特許 5764148 ジペプチジルペプチダーゼ−１（ＤＰＰ−１）の阻害剤として有用な４，４−二置換されたピペリジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5764148

(24)【登録日】2015年6月19日

(45)【発行日】2015年8月12日

(54)【発明の名称】ジペプチジルペプチダーゼ−１（ＤＰＰ−１）の阻害剤として有用な４，４−二置換されたピペリジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 211/64 20060101AFI20150723BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20150723BHJP

   C07D 409/06 20060101ALI20150723BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20150723BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20150723BHJP

   A61K 31/4535 20060101ALI20150723BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20150723BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20150723BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20150723BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20150723BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150723BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20150723BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150723BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20150723BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150723BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20150723BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20150723BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150723BHJP

【ＦＩ】

   C07D211/64CSP

   C07D401/06

   C07D409/06

   C07D409/14

   C07D417/06

   A61K31/4535

   A61K31/4545

   A61K31/454

   A61K31/4725

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P11/06

   A61P11/00

   A61P31/00

   A61P1/04

   A61P9/00

【請求項の数】16

【全頁数】84

(21)【出願番号】特願2012-557206(P2012-557206)

(86)(22)【出願日】2011年3月9日

(65)【公表番号】特表2013-522218(P2013-522218A)

(43)【公表日】2013年6月13日

(86)【国際出願番号】US2011027699

(87)【国際公開番号】WO2011112685

(87)【国際公開日】20110915

【審査請求日】2014年3月3日

(31)【優先権主張番号】61/312,301

(32)【優先日】2010年3月10日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】デコルテ，バート，エル．

(72)【発明者】

【氏名】デスジャーライズ，レニー，エル．

(72)【発明者】

【氏名】ファン，イホウ

(72)【発明者】

【氏名】パーカー，マイケル，エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】ヘラスタ，デニス，ジェイ．

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５２６７６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０２８５１４９４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／１２１０９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００５−１７０７９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５０３０５７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２１３／００−２１３／９０

Ｃ０７Ｄ４０１／００−４２１／１４

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

式中、
Ｒ^１は、Ｃ_２〜４アルキニル、−ＣＨ_２−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−（Ｃ_１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＳＯ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜２アルキル）、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（５〜６員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、
前記５〜６員ヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ^２は、−Ｏ−Ｑ^１及び−ＮＲ^Ａ−Ｑ^１からなる群から選択され、
Ｒ^Ａは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ^１は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜８シクロアルキル）、ヘテロシクリル及び−ＣＨ_２−（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
前記Ｃ_３〜８シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ_２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ^ＡとＱ^１は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル、アゼタジニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ^３は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＤＲ^Ｅ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＦ_３及びーＮＨ−ＳＯ_２−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^Ｂ及びＲ^Ｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、並びに、
Ｒ^Ｄは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及びＲ^Ｅは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−（ＣＨ_２）−Ｒ^４；式中、Ｒ^４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルからなる群から選択され、
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^ＦＲ^Ｇ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＦ_３及び−ＮＨ−ＳＯ_２−（ピリジル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^Ｆ及びＲ^Ｇは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^Ｈは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及びＲ^Ｊは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらに結合している窒素原子と一体となってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル及びアゼタジニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ_２−フェニル−Ｑ^２；
式中、Ｑ^２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び、
Ｑ^２の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＮＲ^ＫＲ^Ｌ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及びＲ^Ｋ及びＲ^Ｌは、独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される、
からなる群から選択され、
但し、Ｒ^１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３で、かつＲ^３がフェニルである場合、Ｒ^２は、エトキシ以外である、
化合物又はその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１は、Ｃ_２〜４アルキニル、−ＣＨ_２−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−（Ｃ_１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＳＯ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜２アルキル）、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（５〜６員のヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され、
前記５〜６員のヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ^２は、−Ｏ−Ｑ^１及び−ＮＲ^Ａ−Ｑ^１からなる群から選択され、
Ｒ^Ａは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ^１は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、５〜６員のヘテロシクリル及び−ＣＨ_２−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、
前記Ｃ_３〜６シクロアルキル又５〜６員のヘテロシクリルは、単独であっても又は置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ_２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−О−（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているか、あるいは、
Ｒ^ＡとＱ^１は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ^３は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ_２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＤＲ^Ｅからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ^ＢとＲ^Ｃは、水素及びＣ_１〜２アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、及び
Ｒ^Ｄは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、並びにＲ^Ｅは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−ＣＨ_２−Ｒ^４；式中、Ｒ^４は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^ＦＲ^Ｇ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＦ_３及び−ＮＨ−ＳＯ_２−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ^Ｆ及びＲ^Ｇはそれぞれ独立して、水素及びＣ_１〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^Ｈは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、並びにＲ^Ｊは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに、
（ｃ）−ＣＨ_２−フェニル−Ｑ^２；式中、Ｑ^２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Ｑ^２の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＮＲ^ＫＲ^Ｌ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、及び、Ｒ^ＫとＲ^Ｌは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、
からなる群から選択され、
但し、Ｒ^１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３かつＲ^３がフェニルの場合、Ｒ^２は、エトキシ以外である、
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１は、Ｃ_２〜４アルキニル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＮ、−（Ｃ_１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＳＯ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜２アルキル）、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（５員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５員ヘテロアリール）からなる群から選択され、前記５員ヘテロアリールは、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ^２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_５〜６シクロアルキル）及び−ＮＲ^Ａ−Ｑ^１からなる群から選択され、
Ｒ^Ａは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ^１は、Ｃ_５〜６シクロアルキル、−ＣＨ_２−（Ｃ_５〜６シクロアルキル）、５〜６員の飽和ヘテロシクリル及び−ＣＨ_２−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記Ｃ_５〜６シクロアルキル又は５〜６員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意に、ヒドロキシ、Ｃ_１〜２アルキル、−ＣＯ_２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜２アルキル）からなる群から選択される置換基で置換され、あるいは、
Ｒ^Ａ及びＱ^１は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ^３は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、Ｃ_１〜２アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、
（ｂ）−ＣＨ_２−Ｒ^４；式中、Ｒ^４は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜２アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜２アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜２アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＦ_３及び−ＮＨ−ＳＯ_２−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ^Ｈは、水素及びＣ_１〜２アルキルからなる群から選択され、並びにＲ^Ｊは、水素、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_５〜６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ_２−（フェニル）−Ｑ^２；式中、Ｑ^２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Ｑ^２の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜２アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜２アルキル）及びＣＯ_２Ｈからなる群から選択される置換基で任意に置換される、
からなる群から選択される、
請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１は、ｎ−プロピン−２−イル、１Ｒ−ヒドロキシ−エチル、−ＣＨ_２−ＣＮ、−（メチル）−Ｏ−（メチル）、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ_２−（エチル）、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（フル−２−イル）、−ＣＨ_２−（チエン−２−イル）、−ＣＨ_２−（４−ブロモ−チエン−２−イル）、−ＣＨ_２−（５−クロロ−チエン−２−イル）、−ＣＨ_２−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ_２−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ_２−（ピラゾール−１−イル）、−ＣＨ_２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ^２は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロヘキシル−メトキシ−、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、デカヒドロ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ^３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ_２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ_２−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ_２−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ_２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ_２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ_２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ_２−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ_２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ_２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される、
請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１は、−ＣＨ_２−ＣＮ、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−ＣＨ_２−（フル−２−イル）、−ＣＨ_２−（チエン−２−イル）、−ＣＨ_２−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ_２−（チアゾール−２−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ^２は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ^３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ_２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ_２−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ_２−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ_２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ_２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ_２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ_２−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ_２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ_２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、アミノ基が下方向配向にあるような立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１は、−（エチル）−Ｓ−（メチル）−、ＣＨ_２−（フル−２−イル）、−ＣＨ_２−（チエン−２−イル）及び−ＣＨ_２−（チアゾール−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ^２は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ^３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ_２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ_２−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ_２−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ_２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ_２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ_２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メトキシ−ピリド（pyrdi）−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ_２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ_２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^１が−ＣＨ_２−（チエン−２−イル）であり、
Ｒ^２は、シクロヘキシル−メトキシ−、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ^３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ_２−（３メトキシフェニル）、−ＣＨ_２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ_２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−_（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ_２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ_２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^１が−ＣＨ_２−（チエン−２−イル）であり、
Ｒ^２は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ^３は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ_２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ_２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^１が、フル−２−イル−メチル及びチエン−２−イル−メチルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、シクロヘキシル−メチル−アミノ−及びシクロヘキシル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ^３が、−ＣＨ_２−（ピリド−３−イル）及び−ＣＨ_２−（４−（フェニル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^１が−ＣＨ_２−（チエン−２−イル）であり、Ｒ^２は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−及びＮ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−からなる群から選択され、Ｒ^３は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ_２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル及び−ＣＨ_２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び、星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

【請求項11】

星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

医薬的に許容される担体と請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。

【請求項13】

請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。

【請求項14】

請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することを含む医薬組成物を製造する方法。

【請求項15】

関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、又は腹部大動脈瘤の治療のための、請求項１２又は１３に記載の組成物。

【請求項16】

関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療のための、請求項１２又は１３に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、４，４−二置換されたピペリジン誘導体、これらを含む医薬組成物、及びＤＰＰ−１によってモジュレートされる疾患及び病状の治療におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は不可逆的な空気流制限の進行性悪化を特徴とする。ＣＯＰＤは、小気道の閉塞を伴う慢性閉塞性気管支炎と、空洞の膨大及び肺実質の破壊、肺弾性の喪失、及び小気道の閉鎖を伴う肺気腫と、からなる。ＣＯＰＤ患者では、気道及び肺実質の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）で、好中球、細胞毒性Ｔリンパ球、及びマクロファージの数が増加している。これらの炎症性細胞の存在は、気道の閉塞及び肺胞壁破壊の重症度と高い相関がある。実験動物において、好中球エラスターゼ、カテプシンＧ及びプロテイナーゼ３が、肺気腫及び粘液分泌過剰を引き起こし得ることが示されている。グランザイムＡ及びＢは、活性化された細胞障害性Ｔリンパ球の顆粒においてのみ発現される中性セリンプロテアーゼである。ＣＯＰＤでは、多形核好中球（ＰＭＮ）由来プロテアーゼ、カテプシン及びマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の増加によって、プロテアーゼ−抗プロテアーゼのバランスがタンパク質分解の増加側に傾いていると見られる。したがって、上述の関連するプロテアーゼの全て又はほとんどを阻害する薬剤が、ＣＯＰＤの治療に有効であると見込まれる。

【0003】

ジペプチジルペプチダーゼー１（ＤＰＰ−１、カテプシンＣ）は、カテプシンＢ、Ｋ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、及びＳもまた含むリソソームのパパイン型システインプロテアーゼ族の一員である。ＤＰＰ−１（ＭＷ ２００ｋｄ）は、双方ともに単一の蛋白質前駆体に由来するジスルフィド結合した重鎖及び軽鎖の二量体から構成される。ＤＰＰ−１ ｍＲＮＡは、肺、脾臓、腎臓及び肝臓等の組織中、ＰＭＮ、細胞毒性Ｔリンパ球、肺胞マクロファージ及び肥満細胞等の炎症性細胞で、高い発現を示す。ＤＰＰ−１の生物学的機能は、Ｎ末端からジペプチドを除去することによって、不活性なプロ酵素を活性酵素に変換することである。ＤＰＰ−１によって活性化されるプロ酵素は、ＰＭＮ由来プロテアーゼ、グランザイムＡ及びＢ、キマーゼ並びにトリプターゼである。ＣＯＰＤではこれらの酵素が重要な病理学的役割を果たしているため、小分子によるＤＰＰ−１の阻害は、ＣＯＰＤの合理的な治療的介入となり得る。ＤＰＰ−１阻害剤の更なる治療適応は、喘息、鼻炎、及び関節リウマチである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

ＤＰＰ−１介在の疾患及び病状の治療に、ＤＰＰ−１の阻害剤のニーズが依然として存在し、この疾患及び病状には、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤が挙げられるがこれらに限定されない。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、式Ｉの化合物：

【0006】

【化1】

式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルキニル、−ＣＨ₂−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃、−（Ｃ_1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜2アルキル）、−（Ｃ_1〜2アルキル）−Ｓ−（Ｃ_1〜2ルキル）、−（Ｃ_1〜2アルキル）−ＳＯ−（Ｃ_1〜2アルキル）、−（Ｃ_1〜2アルキル）−ＳＯ−₂−（Ｃ_1〜2アルキル）、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−（５〜６員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、
５〜６員ヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ²は、−Ｏ−Ｑ¹及び−ＮＲ^A−Ｑ¹からなる群から選択され、
Ｒ^Aは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ¹は、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキル、−ＣＨ₂−（Ｃ_3〜8シクロアルキル）、ヘテロシクリル及び−ＣＨ₂−（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｃ_3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ハロゲン、水素、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜4アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ_1〜4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノ、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、
（Ｒ²が−ＮＲ^A−Ｑ¹の場合）Ｒ^A及びＱ¹は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル、アゼタジニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ³は、
（ａ）フェニル；フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^BＲ^C、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^DＲ^E、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＦ₃及び−ＮＨ−ＳＯ₂−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^B及びＲ^Cは、それぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、並びに
Ｒ^Dは、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、及びＲ^Eは、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−（ＣＨ₂）−Ｒ⁴；式中、Ｒ⁴は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルからなる群から選択され、
フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^FＲ^G、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^HＲ^J、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＦ₃及び−ＮＨ−ＳＯ₂−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^F及びＲ^Gは、それぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^Hは、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、及びＲ^Jは、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ^HとＲ^Jは、それらに結合した窒素原子と一体となってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル及びアゼタジニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ₂−フェニル−Ｑ²；
式中、Ｑ²は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び、
Ｑ²のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＮＲ^KＲ^L、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及びＲ^K及びＲ^Lは、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、からなる群から選択され、
（Ｑ²の基は、２−、３−又は４−位でフェニルに結合している）、
但し、Ｒ¹が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃で、かつＲ³がフェニルである場合、Ｒ²は、エトキシ以外である、
並びにそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。

【0007】

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法に関する。本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される生成物に更に関する。

【0008】

本発明の実例は、医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物、及び本明細書に記載の方法に従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法に従って製造される製品と、医薬的に許容され得るキャリアとを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法に従って製造される製品と、医薬的に許容され得るキャリアとを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。

【0009】

本発明の代表的な例は、ＤＰＰ−１（カテプシンＣ）が介在する疾患（関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される）の治療を必要とする対象におけるその治療の方法であって、これには、上記の化合物又は医薬的に許容され得る組成物の治療上有効量を対象に投与する工程を含む。

【0010】

本発明のもう１つの実施例は、（ａ）関節リウマチ、（ｂ）喘息、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸症候群、（ｆ）嚢胞性線維症、（ｇ）腹部大動脈瘤の治療を必要とする対象において疾患を治療するため、本明細書に記述される任意の化合物を、薬剤調製物として使用することである。

【0011】

別の一実施例において、本発明は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療を必要とする対象におけるその治療の方法に使用するための、本発明に記述される化合物に関する。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明は式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩を調製する方法に関する。

【0013】

【化2】

式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、本明細書で定義されているとおりであり、並びにその医薬的に許容し得る塩に更に関する。本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＤＰＰ−１（カテプシンＣ）が介在する障害、疾患及び病状の治療に有用なＤＰＰ−１の阻害剤であり、障害、疾患及び病状には、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤が挙げられるがこれらに限定されない。

【0014】

本発明の一実施形態において、Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルキニル、−ＣＨ₂−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃、−（Ｃ_1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜2アルキル）、−（Ｃ_1〜2アルキル）−Ｓ−（Ｃ_1〜2アルキル）、−（Ｃ_1〜2アルキル）−ＳＯ−（Ｃ_1〜2アルキル）、−（Ｃ_1〜2アルキル）−ＳＯ₂−（Ｃ_1〜2アルキル）、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−（５〜６員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、５〜６員のヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換される。本発明の別の実施形態において、Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_2〜4アルキニル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＮ、−（Ｃ_1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ_1〜2アルキル）、−（Ｃ_1〜2アルキル）−Ｓ−（Ｃ_1〜2アルキル）、−（Ｃ_1〜2アルキル）−ＳＯ−（Ｃ_1〜2アルキル）、−（Ｃ_1〜2アルキル）−ＳＯ₂−（Ｃ_1〜2アルキル）、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−（５員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５員ヘテロアリール）からなる群から選択され、５員ヘテロアリールは、任意にハロゲンで置換される。

【0015】

本発明の一実施形態において、Ｒ¹は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロピン−２−イル、１Ｒ−ヒドロキシ−エチル、−ＣＨ₂−ＣＮ、−（メチル）−Ｏ−（メチル）、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ₂−（エチル）、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−（フル−２−イル）、−ＣＨ₂−（チエン−２−イル）、−ＣＨ₂−（４−ブロモ−チエン−２−イル）、−ＣＨ₂−（５−クロロ−チエン−２−イル）、−ＣＨ₂−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ₂−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ₂−（ピラゾール−１−イル）、−ＣＨ₂−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ¹は、−ＣＨ₂−ＣＮ、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−ＣＨ₂−（フル−２−イル）、−ＣＨ₂−（チエン−２−イル）、−ＣＨ₂−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ₂−（チアゾール−２−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｒ¹は、−（エチル）−Ｓ−（メチル）−、ＣＨ₂−（フル−２−イル）、−ＣＨ₂−（チエン−２−イル）及び−ＣＨ₂−（チアゾール−２−イル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ¹は、フル−２−イル−メチル及びチエン−２−イル−メチルからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｒ¹は、−ＣＨ₂−（チエン−２−イル）である。

【0016】

本発明の一実施形態において、Ｒ¹は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃以外である。

【0017】

本発明の一実施形態において、Ｒ²は、−Ｏ−Ｑ¹及び−ＮＲ^A−Ｑ¹からなる群から選択され、Ｒ^Aは、水素及びメチルからなる群から選択され、Ｑ¹は、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、−ＣＨ₂−（Ｃ_3〜6シクロアルキル）、５〜６員のヘテロシクリル及び−ＣＨ₂−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｃ_3〜6シクロアルキル又は５〜６員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、水素、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、あるいは、Ｒ^AとＱ¹は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成する。

【0018】

本発明の別の実施形態において、Ｒ²は、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−Ｏ−ＣＨ₂−（Ｃ_5〜6シクロアルキル）及び−ＮＲ^A−Ｑ¹からなる群から選択され、Ｒ^Aは、水素及びメチルからなる群から選択され、Ｑ¹は、Ｃ_5〜6シクロアルキル、−ＣＨ₂−（Ｃ_5〜6シクロアルキル）、５〜６員の飽和ヘテロシクリル及び−ＣＨ₂−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｃ_5〜6シクロアルキル又は５〜６員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ヒドロキシ、Ｃ_1〜2アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1〜2アルキル）からなる群から選択される置換基で任意に置換され、あるいは、Ｒ^A及びＱ¹は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成する。

【0019】

本発明の別の実施形態において、Ｒ²は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロヘキシル−メトキシ−、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、デカヒドロ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択される。

【0020】

本発明の別の実施形態において、Ｒ²は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ²は、シクロヘキシル−メトキシ−、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ²は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ²は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−及びＮ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ²は、シクロヘレキシル−メチル−アミノ及びシクロヘキシル−アミノ−からなる群から選択される。

【0021】

本発明の一実施形態では、Ｒ²は、エトキシ以外である。本発明の別の実施形態では、Ｒ²は、−Ｏ−（Ｃ_1〜2アルキル）以外である。本発明の別の実施形態では、Ｒ²は−Ｏ−（Ｃ−_1〜4アルキル）以外である。本発明の別の実施形態では、Ｒ²は−Ｏ−（Ｃ_2〜3アルキル）以外である。

【0022】

本発明の１つの実施形態では、Ｒ²は、−Ｏ−Ｑ¹である。本発明の別の実施形態では、Ｒ²は、ヒドロキシ、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ₂−（Ｃ_5〜6シクロアルキル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ²は、ヒドロキシ、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ₂−シクロヘキシルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ²は、−Ｏ−ＣＨ₂−シクロヘキシルである。

【0023】

本発明の別の実施形態において、Ｒ²は、−ＮＲ^AＱ¹である。本発明の一実施形態において、Ｒ^Aは、水素及びメチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ^Aは、水素である。

【0024】

本発明の一実施形態では、Ｒ²は、−ＮＲ^A−Ｑ¹であり、Ｒ^Aは、水素及びメチルからなる群から選択され、Ｑ¹は、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、−ＣＨ₂−（Ｃ_3〜6シクロアルキル）、５〜６員のシクロアルキル及び−ＣＨ₂−（５〜６員のシクロアルキル）からなる群から選択され、Ｃ_3〜6シクロアルキル又は５〜６員のシクロアルキルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているか、あるいは、Ｒ^AとＱ¹は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成する。

【0025】

本発明の別の実施形態では、Ｒ²は、−ＮＲ^A−Ｑ¹であり、Ｒ^Aは、水素及びメチルからなる群から選択され、Ｑ¹は、Ｃ_5〜6シクロアルキル、−ＣＨ₂−（Ｃ_5〜6シクロアルキル）、５〜６員の飽和ヘテロシクリル及び−ＣＨ₂−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｃ_5〜6シクロアルキル又は５〜６員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ヒドロキシ、Ｃ_1〜2アルキル、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1〜2アルキル）からなる群から選択される置換基で任意に置換され、あるいは、Ｒ^AとＱ¹は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成する。

【0026】

本発明の別の実施形態においては、Ｒ²は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、デカヒドロ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ²は、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ²は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択される。

【0027】

本発明の一実施形態において、Ｒ²は、−ＮＲ^A−Ｑ¹であり、Ｒ^AとＱ¹は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明の別の実施形態において、Ｒ²は、−ＮＲ^A−Ｑ¹であり、Ｒ^AとＱ¹は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１イル、モルホリン−４−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明の別の実施形態において、Ｒ²は、−ＮＲ^A−Ｑ¹であり、Ｒ^AとＱ¹は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１イルを形成する。

【0028】

本発明の一実施形態において、Ｒ³は、
（ａ）フェニル；フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^BＲ^C、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^DＲ^Eからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される化合物であり、Ｒ^BとＲ^Cは、水素及びＣ_1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；並びに、式中Ｒ^Dは、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、及びＲ^Eは、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−（ＣＨ₂）−Ｒ⁴；式中、Ｒ⁴は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、フェニル又はピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^FＲ^G、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^HＲ^J、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＦ₃及び−ＮＨ−ＳＯ₂−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって、任意に置換され、Ｒ^F及びＲ^Gは、それぞれ独立して、水素及びＣ_1〜2アルキルからなる群から選択され、Ｒ^Hは、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、及びＲ^Jは、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ^HとＲ^Jは、それらに窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ₂−フェニル−Ｑ²；Ｑ²は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、Ｑ²のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＮＲ^KＲ^L、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、及びＲ^K及びＲ^Lは、それぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択される、からなる群から選択される。

【0029】

本発明の別の実施形態では、Ｒ³は、
（ａ）フェニル；フェニルは、Ｃ_1〜2アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
（ｂ）−ＣＨ₂−Ｒ⁴；式中、Ｒ⁴は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜2アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^HＲ^J、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜2アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ_1〜2アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＦ₃及び−ＮＨ−ＳＯ₂−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、Ｒ^Hは、水素及びＣ_1〜2アルキルからなる群から選択され、及びＲ^Jは、水素、Ｃ_1〜2アルキル、Ｃ_5〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ^HとＲ^Jは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ₂−（フェニル）−Ｑ²；式中、Ｑ²は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、Ｑ²のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜2アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜2アルキル）及びＣＯ₂Ｈからなる群から選択される、からなる群から選択される。

【0030】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ₂−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ₂−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ₂−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ₂−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ₂−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ₂−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ₂−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ₂−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ₂−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。

【0031】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ₂−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ₂−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ₂−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ₂−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ₂−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ₂−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ₂−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル₎、−ＣＨ₂−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ₂−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ₂−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。

【0032】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ₂−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ₂−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ₂−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ₂−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ₂−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ₂−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ₂−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ₂−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。

【0033】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ₂−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ₂−（４−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ジメチル−アミノ−カルボキシ）−フェニル）、−ＣＨ₂−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ₂−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル、−ＣＨ₂−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ₂−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。

【0034】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ₂−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。

【0035】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、−ＣＨ₂−（ピリド−３−イル）及び−ＣＨ₂−（４−（フェニル）−フェニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ₂−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４ニトロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）及び−ＣＨ₂−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。

【0036】

本発明の一実施形態において、Ｒ³は、フェニルであり；フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^BＲ^C、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^DＲ^E、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ²−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ²−ＣＦ³及び−ＮＨ−ＳＯ²−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されており、Ｒ^BとＲ^Cは、水素及びＣ_1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され及び、Ｒ^Dは、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、並びにＲ^Eは、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される。

【0037】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、フェニルであり；フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^BＲ^C、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^DＲ^Eからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、Ｒ^BとＲ^Cは、水素及びＣ_1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、及びＲ^Dは、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、並びにＲ^Eは、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、（ａ）フェニルであり；フェニルは、Ｃ_1〜2アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ³は、フェニル、４−メチルフェニル及び３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ³は、フェニル及び４−メチルフェニルからなる群から選択される。

【0038】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｒ⁴であり；Ｒ⁴は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びトリアゾリルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びトリアゾリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^FＲ^G、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^HＲ^J、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＦ₃及び−ＮＨ−ＳＯ₂−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、Ｒ^Hは、水素及びＣ_1〜2アルキルからなる群から選択され、及びＲ^Jは、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ^HとＲ^Jは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モリホリニル、アゼピニル及びアゼタジニルからなる群から選択される環構造を形成する。

【0039】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴は、フェニル又はピリジルからなる群から選択され、フェニル又はピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^FＲ^G、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^HＲ^J、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＦ₃及び−ＮＨ−ＳＯ₂−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、Ｒ^F及びＲ^Gは、水素及びＣ_1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ^Hは、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択され、及びＲ^Jは、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ^HとＲ^Jは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する。

【0040】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜2アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^HＲ^J、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜2アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ_1〜2アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＦ₃及び−ＮＨ−ＳＯ₂−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、Ｒ^Hは、水素及びＣ_1〜2アルキルからなる群から選択され、及びＲ^Jは、水素、Ｃ_1〜2アルキル、Ｃ_5〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ^HとＲ^Jは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する。

【0041】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ₂−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−フルオロメチルフェニル）、−ＣＨ₂−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ₂−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ₂−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ₂−（２，４−（ジフルオロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（ピリド−３−イル）及び−ＣＨ₂−（ピリド−４−イル）からなる群から選択される。

【0042】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ₂−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ₂−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（ピリド−３−イル）及び−ＣＨ₂−（ピリド−４−イル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ₂−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ₂−（４−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）及び−ＣＨ₂−（ピリド−４−イル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、−ＣＨ₂−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ₂−（４−ニトロフェニル）及び−ＣＨ₂−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ³は−ＣＨ₂−（ピリド−３−イル）である。

【0043】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、−ＣＨ₂−フェニル−Ｑ²であり；Ｑ²は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、Ｑ²のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＮＲ^KＲ^L、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、並びにＲ^KとＲ^Lは、それぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択される。

【0044】

本発明の別の実施形態では、Ｒ³は、−ＣＨ₂−フェニル−Ｑ²であり、Ｑ²は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、Ｑ²のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜4アルコキシ、−ＮＲ^KＲ^L、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜4アルキル）、−ＣＯ₂Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_1〜4アルキル）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、並びにＲ^KとＲ^Lは、それぞれ独立して、水素及びＣ_1〜4アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、−ＣＨ₂−（フェニル）−Ｑ²であり、Ｑ²は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、Ｑ²のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1〜2アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_1〜2アルキル）及び−ＣＯ₂Ｈからなる群から選択される置換基で任意に置換される。

【0045】

本発明の別の実施形態では、Ｒ³は、−ＣＨ₂−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ₂−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ₂−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。

【0046】

本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、−ＣＨ₂−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ₂−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ₂−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ³は、−ＣＨ₂−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ₂−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ₂−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。

【0047】

本発明の別の実施形態では、Ｒ³は、−ＣＨ₂−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ₂−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ₂−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ³は、−ＣＨ₂−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ₂−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル及び−ＣＨ₂−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ³は、−ＣＨ₂）−（４−（フェニル）−フェニル）である。

【0048】

本発明の一実施形態では、Ｒ³は、フェニル以外である。

【0049】

一実施形態において、本発明は、「^*」印で示される立体中心が、（Ｒ）配置において存在する、式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、鏡像体過剰率が約８０％以上で（Ｒ）配置において存在し、より好ましくは、約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは、約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。

【0050】

一実施形態において、本発明は、「^*」印で示される立体中心が、（Ｓ）配置において存在する、式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、鏡像体過剰率が約８０％以上で（Ｓ）配置において存在し、より好ましくは、約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは、約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。

【0051】

本発明の付加的実施形態は、本明細書で定義された１つ以上の変数に対して選択される置換基（すなわち、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³等）が、本明細書で定義された完成品リストから選択される任意の個々の置換基又は置換基の任意のサブセットであるように独立して選択されることを包含する。本発明の別の実施形態は、以下の表１〜３に列挙される代表的な化合物から選択される、任意の単一化合物又は化合物のサブセットである。

【0052】

本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下の表１〜３に列挙されるとおりである。特に断らない限り、以下の表１〜３に列挙される化合物は、−ＣＨ−Ｒ¹に結合したアミノ基が下向きで存在するような立体異性体の鏡像体過剰で調製されたものである。特記しない限り、その立体異性体は、相当する（Ｓ）−鏡像異性体である。

【0053】

【表1】

【0054】

【表2-1】

【0055】

【表2-2】

【0056】

【表3-1】

【0057】

【表3-2】

^bこの化合物に関して、式（Ｉ）の化合物の−ＣＨ−Ｒ¹部分に結合したアミノ基は、図に描いたとおりに「下」方向に存在するが、Ｒ¹置換基の性質及び立体配向命名法のために、立体中心は、（Ｒ）配置で存在するとして定義される。

【0058】

加えて、化合物＃１１８は、その構造が以下に示され、

【0059】

【化3】

式中、Ｒ¹は、チエン−２−イルであり、Ｒ³は、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル）であり、化合物＃１２０及び化合物＃１３３の合成において中間体として調製されたものである。

【0060】

別の実施形態において、本発明は、生物学的実施例１に記載の手順に従って測定したＩＣ₅₀が、約１０μＭ以下、好ましくは約５．０μＭ以下、より好ましくは約１．０μＭ以下、より好ましくは約０．５μＭ以下、より好ましくは約０．１μＭ以下である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0061】

本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味する。

【0062】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_1〜4アルキル」は、単独であっても置換基の一部としての使用であっても、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝を含む。例えば、Ｃ_1〜4アルキルラジカルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。当業者には、用語「−（Ｃ_1〜4アルキル）−」は、本明細書で定義される任意のＣ_1〜4アルキル炭素鎖を指し、ここで、そのＣ_1〜4アルキル炭素鎖は、二価であり、２つの結合点を介して（好ましくは２つの末端炭素原子を介して）更に結合している。

【0063】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_2〜4アルキニル」は、単独であっても置換基の一部としての使用であっても、２〜４個の炭素原子の直鎖及び分枝炭素鎖組成物で、更に１つ以上の（好ましくは１つの）不飽和三重結合を含む。例えば、アルキニルラジカルには、エチニル、ｎ−プロピン−２−イル、ｎ−ブチン−２−イル等が挙げられる。

【0064】

本明細書で使用するとき、用語「Ｃ_1〜4アルコキシ」は、単独であっても置換基の一部としての使用であっても、１〜４個の炭素原子の上記のいずれかの直鎖及び分子炭素鎖組成物の酸素エーテルラジカルを示す。例えば、アルコキシラジカルには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが挙げられる。

【0065】

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「Ｃ_3〜8シクロアルキル」は、任意の安定な３〜６員環の単環式飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。好ましくは、Ｃ_3〜8シクロアルキルは、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｃ_3〜8シクロアルキルはシクロヘキシルである。

【0066】

本明細書で使用するとき、特記されない限り、用語「５〜６員ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している任意の５員又は６員の単環式芳香環構造（Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有している）を示す。５〜６員ヘテロアリールは、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。好適なヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル−ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル−ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、イミダゾリル−ピラゾリル及びトリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾリル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0067】

本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、任意にＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、任意の５〜７員の単環式、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環状構造、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有し、任意にＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有する、任意の９〜１０員の飽和、部分的に不飽和、部分的に芳香族（ベンゾ縮合を含む）又は芳香族の二環式環系を示す。ヘテロシクロアルキル基は、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。好適なヘテロシクリル基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリニル、インドリニル、ベンゾフリル、ベノチエニル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロシクリル基としては、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、ピリジル、ピリミジニル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0068】

特定の基が「置換される」場合、その基は独立して置換基のリストから選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してよい。

【0069】

置換基に関連して、用語「独立して」は、１つ以上のそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも又は互いに異なっていてもよいことを意味する。

【0070】

本明細書で使用するとき、表記「^*」は、立体中心の存在を示す。本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はそれにしたがってエナンチオマーとして存在してよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、この化合物はそれにしたがってジアステレオマーとして存在してよい。このような異性体及びこれらの混合物の全てが本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約９０％以上のエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％以上のエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％より多いか又は約８０％に等しいジアステレオマー過剰率、より好ましくは、約９０％より多いか又は約９０％に等しいジアステレオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％より多いか又は約９５％に等しいジアステレオマー過剰率、更により好ましくは約９８％より多いか又は約９８％に等しいジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％より多いか又は約９９％に等しいジアステレオマー過剰率で存在する。

【0071】

更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【0072】

本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。

【0073】

【化4】

【0074】

明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。

【0075】

【表4】

【0076】

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単離された形態で調製される。

【0077】

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な化合物」は、単離された化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態で存在する。

【0078】

本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に対応する塩の形を含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩の形のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、対応する塩の形態を実質的に含まない形態で存在する。

【0079】

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」等の用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを包含し、並びに症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の除去のための、本発明の化合物の投与を包含する。

【0080】

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤度の軽減、（ｃ）更なる症状の発現の遅延化若しくは回避、並びに／又は（ｄ）疾患若しくは状態の発現の遅延化若しくは回避、を含むものとする。

【0081】

本発明が予防方法を目的とする場合、その方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする患者）が、予防されるべき障害、疾患若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの対象又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする対象は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医又は他の医療専門家によって見なされている対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査等を含めた、対象の診療歴の結果として、対象は、障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると（及びそれゆえ、予防又は予防処置の必要があると）見なされる場合がある。

【0082】

用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、処置及び／又は予防すべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。

【0083】

本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬的反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。

【0084】

本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。

【0085】

本明細書で使用するとき、用語「ＤＰＰ−１介在疾患」には、ＤＰＰ−１活性の阻害によって媒介され得る任意の病状、疾患又は障害が含まれ得る。当業者には、ＤＰＰ−１介在疾患には次のものが挙げられるが、これらに限定されないことが理解されよう：
（ａ）気道障害：気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）及びダスト誘発性の喘息を含む、断続性及び持続性の両方の、あらゆる重症度の喘息、並びに気道過敏反応の他の原因を含む、気流閉塞性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸性の気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺臓炎；特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法に併発する線維症、並びに結核及びアスペルギルス症及び他の真菌感染症を含む慢性感染症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性及び血栓性の障害；及び肺高血圧症；気道の炎症及び分泌状態に関連する慢性咳；並びに医原性咳の治療を含む鎮咳剤活性；薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎、神経性鼻炎（花粉症）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；感冒を含む急性ウイルス感染、及び呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスによる感染、
（ｂ）皮膚障害：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、又は他の湿疹性皮膚病、及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱瘡、じんま疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒疹、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非完成性両方の蜂巣炎、脂肪織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫性の皮膚がん及び他の異形性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害、
（ｃ）眼の障害：通年性及び春のアレルギー性結膜炎を含む、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に作用する自己免疫性、変性又は炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性及び細菌性を含む感染症、
（ｄ）泌尿生殖器障害：間質性腎炎及び糸球体腎炎を含む腎炎；腎炎症候群；急性及び慢性（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎並びにハナー潰瘍；急性及び慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎並びに卵管炎；外陰膣炎；ペーロニー病；勃起不全、
（ｅ）同種移植拒絶障害：急性及び慢性の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、若しくは角膜の移植に続くもの、又は輸血に続くもの；又は慢性移植片対宿主病、
（ｆ）自己免疫及びアレルギー性疾患：関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群及びセザリー症候群、
（ｇ）がん：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃がんを含む一般的ながん、皮膚及び脳腫瘍並びに骨髄に作用する悪性腫瘍（白血病を含む）、並びにホジキン及び非ホジキンリンパ腫等のリンパ球増殖系の治療を含むがん、転移性疾患及び腫瘍再発の予防及び治療、並びに腫瘍随伴症候群を含むがん、
（ｈ）感染性疾患：生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ等のウイルス性疾患；結節空洞、ハンセン病等の細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、ニューモシスチスカリニ）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、及びリーシュマニア症等の他の感染性疾患。

【0086】

別の実施形態において、本発明は、ＤＤＰ−１媒介の障害の治療及び／又は予防のための方法に関し、ＤＰＰ−１媒介の障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性肺外傷、成人呼吸窮迫症候群、腹部又は胸部の動脈瘤、リウマチ性関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、敗血症及びトキソプラズマ症からなる群から選択される。

【0087】

別の実施形態において、本発明は、ＤＤＰ−１媒介の障害の治療及び／又は予防のための方法に関し、ＤＰＰ−１媒介の障害は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される。

【0088】

本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」等の用語は、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に記述されている形態、及び（ｂ）その化合物が名称付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうちの任意の１つである化学的実体を指す。

【0089】

当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１つ又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われ、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）が方法の１つ以上の工程に引用されている場合、個々の試薬は、それぞれの反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２の工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、その反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。

【0090】

より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、またそのような所定の値に関する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。

【0091】

より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されていようといまいと、範囲は、列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲を含むと理解される。

【0092】

好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。

【0093】

本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味する。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0094】

本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に関与することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味する。好適な窒素保護基としては、式Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＨ₂−及びこれらに類するものである）のカルバメート基、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びこれらに類するものである）のアミド基、式−ＳＯ₂−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン、及びこれらに類するものである）のＮ−スルホニル誘導体基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１等の教科書に見出される。

【0095】

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への関与から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味する。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰ等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１等の教科書に見出される。

【0096】

本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィー等の従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてよい。

【0097】

加えて、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００

【0098】

本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去され得る。

【0099】

薬剤での使用に際し、本発明の化合物の塩は非毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩の調製に有用となり得る。化合物の好適な医薬的に許容され得る塩には、例えば、化合物の溶液を、医薬的に許容され得る酸、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液とともに混合して形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、これらの好適な医薬的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び好適な有機配位子で形成される塩（例えば、四級アンモニウム塩）を挙げることができる。したがって、代表的な、医薬的に許容され得る塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。

【0100】

医薬的に許容され得る塩の調製に使用されることができる代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸。

【0101】

医薬的に許容され得る塩の調製に使用されることができる代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン−ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛。

【0102】

本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に述べられている。

【0103】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ³が、−（ＣＨ₂）−Ｒ⁴及び−ＣＨ₂−フェニル−Ｑ²からなる群から選択され、及びＲ²が−ＮＲ^A−Ｑ¹である）は、以下のスキーム１で概説された方法に従って調製することができる。

【0104】

【化5】

【0105】

これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（Ｖ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ¹は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の窒素保護基から好適に選択され、ＰＧ²は、メトキシ、ベンジルオキシ等のカルボン酸保護基から好適に選択される）を、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＡ等の好適に選択された塩基の存在下、及びＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等の好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＶＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ¹は、ブロモ、クロロ等の好適に選択された脱離基である）と反応させ、式（ＶＩＩ）に対応する化合物を得る。

【0106】

式（ＶＩＩ）の化合物は、既知の方法により、酸素保護基ＰＧ²を取り除くように反応させ、式（ＶＩＩＩ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ²がメトキシである場合、式（ＶＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ等の好適に選択された溶媒中で、ＮａＯＨ等の好適に選択された塩基と反応させることにより、脱保護することができる。

【0107】

式（ＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された式（ＩＸ）の化合物である好適に選択されたアミンと、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（Ｘ）に対応する化合物を得る。

【0108】

式（Ｘ）の化合物が、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ¹を取り除くよう反応させ、式（ＸＩ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ¹がＢＯＣの場合、式（Ｘ）の化合物は、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることによって脱保護することができる。

【0109】

式（ＸＩ）の化合物を、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択される塩基の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒の存在中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物（ＰＧ³は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基である）と反応させ、式（ＸＩＩＩ）に対応する化合物を得る。

【0110】

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ³を取り除くように反応させ、式（Ｉａ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ³がＢＯＣである場合、式（Ｘ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサンのような好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌのような好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡ等の好適に選択された酸と反応させることによって脱保護することができる。

【0111】

あるいは、式（Ｉ）の化合物（Ｒ³が、−（ＣＨ₂）−Ｒ⁴及び−ＣＨ₂−フェニル−Ｑ²からなる群から選択され、及びＲ²が、−ＮＲ^A−Ｑ¹である）は、以下のスキーム２に概説された方法に従って調製することができる。

【0112】

【化6】

【0113】

これによると、例えば上記スキーム１で説明したように調製された、式（ＶＩＩ）の好適に置換された化合物を、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ¹を取り除くように反応させ、式（ＸＩＶ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ¹がＢｏｃである場合、式（ＶＩＩ）の化合物を、例えば１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡ等の好適に選択された酸と反応させることによって脱保護することができる。

【0114】

式（ＸＩＶ）の化合物（式中、ＰＧ³は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）を、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で、式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物と反応させ、式（ＸＶ）に対応する化合物を得る。

【0115】

式（ＸＶ）の化合物を、既知の方法により、酸素保護基ＰＧ²を取り除くように反応させ、式（ＸＶＩ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ²がメトキシである場合、式（ＸＶ）の化合物を、ＴＨＦ等の好適に選択された溶媒中で、ＮａＯＨ等の好適に選択された塩基と反応させることにより、脱保護することができる。

【0116】

式（ＸＶＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＩＸ）の化合物と、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、好適に選択された有機塩基、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（ＸＶＩＩ）に対応する化合物を得る。

【0117】

式（ＸＶＩＩ）の化合物は、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ³を取り除くように反応させ、式（Ｉａ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ³がＢＯＣである場合、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡ等の好適に選択された酸と反応させることにより、脱保護することができる。

【0118】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ³は、−（ＣＨ₂）−Ｒ⁴及び−ＣＨ₂−フェニル−Ｑ²からなる群から選択され、及びＲ²が−Ｏ−Ｑ¹である）は、以下のスキーム３に概説された方法で調製することができる。

【0119】

【化7】

【0120】

これによると、式（ＸＶＩＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ¹は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である）を、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である式（ＸＩＸ）の好適に置換された化合物と、ＤＣＣ、ＢＯＰ−Ｃｌ等の好適に選択されたカップリング剤存在下、ＤＭＡＰの存在下、及びＤＣＭ、ジエチルエーテル等の好適に選択された有機溶媒中で、反応させ、式（ＸＸ）に対応する化合物を得る。

【0121】

式（ＸＸ）の化合物を、式（ＶＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ¹は、ブロモ、クロロ等の好適に選択された脱離基であり、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である）と、ＬＤＡ、ＬＨＭＦＳ等の好適に選択された塩基の存在下で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等の好適に選択された触媒中で、反応させ、式（ＸＸＩ）に対応する化合物を得る。

【0122】

式（ＸＸＩ）の化合物は、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ¹を取り除くように反応させ、式（ＸＸＩＩ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ¹がＢＯＣである場合、式（ＸＸＩ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサン等の溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡ等の酸と反応さることにより、脱保護することができる。

【0123】

式（ＸＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ³は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である）と、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で、反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）に対応する化合物を得る。

【0124】

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ³を取り除くように反応させ、式（Ｉｂ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ³がＢＯＣである場合、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡ等の酸と反応させることにより、脱保護することができる。

【0125】

Ｒ³が任意に置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム４に概説される方法に従って調製することができる。

【0126】

【化8】

【0127】

これによると、式（ＸＸＩＶ）（式中、ＰＧ¹は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物である）を、式（ＩＸ）の好適に置換された化合物又は式（ＸＩＸ）の好適に置換された化合物と反応させ、式（ＸＸＶ）に対応する化合物を得る。

【0128】

特に、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である式（ＩＸ）の好適に置換された化合物と、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等のカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（ＸＸＶ）に対応する化合物（式中、Ｒ²は、−ＮＲ^A−Ｑ¹である）を得る。

【0129】

これによると、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製された式（ＸＩＸ）の好適に置換された化合物と、ＤＣＣ、ＢＯＰ−Ｃｌ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（ＸＸＶ）（式中、Ｒ²は、−Ｏ−Ｑ¹である）に対応する化合物を得る。

【0130】

式（ＸＸＶ）の化合物を、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ¹を取り除くように反応させ、式（ＸＸＶＩ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ¹がＢＯＣである場合、式（ＸＸＩ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡのような酸と反応させることにより、脱保護することができる。

【0131】

式（ＸＸＶＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ³は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である）と、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で、反応させ、式（ＸＸＶＩＩ）に対応する化合物を得る。

【0132】

式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ³を取り除くように反応させ、式（Ｉｃ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ³がＢｏｃである場合、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、例えば１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡのような酸と反応させることにより、脱保護することができる。

【0133】

Ｒ³が任意に置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム５に概説される方法に従って調製することができる。

【0134】

【化9】

【0135】

これによると、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＩＸ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ⁴は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である）と、ＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシド等の好適に選択された試薬の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（ＸＸＸ）に対応する化合物を得る。

【0136】

式（ＸＸＸ）の化合物を、水性ＨＣｌ等の好適に選択された加水分解剤と、１，４−ジオキサン等のニートで又は好適に選択された溶媒中で、好ましくはニートで、反応させ、式（ＸＸＸＩ）に対応する化合物を得る。その加水分解条件下での式（ＸＸＸ）の反応において、ＰＧ⁴保護基が除去されることを、当業者は理解するであろう。

【0137】

式（ＸＸＸＩ）の化合物を、既知の方法に従って、ピペリジニル窒素を保護するように反応させ、式（ＸＸＸＩＩ）に対応する化合物（式中、ＰＧ⁵は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された保護基である）を得る。例えば、ＰＧ⁵がＢＯＣである場合、式（ＸＸＸＩ）の化合物上のピペリジニル窒素を、水性ＮａＯＨ等の好適に選択された塩基存在下で、Ｂｏｃ無水物と反応させることによって、保護することができる。

【0138】

式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の好適に置換された化合物又は式（ＸＩＸ）の好適に置換された化合物と反応させることで、式（ＸＸＸＩＩＩ）に対応する化合物を得る。

【0139】

特に、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である式（ＩＸ）の好適に置換された化合物と、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（ＸＸＸＩＩＩ）に対応する化合物（式中、Ｒ²は、−ＮＲ^A−Ｑ¹である）を得る。

【0140】

あるいは、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である式（ＸＩＸ）の好適に置換された化合物と、ＤＣＣ、ＢＯＰ−Ｃｌ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（ＸＸＸＩＩＩ）に対応する化合物（式中、Ｒ²は、−Ｏ−Ｑ¹である）を得る。

【0141】

式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ⁵を取り除くように反応させ、式（ＸＸＸＩＶ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ¹がＢｏｃである場合、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡ等の酸と反応させることにより、脱保護することができる。

【0142】

式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ³は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である）と、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で、反応させ、式（ＸＸＸＶ）に対応する化合物を得る。

【0143】

式（ＸＸＸＸＶ）の化合物を、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ³を取り除くように反応させ、式（Ｉｃ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ³がＢｏｃである場合、式（ＸＸＸＶ）の化合物を、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、脱保護することができる。

【0144】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ³は、−ＣＨ₂−フェニル−Ｑ²である）は、以下のスキーム６に概説された方法で調製することができることを、当業者は理解するであろう。

【0145】

【化10】

【0146】

これによると、式（ＸＸＸＶＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ²は、ヨード、ブロモ等から好適に選択された脱離基であり、及びＰＧ³は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、例えば本明細書に記載されたように調製された化合物である）を、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物である好適に置換されたボロン酸と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂等の好適に選択された触媒の存在下、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃等の好適に選択された無機塩基の存在下、及び１，４−ジオキサン、水等、あるいはその溶媒の混合物中で反応させ、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）に対応する化合物を得る。

【0147】

式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ³を取り除くように反応させ、式（Ｉｄ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ³がＢｏｃである場合、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、脱保護することができる。

【0148】

式（Ｉ）の化合物が、Ｒ³置換基上の端末カルボキシ基で調製され、そのカルボキシ基を、好適に置換されたアミン（例えばＮＨＲ^FＲ^G）と、ＨＢＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＤＩＰＥＡ等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ等のような好適に選択された溶媒中で反応させ、カルボキシ基（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）が、対応するアミノ基（−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^FＲ^G）に転化されているような対応する化合物を得ることができることを当業者は理解するであろう。

【0149】

式（Ｉ）の化合物が、Ｒ³置換基上の端末ニトロ基で調製され、そのニトロ基を、Ｐｄ／Ｃ等の好適に選択された触媒の存在下で、ＴＨＦ、エタノール等の好適に選択された溶媒中で、水素と反応させ、ニトロ基（−ＮＯ₂）が、対応するアミノ基（−ＮＨ²）に転化されているような対応する化合物を得ることができることを当業者は理解するであろう。そのアミノ基は、例えば、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、ＤＣＥ等の溶媒中で、無水酢酸と更に反応させることができ、アミノ基が、対応するメチル−カルボニル−アミノ基（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃）に転化されているような対応する化合物を得ることができる。別に、そのアミノ基を、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、ＤＣＥ等の溶媒中で、好適に置換された塩化スルホニルと反応させ、アミノ基が、対応するスルホンアミド基（−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₃）に転化されているような対応する化合物を得ることができる。

【0150】

式（Ｉ）の化合物が、Ｒ³置換基上の端末シアノ基で調製され、そのシアノ基を、ＴＨＦ／メタノール等の好適に選択された溶媒中で、ＮａＯＨ等の好適に選択された塩基と反応させ、シアノ基（ＣＮ）が、対応するアミノ基（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ²）に転化されているような対応する式（Ｉ）の化合物を得ることができることを当業者は理解するであろう。あるいは、シアノ基を、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させ、シアノ基（ＣＮ）が、対応するカルボキシ基（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）に転化されている式（Ｉ）に対応する化合物を得ることができる。あるいは、シアノ基を、ジブチルスタンナノン等の好適に選択された触媒の存在下で、ＤＭＥ等の好適に選択された溶媒中で、アジドトリメチルシランと反応させ、シアノ基（−ＣＮ）を対応する１，２，３，４−テトラゾール−２−イル基に転化することができる。

【0151】

当業者によって容易に理解されるように、上述され並びに本明細書に従う実施例で記載されたような端末Ｒ³置換基上の更なる化学的変換は、式（Ｉ）の好適に置換された化合物又は式（Ｉ）化合物の合成における中間体で実行され得る。このような変換は、限定されるものではないが、Ｒ²置換基の付着前又は付着後、及び／又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ₂）−Ｒ¹置換基の付着前又は付着後を含む式（Ｉ）の化合物の合成の任意のポイントで行い得ることを、当業者は更に理解するであろう。

【0152】

本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含有する医薬的組成物を更に含む。本明細書に記載した本発明の化合物のうちの１つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬的配合技術に従って、化合物又は医薬的担体を伴う化合物をしっかりと混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、糖等の物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位に関し調整するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤とともに用いて調製されてもよい。

【0153】

本発明の医薬的組成物を調製するために、活性成分としての１つ以上の本発明の化合物を、従来の医薬的配合技術に従って、医薬的担体とともに緊密に混合するが、この担体は、例えば、経口又は筋内等の非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の医薬的媒体を用いることができる。したがって、例えば、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤等の液体経口製剤のための好適な担体及び添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物が挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤等の固体経口製剤のための適切な担体及び添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び同様物が挙げられる。投与が容易であることから、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口用量単位形態であり、この場合、固形の医薬的担体が明らかに使用される。所望により、錠剤は、標準的技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば、溶解性を助ける等の目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤及びこれらに類するものを使用することができる。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯及びこれらに類するもの当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含むであろう。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位（例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじ等）当たり約０．０１〜約１，０００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲を含有し、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で与えてよい。しかしながら、投与量は、患者に必要とされる量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的投与の使用のいずれかを用いることができる。

【0154】

好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は縣濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬等の単位剤の形態である。あるいは、本組成物は、例えば、デカン酸塩等の活性化合物の不溶性塩といった、週一回又は月一回の投与に好適な形態で提供され得、筋肉注射用デポ製剤を提供するよう構成することもできる。錠剤等の固形組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬的担体、例えば従来の打錠調製成分、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム及び他の医薬的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の均質混合物を含む固形予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、この組成物を、同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤等の剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に０．０１〜約１０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別様に配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。

【0155】

経口投与又は注入により本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬的賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤に好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチン等が挙げられる。

【0156】

本発明に記載される処置方法はまた、本明細書に定義される任意の化合物、及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を用いて実施してもよい。この医薬組成物は、化合物を約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、好ましくは、化合物を約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、かつ選択された投与方法に好適な任意の形態に含めることができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるが、これらに限定されない必要かつ不活性な医薬的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び縣濁剤等の液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態には、無菌溶液、乳液及び懸濁液が挙げられる。

【0157】

有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日用量で投与されてよく、又は全一日用量を一日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されることができる。経皮送達システムの形態で投与する場合には、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的なものではなく連続的であろう。

【0158】

例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水及びこれらに類するもの等の無毒な、医薬的に許容可能な経口不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、錠剤崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖等の天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカント等の天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0159】

液体は、合成及び天然ゴム、トラガカント、アカシア、メチル−セルロース及び同様物等の好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、無菌懸濁液及び溶液が望まれる。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。

【0160】

本発明の医薬的組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の医薬的配合技術に従って、医薬的担体とともに緊密に混合するが、その担体は、投与（例えば経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。医薬的に許容可能な好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの医薬的に許容可能な担体のいくつかの説明は、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎにより出版）に見出すことができる。

【0161】

医薬組成物の配合方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜３，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ；ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．等の多数の文献に記載されている。

【0162】

本発明の化合物は、ＤＰＰ−１によって媒介される疾患の治療が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、かつ当該技術分野において確立された投与レジメンに従って投与することができる。

【0163】

生成物の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．１〜約１０，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与では、組成物は好ましくは、処置される患者に対する、症状に応じた投薬量の調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１，０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてよい。

【0164】

投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病状態の進行により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与時間等の、処置されている特定の患者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。

【0165】

当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、所定の疾患を処置又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。例えば、Ｍｅｔｈｏｔ，Ｎ．ら「Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｒｅｑｕｉｒｅｓ ａ Ｈｉｇｈ Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｃ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２００８），Ｖｏｌ．７３，Ｎｏ．６，ｐｐ１８５７〜１８６５は、カテプシンＣ（ＤＰＰ−１）の阻害をラットにおいて測定するインビボアッセイを開示している。

【0166】

当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。

【0167】

以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。

【0168】

以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者であれば、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、固体、油、泡状体、ゴム、シロップ、及びこれらに類するものを含み得ることを理解するであろう。

【実施例】

【0169】

実施例１：化合物＃３
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−４−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩

【0170】

【化11】

【0171】

ステップＡ：４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三ブチルエステル４−メチルエステル：乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三ブチルエステル４−メチルエステル（１３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にてアルゴン下で、リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液；１５．８３ｍｍｏｌ、７．９２ｍＬ）を滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌した。４−ビフェニルメチルブロマイド（１５．８３ｍｍｏｌ；３．９１ｇ）を添加し、得られた溶液を、−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温で一夜加温した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、１Ｍの塩酸水溶液（２×５０ｍＬ）次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）で精製し、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三ブチルエステル４−メチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２．３［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0172】

ステップＢ：４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三ブチルエステル：ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三ブチルエステル４−メチルエステル（１１．４ｍｍｏｌ；４．６５ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（２８．４ｍｍｏｌ、２８．４ｍＬ）を添加し、得られた溶液を４８時間加熱環流した。次いで得られた混合物を蒸発させ、残渣に１Ｎの塩酸溶液（２００ｍＬ）を添加した。形成された白色沈殿物を濾過により分離し、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５．７６［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0173】

ステップＣ：４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三ブチルエステル（６．３２ｍｍｏｌ；２．５ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１５．８ｍｍｏｌ；２．８０ｍＬ）及びＨＢＴＵ（７．５９ｍｍｏｌ；２．８８ｇ）添加し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、１Ｎの塩酸溶液（２×２５ｍＬ）、次いで食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）で残渣を精製し、蒸発後、４−ビフェニル−４−イルメチル−４−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。このように得られた物質を、ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で一夜攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させ、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミドを塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１．０９［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0174】

ステップＤ：１−［２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド（３．９８ｍｍｏｌ；１．７ｇ）に、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（４．６３ｍｍｏｌ；１．２６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１３．９ｍｍｏｌ；２．４６ｍＬ）及びＨＢＴＵ（６．０２ｍｍｏｌ；２．２８ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。次いで得られた混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解して、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を添加した。得られた溶液を室温で７時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、１−［２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミドを塩酸塩として得た。

【0175】

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．３３〜７．７２（７Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ）、７．１１〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ）、６．９６（１Ｈ，ｄ）、４．６５〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．６５〜３．１０（４Ｈ，ｍ）、０．６〜２．２０（１５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４４．０４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0176】

実施例２：化合物＃６
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−４−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩

【0177】

【化12】

【0178】

ステップＡ：４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル：ジクロロメタン（１０ｍｍＬ）中−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１第三−ブチルエステル４−メチルエステル（７．３２ｍｍｏｌ；３ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を、０℃で３時間攪拌した。次いで、得られた混合物を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１０．２８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0179】

ステップＢ：４−ビフェニル−４−イルメチル−１−［２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルニボルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（８．７３ｍｍｏｌ；２．７ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（９．５８ｍｍｏｌ；２．６０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１７．４６ｍｍｏｌ；３．１ｍＬ）及びＨＢＴＵ（１０．４８ｍｍｏｌ；３．９７ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬＬ）を加え、得られた溶液を、１Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）で精製し、蒸発後、４−ビフェニル−４−イルメチル−１−［２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６５．３６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0180】

ステップＣ：４−ビフェニル−４−イルメチル−１−［２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸：ＴＨＦ（３０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）中、４−ビフェニル−４−イルメチル−１−［２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルニボルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（５．６３ｍｍｏｌ；３．１７ｇ）溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を添加し、得られた混合物を４８時間加熱環流した。得られた混合物を、次いで蒸発させ、１Ｎ塩酸溶液（２００ｍＬ）を残渣に添加した。形成された白色沈殿物を濾過により分離し、４−ビフェニル−４−イルメチル−１−［２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４７．４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0181】

ステップＤ：１−［２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩：ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４−ビフェニル−４−イルメチル−１−［２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸（０．２４ｍｍｏｌ；０．１３ｇ）の溶液に、Ｃ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ；０．０２７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．４８ｍｍｏｌ；０．０８４ｍｌ）及びＨＢＴＵ（０．２８ｍｍｏｌ；０．０８４ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。次いで得られた混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、目的のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られた溶液を、室温で７時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、１−［２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミドを塩酸塩として得た。

【0182】

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．３３〜７．７２（７Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ）、７．１１〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ）、６．９６（１Ｈ，ｄ）、４．６５〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜４．００（４Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６５〜３．２０（４Ｈ，ｍ）０．７０〜２．３０（９Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４６．０４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0183】

実施例３：化合物＃１５
（Ｓ）−シクロヘキシルメチル１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−４−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩

【0184】

【化13】

【0185】

ステップＡ：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−シクロヘキシルメチルエステル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル（６６．９４ｍｍｏｌ；１５．３５ｇ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（１．１２ｍｍｏｌ；０．１４ｇ）とジクロロヘキシルカルボジイミド（６６．９４ｍｍｏｌ；１２．８３ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。得られた溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を、１Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜５％酢酸エチル）で精製し、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−シクロヘキシルメチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２６．２９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0186】

ステップＢ：４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−シクロヘキシルメチルエステル：乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−シクロヘキシルメチルエステル（６．６１ｍｍｏｌ；２．１５ｇ）の溶液に、−７８℃、アルゴン下で、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液；８．５９ｍｍｏｌ；４．２９ｍＬ）を滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌した。４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（６．６１ｍｍｏｌ；１．３０ｇ）を添加し、得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温で一夜加温した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、１Ｎ塩酸水溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）で精製し、４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−シクロヘキシルメチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６．３８［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0187】

ステップＣ：４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル：ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−シクロヘキシルメチルエステル（３．９０ｍｍｏｌ；１．７２ｇ）の溶液に、０℃にて、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステルを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．５５（１Ｈ，ｄ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、３．９０（２Ｈ，ｄｄ）、３．３５（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜３．１０（３Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、０．７０〜２．２０（１５Ｈ，ｍ）。

【0188】

ステップＤ：１−［２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピニル］−４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル塩酸塩：ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル（０．３７７ｍｍｏｌ；０．１２８ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（０．３７７ｍｍｏｌ；０．１０２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．７５５ｍｍｏｌ；０．１３４ｍＬ）及びＨＢＴＵ（０．４９１ｍｍｏｌ；０．１８６ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。得られた混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。残渣を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ−ＨＣｌ溶液に溶解し、室温で一夜攪拌した。この溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、１−［２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピニル］−４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステルを塩酸塩として得た。

【0189】

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．６４（２Ｈ，ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｄ）、７．２３（２Ｈ，ｄ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ）、４．６９（１Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｄ）、３．６０〜３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．５０（４Ｈ，ｍ）、２．５５〜３．１０（４Ｈ，ｍ）、０．５５〜２．０（１５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９４．２７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0190】

実施例４：化合物＃４７
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩

【0191】

【化14】

【0192】

ステップＡ：１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩酸塩：ジオキサン（２ｍＬ）中、（Ｓ）−｛２−［４−シクロヘキシルカルバモイル−４−（４−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル１ｄ（０．２２１ｍｍｏｌ；０．１５ｇ）（上記実施例１に記載しれたように調製され、４−ビフェニルメチルブロマイドを４−ヨードベンジルブロマイドに置き換えかつシクロヘキシルメチルアミンをシクロヘキシルアミンに置き換えた化合物）と、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２６５ｍｍｏｌ；０．０４ｇ）との溶液に、重炭酸ナトリウム１０％水溶液（０．５３ｍＬ）を添加し、続いて１，１’−ビス−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセンパラジウムジクロライド（０．０１１ｍｍｏｌ；７．２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で３時間、密閉された管内で加熱した。得られた混合物を、室温まで冷却し、次いで逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを回収し、凍結乾燥させた。得られた残渣を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣＬ溶液に溶解し、得られた溶液を、室温で一夜攪拌した。得られた溶液を、次いで蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥させ、１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを塩酸塩として得た。

【0193】

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ６．８２〜７．５０（１１Ｈ，Ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．６０〜３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、０．６〜２．２（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０．１７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0194】

実施例５：化合物＃５９
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩

【0195】

【化15】

【0196】

ステップＡ：ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステル：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル（３５．９４ｍｍｏｌ；８．２４ｇ）の溶液に、ベンジルアルコール（５５．７９ｍｍｏｌ；４．７３ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（０．７２ｍｍｏｌ；０．０８ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（４３．１３ｍｍｏｌ；８．２７ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で３時間攪拌した。得られた溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、１Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）で精製し、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２０．１９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0197】

ステップＢ：４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステル：乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステル（３０．１２ｍｍｏｌ；９．６２ｇ）の溶液に、−７８℃にてアルゴン下で、リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液；３９．１６ｍｍｏｌ；１９．５８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、−７８℃で２時間攪拌した。４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（３０．１２ｍｍｏｌ；６．９０ｇ）を添加し、得られた溶液を、−７８℃で２時間攪拌し、一夜で室温まで加温した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、１Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）で精製し、４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．２０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0198】

ステップＣ：４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）中、４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステル（１０．６５ｍｍｏｌ；４．９８ｇ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（３ｇ）を添加し、得られた混合物を、５０ｐｓｉの水素圧下で、５時間、室温で水素添加した。濾過により触媒を除去し、ろ液を蒸発させ、４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステルを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）：７．９５（２Ｈ，ｄ）、７．１９（２Ｈ，ｄ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．９２（４Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｓ）、１．４０〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。

【0199】

ステップＤ：４−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル）−安息香酸メチルエステル：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステル（９．３５ｍｍｏｌ；３．５３ｇ）の溶液に、シクロヘキシルアミン（１１．２２ｍｍｏｌ；１．２８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２３．３８ｍｍｏｌ；４．１４ｍＬ）及びＨＢＴＵ（１１．２２ｍｍｏｌ；４．２６ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、１Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）で精製し、蒸発後に、４−シクロヘキシル−カルバモイル−４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三−ブチルエステルを得た。このように得られた物質をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９．３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0200】

ステップＥ：４−［１−（２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］安息香酸メチルエステル：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（３．３２ｍｍｏｌ；１．１９ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（３．３２ｍｍｏｌ；０．９０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（６．６４ｍｍｏｌ；１．１８ｍＬ）及びＨＢＴＵ（４．３２ｍｍｏｌ；１．６４ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、１Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）で精製し、所望のフラクションを合わせ、蒸発させ、４−［１−（２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］安息香酸メチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１２．１３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0201】

ステップＦ：４−［１−（２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］−安息香酸：ＴＨＦ（３０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）中、４−［１−（２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］安息香酸メチルエステル（４．４６ｍｍｏｌ；２．７３ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（６．６９ｍｍｏｌ；６．６９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。次いで得られた混合物を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加した。１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）を、滴下により添加した。形成された沈殿物を、濾過により分離し、乾燥後に、４−［１−（２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］−安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９８．２３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0202】

ステップＧ：１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、４−［１−（２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］−安息香酸（０．２０１ｍｍｏｌ；０．１２ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（０．２４１ｍｍｏｌ；０．０２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．５０２ｍｍｏｌ；０．０８９ｍＬ）及びＨＢＴＵ（０．２４１ｍｍｏｌ；０．０９１ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。次いで、この混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解させ、得られた溶液を、室温で５時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルで粉砕し、減圧中で乾燥させ、１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを、塩酸塩として得た。

【0203】

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．３５（２Ｈ，ｄｄ）、７．１６（２Ｈ，ｄｄ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ）、６．９６（１Ｈ，ｄ）、４．５８（１Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、３．３１（４Ｈ，ｍ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、１．１０〜２．２０（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２５．３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0204】

実施例６：化合物＃９０
（Ｓ）−４−（４−アセトアミドベンジル）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−Ｎ−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩

【0205】

【化16】

【0206】

ステップＡ：（Ｓ）−｛２−［４−（４−アミノベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）中、｛２−［４−シクロヘキシルカルバモイル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（９．７７ｍｍｏｌ；５．８５ｇ）（４−ビフェニルメチルブロマイドを」４−ニトロベンジルブロマイドで置き換えかつシクロヘキシルメチルアミンをシクロヘキシルアミンで置き換えて、実施例１のように調製された化合物）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（２ｇ）を添加し、得られた混合物を、５０ｐｓｉの水素圧下、室温で一夜水素添加した。触媒を濾過により除去し、ろ液を蒸発させ、（Ｓ）−｛２−［４−（４−アミノベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６９．４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0207】

ステップＢ：４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩酸塩：１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、｛２−［４−（４−アミノベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．３５３ｍｍｏｌ；０．２ｇ）の溶液に、無水酢酸（０．４２２ｍｍｏｌ；０．０４３ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．７０３ｍｍｏｌ；０．１２３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、室温で３時間攪拌した。次いで得られた混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ中に溶解させ、次いで、この混合物を室温で６時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを、塩酸塩として得た。

【0208】

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ０）：δ ７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．３５（２Ｈ，ｄｄ）、７．１６（２Ｈ，ｄｄ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ）、６．９６（１Ｈ，ｄ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｍ）、３．５〜３．７（２Ｈ，ｍ）、３．３０（４Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、１．１〜１．９０（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１０．９４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0209】

実施例７：化合物＃８７
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−（ピリジン−２−スルホンアミド）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩

【0210】

【化17】

【0211】

ステップＡ：１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−［４−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩酸塩：１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、｛２−［４−（４−アミノベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．３５２ｍｍｏｌ、０．２ｇ）の溶液に−ピリジン−２−スルホニルクロライド（０．４２２ｍｍｏｌ；０．０７５ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．７０３ｍｍｏｌ；０．１２３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、室温で３時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。残渣を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液中に溶解させ、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−（２−アミノ−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを、塩酸塩として得た。

【0212】

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ８．６５（１Ｈ，ｄ）、７．９４（２Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．３（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜７．１０（６Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．３０（４Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、１．１０〜２．１０（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０９．８７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0213】

実施例８：化合物＃１１６
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−４−（４−カルバモイルベンジル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩

【0214】

【化18】

【0215】

ステップＡ：４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）中、４−（４−シアノベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−メチルエステル（２３．０４ｍｍｏｌ；８．２６ｇ）（実施例１のように調製されたが、４−ビフェニルメチルブロマイドを４−シクロベンジルブロマイドに置き換えた化合物）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４６．１ｍｍｏ；４６．１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を４８時間加熱環流した。次いで、混合物を蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物の形成を得た。固体を、濾過により分離し、減圧下で乾燥させ、４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８４．８９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0216】

ステップＢ：４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル（１．３８ｍｍｏｌ；０．５ｇ）の溶液に、シクロヘキシルメチルアミン（１１８ｍｍｏｌ；０．１５４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２．８１ｍｍｏｌ；０．５０ｍＬ）及びＨＢＴＵ（１．３８ｍｍｏｌ；０．５１ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。残渣を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解させ、得られた混合物を室温で４時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミドを塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８．４０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0217】

ステップＣ：１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロパノイル）−４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩（０．５８４ｍｍｏｌ；０．２３ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（０．６４２ｍｍｏｌ；０．１７４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２．３３５ｍｍｏｌ；０．４１３ｍＬ）及びＨＢＴＵ（０．７０１ｍｍｏｌ；０．２６６ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌ溶液を添加した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロパノイル）−４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミドを塩酸塩として得た。

【0218】

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．２１（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．４０（６Ｈ，ｍ）、２．６５〜３．００（２Ｈ，ｍ）、０．６０〜２．１５（１５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１０．９８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0219】

実施例９：化合物＃１２６
（Ｓ）−４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−Ｎ−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩

【0220】

【化19】

【0221】

ステップＡ：１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩酸塩：ジメトキシエタン（３ｍＬ）中、｛２−［４−（４−シアノベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（９．７７ｍｍｏｌ；５．８５ｇ）（４−ビフェニルメチルブロマイドを４−シアノベンジルブロマイドに置き換えかつシクロヘキシルメチルアミンをシクロヘキシルアミンに置き換えて、実施例１のように調製された化合物）の溶液に、トリメチルシリルアジド（０．６７ｍｍｏｌ；０．０８８ｍＬ）及び酸化ジブチルスズ（０．２０１ｍｍｏｌ；５３．１５ｍｇ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間加熱し、次いで逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを回収し、凍結乾燥させ、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を添加した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを塩酸塩として得た。

【0222】

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ）、４．３０（１Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．００〜３．４０（５Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、０．６０〜２．２０（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２２．１３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0223】

実施例１０：化合物＃８０
２−［１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］−安息香酸塩酸塩

【0224】

【化20】

【0225】

ステップＡ：２−［１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］−安息香酸塩酸：１２Ｎ塩酸（２ｍＬ）中、｛２−［４−（２−シアノ−ベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチルーエチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．３４６ｍｍｏｌ；２００ｍｇ）（４−ビフェニルメチルブロマイドを２−シアノベンジルブロマイドに置き換えかつシクロヘキシルメチルアミンをシクロヘキシルアミンに置き換えて、実施例１のように調製された化合物）の溶液を、３時間加熱環流して、２−［１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］−安息香酸を塩酸塩として得た。

【0226】

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ６．９０〜７．９０（７Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）３．４０〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．６０〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、１．００〜２．５０（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９６．７０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0227】

実施例１１：化合物＃１１１
４−｛［１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−トランス−シクロヘキサンカルボン酸

【0228】

【化21】

【0229】

ステップＡ：４−｛［１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−トランス−シクロヘキサンカルボン酸：テトラヒドロフラン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）中、（Ｓ）−｛２−［４−（２−シアノベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．３４６ｍｍｏｌ；２００ｍｇ）（トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸と反応させることによって調製された化合物）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．３７６ｍｍｏｌ；０．３７６ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いでこの混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン溶液（４ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルで粉砕し、４−｛［１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−トランス−シクロヘキサンカルボン酸を塩酸塩として得た。

【0230】

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．２０〜７．４０（６Ｈ，ｍ）、６．９０〜７．０４（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、１．００〜２．５０（１２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４．２９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0231】

実施例１２：化合物＃１３３
１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩

【0232】

【化22】

【0233】

ステップＡ：４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−アセトニトリル（２５ｍｍｏｌ；６．３３ｇ）とビス−（２−クロロエチル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（２８ｍｍｏｌ；６．７３ｇ）の溶液に、アルゴン下にて、水素化ナトリウム（７５ｍｍｏｌ；１．９０ｇ）を、３０分間にわたり少しずつ添加した。添加が完了したら、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで室温で２日間と半日攪拌した。ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を添加し、続いて水（２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、４Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で粉砕した。固体を、遠心分離により分離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を、滴下により添加した。形成された白色沈殿物を、遠心分離により分離し、減圧下で乾燥させ、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリルを塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0234】

ステップＢ：４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル：４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（１．６１７ｍｍｏｌ；５８０ｍｇ）の溶液を、１２Ｎ塩酸溶液（２５ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を、３日間と半日加熱環流した。次いで、混合物を室温に冷却させ、次いで蒸発により乾燥させた。残渣を、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ無水物（３．２３４ｍｍｏｌ；７０６ｍｇ）を添加した。結果として得られた混合液を室温で１時間撹拌した。次いで、２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で混合物を酸性化させ、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、更に蒸発させ、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６４．１［Ｍ＋Ｎａ］⁺。

【0235】

ステップＣ：４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル（０．５ｍｍｏｌ；２２０．７ｍｇ）の溶液に、シクロヘキシルメチルアミン（０．６ｍｍｏｌ；０．０７８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１ｍｍｏｌ；０．１７４ｍＬ）及びＨＢＴＵ（０．６ｍｍｏｌ；２２８ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。次いで、この混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで蒸発させ、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミドを塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0236】

ステップＤ：１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（３ｍＬ）中、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩（０．１６９ｍｍｏｌ；０．０８ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（０．２０３ｍｍｏｌ；５５．１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．３３８ｍｍｏｌ；０．０５９ｍＬ）及びＨＢＴＵ（０．２０３ｍｍｏｌ；７７ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、この混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌ溶液を添加した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌して、蒸発させた。この残渣を、ジエチルエーテルで粉砕し、１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミドを塩酸塩として得た。

【0237】

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ ８．３（３Ｈ，ｂ）、７．７〜７．８（２Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）６．８５（２Ｈ，ｍ）、４．７（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、２．２〜３．８（８Ｈ，ｍ）、２．３〜３．０（４Ｈ，ｍ）、０．６〜２．０（１０Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５９０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0238】

本発明の追加的化合物が、上のスキーム及び実施例に記載されたような方法に従って調製された。適切な物質が調製された場合には、その化合物の構造が、¹ＨＮＭＲ及び／又はＭＳによって確認された。可能でかつ確認された場合、測定及び計算された分子量の値が、以下の表４に表示されている。

【0239】

【表5-1】

【0240】

【表5-2】

【0241】

【表5-3】

【0242】

生物学的実施例１：ＤＰＰ−１阻害アッセイ（インビトロ）
試験化合物は、経口発生ＧＲ−ＡＭＣ（グリシン−アルギニン−アミノ−４メチルクマリン、Ｂａｃｈｅｍ、Ｉ−１２１５）を使用してＤＰＰ−１（カテプシンＣ）阻害活性を評価した。放出されるアミノメチルクマリンの量は、ＤＰＰ−１活性に比例し、この反応を黒色９６−穴プレートを用いてＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーで経時的にモニターする。

【0243】

試験は全て室温下で実施された。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．０）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭグルタチオン（ＧＳＨ）、及び０．００２％ ＴＷＥＥＮ ２０からなっていた。緩衝液にＧＳＨ及びＴＷＥＥＮ ２０を毎日新しく加えた。使用の直前に、組み換え型ヒトＤＰＰ−１（２４０μＭストック液、分子量４９．６ｋＤ）の施設内調製物を、新しい２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含むアッセイ緩衝液で６００倍に希釈して酵素を活性化させ、次にアッセイ緩衝液（ＤＴＴを含まない）で１３３倍に希釈し、３ｎＭのＤＰＰ−１作用溶液とした。試験化合物をＤＭＳＯで、最終アッセイ濃度の２０倍になるように、希釈した。

【0244】

９６穴の黒色Ｃｏｓｔａｒ ３９１５プレートに、９０μＬの１１μＭ ＧＲ−ＡＭＣ、５μＬの試験化合物（混合後）を加え、５μＬの３ｎＭ ＤＰＰ−１を加えて反応を開始した。蛍光反応を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓＳｐｅｃｔｒａｍａｘ ＸＰＳリーダー上で、励起３６０ｎｍ、放射４４０ｎｍで経時的にモニターした。このリーダーのＳｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏソフトウェアにより、選択したデータ（反応の最初の３〜５分）の初期速度と、初期経時データの最良線形回帰が測定された。最終アッセイの条件は、０．１５ｎＭのＤＰＰ−１、１０μＭのＧＲ−ＡＭＣ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＧＳＨ、０．００２％のＴＷＥＥＮ ２０、１μＭのＤＴＴ、５．０％のＤＭＳＯであった。初期速度を試験化合物に対してプロットした。これは、４パラメータロジスティック式（非線形回帰、Ｓ字状用量−反応（傾き変動））を使用し、固定Ｈｉｌｌ（１．０）で、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用い、ＤＰＰ−１ ＩＣ₅₀を測定した。アッセイラン内の変動係数（ＣＶ）は概して＜１０％であり、アッセイラン間のＣＶは＜２０％であった。

【0245】

上記の手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を下の表５に記載した。上記手順に従って試験を複数回実施した場合は、その平均の値を下の表５に記載した。

【0246】

【表6-1】

【0247】

【表6-2】

【0248】

【表6-3】

^dこれらの化合物については、試験された異なる濃度の数が、上述のように、それが約１０μＭより高かったか、又は約２０μＭより高かったという判定以外に、ＩＣ₅₀値を計算するためには十分ではなかった。

【0249】

固形経口製剤−仮想実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１におけるとおりに調製した１００ｍｇの化合物＃３を、十分な微粉乳糖とともに配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ジェルカプセルに充填した。

【0250】

例証する目的のために提供される実施例とともに、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
本発明は以下の態様を包含する。
［１］ 式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルキニル、−ＣＨ_２−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−（Ｃ_１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＳＯ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜２アルキル）、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（５〜６員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、
前記５〜６員ヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ^２は、−Ｏ−Ｑ^１及び−ＮＲ^Ａ−Ｑ^１からなる群から選択され、
Ｒ^Ａは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ^１は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜８シクロアルキル）、ヘテロシクリル及び−ＣＨ_２−（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
前記Ｃ_３〜８シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ_２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、
Ｒ^ＡとＱ^１は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル、アゼタジニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ^３は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＤＲ^Ｅ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＦ_３及びーＮＨ−ＳＯ_２−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^Ｂ及びＲ^Ｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、並びに、
Ｒ^Ｄは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及びＲ^Ｅは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−（ＣＨ_２）−Ｒ^４；式中、Ｒ^４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルからなる群から選択され、
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^ＦＲ^Ｇ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＦ_３及び−ＮＨ−ＳＯ_２−（ピリジル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^Ｆ及びＲ^Ｇは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^Ｈは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及びＲ^Ｊは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらに結合している窒素原子と一体となってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル及びアゼタジニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ_２−フェニル−Ｑ^２；
式中、Ｑ^２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び、
Ｑ^２の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＮＲ^ＫＲ^Ｌ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及びＲ^Ｋ及びＲ^Ｌは、独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される、
からなる群から選択され、
但し、Ｒ^１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３で、かつＲ^３がフェニルである場合、Ｒ^２は、エトキシ以外である、
化合物又はその医薬的に許容される塩。
［２］ Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルキニル、−ＣＨ_２−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−（Ｃ_１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＳＯ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜２アルキル）、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（５〜６員のヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され、
前記５〜６員のヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ^２は、−Ｏ−Ｑ^１及び−ＮＲ^Ａ−Ｑ^１からなる群から選択され、
Ｒ^Ａは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ^１は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、−ＣＨ_２−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、５〜６員のヘテロシクリル及び−ＣＨ_２−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、
前記Ｃ_３〜６シクロアルキル又５〜６員のヘテロシクリルは、単独であっても又は置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ_２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−О−（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているか、あるいは、
Ｒ^ＡとＱ^１は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ^３は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ_２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＤＲ^Ｅからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ^ＢとＲ^Ｃは、水素及びＣ_１〜２アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、及び
Ｒ^Ｄは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、並びにＲ^Ｅは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−ＣＨ_２−Ｒ^４；式中、Ｒ^４は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ^ＦＲ^Ｇ、Ｃ_１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＦ_３及び−ＮＨ−ＳＯ_２−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ^Ｆ及びＲ^Ｇはそれぞれ独立して、水素及びＣ_１〜２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^Ｈは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、並びにＲ^Ｊは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに、
（ｃ）−ＣＨ_２−フェニル−Ｑ^２；式中、Ｑ^２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Ｑ^２の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＮＲ^ＫＲ^Ｌ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、及び、Ｒ^ＫとＲ^Ｌは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、
からなる群から選択され、
但し、Ｒ^１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３かつＲ^３がフェニルの場合、Ｒ^２は、エトキシ以外である、
上記［１］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［３］ Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルキニル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＮ、−（Ｃ_１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＳＯ−（Ｃ_１〜２アルキル）、−（Ｃ_１〜２アルキル）−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜２アルキル）、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（５員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５員ヘテロアリール）からなる群から選択され、前記５員ヘテロアリールは、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ^２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−（Ｃ_５〜６シクロアルキル）及び−ＮＲ^Ａ−Ｑ^１からなる群から選択され、
Ｒ^Ａは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ^１は、Ｃ_５〜６シクロアルキル、−ＣＨ_２−（Ｃ_５〜６シクロアルキル）、５〜６員の飽和ヘテロシクリル及び−ＣＨ_２−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記Ｃ_５〜６シクロアルキル又は５〜６員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意に、ヒドロキシ、Ｃ_１〜２アルキル、−ＣＯ_２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜２アルキル）からなる群から選択される置換基で置換され、あるいは、
Ｒ^Ａ及びＱ^１は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ^３は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、Ｃ_１〜２アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、
（ｂ）−ＣＨ_２−Ｒ^４；式中、Ｒ^４は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜２アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ＨＲ^Ｊ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜２アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−（Ｃ_１〜２アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＣＦ_３及び−ＮＨ−ＳＯ_２−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ^Ｈは、水素及びＣ_１〜２アルキルからなる群から選択され、並びにＲ^Ｊは、水素、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_５〜６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ^ＨとＲ^Ｊは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ_２−（フェニル）−Ｑ^２；式中、Ｑ^２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Ｑ^２の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜２アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜２アルキル）及びＣＯ_２Ｈからなる群から選択される置換基で任意に置換される、
からなる群から選択される、
上記［２］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［４］ Ｒ^１は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロピン−２−イル、１Ｒ−ヒドロキシ−エチル、−ＣＨ_２−ＣＮ、−（メチル）−Ｏ−（メチル）、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ_２−（エチル）、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（フル−２−イル）、−ＣＨ_２−（チエン−２−イル）、−ＣＨ_２−（４−ブロモ−チエン−２−イル）、−ＣＨ_２−（５−クロロ−チエン−２−イル）、−ＣＨ_２−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ_２−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ_２−（ピラゾール−１−イル）、−ＣＨ_２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ^２は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロヘキシル−メトキシ−、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、デカヒドロ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ^３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ_２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ_２−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ_２−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ_２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ_２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ_２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ_２−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ_２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ_２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される、
上記［３］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［５］ Ｒ^１は、−ＣＨ_２−ＣＮ、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−ＣＨ_２−（フル−２−イル）、−ＣＨ_２−（チエン−２−イル）、−ＣＨ_２−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ_２−（チアゾール−２−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ^２は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ^３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ_２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ_２−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ_２−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ_２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ_２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ_２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ_２−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ_２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ_２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、アミノ基が下方向配向にあるような立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記［４］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［６］ Ｒ^１は、−（エチル）−Ｓ−（メチル）−、ＣＨ_２−（フル−２−イル）、−ＣＨ_２−（チエン−２−イル）及び−ＣＨ_２−（チアゾール−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ^２は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ^３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ_２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ_２−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ_２−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ_２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ_２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ_２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メトキシ−ピリド（pyrdi）−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ_２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ_２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記［４］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［７］ Ｒ^１が−ＣＨ_２−（チエン−２−イル）であり、
Ｒ^２は、シクロヘキシル−メトキシ−、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ^３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ_２−（３メトキシフェニル）、−ＣＨ_２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ_２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−_（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ_２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ_２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記［４］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［８］ Ｒ^１が−ＣＨ_２−（チエン−２−イル）であり、
Ｒ^２は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ^３は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ_２−フェニル、−ＣＨ_２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ_２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ_２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ_２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ_２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記［４］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［９］ Ｒ^１が、フル−２−イル−メチル及びチエン−２−イル−メチルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、シクロヘキシル−メチル−アミノ−及びシクロヘキシル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ^３が、−ＣＨ_２−（ピリド−３−イル）及び−ＣＨ_２−（４−（フェニル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記［４］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１０］ Ｒ^１が−ＣＨ_２−（チエン−２−イル）であり、Ｒ^２は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−及びＮ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−からなる群から選択され、Ｒ^３は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ_２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ_２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ_２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル及び−ＣＨ_２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び、星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、上記［４］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１１］ 星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、上記［１］に記載の化合物。
［１２］ 医薬的に許容される担体と上記［１］に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
［１３］ 上記［１］に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
［１４］ 上記［１］に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することを含む医薬組成物を製造する方法。
［１５］ ＤＰＰ−１によって媒介される疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に治療上有効量の上記［１］に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［１６］ 前記ＤＰＰ−１によって媒介される疾患が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される、上記［１５］に記載の方法。
［１７］ 関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、又は腹部大動脈瘤の治療を必要とする対象におけるその治療の方法であって、当該対象に治療上有効量の上記［１２］の組成物を投与することを含む、方法。
［１８］ 関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療の方法であって、当該治療を必要とする対象に治療上有効量の上記［１］の組成物を投与することを含む、方法。
［１９］ （ａ）関節リウマチ、（ｂ）喘息、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸症候群、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤の治療を必要とする対象におけるその治療用薬剤の調製のための、上記［１］に記載の化合物の使用。
［２０］ 関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療を必要とする対象において前記疾患を治療する方法に使用するための、上記［１］に記載の化合物の使用。