で置換されていてもよいエチル、イソプロピル、シアノ、ジメ
チルアミノ、置換基（例えば、フッ素、塩素）で置換されていてもよいメトキシ、エトキ
シ、フッ素、塩素、臭素、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル
、ジメチルアミノメチル、アミノメチル、アセトニル等）で置換されていてもよいフェニ
ル、ベンズアミド、２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシン、４−フェニルトリア
ゾリル、置換基（例えば、フェニル）で置換されていてもよいチアゾリル、チアゾール、
置換基（例えば、塩素、置換基（例えば、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル）
で置換されていてもよいピリミジル、置換基（例えば、メチル）で置換されていてもよい
ピラゾール−４−イル等；
環Ｂ_１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
環Ｂ_４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］を示し、
Ｒ_１が、水素原子、もしくは置換基（例えば、ヒドロキシ）で置換されていてもよいメ
チル、エチル、
Ｒ_２が、水素原子、メチル、もしくは置換基（例えば、メトキシ、置換基（例：メチル
、ベンジル等）で置換されていてもよいアミノ、メチルスルファニル、メチルスルホニル
、モルホリノ、チオモルホリノ（例：チオモルホリン１，１−ジオキシド）、ピラゾリル
、２−メチルー１Ｈ−イミダゾリル、１，４−ジオキサー８−アザスピロ［４，５］デカ
ン、ピロリジニル、ジメチルテトラヒドロフラニル、メチルチオ、ピペリジノ等）で置換
されていてもよいメチル、エチル、
またはＲ_１及びＲ_２は、隣接する炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、ピラニル、もしくはピペリジニルを形成しており、
Ｒ_３が、水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、もしくはtert-ブチ
ル、
Ｒ_４が、水素原子、メチル、エチル、
Ｒ_５が、水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソプロペニル、ビ
ニル、シクロプロピル、置換基（例えば、アミノ）で置換されていてもよいフェニル、フ
リル、もしくはピリジル、
Ｒ_６が、水素原子、メチル、置換基（例えば、メチル）で置換されていてもよいフェニ
ル、４−トリル、４−メトキシフェニル、もしくはピリジル、
Ｒ_７が、水素原子、ヒドロキシ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、１−ヒ
ドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、アセチル、もしくはプロピ
オニルであるものが好ましい。
さらに、とりわけ、
環Ａが、

【化66】

〔式中、
Ｒ₈は１〜２個のメトキシ基で置換されたフェニル〕を示し、
Ｒ_１及びＲ_２が、メチル、
Ｒ_３及びＲ_４が、水素原子、
Ｒ_５〜Ｒ_７が、メチルであるものが好ましい。
または、
環Ａが、

【化67】

〔式中、
Ｒ_８は、置換基（フッ素で置換されていてもよいメチル、ヒドロキシで置換されていて
もよいエチル、イソプロピル、シアノ、ジメチルアミノ、フッ素もしくは塩素で置換され
ていてもよいメトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、臭素、メチルスルファニル、メチルス
ルフィニル、メチルスルホニル、ジメチルアミノメチル、アミノメチル、アセトニル）で
置換されていてもよいフェニル、メトキシで置換されていてもよいピリジル、ベンズアミ
ド、２，３−ジヒドロー１，４−ベンゾジオキシン、フェニルで置換されていてもよいト
リアゾリル（例えば、４−フェニルトリアゾリル）、チアゾリル、チアゾール、フェニル
で置換されていてもよいチアジアゾール、置換基（例えば、塩素、置換基（例えば、メト
キシ）で置換されていてもよいフェニル）で置換されていてもよいピリミジル、又はメチ
ルで置換されていてもよいピラゾール−４−イルを示す〕を示し、
Ｒ_１が、水素原子、ヒドロキシで置換されていてもよいメチル、又はエチル、
Ｒ_２が、水素原子、又は置換基（メトキシ、アミノ、メチルもしくはエチルで置換され
たアミノ、ベンジルで置換されたアミノ、メチルスルファニル、メチルスルホニル、モル
ホリノ、チオモルホリノ、ピラゾリル、２−メチルー１Ｈ−イミダゾリル、１，４−ジオ
キサー８−アザスピロ［４，５］デカン、ピロリジニル、ジメチルテトラヒドロフラニル
、ピペリジノ、又はメチルチオ）で置換されていてもよいメチル、
または、Ｒ_１及びＲ_２は、隣接する炭素原子と共に、シクロペンチル又はピラニルを形
成しており、
Ｒ_３が、水素原子、メチル又はtert-ブチル、
Ｒ_４が、水素原子、
Ｒ_５が、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロペニル、ビニル、シクロ
プロピル、フェニル、ジメチルアミノフェニル又はフリル、
Ｒ_６は、水素原子、メチル、４−トリル又はピリジル、
Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、メチル、１−ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ
、イソプロピルオキシ、又はアセチルであるものが好ましい。
または、
環Ａが、

【化68】

〔式中、
Ｒ₈は、メトキシで置換されていてもよいフェニル、又はベンジル〕を示し、
Ｒ_１及び
Ｒ_２が、メチル、
Ｒ_３及びＲ_４が、水素原子、
Ｒ_５及びＲ_６が、水素原子又はメチル、
Ｒ_７が、メチルであるものが好ましい。

または、
環Ａが、

【化69】

〔式中、
Ｒ₈は、メトキシで置換されていてもよいフェニル〕を示し、
Ｒ_１及びＲ_２が、メチル等、
Ｒ_３が及びＲ_４が、水素原子、
Ｒ_５〜Ｒ_７が、メチル等であるものが好ましい。
本発明の別の態様においては、化合物（Ｉ）としては例えば、次の化合物（Ｉ-１）、化
合物（Ｉ-２）、化合物（Ｉ-３）、化合物（Ｉ-４）、化合物（Ｉ-５）又は化合物（Ｉ-
６）が好ましい。
[化合物（Ｉ-１）]
化合物（Ｉ）であって、
Ｒ_１は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
Ｒ₂は、
（１）水素原子、又は
（２）ヒドロキシ、アミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）（ベン
ジル）アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−ベンジルアミノ、Ｃ_１−６アルキル
−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、シアノ、カ
ルボキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ及びフェニルか
ら選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチ
オ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モルホリノ、1,1-ジオキシドチオモルホリン、ピラゾ
リル、Ｃ_１−６アルキルで置換されたイミダゾリル、ピロリジニル、オキソ又はヒドロキ
シで置換されたピペリジル、及び 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを示すか、
又は、Ｒ_１とＲ₂とは隣接する炭素原子と一体となって、シクロペンタン環又はテトラヒ
ドロピラン環を形成する化合物。
化合物（Ｉ-１）としては、
Ｒ_１は、Ｃ_１−６アルキル；
Ｒ₂は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
である化合物が特に好ましく、なかでも、Ｒ_１およびＲ₂は、共にＣ_１−６アルキル、特
にメチルである化合物が好ましい。
[化合物（Ｉ-２）]
化合物（Ｉ）であって、
Ｒ₃は、水素原子、又はＣ_１−６アルキル；
Ｒ₄は、水素原子；
である化合物。
化合物（Ｉ-２）としては、Ｒ₃及びＲ₄は、共に水素原子である化合物が好ましい。
[化合物（Ｉ-３）]
化合物（Ｉ）であって、
Ｒ₅は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ
_２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換されていてもよ
いＣ_６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子か
ら選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基；
Ｒ₆は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ
_６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選
ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基、又はハロゲン原子；
Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されて
いてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキルカルボニル；
である化合物。
上記「Ｃ_６−１４アリール」としては、フェニルが好ましく、上記「炭素原子以外に窒素
原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基」
としては、フリル、ピリジルが好ましい。Ｒ₅における当該芳香族複素環基としてはフリ
ルが好ましく、また、Ｒ_６における当該芳香族複素環基としてはピリジルが好ましい。
化合物（Ｉ−３）としては、
Ｒ₅は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル
、ジＣ_１−６アルキルアミノで置換されたフェニル、又はフリル；
Ｒ₆は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルで置換されたフェニル、ピリ
ジル、又はハロゲン原子；
Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル
、Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキ
ルカルボニル；
である化合物がより好ましく、
Ｒ₅は、Ｃ_１−６アルキル；
Ｒ₆は、Ｃ_１−６アルキル；
Ｒ_７は、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシ；
である化合物がさらに好ましい。[化合物（Ｉ-４）]
化合物（Ｉ）であって、式（Ｉ）の部分構造式；

【化70】

は、

【化71】

［式中、
Ｒ₈は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環；
環Ｂ_１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ_３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
環Ｂ_４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］；

【化72】

は、単結合；
Ｒ₅は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ
_２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換されていてもよ
いＣ_６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子か
ら選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基；
Ｒ₆は、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ
_６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選
ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基、又はハロゲン原子；
Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されて
いてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキルカルボニル；
である化合物。
[化合物（Ｉ-５）]
化合物（Ｉ）であって、 式（Ｉ）の部分構造式；

【化73】

は、

【化74】

［式中、
Ｒ₈は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択され
る置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ
_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、又は
（２）ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルコキシ
で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含
む５〜１０員の芳香族複素環基]

【化75】

は、単結合；
Ｒ_１は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
Ｒ₂は、
（１）水素原子、又は
（２）ヒドロキシ、アミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）（ベン
ジル）アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−ベンジルアミノ、Ｃ_１−６アルキル
−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、シアノ、カ
ルボキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ及びフェニルか
ら選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチ
オ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、モルホリノ、1,1-ジオキシドチオモルホリン、ピラゾ
リル、Ｃ_１−６アルキルで置換されたイミダゾリル、ピロリジニル、オキソ又はヒドロキ
シで置換されたピペリジル、及び 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを示すか、
又は、Ｒ_１とＲ₂とは隣接する炭素原子と一体となって、シクロペンタン環又はテトラヒ
ドロピラン環を形成する；
Ｒ₃は、水素原子、又はＣ_１−６アルキル；
Ｒ₄は、水素原子；
Ｒ₅は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル
、ジＣ_１−６アルキルアミノで置換されたフェニル、又はフリル；
Ｒ₆は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルで置換されたフェニル、ピリ
ジル、又はハロゲン原子；
Ｒ_７は、水素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル
、Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、又はＣ_１−６アルキ
ルカルボニル；
である化合物。
Ｒ₈としては、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択され
る置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ
_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフェニル、又は
（２）ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、及びＣ_１−６アルコキシ
で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミ
ダゾリル又はピラゾロピリミジニル
が好ましい。

化合物（Ｉ-５）において、式（Ｉ）の部分構造式；

【化76】

としては、

【化77】

[式中、
Ｒ₈は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択され
る置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルキルチオ、(v)Ｃ
_１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル、及び(ix)Ｃ_１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフェニル、
（２）１〜３個のＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいピリジル、
（３）Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル、及びハロゲン原子から選択
される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル、
（４）フェニルで置換されていてもよいチアジアゾリル
（５）チアゾリル
（６）１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリル
（７）イソオキサゾリル、
（８）１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、又は
（９）１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾロピリミジニル］
が好ましい。

式（Ｉ）の部分構造式；

【化78】

は、より好ましくは、

【化79】

[式中、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ_１−６アルキルアミノから選択される
置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
（４）Ｃ_１−６アルキルチオ、
（５）Ｃ_１−６アルキルスルホニル、
（６）シアノ、
（７）カルバモイル、
（８）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、及び
（９）Ｃ_１−６アルキルカルボニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル]である。

[化合物（Ｉ-６）]
化合物（Ｉ）であって、式（Ｉ）の部分構造式；

【化80】

は、

【化81】

［式中、
Ｒ₈は、１〜３個のＣ_１−６アルコキシで置換されたフェニル]

【化82】

は、単結合；
Ｒ_１は、Ｃ_１−６アルキル；
Ｒ₂は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；
Ｒ₃及びＲ₄は、共に水素原子；
Ｒ₅は、Ｃ_１−６アルキル；
Ｒ₆は、Ｃ_１−６アルキル；
Ｒ_７は、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_１−６アルコキシ；
である化合物。
化合物（Ｉ-６）としては、Ｒ_１およびＲ₂は、共にＣ_１−６アルキル、特にメチルである
化合物が好ましい。

化合物（Ｉ）として、より具体的には、後述の実施例１〜実施例１４４に記載の化合物
またはその塩が好ましく、特に以下の化合物が好ましい。1-(4-メトキシフェニル)-4-(2,
2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。
1-(4-メトキシフェニル)-4-[(2R)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-
5-イル]ピペラジン、又はその塩。
1-(4-メトキシフェニル)-4-[(2S)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-
5-イル]ピペラジン、又はその塩。
1-(4-メトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。
1-(4-エトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。
(-)-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒ
ドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール、又はその塩。
(+)-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒ
ドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール、又はその塩。

以下に、化合物（Ｉ）の製造法について記載する。なお、後記の化合物（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（７）、および（７ａ）は、すべて化合物（Ｉ）
に含まれる。化合物（Ｉ）は一般有機合成法を用いることにより、または公知の合成法（
例：WO2004/016576号パンフレット）に準じて製造することができる。 以下の反応式の
略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場
合も含み、該塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
反応式１：

【化83】

反応式１中、Ｌは脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式１に従って、化合物（Ｉ）は、化合物（２）と式：

【化84】

で、表される４〜８員環状アミノ化合物（３）（式中、Ａ環は前記と同意義である。）を
、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて例えば、銅、
銅塩等の触媒を用いてもよく、またケミストリー レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ）１９８３年、９２７−９２８頁に記載の方法に準じてパラジウムやニッケル
などの触媒と配位子（例えば、ホスフィンやピリジン類等）を用いても良い。
化合物（２）におけるＢ環が「Ｌの他にさらに有していてもよい置換基」としては、化
合物（Ｉ）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」と同様のものが同個数用い
られる。
化合物（３）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される
。
化合物（３）の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ましく
は約１．０〜約３．０モルである。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニ
ルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げ
られる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１
〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例とし
ては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．８〜約１０モル、好ましくは約１．
０〜約５．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌなど）、酸化銅（Ｃ
ｕＯ）などが用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．１〜約１０モル、好ましくは約０
．５〜約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフ
ィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウ
ム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベン
ジリデンアセトン）パラジウムなどを用いてもよい。
ホスフィンの使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．００１〜約１０モル、好まし
くは約０．０１〜約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（２）１モル
に対し約０．０００１〜約５．０モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モルである。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
反応式２

【化85】

反応式２中、Ｌ^１およびＬ^２は同一または異なる脱離基、Ｅは化合物（Ｉ）のＢ環に結
合した窒素原子以外のＡ環を構成する原子団を示し、他の記号は前記と同意義である。
反応式２に従って、化合物（Ｉ）は、化合物（４）と式：

【化86】

で、表される化合物（５）を、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造さ
れる。
化合物（４）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」としては、化合物（Ｉ
）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」と同様のものが同個数用いられる。
化合物（５）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される
。
Ｌ^１およびＬ^２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（
例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルス
ルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメ
タンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオ
キシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１
〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例とし
ては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（５）の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好まし
くは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピ
ロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約
１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩ま
たは金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が
挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられ
る。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル
、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好まし
くは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキ
サン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等
のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
反応式３

【化87】

反応式３中、記号は前記と同意義である。
反応式３に従って、化合物（Ｉａ）は、化合物（６）を還元剤で還元することにより製
造される。
化合物（６）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」としては、化合物（Ｉａ
）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」と同様のものが同個数用いられる。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素トリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化
ビス（２-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体
、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物等が用いられ、所望により四塩化チ
タンや塩化アルミニウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（６）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは
約１.０〜約５.０モルである。
ルイス酸の使用量は、化合物（６）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましく
は約１.０〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１２０℃である。
反応式４

【化88】

反応式４中、記号は前記と同意義である。
反応式４に従って、化合物（Ｉｂ）は、化合物（７）を水素雰囲気下種々の触媒を共存
させた接触水素化反応によって製造される。
化合物（７）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」としては、化合物（Ｉ
ｂ）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」と同様のものが同個数用いられる
。
使用される触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、ニッケル、
銅−クロム酸化物、ロジウム、コバルト、ルテニウム等が用いられる。触媒の使用量は、
化合物（７）に対して約５〜約１０００重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水
素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、水
等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。反応
温度は通常約０〜約１２０℃、好ましくは約２０〜約８０℃である。
反応式５

【化89】

反応式５中、記号は前記と同意義である。
反応式５に従って、化合物（Ｉｃ）は、化合物（８）を還元剤で還元的デオキシ化する
ことにより製造される。
化合物（８）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」としては、化合物（Ｉ
ｃ）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」と同様のものが同個数用いられる
。
還元的デオキシ化反応としては、自体公知の接触還元法、有機シリル試薬（アルキルシ
ラン試薬等）を用いる方法等が挙げられる。
接触還元法では、化合物（８）を水素雰囲気下、金属触媒と反応させることにより化合
物（Ｉｃ）を製造できる。所望により適当な酸触媒を加えても良い。
該「金属触媒」としては、ラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム付
活性炭等が用いられる。該「金属触媒」の使用量は、それぞれ化合物（８）に対して、通
常約１〜約１０００重量％、好ましくは約５〜約２０重量％である。
該「酸触媒」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ-トルエンスルホン酸等の
有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸などが用いられる。該「酸触媒」の使用量は、
それぞれ化合物（８）１モルに対し、約０．１〜過剰量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反
応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールな
どのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの
炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、酢酸等の有機酸類、水等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。水
素圧は通常約１〜約１００気圧、好ましくは約１〜約５気圧である。反応時間は通常約３
０分〜約４８時間、好ましくは約１〜２４時間である。反応温度は通常約０〜約１２０℃
、好ましくは約２０〜約８０℃である。
有機シリル試薬（アルキルシラン試薬）を用いる方法では、化合物（Ｉｃ）は、化合物
（８）をアルキルシラン試薬および酸と反応させることにより製造できる。
アルキルシラン試薬としては、例えば、トリエチルシラン、フェニルジメチルシラン等
が用いられる。該「アルキルシラン試薬」の使用量は、それぞれ化合物（８）１モルに対
し、約０．８〜約２０モル、好ましくは、約１〜約１０モルである。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸が用いられる。酸の使用量は、そ
れぞれ化合物（８）１モルに対し、約０．１〜過剰量である。
本反応は、無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような
溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トル
エン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、酢酸等の有機酸類等などの溶媒もしく
はそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応式６

【化90】

反応式６中、Ｒ^８、Ｒ^９は水素または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そ
の他の記号は前記と同意義である。
反応式６に従って、化合物（Ｉｄ）は、化合物（９）を水素雰囲気下種々の触媒を共存
させた接触水素化反応によって製造される。
化合物（９）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」としては、化合物（Ｉ
ｄ）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」と同様のものが同個数用いられる
。
使用される触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、ニッケル、
銅−クロム酸化物、ロジウム、コバルト、ルテニウム等が用いられる。触媒の使用量は、
化合物（９）に対して約５〜約１０００重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメト
キシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水
素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、水
等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。反応
温度は通常約０〜約１２０℃、好ましくは約２０〜約８０℃である。
反応式７

【化91】

反応式７中、Ｌは脱離基、Ｒ^１０は置換されていてもよいベンゼン環またはヘテロアリ
ール環であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式７に従って、化合物（Ｉｅ）は、化合物（１０）と式：

【化92】

で、表されるベンゼンおよび複素環誘導体（１１）を、所望により塩基の存在下反応させ
ることにより製造される。必要に応じて例えば、銅、銅塩等の触媒を用いてもよく、また
ケミストリー レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９８３年、９２７−
９２８頁に記載の方法に準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子（例えば、ホス
フィンやピリジン類など）を用いても良い。
化合物（１０）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」としては、化合物（
Ｉｅ）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」と同様のものが同個数用いられ
る。
化合物（１１）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
化合物（１１）の使用量は、化合物（１０）１モルに対し約０．５〜約１０.０モル、
好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニ
ルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げ
られる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１
〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例とし
ては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１０）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは
約１.０〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌなど）、酸化銅（Ｃ
ｕＯ）などが用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（１０）１モルに対し約０．１〜約１０.０モル、好ましくは
約０．５〜約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフ
ィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウ
ム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベン
ジリデンアセトン）パラジウムなどを用いても良い。
ホスフィンの使用量は、化合物（１０）１モルに対し約０．００１〜約１０．０モル、
好ましくは約０．０１〜約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（１０
）１モルに対し約０．０００１〜約５.０モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モルで
ある。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
反応式８

【化93】

反応式８中、Ｌ^１およびＬ^２は同一または異なる脱離基、Ｒ^１０は置換されていてもよ
いベンゼン環またはヘテロアリール環であり、Ｅ^１とＥ^２は化合物（Ｉｅ）の２つの窒素
原子以外のＡ’環を構成する原子団を示し、他の記号は前記と同意義である。
反応式８に従って、化合物（Ｉｅ）は、化合物（１２）と式：

【化94】

で、表される化合物（１３）を、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造
される。
化合物（１２）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」としては、化合物（
Ｉｅ）におけるＢ環が「さらに有していてもよい置換基」と同様のものが同個数用いられ
る。
化合物（１３）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
Ｌ^１およびＬ^２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（
例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルス
ルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメ
タンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオ
キシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１
〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例とし
ては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（１３）の使用量は、化合物（１２）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好
ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属ア
ルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１２）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは
約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩
または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等
が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられ
る。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（１２）１モルに対し約０．１〜約３．０モ
ル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（１２）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好まし
くは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキ
サン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等
のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
また、式：

【化95】

で表される本発明の化合物（Ｉ）の置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、
およびＢ環に結合する窒素原子以外のＡ環を構成する原子に結合する置換基は、通常の有
機反応、例えば、還元反応、酸化反応、置換反応、アルキル化反応、加水分解反応、アル
キルリチウム試薬やグリニャール試薬による付加反応、アルドール反応、鈴木カップリン
グ反応やＢｕｃｈｗａｌｄアミノ化反応などパラジウム触媒などを用いるカップリング反
応、エステル化やアミド化など脱水縮合反応、還元的アルキル化反応等により変換するこ
とができる。
生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。

化合物（２）は、自体公知の方法、例えば特開平５−１４０１４２号公報等に記載の方
法またはそれらに準じた方法等により製造される。

また、化合物（２）に包含される化合物（２ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっ
ても製造される。
反応式９

【化96】

反応式１２中、−ＣＯ−Ｑで示される基はカルボン酸またはその反応性誘導体を、Ｌは
脱離基を、Ｘはハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（１６）は、化合物（１４）と化合物（１５）を、所望により塩基の存在下反応
させることにより製造される。
化合物（１４）および化合物（１５）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方
法によっても製造される。
Ｌで表される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していても良いＣ_６−１０アリールスル
ホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していても良いＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６ アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
ｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ
、ヨード等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ_６−１０ア
リールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属ア
ルコキシド類等が挙げられる。
化合物（１５）の使用量は、化合物（１４）１モルに対し、約０．８〜約５．０モル、
好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
塩基の使用量は、化合物（１４）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約
１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩を
共存させて反応させることによっても製造されうる。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等
が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（１４）１モルに対し約０．１〜約２．０モ
ル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロ
ヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約９６時間、好ましくは約１時間〜約７２時間である。反応
温度は通常約０〜約１２０℃、好ましくは約０〜約６０℃である。
前記反応に代え、光延反応［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８１年、第１〜
２７頁］を用いることもできる。
該反応は、化合物（１４）とＬがＯＨである化合物（１５）を、アゾジカルボキシレー
ト類（例、ジエチルアゾジカルボキシレート等）およびホスフィン類（例、トリフェニル
ホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させる。
化合物（１５）の使用量は、化合物（１４）１モルに対し、約０．８〜約５．０モル、
好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物
（１４）１モルに対し、約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルで
ある。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロ
ヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好
ましい。
反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。反応温
度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１７）は、化合物（１６）を自体公知の環化反応に付すことにより製造される
。
該環化反応として、酸を用いて環化反応を行う。
該反応では、Ｑは好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲンなどである。該反応では、化合物
（１６）を、所望により酸と反応させて化合物（１７）を得る。
該「酸」としては、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ
化ホウ素ジエチルエーテル等のルイス酸、ポリリン酸、硫酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸
、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機
酸などが用いられる。
該「酸」の使用量は、化合物（１６）１モルに対し触媒量〜過剰量、好ましくは、約０
．８〜約１０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、二硫化炭素、ニト
ロメタン等のニトロアルカン類、ニトロベンゼン等のニトロアリール類、ジクロロメタン
、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭素類、酢酸、ト
リフルオロ酢酸等の有機酸類、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物等の溶媒ま
たはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分〜約９６時間、好ましくは約１０分〜約１２時間である。反応
温度は通常約−７０〜約２００℃、好ましくは約−４０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法
に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロ
マトグラフィー等）により容易に精製することができる。
化合物（１８）は、化合物（１７）とハロゲン化試薬を反応させることにより製造され
る。
「ハロゲン化試薬」としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロこはく酸イミドやＮ−
ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等の
ハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（１７）１モルに
対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、
メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロ
ヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニト
ロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、ま
たはこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはルイス酸もしくは鉄の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素
ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳
香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキ
シルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が
挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１７）１モルに対し約０．８〜約１０モルである
。
「ルイス酸」としては、例えば塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げら
れる。ルイス酸の使用量は、化合物（１７）１モルに対し約０.０１〜約５モルである。
「鉄」の使用量は、化合物（１７）１モルに対し約０．０１〜約５モルである。
反応温度は通常約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−２０〜約１００℃である。反応
時間は通常約５分〜約２４時間、好ましくは約１０分〜約１２時間である。
化合物（２ａ）は、化合物（１８）を還元剤で還元することにより製造される。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素トリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体
、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物等が用いられ、所望により四塩化チ
タンや塩化アルミニウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（１８）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましく
は約１.０〜約５.０モルである。
ルイス酸の使用量は、化合物（１８）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好まし
くは約１.０〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分〜約７２時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１２０℃である。
また、化合物（１４）の水酸基のパラ位にハロゲン原子が置換している場合は、ハロゲ
ン化を行わずに化合物（２ａ）を製造できる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
また、化合物（２）に包含される化合物（２ｂ）は、以下の反応式に記載の方法によって
も製造される。
反応式１０

【化97】

反応式１０中、Ｌは脱離基、Ｘはハロゲン原子、Ｒ^１１は水素原子またはＲ^２からメチ
レンを１つ除いた基を示す。他の記号は前記と同意義である。
化合物（２０）は、化合物（１４）と化合物（１９）を、所望により塩基の存在下反応
させることにより製造される。
化合物（１４）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法に従っても製造され
る。
化合物（１９）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオ
キシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニ
ルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を
１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例と
しては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（１９）の使用量は、化合物（１４）１モルに対し約０．８〜約５.０モル、好
ましくは約１.０〜約２.０モルである。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の
アルカリ金属の水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１４）１モルに対し約０.５〜約５.０モル、好ましくは約１
.０〜約３.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエー
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類、水またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分〜約８時間、好ましくは約３０分〜約３時間である。反応温度
は通常約０〜約１２０℃、好ましくは約２５〜約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２１）は、化合物（２０）をクライゼン転位することにより製造される。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、メシチレン等の炭化水素類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
また、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。
酸触媒としては、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用い
られる。
酸触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物（２０）１モルに対し約０.１
〜約２０モル、好ましくは約０.１〜約５.０モルである。
反応時間は通常約３０分〜約２４時間、好ましくは約１〜約６時間である。反応温度は
通常約−７０〜約３００℃、好ましくは約１５０〜約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２２）は化合物（２１）を酸触媒で閉環させることによって製造される。酸触
媒としては、例えば、塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ-トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸
類等が用いられる。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（２１）１モルに対し約０．８
〜約１００モル、好ましくは約１０〜約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通
常化合物（２１）１モルに対し約０.０１〜約２０モル、好ましくは約０.０５〜約５モル
である。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シク
ロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒または水が好
ましい。
反応時間は通常約３０分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約６時間である。反応温
度は通常約−７８〜約２００℃、好ましくは約−２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２ｂ）は、化合物（２２）とハロゲン化試薬を反応させることにより製造される
。
「ハロゲン化試薬」としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロこはく酸イミドやＮ−
ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等の
ハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（２２）１モルに
対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０〜約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、
メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロ
ヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニト
ロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、ま
たはこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはルイス酸もしくは鉄の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素
ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳
香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキ
シルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が
挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２２）１モルに対し約０.８〜約１０モルである
。
「ルイス酸」としては、例えば塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げら
れる。ルイス酸の使用量は、化合物（２２）１モルに対し約０.０１〜約５モルである。
「鉄」の使用量は、化合物（２２）１モルに対し約０.０１〜約５モルである。
反応温度は通常約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−２０〜約１００℃である。反応
時間は通常約５分〜約２４時間、好ましくは約１０分〜約１２時間である。
また、化合物（１４）の水酸基のパラ位にハロゲン原子が置換している場合は、ハロゲ
ン化を行わずに化合物（２ｂ）を製造できる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
また、化合物（２）に包含される化合物（２ｃ）は、以下の反応式に記載の方法によっ
ても製造される。
反応式１１

【化98】

反応式１１中、ＬおよびＬ^１は脱離基、Ｘはハロゲン原子、Ｒ^１１は水素原子またはＲ
^２からメチレンを１つ除いた基を示す。他の記号は前記と同意義である。
化合物（２０ａ）は、化合物（１４ａ）と化合物（１９）を、所望により塩基の存在下
反応させることにより製造される。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオ
キシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニ
ルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜
３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例として
は、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｌ^１で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニル
オキシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホ
ニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜
３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例として
は、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（１４ａ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造さ
れる。
化合物（１９）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
化合物（１９）の使用量は、化合物（１４ａ）１モルに対し約０．８〜約５.０モル、
好ましくは約１.０〜約２.０モルである。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の
アルカリ金属の水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１４ａ）１モルに対し約０.５〜約５.０モル、好ましくは約
１.０〜約３.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエー
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類、水またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分〜約８時間、好ましくは約３０分〜約３時間である。反応温度
は通常約０〜約１２０℃、好ましくは約２５〜約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２１ａ）は、化合物（２０ａ）をクライゼン転位することにより製造される。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、メシチレン等の炭化水素類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
また、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。
酸触媒としては、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用い
られる。
酸触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物（２０ａ）１モルに対し約０.
１〜約２０モル、好ましくは約０.１〜約５.０モルである。
反応時間は通常約３０分〜約２４時間、好ましくは約１〜約６時間である。反応温度は
通常約−７０〜約３００℃、好ましくは約１５０〜約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２２ａ）は化合物（２１ａ）を酸触媒で閉環させることによって製造される。
酸触媒としては、例えば、塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ-トルエンスルホン酸
、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイ
ス酸類等が用いられる。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（２１ａ）１モルに対し約０．
８〜約１００モル、好ましくは約１０〜約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、
通常化合物（２１ａ）１モルに対し約０.０１〜約２０モル、好ましくは約０.０５〜約５
モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シク
ロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒または水が好
ましい。
反応時間は通常約３０分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約６時間である。反応温
度は通常約−７８〜約２００℃、好ましくは約−２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２２ｂ）は、化合物（２２ａ）を化合物（２３）または化合物（２４）と、溶媒
中塩基性条件下において遷移金属触媒の存在下で反応させて製造できる。
化合物（２３）および化合物（２４）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法
によっても製造される。
化合物（２３）または化合物（２４）の使用量は、化合物（２２ａ）１モルに対し約０
．５〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約３モルである。
「塩基」としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩（例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、トリエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチレンジアミン、４
−メチルモルホリン等が用いられる。
「遷移金属触媒」としては、パラジウム触媒［例えば、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジ
ウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等］などが挙げられる。遷移
金属触媒の使用量は、化合物（２２ａ）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましく
は約０．０２〜約０．２モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、
プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘ
キサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常０ない２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は通常約
５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図るこ
とができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２ｃ）は、化合物（２２ｂ）とハロゲン化試薬を反応させることにより製造さ
れる。
「ハロゲン化試薬」としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロこはく酸イミドやＮ−
ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等の
ハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（２２ｂ）１モル
に対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、
メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロ
ヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニト
ロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、ま
たはこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはルイス酸もしくは鉄の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素
ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳
香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキ
シルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が
挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２２ｂ）１モルに対し約０．８〜約１０モルであ
る。
「ルイス酸」としては、例えば塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げら
れる。ルイス酸の使用量は、化合物（２２ｂ）１モルに対し約０．０１〜約５モルである
。
「鉄」の使用量は、化合物（２２ｂ）１モルに対し約０．０１〜約５モルである。
反応温度は通常約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−２０〜約１００℃である。反応
時間は通常約５分〜約２４時間、好ましくは約１０分〜約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従
って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマト
グラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。

化合物（４）に包含される化合物（４ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造
される。
反応式１２

【化99】

反応式１２中、−ＣＯ−Ｑで示される基はカルボン酸またはその反応性誘導体、Ｐはア
ミノ基の保護基、Ｌは脱離基を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（２６）は、化合物（２５）と化合物（１５）を、所望により塩基の存在下反応
させることにより製造される。
化合物（２５）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法およびそれに準じる
方法に従っても製造される。
化合物（１５）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
Ｌで表される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していても良いＣ_６−１０アリールスル
ホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していても良いＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６ アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
ｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ
、ヨード等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ_６−１０ア
リールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属ア
ルコキシド類等が挙げられる。
化合物（１５）の使用量は、化合物（２５）１モルに対し、約０．８〜約５．０モル、
好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
塩基の使用量は、化合物（２５）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約
１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩を
共存させて反応させることによっても製造されうる。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等
が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（２５）１モルに対し約０．１〜約２．０モ
ル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロ
ヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約９６時間、好ましくは約１時間〜約７２時間である。反応
温度は通常約０〜約１２０℃、好ましくは約０〜約６０℃である。
前記反応に代え、光延反応［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８１年、第１〜
２７頁］を用いることもできる。
該反応は、化合物（２５）とＬがＯＨである化合物（１５）を、アゾジカルボキシレー
ト類（例、ジエチルアゾジカルボキシレート等）およびホスフィン類（例、トリフェニル
ホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させる。
化合物（１５）の使用量は、化合物（２５）１モルに対し、約０．８〜約５．０モル、
好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物
（２５）１モルに対し、約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルで
ある。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロ
ヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好
ましい。
反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。反応温
度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２７）は、化合物（２６）を自体公知の環化反応に付すことにより製造される
。
該環化反応として、酸を用いて環化反応を行う。
該反応では、Ｑは好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲンなどである。該反応では、化合物
（２６）を、所望により酸と反応させて化合物（２７）を得る。
該「酸」としては、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ
化ホウ素ジエチルエーテル等のルイス酸、ポリリン酸、硫酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸
、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機
酸などが用いられる。
該「酸」の使用量は、化合物（２６）１モルに対し触媒量〜過剰量、好ましくは、約０
．８〜約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、二硫化炭素、ニト
ロメタン等のニトロアルカン類、ニトロベンゼン等のニトロアリール類、ジクロロメタン
、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭素類、酢酸、ト
リフルオロ酢酸等の有機酸類、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物等の溶媒ま
たはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分〜約９６時間、好ましくは約１０分〜約１２時間である。反応
温度は通常約−７０〜約２００℃、好ましくは約−４０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法
に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロ
マトグラフィー等）により容易に精製することができる。
化合物（２８）は、化合物（２７）を還元剤で還元することにより製造される。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素トリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体
、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物等が用いられ、所望により四塩化チ
タンや塩化アルミニウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（２７）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましく
は約１.０〜約５.０モルである。
ルイス酸の使用量は、化合物（２７）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好まし
くは約１.０〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１２０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４ａ）は、化合物（２８）の保護基を除去することにより製造される。
保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば
、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸
ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法ま
たは還元反応が用いられる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２９）は、化合物（２７）の保護基を除去することにより製造される。
保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、
酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナ
トリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法また
は還元反応が用いられる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４ａ）は、化合物（２９）を還元剤で還元することによっても製造される。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素トリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体
、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物等が用いられ、所望により四塩化チ
タンや塩化アルミニウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（２９）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましく
は約１.０〜約５.０モルである。
ルイス酸の使用量は、化合物（２９）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好まし
くは約１.０〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１２０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４）に包含される化合物（４ｂ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造
される。
反応式１３

【化100】

反応式１３中、Ｌは脱離基、Ｐはアミノ基の保護基を示し、他の記号は前記と同意義で
ある。
化合物（２７）は、化合物（１８ａ）と化合物（３０）を、所望により塩基の存在下反
応させることにより製造される。必要に応じて例えば、銅、銅塩等の触媒を用いてもよく
、またケミストリー レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９８３年、９
２７−９２８頁に記載の方法に準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子（例えば
、ホスフィンやピリジン類など）を用いても良い。
化合物（３０）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
化合物（３０）の使用量は、化合物（１８ａ）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好
ましくは約１．０〜約３．０モルである。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニ
ルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_５−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げ
られる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１
〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例とし
ては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１８ａ）１モルに対し約０．８〜約１０モル、好ましくは約
１．０〜約５．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌなど）、酸化銅（Ｃ
ｕＯ）等が用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（１８ａ）１モルに対し約０．１〜約１０モル、好ましくは約
０．５〜約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフ
ィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウ
ム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベン
ジリデンアセトン）パラジウムなどを用いてもよい。
ホスフィンの使用量は、化合物（１８ａ）１モルに対し約０．００１〜約１０モル、好
ましくは約０．０１〜約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（１８ａ
）１モルに対し約０．０００１〜約５．０モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モルで
ある。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２８）は、化合物（２７）を還元剤で還元することにより製造される。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素トリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体
、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物等が用いられ、所望により四塩化チ
タンや塩化アルミニウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（２７）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましく
は約１.０〜約５.０モルである。
ルイス酸の使用量は、化合物（２７）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好まし
くは約１.０〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１２０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４ｂ）は、化合物（２８）の保護基を除去することにより製造される。
保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば
、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸
ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法ま
たは還元反応が用いられる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２９）は、化合物（２７）の保護基を除去することにより製造される。
保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば
、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸
ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法ま
たは還元反応が用いられる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４ｂ）は、化合物（２９）を還元剤で還元することによっても製造される。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素トリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体
、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物等が用いられ、所望により四塩化チ
タンや塩化アルミニウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（２９）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましく
は約１.０〜約５.０モルである。
ルイス酸の使用量は、化合物（２９）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好まし
くは約１.０〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１２０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４）に包含される化合物（４ｂ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製
造される。
反応式１４

【化101】

反応式１４中、Ｌは脱離基、Ｐはアミノ基の保護基を示し、他の記号は前記と同意義で
ある。
化合物（２８）は、化合物（２ｄ）と化合物（３０）を、所望により塩基の存在下反応
させることにより製造される。必要に応じて例えば、銅、銅塩等の触媒を用いてもよく、
またケミストリー レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９８３年、９２
７−９２８頁に記載の方法に準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子（例えば、
ホスフィンやピリジン類など）を用いてもよい。
化合物（３０）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
化合物（３０）の使用量は、化合物（２ｄ）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ま
しくは約１．０〜約３．０モルである。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニ
ルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_５−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げ
られる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１
〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例とし
ては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（２ｄ）１モルに対し約０．８〜約１０モル、好ましくは約１
．０〜約５．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌなど）、酸化銅（Ｃ
ｕＯ）等が用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（２ｄ）１モルに対し約０．１〜約１０モル、好ましくは約０
．５〜約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフ
ィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウ
ム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベン
ジリデンアセトン）パラジウムなどを用いてもよい。
ホスフィンの使用量は、化合物（２ｄ）１モルに対し約０．００１〜約１０モル、好ま
しくは約０．０１〜約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（２ｄ）１
モルに対し約０．０００１〜約５．０モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モルである
。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従
って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマト
グラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４ｂ）は、化合物（２８）の保護基を除去することにより製造される。
保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば
、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸
ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法ま
たは還元反応が用いられる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従
って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマト
グラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４）に包含される化合物（４ｃ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製
造される。
反応式１５

【化102】

反応式１５中、Ｌは脱離基、Ｐはアミノ基の保護基、Ｒ^１１は水素原子またはＲ^２から
メチレンを１つ除いた基を示す。他の記号は前記と同意義である。
化合物（３１）は、化合物（２５）と化合物（１９）を、所望により塩基の存在下反応
させることにより製造される。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオ
キシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニ
ルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を
１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例と
しては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（２５）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法、およびそれに準じる
方法に従っても製造される。
化合物（１９）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
化合物（１９）の使用量は、化合物（２５）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好
ましくは約１．０〜約２．０モルである。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の
アルカリ金属の水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（２５）１モルに対し約０．５〜約５．０モル、好ましくは約
１．０〜約３．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエー
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類、水またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分〜約８時間、好ましくは約３０分〜約３時間である。反応温度
は通常約０〜約１２０℃、好ましくは約２５〜約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（３２）は、化合物（３１）をクライゼン転位することにより製造される。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、メシチレン等の炭化水素類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
また、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。
酸触媒としては、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用い
られる。
酸触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物（２０）１モルに対し約０.１
〜約２０モル、好ましくは約０.１〜約５.０モルである。
反応時間は通常約３０分〜約２４時間、好ましくは約１〜約６時間である。反応温度は
通常約−７０〜約３００℃、好ましくは約１５０〜約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（３３）は化合物（３２）を酸触媒で閉環させることによって製造される。酸触
媒としては、例えば、塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ-トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸
類等が用いられる。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（３２）１モルに対し約０．８
〜約１００モル、好ましくは約１０〜約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通
常化合物（３２）１モルに対し約０.０１〜約２０モル、好ましくは約０.０５〜約５モル
である。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シク
ロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒または水が好
ましい。
反応時間は通常約３０分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約６時間である。反応温
度は通常約−７８〜約２００℃、好ましくは約−２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４ｃ）は、化合物（３３）の保護基を除去することにより製造される。
保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、
酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナ
トリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法また
は還元反応が用いられる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従
って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマト
グラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（６）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（６）に包含される化合物（６ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製
造される。
反応式１６

【化103】

反応式１６中、Ｌは脱離基を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（３）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される
。
化合物（６ａ）は、化合物（１８）と化合物（３）を、所望により塩基の存在下反応さ
せることにより製造される。必要に応じて例えば、銅、銅塩等の触媒を用いてもよく、ま
たケミストリー レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９８３年、９２７
−９２８頁に記載の方法に準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子（例えば、ホ
スフィンやピリジン類など）を用いても良い。
化合物（３）の使用量は、化合物（１８）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ましく
は約１．０〜約３．０モルである。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニ
ルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_５−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げ
られる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１
〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例とし
ては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１８）１モルに対し約０．８〜約１０モル、好ましくは約１
．０〜約５．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌなど）、酸化銅（Ｃ
ｕＯ）などが用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（１８）１モルに対し約０．１〜約１０モル、好ましくは約
０．５〜約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフ
ィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウ
ム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベン
ジリデンアセトン）パラジウム等を用いてもよい。
ホスフィンの使用量は、化合物（１８）１モルに対し約０．００１〜約１０モル、好ま
しくは約０．０１〜約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（１８）１
モルに対し約０．０００１〜約５．０モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モルである
。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従
って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマト
グラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（６）に包含される化合物（６ｂ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製
造される。
反応式１７

【化104】

反応式１７中、ＬとＬ^２は同一または異なる脱離基、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は低
級アルキル基またはフェニル基を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（３５）は、化合物（１８ｂ）と化合物（３４）を、所望により塩基の存在下反
応させることにより製造される。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオ
キシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニ
ルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を
１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例と
しては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｌ^１で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニル
オキシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホ
ニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を
１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例と
しては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（３４）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、エチルイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素
化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシ
ラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
化合物（３４）の使用量は、化合物（１８ｂ）１モルに対し、約０．８〜約５．０モル
、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
塩基の使用量は、化合物（１８ｂ）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約
１．０〜約３．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエー
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類、水またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分〜約８時間、好ましくは約３０分〜約３時間である。反応温度
は通常約−７０〜約１００℃、好ましくは約−２０〜約５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（３６）は、化合物（３５）と式：

【化105】

で、表される化合物（３）を、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される
。必要に応じて例えば、銅、銅塩等の触媒を用いてもよく、またケミストリー レターズ
（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９８３年、９２７−９２８頁に記載の方法に
準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子（例えば、ホスフィンやピリジン類など
）を用いても良い。
化合物（３）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される
。
化合物（３）の使用量は、化合物（３５）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好まし
くは約１．０〜約３．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（３５）１モルに対し約０．８〜約１０モル、好ましくは約１
．０〜約５．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等の
スルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌなど）、酸化銅（Ｃ
ｕＯ）などが用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（３５）１モルに対し約０．１〜約１０モル、好ましくは約０
．５〜約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフ
ィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウ
ム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベン
ジリデンアセトン）パラジウムなどを用いても良い。
ホスフィンの使用量は、化合物（３５）１モルに対し約０．００１〜約１０モル、好ま
しくは約０．０１〜約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（３５）１
モルに対し約０．０００１〜約５．０モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モルである
。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従
って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマト
グラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（６ｂ）は、化合物（３６）を酸またはフッ化物イオンと反応させることにより製
造される。
該「酸」としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸
類、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等
が挙げられる。
用いる酸の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（３６）１モルに対し約０．８〜約
１００モル、好ましくは約１０〜約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化
合物（３６）１モルに対し約０.０１〜約２０モル、好ましくは約０.０５〜約５モルであ
り、例えばルイス酸の場合、通常化合物（３６）１モルに対し約０.１〜約２０モル、好
ましくは約０.１〜約５.０モルである。
反応時間は通常約５分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約６時間である。反応温度
は通常約−７０〜約２００℃、好ましくは約０〜約５０℃である。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう
な溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロ
ヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒または水が好ま
しい。
該「フッ化物イオン」源としては、例えば、トリブチルアンモニウムフルオリドなどの
アンモニウムフルオリド類、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチ
ルシリカートなどのフッ素化シリカート類、フッ化ナトリウムやフッ化カリウムなどの金
属フッ化物類などが挙げられる。
用いるフッ化物イオン源の量は、例えばアンモニウムフルオリド類の場合、通常化合物
（３６）１モルに対し約０．８〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルであり、例えば
フッ素化シリカート類の場合、通常化合物（３６）１モルに対し約０．８〜約２０モル、
好ましくは約１〜約１０モルであり、、例えば金属フッ化物類の場合、通常化合物（３６
）１モルに対し約１〜約３０モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
反応時間は通常約５分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約６時間である。反応温度
は通常約−７０〜約２００℃、好ましくは約０〜約８０℃である。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう
な溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロ
ヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒または水が好ま
しい。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（７）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（７）に包含される化合物（７ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製
造される。
反応式１８

【化106】

反応式１８中、記号は前記と同意義である。
化合物（７ａ）は、化合物（６ｂ）を還元剤で還元することにより製造される。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素トリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体
、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物等が用いられ、所望により四塩化チ
タンや塩化アルミニウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（６ｂ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましく
は約１.０〜約５.０モルである。
ルイス酸の使用量は、化合物（６ｂ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好まし
くは約１.０〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１２０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（８）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（８）に包含される化合物（８ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製
造される。
反応式１９

【化107】

反応式１９中、Ｍは金属であり、他の記号は前記と同意義である。
式：

【化108】

で表される有機金属化合物（３７）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法、
例えば第４版実験化学講座、２５（日本化学会編）、丸善株式会社に記載の方法によって
も製造される。
反応式１９に従い、化合物（８ａ）は、化合物（６ａ）と有機金属化合物（３７）を反
応させることにより得られる。
有機金属化合物（３７）としては、グリニャール試薬や有機リチウム試薬が好ましい。
化合物（３７）の使用量は、化合物（６ａ）1モルに対し、約０．８〜約３０モル、好
ましくは、約１．０〜約２０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のア
ミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶
媒等が用いられる。
反応時間は通常約１０分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約１２時間である。反応
温度は通常約−１００〜約１２０℃、好ましくは約−８０〜約６０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法
に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロ
マトグラフィー等）により容易に精製することができる。
化合物（９）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（９）に包含される化合物（９ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製
造される。
反応式２０

【化109】

反応式２０中、Ｒ^８、Ｒ^９は水素または置換されていてもよい低級アルキル基であり、
Ｍは金属であり、他の記号は前記と同意義である。
式：

【化110】

で表される有機金属化合物（３８）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法、
例えば第４版実験化学講座、２５（日本化学会編）、丸善株式会社に記載の方法によって
も製造される。
反応式２０に従い、化合物（３９）は、化合物（６ａ）と有機金属化合物（３８）を反
応させることにより得られる。
有機金属化合物（３８）としては、グリニャール試薬や有機リチウム試薬が好ましい。
化合物（３８）の使用量は、化合物（６ａ）1モルに対し、約０．８〜約３０モル、好
ましくは、約１．０〜約２０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよ
うな溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のア
ミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶
媒等が用いられる。
反応時間は通常約１０分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約１２時間である。反応
温度は通常約−１００〜約１２０℃、好ましくは約−８０〜約６０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法
に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロ
マトグラフィー等）により容易に精製することができる。
化合物（９ａ）は、化合物（３９）を酸により脱水することにより製造される。
該「酸」としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸
類、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等
が挙げられる。
用いる酸の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（３９）１モルに対し約０．８〜約１
００モル、好ましくは約１０〜約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合
物（３９）１モルに対し約０.０１〜約２０モル、好ましくは約０.０５〜約５モルであり
、例えばルイス酸の場合、通常化合物（３９）１モルに対し約０.１〜約２０モル、好ま
しくは約０.１〜約５.０モルである。
反応時間は通常約３０分〜約２４時間、好ましくは約１〜約６時間である。反応温度は
通常約−７０〜約３００℃、好ましくは約２０〜約２００℃である。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう
な溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロ
ヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒または水が好ま
しい。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１０）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（１０）に包含される化合物（１０ａ）は、以下の反応式に記載の方法によって
も製造される。
反応式２１

【化111】

反応式２１中、Ｌは脱離基、Ｐは保護基、他の記号は前記と同意義である。
反応式２２に従い、化合物（４１）は、化合物（２ａ）と式：

【化112】

で、表される化合物（４０）を、所望により塩基の存在下反応させることにより製造され
る。必要に応じて例えば、銅、銅塩等の触媒を用いてもよく、またケミストリー レター
ズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９８３年、９２７−９２８頁に記載の方法
に準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子（例えば、ホスフィンやピリジン類な
ど）を用いても良い。
化合物（４０）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
化合物（４０）の使用量は、化合物（２ａ）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ま
しくは約１．０〜約３．０モルである。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニ
ルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_５−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げ
られる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１
〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例とし
ては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（２ａ）１モルに対し約０．８〜約１０モル、好ましくは約１
．０〜約５．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等の
スルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌなど）、酸化銅（Ｃ
ｕＯ）などが用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（１８）１モルに対し約０．１〜約１０モル、好ましくは約
０．５〜約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフ
ィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウ
ム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベン
ジリデンアセトン）パラジウムなどを用いても良い。
ホスフィンの使用量は、化合物（２ａ）１モルに対し約０．００１〜約１０モル、好ま
しくは約０．０１〜約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（２ａ）１
モルに対し約０．０００１〜約５．０モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モルである
。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１０ａ）は、化合物（４１）の保護基を除去することにより製造される。
保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば
、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸
ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法ま
たは還元反応が用いられる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１２）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（１２）に包含される化合物（１２ａ）は、以下の反応式に記載の方法によって
も製造される。
反応式２２

【化113】

反応式２２中、Ｌ、Ｌ^１およびＬ^２は同一または異なる脱離基、Ｅ^１とＥ^２は本発明の
化合物である化合物（Ｉｅ）の２つの窒素原子以外のＡ’環を構成する原子団を示し、他
の記号は前記と同意義である。
反応式２２に従い、化合物（４３）は化合物（４ａ）と式：

【化114】

で、表される化合物（４２）を、所望により塩基の存在下反応させることによって製造さ
れる。
化合物（４２）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオ
キシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニ
ルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を
１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例と
しては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｌ^１で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニル
オキシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホ
ニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を
１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例と
しては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ等が挙げられる。
ＬとＬ^１は同一でも異なっていてもよいが、異なる方が好ましい。
化合物（４２）の使用量は、化合物（４ａ）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ま
しくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属ア
ルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４ａ）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは
約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩
または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等
が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げら
れる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４ａ）１モルに対し約０．１〜約３．０モ
ル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４ａ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ま
しくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキ
サン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等
のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１２ａ）は化合物（４３）と式：

【化115】

で表される化合物（４４）を、所望により塩基の存在下反応させることによって製造され
る。
化合物（４４）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオ
キシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニ
ルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を
１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例と
しては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｌ^２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオ
キシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニ
ルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を
１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例と
しては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ等が挙げられる。
ＬとＬ^２は同一でも異なっていてもよいが、異なる方が好ましい。
化合物（４４）の使用量は、化合物（４３）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ま
しくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属ア
ルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４３）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは
約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩
または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等
が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げら
れる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４３）１モルに対し約０．１〜約３．０モ
ル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４３）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ま
しくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキ
サン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等
のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従
って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマト
グラフィー等）により容易に精製することもできる。
Ｌ^１とＬ^２、Ｅ^１とＥ^２が同じ場合、化合物（１２ａ）は化合物（４ａ）と式：

【化116】

で表される化合物（４２）（＝化合物（４４））を、所望により塩基の存在下反応させる
ことによって直接製造される。
化合物（４２）（＝化合物（４４））は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方
法によっても製造される。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオ
キシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニ
ルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を
１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例と
しては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｌ^１（＝Ｌ^２）で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（
例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチル
スルホニルオキシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリ
ールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば
、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅ
ｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を
１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例と
しては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ等が挙げられる。
ＬとＬ^１（＝Ｌ^２）は同一でも異なっていてもよいが、異なる方が好ましい。
化合物（４２）（＝化合物（４４））の使用量は、化合物（４ａ）１モルに対し約１．
５〜約１０．０モル、好ましくは約２．０〜約４．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロ
ヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類
、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属ア
ルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４ａ）１モルに対し約１〜約２０．０モル、好ましくは約２
．０〜約６．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩また
は金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が
挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられ
る。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４ａ）１モルに対し約０．１〜約３．０モ
ル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４ａ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ま
しくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキ
サン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等
のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４）に包含される化合物（４ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製
造される。
反応式２３

【化117】

反応式２３中、Ｒ^１５はＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲンお
よびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ_６−１０アリール基であり
、他の記号は前記と同意義である。
反応式２３に従い、化合物（２２ｂ）は化合物（１４）と式：

【化118】

で、表される化合物（４５）を、所望により酸の存在下反応させることによって製造され
る。
化合物（１４）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法に従っても製造され
る。
化合物（４５）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法に従っても製造され
る。
化合物（４５）の使用量は、化合物（１４）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好
ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「酸」としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸
類、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタン等
のルイス酸類等が挙げられる。
用いる酸の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（１４）１モルに対し約０．１〜約
１００モル、好ましくは約０．２〜約５０モルであり、例えば有機酸類の場合、通常化合
物（１４）１モルに対し約０.０１〜約２０モル、好ましくは約０.０５〜約５.０モルで
あり、例えばルイス酸類の場合、通常化合物（３９）１モルに対し約０.１〜約２０モル
、好ましくは約０.１〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール
、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキ
サン、ヘプタン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、
ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい
。
反応時間は通常約１０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約２４時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従
って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマト
グラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４７）は、式：

【化119】

で表される化合物（４６）と亜硝酸類とから酸性溶液中で調製されるジアゾニウム塩と化
合物（２２ｂ）とを、反応させることによって製造される。
化合物（４６）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造され
る。
化合物（４６）の使用量は、化合物（２２ｂ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル
、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「亜硝酸類」としては、亜硝酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸エチル、
亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミル等が用いられる。
亜硝酸類の使用量は、化合物（２２ｂ）１モルに対し約０．８ないし約１０．０モル、
好ましくは約１．０ないし約５．０モルである。
「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（２
２ｂ）１モルに対し約１ないし約１０００モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、
ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチ
ルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸やトリフルオロ酢酸等の有機酸類等の溶媒また
はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４ａ）は、化合物（４７）を、水素雰囲気下、金属触媒を用いて接触還元する
ことにより製造できる。所望により適当な酸を加えても良い。
該「金属触媒」としては、ラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム付
活性炭等が用いられる。
該「金属触媒」の使用量は、それぞれ化合物（４７）に対して、通常約１〜約１０００
重量％、好ましくは約５〜約２０重量％である。
該「酸」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ-トルエンスルホン酸等の有機
酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸などが用いられる。該「酸触媒」の使用量は、それ
ぞれ化合物（４７）１モルに対し、約０．１〜過剰量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反
応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールな
どのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの
炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、酢酸等の有機酸類、水等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。水
素圧は通常約１〜約１００気圧、好ましくは約１〜約５気圧である。
反応時間は通常約３０分〜約４８時間、好ましくは約１〜２４時間である。反応温度は
通常約０〜約１２０℃、好ましくは約２０〜約８０℃である。
化合物（４ａ）は、化合物（４７）を還元剤で還元することによっても製造できる。
該「還元剤」としては、例えば、ハイドロサルファイトナトリウム、または水素化ホウ
素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム
等の金属水素化物等、あるいは鉄、亜鉛、二塩化スズ等の金属類等が用いられる。
該「ハイドロサルファイトナトリウム」の使用量は、化合物（４７）１モルに対し約０
．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
該「金属水素化物」の使用量は、化合物（４７）１モルに対し約０．８〜約１０．０モ
ル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
該「金属類」の使用量は、通常化合物（４７）１モルに対し約０．８〜約２０モル、好
ましくは約１．０〜約１０モルであり、所望により酸を添加しても良い。
該「酸」としては、例えばギ酸、酢酸等の有機酸類、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸類が挙
げられる。用いる酸の量は、通常化合物（４７）１モルに対し約１ないし約１０００モル
である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反
応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−
ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の
炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシ
ド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分〜約７２時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。反応
温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１２０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に
従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマ
トグラフィー等）により容易に精製することもできる。
このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラ
フィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合に
は、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（
例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品
として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化
合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合
成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光
学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジア
ステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（
＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチ
ルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分
別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法
。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方
法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）ある
いは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の
混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール
、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン
等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（
ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし
、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一
物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すこと
により光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２
級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ
−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合
反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られ
る。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは
アルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジ
アステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性
加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化するこ
とによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融
体からの結晶化法等が挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ
、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和
していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃
縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いら
れる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）
、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例
、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニ
トリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド
等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチ
ル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水
等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１〜１：
１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、
化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温
度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特
殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒
（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の
温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる
。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である
。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙
げられる。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は
、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定
性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄
）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
本明細書中、比旋光度（［α］_Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ
−１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ−２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
本明細書中、融点は、例えば融点測定器（Stanford Research System社、OptiMelt）、
微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００V型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（
ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
［プロドラッグ］
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応
により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして
化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化
する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシ
ル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル
化、アラニル化、ペンチルアミノカルポニル化、（5−メチルー2一オキソー1，3−ジオキ
ソレンー4−イル）メトキシカルポニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル
化ビバロイルオヰシメチル化、tert−プチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロ
キシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒ
ドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ビバロイル化、スクシニル化
、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物等）；化合
物（Ｉ）のカルボキシルがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカル
ボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメ
チルアミノメチルエステル化、ビバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルポニル
オキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（5−メチルー2一オキソー1，3−ジオ
キソレンー4一イル）メチルエステル化、シクロへキシルオキシカルポニルエチルエステ
ル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方
法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子
設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するもので
あってもよい。
［塩］
化合物（Ｉ）及びそのプロドラッグは塩を形成していてもよい。化合物の塩としては反
応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば無機塩基との塩、アンモニウム
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが用いられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩
、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ビリジン、ピコリン、2，6−ルチジン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、N，N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との
塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用い
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタ
ル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンな
どとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、
グルタミン酸などとの塩が用いられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する
場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例
、カルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また
、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等
無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ
る。
化合物(I)は水和物および非水和物の何れであってもよい。該水和物としては、例えば
、0.5水和物、1水和物、1.5水和物および2水和物等が挙げられる。
また、化合物(I)のR²が置換されていてもよい分枝状アルキルまたは置換されていても
よいシクロアルキルである場合には、共鳴構造を有していてもよい。
化合物(I)が光学活性体の混合物（ラセミ体）として得られる場合には、自体公知の光
学分割手段により目的とする(R)体、(S)体に分離することができる。
化合物(I)は同位元素（例、³H、¹⁴C、³⁵Sなど）で標識されていてもよい。化合物(I)は
重水素変換体であってもよい。
［治療用途］
本発明の化合物（Ｉ）、その塩又はそのプロドラッグ（以下、「化合物（Ｉ’）」と略
記する）は、優れた神経保護作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、認知機能改善
作用等を有する。また、化合物（Ｉ’）は、毒性、とりわけ光毒性が低く安全であり、さ
らに、中枢移行性が高いため、医薬として有用である。従って、化合物は、そのまま、ま
たは薬学的に許容し得る担体等と混合し、医薬として哺乳動物（例えば、マウス、ラット
、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して投与する
ことができる。
化合物（Ｉ’）は、ＩＧＦ−１シグナル調節剤、幹細胞の増殖・分化促進剤、神経前駆
細胞の増殖・分化促進剤、プロテインキナーゼＢ活性化剤、神経新生促進剤又は神経再生
促進剤として有用である。本発明の化合物は、とりわけＩＧＦ−１シグナル調節剤として
有用である。
また、化合物（Ｉ’）は、例えば、以下の疾患の予防または治療に有用である。
中枢神経疾患
（１）精神神経疾患（例、うつ病、不安症、躁うつ病、統合失調症、不安神経症、強迫性
神経症、多動症等）、
（２）神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハ
ンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症（ＭＳ），Pick病）、
（３）記憶障害（例、老人性痴呆症、軽度認知障害、軽症記憶障害）
（４）脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中、脳血管性痴呆）
（５）頭部外傷、脊髄損傷
（６）虚血性疾患（例、狭心症、心筋梗塞等）
（７）脳虚血性疾患（例、脳梗塞等）
（８）代謝性疾患（例、糖尿病、高血圧症）
（９）末梢性神経疾患（例、糖尿病性神経障害、尿路・膀胱機能障害）
（１０）循環器疾患（例、動脈硬化症）
化合物（Ｉ’）は、特に神経変性疾患、より具体的には、アルツハイマー病の予防また
は治療剤として有用である。
さらに、化合物（Ｉ’）は、そのまま、または薬学的に許容し得る担体等と混合し、心
筋梗塞後心不全のクオリティ・オブ・ライフ改善剤、脳梗塞後のクオリティ・オブ・ライ
フ改善剤、血糖低下剤、インスリン抵抗性改善剤又は血中トリグリセリド低下剤として用
いることができる。
また、本発明の化合物は幹細胞、iPS細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促
進剤として、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性
側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等）、精神神経疾患（例、精神
分裂症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、等に対して有効であり、
これらの中枢神経系疾患の予防・治療剤として用いられる。
［製剤］
化合物（Ｉ’）を前記の医薬として用いる場合、そのまま、あるいは薬学的に許容され
る担体と配合し、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、および口腔
を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルおよびマイクロカプセルを
含む）、トローチ剤、シロップ剤、液状製剤、エマルジョン、放出制御製剤（例：速放性
製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアロゾル、フィルム（例：口腔内崩
壊フィルム、口腔粘膜への適用のための粘着フィルム）、注射剤（例：皮下注射、静脈内
注射、筋肉内注射、腹腔内注射）、点滴剤、経皮吸収剤、軟膏、ローション、パッチ、坐
剤（例：肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻製剤、肺胞製剤（吸入薬）、点眼剤等とし
て経口または非経口的（例：静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内
、直腸内、腔内、腹腔内、直接病巣へ）に投与することができる。
このような製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。
また本発明の製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形して
もよい。該徐放剤は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準じて製造すること
ができる。
本発明の製剤における化合物（Ｉ’）の含有量は、投与方法、担体、製剤の形態等によ
って相違するが、通常、製剤全体に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１〜１００重量
％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材としで慣用されている各種有機あるいは無
機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤に
おける溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。
また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもで
きる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セ
ルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキス
トリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスタ
ーチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マク
ロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、ツイーン
（登録商標）８０のような親水性の界面活性剤、シクロデキストリン（例えばα-,β-も
しくは γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまた
はメチル-β-シクロデキストリンなど）、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。 懸濁化剤の好適な例としては、例え
ばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオ
ン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセ
リン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる
。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール
等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩
衝手夜等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール
、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられ
る。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が用いられる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対
して通常0．1〜95％（w／w）含有させることにより、常法に従って製造することができる
。
［併用剤］
化合物（Ｉ’）は、他の薬剤と共に医薬として用いることもできる。
化合物（Ｉ’）と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以
下のようなものが挙げられる。
（１）中枢神経疾患の予防又は治療剤
うつ病治療薬、不安症治療薬（例、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸
カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等のベンゾジアゼピン）、気分安
定薬（例、炭酸リチウム等）、5-HT2拮抗薬（例、ネファゾドン等）、5-HT1A作動薬（例
、タンドスピロン、ブスピロン、Gepiron等）、CRF拮抗薬（例、Pexacerfont等）、β３
作動薬（例、Amibegron等）、メラトニン作動薬（例、ラメルテオン、agomelatine等）、
α２拮抗薬（例、ミルタザピン、セチプチリン等）、NK2拮抗薬（例、Saredutant等）、G
R拮抗薬（例、Mifepristone等）、NK-1拮抗薬（例、Casopitant、Orvepitant等）、統合
失調症治療薬（例、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、アリ
ピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン等）、アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等）、NMDA
拮抗薬（例、メマンチン等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または
沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害作用剤（例、LY-450139、E-2012
、E-2212）、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭ
ＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平11−514333）、ＰＰＩ−５５８（特表平
2001−500852）、ＳＫＦ−７４６５２（Biochem.J.（1999），340（1），283−289））、
βアミロイドワクチン、βアミロイド抗体（例、AAB-001）、βアミロイド分解酵素等]、
脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、パーキンソン病治療薬[例、ドー
パミン受容体作動薬（例、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソー
ル、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、COMT阻害剤（例、エンタカ
ポン等）]、注意欠陥・多動性障害治療薬（例、モダフィニル等）、筋萎縮性側索硬化症
治療薬（例、リルゾール、神経栄養因子等）、不眠症治療薬（例、エチゾラム、ゾピクロ
ン、トリアゾラム、ゾルピデム、インディプロン等）、過眠症治療薬（例、モダフィニル
等）、脳血管障害治療薬（エダラボン、ｔPA等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、Ｍ
ＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸
コルチゾン等）等が挙げられる。
（２）尿失禁の予防又は治療薬
アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン等）、ア
ドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）等
）、ノルエピネフリン取り込み阻害物質、ノルエピネフリンおよびセロトニン取り込み阻
害物質（例、デュロキセチン等）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン等）、抗コリ
ン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン
等）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール等）等
。
（３）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、
イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタ
ミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕
、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン
又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２
５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤
（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド
剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、ト
ルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセト
ヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例
、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１
、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シ
タグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１
００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１
−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト
（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）
、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファタ
ーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、グルコキナーゼ活性化薬、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ
−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（４）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット
、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ
−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害
剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブ
ロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）
、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
（５）抗高脂血症剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタ
チン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの
塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下
作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフ
ィブラート、クリノフィブラート等）等。
（６）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）
、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、
カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカ
ルジピン等）、クロニジン等。
（７）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、
シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパ
ノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、
β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７
、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴ
Ｆ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、Ｆ
ＰＬ−１５８４９等）等。
（８）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテ
オブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメ
チアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジ
ド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例
、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等
）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパ
ミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセ
ミド等。
（９）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例
、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン
、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソー
ル等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル
誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（１０）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活
性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で
得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニ
ー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１
、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（１１）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニ
カル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、
第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカ
ンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペン
タエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホ
ルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−
６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１２）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、
アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１３）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３
、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン
、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんか
ん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチ
ルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢ
Ｔ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込
み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢ
Ａ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、
α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキ
ナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホ
スホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポ
モルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動
薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩
酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸
フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾル
ピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジ
ル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）
、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病の予防又は治療
薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ
−ドーパ）、多発性硬化症の予防又は治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタ
ミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプ
ラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２
受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネ
ビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロ
ミラスト）等。
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミ
ド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベ
ナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウ
ム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロ
ジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコ
ポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩
酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン
等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテ
ロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸ト
ルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグ
ミン等）なども使用することができる。
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６
１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、Ｙ
Ｍ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１
、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１な
どのピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、
ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０などのピロロピリミジン
誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９
８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４な
どのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８０
０、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、又はそれらの塩などが
挙げられる。
併用に際しては、化合物（Ｉ’）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ’）
またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投
与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられ
ている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選
択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ’）と併用薬物とが組み合
わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単
一の製剤の投与、
（２）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に
製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に
製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に
製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）化合物（Ｉ’）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に
製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化
合物（Ｉ’）またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あ
るいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の併用剤における化合物（Ｉ’）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルー
ト、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ’）の含有量は、製剤の形態によって相違
するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重
量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製
剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好
ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、
通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度であ
る。
また、化合物（Ｉ’）および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量
でよい。
［投与方法］
化合物（Ｉ’）を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通
常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤
等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非
経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腔内
および腹腔内の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。
化合物（Ｉ’）の投与量は、投与ルート、症状、患者の年令等によって異なるが、例え
ばアルツハイマー病の患者（体重40〜80kg）に対し、例えばアルツハイマー病の治療剤と
して経口投与する場合、例えば1日0．1〜200mg／kg体重、好ましくは1日1〜100mg／kg体
重、さらに好ましくは1日1〜50mg／kg体重である。この量を1日1回または2〜3回に分けて
投与することができる。
化合物（Ｉ’）を含有する医薬が徐放性製剤である場合、化合物（Ｉ’）の投与量は、
例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に１〜１００ｍｇの化合物（Ｉ’）が
投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような投与量を設定することも可能で
ある。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受
性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異
なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体
重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ま
しくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
併用薬物を投与するに際しては、化合物（Ｉ’）と同時期に投与してもよいが、併用薬
物を先に投与した後、化合物（Ｉ’）を投与してもよい。また、化合物（Ｉ’）を先に投
与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与
する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、
併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１
５分〜１時間以内に化合物（Ｉ’）を投与する方法が挙げられる。化合物（Ｉ’）を先に
投与する場合、化合物（Ｉ’）を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時
間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。

【実施例】

【0010】

参考例 1
1,2,5-トリメチル-3-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベンゼン
2,3,5-トリメチルフェノール (25.0 g, 184 mmol)、炭酸カリウム (50.9 g, 368 mmol)
のDMF (130 mL) の混合液に、3-ブロモ-2-メチルプロペン (29.8 g, 221 mmol) を加え、
80℃で15時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 50:1−9:1) によ
り精製し、標題化合物33.6 g (収率 96％) を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.84 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.39 (
2H, s), 4.94-4.99 (1H, m), 5.09-5.14 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.61 (1H, s)。

参考例 2
2,3,5-トリメチル-6-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール
参考例 1で合成した1,2,5-トリメチル-3-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベン
ゼン (33.6 g, 177 mmol) とN,N-ジエチルアニリン (100 mL) の混合物を、アルゴン雰囲
気下、220-230℃で11時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルと1規定塩酸で
分配し、有機層を1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した
。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン
−酢酸エチル 40:1−9:1) により精製し、標題化合物28.6 g（収率 85％）を油状物と
して得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.22 (6H, s), 3.35 (2H, s), 4.70-4
.75 (1H, s), 4.84-4.89 (1H, m), 5.07 (1H, s), 6.61 (1H, s)。

参考例 3
2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例 2で合成した2,3,5-トリメチル-6-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール (1
3.0 g, 68.3 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物 (1.30 g, 6.83 mmol)、トルエン (1
30 mL) の混合物を、加熱還流下1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に1規定水酸
化ナトリウム水溶液を加えて分配し、有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを
塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 49:1−24:1) により精製
し、標題化合物11.1 g (収率 85％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.07 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.90 (
2H, s), 6.48 (1H, s)。

参考例 4
5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例 3で合成した2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (11.1 g, 58
.3 mmol) のアセトニトリル (165 mL) 溶液に、氷冷下N-ブロモスクシンイミド (12.5 g,
70.0 mmol)を加え、室温まで昇温した。5時間撹拌後、反応液に水を加えた。生じた沈殿
物をろ取し、アセトニトリル-水 (1/2) 混合液で洗浄後、乾燥して標題化合物13.5 g（収
率 86％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.97 (
2H, s)。

参考例 5
1-ブロモ-3-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベンゼン
3-ブロモフェノール (19.8 g, 114 mmol) と3-ブロモ-2-メチルプロペン (18.5 g, 137 m
mol) を用い、参考例 1と同様にして、標題化合物を油状物として得た。 収率100％。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.82 (3H, s), 4.41 (2H, s), 4.97-5.02 (1H, m), 5.06-5.11 (1H,
m), 6.82-6.88 (1H, m), 7.04-7.20 (3H, m)。

参考例 6
5-ブロモ-2-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール
参考例 5で合成した1-ブロモ-3-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベンゼン (26.
0 g, 114 mmol) を用い、参考例 2と同様にして、標題化合物5.46 g (収率 21%) を合成
した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.73 (3H, s), 3.33 (2H, s), 4.84-4.87 (1H, m), 4.92-4.96 (1H,
m), 5.28 (1H, s), 6.92-6.97 (1H, m), 6.98-7.04 (2H, m)。

参考例 7
6-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例 6で合成した1-ブロモ-3-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベンゼン (5.4
6 g, 24.0 mmol) を用い、参考例 3 と同様にして、標題化合物 5.18 g (収率 95%)を合
成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.94 (2H, s), 6.87 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.90-7.0
0 (2H, m)。

参考例 8
2,2-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例 7で合成した6-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(1.50 g, 6.61
mmol) のジメトキシエタン (9 mL) 溶液に、4-メチルフェニルホウ酸 (1.35 g, 9.91 mm
ol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(382 mg, 0.331 mmol)、2規定炭酸
ナトリウム水溶液 (4.5 mL)およびエタノール 83 mL) を順次加え、混合液をマイクロウ
エーブ照射下、150 ℃で10分間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィ
ー (ヘキサン−酢酸エチル 99:1−93/7) により精製し、標題化合物880 mg (収率 56％
) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.04 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 1.5
Hz), 7.03 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.14-7.25 (3H, m), 7.42-7.48 (2H, m)。

参考例 9
5-ブロモ-2,2-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例 8で合成した2,2-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
(400 mg, 1.68 mmol) を用い、参考例4と同様にして、標題化合物510 mg (収率 96％)を
合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 2.40 (3H, s), 3.03 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.17-7
.41 (5H, m)。

参考例 10
3-(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)ピリジン
参考例 7で合成した6-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(680 mg, 2.99
mmol) と3-ピリジンボロン酸 (551 mg, 4.49 mmol) を用い、参考例 8と同様にして、標
題化合物 490 mg (収率 73％) を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.52 (6H, s), 3.06 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.03 (1H
, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.80-7.86 (1H, m),
8.56 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 0.9, 2.4 Hz).

参考例11
3-(5-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)ピリジン
参考例 10で合成した3-(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)ピリジン (
489 mg, 2.17 mmol) を用い、参考例4と同様にして、標題化合物160 mg (収率 24％)を
合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.51 (6H, s), 3.06 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.03 (1H
, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.80-7.86 (1H, m),
8.56 (1H, dd, J = 4.8 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 0.9, 2.4 Hz).

参考例 12
1,2-ジメチル-3-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベンゼン
2,3,-ジメチルフェノール(36.0 g, 295 mmol) と3-ブロモ-2-メチルプロペン (47.7g, 35
4 mmol)を用い、参考例 1と同様にして、標題化合物49.5 g (収率 95％) を油状物とし
て得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.82-1.87 (3H, m), 2.19 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.41 (2H, brs),
4.95-5.00 (1H, m), 5.09-5.14 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.77 (1H, d, J
= 7.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.5, 8.1 Hz, 1H)。

参考例 13
2,3-ジメチル-6-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール
参考例 12で合成した1,2-ジメチル-3-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベンゼン
(49.5 g, 281 mmol) を用い、参考例 2と同様にして、標題化合物52.0 g（溶媒含有）を
油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.73 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.35 (2H, brs), 4.87
-4.96 (2H, m), 5.23 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz)
。

参考例 14
2,2,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例13で合成した2,3-ジメチル-6-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール（溶媒
含有、52 g）を用い、参考例3と同様にして、標題化合物24.0 g (2工程収率48%) を合成
した。¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.98 (2H, s),
6.58-6.66 (1H, m), 6.81-6.89 (1H, m).

参考例 15
5-ブロモ-2,2,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例 14で合成した2,2,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(1.91 g, 10.8
mmol) を用い、参考例4と同様にして、標題化合物2.34 g (収率 85％) を得た。 融点
66-69 ℃ （メタノール）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.97 (2H, s), 7.16 (
1H, m)。

参考例 16
2-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸
2,3-ジメチルフェノール (50.0 g, 410 mmol) のメチルエチルケトン (400 mL) 溶液に水
酸化ナトリウム (82.0 g, 2.05 mol) を加え、50 ℃で1時間撹拌した後、2-ブロモ-2-メ
チルプロピオン酸 (103 g, 615 mmol) のメチルエチルケトン (200 mL) 溶液を加え、50
℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水とジエチルエーテルを加えて分配した
。水層に6規定塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシ
リカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 95:5−50/50) により精製し、標
題化合物38.3 g (収率 45％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.60 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.27 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.8
Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.8 Hz)。

参考例 17
2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例16で合成した2-(2,3-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸 (38.3 g, 184 mmo
l) のTHF (300 mL) 溶液に、氷冷下、二塩化オキサリル (21 mL, 221 mmol)とDMF (3 滴)
を順次加え、室温まで昇温し、1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さを塩化メチ
レン (250 mL) に溶かした。この溶液に、-78 ℃で塩化アルミニウム (36.2 g, 276 mmol
) を加え、室温まで昇温し、15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢
酸エチル 95:5−5/1) により精製し、標題化合物26.4 g (収率 75％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.35 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.8
Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz)。

参考例18
5-ブロモ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例17で合成した2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(26.4 g, 139 mmo
l) の酢酸 (150 mL) 溶液に臭素 (10.0 mL, 195 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した後
、反応液を5%-亜硫酸ナトリウム水溶液に注いだ。生じた結晶をろ取し、メタノールより
再結晶し、標題化合物32.8 g (収率 88%) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.44 (3H, s), 7.71 (1H, s)。

参考例19
5-(ベンジルアミノ)-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例18で合成した5-ブロモ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン（12.8
g, 48.2 mmol）、ベンジルアミン (15.5 g, 145 mmol)、酢酸パラジウム (541 mg, 2.41
mmol)およびBINAP (4.50 g, 7.23 mmol)のトルエン (100 mL) 混合液に、ナトリウムt-ブ
トキシド (13.9 g, 145 mmol)を加え、加熱還流下20時間撹拌した。室温まで冷却後、反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー (
ヘキサン−酢酸エチル 100:0−50:50) により精製し、標題化合物9.48 g (収率 67％)
を合成した。 ¹H-NMR (CDCl₃): δ1.43 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.67 (
1H, s), 4.32 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.24-7.42 (5H, m)。

参考例20
5-アミノ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例19で合成した5-(ベンジルアミノ)-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-
オン (9.48 g, 32.1 mmol)のテトラヒドロフラン（100 mL）-メタノール（100 mL）の混
合溶液に、5％-パラジウム炭素（50％含水、9.50 g）を加え水素雰囲気下室温で22時間撹
拌した。パラジウム炭素をろ過除去後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物6.59 g（収率
100%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.43 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.49 (2H, br s), 6.7
9 (1H, s)。

参考例21
5-アミノ-4-ブロモ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例20で合成した5-アミノ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (6.59
g, 32.1 mmol) のテトラヒドロフラン溶液（200 mL）に、テトラブチルアンモニウムトリ
ブロマイド (31.0 g, 64.2 mmol) を0 ℃で加え、0 ℃で2時間撹拌した。混合液に飽和亜
硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下留去し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン−酢酸エチル 98:2−85:15)により精製し、標題化合物6.60 g（収率 72％）を得
た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.97 (2H, br s)。

参考例22
5-アミノ-4-エテニル-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例21で合成した5-アミノ-4-ブロモ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オ
ン (2.00 g, 7.04 mmol) のDME (14 mL)溶液に、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,
2-ジオキサボロラン (3.79 g, 24.6 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム(605 mg, 0.523 mmol)、炭酸ナトリウム (1.36 g, 12.8 mmol)、水（8 mL）およびエタ
ノール (5 mL)を加え、アルゴン雰囲気下100 ℃で45時間撹拌した。室温まで冷却後、混
合液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
留去し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 98:
2−85:15)により精製し、標題化合物1.47 g (収率 91％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.42 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.88 (2H, br s), 5.6
5-5.77 (2H, m), 7.27-7.40 (1H, m)。

参考例23
4-エテニル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベ
ンゾフラン-3(2H)-オン
参考例22で合成した5-アミノ-4-エテニル-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-
オン(1.47 g, 6.36 mmol) のDMF (36 mL) 溶液に、N,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メトキ
シアニリン (2.45 g, 7.63 mmol) および炭酸水素ナトリウム (1.25 g, 1.40 mmol) を
加え、120 ℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液に水を加え酢酸エチルで抽出し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し得られた残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10)により精製し、標題化合
物217 mg (収率 8％) を得た。 融点 147-148 ℃(メタノール−ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.42 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.98-3.41 (8H, m), 3
.78 (3H, s), 5.64 (1H, dd, J = 11.7, 1.8 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 17.7, 1.8 Hz), 6
.86 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 17.7, 11.7
Hz)。

参考例24
4-エチル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベン
ゾフラン-3(2H)-オン
参考例23で合成した4-エテニル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7
-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(100 mg, 0.246 mmol) のエタノール (5 mL)
溶液に、5％-パラジウム炭素（50％含水、100 mg）を加え水素雰囲気下、室温で20時間撹
拌した。パラジウム炭素をろ過除去後、溶媒を減圧下留去し得られた残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−95:5)により精製し、標題化合
物36.7 mg(収率 36％)を得た。融点 133-134 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.18 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H
, s), 3.04-3.38 (10H, m), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J
= 9.0 Hz)。

参考例25
5-アミノ-4-シクロプロピル-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例21で合成した5-アミノ-4-ブロモ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オ
ン（1.50 mg, 5.28 mmol）とシクロプロピルボロン酸（2.28 g, 26.5 mmol）を用い、参
考例22と同様にして、標題化合物809 mg (収率 62％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ0.45-0.65 (2H, m), 1.00-1.20 (m, 2H), 1.60-1.75 (1H, m), 1.41
(6H, s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.89 (2H, br s)。

参考例26
4-シクロプロピル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7-テトラメチ
ル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例25で合成した5-アミノ-4-シクロプロピル-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-
3(2H)-オン（810 mg, 3.30 mmol）を用い、参考例23と同様にして、標題化合物124 mg (
収率 9％) を合成した。融点 143-144 ℃(ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ0.67-0.76 (2H, m), 1.03-1.13 (2H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.06
(1H, m), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.95-3.23 (4H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.50-
3.66 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

参考例27
5-アミノ-2,2,6,7-テトラメチル-4-(1-メチルエテニル)-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例21で合成した5-アミノ-4-ブロモ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オ
ン（1.50 g, 5.28 mmol）と4,4,5,5-テトラメチル-2-(1-メチルエテニル)-1,3,2-ジオキ
サボロラン（5.00 g, 29.8 mmol）を用い、参考例22と同様にして、標題化合物1.37 g (
収率 100％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.41 (6H, s), 2.07 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.67 (
2H, br s), 4.98-5.03 (1H, m), 5.43-5.48 (1H, m)。

参考例28
4-シクロプロピル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7-テトラメチ
ル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例27で合成した5-アミノ-2,2,6,7-テトラメチル-4-(1-メチルエテニル)-1-ベンゾフ
ラン-3(2H)-オン（1.47 g, 5.30 mmol）を用い、参考例23と同様にして、標題化合物267
mg (収率 12％)を合成した。融点 176-178 ℃ (メタノール−ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.42 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.85-
3.65 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.85 (1H, s), 5.30 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz)
, 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

参考例 29
5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7-テトラメチル-4-(1-メチルエチ
ル)-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例28で合成した5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7-テトラメチ
ル-4-(1-メチルエテニル)-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (130 mg, 0.309 mmol) のメタノ
ール (5 mL) 溶液に、トルエン（5 mL）及びクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジ
ウム(I)（60 mol％）を加え水素雰囲気下、室温で40時間撹拌した。混合液に水を加え酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10)によ
り精製し、標題化合物97.0 mg (収率 74％)を得た。融点 152-153 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.38 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.42 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.37 (3H
, s), 2.95-3.40 (8H, m), 3.70-3.85 (4H, m), 6.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.98 (2H,
d, J = 9.3 Hz)。

参考例 30
5-アミノ-4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H
)-オン
参考例21で合成した5-アミノ-4-ブロモ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オ
ン(6.19 g, 21.8 mmol) と4-(ジメチルアミノ)フェニルホウ酸 (5.40 g, 32.7 mmol) を
用い、参考例22と同様にして、標題化合物5.39 g (収率 76％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.39 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.00 (6H, s), 3.53 (
2H, brs), 6.79-6.86 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m)。

参考例 31
4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6
,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例30で合成した5-アミノ-4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2,2,6,7-テトラメチル-1
-ベンゾフラン-3(2H)-オン(5.39 g, 16.6 mmol) を用い、参考例23と同様にして、標題化
合物1.50 g (収率 23％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.39 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.71-3.17 (14H, m),
3.75 (3H, s), 6.71-6.89 (6H, m), 7.05-7.16 (2H, m)。

参考例 32
5-アミノ-4-フラン-3-イル-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例21で合成した5-アミノ-4-ブロモ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オ
ン(1.72 g, 6.05 mmol) とフラン-3-ホウ酸(1.02 g, 9.08 mmol) を用い、参考例22と同
様にして、標題化合物1.16 g (収率 71%)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.40 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.67 (2H, brs), 6.56
(1H, dd, J = 0.6, 2.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 1.5, 2.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.
5, 2.1 Hz)。

参考例 33
4-フラン-3-イル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7-テトラメチル
-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例32で合成した5-アミノ-4-フラン-3-イル-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3
(2H)-オン(1.08 g, 3.98 mmol) を用い、参考例23と同様にして、標題化合物530 mg (収
率 30%)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.41 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.83-3.05 (6H, m), 3
.09-3.21 (2H, m), 3.77 (3H, s), 6.46 (1H, dd, J = 0.9, 1.8 Hz), 6.78-6.92 (4H, m
), 7.44 (1H, dd, J = 0.9, 1.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.5, 1.8 Hz)。

参考例34
2-メチル-2-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)プロパン酸
2,3,5-トリメチルフェノール(138 g, 1.01 mol) を用い、参考例16と同様にして、標題化
合物145 g (収率 64%)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.59 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 6.54 (
1H, s), 6.72 (1H, s)。

参考例35
2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例34で合成した2-メチル-2-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)プロパン酸 (226 g, 1.02
mol) にポリリン酸 (1.5 kg) を加え、70 ℃で撹拌した。2時間反応後、氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を0.5規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さにメタノールを加え、生じた結晶
をろ取し、標題化合物164 g (収率 79%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.51 (3H, s), 6.63 (
1H, s)。

参考例36
5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例35で合成した2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(40.9 g, 200 m
mol) の酢酸 (400 mL) 溶液に、臭素 (12.3 mL, 241 mmol) を滴下後、室温で撹拌した。
1時間撹拌後、反応液を5%-亜硫酸ナトリウム水溶液に注いだ。生じた結晶をろ取し、メタ
ノールを用いて結晶化することにより、標題化合物47.4 g (収率 84%) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.66 (3H, s)。

参考例 37
2,2,4,6,7-ペンタメチル-5-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-1-ベンゾフラン-
3(2H)-オン
参考例36で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (2.0
0 g, 7.06 mmol) と1-(4-メチルフェニル)ピペラジン(2.49 g, 14.1 mmol) を用い、参考
例19と同様にして、標題化合物970 mg (収率 36%)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.60 (
3H, s), 3.07-3.21 (4H, m), 3.25-3.42 (4H, m), 6.87-6.95 (2H, m), 7.06-7.14 (2H,
m)。

参考例 38
5-[3-(4-メトキシフェニル)-4-メチルピペラジン-1-イル]-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベ
ンゾフラン-3(2H)-オン
参考例36で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (2.2
7 g, 8.02 mmol) と2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルピペラジン (3.31 g, 16.0 mmol)
を用い、参考例19と同様にして、標題化合物2.41 g (収率 74%) をジアスレテオマー混
合物（3:2）として合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.30-1.49 (6H, m), 2.07-2.14 (4.2H, m), 2.18 (1.8H, s), 2.26 (
1.2H, s), 2.41 (1.8H, s), 2.44-2.60 (2.8H, m), 2.63(1.2H, s), 2.67-2.89 (2H, m),
2.91-3.01 (1H, m), 3.03-3.17 (1H, m), 3.21-3.43 (1H, m), 3.52-3.73 (1H, m), 3.8
0 (3H, s), 6.81-6.91 (2H, m), 7.22-7.34 (2H, m)。

参考例39
5-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-メチルピペラジン-1-イル]-2,2,4,6,7-ペンタメチル-
1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例36で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン（991
mg, 3.50 mmol）と2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチルピペラジン（1.65 g, 7.00 mm
ol）を用い、参考例19と同様にして、標題化合物794 mg (収率 52％) をジアスレテオマ
ー混合物（3:2）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.35-1.48 (6H, m), 2.13 (4.2 H, m), 2.18 (1.8H, s), 2.27 (1.2H
, s), 2.42 (1.8H, s), 2.46-2.61 (4.2H, m), 2.70-2.89 (2H, m), 2.93-3.02 (1H, m),
3.04-3.16 (1H, m), 3.24-3.44 (1H, m), 3.53-3.73 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.91 (3H
, s), 6.77-6.84 (1H, m), 6.85-6.97 (2H, m)。

参考例40
5-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラ
ン-3(2H)-オン
参考例36で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン（708
mg, 2.50 mmol）と2-(4-メトキシフェニル)モルホリン（966 mg, 5.00 mmol）を用い、
参考例19と同様にして、標題化合物621 mg (収率 63％) をジアスレテオマー混合物（3:
2）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.34-1.48 (6H, m), 2.14 (1.2H, s), 2.20 (1.8H, s), 2.26 (1.2H,
s), 2.45 (1.8H, s), 2.56 (1.8H, s), 2.63-2.76 (2.2H, m) 2.79-2.96 (1H, m), 3.25
-3.45 (1H, m), 3.45-3.67 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.89-4.13 (2H, m), 4.57-4.68 (1H
, m), 6.81-6.93 (2H, m), 7.27-7.35 (2H, m)。

参考例41
5-(2-ベンジルモルホリン-4-イル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例36で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン（708
mg, 2.50 mmol）と2-ベンジルモルホリン（1.22 g, 5.01 mmol）を用い、参考例19と同
様にして、標題化合物748 mg（収率 79％）をジアスレテオマー混合物（3:2）として得
た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.35-1.48 (6H, m), 2.08-2.19 (3 H, m), 2.24-2.33 (3H, m), 2.51
(1.2H, s), 2.57 (1.8H, s), 2.60-2.73 (3H, m), 2.89-3.01 (1H, m), 3.06-3.26 (1H,
m), 3.36-3.56 (1H, m), 3.71-3.99 (3H, m), 7.14-7.33 (5H, m)。

参考例42
5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラ
ン-3(2H)-オン
参考例36で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (19.
0 g, 67.1 mmol) と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(38.7 g, 201 mmol) を用い、参
考例19と同様にして、標題化合物16.1 g (収率 61%)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.04-3
.29 (6H, m), 3.31-3.42 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.83-6.91 (2H, m), 6.93-7.01 (2H,
m)。

参考例 43
(2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸
2,3,5-トリメチルフェノール(25.0 g, 184 mmol) を用い、参考例16と同様にして、標題
化合物28.7 g (収率 84%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.45 (
1H, s), 6.69 (1H, s)。

参考例44
4,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例43で合成した(2,3,5-トリメチルフェノキシ)酢酸 (28.7 g, 148 mmol) を用い、参
考例17と同様にして、標題化合物20.7 g (収率 79%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.64 (
1H, s)。

参考例 45
5-ブロモ-4,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例44で合成した4,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(20.7 g, 117 mmol)
の塩化メチレン (200 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (27.1 g, 152 mmol) を加え、
室温で24時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、残さに水を加えた。生じた結晶をろ取し
、酢酸エチルを用いて再結晶することにより、標題化合物24.0 g (収率 80%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ2.27 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.67 (3H, s), 4.61 (2H, s)。

参考例 46
5-ブロモ-4,6,7-トリメチル-2',3',5',6'-テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'
-ピラン]-3-オン
参考例45で合成した5-ブロモ-4,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (2.00 g, 7
.83 mmol) とビス(2-ブロモエチル)エーテル (2.72 g, 11.7 mmol)のTHF (60 mL) 溶液に
カリウムtert-ブトキシド (2.63 g, 23.5 mmol) を加え、室温で撹拌した。15時間撹拌後
、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカ
ゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 98:2−92/8) により精製し、標題化合
物200 mg (収率 8％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44-1.55 (2H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.48 (3H,
s), 2.66 (3H, s), 3.80-3.94 (2H, m), 3.99-4.10 (2H, m)。

参考例47
5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-4,6,7-トリメチル-2',3',5',6'-テトラ
ヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-3-オン
参考例46で合成した5-ブロモ-4,6,7-トリメチル-2',3',5',6'-テトラヒドロ-3H-スピロ[1
-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-3-オン (240 mg, 0.738 mmol) と1-(4-メトキシフェニル)
ピペラジン(426 mg, 2.21 mmol) を用い、参考例19と同様にして、標題化合物100 mg (収
率 31%)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.43-1.53 (2H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.37 (3H,
s), 2.61 (3H, s), 3.04-3.42 (8H, m), 3.79 (3H, s), 3.82-3.94 (2H, m), 3.99-4.09
(2H, m), 6.83-6.91 (2H, m), 6.93-7.01 (2H, m)。

参考例48
5-ブロモ-4,6,7-トリメチル-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-3-オン
参考例45で合成した5-ブロモ-4,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (1.00 g, 3
.92 mmol) と1,4-ジブロモブタン (1.27 g, 5.88 mmol) を用い、参考例45と同様にして
、標題化合物430 mg (収率 35%)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.81-2.14 (8H, m), 2.25 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.67 (3H, s)。

参考例 49
5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-4,6,7-トリメチル-3H-スピロ[1-ベンゾ
フラン-2,1'-シクロペンタン]-3-オン
参考例48で合成した5-ブロモ-4,6,7-トリメチル-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロ
ペンタン]-3-オン(400 mg, 1.29 mmol) と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン (652 mg,
3.39 mmol) を用い、参考例19と同様にして、標題化合物180 mg (収率 33%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.81-2.11 (8H, m), 2.17 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3
.04-3.42 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.83-6.91 (2H, m), 6.93-7.01 (2H, m)。

参考例 50
1,2,5-トリメチル-3-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン
2,3,5-トリメチルフェノール(50.0 g, 368 mmol)と臭化アリル (38.1 mL)を用い、参考例
1と同様にして、標題化合物61.7g (収率 95％) を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.48-4.52 (2H, m), 5
.21-5.30 (1H, m), 5.38-5.47 (1H, m), 6.00-6.15 (1H, m), 6.53 (1H, s), 6.61 (1H,
s)。

参考例 51
2,3,5-トリメチル-6-プロパ-2-エン-1-イルフェノール
参考例50で合成した1,2,5-トリメチル-3-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン(61.7 g
, 351 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物52.0 g(収率 84％)を油状物とし
て得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.41 (2H, dt, J = 5.
8, 1.6 Hz), 4.86 (1H, s), 5.03-5.14 (2H, m), 5.89-6.05 (1H, m), 6.63 (1H, s)。

参考例 52
2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例51で合成した2,3,5-トリメチル-6-プロパ-2-エン-1-イルフェノール(52.0 g, 295
mmol)のエタノール (520 mL) 溶液に、濃塩酸 (130 mL) を加え16時間加熱還流した。反
応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られ
た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 95:5)により精製
し、標題化合物35.7 g (収率 69％)を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H
, s), 2.71 (1H, dd, J = 15.1, 7.7 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 15.1, 8.8 Hz), 4.85-5.0
0 (1H, m), 6.50 (1H, s)。

参考例 53
5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例52で合成した2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(35.7 g, 203 m
mol) を用い、参考例4と同様にして、標題化合物43.4 g (収率 84％)を得た。¹H-NMR (C
DCl₃): δ1.47 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.7
7 (1H, dd, J = 15.1, 7.7 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 15.1, 8.8 Hz), 4.84-4.97 (1H, m)
。

参考例54
(2R)-5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランおよび(2S)-5-ブロ
モ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例53で得られた5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(13.5
g)を、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル化学工業製CHIRALCEL OD、移動
相：ヘキサン）を用いて分画し、保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃
縮して (R)体5.76 g(>99.9% ee, 比旋光度［α］_D²⁰＝+14.6°(c=0.52，クロロホルム))
を固体として得た。 また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し
て(S)体6.55 g(>99.9% ee, 比旋光度［α］_D²⁰＝-16.5°(c=0.52，クロロホルム)) を固
体として得た。

参考例 55
tert-ブチル4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン
-1-カルボキシラート
参考例 53で合成した5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(20.
0 g, 78.4 mmol)とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(43.7 g, 235 mmol)を用
い、参考例19と同様にして、標題化合物16.1 g(収率 57％)を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.49 (9H, s), 2.08 (3H, s), 2.16 (3H
, s), 2.19 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 15.1, 7.9 Hz), 2.94-3.09 (4H, m), 3.20 (1H
, dd, J = 15.1, 8.7 Hz), 3.40-3.61 (4H, m), 4.81-4.94 (1H, m)。

参考例56
1-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例55で合成したtert-ブチル 4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(16.1 g, 44.7 mmol)を2 規定塩化水素の酢酸
エチル溶液中50℃で3時間撹拌した。反応液を2 規定水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、
混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒溶媒を減圧下留去し得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル−メタノール 90:10)により精製し、標題化合物11.3 g(収率 97％)
を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H
, s), 2.69 (1H, dd, J = 15.1, 8.0 Hz), 2.91-3.12 (8H, m), 3.20 (1H, dd, J = 15.1
, 8.7 Hz), 4.80-4.94 (1H, m)。

参考例 57
tert-ブチル 4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)ピペラジン-1-カルボキシレート
参考例36で合成した4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-イル)ピペラジン (28.32 g, 100 mmol)、N-Boc-ピペラジン (22.35 g, 120 mmol)、酢
酸パラジウム (448 mg, 2 mmol)、BINAP (3.74 g, 6 mmol) のトルエン (300 mL) 混合液
に、ナトリウムt-ブトキシド (13.45 g, 140 mmol) を室温にて加えアルゴン雰囲気下、
加熱還流した。16時間反応後、室温に冷却し酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲル
クロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 9:1−4:1) により精製し、ヘキサンより再
結晶化して、標題化合物20.5 g (収率 53％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.42 (6H, s), 1.49 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.55 (
3H, s), 2.91-2,99 (2H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.62-3.71 (2H,
m)。

参考例58
2,2,4,6,7-ペンタメチル-5-ピペラジン-1-イル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例57で合成したtert-ブチル4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (19.43 g, 50 mmol)を用い、参考
例56と同様にして、標題化合物10.32 g (収率 72％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.42 (6 H, s), 2.17 (3 H, s), 2.34 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 2.
89 - 3.02 (6 H, m), 3.08 - 3.21 (2 H, m)。

参考例59
5-[4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベ
ンゾフラン-3(2H)-オン
参考例58で合成した2,2,4,6,7-ペンタメチル-5-ピペラジン-1-イル-1-ベンゾフラン-3(2H
)-オン (1.00 g, 3.47 mmol) 、4-ブロモ-2-メチルアニソール(2.09 g, 10.4 mmol) 、酢
酸パラジウム (39 mg, 0.174 mmol)およびBINAP (325 mg, 0.522 mmol)のトルエン (18 m
L) 混合液に、ナトリウムt-ブトキシド (999 mg, 10.4 mmol)を加え、加熱還流下15時間
撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さ
をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 95:5−85:15) により精製し
、酢酸エチル−ヘキサンを用いて結晶化して、標題化合物320 mg (収率 23％) を得た。
融点 129-131 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.61 (
3H, s), 3.02-3.42 (8H, m), 3.80 (3H, s), 6.74-6.84 (2H, m), 6.85-6.89 (1H, m)。

参考例60
tert-ブチル4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジ
ン-1-カルボキシラート
参考例4で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(9.4
2 g, 35 mmol)とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (7.82 g, 42 mmol)を用い
、参考例57と同様にして、標題化合物4.88 g (収率 37％)を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6 H, s), 1.48 - 1.52 (9 H, m), 2.07 (3 H, s), 2.14 (3 H,
s), 2.20 (3 H, s), 2.90 (2 H, s), 2.93 - 3.12 (4 H, m), 3.39 - 3.50 (2 H, m), 3
.50 - 3.62 (2 H, m)

参考例61
1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例60で合成したtert-ブチル 4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(4.87 g, 13.0 mmol)を用い、参考例56と同
様にして、標題化合物0.85 g (収率 24％)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ1.36 (6 H, s), 1.94 (3 H, s), 2.09 (3 H, s), 2.11 (3 H, s),
2.85 (2 H, s), 2.89 - 3.12 (8 H, m), 6.25 - 7.61 (1 H, m)

参考例62
tert-ブチル4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル
)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
参考例36で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(1.77
g, 6.25 mmol)のトルエン(20 mL)溶液に、tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラ
ート(2.50 g, 12.5 mmol)、酢酸パラジウム(70.0 mg, 0.312 mmol)、BINAP(579 mg, 0.90
1 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(1.79 g, 18.6 mmol)を加え、アルゴン雰囲
気下で29時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−95:5)により精製し、標題化合物340
mg(収率 14％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.42 (6H, s), 1.49 (9H, d, J = 4.2 Hz), 1.70-1.90 (2H, m), 2.1
6 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.05-3.25 (4H, m), 3.40-3.75 (4H, m)。

参考例63
5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例62で合成したtert-ブチル 4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン-5-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート(600 mg, 1.54 mmol)を用い
、参考例56と同様にして、標題化合物456 mg(収率 100％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.42 (6H, s), 1.80-1.92 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2
.95-3.30 (8H, m), 3.78(3H, s)。

参考例64
5-[4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾ
フラン-3(2H)-オン
参考例63で合成した5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラ
ン-3(2H)-オンのo-キシレン(20 mL)溶液に、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウ
ム(20.0 mg, 0.0387 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(500 mg, 5.16 mmol)を加
え、アルゴン雰囲気下120 ℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液に水を加え酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し得られた残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10) により
精製し、標題化合物240 mg(収率 45％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.41 (6H, s), 1.85-2.01 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2
.45 (3H, s), 3.00-3.30 (4H, m), 3.56-3.75 (4H, m), 3.77 (3H, s), 6.72 (2H, d, J
= 9.3 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.3 Hz)。

参考例65
2-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール
3,5-ジメチルフェノール(122 g, 1.00 mol)のトルエン（1.0 L）溶液に氷冷下N-ブロモス
クシンイミド(178 g, 1.00 mmol)をゆっくり加えた後、室温まで昇温し2時間撹拌した。
混合液を減圧濃縮した後、残さをヘキサン（400 mL）に懸濁させ不溶物をろ過して除去し
た。ろ液を濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢
酸エチル 9:1)により精製し、標題化合物61.6 g(収率 31％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ2.23 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.51 (1H, s), 6.60-6.64 (1H, m), 6
.66-6.69 (1H, m)。

参考例66
2-(2-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸
参考例65で合成した2-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール (7.61 g, 37.8 mmol) を用い、参
考例16と同様にして、標題化合物8.10 g (収率 75%)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.64 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.39 (3H, s), 6.73 (1H, s), 6.85 (
1H, s)。

参考例67
7-ブロモ-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例66で合成した2-(2-ブロモ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸 (4.00 g
, 13.9 mmol) を用い、参考例17と同様にして、標題化合物2.57 g (収率 69%)を合成し
た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (6H, s), 2.45 (3H, s), 2.51 (3H, s), 6.74 (1H, s)。

参考例68
7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例67で合成した7-ブロモ-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (2.90
g, 10.8 mmol) 、臭化銅 (1.86 g, 13.0 mmol)、28%-ナトリウムメトキシド/メタノール
溶液 (60 mL)の混合物を、加熱還流下15時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢
酸エチル 99:1−94:6)により精製し、標題化合物1.18 g (収率 50%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.60 (
1H, s)。

参考例69
7-ヒドロキシ-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例68で合成した7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (1.1
0 g, 4.99 mmol) 、48%-臭化水素酸 (20 mL) および酢酸 (4 mL) の混合物を100℃で15時
間撹拌した後、反応液を氷浴で冷やした飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリ
カゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 95:5−80/20) により精製し、標題
化合物980 mg (収率 95％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.47 (3H, s), 4.88 (1H, s), 6.58 (
1H, s)。

参考例70
7-(メトキシメトキシ)-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例69で合成した7-ヒドロキシ-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (9
20 mg, 4.46 mmol) のDMF (20 mL) 懸濁液に、0℃で炭酸カリウム (1.23 g, 8.92 mmol)
とクロロメチルメチルエーテル (539 mg, 6.69 mmol) を順次加えた。反応液を室温まで
昇温して15時間撹拌した後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 95:5−85/15) により精製し、標題化合物920 m
g (収率 82％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.58 (3H, s), 5.21 (
2H, s), 6.62 (1H, brs)。

参考例71
5-ブロモ-7-(メトキシメトキシ)-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例70で合成した7-(メトキシメトキシ)-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)
-オン (920 mg, 3.68 mmol) を用い、参考例4と同様にして、標題化合物990 mg (収率 8
2%)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.49 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.58 (3H, s), 5.22 (
2H, s)。

参考例72
7-(メトキシメトキシ)-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6-テトラ
メチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例71で合成した5-ブロモ-7-(メトキシメトキシ)-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフ
ラン-3(2H)-オン(990 mg, 3.01 mmol) と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン (1.73 g, 9
.02 mmol) を用い、参考例19と同様にして、標題化合物800 mg (収率 60%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45 (6H, s), 2.39 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.03-3.28 (6H, ｍ),
3.29-3.42 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.82-6.91 (2H, m),
6.92-7.01 (2H, m)。

参考例73
7-ヒドロキシ-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6-テトラメチル-1-
ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例72で合成した7-(メトキシメトキシ)-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(800 mg, 1.82 mmol) のエタノー
ル (16 mL) 溶液に、濃塩酸 (0.1 mL) を加え、加熱還流下24時間撹拌した後、さらに濃
塩酸 (0.1 mL) を加え、加熱還流下24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和
重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さを酢酸エチルとヘキサンを用いて、結晶化して標題
化合物630 mg (収率 87%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.02-3.42 (8H, ｍ),
3.79 (3H, s), 4.97 (1H, s), 6.82-6.90 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

参考例74
7-エトキシ-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベ
ンゾフラン-3(2H)-オン
参考例73で合成した7-ヒドロキシ-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4
,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(150 mg, 0.378 mmol) と炭酸カリウム (10
4 mg, 0.756 mmol) のDMF (4 mL) 懸濁液に、0℃でヨウ化エチル (88 mg, 0.567 mmol)
を加えた。反応液を室温まで昇温して15時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残
さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 95:5−80/20) により精製
し、酢酸エチルとヘキサンから再結晶して標題化合物70 mg (収率 44％) を得た。 融点
109-112 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.58 (3H
, s), 3.03-3.39 (8H, ｍ), 3.79 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.80-6.90 (2H,
m), 6.91-7.01 (2H, m)。

参考例75
5-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例68で合成した7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (200
mg, 0.908 mmol) を用い、参考例4と同様にして、標題化合物190 mg (収率 70%)を合成
した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6H, s), 2.44 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.92 (3H, s)。

参考例76
7-メトキシ-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベ
ンゾフラン-3(2H)-オン
参考例75で合成した5-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-
オン(190 mg, 0.635 mmol) と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン (366 mg, 1.91 mmol)
を用い、参考例19と同様にして、標題化合物90 mg (収率 35%)を合成した。融点 125-12
7 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.03-3.41 (8H, m), 3
.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.81-6.90 (2H, m), 6.91-7.00 (2H, m)。

参考例77
2-ブロモ-1,5-ジメチル-3-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン
参考例65で合成した2-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール(35.0 g, 174 mmol)と臭化アリル
(18.1 mL, 209 mmol) を用い、参考例1と同様にして、標題化合物40.4 g（収率 96%）を
得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.57 (2H, dt, J = 4.9, 1.7 Hz), 5.
26-5.33 (1H, m), 5.45-5.54 (1H, m), 6.00-6.14 (1H, m), 6.53-6.57 (1H, m), 6.67-6
.71 (1H, m)。

参考例78
2-ブロモ-3,5-ジメチル-6-プロパ-2-エン-1-イルフェノール
参考例77で合成した2-ブロモ-1,5-ジメチル-3-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ベンゼン(4
0.4 g, 168 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物24.4 g（収率 60%）を油状
物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ2.23 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.45 (2H, dt, J = 6.0, 1.6 Hz), 4.
92-5.04 (2H, m), 5.64 (1H, s), 5.86-6.00 (1H, m), 6.67 (1H, s)。

参考例79
7-ブロモ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例78で合成した2-ブロモ-3,5-ジメチル-6-プロパ-2-エン-1-イルフェノール(24.1 g,
100 mmol)を用い、参考例52と同様にして、標題化合物22.8 g（収率 95%）を油状物と
して得たた。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.52 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.16 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.79 (1H
, dd, J = 15.3, 7.6 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 15.3, 8.8 Hz), 4.96-5.10 (1H, m), 6.5
6 (1H, s)。

参考例80
7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例79で合成した7-ブロモ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（10.0 g,
41.5 mmol）、ヨウ化銅(I)（7.88 g, 41.5 mmol）、28%-ナトリウムメトキシド/メタノ
ール溶液（41.5 mL）とDMF（20.7 mL）の混合物を120℃で2時間撹拌した。冷却後、反応
液に3規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトろ過にて除去
し、ろ液を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル 94:6）により精製し、標題化合物5.5 g（収率 69%）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.14 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.68 (1H
, dd, J = 15.2, 7.5 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 15.2, 9.0 Hz), 3.83 (3H, s), 4.91-5.0
3 (1H, m), 6.45 (1H, s)。

参考例81
7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例79で合成した7-ブロモ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（7.23 g,
30.0 mmol）と28%-ナトリウムエトキシド/エタノール溶液 (30 mL) を用い、参考例80と
同様にして、標題化合物4.74 g（収率 77%）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.14 (3H,
s), 2.20 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 15.3, 7.3 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 15.3, 8.7 H
z), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.88-5.03 (1H, m), 6.45 (1H, s)。

参考例82
2,4,6-トリメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例79で合成した7-ブロモ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（2.41 g,
10.0 mmol）と1.67 Mナトリウムイソプロポキシド/イソプロパノール溶液 (30 mL) を用
い、参考例80と同様にして、標題化合物1.38 g（収率 63%）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.28 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.47 (3H,
d, J = 6.3 Hz), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 15.0, 7.1 Hz), 3.2
0 (1H, dd, J = 15.0, 8.8 Hz), 4.50 (1H, spt, J = 6.2 Hz), 4.87-5.02 (1H, m), 6.4
5 (1H, s)。

参考例83
5-ブロモ-7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例80で合成した7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（5.50
g, 28.6 mmol）を用い、参考例4と同様にして、標題化合物6.2 g（収率 80%）を油状物
として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.24 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.76 (1H
, dd, J = 15.3, 7.4 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 15.3, 8.9 Hz), 3.82 (3H, s), 4.91-5.0
4 (1H, m)。

参考例84
5-ブロモ-7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例81で合成した7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（4.70
g, 22.8 mmol）を用い、参考例4と同様にして、標題化合物6.1 g（収率 94%）を油状物
として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.24 (3H,
s), 2.32 (3H, s), 2.75 (1H, dd, J = 15.3, 7.3 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 15.3, 8.9 H
z), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.88-5.03 (1H, m)。

参考例85
5-ブロモ-2,4,6-トリメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例82で合成した2,4,6-トリメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン（1.20 g, 5.45 mmol）を用い、参考例4と同様にして、標題化合物1.52 g（収率 93
%）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.45 (3H,
d, J = 6.4 Hz), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.75 (1H, dd, J = 15.3, 7.3 Hz), 3.2
6 (1H, dd, J = 15.3, 8.9 Hz), 4.48 (1H, spt, J = 6.3 Hz), 4.87-5.00 (1H, m)。

参考例86
tert-ブチル 4-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン-1-カルボキシラート
参考例83で合成した5-ブロモ-7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン（3.0 g, 11.1 mmol）とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(4.11 g, 22.1 m
mol)を用い、参考例19と同様にして、標題化合物3.26 g（収率 78％）を油状物として得
た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45-1.50 (12H, m), 2.14 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.69 (1H, dd,
J = 15.3, 7.7 Hz), 2.98-3.05 (4H, m), 3.20 (1H, dd, J = 15.3, 8.9 Hz), 3.42-3.57
(4H, m), 3.81 (3H, s), 4.88-5.01 (1H, m)。

参考例87
tert-ブチル 4-(7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン-1-カルボキシラート
参考例84で合成した5-ブロモ-7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン（4.0 g, 14.0 mmol）とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート(5.21 g, 28.0 m
mol)を用い、参考例19と同様にして、標題化合物3.86 g（収率 71％）を油状物として得
た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.49 (9H,
s), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 15.2, 7.5 Hz), 2.96-3.07 (4H,
m), 3.19 (1H, dd, J = 15.2, 8.9 Hz), 3.42-3.58 (4H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz)
, 4.85-4.99 (1H, m)。

参考例88
1-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例86で合成したtert-ブチル 4-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート（3.26 g, 8.67 mmol）を用い、参考例
56と同様にして標題化合物2.35 g（収率 98％）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.69 (1H
, dd, J = 15.2, 7.7 Hz), 2.88-3.10 (8H, m), 3.20 (1H, dd, J = 15.2, 9.0 Hz), 3.8
1 (3H, s), 4.88-5.00 (1H, m)。

参考例89
1-(7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例87で合成したtert-ブチル 4-(7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート（3.80 g, 9.74 mmol）を用い、参考例
56と同様にして標題化合物2.8 g（収率 100％）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.17 (3H,
s), 2.22 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 15.1, 7.5 Hz), 2.91-3.08 (8H, m), 3.19 (1H,
dd, J = 15.1, 8.7 Hz), 4.04 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.85-4.99 (1H, m)。

参考例90
2-ブロモ-1,5-ジメチル-3-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベンゼン
参考例65で合成した2-ブロモ-3,5-ジメチルフェノール（35.6 g, 176 mmol）を用い、参
考例1と同様にして、標題化合物43.4 g (収率 97％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.86 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.98-5
.02 (1H, m), 5.15-5.20 (1H, m), 6.50-6.57 (1H, m), 6.65-6.72 (1H, m)。

参考例91
2-ブロモ-3,5-ジメチル-6-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール
参考例90で合成した2-ブロモ-1,5-ジメチル-3-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]
ベンゼン（43.4 g, 170 mmol）を用い、参考例2と同様にして、標題化合物38.1 g (収率
88％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.96 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.99 (2H, s), 5.56-5
.67 (1H, m), 5.90-6.01 (1H, m), 6.55 (1H, s)。

参考例92
7-ブロモ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例91で合成した2-ブロモ-3,5-ジメチル-6-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノー
ル（38.1 g, 149 mmol）を用い、参考例52と同様にして、標題化合物26.0 g (収率 68％
)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.52 (6H, s), 2.13 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.98 (2H, s), 6.55 (
1H, s)。

参考例93
7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例92で合成した7-ブロモ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（15.
0 g, 58.8 mmol）を用い、参考例80と同様にして、標題化合物10.3 g (収率 85％)を合
成した。
また、2-メトキシ-3,5-ジメチルフェノール (7.60 g, 41.7 mmol)を用い、以下の方法に
よっても合成した。すなわち、2-メトキシ-3,5-ジメチルフェノール(7.60 g, 41.7 mmol)
、イソブチルアルデヒド (5.71 mL, 62.6 mmol)のn-ヘプタン (76 mL)溶液に、トリフル
オロメタンスルホン酸 (1.85 mL, 20.9 mmol)を滴下し、混合液を55℃で2.5時間撹拌した
。室温まで放冷後、反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥にて乾燥後、溶媒を減
圧下留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エ
チル 100:0)およびシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 100:0−95:
5)により精製し、標題化合物8.70 g (収率 100%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.89 (2H, s), 3.82 (
3H, s), 6.44 (1H, s)。

参考例94
5-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例93で合成した7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（1
0.3 g, 50.0 mmol）を用い、参考例4と同様にして、標題化合物13.8 g (収率 97％)を合
成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.76 (2H, s), 3.80 (
3H, s)。

参考例95
tert-ブチル 4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)ピペラジン-1-カルボキシラート
参考例94で合成した5-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン（3.74 g, 13.1 mmol）とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート（4.88 g,
26.2 mmol）を用い、参考例19と同様にして、標題化合物3.97 g (収率 78％)を合成した
。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (15H, s), 2.12 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.89 (2H, s), 2.95-
3.07 (4H, m), 3.40-3.57 (4H, m), 3.80 (3H, s)。

参考例96
1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例95で合成したtert-ブチル 4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート（3.97 g, 10.2 mmol）を用い、参
考例56と同様にして、標題化合物2.48 g (収率 84％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.89 (2H, s), 2.90-2
.97 (4H, m), 3.00-3.10(4H, m), 3.80 (3H, s)・

参考例97
7-エトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例92で合成した7-ブロモ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（5.0
0 g, 19.6 mmol）と20％ナトリウムエトキシド エタノール溶液を用い、参考例80と同様
にして、標題化合物4.05 g（収率 94％）を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H
, s), 2.89 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.44 (1H, s)。

参考例98
5-ブロモ-7-エトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例97で合成した7-エトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（4
.05 g, 18.4 mmol）を用い、参考例4と同様にして、標題化合物5.38 g（収率 98％）を
合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.32 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (6H, s), 2.23 (3H, s), 2.32 (3H
, s), 2.95 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz)。

参考例99
5-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-
3(2H)-オン
参考例18で合成した5-ブロモ-2,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン（488 m
g, 1.72 mmol）と2-(4-メトキシフェニル)モルホリン（500 mg, 2.59 mmol）を用い、参
考例59と同様にして、標題化合物224 mg (収率 34％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.77 (
1H, dd, J = 11.7, 10.2 Hz), 2.83-2.94 (2H, m), 2.95-3.16 (1H, m), 3.80 (3H, s),
3.93-4.06 (1H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 6.88 (2H,
d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

参考例100
1,4-ジメチル-2-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベンゼン
2,5-ジメチルフェノール（25.0 g, 205 mmol）を用い、参考例1と同様にして、標題化合
物35.3 g (収率 100％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.85 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.41 (2H, s), 4.98 (
1H, s), 5.12 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7
.5 Hz)。

参考例101
3,6-ジメチル-2-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール
参考例100で合成した1,4-ジメチル-2-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベンゼン
（35.3 g, 205 mmol）を用い、参考例2と同様にして、標題化合物35.3 g (収率 100％)
を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.79 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.38 (2H, s), 4.65-4
.70 (1H, m), 4.84-4.88 (1H, s), 5.02 (1H, s), 5.12 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.4
Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz)。

参考例102
2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例101で合成した3,6-ジメチル-2-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール（35.3
g, 205 mmol）を用い、参考例52と同様にして、標題化合物24.3 g (収率 69％)を合成
した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.92 (2H, s), 6.55(1
H, d, J = 7.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.5 Hz)。

参考例103
5-ブロモ-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例102で合成した2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（2.00 g, 11.
3 mmol）を用い、参考例4と同様にして、標題化合物2.56 g (収率 89％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.95 (2H, s), 7.11 (
1H, s)。

参考例104
3-tert-ブチル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6,7-ペンタメチル
-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オール
参考例42で合成した5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6,7-ペンタメ
チル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(800 mg, 2.03 mmol) のTHF (4 mL) 溶液に、1.54 M ｔ
-ブチルリチウムのペンタン溶液 (2.00 mL, 3.08 mmol)をアルゴン雰囲気下-70 ℃以下で
滴下し、0 ℃まで昇温した。反応液を氷冷下30分間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮し
た。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル
100:0−8:1)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 100
:0−8:1) により精製後、ヘキサンを用いて結晶化することにより、標題化合物300 mg (
収率 33%) を得た。融点113−115 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.79 (1H, s), 2.03
(3H, s), 2.23 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.00-3.42 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.86 (2H,
d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz)。

参考例105
5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,3,4,6,7-ヘキサメチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-3-オール
参考例42で合成した5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6,7-ペンタメ
チル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(2.00 g, 5.06 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL)
溶液に、1.14 M-メチルリチウムのジエチルエーテル溶液 (5.60 mL, 6.38 mmol)を氷冷下
滴下し、10分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを
ヘキサンより結晶化させ、標題化合物2.00 g (収率 96%) を得た。融点139−141℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.70 (1H, s), 2.08
(3H, s), 2.24 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.00-3.40 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.86 (2H,
d, J = 9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.2 Hz)。

参考例106
1-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-メチリデン-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例105で得た5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,3,4,6,7-ヘキサメ
チル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オール (1.70 g, 4.14 mmol) のアセトニトリル (
15 mL) 懸濁液に、10% 塩酸 (5 mL) を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮
後、残さに10%-炭酸カリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下
留去し、得られた残さをエタノールより結晶化させ、標題化合物1.50 g (収率 92%) を
得た。融点134−136℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.04-
3.42 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.82 (1H, s), 5.32 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.5 Hz)
, 6.98 (2H, d, J = 9.5 Hz)。

参考例107
[(5-ブロモ-4,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)オキシ](tert-ブチル)ジメチル
シラン
参考例45で合成した5-ブロモ-4,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (3.00 g, 1
1.8 mmol) のトルエン (100 mL) 溶液に、トリエチルアミン (2.15 g, 21.2 mmol) とト
リフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル (4.68 g, 17.7 mmol) を順次加
え、室温で1時間撹拌した後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルク
ロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 99:1−94/6) により精製し、標題化合物4.14
g (収率 95％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ0.25 (6H, s), 1.03 (9H, s), 2.42 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.70 (
3H, s), 7.20 (1H, s)。

参考例108
1-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
参考例107で合成した[(5-ブロモ-4,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)オキシ](ter
t-ブチル)ジメチルシラン (980 mg, 2.65 mmol) を用い、参考例19と同様にして、標題化
合物600 mg (収率 47%)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ0.24 (6H, s), 1.02 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.64 (
3H, s), 3.06-3.44 (8H, ｍ), 3.79 (3H, s), 6.81-6.91 (2H, m), 6.92-7.02 (2H, m),
7.16 (1H, s)。

参考例109
5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-4,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-3(2H
)-オン
参考例108で合成した1-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4,6,7-トリメチル-1
-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン (560 mg, 1.16 mmol) のTHF
(25 mL) 溶液に、1規定塩酸 (5 mL) を加え、室温で1時間撹拌した後、飽和重曹水で希
釈した。反応混合液中のTHFを減圧下留去し、残さを酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲル
クロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 95:5−85/15) により精製し、標題化合物3
10 mg (収率 73％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.03-3.42 (8H, ｍ),
3.79 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.81-6.91 (2H, m), 6.92-7.02 (2H, m)。

参考例110
2-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)プロパン酸
2,3,5-トリメチルフェノール(36.2 g, 266 mmol) を用い、参考例16と同様にして、標題
化合物49.6 g (収率 90%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.64 (3H, t, J = 6.6 Hz), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H
, s), 4.75 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.44 (1H, s), 6.67 (1H, s)。

参考例111
2,4,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例110で合成した2-(2,3,5-トリメチルフェノキシ)プロパン酸 (49.5 g, 238 mmol)
を用い、参考例17と同様にして、標題化合物30.5 g (収率 68%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.51 (3H
, s), 4.57 (1H, q, J = 7.2 Hz), 6.63 (1H, s)。

参考例112
5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例111で合成した2,4,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(28.4 g, 149 mm
ol) を用い、参考例45と同様にして、標題化合物32.3 g (収率 81%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.51 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.27 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.66 (3H
, s), 4.66 (1H, q, J = 6.9 Hz)。

参考例113
[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)オキシ](トリエチル)シラン
参考例112で合成した5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (10.0
g, 37.2 mmol) とトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル (14.8 g, 55.8 mmol
) を用い、参考例107と同様にして、標題化合物12.0 g (収率 84%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ0.73-0.82 (6H, m), 0.93-1.03 (9H, m), 2.34 (3H, s), 2.39 (3H,
s), 2.44 (3H, s), 2.64 (3H, s)。

参考例114
1-(4-メトキシフェニル)-4-{2,4,6,7-テトラメチル-3-[(トリエチルシリル)オキシ]-1-ベ
ンゾフラン-5-イル}ピペラジン
参考例113で合成した[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)オキシ]
(トリエチル)シラン (2.00 g, 5.22 mmol) を用い、参考例19と同様にして、標題化合物8
10 mg (収率 31%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ0.71-0.84 (6H, m), 0.93-1.05 (9H, m), 2.32 (3H, s), 2.33 (3H,
s), 2.34 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.09-3.40 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.82-6.91 (2H,
m), 6.94-7.03 (2H, m)。

参考例115
5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-
3(2H)-オン
参考例114で合成した1-(4-メトキシフェニル)-4-{2,4,6,7-テトラメチル-3-[(トリエチル
シリル)オキシ]-1-ベンゾフラン-5-イル}ピペラジン (1.38 g, 2.79 mmol) を用い、参考
例109と同様にして、標題化合物910 mg (収率 86%)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H
, s), 3.05-3.41 (8H, ｍ), 3.79 (3H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.81-6.90 (2H,
m), 6.92-7.01 (2H, m)。

参考例116
2-エチル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-1-ベン
ゾフラン-3(2H)-オン
参考例115で合成した2-エチル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-
テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(150 mg, 0.394 mmol) とヨードエタン (74 mg
, 0.473 mmol) のTHF (2 mL) 混合溶液に、カリウム tert-ブトキシド (74 mg, 0.473 m
mol) を加え、室温で1時間撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 96/4−87
/13) により精製し、標題化合物60 mg (収率 37％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ0.83 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, s), 1.75-1.91 (2H, m), 2.1
9 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.03-3.43 (8H, ｍ), 3.79 (3H, s), 6.82-6.
91 (2H, m), 6.93-7.01 (2H, m)。

参考例117
2-(3,5-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸
3,5-ジメチルフェノール (12.3 g, 100 mmol) を用い、参考例16と同様にして、標題化合
物の粗精製物 (25.5 g) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.59 (6H, s), 2.27 (6H, s), 6.56 (2H, s), 6.72 (1H, s)。

参考例118
2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例117で合成した2-(3,5-ジメチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸の粗精製物 (25.5
g) を用い、参考例35と同様にして、標題化合物11.8 g (二段階収率 62%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.43 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 6.63 (1H, s), 6.67 (
1H, s)。

参考例119
5-ブロモ-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
参考例118で合成した2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(30.7 g, 161 mm
ol) と酢酸ナトリウム (14.5 g, 177 mmol)のアセトニトリル (200 mL) 混合液に臭素 (8
.7 mL, 169 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した後、反応液を5%-亜硫酸ナトリウム水溶
液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサ
ン−酢酸エチル 50:1−9/1) により精製し、メタノールより結晶化して、標題化合物26.
2 g (収率 61％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (6H, s), 2.48 (3H, s), 2.68 (3H, s), 6.84 (1H, s)。

参考例120
5-ブロモ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
塩化アルミニウム (8.20 g, 6.15 mmol)のTHF (70 mL) 懸濁液に、氷冷下水素化アルミニ
ウムリチウム (2.33 mg, 61.5 mmol)を加え、15分間撹拌した後、参考例119で合成した5-
ブロモ-2,2,4,6-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (6.63 g, 24.6 mmol) のTHF
(30 mL) 溶液を加え、混合液を加熱還流下2.5時間撹拌した。反応液を氷冷後、水を滴下
し、さらに0.5 規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で10分間撹拌した。不溶物を
ろ過により除去した。ろ液を酢酸エチル−ジエチルエーテル（1:1）混合溶媒で抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し
、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 9:1) により
精製し、メタノール-酢酸エチルを用いて結晶化し、5.29 g (収率 84%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.95 (2H, s), 6.51 (
1H, s)。

参考例121
1-(5-ブロモ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)エタノン
参考例120で合成した5-ブロモ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (4.
55 g, 17.8 mmol) と塩化アセチル (4.20 g, 53.4 mmol)のクロロベンゼン (40 mL) 混合
液に、-40 ℃で塩化アルミニウム (3.56 g, 26.7 mmol) を加え、同温度で撹拌した。1時
間撹拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水と飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲル
クロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 99:1−95/5) により精製し、標題化合物44
0 mg (収率 8％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.97 (
2H, s)。

参考例122
(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール
参考例2で合成した2,3,5-トリメチル-6-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール (1.
00 g, 5.26 mmol) のトルエン (18 mL) 溶液に、70% m-クロロ過安息香酸 (1.95 g, 7.89
mmol) を加え、室温で15時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5
%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残さをトルエン (10 mL) に溶かした。この溶液に、トリ
フルオロ酢酸 (0.2 mL) を加え、室温で1時間撹拌した後、反応液を飽和重曹水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 95:5−
85/15) により精製し、標題化合物420 mg (収率 39％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (3H, s), 1.88 (1H, dd, J = 6.6, 7.2 Hz), 2.08 (3H, s), 2.
15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.80 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.13 (1H, d, J = 15.3 Hz),
3.61 (1H, dd, J = 7.2, 11.7 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 6.6, 11.7 Hz), 6.51 (1H, s)。

参考例123
(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール
参考例122で合成した(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタ
ノール (860 mg, 0.908 mmol) を用い、参考例4と同様にして、標題化合物720 mg (収率
61%)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.43 (3H, s), 1.84 (1H, dd, J = 6.0, 7.2 Hz), 2.16 (3H, s), 2.
27 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.86 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.22 (1H, d, J = 15.6 Hz),
3.60 (1H, dd, J = 7.2, 11.7 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 6.0, 11.7 Hz)。

参考例124
2-(メトキシメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例122で合成した(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタ
ノール (200 mg, 0.970 mmol) のTHF (3 mL) 溶液に、氷冷下60%-水素化ナトリウム (60
mg, 1.46 mmol) を加え、0℃で20分間撹拌した後、ヨウ化メチル (413 mg, 2.19 mmol)
を加え、混合液を室温に昇温し、15時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル
98:2−92:8) により精製し、標題化合物140 mg (収率 66％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.40 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.92 (
1H, d, J = 15.3 Hz), 3.20 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.34 (2H, s), 6.20-6.24 (1H, m),
7.45-7.49 (2H, m)。

参考例125
5-ブロモ-2-(メトキシメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例124で合成した2-(メトキシメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン (140 mg, 0.635 mmol) を用い、参考例4と同様にして、標題化合物120 mg (収率
63%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.84 (
1H, d, J = 15.6 Hz), 3.19 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.41 (3H, s), 3.44 (2H, s)。

参考例126
2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例2で合成した2,3,5-トリメチル-6-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール (1.
00 g, 5.26 mmol) のトルエン (20 mL)/メタノール (10 mL) 溶液に、氷冷下、炭酸カル
シウム (1.37 g, 13.7 mmol)とベンジルトリメチルアンモニウム ジクロロよう素酸塩 (4
.04 g, 11.6 mmol) を順次加え、0℃で30分間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、残さ
に水と酢酸エチルを加え有機層を分離した。有機層を10%亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルク
ロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 100:0−95:5) により精製し、標題化合物3.0
5 g (収率 92％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.66 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.95 (
1H, d, J = 15.6 Hz), 3.20 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.43
(1H, d, J = 10.2 Hz), 6.51 (1H, s)。

参考例127
2-[(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-1H-イソイン
ドール-1,3(2H)-ジオン
参考例126で合成した2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン (1.00 g, 3.16 mmol) のDMF (10 mL) 溶液に、フタルイミドカリウム (702 mg, 3.7
9 mmol) を加え、140 ℃で15時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチル
を加え、有機層を分離した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル
95:5−75:25) により精製し、標題化合物730 mg (収率 69％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.54 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.89 (
1H, d, J = 15.6 Hz), 3.24 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.95
(1H, d, J = 14.1 Hz), 6.36 (1H, s), 7.64-7.73 (2H, m), 7.76-7.87 (2H, m)。

参考例128
2-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-1H-
イソインドール-1,3(2H)-ジオン
参考例127で合成した2-[(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)
メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (730 mg, 2.18 mmol)を用い、参考例4と同
様にして、標題化合物530 mg (収率 59%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.55 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.97 (
1H, d, J = 15.6 Hz), 3.31 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.93
(1H, d, J = 13.8 Hz), 7.65-7.74 (2H, m), 7.75-7.85 (2H, m)。

参考例129
1-(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタンアミン
参考例129で合成した2-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-2-イル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (530 mg, 1.28 mmol) のエタノー
ル (13 mL) 溶液に、ヒドラジン1水和物 (87 mg, 1.73 mmol) を加え、加熱還流下3時間
撹拌した。反応液を室温まで冷却し、6規定塩酸 (10 mL) を加え、加熱還流下1時間撹拌
した。反応液を室温まで冷却後、1規定水酸化ナトリウム水溶液にて弱塩基性とし、ジイ
ソプロピルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。残さを塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸
エチル 80:20−0:100) により精製し、標題化合物250 mg (収率 69％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.31 (2H, brs), 1.42 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.34
(3H, s), 2.81 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.877 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.881 (1H, d, J
= 13.5 Hz), 3.13 (1H, d, J = 15.6 Hz)。

参考例130
1-(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-N,N-ジメチ
ルメタンアミン
参考例129で合成した1-(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-
2-イル)メタンアミン (250 mg, 0.880 mmol)、酢酸 (140 mg、2.33 mmol)、およびシアノ
水素化ホウ素ナトリウム (98 mg, 1.56 mol) のメタノール (6 mL) 溶液に、氷冷下37%-
ホルマリン水溶液 (0.5 mL) を加え、室温まで昇温して15時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チルと飽和重曹水を加え有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さを塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキ
サン−酢酸エチル 97:3−88:12) により精製し、標題化合物220 mg (収率 80％) を得
た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.42 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.32 (6H, s), 2.33 (
3H, s), 2.50 (2H, s), 2.84 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.19 (1H, d, J = 15.6 Hz)。

参考例131
N-メチル-1-フェニル-N-[(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)
メチル]メタンアミン
参考例126で合成した2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン (1.00 g, 3.16 mmol) のDMA (5 mL) 溶液に、N-メチルベンジルアミン (766 mg, 3.
16 mmol) と炭酸カリウム (1.09 g, 7.90 mmol) を加え、加熱還流下4時間撹拌した。反
応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水と飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 99:1−93:7) により精製し、標題化合物730 mg
(収率 75％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.32 (
3H, s), 2.59 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.63 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.75 (1H, d, J = 1
5.3 Hz), 3.07 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.54 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.68 (1H, d, J =
13.5 Hz), 6.47 (1H, s), 7.17-7.33 (5H, m)。

参考例132
N-ベンジル-1-(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-
N-メチルメタンアミン
参考例131で合成したN-メチル-1-フェニル-N-[(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン-2-イル)メチル]メタンアミン (730 mg, 2.36 mmol)を用い、参考例4と同様
にして、標題化合物380 mg (収率 41%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.42 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.32 (
3H, s), 2.58 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.63 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.80 (1H, d, J = 1
5.3 Hz), 3.17 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.63 (1H, d, J =
13.5 Hz), 7.17-7.33 (5H, m)。

参考例133
5-ブロモ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例126で合成した2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン (2.00 g, 6.33 mmol) を用い、参考例4と同様にして、標題化合物2.01 g (収率 80
%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.66 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.02 (
1H, d, J = 15.6 Hz), 3.27 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.42 (2H, s)。

参考例134
5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2-[(メチルスルファニル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン
参考例133で合成した5-ブロモ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン(270 mg, 0.683 mmol) のDMA (3 mL) 溶液に、ナトリウムチオメトキシド
(213 mg, 3.03 mmol) を加え、140 ℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水と
酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸
エチル 100:0−90:10) により精製し、標題化合物130 mg (収率 68％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.53 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.34 (
3H, s), 2.79 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.83 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.94 (1H, d, J = 1
5.6 Hz), 3.26 (1H, d, J = 15.6 Hz)。

参考例135
N,N-ジベンジル-1-(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イ
ル)メタンアミン
参考例133で合成した5-ブロモ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン(2.00 g, 6.33 mmol) とジベンジルアミン (750 mg, 3.81 mmol) を用い、
参考例131と同様にして、標題化合物330 mg (収率 56%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.66 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.02 (
1H, d, J = 15.6 Hz), 3.27 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.42 (2H, s)。

参考例136
4-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]モル
ホリン
参考例133で合成した5-ブロモ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン(270 mg, 0.683 mmol) とモルホリン (298 mg, 3.42 mmol) を用い、参考
例131と同様にして、標題化合物220 mg (収率 91%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.42 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.46-2
.69 (6H, m), 2.84 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.19 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.59-3.72 (4H
, m)。

参考例137
1-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピペ
リジン
参考例133で合成した5-ブロモ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン(300 mg, 0.759 mmol) のDMA (3 mL) 溶液に、ピペリジン (323 mg, 3.80
mmol) と炭酸カリウム (525 mg, 3.80 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下150℃で10
分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有
機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さ
をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 95:5−85:15) により精製し
、標題化合物170 mg (収率 64％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.31-1.44 (5H, m), 1.45-1.56 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.26 (3H,
s), 2.34 (3H, s), 2.39-2.61 (6H, m), 2.82 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.17 (1H, d, J =
15.0 Hz)。

参考例138
4-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]チオ
モルホリン 1,1-ジオキシド
参考例133で合成した5-ブロモ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン(500 mg, 1.27 mmol) とチオモルホリン 1,1-ジオキシド (516 mg, 3.82 m
mol) を用い、参考例131と同様にして、標題化合物180 mg (収率 35%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.43 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.69 (
1H, d, J = 14.4 Hz), 2.74 (1H, d, J = 14.4 Hz), 2.82-3.30 (10H, m)。

参考例139
1-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-1H-
ピラゾール
ピラゾール (155 mg, 2.27 mmol) のDMF (2 mL) 溶液に、氷冷下60%-水素化ナトリウム (
91 mg, 2.27 mmol) を加え、0℃で20分間撹拌した後、参考例133で合成した5-ブロモ-2-(
ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(300 mg, 0.759 mmo
l) のDMF (1.5 mL) 溶液を加え、混合液を100℃で4時間、120℃で2時間撹拌した。室温ま
で冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分配した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルク
ロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 95:5−85:15) により精製し、標題化合物185
mg (収率 71％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.40 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.92 (
1H, d, J = 15.3 Hz), 3.20 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.34 (2H, s), 6.20-6.24 (1H, m),
7.45-7.49 (2H, m)。

参考例140
1-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-2-
メチル-1H-イミダゾール
参考例133で合成した5-ブロモ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン(300 mg, 0.759 mmol) と2-メチルイミダゾール (186 mg, 2.27 mmol) を
用い、参考例139と同様にして、標題化合物120 mg (収率 45%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.40 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.40 (
3H, s), 2.98 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.04 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.96 (1H, d, J = 14
.7 Hz), 4.07 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.89-6.95 (2H, s)。

参考例141
8-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]-1,4
-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例133で合成した5-ブロモ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン(400 mg, 1.01 mmol) のDMA (3 mL) 溶液に、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[
4.5]デカン (725 mg, 5.06 mmol) と炭酸カリウム (699 mg, 5.06 mmol) を加え、マイク
ロウエーブ照射下200 ℃で10分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを
加え、有機層を分離した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル
95:5−80:20) により精製し、標題化合物310 mg (収率 75％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.42 (3H, s), 1.63-1.73 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2
.33 (3H, s), 2.53-2.77 (6H, m), 2.83 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.17 (1H, d, J = 15.3
Hz), 3.93 (4H, s)。

参考例142
1-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メチル]ピロ
リジン
参考例133で合成した5-ブロモ-2-(ヨードメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン(400 mg, 1.01 mmol) とピロリジン (359 mg, 5.05 mmol) を用い、参考例
141と同様にして標題化合物270 mg (収率 79%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45 (3H, s), 1.67-1.80 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2
.35 (3H, s), 2.46-2.74 (6H, m), 2.85 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.24 (1H, d, J = 15.3
Hz)。

参考例143
N-ベンジル-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン
参考例4で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（26
.9 g, 0.10 mol）とベンジルアミン（21.8 mL, 0.20 mol）を用い、参考例19と同様にし
て、標題化合物13.3 g (収率 45％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.88 (
1H, brs), 2.93 (2H, s), 3.93 (2H, s), 7.25-7.47 (5H, m)。

参考例144
2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン
参考例143で合成したN-ベンジル-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-アミン（13.0 g, 44.1 mmol）を用い、参考例20と同様にして、標題化合物9.0 g (収
率 100％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (6H, s), 2.00-2.11 (6H, m), 2.12 (3H, s), 2.93 (2H, s), 3
.22 (2H, brs)。

参考例145
2,2'-[(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)イミノ]ジエタノ
ール
参考例144で合成した2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン（
6.15 g, 30.0 mmol）を2-クロロエタノール（40.5 mL)に溶解し、N-エチルジイソプロピ
ルアミン（15.6 mL, 90 mmol）およびヨウ化カリウム（4.98 g, 30.0 mmol）を加えて120
℃で3時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 30:70)により精製し、標題化
合物6.94 g (収率 79％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.14-3.27 (4H, m), 3.46-3.63 (4H, m), 3.86 (2H, brs)。

参考例146
N,N-ビス(2-クロロエチル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-ア
ミン
参考例145で合成した2,2'-[(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)イミノ]ジエタノール（6.0 g, 20.5 mmol）のピリジン（60 mL）溶液に、氷冷下塩
化メタンスルホニル（6.4 mL, 81.9 mmol）をゆっくり加え、室温まで昇温し、16時間撹
拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を3規定塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ヘキサン−酢酸エチル 9:1)により精製し、標題化合物5.1 g (収率 81％)を油状物とし
て得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.33-3.55 (8H, m)。

参考例147
1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン 塩酸塩
参考例61で得た結晶化後の母液を濃縮後、2規定塩化水素/酢酸エチル溶液で処理し、標題
化合物2.52 g (収率 62.3％)を非晶質粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d6): δ1.36 (6 H, s), 2.10 (3 H, s), 2.11 (3 H, s), 2.86 (2 H, s),
3.02 - 3.27 (8 H, m), 9.14 (2 H, brs)

参考例148
N-ベンジル-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン
参考例103で合成した5-ブロモ-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(26.
0 g, 102 mmol)とベンジルアミン（16.4 g, 153 mmol）を用い、参考例19と同様にして、
標題化合物28.6g（収率 100％）を非晶質固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.01 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.93 (2H, s), 3.36 (
1H, s), 4.27 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m)。

参考例149
2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン
参考例148で合成したN-ベンジル-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5
-アミン(28.6 g, 102 mmol)を用い、参考例20と同様にして、標題化合物19.0 g（収率 9
7％）を非晶質固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.91 (2H, s), 6.34 (
1H, s)。

参考例150
6-ブロモ-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン
参考例149で合成した2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン(2.0
0 g, 10.5 mmol)を用い、参考例4と同様にして、標題化合物1.14 g（収率 40％）を非晶
質固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.58-4
.00 (2H, m)。

参考例151
2,2'-[(6-ブロモ-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)イミノ]
ジエタノール
参考例150で合成した6-ブロモ-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
アミン(1.14 g, 4.22 mmol)を用い、参考例145と同様にして、標題化合物970 mg（収率
64％）を非晶質固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.01 (
2H, s), 3.15-3.38 (4H, m), 3.55-3.70 (4H, m)。

参考例152
6-ブロモ-N,N-ビス(2-クロロエチル)-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-5-アミン
参考例151で合成した2,2'-[(6-ブロモ-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-5-イル)イミノ]ジエタノール(970 mg, 2.71 mmol)を用い、参考例146と同様にして
、標題化合物492 mg（収率 46％）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6H, s), 2.21 (6H, s), 2.87 (2H, s), 3.26-3.59 (8H, m)。

参考例153
1-クロロ-2-メチル-3-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベンゼン
3-クロロ-2-メチルフェノール (10.0 g, 70.1 mmol)、炭酸カリウム (19.4 g, 140 mmol)
のDMF (200 mL) の混合液に、3-ブロモ-2-メチルプロペン (8.5 mL, 84.2 mmol) を加え
、室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水と飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 10:1) により精製し、標題化
合物13.7 g (収率 99％) を非晶質固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.84 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.97-5.02 (1H,m) 5.0
8-5.12 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz),
7.05 (1H, t, J = 8.0 Hz)。

参考例154
3-クロロ-2-メチル-6-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール
参考例153で合成した1-クロロ-2-メチル-3-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベ
ンゼン (3.00 mg, 15.3 mmol)のN,N-ジエチルアニリン (12.1 mL)溶液をマイクロウェー
ブ照射下220℃で20分間反応した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、1規定
塩酸、飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下留去後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−
酢酸エチル 10:1)により精製し、2.89 g(収率 96％)を黄色個体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.72 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.34 (2H, s), 4.89-4.93 (1H, m), 4
.95-4.99 (1H, m), 5.42 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 H
z)。

参考例155
2,2,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例154で合成した3-クロロ-2-メチル-6-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール
(10.0 g, 50.8 mmol)を用い、参考例3と同様にして、標題化合物7.89 g（収率 79％）を
油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.97 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.0
Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.6 Hz)。

参考例156
2,2,7-トリメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例155で合成した2,2,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(10.0 g, 5.08 mmo
l)、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)ジクロリド (0.998 g, 1.53 mmol)、ト
リフェニルホスフィン (0.800 g, 3.05 mmol)および4-メチルフェニルホウ酸 (8.99 g, 6
6.1 mmol)のトルエン (200 mL)溶液にリン酸三カリウム (28.1 g, 132 mmol)を加え、加
熱還流下2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液をセライトでろ過し、ろ液に水を加え
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去後
、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 20:1)に
より精製し、12.1 g(収率 94％)を褐色個体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.51 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.06 (2H, s), 6.73 (
1H, d, J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.19-7.23 (4H, m)。

参考例157
5-ブロモ-2,2,7-トリメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例156で合成した2,2,7-トリメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン (10.0 g, 30.9 mmol)とN-ブロモスクシンイミド (10.6 g, 59.4 mmol)を用い、参考
例4と同様にして、標題化合物8.25 g（収率 63％）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 1.92 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.05 (2H, s), 7.06 (
2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.26 (3H, m)。

参考例158
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
参考例122で合成した(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタ
ノール (730 mg, 3.54 mmol)とベンジルブロミド (908 mg, 5.31 mmol)を用い、参考例12
4と同様にして、標題化合物740 mg（収率 71％）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.79 (
1H, d, J = 15.6 Hz), 3.12 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.50 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.53 (
1H, d, J = 9.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.63 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.48 (
1H, s), 7.21-7.39 (5H, m)。

参考例159
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン
参考例158で合成した2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-
1-ベンゾフラン (740 mg, 2.50 mmol)とN-ブロモスクシンイミド (488 mg, 2.75 mmol)を
用い、参考例4と同様にして、標題化合物520 mg（収率 55％）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.86 (
1H, d, J = 15.3 Hz), 3.21 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.51 (2H, s), 4.57 (1H, d, J = 1
2.3 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.23-7.40 (5H, m)。

参考例160
4-ブロモ-2,3,5-トリメチルフェノール
2,3,5-トリメチルフェノール(10.0 g, 73.4 mmol)とN-ブロモスクシンイミド (13.7 g, 7
7.1 mmol)を用い、参考例4と同様にして、標題化合物15.1 g（収率 96％）を白色固体と
して得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ2.20 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.62 (1H, s), 6.58 (
1H, s)。

参考例161
2-ブロモ-1,3,4-トリメチル-5-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]ベンゼン
参考例160で合成した4-ブロモ-2,3,5-トリメチルフェノール (15.1 g, 70.2 mmol)と3-ク
ロロ-2-メチルプロペン(10.3 mL, 105 mmol)を用い、参考例1と同様にして、標題化合物1
8.3 g（収率 97％）を非晶質固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.84 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.38 (
2H, s), 4.93-5.02 (1H, m), 5.07-5.15 (1H, m), 6.62 (1H, s)。

参考例162
4-ブロモ-2,3,5-トリメチル-6-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)フェノール
参考例161で合成した2-ブロモ-1,3,4-トリメチル-5-[(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オ
キシ]ベンゼン (5.00 g, 18.6 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物1.81 g（
収率 36％）を非晶質固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.79 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.42 (
2H, s), 4.61-4.67 (1H, m), 4.84-4.90 (1H, m), 4.98 (1H, s)。

参考例163
5-ブロモ-2-[(メトキシメトキシ)メチル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン
参考例123で合成した(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-
イル)メタノール (1.85 g, 6.49 mmol)のTHF (15 mL)溶液に、氷冷下、エチルジイソプロ
ピルアミン (1.26 g, 9.74 mmol)およびクロロメチルメチルエーテル (627 mg, 7.79 mmo
l)を順次加え、室温まで昇温し、15時間撹拌した。反応液に、氷冷下、さらにエチルジイ
ソプロピルアミン (1.26 g, 9.74 mmol)およびクロロメチルメチルエーテル (523 mg, 6.
49 mmol)を順次加え、室温まで昇温し、15時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、TH
Fを減圧下留去後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 96:4−80:20)により精製し、1.62 g(収率 76％)を油
状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.87 (
1H, d, J = 15.6 Hz), 3.20 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.56 (3H, s), 3.59 (2H, s), 4.64
(1H, d, J = 6.3 Hz), 4.67 (1H, d, J = 6.3 Hz)。

参考例164
7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン 塩酸塩
p-ニトロアニリン(129 g, 933 mmol)の6規定塩酸(1.74 L)懸濁液に、氷冷下、亜硝酸ナト
リウム(61.8 g, 895 mmol)の水(100 mL)溶液を、内温を10℃以下に保ちながら滴下した。
反応液を氷冷下で1時間撹拌した後、参考例93で合成した7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチ
ル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (160 g, 746 mmolとして計算)の酢酸(1.74 L)溶液を滴
下した。得られた混合物を45℃で4時間撹拌した。室温まで放冷後、析出した固体をろ取
し、50％酢酸水溶液(500 mL)、水(500 mL)、冷メタノール(500 mL)で洗浄し、1-(7-メト
キシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-2-(4-ニトロフェニ
ル)ジアゼン (176 g)を湿晶として得た。得られた湿晶(176 g, 746 mmolとして計算)のメ
タノール(1.74 L)‐水(580 mL)懸濁液にハイドロサルファイトナトリウム(519 g, 2.98 m
ol)を加え、2時間還流した。室温まで放冷後、沈殿物をろ過し、ろ液に飽和食塩水を加え
て酢酸エチル(1.5 L, 1 L)で抽出した。有機層を飽和食塩水(1 L)で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ヘキサン−酢酸エチル 85:15−70:30)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル(1.74
L)に溶解させ、4規定塩酸−酢酸エチル(100 mL)を加えて塩酸塩へと変換した。得られた
白色個体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物87.7 g (収率 46%)を白色固体とし
て得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.96 (2H, s), 3.7
2 (3H, s), 9.66 (3H, brs)。

実施例 1
1-(2,4-ジメトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-イル)ピペラジン
参考例 4で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (4
00 mg, 1.49 mmol)、1-(2,4-ジメトキシフェニル)ピペラジン (495 mg, 2.23 mmol)、酢
酸パラジウム (17 mg, 0.0745 mmol)およびBINAP (139 mg, 0.224 mmol)のトルエン (10
mL) 混合液に、ナトリウムt-ブトキシド (286 mg, 2.98 mmol)を加え、加熱還流下15時間
撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残さをシ
リカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 95:5−85:15) により精製し、酢
酸エチル−ヘキサンより結晶化して、標題化合物340 mg (収率 56％) を得た。 融点 1
54-156 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 2.97-3.14 (4H, m), 3.15-3.36 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.44 (
1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例 2
1-[2,2-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]-4-(4-メ
トキシフェニル)ピペラジン
参考例 9で合成した5-ブロモ-2,2-ジメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン(250 mg, 0.788 mmol) と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン (455 mg, 2.36 mm
ol) を用い、実施例 1 と同様にして、標題化合物55 mg (収率 16％) を合成した。 融
点 187-190 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.86-3.00 (8H, m), 3.04 (2H, s), 3
.76 (3H, s), 6.68 (1H, s), 6.78-6.91 (4H, m), 6.94 (1H, s), 7.12-7.19 (2H, m), 7
.48-7.54 (2H, m)。

実施例 3
1-(2,2-ジメチル-6-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メト
キシフェニル)ピペラジン
参考例 11で合成した3-(5-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)
ピリジン (160 mg, 0.526 mmol) と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン (303 mg, 1.58 m
mol) を用い、実施例 1と同様にして、標題化合物 100 mg (収率 46％) を合成した。
融点 177-180 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.86-3.00 (8H, m), 3.04 (2H, s), 3
.76 (3H, s), 6.68 (1H, s), 6.78-6.91 (4H, m), 6.94 (1H, s), 7.12-7.19 (2H, m), 7
.48-7.54 (2H, m)。

実施例 4
1-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)ピペラジン
参考例15で合成した5-ブロモ-2,2,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (300
mg, 1.18 mmol) と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(678 mg, 3.53 mmol) を用い、実
施例1と同様にして、標題化合物 250 mg (収率 58％) を得た。 融点 180-182 ℃ （
酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.90-3.35 (10H, m),
3.78 (3H, s), 6.78-6.90 (3H, m), 6.91-7.00 (2H, m)。

実施例5
4-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ
-1-ベンゾフラン-4-イル}-N,N-ジメチルアニリン
水素化アルミニウムリチウム (342 mg, 9.00 mmol) のTHF (15 mL) 懸濁液に、氷冷下、
塩化アルミニウム (1.20 g, 9.00 mmol) を加え、10分間撹拌した後、参考例31で合成し
た4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2
,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(1.50 g, 3.00 mmol) のTHF (25 mL) 溶
液を加え、混合液を加熱還流下2.5時間撹拌した。反応液を氷冷後、水を滴下し、さらに0
.5 規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で10分間撹拌した。不溶物をろ過により
除去した。ろ液を酢酸エチル−エーテル（1:1）混合溶媒で抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシ
リカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 96:4−85:15) により精製し、酢
酸エチルとヘキサンを用いて結晶化し、標題化合物1.01 g (収率 69%)を得た。 融点 1
77-179 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.41 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.68-2.90 (6H, m), 2
.91-3.10 (10H, m), 3.75 (3H, s), 6.68-6.88 (6H, m), 7.03-7.13 (2H, m)。

実施例 6
1-(4-フラン-3-イル-2,2,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4
-メトキシフェニル)ピペラジン
参考例33で合成した4-フラン-3-イル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,
2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(460 mg, 1.03 mmol) を用い、実施例5
と同様にして、標題化合物250 mg (収率 56%)を得た。 融点 192-195 ℃ （酢酸エチル
−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.41 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.83-3.05 (6H, m), 3
.09-3.21 (2H, m), 3.77 (3H, s), 6.46 (1H, dd, J = 0.9, 1.8 Hz), 6.78-6.92 (4H, m
), 7.44 (1H, dd, J = 0.9, 1.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.5, 1.8 Hz)。

実施例7
1-(4-シクロプロピル-2,2,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(
4-メトキシフェニル)ピペラジン
参考例26で合成した4-シクロプロピル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2
,2,6,7-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(80.0 mg, 0.190 mmol) を用い、実施
例5と同様にして、標題化合物49.6 mg (収率 64％)を合成した。融点 121-122 ℃(ヘキ
サン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ0.60-0.70 (2H, m), 0.84-0.94 (2H, m), 1.44 (6H, s), 1.83-1.98
(1H, m), 2.09 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.03 (2H, s), 3.06-3.31 (6H, m), 3.38-3.53
(2H, m), 3.78 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例 8
1-(4-エテニル-2,2,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メト
キシフェニル)ピペラジン
参考例23で合成した4-エテニル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7
-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(70.0 mg, 0.172 mmol) を用い、実施例5と同
様にして、標題化合物49.4 mg（収率 73％）を合成した。融点 135-136 ℃(ヘキサン)
。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.06 (2H, s), 3.11-3
.18 (4H, m), 3.21-3.30 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.24-5.37 (2H, m), 6.86 (2H, d, J
= 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.05-7.17 (1H, m)。

実施例 9
1-(4-エチル-2,2,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メトキ
シフェニル)ピペラジン
参考例24で合成した4-エチル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7-
テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(72.1 mg, 0.176 mmol) を用い、実施例5と同
様にして、標題化合物34.4 mg（収率 50％）を合成した。融点 150-151 ℃(メタノール
−ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.11 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H
, s), 2.61 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.95 (2H, s), 3.00-3.17 (4H, m), 3.20-3.30 (2H,
m), 3.34-3.45 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J =
9.0 Hz)。

実施例 10
1-(4-メトキシフェニル)-4-[2,2,6,7-テトラメチル-4-(1-メチルエテニル)-2,3-ジヒドロ
-1-ベンゾフラン-5-イル]ピペラジン
参考例28で合成した5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7-テトラメチ
ル-4-(1-メチルエテニル)-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン（60.0 mg, 0.142 mmol）を用い、
実施例5と同様にして、標題化合物20.0 mg（収率 35％）を合成した。融点 174-175 ℃(
メタノール−ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45 (6H, s), 2.03 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.24 (3H, s), , 2.8
8 (2H, s), 3.05-3.12 (4H, m), 3.19-3.26 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.77 (1H, s), 5.1
3 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例 11
1-(4-メトキシフェニル)-4-[2,2,6,7-テトラメチル-4-(1-メチルエチル)-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン-5-イル]ピペラジン
参考例29で合成した5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,6,7-テトラメチ
ル-4-(1-メチルエチル)-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン（60.0 mg, 0.142 mmol）を用い、実
施例5と同様にして、標題化合物27.0 mg（収率 47％）を合成した。融点 192-194 ℃(ヘ
キサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.22 (6H, d, J = 5.7 Hz), 1.45 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H
, s), 3.04-3.25 (8H, m), 3.26-3.40 (2H, m), 3.58-3.76 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.8
6 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例 12
1-(4-メチルフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)ピペラジン
参考例37で合成した2,2,4,6,7-ペンタメチル-5-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (870 mg, 2.29 mmol) を用い、実施例5と同様にして、
標題化合物100 mg (収率 12%)を合成した。 融点 152-155 ℃ （酢酸エチル−ヘキサ
ン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.28 (
3H, s), 2.91 (2H, s), 3.11-3.34 (8H, m), 6.86-6.95 (2H, m), 7.04-7.13 (2H, m)。

実施例13
2-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-5-イル)ピペラジン
参考例36で合成した5-[3-(4-メトキシフェニル)-4-メチルピペラジン-1-イル]-2,2,4,6,7
-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(200 mg, 0.490 mmol) を用い、実施例5と同
様にして、標題化合物184 mg (収率 94%) をジアスレテオマー混合物（3:2）として得た
。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.36-1.51 (6H, m), 2.02 (1.2H, s), 2.05-2.19 (7.8H, m), 2.22 (
1.2H, s), 2.31 (1.8H, s), 2.43-2.59 (1H, m), 2.71-3.00 (5H, m), 3.04-3.17 (1H, m
), 3.24-3.37 (1H, m), 3.53-3.67 (1H, m), 3.79 (3H, s), 6.77-6.91 (2H, m), 7.19-7
.38 (2H, m)。

実施例14
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-メチル-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例39で合成した5-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-メチルピペラジン-1-イル]-2,2,4
,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン（215 mg, 0.490 mmol）を用い、実施例5
と同様にして、標題化合物195 mg（収率 92％) をジアスレテオマー混合物（3:2）とし
て得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.38-1.50 (6H, m), 2.02 (1.2H, s), 2.06-2.18 (7.8 H, m), 2.23
(1.2H, s), 2.31 (1.8H, s), 2.45-2.59 (1H, m), 2.72-3.01 (5H, m), 3.03-3.13 (1H,
m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.51-3.68 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.75-6.85
(1H, m), 6.85-6.96 (2H, m)。

実施例15
2-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)モルホリン
参考例40で合成した5-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]-2,2,4,6,7-ペンタメ
チル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン（150 mg, 0.380 mmol）を用い、実施例5と同様にして
、標題化合物137 mg (収率 93％) をジアスレテオマー混合物（3:2）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.36-1.51 (6H, m), 2.04 (1.2H, s), 2.07-2.21 (4.8H, m), 2.25 (
1.8H, s), 2.34 (1.8H, s), 2.67-2.81 (1H, m), 2.82-2.98 (3H, m), 3.23-3.37 (1H, m
), 3.42-3.59 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.87-4.12 (2H, m), 4.55-4.66 (1H, m), 6.79-6
.96 (2H, m), 7.28-7.35 (2H, m)。

実施例16
2-ベンジル-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)モルホリ
ン
参考例41で合成した5-(2-ベンジルモルホリン-4-イル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベン
ゾフラン-3(2H)-オン（150 mg, 0.395 mmol）を用い、実施例5と同様にして、標題化合物
97.1 mg (収率 67％) をジアスレテオマー混合物（3:2）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.39-1.48 (6 H, m), 2.01-2.07 (3H, m), 2.09 (1.8H, s), 2.14-2.
21 (4.2H, m), 2.59-2.77 (3H, m), 2.82-2.99 (3H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 3.34-3.53
(1H, m), 3.72-3.98 (3H, m), 7.15-7.31 (5H, m)。

実施例17
1-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)ピペラジン
参考例 42で合成した5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6,7-ペンタ
メチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (2.00 g, 5.07 mmol)を用い、実施例5と同様にして
、標題化合物1.60 g (収率 83%)を合成した。すなわち、水素化アルミニウムリチウム (
577 mg, 15.2 mmol) のTHF (20 mL) 懸濁液に、氷冷下、塩化アルミニウム (2.03 g, 15.
2 mmol) を加え、10分間撹拌した後、5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,
2,4,6,7-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (2.00 g, 5.07 mmol)のTHF (25 mL)
溶液を加え、混合液を加熱還流下2時間撹拌した。反応液を氷冷後、水と0.5 規定水酸化
ナトリウム水溶液を順次加え、室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得ら
れた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 90:10−75:25) によ
り精製し、酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化し、標題化合物1.60 g (収率 83%)を無
色結晶として得た。融点 152-155℃。
また、参考例 4で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン(344.1 g, 1.28 mol)と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(164 g, 853 mmol)を用い
、以下の方法によっても合成した。すなわち、5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジ
ヒドロ-1-ベンゾフラン(108 g, 402 mmol) のトルエン(775 mL)溶液に、1-(4-メトキシフ
ェニル)ピペラジン(51.5 g, 268 mmol)、酢酸パラジウム(3.01 g, 13.4 mmol)、BINAP(12
.5 g, 20.1 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(38.6 g, 402 mmol)を加え、アル
ゴン雰囲気下、7時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に水(775 mL)を加え、分配
した。有機層を飽和食塩水(515 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
減圧下留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
−酢酸エチル 98:2)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチ
ル 100:0−94:6)により精製し、標題化合物の粗精製物 (68.0 g)を黄色個体として得た
。同様にして、5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (213 g
, 791 mmol) と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(101.5 g, 528 mmol)から標題化合物
の粗精製物 (136.6 g)を得た。得られた粗精製物を合わせ、エタノール(2.3 L)に懸濁さ
せた。この懸濁液を65℃で30分間撹拌し、室温に冷却後さらに1時間撹拌し、結晶をろ取
し、標題化合物の粗結晶 (181 g)を得た。同様にして、5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチ
ル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (23.1 g, 85.8 mmol) と1-(4-メトキシフェニル)ピペ
ラジン(11.0 g, 57.2 mmol)から表題化合物の粗結晶を得た。得られた粗結晶を合わせ、
アセトン(2.82 L)−水(940 mL)より再結晶し、標題化合物176 g(収率 54％)を無色結晶
として得た。 融点 152-155℃。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.06-3.34 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.81-6.90 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例 18
1-(4-メトキシフェニル)-4-(4,6,7-トリメチル-2',3',5',6'-テトラヒドロ-3H-スピロ[1-
ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-5-イル)ピペラジン
参考例47で合成した5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-4,6,7-トリメチル-2
',3',5',6'-テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-3-オン (125 mg, 0.
286 mmol) を用い、実施例5と同様にして、標題化合物60 mg (収率 50%)を合成した。
融点 153-155 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.74-1.97 (4H, m), 2.11 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2
.92 (2H, s), 3.07-3.33 (8H, m), 3.71-3.82 (5H, m), 3.88-3.99 (2H, m), 6.82-6.90
(2H, m), 6.92-7.00 (2H, m)。

実施例 19
1-(4-メトキシフェニル)-4-(4,6,7-トリメチル-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロ
ペンタン]-5-イル)ピペラジン
参考例49で合成した5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-4,6,7-トリメチル-3
H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-3-オン (180 mg, 0.428 mmol) を用い
、実施例5と同様にして、標題化合物120 mg (収率 69%)を得た。 融点 137-139 ℃ （
酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.62-1.80 (4H, m), 1.81-1.96 (2H, m), 2.01-2.13 (5H, m), 2.20
(3H, s), 2.24 (3H, s), 3.06 (2H, s), 3.07-3.34 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.82-6.90
(2H, m), 6.92-7.00 (2H, m)。

実施例 20
1-(4-メトキシフェニル)-4-[2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル]ピペラジン
参考例53で合成した5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフランン(4.
02 g, 15.8 mmol)と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン (6.08 g, 31.6 mmol)を用い、実
施例1と同様にして、標題化合物2.25 g(収率 39％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H
, s), 2.71 (1H, dd, J = 15.1, 7.6 Hz), 3.09-3.33 (9H, m), 3.78(3H, s), 4.82-4.95
(1H, m), 6.83-6.89 (2H, m), 6.93-7.00 (2H, m)。

実施例21
1-(4-メトキシフェニル)-4-[(2R)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-
5-イル]ピペラジン
参考例54で得た(2R)-5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(800
mg, 3.14 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に、1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(1.81 g,
9.41 mmol)、酢酸パラジウム(35 mg, 0.157 mmol)、BINAP(293 mg, 0.471 mmol)および
ナトリウム tert-ブトキシド(602 mg, 6.27 mmol)を加え、マイクロウェーブを照射し16
0 ℃で15分間撹拌した。混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 85:15)により精製した。得られ
た固体をヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標題化合物354 mg(収率 31％)を得た。 融
点 127-128℃（ヘキサン−酢酸エチル）。［α］_D²⁰＝+13.1°(c=0.51，クロロホルム)
。

実施例 22
1-(4-メトキシフェニル)-4-[(2S)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-
5-イル]ピペラジン
参考例54で得た(2S)-5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (80
0 mg, 3.14 mmol) と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(1.81 g, 9.41 mmol)を用い、実
施例21と同様にして、標題化合物652 mg (収率 57％)を合成した。 融点 127-128℃ (
ヘキサン−酢酸エチル)。［α］_D²⁰＝-13.6°(c=0.51，クロロホルム)。

実施例 23
1-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-5-イル)ピペラジン
参考例56で合成した1-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン(400 mg, 1.54 mmol)のトルエン(3.1 mL)溶液に、4-ブロモ-1-メトキシ-2-メチ
ルベンゼン(464 mg, 2.31 mmol)、酢酸パラジウム(17 mg, 0.077 mmol)、BINAP(143 mg,
0.231 mmol)およびナトリウム tert-ブトキシド(296 mg, 3.08 mmol)を加え、マイクロ
ウェーブを照射し150℃で15分間反応した。混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し
、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 85:15)
により精製した。得られた固体をエタノールで再結晶し、標題化合物114 mg(収率 19％)
を得た。 融点 141-142℃（エタノール）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.10 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.24 (3H
, s), 2.71 (1H, dd, J = 15.1, 7.9 Hz), 3.07-3.33 (9H, m), 3.80 (3H, s), 4.82-4.9
5 (1H, m), 6.75-6.89 (3H, m)。

実施例 24
1-(4-フルオロフェニル)-4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)ピペラジン
参考例56で合成した1-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン(400 mg, 1.54 mmol)と1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(1.54 g, 6.92 mmol)を用
い、実施例23と同様にして、標題化合物119 mg (収率 16％)を合成した。 融点 137-1
38℃(エタノール)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.10 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (
3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 15.4, 7.9 Hz), 3.08-3.35 (9H, m), 4.82-4.95 (1H, m), 6
.89-7.05 (4H, m)。

実施例 25
1-(4-メチルフェニル)-4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン
参考例56で合成した1-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン (700 mg, 2.69 mmol)と4-ヨードトルエン (1.76 g, 8.08 mmol)を用い、実施例
23と同様にして、標題化合物310 mg (収率 33％)を合成した。 融点 150-151℃(エタ
ノール)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.10 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H
, s), 2.28 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 15.1, 7.9 Hz), 3.09-3.35 (9H, m), 4.82-4.9
5 (1H, m), 6.88-6.95 (2H, m), 7.07-7.13 (2H, m)。

実施例26
1-(4-ブロモフェニル)-4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン
参考例56で合成した1-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン(2.60 g, 10.0 mmol)と1,4-ジブロモベンゼン(7.08 g, 30 mmol)を用い、実施例
23と同様にして、標題化合物2.3 g (収率 55％)を合成した。 融点 202-204℃ (ヘキ
サン−酢酸エチル)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.10 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H
, s), 2.71 (1H, dd, J = 15.3, 7.7 Hz), 3.10-3.36 (9H, m), 4.80-4.96 (1H, m), 6.7
7-6.92 (2H, m), 7.29-7.41 (2H, m)。

実施例27
1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]-4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-5-イル)ピペラジン
参考例56で合成した1-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン(130 mg, 0.50 mmol)と4-ブロモチオアニソール(203 mg, 1.0 mmol)を用い、実
施例23と同様にして、標題化合物78 mg (収率 41％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.10 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H
, s), 2.45 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 15.3, 7.8 Hz), 3.14-3.33 (9H, m), 4.82-4.9
5 (1H, m), 6.89-6.96 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m)

実施例28
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-5-イル)ピペラジン
実施例27で合成した1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]-4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3
-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン（60 mg, 0.157 mmol）の酢酸エチル−DMF
混合溶液（1:1, 2.0 mL）に氷冷下m-クロロ過安息香酸（70%, 85 mg）を加え１時間撹拌
した。混合液を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧下留去し、得られた残さをエタノールで結晶化することにより、標題化合物24
mg (収率 37％)を得た。 融点 228-233℃(エタノール)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.10 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.23 (3H
, s), 2.71 (1H, dd, J = 15.1, 7.9 Hz), 3.02 (3H, s), 3.15-3.55 (9H, m), 4.83-4.9
5 (1H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.75-7.82 (2H, m)。

実施例29
4-[4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル]
ベンゾニトリル
参考例56で合成した1-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン(130 mg, 0.50 mmol)と4-ブロモベンゾニトリル (182 mg, 1.0 mmol)を用い、実
施例23と同様にして、標題化合物71 mg (収率 39％)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.10 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H
, s), 2.70 (1H, dd, J = 15.3, 7.7 Hz), 3.11-3.52 (9H, m), 4.81-4.96 (1H, m), 6.8
6-6.96 (2H, m), 7.46-7.56 (2H, m)。

実施例30
4-[4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル]
ベンズアミド
実施例29で合成した4-[4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル（70 mg, 0.194 mmol）と水酸化カリウム（33 mg, 0.
582 mmol）の混合物をtert-ブタノール（2.0 mL）中、80℃で20時間撹拌した。水を加え
た後、生じた固体をろ取し、エタノールで洗浄することにより標題化合物35 mg (収率 4
8%)を得た。融点 240-245 ℃ (エタノール)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.10 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H
, s), 2.71 (1H, dd, J = 15.1, 7.9 Hz), 3.12-3.50 (9H, m), 4.81-4.96 (1H, m), 5.6
9 (2H, br s), 6.90-6.99 (2H, m), 7.71-7.78 (2H, m)。

実施例31
1-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-5-イル)ピペラジン
参考例58で合成した5-[4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6,7
-ペンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (220 mg, 0.538 mmol) を用い、実施例5と同
様にして、標題化合物80 mg (収率 38%)を得た。 融点 137-141 ℃ （酢酸エチル−ヘ
キサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (
3H, s), 2.91 (2H, s), 3.05-3.34 (8H, m), 3.80 (3H, s), 6.74-6.84 (2H, m), 6.85-6
.89 (1H, m)。

実施例32
1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例61合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン（311 mg, 1.0 mmol）と4-ブロモ-2-フルオロアニソール（0.194 mL, 1.5 mmol)
を用い、実施例23と同様にして、標題化合物145 mg（収率 36%）を合成した。 融点 16
1-163 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6 H, s), 2.09 (3 H, s), 2.19 (3 H, s), 2.24 (3 H, s), 2.
91 (2 H, s), 3.08 - 3.33 (8 H, m), 3.86 (3 H, s), 6.67 (1 H, ddd, J=8.9, 2.8, 1.
2 Hz), 6.78 (1 H, dd, J=14.0, 2.7 Hz), 6.86 - 6.96 (1 H, m)。

実施例33
1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-5-イル)ピペラジン
参考例61で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン (274 mg, 1.00 mmol)と4-ブロモ-1-クロロ-2-メチルベンゼン (308 mg, 1.50
mmol) を用い、実施例23と同様にして、標題化合物60 mg (収率 15%)を得た。 融点 1
68-171 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.34 (
3H, s), 2.91 (2H, s), 3.11-3.33 (8H, ｍ), 6.75 (2H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 6.85 (
1H, d, J = 3.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例34
1-(4-クロロフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)ピペラジン
参考例61で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン (274 mg, 1.00 mmol)と1-ブロモ-4-クロロベンゼン (287 mg, 1.50 mmol) を
用い、実施例23と同様にして、標題化合物100 mg (収率 26%)を得た。 融点 226-229
℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.11-3.33 (8H, ｍ), 6.85-6.94 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m)。

実施例35
1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-5-イル)ピペラジン
参考例61合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン（311 mg, 1.0 mmol）と5-ブロモ-2-フルオロトルエン（0.191 mL, 1.5 mmol)を
用い、実施例23と同様にして、標題化合物231 mg（収率 60%）を合成した。 融点 143
-145 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6 H, s), 2.09 (3 H, s), 2.20 (3 H, s), 2.24 (3 H, s), 2.
26 (3 H, d, J=1.9 Hz), 2.92 (2 H, s), 3.06 - 3.35 (8 H, m), 6.71 - 6.85 (2 H, m)
, 6.86 - 6.96 (1 H, m)。

実施例36
1-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-5-イル)ピペラジン
参考例147で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン 塩酸塩（311 mg, 1.00 mmol）と4-ブロモ-2-クロロ-1-メチルベンゼン（308
mg, 1.50 mmol）を用い、実施例23と同様にして、標題化合物213 mg (収率 58％)を得
た。融点 146-148 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.29 (
3H, s), 2.91 (2H, s), 3.11-3.33 (8H, m), 6.79 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 6.97 (1
H, d, J = 2.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz)。

実施例37
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-イル)ピペラジン
参考例147 で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル
)ピペラジン塩酸塩（311 mg, 1.00 mmol）と4-ブロモ-1,2-ジメトキシベンゼン（326 mg,
1.50 mmol）を用い、実施例23と同様にして、標題化合物131 mg (収率 32％)を合成し
た。融点 135-137 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.10-3.34 (8H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, dd, J = 8.7, 2.
4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例38
1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例147で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン塩酸塩（311 mg, 1.00 mmol）と4-ブロモ-1-フルオロ-2-メトキシベンゼン（3
08 mg, 1.50 mmol）を用い、実施例23と同様にして、標題化合物212 mg (収率 53％)を
合成した。融点 152-155 ℃ (ヘキサン)。¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.09 (3H
, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (2H, s), 3.10-3.37 (8H, m), 3.89 (3H, s),
6.48 (1H, dt, J = 8.7, 3.3 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 7.2, 3.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J
= 8.7, 7.7 Hz)。

実施例39
1-(4-エチルフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)ピペラジン
参考例61で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン（210 mg, 0.765 mmol）と1-ブロモ-4-エチルベンゼン（212 mg, 1.15 mmol）
を用い、実施例23と同様にして、標題化合物110 mg (収率 38％)を合成した。融点 152
-155 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.22 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H
, s), 2.24 (3H, s), 2.59 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.91 (2H, s), 3.11-3.35 (8H, m), 6
.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例40
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-5-イル)ピペラジン
参考例61で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン（210 mg, 0.765 mmol）と5-ブロモ-2-メトキシピリジン（216 mg, 1.15 mmol
）を用い、実施例23と同様にして、標題化合物109 mg (収率 37％)を合成した。融点 1
78-180 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.05-3.35 (8H, m), 3.91 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, dd,
J = 9.0, 3.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 3.0 Hz)。

実施例41
1-(4-フルオロフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)ピペラジン
参考例4で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（26
9 mg, 0.999 mmol）と1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン（541 mg, 3.00 mmol）を用い
、実施例21と同様にして、標題化合物100 mg (収率 27％)を合成した。融点 175-177
℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.10-3.36 (8H, m), 6.88-7.03 (4H, m)。

実施例42
1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-5-イル)ピペラジン
参考例61で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン (274 mg, 1.00 mmol)と4-ブロモ-1-クロロ-2-メトキシベンゼン (332 mg, 1.
50 mmol) を用い、実施例23と同様にして、標題化合物100 mg (収率 24%)を得た。 融
点 168-171 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.12-3.34 (8H, ｍ), 3.90 (3H, s), 6.51 (1H, dd, J =2.4, 8.7 Hz), 6.57 (1
H, d, J = 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例43
1-(3,4-ジメチルフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5
-イル)ピペラジン
参考例61で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン (274 mg, 1.00 mmol)と4-ブロモ-1,2-ジメチルベンゼン(278 mg, 1.50 mmol)
を用い、実施例23と同様にして、標題化合物70 mg (収率 18%)を得た。 融点 137-139
℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.237
(3H, s), 2.243 (3H, s), 2.91 (2H, s), 3.11-3.33 (8H, ｍ), 6.75 (1H, dd, J =2.7,
8.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz)。

実施例44
1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-[4-(トリフルオロ
メトキシ)フェニル]ピペラジン
参考例61合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン（311 mg, 1.0 mmol）と1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン（0.223 m
L, 1.5 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物221 mg（収率 51%）を合成した
。融点 216-219 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 - 1.50 (6 H, m), 2.09 (3 H, s), 2.19 (3 H, s), 2.24 (3 H,
s), 2.92 (2 H, s), 3.16 - 3.34 (8 H, m), 6.91 - 6.99 (2 H, m), 7.08 - 7.16 (2 H
, m)。

実施例45
1-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)-1,4-ジアゼパン
参考例64で合成した5-[4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-2,2,4,6,7-ペ
ンタメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オンを用い、実施例5と同様にして、標題化合物246 m
g （収率 100％) を合成した。融点 105-107 ℃(メタノール)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (6H, s), 1.86-1.99 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2
.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.05-3.30 (2H, m),3.55-3.72 (4H, m), 3.
77 (3H, s), 6.71 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.3 Hz)。

実施例46
1-(7-エトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メト
キシフェニル)ピペラジン
参考例74で合成した7-エトキシ-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6
-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(90 mg, 0.212 mmol) を用い、実施例5と同様
にして、標題化合物50 mg (収率 57%)を合成した。 融点 151-153 ℃ （酢酸エチル−
ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H
, s), 2.89 (2H, s), 3.09-3.18 (4H, ｍ), 3.20-3.29 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.03 (2
H, q, J = 7.2 Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m)。

実施例47
1-(4-メトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-5-イル)ピペラジン
参考例76で合成した7-メトキシ-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6
-テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(110 mg, 0.268 mmol) を用い、実施例5と同
様にして、標題化合物60 mg (収率 56%)を合成した。 融点 161-163 ℃ （酢酸エチル
−ヘキサン）。すなわち、水素化アルミニウムリチウム(31 mg, 0.804 mmol) のTHF (2.0
mL) 懸濁液に、氷冷下、塩化アルミニウム (107 mg, 0.804 mmol) を加え、10分間撹拌
した後、7-メトキシ-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6-テトラメ
チル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (110 mg, 0.268 mmol)のTHF (3.0 mL) 溶液を加え、混
合液を加熱還流下2時間撹拌した。反応液を氷冷後、水と0.5 規定水酸化ナトリウム水溶
液を順次加え、酢酸エチル−ジエチルエーテル(1:1)混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残
さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 96:4−85:15) により精製
し、酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化し、標題化合物60 mg (収率 56%)を得た。 融
点 161-163℃。
また、参考例164で合成した7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-5-アミン 塩酸塩(155.2 g, 602 mmol)とN,N-ビス(2-クロロエチル)-4-メトキシアニ
リン(164 g, 662 mmol)を用い、以下の方法によっても合成した。すなわち、7-メトキシ-
2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン 塩酸塩(155.2 g, 602 mm
ol)、N,N-ビス(2-クロロエチル)-4-メトキシアニリン (164 g, 662 mmol)、炭酸カリウム
(250 g, 1.81 mol)、ヨウ化ナトリウム(135 g, 903 mmol)のNMP(1.40 L)‐水(155 mL)懸
濁液を、90℃で8時間撹拌した。室温まで放冷後、内温が45−50℃を保持するようにして
水(2.80 L)を加えた。室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた
湿結晶をエタノールに懸濁させ、一晩撹拌した。氷浴で冷却後、固体をろ取し、エタノー
ル‐水(90-10)混合液で洗浄し、標題化合物の粗精製物 (148.4 g)を個体として得た。同
様にして、7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン
塩酸塩 (165.1 g, 640 mmol)から得られた粗精製物(165.1 g)を合わせて、トルエン(2.5
L)に溶かしてセライトろ過し、不溶物を除去した。溶媒を減圧留去し、残さをアセトニト
リル(3.0 L)‐水(600 mL)を用いて結晶化し、粗結晶(277.8 g)を得た。得られた粗結晶を
アセトン(2.7 L)‐水(1.35 L)より再結晶し、標題化合物268.9 g(収率 55%)を白色結晶
として得た。 融点 163℃。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.91 (2H, s), 3.08-3
.32 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.82-6.90 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m)。

実施例48
1-(4-メトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-5-イル)ピペラジン
参考例83で合成した5-ブロモ-7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン（542 mg, 2.0 mmol）と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(768 mg, 4.0 mmol)を用い
、実施例21と同様にして、標題化合物420 mg（収率 55%）を合成した。融点 109-111℃
(エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.19 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.70 (1H
, dd, J = 15.3, 7.7 Hz), 3.08-3.32 (9H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.88-5.0
2 (1H, m), 6.82-6.90 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例49
1-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メチルフ
ェニル)ピペラジン
参考例83で合成した5-ブロモ-7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン（542 mg, 2.0 mmol）と1-(4-メチルフェニル)ピペラジン(704 mg, 4.0 mmol)を用い、
実施例21と同様にして、標題化合物306 mg（収率 42%）を合成した。融点 82-84℃ (エ
タノール−水)
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.28 (3H
, s), 2.70 (1H, dd, J = 15.1, 7.5 Hz), 3.13-3.30 (9H, m), 3.82 (3H, s), 4.88-5.0
2 (1H, m), 6.87-6.94 (2H, m), 7.05-7.13 (2H, m)。

実施例50
1-(7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メトキシ
フェニル)ピペラジン
参考例84で合成した5-ブロモ-7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン（570 mg, 2.0 mmol）と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(768 mg, 4.0 mmol)を用い
、実施例21と同様にして、標題化合物385 mg（収率 48%）を合成した。融点 106-108℃
(エタノール−水)
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.19 (3H,
s), 2.24 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 15.3, 7.7 Hz), 3.10-3.29 (9H, m), 3.78 (3H,
s), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.86-5.00 (1H, m), 6.82-6.89 (2H, m), 6.93-7.00 (2
H, m)。

実施例51
1-(4-フルオロフェニル)-4-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-5-イル)ピペラジン
参考例83で合成した5-ブロモ-7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン（542 mg, 2.0 mmol）と1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン(720 mg, 4.0 mmol)を用い
、実施例21と同様にして、標題化合物417 mg（収率 56%）を合成した。融点 114-116℃
(エタノール−水)
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.70 (1H
, dd, J = 15.1, 7.5 Hz), 3.13-3.30 (9H, m), 3.82 (3H, s), 4.88-5.02 (1H, m), 6.9
0-7.03 (4H, m)。

実施例52
1-(3-メトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-5-イル)ピペラジン
参考例83で合成した5-ブロモ-7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン（542 mg, 2.0 mmol）と1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン(768 mg, 4.0 mmol)を用い
、実施例21と同様にして、標題化合物340 mg（収率 44%）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.70 (1H
, dd, J = 15.3, 7.7 Hz), 3.15-3.32 (9H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.88-5.0
2 (1H, m), 6.39-6.64 (3H, m), 7.19 (1H, t, J = 8.1 Hz)。

実施例53
1-(7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メチルフ
ェニル)ピペラジン
参考例84で合成した5-ブロモ-7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン（570 mg, 2.0 mmol）と1-(4-メチルフェニル)ピペラジン(704 mg, 4.0 mmol)を用い、
実施例21と同様にして、標題化合物327 mg（収率 43%）を合成した。融点 96-98℃ (エ
タノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.18 (3H,
s), 2.24 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 15.1, 7.5 Hz), 3.13-3.32 (9H,
m), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.86-5.01 (1H, m), 6.87-6.94 (2H, m), 7.05-7.13 (2
H, m)。

実施例54
1-(7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-フルオロ
フェニル)ピペラジン
参考例84で合成した5-ブロモ-7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン（570 mg, 2.0 mmol）と1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン(720 mg, 4.0 mmol)を用い
、実施例21と同様にして、標題化合物467 mg（収率 61%）を合成した。融点 136-138℃
(エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.18 (3H,
s), 2.24 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 15.1, 7.5 Hz), 3.13-3.29 (9H, m), 4.05 (2H,
q, J = 6.9 Hz), 4.87-5.00 (1H, m), 6.90-7.02 (4H, m)。

実施例55
1-(4-メトキシフェニル)-4-[2,4,6-トリメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン-5-イル]ピペラジン
参考例85で合成した5-ブロモ-2,4,6-トリメチル-7-(1-メチルエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン（598 mg, 2.0 mmol）と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(768 mg, 4.0 m
mol)を用い、実施例21と同様にして、標題化合物276 mg（収率 34%）を合成した。融点
110-112℃ (エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.45 (3H,
d, J = 6.4 Hz), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 15.1, 7.6 Hz), 3.0
7-3.33 (9H, m), 3.78 (3H, s), 4.46 (1H, spt, J = 6.1 Hz), 4.85-4.98 (1H, m), 6.8
2-6.89 (2H, m), 6.93-7.00 (2H, m)。

実施例56
1-(4-エトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-5-イル)ピペラジン
参考例88で合成した1-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)ピペラジン（552 mg, 2.0 mmol）と1-ブロモ-4-エトキシベンゼン(804 mg, 4.0 mmo
l)を用い、実施例23と同様にして、標題化合物265 mg（収率 33%）を合成した。融点 1
17-119℃(エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.19 (3H,
s), 2.24 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 15.1, 7.5 Hz), 3.10-3.30 (9H, m), 3.82 (3H,
s), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.89-5.02 (1H, m), 6.82-6.89 (2H, m), 6.91-6.98 (2
H, m)。

実施例57
1-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-4-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例88で合成した1-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)ピペラジン（552 mg, 2.0 mmol）と4-ブロモ-1-メトキシ-2-メチルベンゼン(804 mg
, 4.0 mmol)を用い、実施例23と同様にして、標題化合物323 mg（収率 41%）を合成した
。融点 94-96℃(エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H
, s), 2.70 (1H, dd, J = 15.1, 7.5 Hz), 3.08-3.32 (9H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H
, s), 4.89-5.02 (1H, m), 6.74-6.89 (3H, m)。

実施例58
1-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-[4-(トリフ
ルオロメチル)フェニル]ピペラジン
参考例88で合成した1-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)ピペラジン（552 mg, 2.0 mmol）と1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(900
mg, 4.0 mmol)を用い、実施例23と同様にして、標題化合物463 mg（収率 55%）を合成
した。融点 142-145℃(エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.70 (1H
, dd, J = 15.3, 7.7 Hz), 3.16-3.41 (9H, m), 3.83 (3H, s), 4.89-5.03 (1H, m), 6.9
3-7.02 (2H, m), 7.47-7.54 (2H, m)。

実施例59
1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例88で合成した1-(7-メトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)ピペラジン（552 mg, 2.0 mmol）と4-ブロモ-2-フルオロ-1-メトキシベンゼン(720
mg, 4.0 mmol)を用い、実施例23と同様にして、標題化合物309 mg（収率 39%）を合成し
た。融点 120-122℃ (エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.70 (1H
, dd, J = 15.1, 7.5 Hz), 3.09-3.29 (9H, m), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.88-5.0
3 (1H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 14.1, 2.8 Hz), 6.90 (1H, t, J =
9.2 Hz)。

実施例60
1-(7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メトキシ
-3-メチルフェニル)ピペラジン
参考例88で合成した1-(7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)ピペラジン（580 mg, 2.0 mmol）と4-ブロモ-1-メトキシ-2-メチルベンゼン(804 mg
, 4.0 mmol)を用い、実施例23と同様にして、標題化合物375 mg（収率 46%）を合成した
。融点 80-83℃ (エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.19 (3H,
s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 15.1, 7.5 Hz), 3.08-3.29 (9H,
m), 3.80 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.86-5.00 (1H, m), 6.73-6.90 (3H, m)
。

実施例61
1-(4-エトキシフェニル)-4-(7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-5-イル)ピペラジン
参考例89で合成した1-(7-エトキシ-2,4,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)ピペラジン（580 mg, 2.0 mmol）と1-ブロモ-4-エトキシベンゼン(804 mg, 4.0 mmo
l) を用い、実施例23と同様にして、標題化合物532 mg（収率 65%）を合成した。融点
121-122℃ (エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H,
d, J = 6.4 Hz), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 15.1, 7.5 Hz), 3.0
8-3.30 (9H, m), 3.95-4.10 (4H, m), 4.86-5.00 (1H, m), 6.81-6.99 (4H, m)。

実施例62
1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メチ
ルフェニル)ピペラジン
参考例94で合成した5-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン（1.80 g, 6.31 mmol）と1-(4-メチルフェニル)ピペラジン（2.22 g, 12.6 mmol）
を用い、実施例1と同様にして、標題化合物1.32 g (収率 55％)を合成した。融点 150-
152 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.90 (
2H, s), 3.12-3.28 (8H, m), 3.81 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d,
J = 8.4 Hz)。

実施例63
1-(4-フルオロフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-5-イル)ピペラジン
参考例94で合成した5-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン（600 mg, 2.10 mmol）と1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン（757 mg, 4.20 mmol
）を用い、実施例1と同様にして、標題化合物397 mg (収率 49％)を合成した。融点 13
7-139 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.94 (2H, s), 3.10-3
.30 (8H, m), 3.81 (3H, s), 6.88-7.05 (4H, m)。

実施例64
1-(4-エチルフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-5-イル)ピペラジン
参考例96で合成した1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-イル)ピペラジン（400 mg, 1.38 mmol）と1-ブロモ-4-エチルベンゼン（383 mg, 2.07
mmol）を用い、参考例59と同様にして、標題化合物133 mg (収率 25％)を合成した。融
点 157-160 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.49 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H
, s), 2.59 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H, s), 3.15-3.30 (8H, m), 3.81 (3H, s), 6
.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例65
1-(4-エトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-5-イル)ピペラジン
参考例96で合成した1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-イル)ピペラジン（400 mg, 1.38 mmol）と1-ブロモ-4-エトキシベンゼン（416 mg, 2.
07 mmol）を用い、参考例59と同様にして、標題化合物123 mg (収率 22％)を合成した。
すなわち、1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン（400 mg, 1.38 mmol）、1-ブロモ-4-エトキシベンゼン（416 mg, 2.07 mmol
）、酢酸パラジウム（15 mg, 0.069 mmol）およびBINAP（129 mg, 0.207 mmol）のトルエ
ン（30 mL）混合液に、ナトリウムt-ブトキシド（398 mg, 4.14 mmol）を加え、アルゴン
雰囲気下加熱還流下12時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、
得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 100:0−80:20)
により精製し、酢酸エチル−ヘキサンを用いて結晶化して、標題化合物123 mg (収率 22
％) を無色結晶として得た。融点 152-154 ℃
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H
, s), 2.90 (2H, s), 3.06-3.30 (8H, m), 3.81 (3H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6
.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例66
1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-[4-(ト
リフルオロメトキシ)フェニル]ピペラジン
参考例96で合成した1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-イル)ピペラジン（436 mg, 1.50 mmol）と1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼ
ン（542 mg, 2.25 mmol）を用い、参考例59と同様にして、標題化合物160 mg (収率 16
％)を合成した。融点 162-164 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (2H, s), 3.20-3
.28 (8H, m), 3.81 (3H, s), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例67
1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例96で合成した1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-イル)ピペラジン（436 mg, 1.50 mmol）と1-ブロモ-4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン
（524 mg, 2.25 mmol）を用い、参考例59と同様にして、標題化合物12.9 mg (収率 1％)
を合成した。融点 151-152 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (2H, s), 3.17-3
.28 (8H, m), 3.81 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (2H, d,
J = 9.0 Hz)。

実施例68
1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-[4-(ト
リフルオロメチル)フェニル]ピペラジン
参考例96で合成した1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-イル)ピペラジン（436 mg, 1.50 mmol）と1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
（506 mg, 2.25 mmol）を用い、参考例59と同様にして、標題化合物389 mg (収率 40％)
を合成した。融点 186-187 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (2H, s), 3.16-3
.43 (8H, m), 3.81 (3H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例69
1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-
2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例96で合成した1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-イル)ピペラジン（436 mg, 1.50 mmol）と6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキ
シン（484 mg, 2.25 mmol）を用い、参考例59と同様にして、標題化合物143 mg (収率 1
5％)を合成した。融点 167-168 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.08-3
.28 (8H, m), 3.80 (3H, s), 4.17-4.28 (4H, m), 6.49-6.57 (2H, m), 6.75-6.83 (1H,
m)。

実施例70
1-(7-エトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メチ
ルフェニル)ピペラジン
参考例98で合成した5-ブロモ-7-エトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン（500 mg, 1.67 mmol）と1-(4-メチルフェニル)ピペラジン（589 mg, 3.34 mmol）
を用い、実施例1と同様にして、標題化合物149 mg (収率 23％)を合成した。融点 152-
155 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H
, s), 2.28 (3H, s), 2.89 (2H, s), 3.10-3.30 (8H, m), 4.04 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6
.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例71
1-(7-エトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-フル
オロフェニル)ピペラジン
参考例98で合成した5-ブロモ-7-エトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン（600 mg, 2.01 mmol）と1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン（723 mg, 4.01 mmol
）を用い、実施例1と同様にして、標題化合物327 mg (収率 41％)を合成した。融点 16
3-165 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H
, s), 2.89 (2H, s), 3.10-3.30 (8H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.85-7.05 (4H,
m)。

実施例72
2,2,4,6-テトラメチル-5-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-7-オール
実施例62で合成した1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-イル)-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン(444 mg, 1.18 mmol)に、酢酸（7 mL）および
48％-臭化水素酸水溶液 (7 mL)を加え100 ℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10)により精製し、得られた固体をヘキサン−
酢酸エチルで再結晶し、標題化合物71.0 mg（収率 16％）を得た。融点 185-189 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.28 (3H, s), , 2.94
(2H, s), 3.12-3.35 (8H, m), 4.64 (1H, br s), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2
H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例73
2-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)モルホリン
参考例99で合成した5-[2-(4-メトキシフェニル)モルホリン-4-イル]-2,2,6,7-テトラメチ
ル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン（200 mg, 0.524 mmol）を用い、実施例5と同様にして、
標題化合物96.1 mg (収率 50％)を合成した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.43 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.76 (
1H, dd, J = 11.7, 9.9 Hz), 2.81-2.90 (2H, m), 2.90-3.04 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3
.94-4.04 (1H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J = 10.2, 2.4 Hz), 6.76 (1H,
s), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例74
1-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)ピペラジン
参考例103で合成した5-ブロモ-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（51
0 mg, 2.00 mmol）と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン（769 mg, 4.00 mmol）を用い、
実施例1と同様にして、標題化合物540 mg (収率 74％)を合成した。融点 174-175 ℃
(ヘキサン−酢酸エチル)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6H, s), 2.16 (6H, s), 2.92 (2H, s), 3.05 (4H, m), 3.13-3
.27 (4H, m), 3.78 (3H, s), 6.71 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d,
J = 8.7 Hz)。

実施例75
2-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)モルホリン
参考例103で合成した5-ブロモ-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（51
0 mg, 2.00 mmol）と2-(4-メトキシフェニル)モルホリン（773 mg, 4.00 mmol）を用い、
実施例1と同様にして、標題化合物412 mg (収率 56％)を合成した。融点 107-108 ℃
(メタノール)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.72-2
.81 (1H, m), 2.84-2.95 (4H, m), 2.96-3.05 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.91-4.04 (1H,
m), 4.06-4.15 (1H, m),4.58-4.70 (1H, m), 6.64 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz),
7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例76
1-(3-tert-ブチル-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4
-メトキシフェニル)ピペラジン
トリフルオロ酢酸 (4 mL) に、参考例104で得た3-tert-ブチル-5-[4-(4-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オー
ル (400 mg, 0.883 mmol) を氷冷下加えた後、トリエチルシラン (0.6 mL, 3.76 mmol)
を加え、室温まで昇温した。反応液を室温下15分間攪拌後、減圧下濃縮した。残さに2 M-
炭酸カリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さ
を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=10:1) により精製後
、エタノールより結晶して、標題化合物120 mg (収率 31%) を得た。融点144−146℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.94 (9H, s), 1.17 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.21
(3H, s), 2.24 (3H, s), 2.53 (1H, s), 3.02-3.44 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.86 (2H,
d, J=9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.2 Hz)。

実施例77
1-(2,2,3,4,6,7-ヘキサメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メトキシフ
ェニル)ピペラジン
参考例106で得た1-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-メチリデン-2,3
-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン (400 mg, 1.02 mmol) の酢酸エチル (5 m
L) 懸濁液に10%-塩化水素/メタノール溶液 (5 mL)を加えた後、混合物を減圧下濃縮した
。残さをメタノール (20 mL) に溶かし、10%-パラジウム炭素（50％含水、100 mg) を加
え、4〜5気圧の水素圧下、室温で6時間攪拌した。触媒をろ過にて除去し、ろ液を減圧下
濃縮した。残さに10%-炭酸カリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃
縮した。得られた残さをエタノールより結晶化させて標題化合物340 mg (収率 85%) を
得た。融点141−143℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.31 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.08 (3
H, s), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.96 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.04-3.38 (8H, m),
3.78 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz)。

実施例78
1-(4-メトキシフェニル)-4-(4,6,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン
水素化リチウムアルミニウム (68 mg, 1.80 mmol) のTHF (2 mL) 溶液に、氷冷下、塩化
アルミニウム (240 mg, 1.80 mmol) を加え、0℃で10分間撹拌した後、参考例109で合成
した5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-4,6,7-トリメチル-1-ベンゾフラン-
3(2H)-オン(220 mg, 0.600 mmol) のTHF (4 mL) 溶液を加え、混合物を加熱還流下3時間
撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、さらに0.5規定水酸化ナトリウム水溶液
を加え、室温で30分間撹拌した後、酢酸エチル−ジエチルエーテル (1/1) 混合溶媒で抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した
。残さを酢酸エチル (20 mL) に溶かし、10％-パラジウム炭素 (50％含水、200 mg) を加
え、混合物を水素雰囲気下60℃で15時間撹拌した。室温まで冷却後、ろ過にてパラジウム
炭素を除き、ろ液を減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−
酢酸エチル 95:5−80/20) により精製し、標題化合物35 mg (収率 17％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ2.10 (3H, s), 2.25 (6H, s), 3.05-3.35 (10H, ｍ), 3.78 (3H, s),
4.54 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.82-6.91 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例79
1-(2-エチル-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メトキ
シフェニル)ピペラジン
参考例116で合成した2-エチル-5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-
テトラメチル-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(120 mg, 0.294 mmol) を用い、実施例5と同様
にして、標題化合物50 mg (収率 43%)を得た。 融点 106-110 ℃ （酢酸エチル−ヘキ
サン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, s), 1.66-1.81 (2H, m), 2.0
9 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.80 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.95 (1H, d, J
= 15.3 Hz), 3.07-3.34 (8H, ｍ), 3.78 (3H, s), 6.81-6.91 (2H, m), 6.92-7.02 (2H,
m)。

実施例80
1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ
-1-ベンゾフラン-7-イル}エタノン
参考例121で合成した1-(5-ブロモ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-
7-イル)エタノン (440 mg, 1.48 mmol) を用い、実施例1と同様にして、標題化合物100 m
g (収率 17%)を得た。融点 156-159 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.89 (
2H, s), 3.07-3.30 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.82-6.90 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m)。

実施例81
1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ
-1-ベンゾフラン-7-イル}エタノール
実施例80で合成した1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,2,4,6-テトラ
メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル}エタノン (120 mg, 0.294 mmol)のTHF (1.
5 mL)/メタノール (1.5 mL) 混合液に、水素化ホウ素ナトリウム (133 mg, 3.52 mmol)
を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水で希釈した後、反応液中のTHFとメタノールを
減圧下留去し、残さを酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー (
ヘキサン−酢酸エチル 99:1−80/20) により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化
して、標題化合物60 mg (収率 50％) を得た。融点 183-186 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.20 (3H
, s), 2.27 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.03-3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (1H, d,
J = 11.1 Hz), 4.89- 5.03 (1H, m), 6.82-6.90 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m)。

実施例82
2-クロロ-4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラ
ジン-1-イル]ピリミジン
実施例83
4-クロロ-2-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラ
ジン-1-イル]ピリミジン
参考例61で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン (1.92 g, 7.00 mmol)のDMF (10 mL) 溶液に、2,4-ジクロロピリミジン(1.04
g, 7.00 mmol)とトリエチルアミン（1.07 mL, 7.70 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した
。混合液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧下留去し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル
95:5−85:15)により精製し、2-クロロ-4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン1.68 g (酢酸エチル/ヘキサン=4：
1、Rf=0.1、収率 62％)と4-クロロ-2-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン100 mg（酢酸エチル/ヘキサン=4：1、
Rf=0.5、収率 4％)を得た。
2-クロロ-4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラ
ジン-1-イル]ピリミジン
融点 192-193 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.90 (
3H, s), 3.05-3.25 (4H, m), 3.60-3.97 (4H, m), 6.42 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.04 (1H
, d, J = 6.3 Hz)。
4-クロロ-2-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラ
ジン-1-イル]ピリミジン
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.90 (
3H, s), 3.05-3.22 (4H, m), 3.78-3.90 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 6.49 (1H, d, J
= 5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz)。

実施例84
2-(4-メトキシフェニル)-4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-
5-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン
実施例82で合成した2-クロロ-4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン(200 mg, 0.517 mmol)、(4-メトキシフェニ
ル)ボロン酸(157 mg, 1.03 mmol)を用い、参考例22と同様にして、標題化合物54.9 mg (
収率 12％)を合成した。融点 240-242 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.91 (
3H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 3.70-4.00 (7H, m), 6.41 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.97 (2H
, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.36 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例85
4-(4-メトキシフェニル)-2-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-
5-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン
実施例83で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン(100 mg, 0.258 mmol)、(4-メトキシフェニル)ボロン酸(78.4 mg, 0.516 mmol
)を用い、参考例22と同様にして、標題化合物47.9 mg (収率 40％)を得た。融点 156-1
59 ℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (
3H, s), 3.07-3.30 (4H, m), 3.80-4.00 (5H, m), 4.40-4.20 (2H, m), 6.88 (1H, d, J
= 5.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.34 (1H, d, J =
5.1 Hz)。

実施例86
1-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル)ピペラジン
参考例56で合成した1-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン(130 mg, 0.50 mmol)と2-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール(165 mg, 1.0 mmol) を
用い、実施例23と同様にして、標題化合物24 mg（収率 14％）を合成した。融点 203-2
05℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.09 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H
, s), 2.70 (1H, dd, J = 15.1, 7.9 Hz), 3.12-3.31 (5H, m), 3.60-3.76 (4H, m), 4.8
2-4.96 (1H, m), 8.47 (1H, s)。

実施例87
1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(3-フェニル-1,2,
4-チアジアゾール-5-イル)ピペラジン
参考例4で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（26
9 mg, 0.999 mmol）と1-(3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペラジン2塩酸塩
（640 mg, 2.00 mmol）を用い、実施例21と同様にして、標題化合物50.4 mg (収率 12％
)を合成した。融点 204-205 ℃ (ヘキサン−アセトン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.15-3.34 (4H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 8.15-8.25 (2H,
m)。

実施例88
1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(1,3-チアゾール-
2-イル)ピペラジン
参考例4で合成した5-ブロモ-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（40
4 mg, 1.50 mmol）と1-(1,3-チアゾール-2-イル)ピペラジン（508 mg, 3.00 mmol）を用
い、実施例21と同様にして、標題化合物196 mg (収率 36％)を合成した。融点 150-151
℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.90 (
2H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 6.88-7.03 (4H, m), 6.58 (1H, d, J
= 3.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.6 Hz)。

実施例89
1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例61で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン（1.37 g, 5.0 mmol）と4-ブロモチオアニソール (1.52 g, 7.5 mmol) を用い
、実施例23と同様にして、標題化合物1.2 g（収率 60%）を合成した。融点 211-213℃
(エタノール)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.45 (
3H, s), 2.91 (2H, s), 3.15-3.33 (8H, m), 6.89-6.97 (2H, m), 7.23-7.31 (2H, m)。

実施例90
4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イ
ル]ベンゾニトリル
参考例61合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピ
ペラジン（2.74 g, 10.0 mmol）と4-ブロモベンゾニトリル(2.73 g, 15 mmol)を用い、実
施例23と同様にして、標題化合物700 mg（収率 19%）を合成した。融点 255-257℃ (エ
タノール)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.14-3.51 (8H, m), 6.87-6.95 (2H, m), 7.46-7.55 (2H, m)。

実施例91
1-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-5-イル)ピペラジン
実施例89で合成した1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2
,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン（200 mg, 0.50 mmol）のTHF/酢酸エチ
ル（1:1、6.0 mL）溶液に、氷冷下70% m-クロロ過安息香酸（124 mg, 0.50 mmol）を加え
、2時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得
られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、得られた
固体をヘキサン−THFで再結晶し、標題化合物94 mg(収率 46％)を得た。融点 223-227
℃ (ヘキサン−THF)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.71 (
3H, s), 2.91 (2H, s), 3.14-3.47 (8H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.52-7.59 (2H, m)。

実施例92
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
フラン-5-イル)ピペラジン
実施例91で合成した1-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2
,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン（200 mg, 0.50 mmol）と70% m-クロロ
過安息香酸（272 mg, 1.1 mmol）を用い、実施例91と同様にして、標題化合物67 mg（収
率 31%）を合成した。融点 256-260℃ (ヘキサン−THF)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.02 (3H, s), 3.15-3.55 (8H, m), 6.94-7.02 (2H, m), 7.75-7.82 (2H, m)。

実施例93
1-{4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-
イル]フェニル}メタンアミン
実施例90で合成した4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル（180 mg, 0.479 mmol）のTHF（5.0 mL）溶液に、
氷冷下水素化リチウムアルミニウム（91 mg, 2.39 mmol）をゆっくり加え、1.5時間撹拌
した。反応液に硫酸ナトリウム・10水和物（500 mg）を加えた後、室温まで昇温し16時間
撹拌した。不溶物をろ過して取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さにヘキサン
を加え、生じた固体をろ取することにより標題化合物120 mg（収率 66%）を得た。融点
156-158℃ (ヘキサン−THF)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.15-3.33 (8H, m), 3.79 (2H, s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.19-7.24 (2H, m)。

実施例94
N,N-ジメチル-1-{4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン-1-イル]フェニル}メタンアミン
実施例93で合成した1-{4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}メタンアミン（23 mg, 0.061 mmol）、37%ホルムアル
デヒド水溶液（49 mg, 0.61 mmol）と酢酸（0.010 mL, 0.18 mmol）のTHF（2.0 mL）溶液
に、氷冷下ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（65 mg, 0.31 mmol）を加え、室温に
昇温して16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さを
塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 80:20)により精製
し、標題化合物12 mg(収率 48％)を得た。融点 134-138℃（ヘキサン−酢酸エチル）
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.24 (
3H, s), 2.91 (2H, s), 3.16-3.34 (8H, m), 3.35 (2H, s), 6.91-6.98 (2H, m), 7.17-7
.24 (2H, m)。

実施例95
1-{4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-
イル]フェニル}エタノン
実施例90で合成した4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル（75 mg, 0.20 mmol）のTHF（2.0 mL）溶液に、氷
冷下1.6 M-メチルリチウム/ジエチルエーテル溶液 (0.25 mL, 0.40 mmol）をゆっくり加
え、2時間撹拌した。再度1.6 M-メチルリチウム/ジエチルエーテル溶液（1.0 mL, 1.6 mm
ol）を加え、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 70:30)により精製し、標題化
合物39 mg (収率 50％)を得た。融点 192-196℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.53 (
3H, s), 2.91 (2H, s), 3.23 (8H, s), 6.88-6.96 (2H, m), 7.85-7.93 (2H, m)。

実施例96
1-{4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-
イル]フェニル}エタノール
実施例95で合成した1-{4-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-
イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}エタノン（39 mg, 0.10 mmol）のメタノール（1.0 mL
）溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（11 mg, 0.30 mmol）を加え、2時間撹拌した
。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをヘキサンより結晶化し、標題化合
物24 mg (収率 60％)を得た。融点 133-136℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H
, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (2H, s), 3.15-3.37 (8H, m), 4.85 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6
.93-7.01 (2H, m), 7.26-7.34 (2H, m)。

実施例97
{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン-2-イル}メタノール
参考例123で合成した(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-
イル)メタノール (330 mg, 1.16 mmol) を用い、実施例1と同様にして、標題化合物100 m
g (収率 22%)を得た。すなわち、(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-2-イル)メタノール (330 mg, 1.16 mmol)、1-(4-メトキシフェニル)ピペラジ
ン(667 mg, 3.47 mmol)、酢酸パラジウム (13 mg, 0.058 mmol)およびBINAP (108 mg, 0.
174 mmol)のトルエン (6.0 mL) 混合液に、ナトリウムt-ブトキシド (334 mg, 3.47 mmol
)を加え、加熱還流下15時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
減圧下留去した後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 95:5
−70:30) により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して、標題化合物100 mg (収
率 22％) を無色結晶として得た。 融点 145-148℃。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (3H, s), 1.87 (1H, dd, J = 6.3, 6.9 Hz), 2.09 (3H, s), 2.
21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.81 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.06-3.34 (9H, m), 3.61 (1H
, dd, J = 6.9, 11.7 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 6.3, 11.7 Hz), 3.78 (3H, s), 6.82-6.9
1 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例98
(2,4,6,7-テトラメチル-5-{4-[4-(1-メチルエチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-2,3-ジ
ヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)メタノール
参考例123で合成した(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-
イル)メタノール (330 mg, 1.16 mmol) と1-(4-イソプロピルフェニル)ピペラジン (774
mg, 3.78 mmol) を用い、実施例1と同様にして、標題化合物30 mg (収率 6%)を得た。
融点 160-163 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.23 (6H,d, J = 6.6 Hz), 1.44 (3H, s), 1.87 (1H, dd, J = 6.3,
7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.76-2.92 (2H, m), 3.08-3.33
(9H, m), 3.61 (1H, dd, J = 7.2, 11.7 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 6.3, 11.7 Hz), 6.90-
6.98 (2H, m), 7.01-7.09 (2H, m)。

実施例99
{2,4,6,7-テトラメチル-5-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾフラン-2-イル}メタノール
参考例123で合成した(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-
イル)メタノール (360 mg, 1.16 mmol) と1-(4-メチルフェニル)ピペラジン (668 mg, 3.
79 mmol) を用い、実施例1と同様にして、標題化合物30 mg (収率 6%)を得た。 融点 1
52-155 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.43 (3H, s), 1.87 (1H, dd, J = 6.3, 7.2 Hz), 2.09 (3H, s), 2.
20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.81 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.08-3.35 (9H
, m), 3.61 (1H, dd, J = 7.2, 11.7 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 6.3, 11.7 Hz), 6.87-6.9
5 (2H, m), 7.05-7.13 (2H, m)。

実施例100
1-(2,4-ジメトキシフェニル)-4-(2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5
-イル)ピペラジン
参考例53で合成した5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (480
mg, 1.88 mmol) と1-(2,4-ジメトキシフェニル)ピペラジン (627 mg, 2.82 mmol)を用い
、実施例1と同様にして、標題化合物400 mg (収率 54%)を得た。 融点 142-144℃ （
酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H,
s), 2.71 (1H, dd, J = 7.8, 15.0 Hz), 2.97-3.37 (9H, m), 3.79 (3H, s), 3.86 (3H,
s), 4.81-4.96 (1H, m), 6.44 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.7 Hz)
, 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz)。

実施例101
1-[2-(メトキシメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]-4
-(4-メトキシフェニル)ピペラジン 塩酸塩
参考例125 で合成した1-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール (120 mg, 0.401 mmol) を用い、実施例1と同様にして
1-[2-(メトキシメチル)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]-4
-(4-メトキシフェニル)ピペラジン 64 mg (収率 39%) を得た。これを酢酸エチル (3 mL
) に溶かし、4規定塩酸−酢酸エチル溶液 (0.5 mL) を加え、溶媒を減圧下留去した。残
さを酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化し、標題化合物70 mg (収率 39%)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ1.34 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.77
(1H, d, J = 15.6 Hz), 3.06 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.31 (3H, s), 3.34-3.74 (10H,
m), 3.80 (3H, s), 7.02-7.14 (2H, m), 7.55-7.95 (2H, m), 12.80 (1H, brs)。

実施例102
1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ
-1-ベンゾフラン-2-イル}-N,N-ジメチルメタンアミン
参考例130で合成した1-(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-
2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン (220 mg, 0.705 mmol) を用い、実施例1と同様にし
て、標題化合物100 mg (収率 33%)を得た。 融点 145-148 ℃ （酢酸エチル−ヘキサ
ン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.34 (
6H, s), 2.51 (2H, s), 2.80 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.01-3.34 (9H, m), 3.78 (3H, s)
, 6.81-6.90 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例103
N-ベンジル-1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2
,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}-N-メチルメタンアミン
参考例132で合成したN-ベンジル-1-(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-2-イル)-N-メチルメタンアミン (360 mg, 0.927 mmol) を用い、実施例1と同
様にして、標題化合物270 mg (収率 58%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.31 (
3H, s), 2.61 (2H, s), 2.77 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.02-3.36 (9H, m), 3.55 (1H, d,
J = 13.2 Hz), 3.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.78 (3H, s), 6.82-6.91 (2H, m), 6.92-
7.01 (2H, m), 7.16-7.33 (5H, m)。

実施例104
1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ
-1-ベンゾフラン-2-イル}-N-メチルメタンアミン
実施例103で合成したN-ベンジル-1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4
,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}-N-メチルメタンアミン (190
mg, 0.380 mmol) の酢酸エチル (6 mL) 溶液に、10%-パラジウム炭素 (50％含水、70 mg)
を加え、水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。反応混合物をろ過してパラジウム炭素を
除き、ろ液を減圧下濃縮した。残さを塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−
酢酸エチル 95:5−50:50) により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、標題
化合物50 mg (収率 32％) を得た。融点 107-113 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.27 (1H, brs), 1.45 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.23
(3H, s), 2.48 (3H, s), 2.73 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.79 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.
80 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.04-3.34 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.81-6.90 (2H, m), 6.9
2-7.01 (2H, m)。

実施例105
1-(4-メトキシフェニル)-4-{2,4,6,7-テトラメチル-2-[(メチルスルファニル)メチル]-2,
3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル}ピペラジン
参考例134で合成した5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2-[(メチルスルファニル)メチル]-
2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン (130 mg, 0.412 mmol) を用い、実施例1と同様にして、標
題化合物60 mg (収率 34%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.53 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.21 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.79 (
1H, d, J = 13.8 Hz), 2.84 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.89 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.05-
3.35 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.81-6.90 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例106
1-(4-メトキシフェニル)-4-{2,4,6,7-テトラメチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]-2,3-
ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル}ピペラジン
実施例105で合成した1-(4-メトキシフェニル)-4-{2,4,6,7-テトラメチル-2-[(メチルスル
ファニル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル}ピペラジン (50 mg, 0.117 mmo
l) のトルエン (4 mL) 溶液に、氷冷下70% m-クロロ過安息香酸 (87 mg, 0.352 mmol) を
加え、室温に昇温して15時間撹拌した。反応液を飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層
を分離した。有機層を10%-亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−
酢酸エチル 94:6−60:40) により精製し、標題化合物5 mg (収率 9％) を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.71 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.95-3
.56 (15H, m), 3.79 (3H, s), 6.83-6.91 (2H, m), 6.93-7.01 (2H, m)。

実施例107
N,N-ジベンジル-1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチ
ル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタンアミン
参考例135で合成したN,N-ジベンジル-1-(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-
1-ベンゾフラン-2-イル)メタンアミン (330 mg, 0.711 mmol) を用い、実施例1と同様に
して、標題化合物210 mg (収率 51%)を得た。 融点 168-170 ℃ （酢酸エチル−ヘキ
サン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.37 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.59-2
.71 (3H, m), 2.84 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.07-3.40 (8H, m), 3.58 (2H, d, J = 13.5
Hz), 3.71 (2H, d, J = 13.5 Hz), 3.79 (3H, s), 6.82-6.91 (2H, m), 6.93-7.02 (2H,
m), 7.15-7.32 (10H, m)。

実施例108
1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ
-1-ベンゾフラン-2-イル}メタンアミン
実施例107で合成したN,N-ジベンジル-1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]
-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタンアミン (220 mg, 0
.382 mmol) を用い、実施例104と同様にして、標題化合物40 mg (収率 26%)を得た。
融点 134-137 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.42 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.77-2
.88 (3H, m), 3.03 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.07-3.34 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.82-6.
91 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例109
N-エチル-N-({5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,
3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)エタンアミン
実施例108で合成した1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラ
メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタンアミン (60 mg, 0.152 mmol) とア
セトアルデヒド (0.1 mL) を用い、参考例130と同様にして標題化合物25 mg (収率 36%)
を得た。 融点 103-106 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.53 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.21 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.79 (
1H, d, J = 13.8 Hz), 2.84 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.89 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.05-
3.35 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.81-6.90 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例110
4-({5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)モルホリン
参考例136で合成した4-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-2-イル)メチル]モルホリン (220 mg, 0.382 mmol) を用い、実施例1と同様にして、標題
化合物140 mg (収率 48%)を得た。 融点 137-142 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.43-2
.61 (4H, m), 2.62-2.74 (2H, m), 2.80 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.00-3.34 (9H, m), 3.
62-3.73 (4H, m), 3.78 (3H, s), 6.82-6.91 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例111
1-(4-メトキシフェニル)-4-[2,4,6,7-テトラメチル-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-
ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]ピペラジン
参考例137で合成した1-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-2-イル)メチル]ピペリジン (160 mg, 0.454 mmol) を用い、実施例1と同様にして、標題
化合物60 mg (収率 29%)を得た。 融点 122-125 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.33-1.43 (2H, m), 1.44 (3H, s), 1.48-1.59 (4H, m), 2.06 (3H,
s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.36-2.66 (6H, m), 2.78 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.
04 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.78 (3H, s), 6.82-6.91 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例112
4-({5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド
参考例138で合成した4-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-2-イル)メチル]チオモルホリン 1,1-ジオキシド(260 mg, 0.646 mmol) を用い、実施例1
と同様にして、標題化合物90 mg (収率 27%)を得た。 融点 145-164 ℃ （酢酸エチル
−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.44 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.68 (
1H, d, J = 14.1 Hz), 2.74 (1H, d, J = 14.1 Hz), 2.79-3.34 (18H, m), 3.78 (3H, s)
, 6.82-6.91 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例113
1-(4-メトキシフェニル)-4-[2,4,6,7-テトラメチル-2-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-2,
3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]ピペラジン
参考例139で合成した1-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール (180 mg, 0.537 mmol) を用い、実施例1と同様にして、
標題化合物100 mg (収率 42%)を得た。 融点 117-120 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）
。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.38 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.89 (
1H, d, J = 15.9 Hz), 3.05-3.33 (9H, m), 3.78 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 14.7 Hz),
4.36 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.22-6.26 (1H, m), 6.81-6.90 (2H, m), 6.92-7.01 (2H,
m), 7.47-7.54 (2H, m)。

実施例114
1-(4-メトキシフェニル)-4-{2,4,6,7-テトラメチル-2-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イ
ル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル}ピペラジン
参考例139 で合成した1-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-2-イル)メチル]-2-メチル-1H-イミダゾール(110 mg, 0.315 mmol) を用い、実施例1と
同様にして、標題化合物60 mg (収率 41%)を得た。 融点 86-90 ℃ （酢酸エチル−ヘ
キサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.39 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.41 (
3H, s), 2.93 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.98 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.07-3.34 (8H, m),
3.78 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.08 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.82-6.92 (
3H, m), 6.93-7.01 (3H, m)。

実施例115
8-({5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例141 で合成した8-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラ
ン-2-イル)メチル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (300 mg, 0.731 mmol) を用
い、実施例21と同様にして、標題化合物100 mg (収率 26%)を得た。 融点 165-167 ℃
（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.45 (3H, s), 1.64-1.77 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2
.23 (3H, s), 2.49-2.87 (7H, m), 2.98-3.37 (9H, m), 3.78 (3H, s), 3.90-3.42 (4H,
m),6.82-6.92 (2H, m), 6.93-7.03 (2H, m)。

実施例116
1-(4-メトキシフェニル)-4-[2,4,6,7-テトラメチル-2-(ピロリジン-1-イルメチル)-2,3-
ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]ピペラジン
参考例142で合成した1-[(5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-2-イル)メチル]ピロリジン (270 mg, 0.798 mmol) を用い、実施例21と同様にして、標
題化合物60 mg (収率 17%)を得た。 融点 129-132 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (3H, s), 1.66-1.80 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2
.23 (3H, s), 2.49-2.75 (6H, m), 2.80 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.03-3.34 (9H, m), 3.
78 (3H, s), 6.81-6.91 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例117
1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(1,3,5-トリメチ
ル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン
参考例146で合成したN,N-ビス(2-クロロエチル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-
1-ベンゾフラン-5-アミン（660 mg, 2.0 mmol）の1-メチル-2-ピロリドン（5.0 mL）溶液
に、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-アミン（300 mg, 2.4 mmol）、炭酸水素ナトリ
ウム（400 mg, 4.8 mmol）およびヨウ化ナトリウム（300 mg, 2.0 mmol）を加え、120 ℃
で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 9:1)により精製した。得られた固体をエタノール
−水で再結晶し、標題化合物320 mg (収率 42％)を得た。融点 162-164℃ (エタノール
−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.27 (
3H, s), 2.30 (3H, s), 2.92 (2H, s), 2.95-3.22 (8H, m), 3.67 (3H, s)。

実施例118
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメ
チル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例96で合成した1-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-イル)ピペラジン（436 mg, 1.50 mmol）と5-ブロモ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオ
キソール（614 mg, 2.25 mmol）を用い、参考例59と同様にして、標題化合物321 mg（収
率 48％）を合成した。融点 149-151 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (2H, s), 3.10-3
.30 (8H, m), 3.81 (3H, s), 6.63 (1H, dd, J = 9.3, 3.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.0
Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.3 Hz)。

実施例119
1-[7-(2-メトキシエトキシ)-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イ
ル]-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン
実施例72で合成した2,2,4,6-テトラメチル-5-[4-(4-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]
-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-オール（200 mg, 0.546 mmol）のDMF(5 mL)溶液に、1-
ブロモ-2-メトキシエタン（382 mg, 2.75 mmol）および炭酸カリウム（380 mg, 2.75 mmo
l）を加え、100 ℃で24時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液に水を加え酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10）により精製し、
標題化合物33.5 mg(収率 14％)を得た。 融点 118-120 ℃（ヘキサン）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.89 (
2H, s), 3.15-3.31 (8H, m), 3.43 (3H, s), 3.61-3.72 (2H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 6
.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz)。

実施例120
1-(6-ブロモ-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(4-メトキ
シフェニル)ピペラジン
参考例152で合成した6-ブロモ-N,N-ビス(2-クロロエチル)-2,2,4,7-テトラメチル-2,3-ジ
ヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン(492 mg, 1.25 mmol)と4-メトキシアニリン（185 mg, 1
.50 mmol）を用い、実施例117と同様にして、標題化合物138 mg（収率 25％）を合成し
た。融点 180-181 ℃ (ヘキサン)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.21 (6H, s), 2.88 (2H, s), 3.03-3.17 (4H, m), 3
.21-3.34 (2H, m), 3.47-3.61 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.9
7 (2H, d, J = 9.0 Hz)。

実施例121
1,4-ビス(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例144 で合成した2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-アミン
（410 mg, 2.0 mmol）のトルエン（2.0 mL）溶液に、1,2-ジブロモエタン（1.72 mL, 20
mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（56 mg, 0.20 mmol）および8規定水
酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、100℃で16時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をヘキサン
−酢酸エチルで再結晶し、標題化合物150 mg (収率 32％)を得た。融点 256-260℃ (ヘ
キサン−酢酸エチル)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (12H, s), 2.10 (6H, s), 2.24 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.30
(3H, s), 2.92 (4H, s), 3.02-3.28 (8H, m)。

実施例122
1-イソオキサゾール-3-イル-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-
5-イル)ピペラジン
参考例146で合成したN,N-ビス(2-クロロエチル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-
1-ベンゾフラン-5-アミン（165 mg, 0.50 mmol）とイソオキサゾール-3-アミン（0.044 m
L, 0.60 mmol）を用い、実施例117と同様にして標題化合物15 mg (収率 9％)を無色固体
として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.90 (
2H, s), 3.11-3.46 (8H, m), 6.01 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.9 Hz)。

実施例123
2-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イ
ル]ピリミジン
参考例61で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン (1.1 g, 4.00 mmol)のDMSO（12 mL）溶液に、2-ブロモピリミジン (954 mg,
6.0 mmol)とジイソプロピルエチルアミン（2.09 mL）を加え、120℃で2時間撹拌した。反
応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン−酢酸エチル 9:1)により精製した。得られた固体をエタノール−水で再結晶し、標
題化合物600 mg (収率 42％)を得た。融点 145-147℃ (エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.46 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.90 (
2H, s), 3.06-3.22 (4H, m), 3.79-4.06 (4H, m), 6.47 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.32 (2H
, d, J = 4.8 Hz)。

実施例124
1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-4-(1H-ピラゾール-3
-イル)ピペラジン
参考例146で合成したN,N-ビス(2-クロロエチル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-
1-ベンゾフラン-5-アミン（165 mg, 0.50 mmol）と1H-ピラゾール-5-アミン（59 mg, 0.6
0 mmol）を用い、実施例117と同様にして標題化合物23 mg (収率 12％)を無色固体とし
て得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.14-3.40 (8H, m), 5.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz)。

実施例125
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例146で合成したN,N-ビス(2-クロロエチル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-
1-ベンゾフラン-5-アミン（330 mg, 1.0 mmol）と1-メチル-1H-イミダゾール-2-アミン（
146 mg, 1.5 mmol）を用い、実施例117と同様にして標題化合物184 mg (収率 52％)を油
状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.43 (6H, s), 1.82 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.84 (
2H, s), 3.29-3.46 (4H, m), 3.58-3.72 (5H, m), 4.29 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.61 (1H
, d, J = 2.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.62 (4H, brs)。

実施例126
5-メチル-7-[4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラ
ジン-1-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
参考例61で合成した1-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)
ピペラジン (274 mg, 1.0 mmol)のTHF（2 mL）溶液に、7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-
a]ピリミジン (200 mg, 1.2 mmol)とジイソプロピルエチルアミン（0.42 mL）を加え、2
時間加熱還流した。ピペラジン（42 mg, 0.50 mmol）を加えた後、さらに1時間加熱還流
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン−酢酸エチル 7:3)により精製した。得られた固体をエタノール−水で再結
晶し、標題化合物140 mg (収率 35％)を得た。融点 180-182℃ (エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.55 (
3H, s), 2.92 (2H, s), 3.25-3.44 (4H, m), 3.66-3.91 (4H, m), 6.06 (1H, s), 6.47 (
1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz)。

実施例127
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例146で合成したN,N-ビス(2-クロロエチル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-
1-ベンゾフラン-5-アミン（660 mg, 2.0 mmol）と1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン（29
1 mg, 3.0 mmol）を用い、実施例117と同様にして標題化合物341 mg (収率 48％)を無色
固体として得た。融点 147-149℃ (エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.47 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.91 (
2H, s), 3.13-3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 5.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d,
J = 2.4 Hz)。

実施例128
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾフラン-5-イル)ピペラジン
参考例146で合成したN,N-ビス(2-クロロエチル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-
1-ベンゾフラン-5-アミン（660 mg, 2.0 mmol）と1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン（23
3 mg, 2.4 mmol）を用い、実施例117と同様にして標題化合物26 mg (収率 4％)を無色固
体として得た。融点 126-128℃ (エタノール−水)。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.93 (
2H, s), 2.97-3.03 (4H, m), 3.14-3.31 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.86 (1H, d, J = 1.9
Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.9 Hz)。

実施例129
1-[2,2,7-トリメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]-4-(
4-メチルフェニル)ピペラジン
参考例 157で合成した5-ブロモ-2,2,7-トリメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-
1-ベンゾフラン (300 mg, 0.910 mmol)、1-(4-メチルフェニル)ピペラジン (160 mg, 0.9
10 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24.9 mg, 0.027 mmol)およ
びXantphos (47.2 mg, 0.082 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に、ナトリウムtert-ブトキシ
ド(131 mg, 1.36 mmol)を加え、加熱還流下15時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を
セライトでろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去後、残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン
−酢酸エチル 10:1)にて精製し、アセトニトリルより結晶化して標題化合物12.0 mg(収
率 3％)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 1.95 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.80-2
.90 (8H, m), 3.05 (2H, s), 6.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, brs), 7.03 (2H, d
, J = 8.0 Hz), 7.10-7.20 (4H, m)。

実施例130
1-[2,2,7-トリメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]-4-
フェニルピペラジン
参考例 157で合成した5-ブロモ-2,2,7-トリメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-
1-ベンゾフラン (150 mg, 1.49 mmol)と1-フェニルピペラジン(73.5 mg, 2.23 mmol)を用
い、実施例129と同様にして、標題化合物20 mg (収率 11％)を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 1.91 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.06 (2H, s), 3.15-3
.30 (8H, m), 6.94 (1H, brs), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz),
7.26-7.50 (5H, m)。

実施例131
1-[2,2,7-トリメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]-4-(
4-フルオロフェニル)ピペラジン
参考例 157で合成した5-ブロモ-2,2,7-トリメチル-6-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-
1-ベンゾフラン (150 mg, 1.49 mmol)と1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン (82.0 mg, 0
.450 mmol)を用い、実施例129と同様にして、標題化合物30 mg (収率 15％)を無色固体
として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.50 (6H, s), 1.95 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.78-2.90 (8H, m), 3
.05 (2H, s), 6.77-6.81 (2H, m), 6.83 (1H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.05-7
.25 (4H, m)。

実施例132
1-({5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-オン
実施例115で合成した8-({5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テト
ラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.
5]デカン (55 mg, 0.105 mmol)の酢酸エチル (2.0 mL)溶液に4規定塩酸−酢酸エチル溶液
(2.0 mL) を加え、室温で5時間、50℃で2時間撹拌した後、6規定塩酸 (1.0 mL)を加え、
さらに70℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル
95:5−72:28) により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して、標題化合物25 mg (
収率 50％) を得た。 融点 123-127 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31-
2.49 (4H, m), 2.65 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.72 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.80-3.35 (1
4H, m), 3.78 (3H, s), 6.81-6.90 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例133
1-({5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-オール
実施例132で合成した1-({5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テト
ラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-オン (30 mg, 0.0
628 mmol)のエタノール (2.0 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム (10 mg、0.264 mmol)
を加え、室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチルと水で分配
した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 65
:35−0:100) により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して、標題化合物15 mg (
収率 50％) を得た。 融点 139-143 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (3H, s), 1.46-1.67 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.06 (3H,
s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.24-2.42 (2H, m), 2.50 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2
.57 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.74-2.85 (2H, m), 2.94-3.71 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.
81-6.90 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例134
1-{2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5
-イル}-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
参考例159で合成した2-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-ブロモ-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-
ジヒドロ-1-ベンゾフラン（690 mg, 1.84 mmol）と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン (
707 mg, 3.68 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物580 mg（収率 65%）を合
成した。 油状物。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.49 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.81 (
1H, d, J = 15.6 Hz), 3.05-3.35 (9H, m), 3.52 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.58 (1H, d,
J = 12.3 Hz), 4.64 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.81-6.91 (2H, m), 6.92-7.02 (2H, m),
7.23-7.39 (5H, m)。

実施例135
{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン-2-イル}メチル ホルマート
実施例134で合成した1-{2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-5-イル}-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン (30 mg, 0.0628 mmol)
のエタノール (7.0 mL)溶液に、10％-パラジウム炭素 (500 mg)とギ酸 (7.0 mL) を順次
加え、100℃で15時間撹拌した。室温まで冷却後、パラジウム炭素をろ過除去し、溶媒を
減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸
エチル 97:3−80:20)により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して、標題化合物
290 mg (収率 49％) を得た。 融点 120-124 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.80
(1H, d, J = 15.3 Hz), 3.07-3.33 (9H, m), 3.60 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.66 (1H, d,
J = 11.7 Hz), 3.78 (3H, s), 6.81-6.91 (1H, m), 6.92-7.02 (1H, m)。

実施例136
1-{2-[(メトキシメトキシ)メチル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
-5-イル}-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
参考例163で合成した5-ブロモ-2-[(メトキシメトキシ)メチル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,
3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン（1.62 g, 4.92 mmol）と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
(1.89 g, 9.84 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物1.03 g（収率 48%）を
合成した。 融点 111-114 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃): δ1.48 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.82 (
1H, d, J = 15.9 Hz), 3.04-3.35 (9H, m), 3.37 (3H, s), 3.57 (1H, d, J = 9.9 Hz),
3.61 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.78 (3H, s), 4.68 (1H, s), 6.81-6.90 (2H, m), 6.92-7.
01 (2H, m)

実施例137
N-({5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)アセトアミド
実施例108で合成した1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラ
メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタンアミン (110 mg, 0.278 mmol)のTHF
(2.0 mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン (42 mg, 0.417 mmol)とアセチルクロリド
(26 mg, 0.337 mmol) を順次加え、0℃で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、THFを減
圧下留去後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (
ヘキサン−酢酸エチル 7:3−3:7) により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して
、標題化合物90 mg (収率 74％) を得た。 融点 146-152 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25
(3H, s), 2.83 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.99 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.05-3.34 (8H, m)
, 3.49 (1H, dd, J = 5.7, 13.8 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 6.0, 13.8 Hz), 3.78 (3H, s)
, 5.76 (1H, dd, J = 5.7, 6.0 Hz), 6.82-6.91 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)。

実施例138
N-({5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル)ブタンアミド
実施例108で合成した1-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラ
メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタンアミン (110 mg, 0.278 mmol)とブ
チリルクロリド (32 mg, 0.304 mmol)を用い、実施例137と同様にして、標題化合物80 mg
（収率 68%）を合成した。 融点 140-142 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃): δ0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 2.0
5-2.21 (8H, m), 2.24 (3H, s), 2.84 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.99 (1H, d, J = 15.6 H
z), 3.06-3.34 (8H, m), 3.48 (1H, dd, J = 5.7, 13.8 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 6.3, 1
3.8 Hz), 3.78 (3H, s), 5.71 (1H, dd, J = 5.7, 6.3 Hz), 6.82-6.91 (2H, m), 6.92-7
.01 (2H, m)。

実施例139
{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン-2-イル}メチル メタンスルホナート
実施例97で合成した{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメ
チル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール (200 mg, 0.504 mmol)のTHF (2.
0 mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン (102 mg, 1.01 mmol)とメタンスルホニルクロ
リド (87 mg, 0.756 mmol) を順次加え、室温まで昇温し、15時間撹拌した。反応液を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘ
キサン−酢酸エチル 95:5−75:25) により精製して、標題化合物220 mg (収率 92％)
を得た。 非晶質固体。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.52 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.89
(1H, d, J = 15.3 Hz), 3.04 (3H, s), 3.07-3.33 (9H, m), 3.78 (3H, s), 4.22 (1H, d
, J = 10.8 Hz), 4.27 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.82-6.91 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)
。

実施例140
{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン-2-イル}アセトニトリル
実施例139で合成した{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメ
チル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メチル メタンスルホナート (190 mg, 0.400
mmol)、シアン化カリウム(130 mg, 2.00 mmol)、およびヨウ化カリウム (66 mg, 0.400
mmol)のDMSO (2.2 mL)懸濁液を140℃で15時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と
酢酸エチルで分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−
酢酸エチル 96:4−82:18) により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して、標題
化合物80 mg (収率 49％) を得た。 融点 161-163 ℃。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.66 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24
(3H, s), 2.69 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.75 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.02 (1H, d, J =
15.9 Hz), 3.07-3.33 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.82-6.91 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m)
。

実施例141
{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾフラン-2-イル}酢酸
実施例140で合成した{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメ
チル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}アセトニトリル (260 mg, 0.641 mmol)、8規
定水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL)、およびエタノール (10 mL)混合液を、加熱還流下1
5時間撹拌した。室温まで冷却後、1規定塩酸 (16 mL)を加え、反応液を水と酢酸エチルで
分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧
下留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 90
:10−70:30) により精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して、標題化合物150 mg (
収率 55％) を得た。 融点 171-174 ℃（分解）。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.60 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.77
(1H, d, J = 15.0 Hz), 2.85 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.98 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.06
-3.35 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.81-6.91 (2H, m), 6.92-7.02 (2H, m)。

実施例142
2-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ
-1-ベンゾフラン-2-イル}-N-プロピルアセトアミド
実施例141で合成した{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメ
チル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}酢酸 (50 mg, 0.118 mmol)、プロピルアミン
(45 mg, 0.236 mmol)、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩 (45 mg, 0.236 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (36 mg, 0.236 mmo
l)、およびトリエチルアミン (60 mg, 0.590 mmol)のDMF (1.0 mL)溶液を、室温で15時間
撹拌し、反応液を水と酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラ
フィー (ヘキサン−酢酸エチル 90:10−70:30) により精製し、酢酸エチル−ヘキサンよ
り結晶化して、標題化合物20 mg (収率 36％) を得た。 融点 135-138 ℃。

実施例143
(-)-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール
実施例97で得られた{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメ
チル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール (152 mg)を、高速液体クロマト
グラフィー（カラム：ダイセル化学工業製CHIRALPAK IC、移動相：ヘキサン/2-プロパノ
ール=400/600 (v/v)）を用いて分画し、保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画
液を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して表題化合物52 mg (99.9% ee) を得た
。 融点 137-139 ℃。 比旋光度［α］_D²⁵＝-11.0°(c=0.462，クロロホルム)。

実施例144
(+)-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール
実施例143において、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮し、酢酸
エチル−ヘキサンより結晶化して表題化合物47 mg (99.9% ee) を得た。 融点 138-143
℃。 比旋光度［α］_D²⁵＝+11.8°(c=0.456，クロロホルム)。

以下の表１〜８に、実施例1〜１４４で得られた化合物の化学構造式を示す。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

実験例１
ラット混合グリア培養における神経新生促進作用
実験方法：
生後3日齢のSDラットから海馬および大脳皮質を摘出し神経細胞分散液キット（住友ベ
ークライト株式会社, MB-X9901）を用いて細胞懸濁液を調製し、コラーゲンタイプIコー
ト96ウエルプレート（旭テクノグラス株式会社, 4860-010）に10⁵ cells /wellで播種し
た。37℃, 5%CO₂条件下増殖培地（10%FBS含有D-MEM/F12, PS含有）で4日間培養した。
培養後に分化培地（D-MEM/F12, PS含有）に交換し、rhIGF-1（R&D Systems, 291-G1-25
0, 最終濃度100 ng/ml）および化合物を1μMとなるようにを添加しさらに3日間培養した
。培養した細胞は4% Paraformaldehyde-PBS（武藤化学株式会社）で固定し、0.1%Triton
X-100 PBSで膜透過処理し、Block Ace溶液（大日本製薬, UK-B80）でブロッキングを行っ
た。1次抗体には、Anti-neuron-specific class III beta-tubulin Antibody（R&D Syste
ms, MAB1195, clone Tuj-1）を1000倍希釈で用い、2次抗体にはAnti-Mouse Ig, HRP-Link
ed F (ab’)2 Fragment Sheep（Amersham Biosciences, NA9310）を10000倍希釈で用いた
。洗浄操作にはプレートウォッシャー（BIO-TEK INSTRUMENTS ELX405）を使用した。発色
反応にはTMB Microwell Peroxidase Substrate System（Kirkegaard & Perry Laboratori
es, 50-76-00）を用いて10分間反応させ1M Phosphoric acidを加えて反応停止し、プレー
トリーダー（Labsystems Multiskan BICHROMATIC）にて450 nmの吸光度を測定した。
化合物非添加時（コントロール、rhIGF-1のみ）吸光度を１００％とし、
コントロールに対する化合物添加時（化合物＋rhIGF-1）の吸光度の増加率を%コントロ
ールで求めた。上記の方法で測定した各化合物の神経分化促進作用を表９および表１０に
示す。

【表9】

【表10】

実験例２
ラット混合グリア培養におけるAkt蛋白の分解抑制作用
実験方法：
実験例１で用いた混合グリア細胞を、コラーゲンタイプIコート6ウエルプレート（旭テ
クノグラス株式会社）に4X10⁶ cells /wellで播種した。37℃, 5%CO₂条件下増殖培地（10
%FBS含有D-MEM/F12, PS含有）で4日間培養した後、無血清培地（D-MEM/F12, PS含有）に
交換し、37℃, 5%CO₂条件下4時間starvationを行った。
次にrhIGF-1（R&D Systems, 291-G1-250, 最終濃度100 ng/ml）および化合物を1μMと
なるように添加し、37℃に設定した恒温水層にて10分間反応させた後培養上清を吸引し、
RIPA（50mM Tris-HCl pH7.5, 5mM EDTA, 100mM NaCl, 30mM NaF, 5mM 二リン酸ナトリウ
ム, 137mg/l ペプスタチンA, 2.5 KIU/l アプロチニン, 1% NP-40, 6mM デオキシコール
酸ナトリウム, 1μM ミクロシスチンLR, 1μM Z-Leu-Leu-Nva-H(aldehyde), 48μM ロイ
ペプチン, 96μM 4-(2-アミノエチル) ベンゼンスルホニルフロオライド-HCl, 1mM オル
トバナジウム酸ナトリウム）を150μL加えて反応を停止した。反応停止後は氷上にてセル
スクレイパーを用いて細胞溶解液を回収した。最終的に細胞溶解液を１５０００ｒｐｍ、
３０分遠心して、その上清を細胞抽出液とした。
細胞抽出液をトリクロロ酢酸にて蛋白質を回収し、Lowry法に従って蛋白質量を定量し
た。標準曲線は牛血清アルブミンにて作成した。測定値をもとに各細胞抽出液の蛋白質量
が一定になるようにRIPAで希釈した(10μg/lane)。ＳＤＳ−ＰＡＧＥは、10％アクリルア
ミドで還元条件下にて行った(45mA,1.5時間)。次にPVDF膜に転写し(0.13A,1時間)、抗体
と反応させた。一次抗体は、Akt (Cell Signaling,9272)、ERK (Santa cruz,sc-94) を使
用し、その希釈率は1000倍で行った。二次抗体は、HRP標識抗ラビット抗体(アマシャム,
NA9340V)を用い、希釈率は12500倍で行い、イムノスター試薬(和光純薬、291-55203)を用
いX-ray filmにて検出した。結果の定量は、BioRad社製GS-800 Calibrated Densitometer
を用いて、Akt、ERK-1&2のバンド由来の吸光度に面積を掛けることによってバンド強度を
数値化した。AktはERKで補正して数値化した。
Aktの分解抑制作用を、化合物およびrhIGF-1共に添加しなかった時(無添加)の数値を10
0%、rhIGF-1のみを添加した時の数値を0％ととし、化合物＋rhIGF-1の時の数値を抑制率
として表記した。
抑制率 (%) ＝ [(化合物＋rhIGF-1)−（rhIGF-1)]÷[(無添加)−（rhIGF-1)]×100
上記の方法で測定した各化合物のAkt蛋白分解抑制作用を表１１に示す。

【表11】

以上の結果より、本発明の化合物（Ｉ）はIGF-1シグナルの増強作用を示唆する神経新
生促進作用およびAkt蛋白の分解抑制作用を有していることが判った。

実験例３
新規物体認知試験における認知機能改善作用
実験方法：
Tg2576マウスは8-9ヶ月齢、雌性を使用し、対照マウスとして野生型同腹仔を用いた。
全てのマウスは気温24±1℃、12時間明暗期(午前7時から午後7時まで明期)の室内にて飼
育し、餌(オリエンタル酵母)・水はいつでも摂取可能とした。
Tg2576マウスの体重・血糖値を測定し、群間で差がないように分けた(n=11-15)。化合
物10 mg/kg/dayまたは賦形剤（vehicle）(0.5%メチルセルロース液、和光純薬)を3週間連
続経口投与し、以下のように新規物体認知試験を実施した(獲得試行と保持試験はブライ
ンド下にて実施した)。1ケージ中のマウス4-5匹を30×30×30 cmの箱に入れ、物体の非存
在下で30分間馴化した。翌日、同じ2個の物体を箱の対角に設置してマウスを入れ、5分間
における物体の探索時間を記録した(獲得試行)。24時間後、今度は物体の片方を新規物体
に交換して獲得試行と同試験を行った(保持試験)。試験中、2物体の場所を適宜入れ替え
、環境的・行動感情的要因を極力除外した。認知機能を示す指標として新規物体探索時間
の全探索時間に対する割合を算出し選好指標（preference index）(PI)とした。さらに、
以下式に従い改善率を算出した。
[改善率] = [[各化合物で処置されたTg2576マウスのPI] - [賦形剤により処置されたTg25
76マウスのPI]] / [[野生型マウスのPI] - [賦形剤により処置されたTg2576マウスのPI]]
× 100 (%)
なお、獲得試行・保持試験において両方の物体を探索しなかった個体を除外した。結果
を表１２に示す。

【表12】

【産業上の利用可能性】

【0011】

本発明の化合物、その塩またはそのプロドラッグは、優れた神経細胞新生促進作用及び
神経細胞新生促進作用を示し、さらに光毒性が低く、中枢移行性が高いので、例えば、Ｉ
ＧＦ−１シグナル調節剤、プロテインキナーゼＢ活性化剤、中枢神経系疾患（例えば、ア
ルツハイマー病等）の予防又は治療剤として有用である。