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特許5748947２−アシルアミノチアゾール誘導体及びその製造方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5748947

(24)【登録日】2015年5月22日

(45)【発行日】2015年7月15日

(54)【発明の名称】２−アシルアミノチアゾール誘導体及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

C07D 277/46 20060101AFI20150625BHJP

C07D 417/12 20060101ALI20150625BHJP

C07D 417/14 20060101ALI20150625BHJP

C07D 277/40 20060101ALI20150625BHJP

C07K 1/22 20060101ALN20150625BHJP

【ＦＩ】

C07D277/46

C07D417/12CSP

C07D417/14

C07D277/40

!C07K1/22

【請求項の数】7

【全頁数】59

(21)【出願番号】特願2009-202072(P2009-202072)

(22)【出願日】2009年9月1日

(65)【公開番号】特開2011-51931(P2011-51931A)

(43)【公開日】2011年3月17日

【審査請求日】2012年8月8日

(73)【特許権者】

【識別番号】000173762

【氏名又は名称】公益財団法人相模中央化学研究所

(73)【特許権者】

【識別番号】000003300

【氏名又は名称】東ソー株式会社

(72)【発明者】

【氏名】大野竜太

(72)【発明者】

【氏名】折笠朋子

(72)【発明者】

【氏名】豊嶋俊薫

(72)【発明者】

【氏名】柿谷均

(72)【発明者】

【氏名】沖崎章夫

(72)【発明者】

【氏名】家亀晴宇

【審査官】品川陽子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００３／０８０５８５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００６／０４６７７８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００８／１２３４６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特公昭２８−００６０３３（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】国際公開第２００７／１２５１０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００５／１０５７６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００５／０４１６６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００９／０６００５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００６−２８２５４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】松川泰三他，化学療法剤の研究（第２９報）数種の化合物の結核菌に対する作用その２，薬学雑誌，１９５２年，Vol.72，p.884-888

【文献】奥田高千代他，アルキル化剤としてのMannich塩基に就いて（第３報） 2-Acetamidothiazole類のMannich反応，薬学雑誌，１９５７年，Vol.77，p.445-447

【文献】社団法人日本化学会編，新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応ＩＶ，丸善株式会社，１９７８年，p.2197

【文献】日本農芸化学会大会講演要旨集，２００９年３月５日，Vol.2009，第159頁 2P1270B及び2P1271A

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２７７／２０

Ｃ０７Ｄ２７７／４０

Ｃ０７Ｄ２７７／４６

Ｃ０７Ｄ４１７／１２

Ｃ０７Ｄ４１７／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１）

【化1】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は水素原子又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチルチオ基若しくはモルホリノカルボニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ^３はメルカプト基、アミノキシ基（−ＯＮＨ_２）、フタルイミドオキシ基、又は炭素数１から６のアルコキシチオカルボニルチオ基を表し、Ａｒは以下の［１］から［１６］から選ばれた１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はフラン−２−イル基を表し、ｎは３から６の整数を表す。）で表されるチアゾール誘導体。
［１］ハロゲン原子
［２］ハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基、クロロ基で置換されていてもよいベンジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、クロロ基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、フェナシル基、チエニル基、フルフリル基、ピリジル基又はアシル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基
［３］ハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基、クロロ基で置換されていてもよいベンジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、クロロ基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、ピリジル基又はアシル基で置換されていてもよい炭素数１から１２のアルコキシ基
［４］メチル基で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルコキシ基
［５］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から６のアルケニルオキシ基
［６］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から６のアルキニルオキシ基
［７］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアシルオキシ基
［８］ハロゲン原子又は炭素数３から８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルチオ基
［９］ハロゲン原子又は炭素数３から８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルフィニル基
［１０］ハロゲン原子又は炭素数３から８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニル基
［１１］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基
［１２］カルボキシル基
［１３］ニトロ基
［１４］メチル基、フルオロ基で置換されていてもよいエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、４−クロロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、メチルスルホニル基、クロロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ基
［１５］ヒドロキシ基
［１６］シアノ基

【請求項2】

一般式（２）

【化2】

（式中、Ｒ^１は水素原子又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチルチオ基若しくはモルホリノカルボニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、ｎは３から６の整数を表し、Ｒ^３ａはフタルイミドオキシ基又は炭素数１から６のアルコキシチオカルボニルチオ基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハロケトン体と、一般式（３）

【化3】

（式中、Ｒ^２は水素原子又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチルチオ基若しくはモルホリノカルボニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ａｒは以下の［１］から［１６］から選ばれた１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はフラン−２−イル基を表す。）で表されるアシルチオウレア誘導体を反応させることを特徴とする、一般式（１ａ）

【化4】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体の製造方法。
［１］ハロゲン原子
［２］ハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基、クロロ基で置換されていてもよいベンジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、クロロ基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、フェナシル基、チエニル基、フルフリル基、ピリジル基又はアシル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基
［３］ハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基、クロロ基で置換されていてもよいベンジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、クロロ基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、ピリジル基又はアシル基で置換されていてもよい炭素数１から１２のアルコキシ基
［４］メチル基で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルコキシ基
［５］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から６のアルケニルオキシ基
［６］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から６のアルキニルオキシ基
［７］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアシルオキシ基
［８］ハロゲン原子又は炭素数３から８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルチオ基
［９］ハロゲン原子又は炭素数３から８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルフィニル基
［１０］ハロゲン原子又は炭素数３から８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニル基
［１１］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基
［１２］カルボキシル基
［１３］ニトロ基
［１４］メチル基、フルオロ基で置換されていてもよいエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、４−クロロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、メチルスルホニル基、クロロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ基
［１５］ヒドロキシ基
［１６］シアノ基

【請求項3】

一般式（１ａａ）

【化5】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は水素原子又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチルチオ基若しくはモルホリノカルボニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ａｒは以下の［１］から［１６］から選ばれた１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はフラン−２−イル基を表し、ｎは３から６の整数を表す。）で表されるチアゾール誘導体を水存在下にてヘキサカルボニルモリブテンと反応させることを特徴とする、一般式（１ａｂ）

【化6】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体の製造方法。
［１］ハロゲン原子
［２］ハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基、クロロ基で置換されていてもよいベンジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、クロロ基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、フェナシル基、チエニル基、フルフリル基、ピリジル基又はアシル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基
［３］ハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基、クロロ基で置換されていてもよいベンジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、クロロ基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、ピリジル基又はアシル基で置換されていてもよい炭素数１から１２のアルコキシ基
［４］メチル基で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルコキシ基
［５］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から６のアルケニルオキシ基
［６］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から６のアルキニルオキシ基
［７］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアシルオキシ基
［８］ハロゲン原子又は炭素数３から８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルチオ基
［９］ハロゲン原子又は炭素数３から８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルフィニル基
［１０］ハロゲン原子又は炭素数３から８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニル基
［１１］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基
［１２］カルボキシル基
［１３］ニトロ基
［１４］メチル基、フルオロ基で置換されていてもよいエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、４−クロロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、メチルスルホニル基、クロロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ基
［１５］ヒドロキシ基
［１６］シアノ基

【請求項4】

一般式（１ａｃ）

【化7】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は水素原子又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチルチオ基若しくはモルホリノカルボニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ａｒは以下の［１］から［１６］から選ばれた１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はフラン−２−イル基を表し、ｎは３から６の整数を表し、Ｒ^４は炭素数１から６のアルキル基を表す。）を塩基性条件下にて反応させることを特徴とする、一般式（１ａｄ）

【化8】

【請求項5】

一般式（２）

【化9】

（式中、Ｒ^１は水素原子又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチルチオ基若しくはモルホリノカルボニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ^３ａはフタルイミドオキシ基又は炭素数１から６のアルコキシチオカルボニルチオ基を表し、Ｙはハロゲン原子を表し、ｎは３から６の整数を表す。）で表されるα−ハロケトン体と、チオウレア（３ａ）

【化10】

を反応させることを特徴とする、一般式（１ｂ）

【化11】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３ａ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体の製造方法。

【請求項6】

一般式（１ｂ）

【化12】

（式中、Ｒ^１は水素原子又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチルチオ基若しくはモルホリノカルボニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ^３ａはフタルイミドオキシ基又は炭素数１から６のアルコキシチオカルボニルチオ基を表し、ｎは３から６の整数を表す。）で示されるチアゾール誘導体と、一般式（４）

【化13】

（式中、Ａｒは以下の［１］から［１６］から選ばれた１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はフラン−2−イル基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）で表される酸ハロゲン化物を反応させることを特徴とする、一般式（１ａｆ）

【化14】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体の製造方法。
［１］ハロゲン原子
［２］ハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基、クロロ基で置換されていてもよいベンジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、クロロ基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、フェナシル基、チエニル基、フルフリル基、ピリジル基又はアシル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基
［３］ハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基、クロロ基で置換されていてもよいベンジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、クロロ基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、ピリジル基又はアシル基で置換されていてもよい炭素数１から１２のアルコキシ基
［４］メチル基で置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルコキシ基
［５］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から６のアルケニルオキシ基
［６］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３から６のアルキニルオキシ基
［７］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から６のアシルオキシ基
［８］ハロゲン原子又は炭素数３から８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルチオ基
［９］ハロゲン原子又は炭素数３から８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルフィニル基
［１０］ハロゲン原子又は炭素数３から８のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニル基
［１１］ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基
［１２］カルボキシル基
［１３］ニトロ基
［１４］メチル基、フルオロ基で置換されていてもよいエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、４−クロロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、メチルスルホニル基、クロロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ基
［１５］ヒドロキシ基
［１６］シアノ基

【請求項7】

一般式（１ａａ）

【化15】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は水素原子又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチルチオ基若しくはモルホリノカルボニル基で置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ａｒは以下の［１］から［１６］から選ばれた１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はフラン−2−イル基を表し、ｎは３から６の整数を表す。）で示されるチアゾール誘導体（１ａａ）を塩基性条件下にて反応させることを特徴とする、一般式（１ａａａ）

【化16】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、タンパク質、特に免疫グロブリンの分析又は精製に利用可能なチアゾール誘導体、及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

近年、医療用タンパク質の需要は拡大しつつあり、中でも免疫グロブリンの簡便で大規模に実施できる工業的精製技術の確立が切望されている。一般に免疫グロブリンの精製技術には、ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、及びアフィニティークロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー分離技術があるが、免疫グロブリンの精製を工業的に実施する場合には、実験室で用いられるような分離剤や装置を使用したのでは経済性に乏しく、実用的とは言い難い。また、免疫グロブリンを工業的に製造する過程では多種類のタンパク質が混在しているため、上記の中の一つの精製技術を用いて、目的とする免疫グロブリンを純粋に得ることは極めて困難である。そのため通常はいくつかの技術を複合させた精製プロセスが採用されている。

【0003】

ところで、本発明のチアゾール誘導体（１）のような、チアゾール環の５位にヒドロキシアルキル基、ホルミルアルキル基、メルカプトアルキル基、カルボキシアルキル基、アミノキシアルキル基を有し、２位にアリールカルボニルアミノ基を有するチアゾール誘導体に関する報告はない。また近年、免疫グロブリンを精製するための低分子化合物とそれらが結合したマトリックスが数多く開示されているが、本発明のチアゾール誘導体（１）が免疫グロブリンを精製するための低分子化合物として有用であるとの報告はない。非特許文献１に本発明のチアゾール誘導体（１）に類似の化学構造を有するチアゾール誘導体が報告されているものの、この文献に記載のチアゾール誘導体の化学構造は、チアゾール環の２位がアミノ基又はアルキル基に限定されており、本発明のチアゾール誘導体（１）のように２位にアリールカルボニルアミノ基を有する化合物についての記載はなく、さらにこれらの化合物を有用タンパク質の分析又は精製のためのアフィニティーゲルとして利用できる旨の記載はない。また、非特許文献２から８及び特許文献１にはヒドロキシアルキル基やカルボキシアルキル基をチアゾール環の５位に持つ化合物が開示されているが、本発明のチアゾール誘導体（１）のようなチアゾール環の２位にアリールカルボニルアミノ基を有する化合物に関する記載はなく、有用タンパク質の分析又は精製のためのアフィニティーゲルとしての記載もない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特許第３８４４４９６号

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５（１７），３２３９−３２４６，１９９２

【非特許文献2】ＪｏｕｒｎａｌｆｕｅｒＰｒａｋｔｉｓｃｅＣｈｅｍｉｅ，３１４（５−６），９６１−９６４，１９７２

【非特許文献3】ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｄｉａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，１５，１６０，１９３８

【非特許文献4】ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，３５，５１０９，１９４１

【非特許文献5】Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，２９，１０４２，１８９６

【非特許文献6】ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ，２８，３６２，１９４５

【非特許文献7】Ｆａｒｍａｃｏ，ＥｄｉｚｉｏｎｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ，４１（６），４８３−４９８，１９８６

【非特許文献8】ＡｎｎａｌｅｎｄｅｒＣｈｅｍｉｅ，ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓ，５９６，８０−１５８，１９５５

【非特許文献9】はじめてのリガンドカップリングハンドブック、アマシャムバイオサイエンス社、２００５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明が解決しようとする課題は、タンパク質、特に免疫グロブリンに対して強い親和性を有し、免疫グロブリンの分析又は精製に有用なチアゾール誘導体、及びその製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、２位にアリールカルボニルアミノ基を、５位にヒドロキシアルキル基、ホルミルアルキル基、メルカプトアルキル基、カルボキシアルキル基、アミノキシアルキル基を導入した一般式（１）で示されるチアゾール誘導体が、タンパク質、特に免疫グロブリンに対して強い親和性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0008】

即ち本発明は、一般式（１）

【0009】

【化1】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は水素原子又は置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ^３はヒドロキシ基、ホルミル基、メルカプト基、カルボキシル基、アミノキシ基（−ＯＮＨ_２）、アセトキシ基、又は炭素数１から６のアルコキシチオカルボニルチオ基を表し、Ａｒは置換されていてもよい芳香族基を表し、ｎは１から１２の整数を表す。）で表されるチアゾール誘導体に関するものである。

【0010】

また本発明は、一般式（２）

【0011】

【化2】

（式中、Ｒ^１及びｎは前記と同じ意味を表し、Ｒ^３ａはフタルイミドオキシ基、アセトキシ基、カルボキシル基又は炭素数１から６のアルコキシチオカルボニルチオ基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）で表されるα−ハロケトン体と、一般式（３）

【0012】

【化3】

（式中、Ｒ^２及びＡｒは前記と同じ意味を表す。）で表されるアシルチオウレア誘導体を反応させ、一般式（１ａ）

【0013】

【化4】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体を製造する方法に関するものである。

【0014】

また本発明は、一般式（１ａａ）

【0015】

【化5】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で表されるチアゾール誘導体を水存在下にてヘキサカルボニルモリブテンと反応させた後に脱保護して、一般式（１ａｂ）

【0016】

【化6】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体を製造する方法に関するものである。

【0017】

また本発明は、一般式（１ａｃ）

【0018】

【化7】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表し、Ｒ^４は炭素数１から６のアルキル基を表す。）を塩基性条件下にて反応させ、一般式（１ａｄ）

【0019】

【化8】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体を製造する方法に関するものである。

【0020】

また本発明は、一般式（１ａｂ）

【0021】

【化9】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で表されるチアゾール誘導体を酸化させ、一般式（１ａｅ）

【0022】

【化10】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体を製造する方法に関するものである。

【0023】

また本発明は、一般式（２）

【0024】

【化11】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ｙ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で表されるα−ハロケトン体と、チオウレア（３ａ）

【0025】

【化12】

を反応させ、一般式（１ｂ）

【0026】

【化13】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３ａ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体を製造する方法に関するものである。

【0027】

また本発明は、一般式（１ｂ）

【0028】

【化14】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３ａ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体と、一般式（４）

【0029】

【化15】

（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。）で表される酸ハロゲン化物を反応させ、一般式（１ａｆ）

【0030】

【化16】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体を製造する方法に関するものである。

【0031】

また本発明は、一般式（１ａａ）

【0032】

【化17】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体（１ａａ）をアミン類と反応させ、一般式（１ａａａ）

【0033】

【化18】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるチアゾール誘導体を製造する方法に関するものである。

【0034】

以下、本発明をさらに詳細に説明する。

【0035】

本発明のチアゾール誘導体における、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ａｒ、Ｙ及びＺで表される置換基の定義を以下に示す。

【0036】

Ｒ^１及びＲ^２で表される置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状もしくは分枝状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基を例示することができる。また、これらの炭素数１から６のアルキル基はハロゲン原子等で置換されていてもよく、さらに具体的にはジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、パーフルオロブチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシメチル基、メチルチオメチル基、４−モルホリノカルボニルメチル基等を例示することができる。免疫グロブリンの分析又は精製において良好な性能を示す点で、Ｒ^１はメチル基が好ましく、Ｒ^２は水素原子が好ましい。

【0037】

Ｒ^３及びＲ^３ａで表される炭素数１から６のアルコキシチオカルボニルチオ基としては、メトキシチオカルボニルチオ基、エトキシチオカルボニルチオ基、プロポキシチオカルボニルチオ基、イソプロポキシチオカルボニルチオ基、ブトキシチオカルボニルチオ基、ベンジルオキシチオカルボニルチオ基等を例示することができる。

【0038】

Ａｒで表される芳香族基は特に制限はないが、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、イソチアゾール−３−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソキサゾール−３−イル基、イソキサゾール−４−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、フェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基、５−ピリミジル基、１，２，４−トリアジン−３−イル基、１，２，４−トリアジン−５−イル基、１，２，４−トリアジン−６−イル基、ベンゾジオキソラン−３−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェン−３−イル基、ベンゾチオフェン−４−イル基、ベンゾチオフェン−５−イル基、ベンゾチオフェン−６−イル基、ベンゾチオフェン−７−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−４−イル基、ベンゾチアゾール−５−イル基、ベンゾチアゾール−６−イル基、ベンゾチアゾール−７−イル基、インダゾール−３−イル基、インダゾール−４−イル基、インダゾール−５−イル基、インダゾール−６−イル基、インダゾール−７−イル基、ベンズイソキサゾール−３−イル基、ベンズイソキサゾール−４−イル基、ベンズイソキサゾール−５−イル基、ベンズイソキサゾール−６−イル基、ベンズイソキサゾール−７−イル基、ナフタレン−１−イル基、ナフタレン−２−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−６−イル基、キノリン−７−イル基、キノリン−８−イル基、キノキサリニル基、キノキサリン−５−イル基、キノキサリン−６−イル基、キナゾリニル基、キナゾリン−４−イル基、キナゾリン−５−イル基、キナゾリン−６−イル基、キナゾリン−７−イル基、キナゾリン−８−イル基、ベンゾオキサジン−５−イル基、ベンゾオキサジン−６−イル基、ベンゾオキサジン−７−イル基、ベンゾオキサジン−８−イル基、ベンゾチアジン−５−イル基、ベンゾチアジン−６−イル基、ベンゾチアジン−７−イル基、ベンゾチアジン−８−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−６−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−７−イル基、アントラセン−１−イル基を例示できる。特に、免疫グロブリンの分析又は精製において良好な性能を示す点で、Ａｒはフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基又はフラン−２−イル基が好ましい。

【0039】

Ａｒで表される置換されていてもよい芳香族基の置換基としては特に制限はないが、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１から１２のアルコキシ基、置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルコキシ基、置換されていてもよい炭素数３から６のアルケニルオキシ基、置換されていてもよい炭素数３から６のアルキニルオキシ基、置換されていてもよい炭素数１から６のアシルオキシ基、置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルチオ基、置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよい炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基又はシアノ基が好ましい。

【0040】

Ａｒの置換基としてのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を例示することができる。

【0041】

Ａｒの置換基としての炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状、分枝状もしくは環状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基を例示することができる。また、これらのアルキル基はハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族基で１個以上置換されていてもよく、さらに具体的には２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、ジフルオロメチル基、３−フルオロプロピル基、メトキシメチル基、２−エトキシエチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−メチルチオエチル基、２−エチルチオエチル基、２−アリルチオエチル基、２−プロパルギルチオエチル基、２−ベンジルチオエチル基、２−（２−クロロベンジル）チオエチル基、２−（２，４−ジクロロベンジル）チオエチル基、２−メチルスルフィニルエチル基、２−メチルスルホニルエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−クロロエトキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニルエチル基、１−エトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、カルボキシメチル基、アセトニル基、１−アセチルエチル基、３−アセチルプロピル基、フェナシル基、４−クロロフェナシル基、２，４−ジフルオロフェナシル基、４−メチルフェナシル基、４−イソプロピルフェナシル基、４−イソブチルフェナシル基、４−シクロヘキシルフェナシル基、４−シアノフェナシル基、４−ニトロフェナシル基、チオフェン−２−イル基、２−（チオフェン−２−イル）エチル基、２−（チオフェン−３−イル）エチル基、フルフリル基、（５−メチルフラン−２−イル）メチル基、（５−エチルフラン−２−イル）メチル基、（５−クロロフラン−２−イル）メチル基、２−（５−フルオロフラン−２−イル）エチル基、テトラヒドロフルフリル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−（ピリジン−２−イル）エチル基、２−（ピリジン−３−イル）エチル基、２−（ピリジン−４−イル）エチル基、３−（ピリジン−２−イル）プロピル基、３−（ピリジン−３−イル）プロピル基、３−（ピリジン−４−イル）プロピル基を例示することができる。

【0042】

Ａｒの置換基としての置換されていてもよい炭素数１から１２のアルコキシ基としては、直鎖状もしくは分枝状のいずれであってもよく、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソアミルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、デセニルオキシ基を例示することができる。また、これらのアルコキシ基はハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシル基、置換されていてもよい芳香族基等で１個以上置換されていてもよく、さらに具体的には２−クロロエトキシ基、３−クロロプロピルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、４−トリフルオロメトキシ基、３−フルオロプロピルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、２−メチルチオエトキシ基、２−エチルチオエトキシ基、２−アリルチオエトキシ基、２−プロパルギルチオエトキシ基、２−ベンジルチオエトキシ基、２−（２−クロロベンジル）チオエトキシ基、２−（２，４−ジクロロベンジル）チオエトキシ基、２−メチルスルフィニルエトキシ基、２−メチルスルホニルエトキシ基、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−クロロエトキシメトキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、１−メトキシカルボニルエトキシ基、１−エトキシカルボニルエトキシ基、２−エトキシカルボニルエトキシ基、カルボキシメトキシ基、１−アセチルエトキシ基、３−アセチルプロポキシ基、２−ピリジルメトキシ基、３−ピリジルメトキシ基、４−ピリジルメトキシ基、２−（ピリジン−２−イル）エトキシ基、２−（ピリジン−３−イル）エトキシ基、２−（ピリジン−４−イル）エトキシ基、３−（ピリジン−２−イル）プロポキシ基、３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ基、ベンジルオキシ基を例示することができる。

【0043】

Ａｒの置換基としての置換されていてもよい炭素数３から８のシクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、２−メチルシクロブチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、２−メチルシクロペンチルオキシ基、３−メチルシクロペンチルオキシ基、４−メチルシクロペンチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基を例示することができる。

【0044】

Ａｒの置換基としての置換されていてもよい炭素数３から６のアルケニルオキシ基としては、アリルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、４−ペンテニルオキシ基、５−ヘキセニルオキシ基を例示することができる。これらのアルケニルオキシ基はハロゲン原子等で置換されていてもよく、３，３−ジフルオロアリルオキシ基、３，３−ジクロロアリルオキシ基、３，３−ジブロモアリルオキシ基を例示することができる。

【0045】

Ａｒの置換基としての置換されていてもよい炭素数３から６のアルキニルオキシ基としては、プロパルギルオキシ基、１−ブチン−３−イルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、２−ペンチニルオキシ基、３−ペンチニルオキシ基、４−ペンチニルオキシ基、２−ヘキシニルオキシ基、３−ヘキシニルオキシ基、４−ヘキシニルオキシ基、５−ヘキシニルオキシ基を例示することができ、これらのアルキニルオキシ基はハロゲン原子等で置換されていてもよく、４，４，４−トリフルオロブチン−２−イル基等を例示することができる。

【0046】

Ａｒの置換基としての置換されていてもよい炭素数１から６のアシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基を例示することができ、これらのアシルオキシ基はハロゲン原子等で置換されていてもよく、トリフルオロアセトキシ基や２，２，２−トリフルオロプロピオニルオキシ基等を例示することができる。

【0047】

Ａｒの置換基としての置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソアミルチオ基、ネオペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基を例示することができる。また、これらのアルキルチオ基はハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基等で一個以上置換されていてもよく、さらに具体的には２−クロロエチルチオ基、３−クロロプロピルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、３−フルオロプロピルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基を例示することができる。

【0048】

Ａｒの置換基としての置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、イソアミルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、２−ペンチルスルフィニル基、３−ペンチルスルフィニル基、２−メチルブチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、イソヘキシルスルフィニル基、３−メチルペンチルスルフィニル基、２−メチルペンチルスルフィニル基を例示することができる。また、これらのアルキルスルフィニル基はハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基等で一個以上置換されていてもよく、さらに具体的には２−クロロエチルスルフィニル基、３−クロロプロピルスルフィニル基、ジフルオロメチルスルフィニル基、３−フルオロプロピルスルフィニル基、シクロプロピルメチルスルフィニル基、シクロペンチルメチルスルフィニル基、シクロヘキシルメチルスルフィニル基を例示することができる。

【0049】

Ａｒの置換基としての置換されていてもよい炭素数１から６のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソアミルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、２−ペンチルスルホニル基、３−ペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基を例示することができる。また、これらのアルキルスルホニル基はハロゲン原子、炭素数３から８のシクロアルキル基で一個以上置換されていてもよく、さらに具体的には２−クロロエチルスルホニル基、３−クロロプロピルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、３−フルオロプロピルスルホニル基、シクロプロピルメチルスルホニル基、シクロペンチルメチルスルホニル基、シクロヘキシルメチルスルホニル基を例示することができる。

【0050】

Ａｒの置換基としての置換されていてもよい炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を例示することができ、これらのアルコキシカルボニル基はハロゲン原子等で一個以上置換されていてもよく、さらに具体的にはトリフルオロメトキシカルボニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基等を例示することができる。

【0051】

Ａｒの置換基としての置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソアミルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、４−メチルペンチルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ基、ｐ−トルエンスルホニルアミノ基、４−クロロベンゼンスルホニルアミノ基、４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、クロロメチルスルホニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−プロピルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルスルホニル−Ｎ−エチルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基を例示することができる。

【0052】

Ａｒで表される置換されていてもよい芳香族基の具体例として、フラン−２−イル基、５−ブロモフラン−２−イル基、５−メチルフラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル基、５−ブロモチオフェン−２−イル基、５−メチルチオフェン−２−イル基、５−メトキシチオフェン−２−イル基、５−エトキシチオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、５−メチルチオフェン−３−イル基、５−メトキシチオフェン−３−イル基、５−エトキシチオフェン−３−イル基、１−メチルピロール−２−イル基、１−メチルピロール−３−イル基、１−エチルピラゾール−３−イル基、ピラゾール−２−イル基、３−エトキシ−１−メチルピラゾール−２−イル基、１−エチル−４−メトキシピラゾール−３−イル基、イソチアゾール−３−イル基、５−メトキシイソチアゾール−３−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソキサゾール−３−イル基、イソキサゾール−４−イル基、１−メチルイミダゾール−２−イル基、１−メチルイミダゾール−４−イル基、１−メチルイミダゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、３−メトキシチアゾール−２−イル基、４−メトキシチアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、３−フルオロ−４−メチルフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、４−クロロ−３−エチルフェニル基、４−クロロ−３−メトキシフェニル基、４−クロロ−３−エトキシフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ブロモ−３−メチルフェニル基、４−ブロモ−３−エチルフェニル基、４−ブロモ−３−メトキシフェニル基、４−ブロモ−３−エトキシフェニル基、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、４−ヨード−３−メチルフェニル基、４−ヨード−３−エチルフェニル基、４−ヨード−３−メトキシフェニル基、４−ヨード−３−エトキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，４，５−トリメチルフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、２−トリフルオロフェニルメチルフェニル基、３−トリフルオロフェニルメチルフェニル基、４−トリフルオロフェニルメチルフェニル基、４−メトキシメチルフェニル基、３，４−ジエトキシフェニル基、３−エチル−４−メチルフェニル基、４−エチル−３−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３，４−ジエチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、３−ブチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−イソブチルフェニル基、４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル基、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、４−ペンチルフェニル基、４−イソアミルフェニル基、４−ネオペンチルフェニル基、４−（２−ペンチル）フェニル基、４−（３−ペンチル）フェニル基、４−（２−メチルブチル）フェニル基、４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）フェニル基、４−ヘキシルフェニル基、４−イソヘキシルフェニル基、４−（２−クロロエチル）フェニル基、４−（３−クロロプロピル）フェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、４−（３−フルオロプロピル）フェニル基、４−メトキシメチルフェニル基、４−エトキシメチルフェニル基、４−シクロプロピルメチルフェニル基、４−シクロペンチルメチルフェニル基、シクロヘキシルメチルフェニル基、４−（２−メチルチオエチル）フェニル基、４−（２−エチルチオエチル）フェニル基、４−（２−アリルチオエチル）フェニル基、４−（２−プロパルギルチオエチル）フェニル基、４−（２−ベンジルチオエチル）フェニル基、３−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、４−エチル−３−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−プロピルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−メトキシ−３−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３−エトキシ−４−メトキシフェニル基、４−エトキシ−３−メトキシフェニル基、４−イソプロピルオキシ−３−メトキシフェニル基、３−イソプロピルオキシ−４−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−エトキシ−３−メチルフェニル基、４−エトキシ−３−エチルフェニル基、４−エトキシ−３−プロピルフェニル基、４−エトキシ−３−イソプロピルフェニル基、４−プロピルオキシフェニル基、４−イソプロピルオキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、４−イソブチルオキシフェニル基、４−（ｓｅｃ−ブチルオキシ）フェニル基、３−（２−クロロエトキシ）フェニル基、３−（２−クロロエトキシ）フェニル基、４−（２−クロロエトキシ）フェニル基、３−（３−クロロプロピルオキシ）フェニル基、４−（３−クロロプロピルオキシ）フェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、４−（３−フルオロプロピルオキシフェニル基）、４−シクロプロピルメトキシフェニル基、４−シクロペンチルメトキシ基、４−シクロヘキシルメトキシ基、３−シクロプロピルオキシフェニル基、４−シクロプロピルオキシフェニル基、４−シクロプロピルオキシ−３−メトキシフェニル基、４−シクロプロピルオキシ−３−メチルフェニル基、４−シクロブチルオキシフェニル基、４−シクロペンチルオキシフェニル基、４−（２−メチルシクロブチルオキシ）フェニル基、４−シクロヘキシルオキシフェニル、４−アリルオキシフェニル基、４−（３，３−ジクロロアリルオキシ）フェニル基、４−プロパルギルオキシフェニル基、３−メチル−４−プロパルギルオキシフェニル基、３−エチル−４−プロパルギルオキシフェニル基、３−メトキシ−４−プロパルギルオキシフェニル基、３−エトキシ−４−プロパルギルオキシフェニル基、３−プロポキシ−４−プロパルギルオキシフェニル基、４−（１−ブチン−３−イルオキシ）フェニル基、４−（２−ブチニルオキシ）フェニル基、３−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−メチル−３−メチルチオフェニル基、３−メチル−４−メチルチオフェニル基、４−メトキシ−３−メチルチオフェニル基、３−エトキシ−４−メチルチオフェニル基、４−エトキシ−３−メチルチオフェニル基、３−プロポキシ−４−メチルチオフェニル基、４−エチルチオフェニル基、３−プロピルチオフェニル基、４−イソプロピルチオフェニル基、４−ブチルチオフェニル基、４−イソブチルチオフェニル基、２−（ｓｅｃ−ブチルチオ）フェニル基、２−ペンチルチオフェニル基、２−イソアミルチオフェニル基、４−ネオペンチルチオフェニル基、４−（２−クロロエチルチオ）フェニル基、３−（３−クロロプロピルチオ）フェニル基、ジフルオロメチルチオフェニル基、３−アセトキシフェニル基、４−アセトキシフェニル基、３−メチルスルフィニルフェニル基、４−メチルスルフィニルフェニル基、４−メトキシ−３−メチルスルフィニルフェニル基、３−メトキシ−４−メチルスルフィニルフェニル基、４−エトキシ−３−メチルスルフィニルフェニル基、３−エトキシ−４−メチルスルフィニルフェニル基、４−メチル−３−メチルスルフィニルフェニル基、３−エチル−４−メチルスルフィニルフェニル基、４−（２−クロロエチルスルフィニル）フェニル基、４−（３−クロロプロピルスルフィニル）フェニル基、４−（ジフルオロメチルスルフィニル）フェニル基、３−メチルスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、４−メチル−３−メチルスルホニルフェニル基、４−エチル−３−メチルスルホニルフェニル基、４−メトキシ−３−メチルスルホニルフェニル基、４−エトキシ−３−メチルスルホニルフェニル基、３−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル基、３−エトキシ−４−メチルスルホニルフェニル基、エチルスルホニルフェニル基、プロピルスルホニルフェニル基、イソプロピルスルホニルフェニル基、ブチルスルホニルフェニル基、２−クロロエチルスルホニルフェニル基、３−クロロプロピルスルホニルフェニル基、ジフルオロメチルスルホニルフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、３−メチルアミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、４−メトキシ−３−メチルアミノフェニル基、３−メトキシ−４−メチルアミノフェニル基、４−エトキシ−３−メチルアミノフェニル基、３−エトキシ−４−メチルアミノフェニル基、４−メチル−３−メチルアミノフェニル基、３−メチル−４−メチルアミノフェニル基、４−エチル−３−メチルアミノフェニル基、３−エチル−４−メチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−メトキシ−３−ジメチルアミノフェニル基、３−メトキシ−４−ジメチルアミノフェニル基、４−エトキシ−３−ジメチルアミノフェニル基、３−エトキシ−４−ジメチルアミノフェニル基、４−メチル−３−ジメチルアミノフェニル基、３−メチル−４−ジメチルアミノフェニル基、４−エチル−３−ジメチルアミノフェニル基、３−メチル−４−ジメチルアミノフェニル基、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、４−メトキシ−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、３−メトキシ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、４−エトキシ−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、３−エトキシ−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、４−メチル−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、３−メチル−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、４−エチル−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、３−メチル−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、４−メトキシ−３−ジエチルアミノフェニル基、３−メトキシ−４−ジエチルアミノフェニル基、４−エトキシ−３−ジエチルアミノフェニル基、３−エトキシ−４−ジエチルアミノフェニル基、４−メチル−３−ジエチルアミノフェニル基、３−メチル−４−ジエチルアミノフェニル基、４−エチル−３−ジエチルアミノフェニル基、３−メチル−４−ジエチルアミノフェニル基、４−メチルスルホニルアミノフェニル基、４−トリフルオロメチルスルホニルアミノフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、３−ヒドロキシ−４−エチルフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル基、４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、３−ニトロ−４−メチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、ピリジン−２−イル基、５−クロロピリジン−２−イル基、５−メチルピリジン−２−イル基、５−エチルピリジン−２−イル基、５−メトキシピリジン−２−イル基、５−エトキシピリジン−２−イル基、２，３−ジメチルピリジン−６−イル基、２，３−ジメトキシピリジン−６−イル基、ピ
リジル−３−イル基、２−クロロピリジン−５−イル基、２−メチルピリジン−５−イル基、２−エチルピリジン−５−イル基、２−メトキシピリジン−５−イル基、２−エトキシピリジン−５−イル基、２，３−ジメチルピリジン−５−イル基、ピリジル−４−イル基、２−メチルピリジン−４−イル基、２−エチルピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−４−イル基、２−エトキシピリジン−４−イル基、２−ピリミジル基、５−メチルピリミジン−２−イル基、５−エチルピリミジン−２−イル基、２−エトキシピリジン−５−イル基、２，３−ジメチルピリジン−５−イル基、２−メチルピリジン−４−イル基、２−エチルピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−４−イル基、２−エトキシピリジン−４−イル基、５−クロロピリミジン−２−イル基、５−ブロモピリミジン−２−イル基、５−メトキシピリミジン−２−イル基、ピリミジル−４−イル基、ピリミジル−５−イル基、１，２，４−トリアジン−３−イル基、１，２，４−トリアジン−５−イル基、１，２，４−トリアジン−６−イル基、ベンゾジオキソラン−３−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェン−３−イル基、ベンゾチオフェン−４−イル基、ベンゾチオフェン−５−イル基、ベンゾチオフェン−６−イル基、ベンゾチオフェン−７−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−４−イル基、ベンゾチアゾール−５−イル基、ベンゾチアゾール−６−イル基、ベンゾチアゾール−７−イル基、ベンズイソキサゾール−３−イル基、ベンズイソキサゾール４−イル基、ベンズイソキサゾール−５−イル基、ベンズイソキサゾール−６−イル基、ベンズイソキサゾール−７−イル基、ナフタレン−１−イル基、ナフタレン−２−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−６−イル基、キノリン−７−イル基、キノリン−８−イル基、キノキサリン−５−イル基、キノキサリン−６−イル基、キナゾリン−４−イル基、キナゾリン−５−イル基、キナゾリン−６−イル基、キナゾリン−７−イル基、キナゾリン−８−イル基、ベンゾオキサジン−５−イル基、ベンゾオキサジン−６−イル基、ベンゾオキサジン−７−イル基、ベンゾオキサジン−８−イル基、ベンゾチアジン−５−イル基、ベンゾチアジン−６−イル基、ベンゾチアジン−７−イル基、ベンゾチアジン−８−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、アントラセン−１−イル基等があげられる。

【0053】

免疫グロブリンの分析又は精製において良好な性能を示す点で、Ａｒは４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−エチル−４−メチルフェニル基、４−エチル−３−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジエトキシフェニル基、３−エトキシ−４−メトキシフェニル基、４−エトキシ−３−メトキシフェニル基、４−メトキシ−３−メチルフェニル基、４−メチル−３−エトキシフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−メトキシピリジン−５−イル基、２−エトキシピリジン−５−イル基、２，３−ジメチルピリジン−５−イル基、４−ピリジル基、２−メチルピリジン−４−イル基、２−エチルピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−４−イル基、２−エトキシピリジン−４−イル基、２−クロロピリジン−５−イル基が好ましい。

【0054】

Ｒ^４で表される炭素数１から６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等を例示することができ、これらのアルキル基はハロゲン原子等で一個以上置換されていてもよく、さらに具体的には２，２，２−トリフルオロエチル基やベンジル基等も例示できる。

【0055】

Ｙで表されるハロゲン基としては、塩素原子、臭素原子、メチルスルホニルオキシ基、トシル基等を例示することができる。目的物の収率がよい点で、臭素原子が好ましい。

【0056】

ｎについては、１から１２の整数から適宜選択することができるが、抗体の捕捉能が高く夾雑タンパクとの選択性がよい点で、３、４、５又は６が好ましい。

【0057】

次に、本発明のチアゾール誘導体の製造方法を詳細に説明する。

【0058】

製造方法１

【0059】

【化19】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ａｒ、Ｙ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
製造方法１はα−ハロケトン体（２）をアシルチオウレア誘導体（３）と反応させ、チアゾール誘導体（１ａ）を製造する方法である。本反応は溶媒中で行なうことが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水又はこれらの混合溶媒が例示でき、中でも収率がよい点で、ＤＭＦを用いるのが好ましい。反応温度については特に制限はないが、０℃から１５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で反応させることにより目的物を得ることができ、収率がよい点で６０℃から１５０℃の範囲で反応させるのが好ましい。本工程では、塩基存在下に行なうこともでき、塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機アミン類を用いることができる。塩基の使用量は特に制限はないが、反応基質に対して１当量以上用いて反応を実施することにより、収率よく目的物を得ることができる。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィー又は再結晶等の方法により精製することもできる。

【0060】

製造方法２

【0061】

【化20】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
製造方法２はチアゾール誘導体（１ａａ）を水存在下にてヘキサカルボニルモリブテンで処理し、５−ヒドロキシアルキルチアゾール誘導体（１ａｂ）を製造する方法である。水及びヘキサカルボニルモリブテンの使用量は反応基質（１ａａ）に対して１当量以上用いて反応を実施することにより、収率よく目的物（１ａｂ）を得ることができる。本反応は溶媒中で行なうのが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、ＤＭＳＯ、又はこれらの混合溶媒が例示でき、中でも収率がよい点や後処理が簡便である点でアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類溶媒を用いることが好ましい。反応温度については特に制限はないが、０℃から１５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で反応させることにより目的物を得ることができる。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィー又は再結晶等の方法により精製することもできる。

【0062】

製造方法３

【0063】

【化21】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
製造方法３はチアゾール誘導体（１ａｃ）を塩基で処理し、５−メルカプトアルキルチアゾール誘導体（１ａｄ）を製造する方法である。本反応で用いることができる塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等の有機アミン類、又はアンモニアを用いることができる。塩基の使用量は特に制限はないが、反応基質（１ａｃ）に対して１当量以上用いて反応を実施することにより、収率よく目的物（１ａｄ）を得ることができる。本反応は溶媒中で行なうことが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができる。溶媒としてはジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ＤＭＳＯ、水又はこれらの混合溶媒が例示でき、中でも収率がよい点で、ＤＭＦを用いるのが好ましい。また、塩基としてアンモニアを用い、使用する溶媒として水とエタノールの混合溶媒を用いて実施しても収率がよい点で好ましい。また、反応温度については特に制限はないが、０℃から１５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で反応させることにより目的物を得ることができ、収率がよい点で０℃から１００℃の範囲で反応させることが好ましい。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィー又は再結晶等の方法により精製することもできる。

【0064】

製造方法４

【0065】

【化22】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
製造方法４は５−ヒドロキシアルキルチアゾール誘導体（１ａｂ）のヒドロキシ基を酸化し、５−ホルミルアルキルチアゾール誘導体（１ａｅ）を製造する方法である。本反応は一般的な酸化反応を行なうことによって容易に目的物を得ることができ、酸化剤としては、ピリジニウムクロロクロマート、ピリジニウムジクロロクロマート、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等があげられる。また、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、向山酸化、Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化、パラジウム錯体を用いた酸素酸化等の酸化反応によっても容易に目的物を得ることができるが、収率がよい点でＳｗｅｒｎ酸化を用いることが好ましい。本反応は溶媒中で行なうことが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ＤＭＳＯ、水又はこれらの混合溶媒が例示でき、中でも収率がよい点で、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒を用いるのが好ましい。反応温度については特に制限はないが、−７８℃から１５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で反応させることにより目的物を得ることができる。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィー又は再結晶等により精製することもできる。

【0066】

製造方法５

【0067】

【化23】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
製造方法５はチアゾール誘導体（１ａａ）を塩基で処理し、５−アミノキシアルキルチアゾール誘導体（１ａａａ）を製造する方法である。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン等の有機アミン類、ヒドラジン類を用いることができ、収率がよい点でヒドラジン又はメチルアミンが好ましい。塩基の使用量は反応基質（１ａａ）に対して２当量以上用いて反応を実施することにより、収率よく目的物（１ａａａ）を得ることができる。本反応は溶媒中で行なうことが好ましく、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができる。溶媒としてはジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、ＤＭＳＯ、水又はこれらの混合溶媒が例示でき、中でも収率がよい点や後処理が簡便である点で、メタノールやエタノール等のアルコール系溶媒を用いることが好ましい。反応温度については特に制限はないが、０℃から１５０℃の範囲から適宜選ばれた温度で反応させることにより目的物を得ることができる。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィー又は再結晶等の方法により精製することもできる。

【0068】

上記の工程にて製造された新規なチアゾール誘導体（１）は、チアゾール誘導体（１）が固定化できる活性化基を有するマトリックスに固定して、タンパク質、特に免疫グロブリンＧの分析又は精製に用いることができる。ここで言う活性化基とは、一般式（１）のＲ^３で定義されるヒドロキシ基、ホルミル基、メルカプト基、カルボキシル基、アミノキシ基（−ＯＮＨ_２）を場合によっては塩基存在下にて反応させた時に容易に共有結合を形成できる官能基のことで、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニルオキシ基、塩化スルホニル基、トシル基、ビニルスルホニル基、エポキシ基をあげることができる。また、マトリックスの活性化基はコハク酸ジヒドラジド、ピメルイミド酸ジメチル、ジビニルスルホン、カルボニルジイミダゾール等の２官能性試薬を用いて官能基の種類を変換することもできる。また、場合によっては、形成された共有結合を還元剤等で処理してもよい。

【0069】

チアゾール誘導体（１）を固定化できるマトリックスの材質としては特に限定はなく、例えば、架橋結合アルブミンなどのポリペプチド又はタンパク質、アガロース、アルギネート、カラゲナン、キチン、セルロース、デキストリン、デキストラン、澱粉などの多糖、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリアクロレイン、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ペルフルオロカーボン、ポリウレタンなどの合成高分子、シリカ、ガラス、多孔質珪藻土、アルミナ、ジルコニア、酸化鉄又は他の金属酸化物等の無機化合物、上記物質を２つ又はそれ以上任意に組み合わせて構成される共重合体等のマトリックスをあげることができる。さらにそれらは、液相分配で使用されるデキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール又は加水分解澱粉などの水溶性の高分子を包含するマトリックス、又はエマルジョンを形成するのに使用されるペルフルオロデカリン等の化合物を包含するマトリックスも含まれる。特に、本発明のチアゾール誘導体固定化マトリックス製造におけるマトリックスの材質としては、トヨパール（東ソー社製）等のビニルポリマーやアガロース、キトサン、デキストラン、セルロース、シリカ、ポリスチレンが好ましい。

【0070】

ここでいうビニルポリマーとは、ビニル基を持ったモノマーを重合して得られたものを指し、モノマーとしてはメタアクリル酸メチル、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリルアミド、ビニルアルコール等が含まれる。さらに、ここでいうビニルポリマーとしては前記モノマーを２種類以上用いた共重合体や、少量の架橋剤を添加したものなどが含まれる。

【0071】

また、マトリックスは、粒状物又は非粒状物、水性溶媒に対して可溶性又は不溶性、多孔性又は非多孔性、いずれであってもよい。

【発明の効果】

【0072】

本発明のチアゾール誘導体は、タンパク質の分析及び精製に有用であり、特に当該誘導体を固定化したマトリックスの形態で用いることにより医療用タンパク質、特に免疫グロブリンの工業的な精製において極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

【0073】

【図1】チアゾール誘導体固定化ＨｉＴｒａｐカラムを用いた免疫グロブリンのクロマトグラフィー結果（化合物７５の結果）。

【図2】チアゾール誘導体固定化ビニルポリマーゲルを用いた免疫グロブリンのクロマトグラフィー結果（化合物９５の結果）。

【図3】チアゾール誘導体固定化ビニルポリマーゲルを用いた免疫グロブリンのクロマトグラフィー結果（化合物１１０の結果）。

【実施例】

【0074】

以下、実施例及び参考例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものではない。

【0075】

実施例１

【0076】

【化24】

Ｎ−［（５−オキソヘキサン−１−イル）オキシ］フタルイミド（１．０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に臭化銅（ＩＩ）（１．７１ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液をセライト濾過により固体を瀘別し、濾液の溶媒を減圧留去して油状物を得た。得られた油状物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３，４−ジメトキシベンゾイルチオウレア（０．９２ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物に１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え固体を析出させた。固体を瀘別し、酢酸エチルとエーテルによって充分洗浄し、灰色固体の３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］ベンズアミド（０．５７ｇ，３１％）を得た。
ｍ．ｐ．２１１℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６から７．８８（ｍ，５Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚａｎｄ７．５Ｈｚ，１Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0077】

実施例２
実施例１と同様にして、３−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］−４−メチルベンズアミドを合成した。
灰色固体、４６％；ｍ．ｐ．１３５から１３７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ２．０４（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ_ＨＦ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．５ａｎｄ１０Ｈｚ，１Ｈ）．７．７３から７．８８（ｍ，６Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0078】

実施例３
実施例１と同様にして、２−クロロ−Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］ベンズアミドを合成した。
白色固体、３９％；ｍ．ｐ．１７５から１７８℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ２．０３（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２から７．４９（ｍ，３Ｈ），７．７３から７．８７（ｍ，５Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0079】

実施例４
実施例１と同様にして、３−クロロ−Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］ベンズアミドを合成した。
淡黄色固体、５３％；ｍ．ｐ．１４７から１５５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ２．０３（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０から７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２から７．９９（ｍ，６Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0080】

実施例５
実施例１と同様にして、Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］−４−ヨードベンズアミドを合成した。
淡黄色固体，２９％；ｍ．ｐ．１９２から２００℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ２．０３（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４から７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８２から７．８７（ｍ，４Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0081】

実施例６
実施例１と同様にして、Ｎ−［４−メチル−５−｛７−（フタルイミドオキシ）ヘプチル｝チアゾール−２−イル］−４−メチルベンズアミドを合成した。
黄色固体、５８％；ｍ．ｐ．９５から９９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．３５から１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４４から１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５７から１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７４から１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２から７．８５（ｍ，６Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0082】

実施例７
実施例１と同様にして、４−シクロプロピル−Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］ベンズアミドを合成した。
茶色固体；ｍ．ｐ．１８１から１８２℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ０．７８から０．８５（ｍ，２Ｈ），１．０７から１．１４（ｍ，２Ｈ），１．９４から２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０５から２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４から７．８８（ｍ，４Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0083】

実施例８
実施例１と同様にして、４−エトキシ−Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］ベンズアミドを合成した。
白色固体；ｍ．ｐ．１５１から１５４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．４６（ｔ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６から７．８８（ｍ，４Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0084】

実施例９
実施例１と同様にして、３−エトキシ−４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］ベンズアミドを合成した。
白色固体；ｍ．ｐ．８１から８８℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０６から２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．４４から７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７３から７．８７（ｍ，４Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0085】

実施例１０
実施例１と同様にして、４−メチル−３−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］ベンズアミドを合成した。
白色固体；ｍ．ｐ．１２５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ２．０３から２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．７３から７．８７（ｍ，４Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0086】

実施例１１
実施例１と同様にして、Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］ナフタレン−１−カルボキサミドを合成した。
黄色固体、６．３％；ｍ．ｐ．１５０から１５２℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．８３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３から７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７３から７．８１（ｍ，３Ｈ），７．８３から７．９１（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，１Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0087】

実施例１２
実施例１と同様にして、Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］チオフェン−２−カルボキサミドを合成した。
灰色固体、４２％；ｍ．ｐ．１５３から１５５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ２．０３（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５から７．８０（ｍ，３Ｈ），７．８３から７．８９（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0088】

実施例１３
実施例１と同様にして、Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］フラン−２−カルボキサミドを合成した。
灰色固体、３１％；ｍ．ｐ．２２０から２２３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ２．０３（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２から６．６７（ｍ，１Ｈ），７．７３から７．８０（ｍ，４Ｈ），７．８３から７．８９（ｍ，２Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0089】

実施例１４

【0090】

【化25】

３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］ベンズアミド（０．４７ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．８ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）の混合溶液に、ヘキサカルボニルモリブデン（０．２６ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．０５ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物に１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加え酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（３００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた混合物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善社製）で精製することで、白色固体のＮ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（０．２１ｇ，６３％）を得た。
白色固体；ｍ．ｐ．１３１℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．８４から１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚａｎｄ７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０から７．５３（ｍ，２Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0091】

実施例１５
実施例１４と同様にして、３−フルオロ−Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシフタルイミドプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝−４−メチルベンズアミドを合成した。
白色固体、５９％；ｍ．ｐ．１４２から１５０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．８３（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ_ＨＦ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０ａｎｄ１０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７から７．６１（ｍ，２Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0092】

実施例１６
実施例１４と同様にして、２−クロロ−Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝ベンズアミドを合成した。
黄色粘張性、４６％；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．８２（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４から７．４７（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．８ａｎｄ７．５Ｈｚ，１Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0093】

実施例１７
実施例１４と同様にして、３−クロロ−Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシフタルイミドプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝ベンズアミドを合成した。
白色固体、５４％；ｍ．ｐ．１１４から１１７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８ａｎｄ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８ａｎｄ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．８ａｎｄ１．８Ｈｚ，１Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0094】

実施例１８
実施例１４と同様にして、Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝−４−ヨードベンズアミドを合成した。
黄色粘稠性、５５％；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．８６（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0095】

実施例１９
実施例１４と同様にして、４−シクロプロピル−Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝ベンズアミドを合成した。
白色固体；ｍ．ｐ．１１８℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ０．７４から０．８１（ｍ，２Ｈ），１．０３から１．１１（ｍ，２Ｈ），１．８４から１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0096】

実施例２０
実施例１４と同様にして、Ｎ−｛５−（７−ヒドロキシヘプチル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝−４−メチルベンズアミドを合成した。
白色固体、３２％；ｍ．ｐ．１３５から１４５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．００から１．３９（ｍ，６Ｈ），１．５０から１．６７（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0097】

実施例２１
実施例１４と同様にして、Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝−３−メトキシ−４−メチルベンズアミドを合成した。
白色固体；ｍ．ｐ．１２４から１２７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．８２から１．９２（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0098】

実施例２２
実施例１４と同様にして、４−エトキシ−Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝ベンズアミドを合成した。
白色固体；ｍ．ｐ．１４９から１５３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８３から１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0099】

実施例２３
実施例１４と同様にして、３−エトキシ−Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝−４−メトキシベンズアミドを合成した。
白色固体；ｍ．ｐ．１４３から１４４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８３から１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0100】

実施例２４
実施例１４と同様にして、Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシフタルイミドプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝ナフタレン−２−カルボキサミドを合成した。
黄色粘張性、６２％；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．７４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３から７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．０ａｎｄ７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６から７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．０ａｎｄ７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４から８．４９（ｍ，１Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0101】

実施例２５
実施例１４と同様にして、Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝チオフェン−２−カルボキサミドを合成した。
黄色粘稠性、２１％；ｍ．ｐ．１４２から１５０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．８３（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０から７．１４（ｍ，１Ｈ），７．５７から７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７３から７．７５（ｍ，１Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0102】

実施例２６
実施例１４と同様にして、Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝フラン−２−カルボキサミドを合成した。
黄色粘稠性、１３％；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．８３（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５７から６．５９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．０ａｎｄ３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５から７．６０（ｍ，１Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0103】

実施例２７Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝−４−メチル−Ｎ−メチルベンズアミドの合成

【0104】

【化26】

Ｎ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝−４−メチル−Ｎ−メチルベンズアミド（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（１７６ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１７１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間反応させた。反応終了後、反応混合物に１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加え酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた混合物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善社製）で精製することで、白色固体のＮ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝−４−メチル−Ｎ−メチルベンズアミド（４６ｍｇ，１５％）を得た。
白色固体；ｍ．ｐ．１６４から１６６℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．７７から１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。ヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0105】

実施例２８
実施例１４と同様にして、Ｎ−｛５−（３−アセトキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝−４−メチルベンズアミドを合成した。
茶褐色油状：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．９０から２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0106】

実施例２９２，４−ジフルオロ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝ベンズアミドの合成

【0107】

【化27】

［５−｛３−（アセトキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］−２，４−ジフルオロベンズアミド（５１２ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５９７ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を加え、３０分加熱還流した。反応終了後、反応混合物に１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加え酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた混合物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善社製）で精製することで、黄色固体の２，４−ジフルオロ−｛５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル｝ベンズアミド（９４ｍｇ，２１％）を得た。
黄色油状；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．８４から１．９３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１から７．１０（ｍ，２Ｈ），８．１２から８．２２（ｍ，１Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0108】

実施例３０
実施例１４と同様にして、Ｏ−エチル−Ｓ−３−［２−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルジチオカーボネートを合成した。
黄色粘稠性、３５％；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0109】

実施例３１
実施例１４と同様にして、Ｏ−エチル−Ｓ−３−［２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルジチオカーボネートを合成した。
黄色固体、５３％；ｍ．ｐ．７６から８０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0110】

実施例３２
実施例１４と同様にして、Ｏ−エチル−Ｓ−３−［２−（２，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルジチオカーボネートを合成した。
褐色油状物；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９９から２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２から７．００（ｍ，１Ｈ），７．０１から７．１２（ｍ，１Ｈ），８．１９から８．２９（ｍ，１Ｈ），９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【0111】

実施例３３
実施例１４と同様にして、Ｏ−エチル−Ｓ−３−［２−（４−エトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルジチオカーボネートを合成した。
褐色油状物；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．３９から１．４８（ｍ，６Ｈ），１．９８から２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。

【0112】

実施例３４
実施例１４と同様にして、Ｏ−エチル−Ｓ−３−［２−（３−エトキシ−４−メトキシベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルジチオカーボネートを合成した。
褐色粘稠性；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．４２から１．５１（ｍ，６Ｈ），２．０１から２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0113】

実施例３５Ｏ−エチル−Ｓ−３−［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルジチオカーボネートの合成

【0114】

【化28】

Ｏ−エチル−Ｓ−３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピルジチオカーボネート（０．７０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に氷冷下４−クロロベンゾイルクロリド（０．４２ｍＬ，３．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。次いでトリエチルアミン（０．５ｍＬ，７．９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を加え、一晩反応させた。反応終了後、反応混合物を１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた混合物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善社製）で精製し、Ｏ−エチル−Ｓ−３−［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルジチオカーボネートの白色固体（０．３２９ｇ，３１％）を得た。
白色固体；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９９から２．０５（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【0115】

実施例３６Ｏ−エチル−Ｓ−３−［２−（４−メチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルジチオカーボネートの合成

【0116】

【化29】

Ｏ−エチル−Ｓ−５−オキシヘキシルチオカーボネート（２．０ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に臭化銅（ＩＩ）（３．８５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流したところ白色の沈澱物が生成した。沈澱物をろ過し、ろ液をエバポレーターで減圧濃縮し、黄色の油状物を得た。この油状物にエタノール（５０ｍＬ）とＮ−４−メチルベンゾイルチオウレア（１．７６ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応終了後、沈澱物をろ過し、クロロホルム（２０ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄した。ろ液を合わせて減圧留去し、得られた混合物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善社製）で精製し、褐色油状のＯ−エチル−Ｓ−３−［２−（４−メチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルチオカーボネート（０．４３６ｇ，１２％）を得た。
褐色油状物；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０１から２．０９（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0117】

実施例３７Ｓ−３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール５−イル）−Ｏ−エチルプロピルジチオカーボネートの合成

【0118】

【化30】

Ｏ−エチル−Ｓ−５−オキシヘキシルチオカーボネート（４．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に臭化銅（ＩＩ）（７．７０ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を加え１．５時間加熱還流したところ白色の沈澱物が生成した。沈澱物をろ過し、ろ液をエバポレーターで減圧濃縮し、黄色の油状物を得た。この油状物にエタノール（４０ｍＬ）とチオウレア（１．３８ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し，反応混合物に１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）を加え酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた混合物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善社製）で精製し、得られた白色固体を少量の酢酸エチル／エタノールの混合溶媒で洗浄することによって、白色固体のＯ−エチル−Ｓ−３−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）プロピルジチオカーボネート（１．５６ｇ，３１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８２から２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，２Ｈ）。

【0119】

実施例３８４−クロロ−Ｎ−［５−（３−メルカプトプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンズアミドの合成

【0120】

【化31】

Ｏ−エチル−Ｓ−３−［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルジチオカーボネート（０．０８ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に２８％アンモニア水（０．８ｍＬ）を加え常温で一晩反応させた。反応終了後、４Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた混合物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善社製）で精製し、４−クロロ−Ｎ−［５−（３−メルカプトプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンズアミドの白色固体（０．０４３ｇ，５５％）を得た。
白色固体；ｍ．ｐ．１８０から１８３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．９９から２．０５（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．８（ｂｒｓ，１Ｈ）。メルカプト基のプロトンは帰属できなかった。

【0121】

実施例３９
実施例３８と同様にして、２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（３−メルカプトプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンズアミドを合成した。
褐色固体；ｍ．ｐ．１５１から１５５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．９８から２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１から７．００（ｍ，１Ｈ），７．０３から７．１１（ｍ，１Ｈ），８．１５から８．２７（ｍ，１Ｈ），９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）。メルカプト基のプロトンは帰属できなかった。

【0122】

実施例４０
実施例３８と同様にして、４−エトキシ−Ｎ−［５−（３−メルカプトプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンズアミドを合成した。
褐色固体；ｍ．ｐ．１８０から１８３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０７から２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。アミドとメルカプト基のプロトンは帰属できなかった。

【0123】

実施例４１
実施例３８と同様にして、３−エトキシ−Ｎ−［５−（３−メルカプトプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−４−メトキシベンズアミドを合成した。
白色固体；ｍ．ｐ．８９から９４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９９から２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．０ａｎｄ７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．１（ｂｒｓ，１Ｈ）。メルカプト基のプロトンは帰属できなかった。

【0124】

実施例４２Ｎ−［５−（３−メルカプトプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−４−メチルベンズアミドの合成

【0125】

【化32】

Ｏ−エチル−Ｓ−３−［２−（４−メチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルジチオカーボネート（０．４１６ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加え常温で一晩反応させた。反応終了後、４Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた混合物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善社製）で精製し、Ｎ−［５−（３−メルカプトプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−４−メチルベンズアミドの白色固体（０．１４３ｇ，４５％）を得た。
白色固体；ｍ．ｐ．１８０から１８３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．９６から２．１４（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ）。メルカプト基のプロトンは帰属できなかった。

【0126】

実施例４３４−ヨード−Ｎ−［５−（３−メルカプトプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンズアミドの合成

【0127】

【化33】

Ｏ−エチル−Ｓ−３−［２−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルジチオカーボネート（０．２５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液に２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、４−ヨード−Ｎ−［５−（３−メルカプトプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンズアミドの淡黄色固体（７１％，０．１６ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．１３０から１４０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．９９（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。メルカプト基のプロトンとアミドのプロトンは帰属できなかった。

【0128】

実施例４４４−ブロモ−Ｎ−［５−（３−メルカプトプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンズアミドの合成

【0129】

【化34】

Ｏ−エチル−Ｓ−３−［２−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾール−５−イル］プロピルジチオカーボネート（０．３０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液に２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、４−ブロモ−Ｎ−［５−（３−メルカプトプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］ベンズアミドの白色固体（６０％，０．１５ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．９９から１０５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．５ａｎｄ７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。メルカプト基のプロトンとアミドのプロトンは帰属できなかった。

【0130】

実施例４５４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−メチル−５−（２−ホルミルエチル）チアゾール−２−イル｝−Ｎ−メチルチオメチルベンズアミドの合成

【0131】

【化35】

二塩化オキサリル（４１６ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にＤＭＳＯ（１７６ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で３０分間撹拌した後、４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−メチル−５−（３−ヒドロキシプロピル）チアゾール−２−イル｝ベンズアミド（８２８ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間撹拌した後に、トリエチルアミンを（１．４６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物に１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた混合物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善社製）で精製することで、黄色油状の４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−メチル−５−（２−ホルミルエチル）チアゾール−２−イル｝ベンズアミド（２５１ｍｇ，３９％）と黄色油状の４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−メチル−５−（２−ホルミルエチル）チアゾール−２−イル｝−Ｎ−メチルチオメチルベンズアミド（３８６ｍｇ，３０％）を得た。

【0132】

４−シクロプロピル−Ｎ−｛４−メチル−５−（２−ホルミルエチル）チアゾール−２−イル｝ベンズアミド；黄色油状；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ０．７４から０．８０（ｍ，２Ｈ），１．０１から１．０８（ｍ，２Ｈ），１．９１から１．９８（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0133】

４−シクロプロピル−Ｎ−メチルチオメチル−Ｎ−｛４−メチル−５−（２−ホルミルエチル）チアゾール−２−イル｝ベンズアミド；黄色油状：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ０．７２から０．７８（ｍ，２Ｈ），１．００から１．０８（ｍ，２Ｈ），１．８８から１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）。

【0134】

実施例４６
実施例４５と同様にして、４−メトキシ−３−エトキシ−｛４−メチル−５−（２−ホルミルエチル）チアゾール−２−イル｝ベンズアミドを合成した。
黄色油状；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．４６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0135】

実施例４７
実施例４５と同様にして、４−メトキシ−３−エトキシ−Ｎ−メチルチオメチル−｛４−メチル−５−（２−ホルミルエチル）チアゾール−２−イル｝ベンズアミドを合成した。
白色固体；ｍ．ｐ．１０３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１から７．１８（ｍ，２Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）。

【0136】

実施例４８
実施例４５と同様にして、４−エトキシ−｛４−メチル−５−（２−ホルミルエチル）チアゾール−２−イル｝ベンズアミドを合成した。
黄色固体；ｍ．ｐ．１１０から１１４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0137】

実施例４９
実施例４５と同様にして、４−メチル−｛４−メチル−５−（２−ホルミルエチル）チアゾール−２−イル｝ベンズアミドを合成した。
白色固体；ｍ．ｐ．１３３から１３５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

【0138】

実施例５０
実施例４５と同様にして、４−メチル−Ｎ−メチルチオメチル−｛４−メチル−５−（２−ホルミルエチル）チアゾール−２−イル｝ベンズアミドを合成した。
白色固体；ｍ．ｐ．９３から９９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）。

【0139】

実施例５１Ｎ−［５−（３−アミノキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−４−メチルベンズアミドの合成

【0140】

【化36】

Ｎ−［５−（３−フタルイミドオキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］４−メチルベンズアミド（１．７０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４５ｍＬ、８９．９ｍｍｏｌ）を室温にて加え、一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧留去し、得られた混合物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善社製；アミノプロピルシリカゲルを使用）で精製し、Ｎ−［５−（３−アミノキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−４−メチルベンズアミドの淡黄色油状物（０．９７５ｇ，収率：８２％）を得た。
淡黄色油状物；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．８４から１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１０．１（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【0141】

実施例５２８−（２−トルイルアミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）オクテン酸の合成

【0142】

【化37】

１０−オキソウンデカン酸（１．０ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に臭化銅（ＩＩ）（２．２３ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流したところ白色の沈澱物が生成した。沈澱物をろ過し、ろ液をエバポレーターで減圧濃縮し、黄色の油状物を得た。この油状物にＤＭＦ（２０ｍＬ）と４−メチルベンゾイルチオウレア（０．７７５ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間反応させた。反応終了後反応混合物に１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加え酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせて水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去し、固体を析出させた。得られた固体をエーテルで洗浄することによって、白色固体の８−［２−（４−メチルベンゾイル）アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル］オクテン酸（０．２８５ｇ，１５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．３０から１．３８（ｍ，６Ｈ），１．５８から１．６４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンとカルボン酸のプロトンは帰属できなかった。

【0143】

実施例５３
実施例１４と同様にして、Ｎ−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−４−メチルベンズアミドを合成した。
灰色固体；ｍ．ｐ．１０３から１０５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：１．８３から１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンとヒドロキシ基のプロトンは帰属できなかった。

【0144】

前述の合成方法に準じて、表１から１０に記載のチアゾール誘導体を得た。

【0145】

【化38】

【0146】

【表1】

【0147】

【表2】

【0148】

【表3】

【0149】

【表4】

【0150】

【表5】

【0151】

【表6】

【0152】

【表7】

【0153】

【表8】

【0154】

【表9】

【0155】

【表10】

以下の参考例では、本発明のチアゾール誘導体を活性化基含有マトリックスに固定化し、免疫グロブリンの分析又は精製を行なった。なお、化合物番号は表１から１０記載の化合物番号に対応する。

【0156】

固定化されたチアゾール誘導体量は、固定化反応に用いた溶液中のチアゾール誘導体量と固定化反応後に回収された溶液（洗浄液を含み、以下、回収液という）中のチアゾール誘導体量を測定し、比較することで算出した。チアゾール誘導体の濃度は、Ｕ−２９００スペクトロフォトメーター（商品名）（日立製作所製）を用いて前記誘導体の紫外吸収極大波長における吸光度を測定して（以下、吸光度法という）、又は高速液体クロマトグラフィーを用いて前記誘導体の紫外吸収クロマトグラムにおけるピーク面積を測定して（以下、ＨＰＬＣ法という）求めた。ＨＰＬＣ法では、カラムとしてＴＳＫ−ＧＥＬＯＤＳ−８０Ｔ_Ｍ（商品名）（東ソー社製）を用い、溶離液としてアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝４５／５５／０．０５（体積比）（以下、単に溶離液という）を用いた。

【0157】

参考例１化合物７５のアガロースゲルへの固定化（その１）
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（以下、ＮＨＳという）で活性化されたアガロースゲルであるＨｉＴｒａｐＮＨＳ−ａｃｔｉｖａｔｅｄＨＰカラム（１ｍＬ）（商品名）（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製、スクシンイミドオキシカルボニル基含量：１０μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ）、以下、ＨｉＴｒａｐカラムという）を活性化基含有マトリックス充填カラムとして用いた。

【0158】

ＨｉＴｒａｐカラムに、まず氷冷した１ｍＭＨＣｌを５ｍＬ通液した。コハク酸ジヒドラジドを１００ｍＭになるように０．５ＭＮａＣｌを含む０．２Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．３）に溶解し、その２ｍＬをＨｉＴｒａｐカラムに通液した。１時間静置後、１０ｍＬの０．５ＭＮａＣｌを含む０．２Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．３）を通液した。次に純水１０ｍＬを通液した後、ＤＭＳＯを５ｍＬ通液した。次いで、化合物７５を１０ｍＭになるようにＤＭＳＯに溶解し、その２ｍＬを通液した。２時間静置後、３ｍＬのＤＭＳＯを通液した。次にピリジン−ボランのＤＭＳＯ溶液（２０ｍＭ）２ｍＬを通液し、１４時間静置した後、５ｍＬのＤＭＳＯを通液した。最後にカラムに純水１０ｍＬを通液することで、化合物７５を固定化したゲルを得た。

【0159】

化合物７５の固定化量は、カラムに添加した化合物７５の量（２０μｍｏｌ）からカラムから回収された化合物７５の量を減ずることより算出した。吸光度法（検出波長３０６ｎｍ）によって測定した化合物７５の固定化量は７．３μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ）であった。

【0160】

参考例２化合物７５を固定化したアガロースゲルを用いた免疫グロブリンの吸脱着
参考例１に記載の方法にて調製した、化合物７５を固定化したＨｉＴｒａｐカラムを、クロマトグラフィー装置であるＡＫＴＡｐｒｉｍｅｐｌｕｓ（商品名）（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）に取り付け、０．７Ｍ硫酸ナトリウムを含む１０ｍＭリン酸ナトリウム−１０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）（以下、緩衝液Ａという）を流速１ｍＬ／ｍｉｎで通液してカラムを平衡化した。次に緩衝液Ａに溶解した１ｍｇ／ｍＬヒト血漿由来免疫グロブリン製剤（化血研製）０．５ｍＬをカラムに添加して、緩衝液Ａを１０ｍＬ通液後、緩衝液Ａから１０ｍＭリン酸ナトリウム−１０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）への硫酸ナトリウムの濃度勾配クロマトグラフィーを行なった。

【0161】

カラムから溶出された免疫グロブリンの検出は、２８０ｎｍにおける吸光度を測定することにより行なった。溶出液は１ｍＬずつ分画し、Ｕ−２９００スペクトロフォトメーター（商品名）（日立製作所製）により各フラクションの２８０ｎｍにおける吸光度を測定し、それらを合算した値をカラムに添加した免疫グロブリンの２８０ｎｍにおける吸光度と比較することにより回収率を算出した。クロマトグラフィーの結果を図１に示す。このクロマトグラフィーにおける免疫グロブリンの回収率は１００％であった。

【0162】

吸脱着操作後、０．１Ｍ水酸化ナトリウムを１０ｍＬ通液してカラムの再生を行なった。化合物７５を固定化したＨｉＴｒａｐカラムは前記再生処理によって初期状態に復帰させることができ、繰り返し使用によってもその特性は変化しなかった。

【0163】

参考例３化合物７５のビニルポリマーゲルへの固定化
ＴＯＹＯＰＥＡＲＬＡＦ−Ａｍｉｎｏ−６５０Ｍ（商品名）（東ソー社製、アミノ基含量：８９μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ））を活性化基含有マトリックスとして用いて化合物７５の固定化を行なった。

【0164】

０．１ＭＮ−シクロヘキシル−２−アミノエタンスルホン酸（以下、ＣＨＥＳという）−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ９．０）とアセトニトリルとの混合溶媒（体積比１：１）に化合物７５を２２ｍＭになるよう溶解し、この溶液９．０ｍＬとＴＯＹＯＰＥＡＲＬＡＦ−Ａｍｉｎｏ−６５０Ｍゲル２．０ｍＬを混合して振とうした。３０分振とう後、ピリジン−ボランを０．１１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）添加し、更に２５℃で１６時間振とうし、吸引濾過で固定化反応後のゲルを濾別した。濾別したゲルを５ｍＬのアセトニトリルで５回洗浄することにより、化合物７５を固定化したゲルを得た。なお、この濾液と洗浄液とをあわせたものを回収液とした。

【0165】

別途、ピリジン−ボランと化合物７５とを含む溶液を溶離液で希釈し、ＨＰＬＣ法で分析したところ、化合物７５は還元されて化合物６７となっていた。このことに留意して、反応液をＨＰＬＣ法（検出波長３００ｎｍ）で分析した。その結果、回収液中に化合物６７が９０μｍｏｌ存在することが分かった。すなわち、固定化反応によって消費された化合物７５は１０８μｍｏｌであり、化合物７５の固定化量は５４μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ）であった。

【0166】

参考例４化合物７５のアガロースゲルへの固定化（その２）
ＥＡＨＳｅｐｈａｒｏｓｅ４Ｂ（商品名）（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製、アミノ基含量：１２μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ））を活性化基含有マトリックスとして用いて化合物７５の固定化を行なった。

【0167】

ＥＡＨＳｅｐｈａｒｏｓｅ４Ｂゲル３．２ｍＬに、参考例３と同じ組成からなる化合物７５の溶液を５ｍＬ加え、更にピリジン−ボランを０．２９ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）加えた後、２５℃で８時間振とうした。固定化反応後のゲルを吸引濾過で濾別し、そのゲルを５ｍＬのアセトニトリルで５回洗浄することで、化合物７５を固定化したゲルを得た。

【0168】

濾液及び洗浄液をあわせた回収液を参考例３と同じ方法で分析した結果、化合物７５の固定化量は２７μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ）であった。

【0169】

参考例５化合物９５のビニルポリマーゲルへの固定化
ＴＯＹＯＰＥＡＲＬＡＦ−Ｅｐｏｘｙ−６５０Ｍ（商品名）（東ソー社製、エポキシ基含量：５０μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ））を活性化基含有マトリックスとして用いて化合物９５の固定化を行なった。

【0170】

化合物９５（５０．６ｍｇ）にＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）、蒸留水（４．１８ｍＬ）、１ＭＮａＯＨ水溶液（１．３２ｍＬ）を添加して、化合物９５を１５ｍＭ含有する溶液を調製した。この溶液１０ｍＬとＴＯＹＯＰＥＡＲＬＡＦ−Ｅｐｏｘｙ−６５０Ｍゲル３ｍＬを遠沈管中で混合し、４０℃で７０時間振とうした。反応後、遠沈管を１分間遠心（１００×ｇ）し、ゲルと上清を分離した。上清を除いた後、ゲルに１０ｍＬのＤＭＳＯを添加し撹拌混合後、１分間遠心（１００×ｇ）し、ゲルと上清を分離することでゲルの洗浄を行ない、前記操作を３回行なった。反応液上清と洗浄液を混合し、ＤＭＳＯにより４０ｍＬにメスアップしたものを回収液とした。ＤＭＳＯで洗浄した後のゲルに蒸留水（３０ｍＬ）を添加し撹拌混合後、１分間遠心（１００×ｇ）し、ゲルと上清を分離後、上清を吸引除去した。前記操作を５回行ない、化合物９５を固定化したゲルを得た。

【0171】

吸光度法（検出波長３４８ｎｍ）によって測定した化合物９５の固定化量は３０μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ）であった。

【0172】

参考例６化合物９５を固定化したビニルポリマーゲルを用いた免疫グロブリンの吸脱着
参考例５に記載の方法にて調製した、化合物９５を固定化したＴＯＹＯＰＥＡＲＬＡＦ−Ｅｐｏｘｙ−６５０Ｍゲル１ｍＬをＴＲＩＣＯＲＮカラム（商品名）（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）に充填し、ＡＫＴＡｐｒｉｍｅｐｌｕｓ（商品名）（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）に取り付け、参考例２と同様、０．５ｍｇのヒト血漿由来免疫グロブリン製剤を硫酸ナトリウム濃度勾配のクロマトグラフィーで分離した。クロマトグラフィーの結果を図２に示す。

【0173】

吸脱着操作後、０．１Ｍ水酸化ナトリウムを１０ｍＬ通液してカラムの再生を行なった。化合物９５を固定化したエポキシトヨパールゲルはこの再生処理によって初期状態に復帰させることができ、繰り返し使用によってもその特性は変化しなかった。

【0174】

参考例７化合物９５のアガロースゲルへの固定化
Ｅｐｏｘｙ−ａｃｔｉｖａｔｅｄＳｅｐｈａｒｏｓｅ６Ｂ（商品名）（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製、エポキシ基含量：１９から４０μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ））を活性化基含有マトリックスとして用いて化合物９５の固定化を行なった。

【0175】

７０ｍＭ水酸化ナトリウムとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合溶媒（体積比１：１）に化合物９５を１６ｍＭになるように溶解し、この溶液６．０ｍＬとＥｐｏｘｙ−ａｃｔｉｖａｔｅｄＳｅｐｈａｒｏｓｅ６Ｂゲル３．１ｍＬを混合して４０℃で２時間振とうした。反応後、ゲルを吸引濾過で濾別し、そのゲルを５ｍＬの前記混合溶媒で５回洗浄した。これらの濾液及び洗浄液をあわせて回収液とした。前記混合溶媒で洗浄後のゲルは更に１０ｍＬの水で２回洗浄することで、化合物９５を固定化したゲルを得た。

【0176】

吸光度法（検出波長３０５ｎｍ）によって測定した化合物９５の固定化量は３２μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ）であった。

【0177】

参考例８化合物１０７のビニルポリマーゲルへの固定化
ＴＯＹＯＰＥＡＲＬＡＦ−Ａｍｉｎｏ−６５０Ｍ（商品名）（東ソー社製、アミノ基含量：８９μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ））を活性化基含有マトリックスとして用いて化合物１０７の固定化を行なった。

【0178】

脱水ＤＭＦ（和光純薬社製）に化合物１０７が２１ｍＭ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が４１ｍＭ、ＮＨＳが４２ｍＭになるように溶解し、この溶液１５ｍＬとＴＯＹＯＰＥＡＲＬＡＦ−Ａｍｉｎｏ−６５０Ｍゲル２．１ｍＬを混合して２５℃で４日間振とうした。反応後、ゲルを吸引濾過で濾別し、５ｍＬのＤＭＦによる洗浄を５回行なった。この濾液と洗浄液とをあわせて回収液とした。洗浄後のゲルを無水酢酸のＤＭＦ溶液（無水酢酸／ＤＭＦ溶液＝１／４（体積比））５ｍＬに懸濁して、２５℃で２時間振とうした。次にゲルを吸引濾過、水洗することにより、化合物１０７を固定化したゲルを得た。

【0179】

吸光度法（検出波長３０５ｎｍ）によって測定した化合物１０７の固定化量は１１μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ）であった。

【0180】

参考例９化合物１１０のアガロースゲルへの固定化
ＨｉＴｒａｐカラムにＤＭＳＯを５ｍＬ通液した後、化合物１１０が１０ｍＭ、トリエチルアミンが４０ｍＭになるようにＤＭＳＯに溶解した溶液２ｍＬを通液した。１時間静置後、３ｍＬのＤＭＳＯを通液し、未反応の化合物１１０を除去した。反応に用いた化合物１１０溶液のカラムからの漏出液と、洗浄に用いたＤＭＳＯのカラムからの漏出液をあわせて回収液とした。

【0181】

化合物１１０の固定化量は、カラムに添加した化合物１１０の量（２０μｍｏｌ）からカラムから回収された化合物１１０の量を減ずることより算出した。固定化前に調製した化合物１１０のＤＭＳＯ溶液及び回収液を、非特許文献９に記載された方法のうち「Ｂ．酸性条件法」に従って適宜希釈し３０６ｎｍにおける吸光度を測定した。この方法より、ＨｉＴｒａｐカラムに固定化された化合物１１０の量は、２．３μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ）であった。

【0182】

参考例１０化合物１１０のビニルポリマーゲルへの固定化
ＴＯＹＯＰＥＡＲＬＡＦ−Ｆｏｒｍｙｌ−６５０Ｍ（商品名、東ソー社製、ホルミル基含量６０μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ））を活性化基含有マトリックスとして用いて化合物１１０の固定化を行なった。

【0183】

０．１ＭＣＨＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ９．０）とアセトニトリルとの混合溶媒（体積比１：１）に化合物１１０を３６ｍＭになるように溶解し、この溶液５．８ｍＬとＴＯＹＯＰＥＡＲＬＡＦ−Ｆｏｒｍｙｌ−６５０Ｍゲル３．０ｍＬを混合して振とうし、３０分後にピリジン−ボラン０．１７ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）を添加して２５℃で１６時間振とうすることで反応後、ゲルを吸引濾過で濾別し、濾別したゲルを５ｍＬのアセトニトリルで５回洗浄した。前記濾液と洗浄液とをあわせたものを回収液とした。前記洗浄後のゲルは更に１０ｍＬの水で２回洗浄することで、化合物１１０を固定化したゲルを得た。

【0184】

ＨＰＬＣ法（検出波長２５４ｎｍ）によって測定した化合物１０７の固定化量は４０μｍｏｌ／ｍＬ（ｇｅｌ）であった。

【0185】

参考例１１化合物１１０を固定化したビニルポリマーゲルを用いた免疫グロブリンの吸脱着
参考例１０に記載の方法にて調製した、化合物１１０を固定化したＴＯＹＯＰＥＡＲＬＡＦ−Ｆｏｒｍｙｌ−６５０Ｍゲル１ｍＬをＴＲＩＣＯＲＮカラムに充填し、ＡＫＴＡｐｒｉｍｅｐｌｕｓ（商品名）（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）に取り付け、参考例２と同様にして、０．５ｍｇのヒト血漿由来免疫グロブリン製剤を硫酸ナトリウム濃度勾配のクロマトグラフィーで分離した。クロマトグラフィーの結果を図３に示す。

【0186】

吸脱着操作後に０．１Ｍ水酸化ナトリウムを１０ｍＬ通液してカラムの再生を行なった。化合物１１０を固定化したＴＯＹＯＰＥＡＲＬＡＦ−Ｆｏｒｍｙｌ−６５０Ｍゲルはこの再生処理によって初期状態に復帰させることができ、繰り返し使用によってもその特性は変化しなかった。

【図1】

【図2】

【図3】

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