特許 5770198 オピオイド受容体調節因子としてのフェノキシ置換ピリミジン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5770198

(24)【登録日】2015年7月3日

(45)【発行日】2015年8月26日

(54)【発明の名称】オピオイド受容体調節因子としてのフェノキシ置換ピリミジン

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/52 20060101AFI20150806BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20150806BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 25/32 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 25/36 20060101ALI20150806BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/52CSP

   C07D401/12

   C07D403/12

   A61K31/505

   A61K31/506

   A61P1/04

   A61P1/12

   A61P9/00

   A61P11/00

   A61P13/02

   A61P15/08

   A61P25/04

   A61P25/16

   A61P25/24

   A61P25/32

   A61P25/36

【請求項の数】26

【全頁数】67

(21)【出願番号】特願2012-537062(P2012-537062)

(86)(22)【出願日】2010年10月28日

(65)【公表番号】特表2013-509426(P2013-509426A)

(43)【公表日】2013年3月14日

(86)【国際出願番号】US2010054478

(87)【国際公開番号】WO2011053701

(87)【国際公開日】20110505

【審査請求日】2013年10月18日

(31)【優先権主張番号】61/256,394

(32)【優先日】2009年10月30日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】コーツ，スティーブン，ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ザン，ユエ−メイ

(72)【発明者】

【氏名】リン，シュ−チェン

(72)【発明者】

【氏名】リウ，リ

(72)【発明者】

【氏名】ミスコウスキー，タマラ，エー．

(72)【発明者】

【氏名】ダックス，スコット，エル．

(72)【発明者】

【氏名】ブレスリン，ヘンリー

(72)【発明者】

【氏名】コルテ，バート，エル．

(72)【発明者】

【氏名】ヘ，ウェイ

【審査官】 深谷 良範

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５１４６７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０４３８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／００９４４３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５３２７１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０９４２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５０９４２８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、
Ｒ₁は、フェニル、ピリジニル、及びチアゾリルからなる群から選択され；Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；更にＲ₁は、所望によりアミノ、Ｃ_1〜4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルアミノカルボニル、又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ビニル、エチニル、又はＳ（Ｏ）であり；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヒドロキシからなる群から選択される置換基であり；
Ｒ_aは、水素又はメチルであり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−２−イルエチル、ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、ピリジン−４−イル−（Ｃ_1〜2）アルキル、アゼチジン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、（アミノ）−Ｃ_3〜6シクロアルキル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、グアニジニル−エチル、４−（イミダゾール−１−イル）−フェニルメチル、２−（メチルアミノ）−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、及びピロリジン−３−イルからなる群から選択され；
ピペリジン−３−イルは、所望により炭素原子がフェニルで置換され；ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、及びピペリジン−４−イルは、所望により窒素原子がメチル、フェニルメチル、フェネチル、又はメチルカルボニルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。

【請求項2】

Ｒ₁が、フェニル、ピリジニル、及びチアゾリルからなる群から選択され；Ｒ₁が、所望によりＣ_1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；更にＲ₁が、所望によりアミノカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルアミノカルボニル、又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ₁が、所望によりＣ_1〜4アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルであり；更にＲ₁が、所望によりジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ₁が、所望によりＣ_1〜4アルコキシ及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルであり；更にＲ₁が、所望によりジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換される、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ₁が、所望によりＣ_1〜4アルコキシ及びジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されるフェニルである、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ビニル、エチニル、又はＳ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

Ｙが、Ｏ又はエチニルである、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

ＹがＯである、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ₂が、Ｃ_1〜2アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から選択される置換基である、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ₂が、Ｃ_1〜2アルコキシ又はフルオロである、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ_aが水素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ₃が、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、アゼチジン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及び２−（メチルアミノ）−エチルからなる群から選択され；
ピペリジン−３−イルは、所望により炭素原子がフェニルで置換され；ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、及びピペリジン−４−イルは、所望により窒素原子がメチル、フェニルメチル、フェネチル、又はメチルカルボニルで置換される、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ₃が、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、３−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及び２−（メチルアミノ）−エチルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ₃が、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、及び３−アミノ−シクロヘキシルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

式（Ｉ）の化合物：

【化2】

（式中、
Ｒ₁は、フェニル、ピリジニル、及びチアゾリルからなる群から選択され；Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；更にＲ₁は、所望によりアミノカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルアミノカルボニル、又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ビニル、エチニル、又はＳ（Ｏ）であり；
Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から選択される置換基であり；
Ｒ_aは、水素又はメチルであり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、アゼチジン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及び２−（メチルアミノ）−エチルからなる群から選択され；
ピペリジン−３−イルは、所望により炭素原子がフェニルで置換され；ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、及びピペリジン−４−イルは、所望により窒素原子がメチル、フェニルメチル、フェネチル、又はメチルカルボニルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。

【請求項16】

式（Ｉ）の化合物：

【化3】

（式中、
Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルであり；更にＲ₁は、所望によりジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ビニル、エチニル、又はＳ（Ｏ）であり；
Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から選択され；
Ｒ_aは、水素であり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、３−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及び２−（メチルアミノ）−エチルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。

【請求項17】

式（Ｉ）の化合物：

【化4】

（式中、
Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルであり；更にＲ₁は、所望によりジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換され；
Ｙは、Ｏ又はエチニルであり；
Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から選択される置換基であり；
Ｒ_aは、水素であり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、及び３−アミノ−シクロヘキシルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。

【請求項18】

式（Ｉ）の化合物：

【化5】

（式中、
Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ及びジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ又はフルオロであり；
Ｒ_aは、水素であり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、及び３−アミノ−シクロヘキシルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。

【請求項19】

式（Ｉ）の化合物であって、

【化6】

次のものからなる群から選択される化合物：
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が３−アミノ−シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物；（１ＲＳ，３ＲＳ）
Ｒ₁が２−フェニルであり、Ｙがエチニルであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−ジエチルアミノカルボニル−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｒ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがメチルであり、Ｒ₃が１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｒ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（１Ｒ，５Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がアゼチジン−３−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−３−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が４−アミノ−シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−４−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が２−メチルアミノ−エチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が２−（４−メトキシ−フェニル）であり、Ｙがビニルであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＳ（Ｏ）であり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−３−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−フルオロ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−フルオロであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２^*Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２ＲＳ）
Ｒ₁が２−ブロモ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が２−ブロモであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−フェニルメチル−ピロリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−フェニルメチル−ピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−フェネチル−ピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−メチル−ピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がモルホリン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−フェニルメチル−ピペリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が２−（ピペリジン−４−イル）−エチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が２−（ピペリジン−３−イル）−エチルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が４−フェニル−ピペリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ，４ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が４−（イミダゾール−１−イル）−フェニルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イルである式（Ｉ）の化合物；（２ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピリジン−４−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−（ピリジン−４−イル）−エチルである式（Ｉ）の化合物；（１ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−メチルカルボニル−ピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がチアゾール−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が２−グアニジノ−エチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁がピリジン−３−イルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−フルオロ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−フルオロ−フェニルであり、ＹがＳであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリジン−３−イルであり、ＹがＮＨであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−フルオロ−フェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がチアゾール−２−イルであり、ＹがＮＨであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−クロロ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−シアノ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
並びに
Ｒ₁が３，５−ジフルオロ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
並びに、その製薬上許容され得る塩。

【請求項20】

請求項１に記載の化合物と、製薬上許容できる担体、製薬上許容できる賦形剤、及び製薬上許容できる希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。

【請求項21】

前記組成物が固体の経口投与形態である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤、又は懸濁剤である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項23】

請求項１に記載の化合物を含む、被験体の中程度〜重篤な疼痛の処置のための医薬組成物。

【請求項24】

前記中程度〜重篤な疼痛が、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、偏頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺症、神経障害性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触性皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、セルライト、カウザルギー、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻想肢痛、術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、群発性頭痛、偏頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚上腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、月経性痙攣、及び癌からなる群から選択される疾患又は症状に起因するものである、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記疼痛が、炎症性疼痛、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、内臓痛、構造に関連する疼痛、癌性疼痛、軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛及び急性損傷に起因する急性疼痛、外傷に起因する急性疼痛、手術に起因する急性疼痛、頭痛に起因する慢性疼痛、神経学的症状に起因する慢性疼痛、卒中後の症状に起因する慢性疼痛及び偏頭痛に起因する慢性疼痛からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項26】

抑鬱、パーキンソン病、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、心臓血管疾患及び呼吸器疾患からなる群から選択される疾患又は症状を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる、２００９年１０月３０日出願の米国仮出願第６１／２５６，３９４号の利益を主張するものである。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、式（Ｉ）の新規オピオイド受容体調節因子を目的とする。本発明は、更に、かかる化合物を調製するための方法、それを含有する医薬組成物、及びオピオイドにより調節される障害の治療におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

用語「アヘン剤」は、アヘンに由来する薬理活性アルカロイド類、例えば、モルヒネ、コデイン、及びモルヒネの多くの半合成同族体を指定するために用いられている。モルヒネ様作用を有するペプチド化合物の単離後、モルヒネ様作用を有する全ての薬物を総称するためにオピオイドという用語が導入された。オピオイドの中には、エンドルフィン、エンケファリン、及びダイノルフィン等のモルヒネ様活性を呈する様々なペプチドが含まれる。しかし、幾つかの情報源は、「アヘン剤」という用語を一般的な意味で用いており、このような文脈では、アヘン剤及びオピオイドは互換可能である。更に、オピオイドという用語は、モルヒネ様薬物のアンタゴニストに言及するために、並びにかかる剤に結合する受容体又は結合部位を特徴付けるために用いられている。

【0004】

オピオイドは、一般的に、鎮痛剤として使用されているが、更に多くの他の薬理学的効果を有している場合もある。モルヒネ及び関連するオピオイドは、中枢神経及び消化器系に対して特定の主な効果をもたらす。その効果は多様であり、例えば、鎮痛、傾眠、気分変動、呼吸抑制、目眩、意識混濁、不快、掻痒、胆管の圧力上昇、胃腸運動の低下、悪心、嘔吐、並びに内分泌腺及び自律神経系の変化を含む。

【0005】

治療用量のモルヒネが疼痛を有する患者に投与されると、患者は、疼痛の強度が低下したり、不快感が減少したり、又は全体的に消滅したりすると報告する。苦痛の軽減を経験することに加えて、一部の患者は強い高揚感を覚える。しかし、選択された疼痛軽減用量のモルヒネを疼痛を有しない個体に投与した場合、常に快感が得られる訳ではなく、悪心は一般的であり、嘔吐が生じる場合もある。傾眠、集中力の低下、精神機能の困難、感情鈍麻、身体活動の減少、視力の低下、及び昏睡が結果として生じる場合もある。

【0006】

２つの特徴的な分類のオピオイド分子は、オピオイド受容体：オピオイドペプチド（例えば、エンケファリン、ダイノルフィン、及びエンドルフィン）及びアルカロイドアヘン剤（例えば、モルヒネ、エトルフィン、ジプレノルフィン、及びナロキソン）に結合することができる。アヘン剤結合部位の最初に実証（Ｐｅｒｔ，Ｃ．Ｂ．及びＳｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７３）１７９：１０１１〜１０１４）に続いて、オピオイドペプチド類似体及びアルカロイドアヘン剤の両方の様々な薬理学的及び生理学的効果が、複数のオピオイド受容体を描写する役割を果たした。したがって、３つの分子的及び薬理学的に異なるオピオイド受容体の種類：デルタ、カッパ、及びミューが記載されている。更に、各種類は、サブタイプを有すると考えられる（Ｗｏｌｌｅｍａｎｎ，Ｍ．、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（１９９０）５４：１０９５〜１１０１；Ｌｏｒｄ，Ｊ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９７７）２６７：４９５〜４９９）。

【0007】

これらオピオイド受容体の３つ全ての種類は、細胞レベルでは同じ機能機序を共有していると思われる。例えば、オピオイド受容体は、アデニル酸シクラーゼの阻害、並びにカリウムチャネルの活性化及びＣａ²⁺チャネルの阻害の両方を介した神経伝達物質の放出の阻害を引き起こす（Ｅｖａｎｓ，Ｃ．Ｊ．、Ｉｎ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ、Ｓ．Ｇ．Ｋｏｒｅｎｍａｎ ＆ Ｊ．Ｄ．Ｂａｒｃｈａｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（ｉｎ ｐｒｅｓｓ）；Ｎｏｒｔｈ，Ａ．Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９０）８７：７０２５〜２９；Ｇｒｏｓｓ，Ｒ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９９０）８７：７０２５〜２９；Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｋ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９７５）７２：３０９２〜９６）。機能機序は同じであるが、受容体選択的薬物の行動的発現は大きく異なる（Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｐ．Ｅ．＆ Ｍａｒｔｉｎ，Ｗ．Ｒ．、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（１９７６）１９８：６６〜８２）。かかる差は、異なる受容体の解剖学的部位に部分的に起因している可能性がある。

【0008】

デルタ受容体は、ミュー又はカッパ受容体のいずれかよりも哺乳類のＣＮＳ内により離散して分布しており、扁桃体、線条体、黒質、嗅球、嗅結節、海馬体、及び大脳皮質において高濃度である（Ｍａｎｓｏｕｒ，Ａ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９８８）１１：３０８〜１４）。ラットの小脳は、デルタオピオイド受容体を含むオピオイド受容体を著しく欠いている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

鎮痛剤としての新規デルタオピオイド受容体調節因子が継続して必要とされている。更に、副作用の少ない鎮痛剤としてのデルタオピオイド受容体選択的アゴニストが必要とされている。また、副作用の少ない免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的及び精神医学的症状を治療するための剤、泌尿器及び生殖器の症状を治療するための剤、薬物及びアルコール依存症用の薬剤、胃炎及び下痢を治療するための剤、心臓血管系剤、及び呼吸器疾患を治療するための剤としてのデルタオピオイドアンタゴニストが必要とされている。

【0010】

鎮痛剤としての新規オピオイド受容体調節因子が継続して必要とされている。更に、副作用の少ない鎮痛剤としてのデルタ及びミューオピオイド受容体アゴニストが必要とされている。更に、疼痛、免疫機能、食道逆流、及び咳を治療するための、副作用の少ない鎮痛剤としてのミューオピオイド受容体アゴニストが必要とされている。また鎮痛剤、呼吸器疾患を治療するための剤、心臓血管系剤、泌尿器障害を治療するための剤、並びに神経学的及び精神医学的症状を治療するための剤としてのデルタオピオイド受容体アゴニストが必要とされている。更に、二重デルタオピオイド受容体／ミューオピオイド受容体アゴニストが必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、式Ｉの化合物：

【0012】

【化1】

（式中、
Ｒ₁は、フェニル、ピリジニル、及びチアゾリルからなる群から選択され；Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；更にＲ₁は、所望によりアミノ、Ｃ_1〜4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルアミノカルボニル、又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ビニル、エチニル、又はＳ（Ｏ）であり；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヒドロキシからなる群から選択される置換基であり；
Ｒ_aは、水素又はメチルであり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−２−イルエチル、ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、ピリジン−４−イル−（Ｃ_1〜2）アルキル、アゼチジン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、（アミノ）−Ｃ_3〜6シクロアルキル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、グアニジニル−エチル、４−（イミダゾール−１−イル）−フェニルメチル、２−（メチルアミノ）−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、及びピロリジン−３−イルからなる群から選択され；
ピペリジン−３−イルは、所望により炭素原子がフェニルで置換され；ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、及びピペリジン−４−イルは、所望により窒素原子がメチル、フェニルメチル、フェネチル、又はメチルカルボニルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を目的とする。

【0013】

また、本発明は、製薬上許容できる担体と、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩とを含む医薬組成物を目的とする。

【0014】

また、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することを含む医薬組成物を製造するプロセスを提供する。

【0015】

本発明は、更に、オピオイド受容体により調節される障害を治療するか又は寛解させる方法を目的とする。具体的には、本発明の方法は、炎症性疼痛、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、内臓痛、構造に関連する疼痛、癌／痛、軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛及び急性損傷に起因する急性疼痛、外傷に起因する急性疼痛、手術に起因する急性疼痛、頭痛に起因する慢性疼痛、神経学的症状に起因する慢性疼痛、卒中後の症状に起因する慢性疼痛及び偏頭痛に起因する慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、オピオイド受容体により調節される障害を治療するか又は寛解させる方法を目的とする。

【0016】

また、本発明は、本化合物、並びにその医薬組成物及び薬剤を生産する方法を提供する。

【0017】

本明細書で使用するとき、以下の用語は以下の意味を有することを意図する。

【0018】

「Ｃ_a〜b」（式中、ａ及びｂは整数である）は、ａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含むラジカルを指す。例えば、Ｃ_1〜3は、１個、２個又は３個の炭素原子を含むラジカルを意味する。

【0019】

置換基に関して、用語「独立して」は、１つ超のこのような置換基が可能であるとき、このような置換基は、互いに同一でも、又は異なってもよいことを意味する。したがって、炭素原子の指定された数（例えばＣ_1〜8）は、アルキル又はシクロアルキル部分における炭素原子の数、又はアルキルが接頭辞の語根（root）として現れる大きな置換基のアルキル部分を、独立して指すものとする。

【0020】

本明細書に使用するとき、特に注記がない限り、「アルキル」は、単独で使用されるか置換基の一部であるかを問わず、１〜８個の炭素原子、又はこの範囲の任意の数を有する、直鎖及び分枝炭素鎖を指す。用語「アルコキシ」は、−Ｏアルキル置換基を指し、ここで、アルキルは、上記に定義されている。同様に、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は２〜８個の炭素原子、又はこの範囲の任意の数を有する、直鎖及び分枝炭素鎖を指し、ここで、アルケニル鎖は鎖中に少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖は鎖中に少なくとも１つの三重結合を有する。アルキル及びアルコキシ鎖は、炭素原子上に置換され得る。例えば、（Ｃ_1〜6アルキル）₂アミノ−のような複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのＣ_1〜6アルキル基は、同一でも又は異なってもよい。

【0021】

「ハロゲン化アルキル」は、親アルカンから水素原子を１つ除去することによって誘導される分枝状又は直鎖の飽和アルキルラジカルを指し、その親アルキル鎖は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換された１〜８個の炭素原子を含有し、最大で全ての水素原子がハロゲンで置換されているものを含む。好ましいハロゲン化アルキル基としては、トリフルオロメチル置換アルキル、ジフルオロメチル置換アルキル、及びペルフルオロ化アルキルが挙げられ、より好ましいフッ素化アルキルとしては、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルが挙げられる。

【0022】

「ハロゲン化アルコキシ」はハロゲン化アルキルから誘導されるラジカルを指し、ラジカルが酸素原子に結合しており、その酸素原子には親構造に結合するための空いた価数が１つある。

【0023】

用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和の、３〜２０個の炭素原子員の（好ましくは３〜１４個の炭素原子員の）単環式又は多環式の炭化水素を指す。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル又はアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語シクロアルキルとしては、ベンゼン環（ベンゾ縮合シクロアルキル）、又は５若しくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、所望により窒素を更に１つ含む）に縮合して、ヘテロアリール縮合シクロアルキルを形成するシクロアルキル環が挙げられる。

【0024】

用語「ヘテロシクリル」は、１〜４員が窒素である５〜１０員の非芳香族単環、又は０、１若しくは２員が窒素であり、最大２員が酸素又は硫黄である５〜１０員の非芳香族単環を指し、所望によりその環は０、１又は２つの不飽和結合を含有する。用語「ヘテロシクリル」としては、ベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、所望により窒素を更に１つ含む）、５〜７員のシクロアルキル又はシクロアルケニル環、５〜７員のヘテロシクリル環（上記と同じ定義であるが、更に縮合した環の選択肢が存在しないもの）に縮合するか、あるいはシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル環が結合した炭素と縮合してスピロ部分を形成するヘテロシクリル環が挙げられる。本発明の本化合物については、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は完全に飽和している。本発明の他の化合物は、部分的に飽和したヘテロシクリル環を有してよい。更に、ヘテロシクリルには、架橋されて二環式環を形成するヘテロシクリル環が含まれる。部分的に飽和したヘテロシクリル環の好ましいものは、１〜２つの二重結合を有し得る。このような化合物は完全に芳香族であるとは見なされず、ヘテロアリール化合物を指すものではない。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

用語「アリール」は、６炭素員の不飽和芳香族単環、又は１０〜１４炭素員の不飽和芳香族多環を指す。このようなアリール環の例としては、フェニル、ナフタレニル又はアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施に好ましいアリール基は、フェニル及びナフタレニルである。

【0026】

用語「ヘテロアリール」は、５又は６員の芳香環であって、その環が炭素原子を含み、少なくとも１つのヘテロ原子員を有するものを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素又は硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は、窒素、酸素又は硫黄の１員を含み、加えて最高３つの追加の窒素を含んでよい。６員環の場合、ヘテロアリール環は、１〜３個の窒素原子を含有してもよい。６員環が３つの窒素を有する場合、最高２個の窒素原子が隣接する。用語「ヘテロアリール」には、ベンゼン環に縮合したヘテロアリール環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、所望により窒素を更に１つ含む）、５〜７員のシクロアルキル環、あるいは５〜７員のヘテロシクリル環（上記と同じ定義であるが、更に縮合した環の選択肢が存在しないもの）が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルが挙げられるがこれらに限定されず、縮合ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル又はキナゾリニルが挙げられる。

【0027】

用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する（例えば、ベンジル、フェネチル）。同様に、用語「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されたアルコキシ基を指す（例えば、ベンジルオキシ）。

【0028】

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。複数のハロゲンで置換される置換基は、安定な化合物を提供する方法で置換される。

【0029】

用語「ビニル」は、２つの炭素の不飽和リンカーであって、この不飽和が前記２つの炭素原子間で二重結合である不飽和リンカーを指す。２つの置換基がビニルリンカーに存在する場合、この置換は、１，２−構成になるように隣接する炭素原子において結合するはずである。

【0030】

単独又は置換基の一部として使用される用語「オキソ」は、炭素又はイオウ原子のどちらかと結合するＯ＝を指す。例えば、フタルイミド及びサッカリンは、オキソ置換基を有する化合物の例である。

【0031】

用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根（root）のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。炭素原子（例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆）の指定した数は、独立して、アルキル部分、又はアルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基については、指定した数の炭素原子は、個々に特定の範囲に含まれる独立した員の全て、及び特定の範囲内の組み合わせの全てを含む。例えば、Ｃ_1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらの下位の組み合わせ（sub-combinations）（例えば、Ｃ_1〜2、Ｃ_1〜3、Ｃ_1〜4、Ｃ_1〜5、Ｃ_2〜6、Ｃ_3〜6、Ｃ_4〜6、Ｃ_5〜6、Ｃ_2〜5など）を含む。

【0032】

本明細書で使用するとき、用語「被験体」は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

【0033】

本明細書で使用するとき、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置される疾患又は障害の症状の緩和を含む組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。

【0034】

本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。

【0035】

本明細書で使用するとき、用語「アシル」はアルキルカルボニル置換基を指す。

【0036】

本開示全体にわたって、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニル（Ｃ_1〜6）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_1〜6）アルキル」置換基は、次の式の基を指す：

【0037】

【化2】

【0038】

特に注記がない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、同一分子内の他の位置におけるその定義とは独立していることが意図されている。式（Ｉ）の化合物における置換基及び置換様式は、当業者により、化学的に安定であり、当該技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために選択できることは理解されるべきである。

【0039】

本発明の目的のために、用語「オピオイド受容体により調節される」は、オピオイド受容体の調節により影響を受ける症状を指すために用いられ、オピオイド受容体により媒介される状態が挙げられるが、これらに限定されない。

【発明を実施するための形態】

【0040】

本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：（式中、
ａ）Ｒ₁は、フェニル、ピリジニル、及びチアゾリルからなる群から選択され；Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；更にＲ₁は、所望によりアミノカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルアミノカルボニル、又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換される；
ｂ）Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルであり；更に、Ｒ₁は、所望によりジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換される；
ｃ）Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルであり；更に、Ｒ₁は、所望によりジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換される；
ｄ）Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ及びジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されるフェニルである；
ｅ）Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ビニル、エチニル、又はＳ（Ｏ）である；
ｆ）Ｙは、Ｏ又はエチニルである；
ｇ）Ｙは、Ｏである；
ｈ）Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から選択される置換基である；
ｉ）Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ又はフルオロである；
ｊ）Ｒ_aは、水素である；
ｋ）Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、アゼチジン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及び２−（メチルアミノ）−エチルからなる群から選択され；
ピペリジン−３−イルは、所望により炭素原子がフェニルで置換され；ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、及びピペリジン−４−イルは、所望により窒素原子がメチル、フェニルメチル、フェネチル、又はメチルカルボニルで置換される；
ｌ）Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、３−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及び２−（メチルアミノ）−エチルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される；
ｍ）Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、及び３−アミノ−シクロヘキシルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される）；
並びに上記実施形態ａ）〜ｍ）の任意の組み合わせであるが、ただし、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除くと理解される；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を含む。

【0041】

本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物：

【0042】

【化3】

（式中、
Ｒ₁は、フェニル、ピリジニル、及びチアゾリルからなる群から選択され；Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；更にＲ₁は、所望によりアミノカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルアミノカルボニル、又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ビニル、エチニル、又はＳ（Ｏ）であり；
Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から選択される置換基であり；
Ｒ_aは、水素又はメチルであり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、アゼチジン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及び２−（メチルアミノ）−エチルからなる群から選択され；
ピペリジン−３−イルは、所望により炭素原子がフェニルで置換され；ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、及びピペリジン−４−イルは、所望により窒素原子がメチル、フェニルメチル、フェネチル、又はメチルカルボニルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を目的とする。

【0043】

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：

【0044】

【化4】

（式中、
Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；更に、Ｒ₁は、所望によりジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ビニル、エチニル、又はＳ（Ｏ）であり；
Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から選択され；
Ｒ_aは水素であり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、３−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及び２−（メチルアミノ）−エチルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を目的とする。

【0045】

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物：

【0046】

【化5】

（式中、
Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルであり；更に、Ｒ₁は、所望によりジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換され；
Ｙは、Ｏ又はエチニルであり；
Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から選択される置換基であり；
Ｒ_aは、水素であり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、及び３−アミノ−シクロヘキシルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を目的とする。

【0047】

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：

【0048】

【化6】

（式中、
Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ及びジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ又はフルオロであり；
Ｒ_aは、水素であり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、及び３−アミノ−シクロヘキシルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を目的とする。

【0049】

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：

【0050】

【化7】

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ_a、及びＲ₃は、本明細書に定義される通りである）；並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容され得る塩を含む。

【0051】

本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、

【0052】

【化8】

次のものからなる群から選択される化合物：
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が３−アミノ−シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物；（１ＲＳ，３ＲＳ）
Ｒ₁が２−フェニルであり、Ｙがエチニルであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−ジエチルアミノカルボニル−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｒ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがメチルであり、Ｒ₃が１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｒ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（１Ｒ、５Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がアゼチジン−３−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−３−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が４−アミノ−シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−４−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が２−メチルアミノ−エチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が２−（４−メトキシ−フェニル）であり、Ｙがビニルであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＳ（Ｏ）であり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−３−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−フルオロ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−フルオロであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２^*Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２ＲＳ）
Ｒ₁が２−ブロモ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が２−ブロモであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−フェニルメチル−ピロリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−フェニルメチル−ピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−フェネチル−ピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−メチル−ピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がモルホリン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−フェニルメチル−ピペリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が２−（ピペリジン−４−イル）−エチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が２−（ピペリジン−３−イル）−エチルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が４−フェニル−ピペリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ，４ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が４−（イミダゾール−１−イル）−フェニルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イルである式（Ｉ）の化合物；（２ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピリジン−４−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−（ピリジン−４−イル）−エチルである式（Ｉ）の化合物；（１ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−メチルカルボニル−ピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がチアゾール−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が２−グアニジノ−エチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁がピリジン−３−イルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−フルオロ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−フルオロ−フェニルであり、ＹがＳであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリジン−３−イルであり、ＹがＮＨであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−フルオロ−フェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がチアゾール−２−イル，ＹがＮＨであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−クロロ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−シアノ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
並びに
Ｒ₁が３，５−ジフルオロ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
並びに、その製薬上許容され得る塩を目的とする。

【0053】

薬剤における使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩も式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩の調製に有用である場合がある。式（Ｉ）の化合物の適切な製薬上許容され得る塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬上許容され得る酸の溶液と混合することにより形成される酸付加塩が挙げられる。

【0054】

更に式（Ｉ）の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な製薬上許容され得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を含むことができる。このように代表的な製薬上許容され得る塩としては以下が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。

【0055】

製薬上許容され得る塩の調製に使用され得る代表的な酸及び塩基としては以下が挙げられる：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、
並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基。

【0056】

本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の実施形態の治療の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な障害の治療を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。

【0057】

本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも１個のキラル中心を有し、したがってそれらはエナンチオマーとして存在する。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含されることが理解されるべきである。更に、その化合物に関する結晶形態の一部は、多形体として存在でき、したがってこのようなものも本発明に含まれるものとする。加えて、化合物の中には水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そのような溶媒和物も本発明の範囲に包含されるものとする。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式Ｉの化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。

【0058】

本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製してもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成、又は分割のいずれかにより調製してもよい。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。

【0059】

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−−エナンチオマーを含む組成物を目的とし、この組成物は、前記化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が２５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、更により好ましくは２％未満、及び更により好ましくは１％未満であることを意味する。

【0060】

【数1】

【0061】

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む組成物であり、この組成物は前記化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（+）−異性体が２５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、更により好ましくは２％未満、及び更により好ましくは１％未満であることを意味する。

【0062】

【数2】

【0063】

本発明の実施形態の化合物の調製のいずれのプロセスの間、関係するいずれかの分子の感受性又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３）、及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されるような、従来の保護基による手法で実施することができる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。

【0064】

本発明の実施形態の化合物（その製薬上許容され得る塩及び製薬上許容され得る溶媒和物を含む）は、単独で投与することができるにもかかわらず、それらは、一般には、目的とする投与経路及び標準的な薬務に関連して選択される、医薬担体、賦形剤又は希釈剤との混合物で投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の製薬上許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む医薬組成物を目的とする。

【0065】

一例として、本発明の実施形態の医薬組成物及び獣医学的組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、及び／又は可溶化剤と混合することができる。

【0066】

化合物の錠剤又はカプセルを、必要に応じて、１つずつ、又は同時に２つ若しくはそれ以上投与してもよい。徐放性製剤として化合物を投与することも可能である。

【0067】

代替的に、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与することができ、あるいは座薬若しくはペッサリーの形態で、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤の形態で塗布することができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコールの水性エマルション又は液体パラフィンから構成されるクリームに組み込むことができる。それらはまた、１重量％〜１０重量％の濃度で、白ろう又は白色ワセリンベースを含む軟膏に、必要とされているとき、このような安定剤及び防腐剤と共に組み込むことができる。経皮投与の代替手段は、皮膚貼付剤の使用によるものである。

【0068】

一部の用途では、好ましくは、組成物は、デンプン又はラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、又は単独若しくは賦形剤との混合物のいずれかでカプセル若しくは卵形剤（ovule）で、又は着香剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液若しくは懸濁液の形態で、経口的に投与される。

【0069】

組成物（及び化合物単独）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物は、好適な担体又は希釈剤を含む。

【0070】

非経口投与では、組成物は、血液と等張な溶液を製造するために、例えば十分な塩又は単糖などの他の物質を含有してもよい、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。

【0071】

口腔投与又は舌下投与では、組成物は、従来の方式で配合できる、錠剤又はロゼンジ剤の形態で投与されてもよい。

【0072】

更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の１種以上の化合物を含有する医薬組成物及び獣医学的組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、１種又は複数種の化合物を医薬担体と密に混合することにより調製できる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。主要な吸収部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に糖類などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、そして他の成分は溶解性を上げ、又は防腐のために加えることができる。注入用の縣濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製してもよい。

【0073】

治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物は、平均的なヒト（７０ｋｇ）に対する１日当たり約１〜４回の投与レジメンにおいて、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、具体的には約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より具体的には約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの薬量範囲の活性成分を含み；当業者には自明であるが、本発明の活性化合物の治療上有効な量は、処置されるべき病的状態が変化することにより変化する。

【0074】

経口投与では、医薬組成物は、好ましくは、処置されるべき被験体への投与量の症状調節のために、０．０１、１０．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。

【0075】

有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日に１回投与することができ、又は１日当たりの合計投与量を２回、３回、又は４回に分けて１日に投与することができる。更に、式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の好適な鼻孔内賦形剤の局所的使用を介して、又は経皮的な皮膚貼付剤を介して鼻孔投与形態で投与することができる。

【0076】

式（Ｉ）の活性化合物又はその医薬組成物の治療上有効な量が、所望の効果によって変化することは、当業者にも明らかである。それ故、最適な投与量を容易に決定することができ、これは使用する具体的な化合物、投与様式、製剤の強度、及び病状の進行度合によって変わるであろう。更に、処置される特定の被験体に付随する、被験体の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む因子は、好適な処置水準を達成するために薬量を調節する必要性をもたらす。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも本発明の範囲内に含まれる。

【0077】

式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている被験体のために鎮痛剤として使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当該技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。

【0078】

本発明の範囲内であることが意図される疼痛の例としては、炎症性疼痛、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、内臓痛、構造又は軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛及び急性損傷、外傷、又は手術等によって引き起こされる急性疼痛、並びに頭痛、及び神経学的症状、卒中後の症状、癌、及び偏頭痛によって引き起こされる慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。

【0079】

また、本発明の化合物は、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的及び精神医学的症状、例えば、抑鬱及びパーキンソン病を治療及び予防するための剤、泌尿器及び生殖器の症状、例えば、尿失禁及び早漏を治療するための剤、薬物及びアルコール依存症用の薬剤、胃炎及び下痢を治療するための剤、心臓血管系剤、心臓保護剤、及び呼吸器疾患を治療するための剤としても有用である。

【0080】

また、本発明の化合物は、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、偏頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ咬傷（特に毒ヘビ咬傷）、クモ咬傷、虫刺症、神経障害性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触性皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、セルライト、カウザルギー、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻想肢痛、術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、群発性頭痛、偏頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚上腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、月経性痙攣、及び癌によって引き起こされる疼痛の治療にも有用である。

【0081】

上記したもの等の疾患又は病的状態の治療における本発明の化合物の使用に関して、治療上有効な量は、確立された動物モデルの使用によって当業者が決定することができる。このような用量は、平均的な（７０ｋｇ）ヒトに対して１日当たり１〜４回投与される、約０．０１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇの活性成分の範囲に入る可能性が高い。

【0082】

一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成方法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明は、スキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。

【0083】

本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。

【0084】

【表1】

【0085】

スキームＡは、Ｒ₁が所望により置換されるフェニルであり、ＹがＯ、Ｓ、又はＮＨであり、Ｒ₃がピペリジニル、アミノ−Ｃ_3〜6シクロアルキル、又はピロリジニルである式（Ｉ）−Ａの化合物を合成するための経路を示す。

【0086】

【化9】

【0087】

Ａ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載されている公知の方法によって作製することができる。式Ａ１の化合物を塩基性条件下で式Ａ２の化合物で処理して、式Ａ３の化合物を得ることができる。酢酸中の亜鉛、スズ、又は鉄等の還元剤の作用によって、又は触媒水素化によって、式Ａ３の化合物のニトロ基を式Ａ４の対応する一級アミノ基に還元することができる。得られた式Ａ４の化合物のアミノ基を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等のヒドリド源の存在下で式Ａ５のケトン（式中、環Ｒ₃はピペリジニル、アミノ置換−Ｃ_3〜6シクロアルキル、又はピロリジニルである）を用いて還元的アミン化に供して、式Ａ６の化合物を得ることができる。式Ａ５のケトン（式中、環Ｒ₃は複素環である）は、従来の通りアミノ保護基を除去した後、還元的アルキル化工程を必要とする場合がある。例えば、Ｂｏｃ−保護アミンは、ＨＣｌ、ＴＦＡ等の試薬を用いて、酸性条件下で脱保護することができる。同様に、Ｃｐｚ保護アミンは、酸性条件下で脱保護することができる。

【0088】

式Ａ６の化合物を、塩基性条件下で式Ａ７（式中、Ｙ_Aは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨである）のＲ₁−置換求核剤で処理して、式（Ｉ）−Ａの化合物を得ることができる。

【0089】

スキームＢは、式（Ｉ）−Ｂの化合物（式中、Ｒ₁は、所望により置換されるフェニルであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、Ｒ₃は、ピロリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピリジン−４−イル−Ｃ_1〜2アルキル、アゼチジン−３−イルメチル、モルホリニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、４−（イミダゾール−１−イル）−フェニルメチル、２−（メチルアミノ）−エチル、及び２−ジエチルアミノ−エチルからなる群から選択される）の化合物を合成するための経路を示す。

【0090】

【化10】

【0091】

式Ａ４の化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等のヒドリド源の存在下で式Ｂ１のアルデヒドを用いる還元的アルキル化に供して、本発明の式Ｂ１の化合物を得ることができる。式Ｂ１の化合物の環Ｂは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、イミダゾリル、チアゾリル、及び４−（イミダゾール−１−イル）−フェニル）からなる群から選択される。式Ｂ１のアルデヒド（式中、環Ｂは、窒素含有及び飽和である）は、従来の通りアミノ保護基を除去した後、還元的アルキル化工程を必要とする場合がある。式Ｂ１の化合物を、塩基性条件下で式Ａ７のＲ₁−置換求核剤で処理して、式（Ｉ）−Ｂの化合物を得ることができる。

【0092】

スキームＣは、式（Ｉ）−Ｃ１、式（Ｉ）−Ｃ２（式中、Ｒ_aはメチルである）及び式（Ｉ）−Ｃ３（式中、Ｒ₃は、ピロリジニル又はピペリジニル−含有置換基であり、ピロリジニル及びピペリジニルは、所望により窒素原子がメチル、フェニル、又はフェネチルで置換される）の化合物を合成するための経路を示す。

【0093】

【化11】

【0094】

スキームＢに一般的に記載の通り調製した式Ｃ１の化合物を、酸性条件下及びＮａＢＨ₃ＣＮ等のヒドリド源の存在下でホルマリンを用いる還元的アルキル化に供して、本発明の式（Ｉ）−Ｃ１のモノ−メチル化化合物及び式（Ｉ）−Ｃ２のジメチル化化合物を得ることができる。同様に、式Ｃ１の化合物を、ヒドリド源の存在下で、適切に置換されたアルデヒド（Ｃ２）（式中、Ｒ_cは、フェニル又はベンジルである）を用いる還元的アルキル化に供して、それぞれ式（Ｉ）−Ｃ３の化合物（式中、Ｒ_cは、フェニルメチル又はフェネチルである）を形成することができる。

【0095】

スキームＤは、式（Ｉ）−Ｄの化合物（式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、Ｒ₃は、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピルである）の化合物を合成するための経路を示す。

【0096】

【化12】

【0097】

式Ｄ１の化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等のヒドリド源の存在下で式Ｄ２（式中、Ｐは、適切なアミノ保護基である）のアルデヒドを用いる還元的アルキル化に供して、式Ｄ３の化合物を得ることができる。式Ｄ３の化合物をトリフルオロ酢酸等の強酸の作用によって脱保護して、式（Ｉ）−Ｄの化合物を得ることができる。

【0098】

スキームＥは、式（Ｉ）−Ｅ（式中、Ｒ₃は、グアニジニル−エチルである）の化合物を合成するための経路を示す。

【0099】

【化13】

【0100】

式Ｄ１の化合物を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等のヒドリド源の存在下で式Ｅ１（式中、Ｐは、適切なアミノ保護基である）のアルデヒドを用いる還元的アルキル化に供して、式２の化合物を得ることができる。式Ｅ２の化合物をトリフルオロ酢酸等の強酸の作用によって脱保護して、式Ｅ３の化合物を得ることができ、次いで、一級アミンを、三級アミンの存在下で１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩で処理して、式（Ｉ）−Ｅのグアニジニル−置換化合物を得ることができる。

【0101】

スキームＦは、式（Ｉ）−Ｆ１及び式（Ｉ）−Ｆ２（それぞれ、式中、Ｙは、Ｓ又はＳ（Ｏ）である）の化合物を合成するための経路を示す。

【0102】

【化14】

【0103】

式Ａ４の化合物のアミノ基を、本明細書に定義される適切に置換されたケトン又はアルデヒドを用いる還元的アルキル化に供して、式Ｆ１のＲ₃−置換化合物を得ることができる。式Ｆ１の化合物は、式Ｆ２の化合物による芳香族求核置換において参加して、式（Ｉ）−Ｆ１（式中、ＹはＳである）の化合物を得ることができる。次いで、空気に曝露することにより、式（Ｉ）−Ｆ１の化合物を対応する式（Ｉ）−Ｆ２（式中、ＹはＳ（Ｏ）である）にゆっくり変換した。

【0104】

スキームＧは、式（Ｉ）−Ｇ（式中、Ｙはビニルである）の化合物を合成するための経路を示す。

【0105】

【化15】

【0106】

式Ｇ１の化合物は、市販されているか、又は文献に記載されている公知の方法により調製され得る。式Ａ６又はＦ１の塩化物を、パラジウム触媒、適切なリガンド、及び無機塩基の存在下で式Ｇ１の化合物とクロスカップリングさせて、式（Ｉ）−Ｇの化合物を得ることができる。

【0107】

スキームＨは、式（Ｉ）−Ｈ（式中、ＹはＮＨである）の化合物を合成するための経路を示す。

【0108】

【化16】

【0109】

式Ｈ１の化合物は、市販されているか、又は文献に記載されている公知の方法により調製され得る。式Ｆ４の化合物を、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、及び無機塩基の存在下で式Ｈ１の化合物で処理して、式（Ｉ）−Ｈの化合物を得ることができる。

【0110】

スキームＩは、式（Ｉ）−Ｉ（式中、Ｙはエチニルである）の化合物を合成するための経路を示す。

【0111】

【化17】

【0112】

式Ｉ１の化合物は、市販されているか、又は文献に見出される化学反応に従って容易に調製される。式Ａ６又はＦ１の任意の塩化物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒の存在下で式Ｉ１のスズ試薬とクロスカップリングさせて、式（Ｉ）−Ｉの化合物を得ることができる。

【0113】

スキームＪは、式（Ｉ）−Ｊ（式中、Ｒ₃は、ピロリジニル又はピペリジニル−含有置換基であり、ピロリジニル及びピペリジニルは、所望により窒素原子がメチルカルボニルで置換される）の化合物を合成するための経路を示す。

【0114】

【化18】

【0115】

式Ｃ１の化合物は、式Ｊ１の化合物（式中、Ｗは、クロロ、アセトキシ、又は活性化アルコキシドである）でアシル化して、式（Ｉ）−Ｊの化合物を形成することができる。

【0116】

スキームＫは、式（Ｉ）−Ｋ（式中、Ｒ₁は所望により置換されるフェニルであり、Ｒ₂とは異なる置換基を有し；Ｙ_Aは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、Ｒ₃は、ピペリジニル、アミノ−Ｃ_3〜6シクロアルキル、又はピロリジニルである）の化合物を合成するための経路を示す。

【0117】

【化19】

【0118】

式Ａ３の化合物を、式Ｋ１の化合物（式中、Ｙ_Aは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、Ｒ₁は本明細書に定義される通りである）の化合物を用いる芳香族求核置換に供してもよい。ニトロ基を還元し、次いで式Ａ５の化合物で還元的アルキル化を行って、式（Ｉ）−Ｋの化合物を得る。

【0119】

具体的実施例
試薬は、商業的な供給源から購入した。水素原子の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ又はＶａｒｉａｎ（３００又は４００ＭＨｚ）分光計で、内部標準として（ＴＭＳ）を用いて指定の溶媒中で測定した。測定値は、ＴＭＳから低磁場に向かう百万分率（ｐｐｍ）により示される。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー技術を用いて、（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ⁺）としてＰｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ又はＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣＭＳ分光計において求めた。ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ又はＢｉｏｔａｇｅマイクロ波装置を使用してマイクロ波加速反応が実施され、特に注記がない限り、密閉された圧力容器内に収容された。立体異性化合物は、Ｘ線結晶解析、及び当業者に既知の他の方法を用いて、ラセミ混合物又は別個のジアステレオマー及びエナンチオマーとして特性付けることができる。特に注記がない限り、実施例に用いられている物質は、容易に入手可能な商業的な供給源から入手するか、あるいは当業者に周知の化学的合成の標準的な方法を用いて合成した。実施例間で変化する置換基は、特に注記がない限り水素である。

【実施例】

【0120】

（実施例１）

【0121】

【化20】

【0122】

Ａ．２，４−ビス−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロピリミジン（１ｂ）。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（化合物１ａ）（０．５ｇ；２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５．７ｍＬ；５．７ｍｍｏｌ）及びＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）中の４−メトキシフェノール（０．７１ｇ；５．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温にゆっくり加温し、室温で２０時間攪拌した。蒸発によって溶媒を除去したら、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、１ＮのＮａＯＨ_(aq)及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４〜１／１）を用いて精製して、黄色の固体として化合物１ｂ（１．０；１００％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３〜７．０７（ｄ，２Ｈ），６．９５〜６．９８（ｄ，２Ｈ），６．８６〜６．８９（ｄ，２Ｈ），６．８２〜６．８５（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0123】

Ｂ．２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミン（１ｃ）。化合物１ｂ（１．２５ｇ；３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ）を添加し、混合物を１７時間Ｐａｒｒ水素化装置内で３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下にて振盪した。濾過及び蒸発乾固させて、茶色の固体として化合物１ｃ（１．１８ｇ；１００％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０９〜７．１２（ｄ，２Ｈ），７．００〜７．０３（ｄ，２Ｈ），６．８８〜６．９１（ｄ，２Ｈ），６．８２〜６．８５（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0124】

Ｃ．４−［２，４−ビス−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−５−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｄ）。化合物１ｃ（１．１２ｇ；３．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．６７ｇ；３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１７ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１．０５ｇ；４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２２時間窒素雰囲下で攪拌した。水性後処理及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（溶離剤、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３／７）によって、化合物１ｄ（１．０６ｇ；６１％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０８〜７．１１（ｄ，２Ｈ），７．００〜７．０３（ｄ，２Ｈ），６．８９〜６．９２（ｄ，２Ｈ），６．８３〜６．８６（ｄ，２Ｈ），４．０４〜４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３６〜３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９０〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．０４〜２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４０〜１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0125】

Ｄ．２，４−ビス−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−イルアミン（化合物１３）。化合物１ｄ（０．０８ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加した。混合物を５０℃で１時間攪拌し、蒸発乾固させた。残留物をＥｔ₂Ｏで２回洗浄し、乾燥させて、定量的収率でＨＣｌ塩として化合物１３を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．０１〜７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９６〜６．９９（ｄ，２Ｈ），６．８３〜６．８６（ｄ，２Ｈ），６．８０〜６．８３（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．７０〜３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４８〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１４〜３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２８〜２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0126】

上記の実施例１の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。

【0127】

【表2】

【0128】

（実施例２）

【0129】

【化21】

【0130】

Ａ．２−（Ｓ）−｛［２，４−ビス−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−５−イルアミノ］−メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ａ）。化合物１ｃ（０．２９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナル（prolinal）（０．１７ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で室温にて１時間攪拌した。次いで、反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．２７ｇ；１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０時間連続して攪拌した。得られた混合物を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ_3(aq)との間で分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗油を得た。粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（溶離剤、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）、無色のゲル状物として化合物２ａ（０．５％；１００％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０５〜７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９８〜７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８２〜６．９０（ｍ，４Ｈ），４．０９〜４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２７〜３．６８（ｍ，４Ｈ），１．７４〜２．１１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0131】

Ｂ．［２，４−ビス−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチルアミン（化合物１）。化合物２ａ（０．１６ｇ；０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0132】

上記の実施例の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。

【0133】

【表3】

【0134】

化合物２５：手順Ａにおける化合物１ｃを２，４−ビス−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミン（実施例１の化合物１ｃと同様の方法で調製、手順Ａにおける４−メトキシフェノールを４−フルオロフェノールに置換）に置換した以外は、実施例２の上記の手順を適応させて、標題化合物を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １０．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．８９〜７．０４（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４１〜３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１２〜３．４０（ｍ，２Ｈ），２．１１〜２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８８〜２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．８７（ｍ，１Ｈ）。

【0135】

化合物２７：手順Ａにおける化合物１ｃを２，４−ビス−（２−ブロモ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミン（実施例１の化合物１ｃと同様の方法で調製、手順Ａにおける４−メトキシフェノールを２−ブロモフェノールに置換）に置換した以外は実施例２について上記した手順を適応させて、標題化合物を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．６（ｍ，２Ｈ），６．９５〜７．３５（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５２１．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0136】

（実施例３）

【0137】

【化22】

【0138】

Ａ．（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−アミン（化合物２８）。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナルを１−ベンジル−ピロリジン−３−オン（化合物３ａ）に置換した以外は、実施例２の手順Ａに記載の方法を適応させて、標題化合物２８を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １０．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，５Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，４Ｈ），４．００〜４．３７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．６４〜３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２９〜３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９９〜３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１５〜２．２５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0139】

上記の実施例３の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。

【0140】

【表4】

【0141】

（実施例４）

【0142】

【化23】

【0143】

Ａ．［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−アミン（化合物３８）。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナルを４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（化合物４ａ）に置換した以外は、実施例２の手順Ａに記載の方法を適応させて、標題化合物３８を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １２．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．５８〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４〜７．５７（ｍ，５Ｈ），６．９６〜７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８５〜６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７８〜６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７０〜６．７８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0144】

上記の実施例４の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。

【0145】

【表5】

【0146】

（実施例５）

【0147】

【化24】

【0148】

Ａ．［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（１−メチル−ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル）−アミン（化合物１０）。化合物２ｂ（０．１３ｇ；０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（５ｍＬ）及びＨＯＡｃ（０．０８ｍＬ）溶液に、ホルマリン（３７％、０．０３ｍＬ）及びＮａＢＨ₃ＣＮ（０．０８ｇ；１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ_(aq)とＥｔＯＡｃとの間で分液した。単離した有機相を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して化合物１０を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．００〜７．０３（ｄ，２Ｈ），６．９３〜６．９６（ｄ，２Ｈ），６．７８〜６．８０（ｄ，４Ｈ），３．８０〜３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５６〜３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９１〜３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２９〜２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０９〜２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９３〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0149】

Ｂ．２，４−ビス−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−５−イル］メチル−（１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル）アミン（化合物９）。化合物２ｂ（０．１６ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（５ｍＬ）及びＨＯＡｃ（０．０８ｍＬ）溶液に、ホルマリン（３７％、０．１５ｍＬ）及びＮａＢＨ₃ＣＮ（０．０８ｇ；１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ_(aq)とＥｔＯＡｃとの間で分液した。単離した有機相を蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して化合物９を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．０２〜７．０５（ｄ，２Ｈ），６．９２〜６．９７（ｄ，２Ｈ），６．８６〜６．８９（ｄ，２Ｈ），６．８０〜６．８３（ｄ，２Ｈ），４．３４〜４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５１〜３．９３（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５６〜２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ）⁺。

【0150】

（実施例６）

【0151】

【化25】

【0152】

Ａ．２−（Ｓ）−｛［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−［２，５’］ビピリミジニル−５−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｂ）。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナルを４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物６ａ）に置換した以外は、実施例２の手順Ａに記載の方法を適応させて、標題化合物６ｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0153】

Ｂ．２−（Ｓ）−アミノ−３−［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミノ］−プロパン−１−オル（化合物２２）。化合物２ａを化合物６ｂに置換した以外は、実施例２の手順Ｂに記載の方法を適応させて、標題化合物２２をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0154】

上記の実施例６の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。

【0155】

【表6】

【0156】

（実施例７）

【0157】

【化26】

【0158】

Ａ．｛２−［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｂ）。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナルを（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７ａ）に置換した以外は、実施例２の手順Ａに記載の方法を適応させて、標題化合物７ｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0159】

Ｂ．Ｎ¹−［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−エタン−１，２−ジアミン（７ｃ）。化合物７ｂ（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）溶液に、周囲温度でＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ_3(aq)との間で分液した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物７ｃ（４２ｍｇ；収率７３％）を得た。粗生成物は、更に精製することなく次の工程で直接用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0160】

Ｃ．Ｎ−｛２−［２，４−ビス−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミノ］−エチル｝−グアニジン（化合物４５）。化合物７ｃ（４２ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（化合物７ｄ）（１６ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとの間で分液した。有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して（０．５％ ＴＦＡを含有するＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ勾配で溶出）、ＴＦＡ塩として化合物４５（１１ｍｇ；収率１５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0161】

（実施例８）

【0162】

【化27】

【0163】

Ａ．２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロピリミジン（８ａ）。０℃の化合物１ａ（３ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２４０ｍＬ）溶液に、４−メトキシフェノール（１．９４ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ₃水溶液（１５．５ｍＬ；１５．５ｍｍｏｌ）及びＨ₂Ｏ（６０ｍＬ）を滴下した。添加が完了したら、反応混合物を室温にゆっくり加温し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、１Ｎ ＮａＯＨ_(aq)及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、茶色の固体として化合物８ａを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９５〜６．９９（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0164】

Ｂ．２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミン（８ｂ）。化合物８ａ（０．４２ｇ；１．５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、鉄粉（０．２５ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を６５℃で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発により除去したら、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ_(aq)とＤＣＭとに分液し、珪藻土のパッドを通して濾過し、相を分離させた。有機相を水及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。混合物を濃縮して、化合物８ｂ（０．４９ｇ；１００％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０９〜７．１２（ｄ，２Ｈ），６．９２〜６．９５（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0165】

Ｃ．２−（Ｓ）−｛［２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｃ）。化合物８ｂ（１．６５ｇ；６．６ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナル（１．６ｇ；７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１．１２ｇ；１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間窒素雰囲下で攪拌した。溶媒を除去したら、残留物をＮａＨＣＯ_3(aq)とＥｔＯＡｃとの間で分液し、ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、分取ＴＬＣによって精製して（溶離剤、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３／７）、黄色の油状物として化合物８ｃ（２．５１ｇ；８７％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９９〜７．０２（ｄ，２Ｈ），６．８２〜６．８５（ｄ，２Ｈ），４．０９〜４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２７〜３．６６（ｍ，４Ｈ），１．７３〜２．０９（ｍ，３Ｈ），１．４４〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0166】

Ｄ．２−（Ｓ）−｛［２−（４−メトキシベンゼンスルフィニル）−４−（４−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミノ］−メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｄ）。２−プロパノール（３．５ｍＬ）中の化合物８ｃ（０．０５ｇ；０．１１ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゼンチオール（０．０７３ｍＬ；０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間加熱還流させた。室温に冷却した後、混合物に２０時間空気を吹き込んだ。減圧下で反応混合物を濃縮させて化合物８ｄを得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0167】

Ｅ．［２−（４−メトキシベンゼンスルフィニル）−４−（４−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチルアミン（化合物２１）。化合物８ｄ（０．１３ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物２１を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１３〜７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０６〜７．１０（ｄ，２Ｈ），６．６７〜６．７３（ｍ，４Ｈ），４．０４〜４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２７〜３．４７（ｍ，２Ｈ），１．９９〜２．３０（ｍ，３Ｈ），１．７０〜１．８６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0168】

（実施例９）

【0169】

【化28】

【0170】

Ａ．［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−ピリミジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（９ａ）。化合物８ａ（０．１４ｇ；０．５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−フェニルアミン（０．３１ｇ；２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、６０℃で２５時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ_(aq)の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）を用いて精製して、化合物９ａを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．３４〜７．５２（ｍ，２Ｈ），６．８６〜６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７４〜６．８３（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．１（Ｍ）⁺。

【0171】

Ｂ．４−（４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ²−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，５−ジアミン（９ｂ）。化合物８ａを化合物９ａに置換した以外は、実施例８の手順Ｂに記載の方法を適応させて、標題化合物９ｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８．１（Ｍ）⁺。

【0172】

Ｃ．２−（Ｓ）−｛［４−（４−メトキシフェノキシ）−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｃ）。化合物８ｂを化合物９ｂに置換した以外は、実施例８の手順Ｃに記載の方法を適応させて、標題化合物９ｃを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0173】

Ｄ．４−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ²−（４−メトキシフェニル）−Ｎ⁶−ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル−ピリミジン−２，５−ジアミン（化合物２４）。化合物９ｃ（０．１ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して残留物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物２４を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９７〜７．００（ｄ，２Ｈ），６．７６〜６．８５（ｍ，４Ｈ），６．４９〜６．５２（ｄ，２Ｈ），３．８６〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２５〜３．５６（ｍ，４Ｈ），２．０３〜２．３６（ｍ，３Ｈ），１．７２〜１．８７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0174】

（実施例１０）

【0175】

【化29】

【0176】

Ａ．２−（Ｓ）−（｛４−（４−メトキシフェノキシ）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−ピリミジン−５−イルアミノ｝−メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ａ）。密閉管内で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−メトキシ−４−ビニル−ベンゼン（０．１６ｍＬ；１．１７ｍｍｏｌ）、化合物８ｃ（０．１１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ₃（０．１５ｇ；１．８４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ₃（０．１２ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）₂（０．０１ｇ；０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（溶離剤、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）、トランス立体異性体とシス立体異性体との混合物として化合物１０ａ（０．０３ｇ；２３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0177】

Ｂ．｛４−（４−メトキシフェノキシ）−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−ピリミジン−５−イル｝−ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチルアミン（１０ｂ）。化合物１０ａ（０．０４８ｇ；０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、トランス立体異性体とシス立体異性体との混合物として化合物１０ａを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0178】

（実施例１１）

【0179】

【化30】

【0180】

Ａ．２−（Ｓ）−｛［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ａ）。テフロンで裏打ちされた隔膜で密閉されたシュレンク管に、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の化合物８ｃ（２１４ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）、トリブチル−フェニルエチニル−スタンナン（２８９ｍｇ；０．７３９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ；０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波反応器内で照射した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ_(aq)及び水で洗浄した。有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、次いで、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（ＳｉＯ₂、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）、化合物１１ａ（１２０ｍｇ；収率４９％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．８４〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．０８〜７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８９〜６．９９（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｂｒ．ｓ．，０．６Ｈ），４．９７（ｂｒ．ｓ．，０．４Ｈ），４．１８〜４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１３〜３．４６（ｍ，４Ｈ），２．０７〜２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９０〜２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４４〜１．５２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0181】

Ｂ．［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル−アミン（１１ｂ）。化合物１１ａ（１１８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ_(aq)を用いて、反応混合物のｐＨを１２に調整した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂とＨ₂Ｏとに分液し、有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）に溶解させ、周囲温度でＥｔ₂Ｏ（０．２４ｍＬ；０．２４ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ ＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、残留物を得て、それをＥｔ₂Ｏを用いて粉砕した。固体を濾過によって回収し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として化合物１１ｂ（９７ｍｇ；収率９４％）を得た。ＨＣｌ塩¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ ８．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），３．８０〜３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４９〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１６〜３．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７〜２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８４〜２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0182】

（実施例１２）

【0183】

【化31】

【0184】

Ａ．２−（Ｓ）−｛［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ａ）。テフロンで裏打ちされた隔膜で密閉したシュレンク管内で、化合物８ｃ（１５０ｍｇ；０．３４５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−フェノール（１００ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（９５ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を、１８０℃で１０分間反応器内で照射した。希釈された得られた混合物をＥｔ₂Ｏで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ_(aq)及びＨ₂Ｏで洗浄した。有機相を単離し、Ｈ₂Ｏ及びブラインで順次洗浄し、次いで、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（ＳｉＯ₂、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）、化合物１２ａ（３５ｍｇ；収率２０％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．６７〜７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８０〜６．９３（ｍ，４Ｈ），５．７１（ｂｒ．ｓ，０．２Ｈ），５．２１（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ，０．３Ｈ），４．１６〜４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９〜３．５５（ｍ，４Ｈ），１．７７〜２．１１（ｍ，４Ｈ），１．４５〜１．４８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0185】

Ｂ．［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル−アミン（化合物４８）。化合物１２ａ（３５ｍｇ；０．０６９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して（溶離剤、ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ勾配）、ＴＦＡ塩として化合物４８（２３ｍｇ；収率５３％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７９〜６．８６（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８０〜３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．１７〜３．２６（ｍ，２Ｈ），２．１０〜２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２〜２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．８２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0186】

上記の実施例１２の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。

【0187】

【表7】

【0188】

（実施例１３）

【0189】

【化32】

【0190】

Ａ．２−（Ｓ）−｛［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ａ）。乾燥したシュレンク管に、化合物８ｃ（１００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−フェニルアミン（３１ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（４４．５ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８ｍｇ；０．０１４ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．２ｍｇ；０．００４６ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。テフロンで裏打ちされた隔膜で管を密閉し、排気し、アルゴンで再充填した。トルエン（０．８ｍＬ）及び数敵の水を、シリンジを介して添加した。混合物を、１８０℃で３０分間マイクロ波反応器内で照射した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ_(aq)及びＨ₂Ｏで順次洗浄した。有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、次いで、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（ＳｉＯ₂、溶離剤、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配）、化合物１３ａ（３０ｍｇ；収率２６％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．０２〜７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５２（ｔｄ，１Ｈ），４．７６〜４．８０（ｍ，０．５Ｈ），４．１６〜４．２６（ｍ，１．５Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１１〜３．５２（ｍ，４Ｈ），１．８７〜２．１０（ｍ，４Ｈ），１．２３〜１．３０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0191】

Ｂ．Ｎ²−（３−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ⁵−ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル−ピリミジン−２，５−ジアミン（化合物４９）。化合物１３ａ（３０ｍｇ；０．０５９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗物質を得た。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して（溶離剤、ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ勾配）、ＴＦＡ塩として化合物４９（２５ｍｇ；収率６７％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，１Ｈ），７．１５〜７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０２〜７．１３（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｔｄ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８１〜３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２０〜３．３９（ｍ，４Ｈ），２．１０〜２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８７〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．７３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0192】

（実施例１４）

【0193】

【化33】

【0194】

Ａ．Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（１４ａ）。窒素雰囲下で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸（０．７０ｇ；５．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₂ＮＨ（１ｍＬ；１０．０ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５．２ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０ｇ；７．５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ；１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ_(aq)、飽和ＮａＨＣＯ_3(aq)、及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（溶離剤、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）、白色の固体として化合物１４ａ（０．４５ｇ；収率４７％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），３．３３〜３．５１（ｍ，４Ｈ），１．１０〜１．２６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ １９４．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0195】

Ｂ．Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロピリミジン−２−イルオキシ］−ベンズアミド（１４ｂ）。化合物８ａ（０．１４ｇ；０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、化合物１４ａ（０．１１ｇ；０．５５ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ；０．５５ｍｍｏｌ）及びＨ₂Ｏ（２ｍＬ）溶液を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温にゆっくり加温し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ ＮａＯＨ_(aq)、ブライン洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を除去し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（溶離剤、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）、化合物１４ｂ（０．０９ｇ；４１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0196】

Ｃ．４−［５−アミノ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（１４ｃ）。化合物１４ｂ（０．０９ｇ；０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）を添加し、反応混合物を２０時間２２０．６ｋＰａ（３２ｐｓｉ）の水素雰囲気下にてＰａｒｒ水素化装置内で振盪した。濾過し、濾液を蒸発させて、化合物１４ｃ（０．０８ｇ；９８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0197】

Ｄ．２−（Ｓ）−｛［２−（４−ジエチルカルバモイル−フェノキシ）−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ｄ）。化合物１４ｃ（０．０８ｇ；０．１９６ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナル（０．０４３ｇ；０．２１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ₃（０．０２５ｇ；０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、反応物をブラインの添加によってクエンチし、揮発成分を蒸発により除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ_(aq)、飽和ＮａＨＣＯ_3(aq)、及びブラインで順次洗浄し、ＮａＳＯ₄上で乾燥させた。混合物を濃縮し、次いで分取ＴＬＣによって精製して（溶離剤、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）、化合物１４ｄを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５９２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0198】

Ｅ．Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛４−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−［（ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルオキシ｝−ベンズアミド（１４ｅ）。化合物１４ｄ（０．１ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物５を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：δ ７．８６（ｄ，１Ｈ），７．１８〜７．４１（ｍ，３Ｈ），７．００〜７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７９〜６．９７（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，３Ｈ），３．４３〜３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３１〜３．４３（ｍ，４Ｈ），２．２１〜２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９８〜２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｂｒ．ｓ ３Ｈ），１．１４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【0199】

以下の表１における式（Ｉ）の化合物１〜５４は、下記手順を用いて合成した。

【0200】

【表8-1】

【0201】

【表8-2】

【0202】

生物学的実施例
インビトロアッセイ
（実施例１）
ＮＧ１０８−１５、２４−ウェルデルタオピオイド受容体結合アッセイ
方法：ＮＧ１０８−１５細胞膜は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。５ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質を、１０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ ７．２、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％スクロースに懸濁させた。Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーからの幾つかの短パルスを用いて、５０ｍＭ Ｔｒｉｓバッファ（ｐＨ ７．４）５ｍＬにて各バイアル瓶をホモジナイズした。最終濃度を１３３ｕｇ／ウェルにするために、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含有する５０ｍＭのＴｒｉｓバッファで、ホモジネートを標準希釈溶液中３３０μｇ／ｍＬに希釈した。この粒子状調製物を、２４ウェルデルタオピオイド受容体結合アッセイに用いた。

【0203】

デルタ選択的リガンド、〜．２ｎＭ［³Ｈ］ナルトリンドールとの、全容積１ｍＬでの２４ウェルプレート内での２５℃で２．５時間のインキュベーション後、プレート内容物をＵｎｉＦｉｌｔｅｒ２４，ＧＦ／Ｂを通して濾過した。このプレートを０．３％ＰＥＩに前浸漬し、２４ウェルのハーベスターを通して濾過した。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ２４を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）２ｍＬで３回すすぎ、３７℃のオーブンで１．５時間乾燥させた。各ウェルに、１５０μＬのＳｃｉｎｔ０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６０１３６１１）を添加した。次いで、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔで読み取った。

【0204】

分析：シンチレーションカウンターからのデータを用いて、対照結合（試験化合物の単一濃度のみを評価した場合）と比較した阻害％、又はＫ_i値（濃度範囲を試験した場合）のいずれかを計算した。非特異的結合（Ｎ．Ｓ．−１ｍＭナロキソン）をネガティブコントロールとして用い、一方、全結合（Ｔ．Ｂ．−膜及びリガンドのみ）をポジティブコントロールとして用いた。１つの濃度がスクリーニングされた場合、阻害率（％）は（全結合のｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（Ｔ．Ｂ．のｃｐｍ−Ｎ．Ｓ．のｃｐｍ）として計算する。トリプリケートの阻害率（％）を平均し、報告する。複数の濃度が生じた場合、Ｐｒｉｓｍにおける１部位結合非線形回帰プログラムを用いて値を分析して、Ｋｉ値を求める。最低値及び最高値を世界的に共有する。次いで、トリプリケートのＫｉを平均し、報告する。

【0205】

得られたデータを以下の表２に示す。

【0206】

（実施例２）
ラット脳デルタオピオイド受容体結合アッセイ
手順：オスのＷｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）をＣＯ₂を用いて安楽死させ、それらの脳を取り出し、直ちに氷冷Ｔｒｉｓ ＨＣｌバッファ（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４）中に配置した。前脳を、背側の丘から開始して、中脳−橋接合部を介して腹側へ通過する冠状切断により残りの脳から分離した。切開の後、前脳をテフロン（登録商標）ガラスホモジナイザー内にてＴｒｉｓバッファ中でホモジナイズした。８０ｍＬのＴｒｉｓ当たり１ｇの前脳組織の濃度のホモジネートを希釈し、１０分間３９，０００×ｇで遠心分離した。Ｐｏｌｙｔｏｎホモジナイザーからの幾つかの短パルスを用いて、ペレットを５ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含有する同体積のＴｒｉｓバッファに再懸濁させた。この微粒子製剤をデルタオピオイド結合アッセイに使用した。デルタ選択的ペプチドリガンド、〜４ｎＭ［³Ｈ］ＤＰＤＰＥ又は０．２５ｎＭの［³Ｈ］ナルトリンドールとの、全容積１ｍＬでの９６−ウェルプレート内での２５℃で２．５時間のインキュベーション後、プレート内容物をＴｏｍｔｅｃ９６−ウェルハーベスター上で、ＷａｌｌａｃフィルターマットＢシートを介して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）で３回濯ぎ、６５０Ｗ電子レンジ内で１．７５分間にわたって２回乾燥した。各サンプル領域に、２×５０μＬのベータプレートシントシンチレーション流体（ＬＫＢ）を加え、放射能をＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンターで計測した。

【0207】

分析：シンチレーションカウンターからのデータを用いて、対照結合（試験化合物の単一濃度のみを評価した場合）と比較した阻害％、又はＫ_i値（濃度範囲を試験した場合）のいずれかを計算した。阻害率（％）は、以下のように計算した：［（全ｄｐｍ−試験化合物のｄｐｍ）／（全ｄｐｍ−非特異的なｄｐｍ）］×１００。Ｋｄ及びＫｉ値は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭデータ解析プログラムを使用して計算した。得られたデータを以下の表２に示す。

【0208】

（実施例３）
ラット脳ミューオピオイド受容体結合アッセイ
手順：オスのＷｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）をＣＯ₂を用いて安楽死させ、それらの脳を取り出し、直ちに氷冷Ｔｒｉｓ ＨＣｌバッファ（５０ｍＭ、ｐＨ ７．４）中に配置した。前脳を、背側の丘から開始して、中脳−橋接合部を介して腹側へ通過する冠状切断により残りの脳から分離した。切開の後、前脳をテフロン（登録商標）ガラスホモジナイザー内にてＴｒｉｓバッファ中でホモジナイズした。８０ｍＬのＴｒｉｓ当たり１ｇの前脳組織の濃度のホモジネートを希釈し、１０分間３９，０００×ｇで遠心分離した。Ｐｏｌｙｔｏｎホモジナイザーからの幾つかの短パルスを用いて、ペレットを５ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含有する同体積のＴｒｉｓバッファに再懸濁させた。この微粒子製剤をミューオピオイド結合アッセイに使用した。ミュー選択的ペプチドリガンド、〜０．８ｎＭ［³Ｈ］ＤＡＭＧＯとの、全アッセイ容積１ｍＬでの９６−ウェルプレート内での２５℃で２．５時間のインキュベーション後、プレート内容物をトムテック９６−ウェルハーベスター上で、ＷａｌｌａｃフィルターマットＢシートを介して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）で３回濯ぎ、６５０Ｗ電子レンジ内で１．７５分間にわたって２回乾燥した。各サンプル領域に、２×４０μＬのベータプレートシントシンチレーション流体（ＬＫＢ）を加え、放射能をＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンターで計測した。

【0209】

分析：シンチレーションカウンターからのデータを用いて、対照結合（試験化合物の単一濃度のみを評価した場合）と比較した阻害％、又はＫ_i値（濃度範囲を試験した場合）のいずれかを計算した。阻害率（％）は、以下のように計算した：［（全ｄｐｍ−試験化合物のｄｐｍ）／（全ｄｐｍ−非特異的なｄｐｍ）］×１００。Ｋｄ及びＫｉ値は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭデータ解析プログラムを使用して計算した。得られたデータを以下の表２に示す。

【0210】

【表9-1】

【0211】

【表9-2】

【0212】

（実施例４）
ＮＧ１０８−１５細胞膜における［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ（デルオピオイド機能アッセイ）−２００ｎＭのスクリーン
方法：ＮＧ１０８−１５細胞膜は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。５ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質を、１０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．２）、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％スクロースに懸濁させた。膜を４〜８℃で維持した。１ｍＬの体積の膜を１０ｍＬの冷結合アッセイバッファに添加した。アッセイバッファは、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ ７．６）５ｍＭのＭｇＣｌ₂、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、及び１ｍＭのＥＧＴＡを含有していた。膜懸濁液をＰｏｌｙｔｏｎで２回ホモジナイズし、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次いで、上清を１８，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。ペレットを含有する管に１０ｍＬのアッセイバッファを添加した。ペレット及びバッファをＰｏｌｙｔｏｎと混合した。

【0213】

インキュベーション手順：ペレット膜（７５μｇ／ｍＬ）をアッセイバッファ中にて、２５℃で４５分間ＳＰＡ（１０ｍｇ／ｍＬ）と共にプレインキュベートした。次いで、膜（３７．５μｇ／ｍＬ）とカップリングしたＳＰＡ（５ｍｇ／ｍＬ）を、総体積が２００μＬである、１００μＭのＧＤＰを含有する同じＴｒｉｓバッファ中にて、０．１ｎＭ［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳと共にインキュベートした。２００ｎＭの受容体アゴニストを用いて、［³⁵Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合を刺激した。アゴニストの不在下で基本の結合を試験し、１０μＭの非標識ＧＴＰγＳの存在下で非特異的結合を試験した。Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔでデータを解析し、以下の表３に示す。

【0214】

データ
基本（％）＝（刺激−非特異的）×１００／（基本−非特異的）
２００ｎＭにおける化合物の相対的有効性
＝（２００ｎＭにおける試験化合物の基本（％））／（ＳＮＣ８０用量反応の計算最大値、ｐｒｉｓｍにおける曲線）

【0215】

（実施例５）
ＣＨＯ−ｈＭＯＲ細胞膜における［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ（ミューオピオイド機能アッセイ）
方法：ＣＨＯ−ｈＭＯＲ細胞膜は、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）から購入することができる。約１０ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質は、１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．２）、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％スクロースに懸濁させることができ、その懸濁液を氷上で保持した。１ｍＬの体積の膜を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．６）、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する冷結合アッセイバッファ１５ｍＬに添加することができる。膜懸濁液をＰｏｌｙｔｏｎでホモジナイズし、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することができる。次いで、上清を１８，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することができる。Ｐｏｌｙｔｏｎを含むアッセイバッファ１０ｍＬにペレットを再懸濁させることができる。アッセイバッファ中にて２５℃で４５分間、小麦胚凝集素でコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共に膜をプレインキュベートすることができる。次いで、膜（１０μｇ／ｍＬ）とカップリングしたＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍＬ）を、アッセイバッファ中にて０．５ｎＭ［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳと共にインキュベートすることができる添加される試験化合物の不在下で基本結合が生じ得；この未調節結合は１００％であるとみなすことができ、アゴニストによって刺激される結合は、著しく上記値を超えるレベルに上昇する。様々な濃度の範囲の受容体アゴニストを用いて［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を刺激することができる。アゴニストの不在下で基本及び非特異的な結合の両方を試験することができ；非特異的な結合の測定は、１０μＭの非標識ＧＴＰγＳを含んでいた。

【0216】

アゴニストによって刺激されるＧＴＰγＳ結合を阻害する能力を評価することによって、アンタゴニストとしての機能について化合物を試験することができる。放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔで定量することができる。以下のパラメータを計算することができる：

【0217】

【数3】

【0218】

ＥＣ₅₀値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて計算することができ、以下の表３に示す。

【0219】

【表10】

【0220】

インビボアッセイ
（実施例６）
炎症性疼痛のラットＣＦＡ放射熱モデル
げっ歯類における完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の足底内注射は、熱及び機械刺激の両方に対する慢性かつ顕著な痛覚過敏を特徴とする、強く長時間持続する炎症反応を引き起こす。これらは、注射後２４〜７２時間の間にピークに達し、数日間から数週間持続する場合がある。熱痛覚過敏を逆行させる化合物の能力を評価するために、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３５０ｇ）の左後肢にＣＦＡ（１：１ＣＦＡ：生理食塩水、１００μＬ）を足底内注射してもよい。２４時間のインキュベート時間後、放射熱肢刺激機（ＲＨ）における反応潜時を得て、ベースライン（ＣＦＡ前）潜時と比較することができる。ＲＨ装置は、自動的にガラスの表面から肢を持ち上げるよう登録する。ベースラインから反応潜時（すなわち、痛覚過敏）の少なくとも２５％の減少を示すラットのみを、以降の解析に含める。ＣＦＡ後潜時の評価後、ラットに試験化合物又はビヒクル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）を経口投与する（２．５ｍＬ／ｋｇ）。痛覚過敏の逆行率（％）を各動物について（治療反応−ＣＦＡ後反応）／（ＣＦＡ前反応−ＣＦＡ後反応）×１００として計算することができる。したがって、正常なＣＦＡ前閾値への逆行は１００％有効であると定義することができ、一方、ＣＦＡ後閾値から変化しない場合は有効性が０％であり得る。次いで、各処理群（ｎ＝６〜８ラット／群）について、痛覚過敏の平均逆行率（％）を計算することができる。

【0221】

例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、
Ｒ₁は、フェニル、ピリジニル、及びチアゾリルからなる群から選択され；Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；更にＲ₁は、所望によりアミノ、Ｃ_1〜4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルアミノカルボニル、又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ビニル、エチニル、又はＳ（Ｏ）であり；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヒドロキシからなる群から選択される置換基であり；
Ｒ_aは、水素又はメチルであり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−２−イルエチル、ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、ピリジン−４−イル−（Ｃ_1〜2）アルキル、アゼチジン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、（アミノ）−Ｃ_3〜6シクロアルキル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、グアニジニル−エチル、４−（イミダゾール−１−イル）−フェニルメチル、２−（メチルアミノ）−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、及びピロリジン−３−イルからなる群から選択され；
ピペリジン−３−イルは、所望により炭素原子がフェニルで置換され；ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、及びピペリジン−４−イルは、所望により窒素原子がメチル、フェニルメチル、フェネチル、又はメチルカルボニルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
［２］
Ｒ₁が、フェニル、ピリジニル、及びチアゾリルからなる群から選択され；Ｒ₁が、所望によりＣ_1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；更にＲ₁が、所望によりアミノカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルアミノカルボニル、又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換される、［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ₁が、所望によりＣ_1〜4アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルであり；更にＲ₁が、所望によりジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換される、［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ₁が、所望によりＣ_1〜4アルコキシ及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルであり；更にＲ₁が、所望によりジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換される、［３］に記載の化合物。
［５］
Ｒ₁が、所望によりＣ_1〜4アルコキシ及びジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルからなる群から選択される１つの置換基で置換されるフェニルである、［４］に記載の化合物。
［６］
Ｙが、Ｏ、ＮＨ、ビニル、エチニル、又はＳ（Ｏ）である、［１］に記載の化合物。
［７］
Ｙが、Ｏ又はエチニルである、［６］に記載の化合物。
［８］
ＹがＯである、［７］に記載の化合物。
［９］
Ｒ₂が、Ｃ_1〜2アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から選択される置換基である、［１］に記載の化合物。
［１０］
Ｒ₂が、Ｃ_1〜2アルコキシ又はフルオロである、［９］に記載の化合物。
［１１］
Ｒ_aが水素である、［１］に記載の化合物。
［１２］
Ｒ₃が、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、アゼチジン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及び２−（メチルアミノ）−エチルからなる群から選択され；
ピペリジン−３−イルは、所望により炭素原子がフェニルで置換され；ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、及びピペリジン−４−イルは、所望により窒素原子がメチル、フェニルメチル、フェネチル、又はメチルカルボニルで置換される、［１］に記載の化合物。
［１３］
Ｒ₃が、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、３−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及び２−（メチルアミノ）−エチルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される、［１２］に記載の化合物。
［１４］
Ｒ₃が、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、及び３−アミノ−シクロヘキシルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される、［１３］に記載の化合物。
［１５］
式（Ｉ）の化合物：

【化2】

（式中、
Ｒ₁は、フェニル、ピリジニル、及びチアゾリルからなる群から選択され；Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；更にＲ₁は、所望によりアミノカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルアミノカルボニル、又はジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ビニル、エチニル、又はＳ（Ｏ）であり；
Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から選択される置換基であり；
Ｒ_aは、水素又はメチルであり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、アゼチジン−３−イルメチル、モルホリン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、３−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及び２−（メチルアミノ）−エチルからなる群から選択され；
ピペリジン−３−イルは、所望により炭素原子がフェニルで置換され；ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、及びピペリジン−４−イルは、所望により窒素原子がメチル、フェニルメチル、フェネチル、又はメチルカルボニルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
［１６］
式（Ｉ）の化合物：

【化3】

（式中、
Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルであり；更にＲ₁は、所望によりジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ビニル、エチニル、又はＳ（Ｏ）であり；
Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から選択され；
Ｒ_aは、水素であり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、アゼチジン−３−イルメチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、３−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピル、４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及び２−（メチルアミノ）−エチルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
［１７］
式（Ｉ）の化合物：

【化4】

（式中、
Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルであり；更にＲ₁は、所望によりジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルで置換され；
Ｙは、Ｏ又はエチニルであり；
Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ、フルオロ、及びブロモからなる群から選択される置換基であり；
Ｒ_aは、水素であり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、及び３−アミノ−シクロヘキシルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
［１８］
式（Ｉ）の化合物：

【化5】

（式中、
Ｒ₁は、所望によりＣ_1〜4アルコキシ及びジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニルからなる群から独立して選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ₂は、Ｃ_1〜2アルコキシ又はフルオロであり；
Ｒ_aは、水素であり；
Ｒ₃は、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、及び３−アミノ−シクロヘキシルからなる群から選択され；
ピロリジン−２−イルメチルのピロリジン−２−イルは、所望により窒素原子がメチルで置換される）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
［１９］
式（Ｉ）の化合物であって、

【化6】

次のものからなる群から選択される化合物：
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が３−アミノ−シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物；（１ＲＳ，３ＲＳ）
Ｒ₁が２−フェニルであり、Ｙがエチニルであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−ジエチルアミノカルボニル−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｒ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがメチルであり、Ｒ₃が１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｒ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（１Ｒ，５Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がアゼチジン−３−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−３−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が４−アミノ−シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−４−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が２−メチルアミノ−エチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が２−（４−メトキシ−フェニル）であり、Ｙがビニルであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＳ（Ｏ）であり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−３−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−フルオロ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−フルオロであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２^*Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピペリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２ＲＳ）
Ｒ₁が２−ブロモ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が２−ブロモであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−フェニルメチル−ピロリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−フェニルメチル−ピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−フェネチル−ピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−メチル−ピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がモルホリン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−フェニルメチル−ピペリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が２−（ピペリジン−４−イル）−エチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が２−（ピペリジン−３−イル）−エチルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が４−フェニル−ピペリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ，４ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−３−イルである式（Ｉ）の化合物；（３ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が４−（イミダゾール−１−イル）−フェニルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が４−ジエチルアミノ−ブタ−２−イルである式（Ｉ）の化合物；（２ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピリジン−４−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−（ピリジン−４−イル）−エチルである式（Ｉ）の化合物；（１ＲＳ）
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１−メチルカルボニル−ピペリジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がチアゾール−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁が４−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃が２−グアニジノ−エチルである式（Ｉ）の化合物；
Ｒ₁がピリジン−３−イルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−フルオロ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−フルオロ−フェニルであり、ＹがＳであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がピリジン−３−イルであり、ＹがＮＨであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−フルオロ−フェニルであり、ＹがＮＨであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁がチアゾール−２−イルであり、ＹがＮＨであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−クロロ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−メトキシ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
Ｒ₁が３−シアノ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
並びに
Ｒ₁が３，５−ジフルオロ−フェニルであり、ＹがＯであり、Ｒ₂が４−メトキシであり、Ｒ_aがＨであり、Ｒ₃がピロリジン−２−イルメチルである式（Ｉ）の化合物；（２Ｓ）
並びに、その製薬上許容され得る塩。
［２０］
［１］に記載の化合物と、製薬上許容できる担体、製薬上許容できる賦形剤、及び製薬上許容できる希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
［２１］
前記組成物が固体の経口投与形態である、［１８］に記載の医薬組成物。
［２２］
前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤、又は懸濁剤である、［１８］に記載の医薬組成物。
［２３］
治療上有効な量の［１］に記載の化合物を、処置を必要とする被験体に投与することを含む、被験体の中程度〜重篤な疼痛の処置方法。
［２４］
前記中程度〜重篤な疼痛が、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、偏頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺症、神経障害性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触性皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、セルライト、カウザルギー、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻想肢痛、術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、群発性頭痛、偏頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚上腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、月経性痙攣、及び癌からなる群から選択される疾患又は症状に起因するものである、［２３］に記載の方法。
［２５］
前記疼痛が、炎症性疼痛、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、内臓痛、構造に関連する疼痛、癌性疼痛、軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛及び急性損傷に起因する急性疼痛、外傷に起因する急性疼痛、手術に起因する急性疼痛、頭痛に起因する慢性疼痛、神経学的症状に起因する慢性疼痛、卒中後の症状に起因する慢性疼痛及び偏頭痛に起因する慢性疼痛からなる群から選択される、［２３］に記載の方法。
［２６］
抑鬱、パーキンソン病、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、心臓血管疾患及び呼吸器疾患からなる群から選択される疾患又は症状を治療又は予防する方法であって、前記方法が、このような治療を必要としている哺乳類に治療上有効な量の［１］に記載の化合物又はその塩を投与する工程を含む、方法。