特許 5893143 インダニル置換の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、医薬としてのその使用、及びそれらを含む医薬製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5893143

(24)【登録日】2016年3月4日

(45)【発行日】2016年3月23日

(54)【発明の名称】インダニル置換の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、医薬としてのその使用、及びそれらを含む医薬製剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20160310BHJP

   A61K 31/4418 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 11/16 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160310BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160310BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 106H

   C07D471/04CSP

   A61K31/4418

   A61P43/00 111

   A61P9/06

   A61P11/16

   A61P11/00

   A61P25/00

【請求項の数】10

【全頁数】77

(21)【出願番号】特願2014-528874(P2014-528874)

(86)(22)【出願日】2011年9月12日

(65)【公表番号】特表2014-526446(P2014-526446A)

(43)【公表日】2014年10月6日

(86)【国際出願番号】EP2011065713

(87)【国際公開番号】WO2013037389

(87)【国際公開日】20130321

【審査請求日】2014年8月8日

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】ローラン・ビアリー

(72)【発明者】

【氏名】ジョセフ・ペルナーシュトルファー

(72)【発明者】

【氏名】クラウス・ヴィルト

(72)【発明者】

【氏名】クラウス・シュタインマイヤー

(72)【発明者】

【氏名】ゲルハルト・ヘスラー

【審査官】 榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５３４４３４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４４１８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物であって、

【化1】

式中
Ａ＝ フェニル又はピリジル；
ここで、フェニル及びピリジルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ−、ＮＣ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＳＯ₂−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−又はＲ¹²Ｒ¹³Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝ Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＳＯ₂−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ２＝ Ｈ、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
Ｒ３＝ Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；
Ｒ４＝ Ｈ、Ｆ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ５＝ Ｈ、Ｆ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ６〜Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＳＯ₂−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ−から選択され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１０＝Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−又はＲ¹²Ｒ¹³Ｎ−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１１＝Ｈ、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、ＯＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立して、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルである；
上記化合物、
及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体及び／又はこれらの形態の混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ａ＝ フェニル又はピリジル基、
場合により、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＳＯ₂−、ＮＣ−から独立して選択される１、２又は３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝ Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹¹−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−又は（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−ＳＯ₂−；
Ｒ２＝ Ｈ、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
Ｒ３＝ Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；
Ｒ４＝ Ｈ、Ｆ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ５＝ Ｈ、Ｆ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ６〜Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−ＳＯ₂−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ−から選択され；
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１０＝（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、シクロプロピル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、Ｒ¹²Ｒ¹³Ｎ−；
Ｒ１１＝Ｈ、シクロプロピル、ＯＨ、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立に、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである；
上記化合物、
及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体及び／又はこれらの形態の混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩。

【請求項3】

請求項１又は２に記載の化合物であって、ここで、
Ａ＝ フェニル又はピリジル基、
場合により、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ＮＣ−、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃から、独立して選択される１、２又は３個の残基で置換され；
Ｒ１＝ Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹¹−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−又はＣＨ₃−ＳＯ₂−；
Ｒ２＝ ＯＨ、メトキシ、エトキシ、メチル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、エチル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
Ｒ３＝ Ｈ、メチル；
Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ６〜Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−、ＣＦ₃から選択され；
Ｒ１０＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−、シクロプロピル−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−、Ｒ¹²Ｒ¹³Ｎ−；
Ｒ１１＝Ｈ、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ₃；
Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立して、Ｈ、メチル又はエチルである；
上記化合物
及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体及び／又はこれらの形態の混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ａ＝ フェニル又はピリジル基、
場合により、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、ＮＣ−、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃から独立して選択される１又は２個の残基で置換され；
Ｒ１＝ Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹¹−（Ｃ_nＨ_2n）−、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はＣＨ₃−ＳＯ₂−、
ここで、ｎ＝１、２又は３；
Ｒ２＝ ＯＨ、メトキシ；
Ｒ３＝ Ｈ、メチル；
Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ６＝ Ｈ；
Ｒ７、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから独立して選択され；
Ｒ９＝ Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−又はＣＦ₃；
Ｒ１０＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、メトキシメチル−；
Ｒ１１＝Ｈ、シクロプロピル、メトキシ、ＣＦ₃；
の上記化合物、
及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体及び／又はこれらの形態の混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［５−シクロプロパンカルボニル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−［５−シクロプロパンカルボニル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−５−イソブチリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−（３−シアノ−フェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；１−［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；ｒａｃ−１−［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−インダン−１−イル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−クロロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−メトキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；１−［（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−インダン−１−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−シクロプロピル−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；（１Ｒ，２Ｒ）−１−［５−シクロプロピルメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４，６−ジフルオロ−インダン−２−オール；プロピオン酸（１Ｒ，２Ｒ）−１−［３−（３−シアノ−フェニル）−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４，６−ジフルオロ−インダン−２−イル エステル；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メトキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−インダン−２−オール；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−インダン−２−オール；３−［５−アセチル−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；１−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−インダン−１−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−５−（２−メトキシ−アセチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−クロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−［５−シクロプロピルメチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチル−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−５−（２−メトキシ−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルスルファニル−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；ｒａｃ−１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−５，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−メトキシ−インダン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；ｒａｃ−３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−ｐ−トリル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−

エタノン；５−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；ｒａｃ−１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−５，７−ジクロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−インダン−２−オール；（１Ｒ，２Ｒ）−１−［５−アセチル−３−（３−シアノ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−４−カルボニトリル；３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリルから成る基から選択される、上記化合物、それらの立体異性体、及び／又は生理学的に耐容性のあるその塩。

【請求項6】

請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を含んでなる薬剤。

【請求項7】

ＴＡＳＫ−１チャネル媒介疾患の処置又は予防のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

静脈内投与、経口投与、経鼻投与、筋肉内投与、皮下投与、吸入投与、局所投与又は咽頭内投与のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその薬
学的に許容される塩。

【請求項9】

請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法であって、不活性溶媒中、過剰な塩基の存在下で、化合物３とエポキシド６の混合物の加熱により、又は、化合物３の塩基による脱プロトン化及びエポキシド６によるそのアルキル化によリ、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル−置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１１の製造のために、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン３とエポキシド６又は１０との反応を含んでなり、

【化2】

ここで、残基Ａ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、請求項１〜５で記載されたものと同じ意味を有する、上記方法。

【請求項10】

請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法であって、化合物１２を得るために、ホスフィン及び１，１′−（アゾジカルボニル）化合物の存在下で、化合物３及びアミノインダン-１−オール４′又は８′の混合物を加熱することにより、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン３とアミノインダン-１−オール４′又は８′との反応を含んでなり、

【化3】

ここで、残基Ａ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、請求項１〜５記載でされたものと同じ意味を有し、そして、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基である、上記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明は、式Ｉ：

【化1】

の、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン化合物、それらの製造、及び、特に、医薬製剤におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

式Ｉの化合物はＴＡＳＫ−１（ＫＣＮＫ３）カリウムチャネルに作用する。化合物は、幾つかの病状の処置に適切であり、特に抗不整脈性有効成分として、特に心房性不整脈、例えば心房細動（ＡＦ）又は心房粗動の処置及び予防に適切である。

【0003】

カリウムチャネルは、細胞膜電位に及ぼすそれらの影響に因り、多くの生理的過程において重要な役割を果たす広範囲の膜タンパク質である。多くのクラスのカリウムチャネル内で、膜貫通ドメインの数（２、４又は６）によって特徴付けられる３つの大きなグループ間にそれらの分子構造に基づいて区別がなされる。４つの膜貫通セグメントを備えたカリウムチャネルのグループは、それらの代表のそれぞれが２つのポアドメインを有する点で他の２つと区切られ、それが、これらのチャネルがＫ_2Pチャネルとも呼ばれる理由である(非特許文献１)。機能的観点で、Ｋ_2Pチャネルは、「リーク」又は「バックグラウンド」電流がそれらを通して流れ、それが静止膜電位及びそれ故に神経又は筋肉細胞の興奮性に重要な役割を果たすことを特徴とする。

【0004】

Ｋ_2Pチャネルのうち特に関心のあるファミリーは、ＴＡＳＫ−１、ＴＡＳＫ−３、及びＴＡＳＫ−５サブタイプを含むＴＡＳＫチャネル(弱内向き整流Ｋ⁺チャネル中のＰドメインのタンデム、［ＴＷＩＫ］関連酸高感度Ｋ⁺チャネル) である(非特許文献２)。基本となる遺伝子に対して文献に使用される他の用語は、ＫＣＮＫ３又はＫ２Ｐ３．１（ＴＡＳＫ−１）、ＫＣＮＫ９又はＫ２Ｐ９．１（ＴＡＳＫ−３）及びＫＣＮＫ１５又はＫ２Ｐ１５．１（ＴＡＳＫ−５）である。このファミリー内の最大の相同性は、５０％より多いアミノ酸同一性を備えたＴＡＳＫ−１及びＴＡＳＫ−３チャネルによって所有される。Ｋ_2Pチャネルの二量化は全部で４ポアユニットを備えた機能性カリウムチャネルを形成する。これらのチャネルを流れるストリームは文献中ではＩＫｓｏストリームといわれる。例えば、２つのＴＡＳＫ−１又は２つのＴＡＳＫ−３タンパク質のホモ二量化に加えて、ＴＡＳＫ−１及びＴＡＳＫ−３のヘテロ二量化もこの文脈において可能である(非特許文献３)。

【0005】

ＴＡＳＫチャネルは、生理的範囲（ｐＫ約６，５−７，５）の細胞外ｐＨに対するそれらの非常に強い依存性が特に顕著である。チャネルは酸性ｐＨで阻害されそしてアルカリ性ｐＨで活性化される。このｐＨ依存性に因り、細胞外ｐＨの小さい変化を対応する細胞シグナルに変換するセンサの生理機能は、ＴＡＳＫチャネルに起因する(非特許文献４、５)。

【0006】

ＴＡＳＫ−１ノックアウトマウスはマイルドな表現型を示し、そして概して健常と記述され、そして現れ、そして正常な繁殖挙動を示す（非特許文献６）。

【0007】

ＴＡＳＫ−１は、脳にそしてまた脊髄神経節及び幾つかの末梢組織、例えば膵臓、胎盤、子宮、肺、心臓、腎臓、小腸及び胃に発現する。また、ＴＡＳＫ−１は、脳幹の及び頚動脈小体の化学感受性細胞、そしてまた舌下神経の運動ニューロンに検出されている（非特許文献７）。

【0008】

ＴＡＳＫ−１カリウムチャネルによってもたらされる電流は、舌下神経の運動ニューロン、上気道経路の維持及び開存性に最も重要な機能を有する運動脳神経、及び青斑に検出されている。ＴＡＳＫ−１チャネルは、脳幹の呼吸ニューロンに、頚動脈小体にそして舌下神経の運動ニューロンに、そしてまた肺の神経上皮細胞における呼吸調節に関与している。不適切呼吸（低酸素、呼吸妨害）の場合には、そしてＣＯ₂濃度の上昇及びその結果のアシドーシスを介するか又は酸性代謝物を介した身体的ストレスの場合には、ｐＨの低下そしてその結果としてｐＨ依存性ＴＡＳＫ−１チャネルの閉塞がある。これは細胞を脱分極し、それは呼吸調節に関与するニューロンの活性化をもたらす（非特許文献８、９）。

【0009】

ＴＡＳＫ−１チャネルの閉塞を通した舌下神経の運動ニューロンの活性化と連動した化学感受性ニューロンの活性増加は、呼吸を刺激できそして上気道を同時に安定化でき、虚脱（collapse）及び閉塞からそれらを保護する。その上、いびきは咽頭筋活動の増加を介して上気道を安定化させることにより抑制できる。ＴＡＳＫ−１イオンチャネルの閉塞は、従って呼吸障害、例えば睡眠時無呼吸の処置に有用である（特許文献１）。

【0010】

小脳の培養顆粒膜細胞では、ＴＡＳＫチャネルの遺伝的不活性化は神経保護作用をもたらすことが示されている（非特許文献１０）。ＴＡＳＫ−１チャネルは顆粒膜細胞中のプログラム細胞死（アポトーシス）の原因となること、そして細胞死はＴＡＳＫ−３をブロックすることによって阻止できることもまた示されている。このように、ＴＡＳＫ−１／３チャネルの特異的阻害剤の開発は神経変性障害の処置に有用であリ得る（非特許文献１１）。

【0011】

ＴＡＳＫ−１は静止膜電位を設定しそしてＴ細胞及びニューロン上に発現する神経細胞興奮性のバランスを保つのに適切であり、そしてＴ細胞免疫及び自己免疫中枢神経系炎症の神経変性の主要モジュレータであることが述べられている。多発性硬化症を模倣する実験モデルとして、実験的自己免疫脳脊髄炎の誘導後、ＴＡＳＫ１（−／−）マウスは臨床的重症度の顕著な減少を示し、そして野生型対照と比べて軸索変性を顕著に減少させた。ＴＡＳＫ１（−／−）マウスからのＴ細胞はＴ細胞増殖及びサイトカイン産生障害を呈し、一方で免疫レパートリーはその他の点では正常である。全身Ｔ細胞反応に対するこれらの効果に加えて、ＴＡＳＫ１は、活性化Ｔ細胞と共培養された急性調製の脳切片のモデル、並びに分離視神経によるインビトロ培養実験の両方を用いて示された独立した神経保護効果を示す。ＴＡＳＫ１の予防的遮断は、免疫化後の実験的自己免疫脳脊髄炎を顕著に改善し、そして疾患重症度を顕著に減少させ、そして磁気共鳴映像法によって評価された脳実質容量の進行性損失を低下させることができた。このようにＴＡＳＫ−１遮断薬は、炎症性及び変性中枢神経系障害の治療に有用な効力のある化合物である（非特許文献１２）。

【0012】

２ポアドメイン（Ｋ２Ｐ）カリウムチャネルファミリーのメンバーである、ＴＡＳＫ−１は、最近、心房細動の薬理学的処置のための標的として出現してきた。２ポアドメイン（Ｋ２Ｐ）カリウムチャネルは、バックグラウンドカリウム電流を媒介し、静止膜電位を安定化しそして活動電位再分極を促進する。心臓において、ＴＡＳＫ−１チャネルは、心臓再分極の役割を果たすことが示されている（非特許文献１３、１４）。

【0013】

心房細動（ＡＦ）及び心房粗動は、実質的な罹患をもたらしそして死亡の原因となる、非常に一般的な心律動障害である（非特許文献１５）。現在可能な治療方法は、限定効果及び悪性心室性不整脈誘導又は陰性変力作用などの潜在的に重大な副作用を含み、大きな制限を有する。ＡＦの発生は加齢によって増加し、そしてしばしば卒中のような致命的後遺症をもたらす。現在使用されているクラスＩ及びＩＩＩ抗不整脈薬はＡＦの再発率を減少させるが、それらの潜在的催不整脈性副作用及び限定効果のためにごく限定的に使用される。ＡＦの発生率の増加は、安全で、有効なそして臨床転帰の改善を伴う、適切な処置法、特に薬物を同定することの重要性を強調する。心房細動及び粗動において、リエントラント機構は、不整脈の誘発及び維持に重要な役割を果たすことが示されている。そのようなリエントリー又はリエントラント波は、心臓組織が低い伝導速度を有し、そして同時に、短い不応期を有するときに起こる。活動電位を延長することによる心筋不応期の増加は、不整脈を停止させ又はそれらが高じる（develop）のを阻止する一般に認められた機構である（非特許文献１６）。活動電位の長さは、種々のＫ⁺チャネルを通して細胞から流出するＫ⁺電流を再分極する範囲によって本質的に決定される。ＴＡＳＫ−１はカリウム電流を再分極するそれらの１つを構成する。その阻害は、活動電位をそしてそれにより治療抵抗性を延長する。

【0014】

公知のクラスＩＩＩ抗不整脈薬の大部分（例えばドフェチリド、Ｅ４０３１及びｄ−ソタロール）は、ヒト心室の細胞中及び心房中の両方に検出できる、急速活性化カリウムチャネルＩＫ_rを優先的に又はもっぱらブロックする。これらの化合物が、低い又は正常な心拍数で催不整脈リスクの増加を有し、そして多形性心室頻拍（torsades de pointes）といわれる不整脈が特に認められていることは明らかになっている（非特許文献１７）。この催不整脈リスクとは別に、Ｉ_Kr遮断薬の治療効果は頻脈の病態（電気的頻脈心房リモデリング）下では低下することが認められている。

【0015】

ヒト心臓におけるＴＡＳＫ−１発現は、心室には無発現又はほとんど発現しないで心房に限定されることが示されている。更なる利点は、ＴＡＳＫ−１発現が減少しないが、洞律動患者と比べて心房細動患者でやや増加してさえすること、それどころか他の心房Ｋ⁺チャネルの発現減少が洞律動患者と比べて心房細動に報告されていることである：例えば非特許文献１８、１９を参照されたい。このように、ＴＡＳＫ−１は尚、標的患者集団に発現している（非特許文献２０、２１、特許文献２、非特許文献２２）。

【0016】

ＴＡＳＫチャネルの大きな生理的意義にもかかわらず、これらのチャネルのほんのわずかな薬理学的モジュレータがこれまで文献的に公知である。ＴＡＳＫ−１チャネルの活性化は、治療濃度の吸入麻酔薬ハロタン及びイソフルランで達成できる（非特許文献２３）。更に、ＴＡＳＫ−１チャネルを同様に阻害する幾つかのＫｖ１．５遮断薬が最新技術で記載されている（特許文献３、４）。既述Ｋｖ１．５遮断薬、Ａ１８９９（非特許文献２４）は、ＴＡＳＫ−１遮断薬（非特許文献２５）であることが述べられている。同様にアラキドンアミドアナンダミド（カンナビノイド受容体の内因性リガンド）及びそのメタナンダミドホモログは、ＴＡＳＫ−１遮断薬（非特許文献２６）として記述されれている。呼吸障害の処置に使用されるドキサプラムは、ＴＡＳＫ−１遮断薬（非特許文献２７）であると述べられている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0017】

【特許文献1】Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., ＷＯ２００７１２４８４９

【特許文献2】ＷＯ２００５／０１６９６５

【特許文献3】Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., ＷＯ２００７１２４８４９

【特許文献4】Brendel, J.; Englert, H. C.; Wirth, K.; Wagner, M.; Ruxer, J.-M.; Pilorge, F., ＷＯ２００６１３６３０４

【非特許文献】

【0018】

【非特許文献1】Coetzee W.J. et al; Molecular diversity of K+ channels; Ann. New York Acad. Sci. 1999 (868), 233-285

【非特許文献2】D.A. Bayliss, P. Barrett, Trends in Pharmacological Sciences, 2008, 29(11), 566-575

【非特許文献3】Berg A.P., Talley E.M., Manger J.P., Bayliss D.A.; Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits; J. Neuroscience 2004 (24), 6693 - 6702

【非特許文献4】Duprat F., Lesage F., Fink M., Reyes R., Heurteaux C., Lazdunski M.; TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH; EMBO J. 1997 (16), 5464 - 5471

【非特許文献5】Patel A.J., Honore E.; Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels; Trends Neurosci. 2001 (24), 339 - 346)

【非特許文献6】Journal of Neuroscience (2005), 25(49), 11455-11467

【非特許文献7】Medhurst A.D., Rennie G., Chapman C.G., Meadows H., Duckworth M.D., Kelsell R.E., Glober I.I., Pangalos M.N.; Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery; Mol. Brain Res. 2001 (86), 101 - 114

【非特許文献8】Buckler K.J., Williams B.A., Honore E.; An oxygen-, acid- and anaesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells; J. Physiol. 2000 (525), 135 - 142

【非特許文献9】Bayliss D.A., Talley E.M., Sirois J.E., Lei Q.; TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons; Respiration Physiology 2001 (129), 159 - 174

【非特許文献10】Lauritzen I., Zanzouri M., Honore E., Duprat F., Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.; K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels; J. Biol. Chem. 2003 (278), 32068-32076

【非特許文献11】Patel A.J., Lazdunski M., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. 2004 (448), 261-273

【非特許文献12】Bittner Stefan; Meuth Sven G; Gobel Kerstin; Melzer Nico; Herrmann Alexander M; Simon Ole J; Weishaupt Andreas; Budde Thomas; Bayliss Douglas A; Bendszus Martin; Wiendl Heinz , Brain : a journal of neurology (2009), 132(Pt 9), 2501-16

【非特許文献13】Basic Res Cardiol. 2011 Jan;106(1):75-87

【非特許文献14】Putzke C, Wemhoner K, Sachse FB, Rinne S, Schlichthorl G, Li XT, Jae L, Eckhardt I, Wischmeyer E, Wulf H, Preisig-Muller R, Daut J, Decher N (2007), Cardiovascular Research, 75: 59-68

【非特許文献15】Journal of Clinical Invest. 2011;121(8):2955-2968

【非特許文献16】T. J. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"

【非特許文献17】D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"

【非特許文献18】Basic. Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148

【非特許文献19】JACC Vol. 37, No. 3, 2001

【非特許文献20】Journal of Molecular Medicine 2004, 308-316

【非特許文献21】European Journal of Physiology 2005, 450, 201-208

【非特許文献22】Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2005

【非特許文献23】Patel A.J., Honore E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M.; Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels; Nature Neurosci. 1999 (2), 422-426

【非特許文献24】Peukert, S., Brendel, J., Pirard, B., Brueggemann, A., Below, P., Kleemann, H.-W., Hemmerle, H., Schmidt, W.; Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5.; Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(4), 486-498

【非特許文献25】Streit, A. K.; Netter, M. F., Kempf, F., Walecki, M., Rinne, S., Bollepalli, M. K.; Preisig-Mueller, R.; Renigunta, V.; Daut, J.; Baukrowitz, T.; Sansom, M. S. P.; Stansfeld, P. J.; Decher, N.. A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore; Journal of Biological Chemistry (2011), 286(16), 13977-13984

【非特許文献26】Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honore E.; The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1; EMBO J. 2001 (20), 47-54

【非特許文献27】Cotten J.F., Keshavaprasad B., Laster M.J., Eger E.I., Yost C.S.; The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2P) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration; Anesth. Analg. 2006 (102) 779-785

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0019】

このように、本発明の目的は、ＴＡＳＫ−１に関連する病態の処置及び予防に適切な効率的ＴＡＳＫ−１阻害剤を提供することである。本発明は、式ＩのＴＡＳＫ−１遮断薬に関し、

【化2】

式中
Ａ＝ （Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環若しくは６員環のヘテロアリール、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ−、ＮＣ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＳＯ₂−、（Ｃ₁−Ｃ
₆）−アルキルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−又はＲ¹²Ｒ¹³Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝ Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＳＯ₂−又はＲ¹²Ｒ¹³Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ２＝ Ｈ、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
Ｒ３＝ Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；
Ｒ４＝ Ｈ、Ｆ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ５＝ Ｈ、Ｆ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ６〜Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＳＯ₂−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ−から選択され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１０＝Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−又はＲ¹²Ｒ¹³Ｎ−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１１＝Ｈ、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立して、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルである；
上記化合物、
及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体及び／又はこれらの形態の混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩の、ＴＡＳＫ−１遮断薬に関する。

【0020】

特に適切な化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで、
Ａ＝ フェニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２．５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２．５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２．５−トリアゾリル又は１，３，４−トリアゾリル基、
場合により、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＳＯ₂−、ＮＣ−から独立して選択される、１、２又は３個の残基で置換され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１＝ Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹¹−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−ＳＯ₂−；
Ｒ２＝ Ｈ、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
Ｒ３＝ Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；
Ｒ４＝ Ｈ、Ｆ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ５＝ Ｈ、Ｆ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここで、アルキル残基の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ６〜Ｒ９は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−ＳＯ₂−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ−から選択され、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１０＝（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、シクロプロピル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、Ｒ¹²Ｒ¹³Ｎ−；
Ｒ１１＝Ｈ、シクロプロピル、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ−、
ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよく；
Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立して、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、これらの形態の混合物、及び／又は、式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩。

【0021】

好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで、
Ａ＝ フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル又はチオフェニル基、
場合により、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ＮＣ−、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃から独立して選択される１、２又は３個の残基で置換され；
Ｒ１＝ Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹¹−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−又はＣＨ₃−ＳＯ₂−；
Ｒ２＝ ＯＨ、メトキシ、エトキシ、メチル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、エチル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
Ｒ３＝ Ｈ、メチル；
Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ；
Ｒ６〜Ｒ９は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−、ＣＦ₃から選択され；
Ｒ１０＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル、シクロプロピル−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−、Ｒ¹²Ｒ¹³Ｎ−；
Ｒ１１＝Ｈ、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ₃；及び
Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立して、Ｈ、メチル又はエチルであり；
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、これらの形態の混合物、及び／又は、式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩。

【0022】

特に好ましい化合物は、式Ｉに記載の化合物であり、ここで、
Ａ＝ フェニル、ピリジル、イソチアゾリル、チアゾリル又はチオフェニル基、場合により、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、メチル、ＮＣ−、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃から独立して選択される１又は２個に残基で置換され；
Ｒ１＝ Ｒ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹¹−（Ｃ_nＨ_2n）−、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はＣＨ₃−ＳＯ₂−、
ここで、ｎ＝１、２又は３であり；
Ｒ２＝ ＯＨ、メトキシ；
Ｒ３＝ Ｈ、メチル；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；
Ｒ７、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒから独立して選択され；
Ｒ９＝ Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−又はＣＦ₃；
Ｒ１０＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、メトキシメチル−；及び
Ｒ１１＝Ｈ、シクロプロピル、メトキシ、ＣＦ₃；
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、これらの形態の混合物、及び／又は、式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩。

【0023】

更なる実施態様は、Ａが、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリルである、式Ｉの化合物を記載し、ここで、各々のアリール基、例えば、フェニルは、無置換、又はＦ、Ｃｌ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＳＯ₂−、ＮＣ−から独立して選択される１、２又は３個の残基で置換され、ここで、アルキル部分の一つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素で置換されてもよい。基Ａの好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ＮＣ−、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃である。

【0024】

アルキル基は、１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、そして、直鎖又は分枝鎖であってもよい。アルキル基は、同様に、それらが置換され、又は、他の基において、例えば、アルキルオキシ基（アルコキシ基）又はフッ素化アルキル基において存在する場合、直鎖又は分枝鎖であってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。アルキル基における一つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい。好ましいフッ素化アルキル基は、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ及びＣＦＨ₂である。置換アルキル基は、いかなる位置で置換されてもよい。好ましいアルキルオキシ基は、メトキシ及びエトキシである。アルキル基に関するこれらの説明は、式Ｉの化合物における基の定義において、二つの隣接基に結合され、又は二つの基に連結されるアルキル基に対応して適用され、そして、例えば、基（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−又は基Ｒ¹¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−などの置換アルキル基のアルキル部分におけるように、二価のアルキル基（アルカンジイル基、アルキレン基）として見なしてもよく、ここで、その基において、及び、同様に他の基において、末端ハイフンは、それを通して基が結合するフリーボンド（free bond）を意味し、その結果、どのサブグループ（subgroup）を介してサブグループより成る基が結合されるかを示す。それ故、そのような基は、また、直鎖又は分枝鎖であり得て、隣接基への結合は、いかなる位置にも位置することが可能であり、そして同一炭素原子から、又は異なった炭素原子から開始することもでき、そしてそれは、無置換であってもよく、又は他の置換基から独立してフッ素置換基で置換されてもよい。そのような二価のアルキル基の例としては、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、２，２−プロピレン、１，３−プロピレン、１，１−ブチレン、１，４−ブチレンなどがある。

【0025】

３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチルシクロプロピル−、２−メチルシクロプロピル−、シクロブチル、２−メチルシクロブチル−、３−メチルシクロブチル−、シクロペンチル、２−メチルシクロペンチル−、３−メチルシクロペンチル−、シクロヘキシルなどがある。

【0026】

好ましいヘテロアリール残基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環であり、ここで、ヘテロアリール環は、好ましくは、一個のＯ又はＳ原子のみを含む。好ましいヘテロアリール基は、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリルであり、ここで、特に好ましいのは、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルである。ヘテロアリール残基は、無置換、又は一つ若しくは二つの置換基で置換されてもよい。ヘテロアリール残基の好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ＮＣ−、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃である。

【0027】

好ましいアリール残基はフェニルであり、ここで、一つ又は二つの水素は、好ましくは、基Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ＮＣ−、ＣＦ₃Ｏ−、ＣＦ₃のから選択される置換基で代替されてもよい。

【0028】

基が二置換又は三置換である場合、置換基は、同一であっても、又は異なってもよい。

【0029】

式Ｉの化合物が、一つ又はそれ以上の塩基性基、又は一つ若しくはそれ以上の塩基性ヘテロ環を含む場合、発明は、同様に、トリフルオロ酢酸塩を含む対応する生理学的に許容可能な塩、特に、薬学的に許容可能な塩を含む。それ故、一つ又はそれ以上の塩基性、即ち、プロトン付加可能な基を有し、又は一つ又はそれ以上の塩基性のヘテロ環基を含む式Ｉの化合物は、同様に、例えば、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などの、無機又は有機酸により生理学的に耐容性のある酸付加塩の形体で使用できる。塩は、式Ｉの化合物から、従来法により、例えば、溶媒若しくは分散剤中の酸と組み合わせて、それとも他の塩からのアニオン交換により、得ることができる。式Ｉの化合物は、同様に、酸性基を脱プロトン化し、そして、例えば、アルカリ金属塩、好ましくは、ナトリウム若しくはカリウム塩として、又はアンモニウム塩として、例えば、アンモニア又は有機アミン又はアミノ酸との塩として使用してもよい。

【0030】

本発明の更なる実施態様において、上記の一般式Ｉの化合物は、１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−メトキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル及び１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−メトキシ−インダン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノンが包含されしないという条件で、本出願によりカバーされる。

【0031】

特に好ましいのは、式Ｉの化合物であり、ここで、
Ａ＝ Ｃｌ、ＮＣ−、又はＣＦ₃から選択された残基を、好ましくは、メタ位に置換したフェニル；
Ｒ１＝ Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−；
Ｒ２＝ ＯＨ；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８＝Ｈ；
Ｒ７、Ｒ９は、独立してＦ及びＣｌから選択され；及び
Ｒ１０＝メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル；
及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、これらの形態の混合物、及び／又は、式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩。

【0032】

式Ｉの化合物は、立体異性体で存在し得る。存在する不斉の中心は、互いに独立して、Ｓの立体配置又はＲの立体配置を有してもよい。発明は、全ての可能性のある立体異性体、例えば、エナンチオマ又はジアステレオマ、及び二つ若しくはそれ以上の立体異性体、例えば、エナンチオマ及び／又はジアステレオマのあらゆる比率での混合物を含む。それ故、発明は、例えば、左旋性及び右旋性の両方の対掌体として、エナンチオ純粋な形態におけるエナンチオマ、及び様々な比率での二つのエナンチオマ混合物の形体、又はラセミ形体を含む。個々の立体異性体は、従来法により、又は、例えば、立体選択的合成により混合物を分別することにより、希望通りに製造できる。

【0033】

好ましい実施態様において、式Ｉの化合物における１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン部分及び残基Ｒ２は、好ましくは、式Ｉの化合物においてトランスの立体配置を有する。

【0034】

式Ｉの化合物の製造において、次の方法が使用できる。

【0035】

記載した種々の化学的方法において、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＡは、それぞれの残基の具体的な定義が説明されていない条件で、式Ｉの化合物におけるのと同じ意味を有する。以下の反応スキームにおいて、残基Ｒ４及びＲ５は、水素原子である。しかしながら、これらの反応は、Ｒ４及びＲ５が水素以外の上記で説明した意味を有する化合物と類似して実施できる。

【0036】

多様な、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体の製造は、以前に記載した合成（ＥＰ第００８６４２２号Ａ２）に従い、スキーム１（方法Ａ）により実施できる。合成は、非常に多様な異なった基Ａに対して適用可能である。その結果、市販の１−アセチル−４−ピペリドンから出発して、１−（４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン（エナミン１）が得られる。従って、モルホリンが、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒のＰＴＳＡ）の存在下で、１−アセチル−４−ピペリドン溶液に添加される。市販のアシルクロリドでアシル化した後、酸性水溶液の加水分解に続き、ジケトン２が得られ、そして、ヒドラジン水和物で以って環化にかけることができ、対応する多様な４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体３を得た。

【0037】

【化3】

【0038】

アシルクロリドは、あるいは、例えば、触媒量のＤＭＦの存在下で、チオニルクロリドとの反応により、対応する酸から標準的手法により製造できる。(参照：例えば、 Dalisay, D. S.; Quach, T.; Nicholas, G. N.; Molinski, T. F., Angewandte Chemie, International Edition, 2009, vol. 48, 4367-4371)。Ａが、ヘテロアリールである場合、しばしば、代替の合成が好ましく、そしてスキーム１（方法Ｂ）で示す通りに、使用することができる。それ故、市販の酸から出発して、混合酸無水物が、クロロギ酸イソブチルとの反応により生成される。１−アセチル−４−ピペリドン、１−（４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノンは、リチウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基で脱プロトン化でき、そして上記の混合酸無水物と反応できる。ジケトン２が得られ、そしてヒドラジン水和物で閉環にかけることができ、対応する多様な４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体３を得た。

【0039】

記載したＴＡＳＫ−１遮断薬の合成において必要な第二の中間体は、以前に公開された通りの反応順序（ＷＯ第２０１０／０２５８５６号、特に、ページ：１１４〜１１７）に従うことによって、スキーム２で示す通り、種々置換されたインデン５のエポキシ化により得ることができる。インデンは市販で購入でき又はインダン−１−オンから出発して、短い順序で合成できる。それ故、ナトリウムボロヒドリドによる還元で、対応するインダン−１−オール４を生成する。水分の除去の後、例えば、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下で、トルエン中で加熱することにより、対応するインデン５を得る。エポキシ化は、市販のＪａｃｏｂｓｅｎ触媒を用いることによって、スキーム２における反応工程Ａ又はＢに従って、エナンチオ選択的手法で実行できる(Larrow, Jay F.; Roberts, Ed; Verhoeven, Thomas R.; Ryan, Ken M.; Senanayake, Chris H.; Reider, Paul J.; Jacobsen, Eric N., Organic Syntheses (1999), 76)。反応工程Ａ用として、（Ｓ，Ｓ）−Ｊａｃｏｂｓｅｎ触媒、反応工程Ｂ用として、（Ｒ，Ｒ）−Ｊａｃｏｂｓｅｎ触媒を、４−（３−フェニルプロピル）ピリジンＮ−オキシドと一緒に使用した。あるいは、ラセミ体のエポキシドは、試薬としてｍ−クロロ過安息香酸を用いることによって得ることができる（反応工程Ｃ）。別のアプローチは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使い、それに続くＮａＯＨによるＨＢｒの脱離を経た２段階酸化である（反応工程Ｄ）。

【0040】

【化4】

【0041】

中間体の別のセットは、スキーム３で示す通り、インダン−１−オンのアルキル化により得ることができる（Mahapatra, Tridib; Jana, Nandan; Nanda, S, Tetrahedron: Asymmetry (2008), 19(10), 1224-1232に記載の通り）。例えば、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基での脱プロトン化と、例えば、式Ｒ３Ｉのハロゲン化アルキルのような求電子剤との反応の後で、置換誘導体７が得られる。ナトリウムボロヒドリドでの置換２−アルキル−インダン−１−オール８への還元とトルエン中での加熱による脱離の後、２−アルキル−１Ｈ−インデン９が、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下で得られ、それは、上記の多様なエポキシ化手法にかけることができ、エポキシド１０を得る。ラセミ体エポキシドの製造のために、特に、試薬として、ｍ−クロロ過安息香酸の添加が適している。

【0042】

【化5】

【0043】

４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体３は、スキーム４〜６で示す通り、上記のエポキシドと成功裏に反応することができ、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル−置換４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン１１を得る、ことがわかった。それ故、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体３とエポキシド６の混合物を、過剰の塩基、例えばＫ₂ＣＯ₃、の存在下で、ＣＨ₃ＣＮのような不活性溶媒中で、加熱することにより、化合物１１を得ることができる。あるいは、ＮａＨのような強塩基で化合物３を脱プロトン化し、そしてエポキシド６でそれらをアルキル化することが可能である。

【0044】

【化6】

【0045】

【化7】

【0046】

【化8】

【0047】

更に、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体３は、スキーム７で示す通り、“Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−タイプ”の反応（Bull. Chem. Soc. Japan 1967, 40, 2380-2382）で、アミノインダン−１−オール４′／８′と成功裏に反応することができることが、わかった。その結果、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体３とアミノインダン-1-オール４′／８′の混合物を、トリｎ−ブチルホスフィンのようなホスフィン及び１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのような１，１′−（アゾジカルボニル）化合物の存在下で加熱することにより、対応する強力なＴＡＳＫ−１遮断薬１２が得られた。反応に活用される化合物４′及び８′における残基Ｒ２の定義は、好ましくは、ヒドロキシル基を含まない。好ましくは、Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基である。Ｒ２が、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルオキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基である化合物４′及び８′は、スキーム２及び３に類似して製造できる。

【0048】

【化9】

【0049】

基Ｒ１は、スキーム８に示す通り、合成的に変えることができる。Ｎ−アセチル基は、例えば、エタノールと２ＮのＨＣｌ水溶液の混合物中で、化合物１１／１２の酸性水溶液を加熱することにより切断できる。対応するアミン１３は、様々な方法で、例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、スキーム９で示す通りのアシル化により改変できる。Ｎ−アシル化化合物１４は、強力なＴＡＳＫ−１遮断薬であることがわかっている。Ｒ２＝ＯＨのとき、しばしば、ジアシル化化合物１５が、同様に、ＴＡＳＫ−１遮断薬であると判明している副生成物として単離できる。ＡがＣＮ基（シアノ基、ＮＣ−）を含む場合、この基は、部分的にカボキシアミド基に転換できる。これらの副生成物は、容易に分離できる。

【0050】

【化10】

【0051】

【化11】

【0052】

Ｒ３が、好ましくは、水素である化合物１１のヒドロキシル基は、スキーム１０に従ってアルキル化できる。例えば、ナトリウムヘキサジメチルジシラジド又はＮａＨのような強塩基で脱プロトン化した後、及びハロゲン化アルキル（Ｒ−Ｈａｌ、ここで、Ｒは、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルである）での引き続くアルキル化。アルコキシ化合物１６が得られ、そしてそれは、活性なＴＡＳＫ−１遮断薬であることが判明した。

【0053】

【化12】

【0054】

基Ｒ１は、更に、改変でき、そして、スキーム１１で示す通り、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性溶媒中、化合物１３のクロロギ酸アルキルとの反応により、新規なウレタン化合物１７に転換でき、ここで、残基Ｒは、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルである。

【0055】

【化13】

【0056】

基Ｒ１は、同様に、スキーム１２で示す通り、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＣＨ₃ＣＮ又はＤＭＦのような不活性溶媒中で、化合物１３の無置換又は置換アルキルハロゲン化物との反応により、新規なアミン１８に変えることができる。適切なハロゲン化アルキルは、式Ｒ１−Ｈａｌであり、ここで、Ｒ１は、残基Ｒ¹¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−から選択される。他の方法は、アルデヒドでの還元アミノ化として使用できる（例えば、参照：E. W. Baxter and A. B. Reitz, Organic Reactions（有機反応）, 1, 59, 2002）。

【0057】

【化14】

【0058】

アルキル基Ｒは、基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の一つが、ハロゲン、例えば、式１３による臭素である化合物１１′／１２′から出発して、化合物に導入できる。化合物１１′及び１２′の残基Ｒ１は、好ましくは、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−であり、特に好ましいは、ＣＨ₃−Ｃ（Ｏ）−である。触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、高温で、不活性溶媒中、テトラアルキルすず（ＳｎＲ₄、ここで、Ｒは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル基と同等）での処理の後で（Macdonald, Simon J. F.; McKenzie, Thomas C.; Hassen, Wesley D., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1987), (20), 1528-30）、活性なＴＡＳＫ−１遮断薬である新規なアルキル置換化合物１９を得ることができる。

【0059】

【化15】

【0060】

シクロプロピル又はアリール基は、基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の一つが、ハロゲン、例えば、スキーム１４による臭素である化合物１１′／１２′から出発して、Ｓｕｚｕｋｉ反応（N. Miyaura, A. Suzuki: J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, S. 866-867）で、化合物に導入することができる。化合物１１′及び１２′の残基Ｒ１は、好ましくは、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−、特に好ましくは、ＣＨ₃−Ｃ（Ｏ）−である。例えば、Ｋ₂ＣＯ₃のような塩基と一緒に、ＣＨ₃ＣＮ／水中で、触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、高温で、不活性溶媒中、シクロプロピルボロン酸による処理の後、活性なＴＡＳＫ−１遮断薬である新規なシクロプロピル置換化合物２０を
得ることができる。

【0061】

【化16】

【0062】

ハロゲン又はニトリル基Ｘは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の一つが、ハロゲン、例えば、スキーム１５による臭素又はヨウ素である化合物１１′／１２′から出発して、化合物に導入できる。化合物１１′及び１２′の残基Ｒ１は、好ましくは、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−、特に好ましくは、ＣＨ₃−Ｃ（Ｏ）−である。例えば、マイクロウェーブ中、高温で、不活性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で、ＣｕＸと一緒に加熱した後、活性なＴＡＳＫ−１遮断薬である新規なＸ−置換の化合物２１を得ることができる。チオールエーテル２１′は、しばしば、溶媒ジメチルスルホキシドの部分分解物に由来する副生成物として、さらに単離できる。この化合物もＴＡＳＫ−１遮断薬であり得る。

【0063】

【化17】

【0064】

基Ｒ１は、同様に、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性溶媒中で、化合物１３のアルキルスルホニルクロリド（Ｒ−ＳＯ₂Ｃｌ、ここでＲは、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル基と同じである）との反応によりスキーム１６で示す通り、新規なスルホンアミド２３に変えることができる。

【0065】

【化18】

【0066】

基Ｒ１は、同様に、スキーム１７〜１８で示す通り、例えば、化合物１３のイソシアネートとの反応により、又はホスゲンとそれに続くアミンとの段階的反応により、新規な尿素２２／２２′に変えることができ、ここで、２２′におけるＲ１２は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル基と同等である（参照、例えば、同様の反応に対して、Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(24), 8468-8484）。

【0067】

【化19】

【0068】

【化20】

【0069】

仕上げ（working up）、及び、必要ならば、生成物、及び／又は、中間体の精製は、抽出、クロマトグラフィ、又は結晶化、及び従来の乾燥法などの従来法により行われる。

【0070】

式Ｉの化合物の製造のために、スキーム８〜１８で示される反応は、異なった順番で実施できる。好ましくは、化合物１１／１２は、スキーム４、５、６又は７による方法により製造される。その後、化合物１１／１２において、スキーム１３、１４又は１５による特定の残基Ｒ６〜Ｒ９が導入されてもよく、必要ならば、スキーム１０による残基Ｒ２の改変が実施でき、そして場合により、残基Ｒ１が、スキーム８及び９、１１、１２、１６、１７又は１８に従って導入される。ここで、好ましい順番においては、残基Ｒ６〜Ｒ９の導入は、残基Ｒ２の改変より前に実施される。残基Ｒ１は、好ましくは、最後に導入される。

【0071】

ＴＡＳＫ−１の阻害特性のために、式Ｉの化合物、及び／又は、薬学的に適合性のある塩は、活性化により、又は活性化ＴＡＳＫ−１により引き起こされる障害、そして、同様に、ＴＡＳＫ−１関連の損傷を他の主原因に次いで出現させる有する障害の予防及び処置に適切である。

【0072】

式Ｉの化合物及び／又は生理学的に適合性のあるその塩は、同様に、ＴＡＳＫ−１が、例えば、低投与量を用いて、部分的抑制のみを必要とする障害の処置及び予防ために使用できる。

【0073】

式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容性のあるその塩は、ＴＡＳＫ−１チャネル媒介疾患の治療と予防のために、ＴＡＳＫ−１チャネル遮断効果を備えた薬剤を製造するために使用できる。式Ｉの化合物、及び／又は、薬学的に許容性のあるその塩はさらに、心不整脈、例えば、活動電位の形状の変化、主として、ＴＡＳＫ−１遮断によって誘導される活動電位の延長の変化に応答する不整脈の治療又は予防のために使用できる。

【0074】

式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、洞律動（心臓除細動）を回復するために、既成の（existent）心房細動又は粗動を停止するために使用できる。また、化合物は、心房細動事象の新しい発生のために、感受性を低下させ、その結果、化合物は、洞律動の維持（リズム調整）による予防処置に適切である。物質は心室催不整脈のリスク（ＱＴ間隔及び多形性心室頻拍不整脈の延長）を持っていない。

【0075】

式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、不整脈、特に、心房頻脈性不整脈、心房細動及び心房粗動の処置及び／又は予防のための薬剤を製造するために使用できる。

【0076】

式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、更に、睡眠関連呼吸障害、中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸症、上気道抵抗症候群、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害、小児突然死、術後低酸素症及び無呼吸症、筋肉関連呼吸障害、長期人工呼吸（離脱）後呼吸障害、高山順応時呼吸障害、急性呼吸障害、低酸素症及び高炭酸症を伴う慢性肺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肥満低換気症候群の治療又は予防のための薬剤の製造に適切である。

【0077】

式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、更に、麻酔又は鎮静処置に関連する呼吸抑制の予防及び処置のため、又は小さな治療介入（small interventions）のため又は診断目的のための麻酔又は鎮静処置に伴う呼吸抑制の処置又は予防のため、例えば癌の慢性疼痛処置又は緩和ケア若しくは処置鎮静におけるオピオイドによる呼吸抑制の処置及び予防のための、及び／又は長期人工呼吸からの離脱のための呼吸促進剤として適切である。

【0078】

式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、更に、多発性硬化症及び中枢神経系の炎症性又は変性疾患の処置又は予防のために適切である。

【0079】

式Ｉの発明の化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、それ故、動物に、好ましくは、哺乳類に、そして特に、ヒトに、単体として、互いに混合物で、又は医薬製剤の形体で使用できる。

【0080】

それ故、本発明の更なる実施態様は、薬学的に許容可能な担体及び添加剤の単体又は他の薬理学的に活性な成分又は医薬品との組合せと一緒に、有効量の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩を含む、医薬製剤又は医薬組成物である。医薬製剤は、通常、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩を、０．１〜９０質量％を含む。医薬製剤は、それ自身公知の方法で製造できる。この目的のために、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、一つ又はそれ以上の固体又は液体の薬学的媒体及び／又は添加剤、及び、必要ならば、他の薬学的に活性な成分との組合せと一緒に、適切な投与形体に転換され、それは、人間医学又は獣医学における医薬品として使用できる。

【0081】

式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬品は、さらに、例えば、経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、鼻内に、局所的に、咽頭に、又は吸入により投与でき、そして、好ましい投与は、個々のケースに、例えば、障害の特定の兆候に依存する。式Ｉの化合物は、更に、単体で、又は薬学的添加剤と一緒に、特に、獣医学、及び人間医学の両方に使用できる。医薬品は、式Ｉ及び／又は薬学的に許容可能なその塩の活性成分を、一般的に、単回用量当たり、０．０１ｍｇ〜１ｇの量を含む。

【0082】

熟練労働者（skilled worker）は、専門知識をベースに、添加剤は、望ましい医薬製剤（pharmaceutical formulation）に適切であることに精通している。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤添加剤、及び他の活性な物質担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、マスキングフレーバー、保存剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、緩衝物質、又は着色剤を使用することは可能である。

【0083】

経口使用の形体のために、活性化合物は、担体、安定化剤又は不活性な希釈剤などの、この目的に適切な添加物と混合され、そして、従来法により、錠剤、被覆された錠剤、二ピースのカプセル、水性、アルコール性又は油性の溶液などの適切な体裁（presentations）に転換される。使用できる不活性担体の例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又はスターチ、特に、コーンスターチがある。調製は、乾燥及び湿潤顆粒として行うことができる。油状担体又は溶媒として適切なものは、例えば、ひまわり油又は魚の肝臓油などの野菜又は動物油がある。水性又はアルコール性溶液の適切な溶媒としては、例えば、水、エタノール若しくは砂糖溶液又はその組合せがある。また、他の投与形体用の更なる添加剤の例としては、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールがある。

【0084】

皮下用、筋肉内、又は静脈内の投与のために、活性化合物は、必要ならば、可溶化剤、乳化剤又は更なる添加剤などのこの目的のための通常の物質と一緒に、溶液、懸濁液、又は乳化液に転換される。式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩は、また、凍結乾燥してもよく、そして、生成した凍結乾燥物は、例えば、注射又は注入用の製品を製造するために使用される。適切な溶媒の例としは、水、生理食塩水又はアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール、並びに、グルコース若しくはマンニトール溶液などの糖溶液、又はその他、言及した様々な溶媒の組合せである。

【0085】

エアロゾル又はスプレー形体での投与に適切な医薬製剤としては、例えば、薬学的に許容可能な溶媒、特に、エタノール若しくは水、又はそのような溶媒の混合物中での、式Ｉの活性成分又は薬学的に許容可能なその塩の溶液、懸濁液又は乳化液がある。製剤は、必要とする場合、同様に、界面活性剤、乳化剤及び安定化剤及び噴霧剤ガスなどのその他の医薬添加剤を含んでもよい。そのような製剤は、活性成分を、通常、約０．１〜１０、特に、約０．３〜３質量％の濃度で含む。

【0086】

投与すべき活性成分、又は薬学的に許容可能なその塩の投与量は、個人の症例に依存し、そして、最適効果のために通常通り、個人の症例の環境に適合されるべきである。それ故、それは、もちろん、投与頻度及び治療又は予防のために使用した特定化合物の作用の効力及び持続期間に、また、処置すべき疾患のタイプ及び深刻度、性別、年齢、体重及び処置すべきヒト又は動物の個々の応答、及び治療が、急性か又は予防かのいずれかに依存する。

【0087】

体重約７５ｋｇである患者のために、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容可能なその塩の一日用量は、普通は、体重の、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇである。より高い投与量は、同様に、例えば、集中治療室における疾患の急性発作（acute episode）のために必要であり得る。一日当たり、８００ｍｇまでは、必要であり得る。用量は、単回用量の形体、又は複数の、例えば、二つ、三つ若しくは四つの単回用量に分割してもよい。注射又は注入による非経口投与、例えば、連続した静脈内注入は、同様に、特に、例えば、集中治療室内での不整脈の急性症例の処置に有利であり得る。

【実施例】

【0088】

以下の実施例は本発明の様々な実施態様を説明する。

【0089】

〔実施例１〕
１−（４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン（１）

【化21】

スキーム１の工程１に基づき、トルエン（３００ｍｌ）中のモルホリン（６７．８５ｇ、０．７７９ｍｏｌ）、１−アセチル−４−ピペリドン（９９．９５ｇ、０．７０８ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０．３６６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スタークトラップ装置内で１６時間還流して加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、１−（４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン（１）（１４９ｇ）を得て、それは、更なる精製なしで、次の工程に用いた。

【0090】

〔実施例２〕及び〔実施例３〕
３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル（３ａ）

【化22】

スキーム１の工程２〜３に基づき、無水のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−（４−モルホリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン（１）（６．３５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３．０５６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を０℃、１０分間撹拌した後、３−シアノベンゾクロリド（５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で、４５分間撹拌し、次いで、混合物を室温まで温め、そして終夜撹拌した。５％のＨＣｌ水溶液を加え、そして混合物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして、有機層を水で洗浄し、シリカゲルのショートパッド（short pad）で濾過し、蒸発乾固させ、３−（１−アセチル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ベンゾニトリル（２ａ）（８ｇ）を得て、それは直ちに精製なしで次の工程に用いた。

【0091】

エタノール（２６ｍｌ）中の、３−（１−アセチル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ベンゾニトリル（２ａ）（８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の混合物に、１０℃でヒドラジン水和物（４．４４ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり、５分以内で加えた。混合物を３時間撹拌し、そして終夜にかけて、室温まで温められた。沈殿物が生成するまで、混合物をその容量を１／４まで濃縮した。懸濁液を２時間撹拌し、冷却し、そして濾過した。固体を少量のエタノールで洗浄した。濾液から終夜沈殿させた生成物の第二の部分を固体の第一の部分と一緒に集めて、３−（５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル（３ａ）（４．０２ｇ）を固体として得た。
Ｒ_t＝１．２０ｍｉｎ（ＬＣ方法７）、検出質量：２６７．１５［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0092】

次の表−１の中間体は、（３ａ）の合成に基づく反応順序に従い、スキーム１に基づき得られた。

【0093】

【表1】

【0094】

【表2】

【0095】

【表3】

【0096】

【表4】

【0097】

〔実施例４〕
４−ブロモ−６−フルオロ−インダン−１−オール（４ａ）

【化23】

スキーム２の工程１に基づき、エタノール（１８３ｍｌ）中の、４−ブロモ−６−フルオロ−インダン−１−オン（１０．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ₄（３．６７ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）を小分けして加え、次いで、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、水を残留物に加え、溶液を３回酢酸エチルで抽出し、次いで、２ＮのＨＣｌ水溶液を加え、そして混ぜ合わせた有機層を飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液及び水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、４−ブロモ−６−フルオロ−インダン−１−オール （４ａ）（１０．０ｇ）を得た。それは、精製なしで、直ちに、次の工程に用いた。
Ｒ_t＝１．１９ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．７−１．９（ｍ，１Ｈ）；２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．６６−２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．８−２．９（ｍ，１Ｈ）；５．１（ｄ，１Ｈ）；５．５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｄｄ，１Ｈ）。

【0098】

〔実施例５〕
７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インデン（５ａ）

【化24】

スキーム２の工程１に基づき、トルエン中の、４−ブロモ−６−フルオロ−インダン−１−オール（４ａ）（１０．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３７２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２．５時間加熱した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒を蒸発させ、７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インデン（５ａ）（９．０ｇ）を得た。それは、精製なしで、直ちに、次の工程に用いた。
Ｒ_t＝１．３８ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝２．５（ｍ，２Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）；６．８（ｍ，１Ｈ）；７（ｄｔ，１Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）。

【0099】

〔実施例６〕
（１ａＳ，６ａＲ）−５−ブロモ−３−フルオロ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−１−オキサ−シクロプロパ［ａ］インデン（６ａ）

【化25】

スキーム２の工程Ｉ／ＩＩに基づき：
緩衝次亜塩素酸ナトリウム溶液の製造：水（３８３ｍｌ）に、市販のＮａＯＣｌ溶液（１０〜１３％の遊離塩素を含む）（６７．５ｍｌ）を加え、そして少量のＮａＨ₂ＰＯ₄を加えて、ｐＨを１１．３に調整した。溶液を、４℃で、最大２４時間保存した。
ＣＨ₂Ｃｌ₂中の、７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インデン（５ａ）（９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ′−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）−クロリド（Ｊａｃｏｂｓｅｎ触媒；１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び４−（３−フェニルプロピル）ピリジンＮ−オキシド（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌した後、０℃に冷却した緩衝次亜塩素酸ナトリウム溶液を加え、そして混合物を０℃で３時間撹拌した。生成した液体層を分離し、そして水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中５〜５０％の酢酸エチルで溶出する）で精製した。生成物をヘプタンから再結晶し、（１ａＳ，６ａＲ）−５−ブロモ−３−フルオロ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−１−オキサ−シクロプロパ［ａ］インデン（６ａ）（３．２ｇ）を白色針状で得た。
Ｒ_t＝１．２５ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝２．９（ｍ，１Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｔ，１Ｈ）；４．４７（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｄｄ１Ｈ）；７．５（ｄｄ，１Ｈ）。

【0100】

次の表−２における中間体は、（６ａ）の合成で使用した通りの反応順序に従い、スキーム２に基づき得られた。

【0101】

【表5】

【0102】

化合物は、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルで、以下の通り特徴付けられた：

【表6】

【0103】

下記の表３における中間体は、最終工程で（Ｒ，Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ′−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）クロリド（Ｊａｃｏｂｓｅｎ触媒）を用いること以外は、（６ａ）の合成に基づく反応順序に従いスキーム２に基づいて得られた。

【0104】

【表7】

【0105】

化合物は、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルで、以下の通り特徴付けられた。

【表8】

【0106】

ｒａｃ−（１ａＳ，６ａＲ）−３，４−ジクロロ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−１−オキサ−シクロプロパ［ａ］インデン（６ｇ）

【化26】

スキーム２の工程ＩＶに基づき：（５ａ）の合成に基づく反応順序に従い、スキーム２に基づいて得られた、５，６−ジクロロ−１Ｈ−インデン（５ｆ）（１．２８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６．５ｍｌ）及び水（０．１６ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、１０℃で加え、そして混合物を、２５℃、１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、３０分間撹拌し、そして固体物質を濾過した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中、０〜５０％の酢酸エチルで溶出する）で精製し、２−ブロモ−５，６−ジクロロ−インダン−１−オール（１．４６ｇ）を得た。それは、直ちにテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中に溶解した。細かく粉末化したＮａＯＨ（１．３７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２５℃で、２時間撹拌した。混合物をセライトのショートパッドを通して濾過し、そして、少量の酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、ｒａｃ−（１ａＳ，６ａＲ）−３，４−ジクロロ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−１−オキサ−シクロプロパ［ａ］インデン（６ｆ）（１ｇ）を得た。それは、精製なしで次の工程で使用した。
Ｒ_t＝１．９０ｍｉｎ（ＬＣ方法９）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝２．９６−２，９９（ｄｄ，１Ｈ）；３．０７−３．１１（ｄ，１Ｈ）；４，２０（ｔ，１Ｈ）；４，３８（ｄ，１Ｈ）；７，５４（ｓ，１Ｈ）；７，８３（ｓ，１Ｈ）。

【0107】

ｒａｃ−（１ａＳ，６ａＲ）−２，４−ジクロロ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−１−オキサ−シクロプロパ［ａ］インデン（６ｈ）

【化27】

スキーム２の工程ＩＩＩに基づき：（５ａ）の合成に基づく反応順序に従い、スキーム２に基づいて得られた、５，６−ジクロロ−１Ｈ−インデン（５ｇ）（４．３５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（６．２８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で、１６時間撹拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、固体を濾過した。溶液を飽和のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液で、飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液で、そして水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中で１５〜１００％酢酸エチルで溶出する）で精製し、ｒａｃ−（１ａＳ，６ａＲ）−２，４−ジクロロ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−１−オキサ−シクロプロパ［ａ］インデン（６ｇ）（２．８４ｇ）を得た。
Ｒ_t＝２．２２ｍｉｎ（ＬＣ方法９）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝３．０６−３．１（ｄｄ，１Ｈ）；３．１７−３．２０（ｄ，１Ｈ）；４．２１（ｔ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７，４３（ｓ，１Ｈ）。

【0108】

〔実施例７〕
４，６−ジフルオロ−２−メチル−インダン−１−オン（７ａ）

【化28】

スキーム３の工程１に基づき：無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の、４，６−ジフルオロ−インダン−１−オン（５．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、２Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（１６．４ｍｌ、３２，７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下しながら加え、そして混合物を−７８℃で、１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（４．６４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を徐々に２５℃まで暖めた。飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中、０〜１００％の酢酸エチルで溶出する）で精製し、４，６−ジフルオロ−２−メチル−インダン−１−オン（７ａ）（１．１５ｇ）を得た。
Ｒ_t＝４．２８ｍｉｎ（ＬＣ方法２）。検出質量：１８３．２５［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0109】

〔実施例８〕
４，６−ジフルオロ−２−メチル−インダン−１−オール（８ａ）

【化29】

スキーム３の工程２に基づき：エタノール（３０ｍｌ）中の、４，６−ジフルオロ−２−メチル−インダン−１−オン（７ａ）（１．２７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＢＨ₄（０．２６ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を、０℃で、小分けして加え、次いで、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、水を残留物に加え、溶液を３回酢酸エチルで抽出し、次いで、２ＮのＨＣｌ水溶液を加え、そして混ぜ合わせた有機層を飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液及び水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、４，６−ジフルオロ−２−メチル−インダン−１−オール（８ａ）（６５０ｍｇ）を得た。それは、直ちに、精製なしで次の工程に使用した。
Ｒ_t＝３．９７ｍｉｎ（ＬＣ方法２）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝０．９６（ｄ，３Ｈ）；１．２（３Ｈ，ｄ）；２．１−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，０．４Ｈ）；２．９８−３．０３（ｍ，０．６Ｈ）；４．５（ｍ，０．６Ｈ）；４．８５（ｍ，０．４Ｈ）；５．２４（ｄ；０．４Ｈ）；５．５９（ｄ，０．６Ｈ）；６．９３−７．０２（ｍ，２Ｈ）。

【0110】

〔実施例９〕
５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン（９ａ）

【化30】

スキーム３の工程３に基づき：トルエン中の、４，６−ジフルオロ−２−メチル−インダン−１−オール（８ａ）（０．６５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１時間加熱した。溶液を飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン中、０〜１００％酢酸エチルで溶出する）で精製し、５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン（９ａ）（０．５０ｇ）を得た。それは、直ちに、次の工程で使用した。
Ｒ_t＝４．９０ｍｉｎ（ＬＣ方法２）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）２．１５，（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；６．５４（ｍ，１Ｈ）；６．８３−６．８８（ｄｔ，１Ｈ）；６．９８−７．００（ｄｄ，１Ｈ）。

【0111】

〔実施例１０〕
ｒａｃ−（１ａＳ，６ａＲ）−３，５−ジフルオロ−６ａ−メチル−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−１−オキサ−シクロプロパ［ａ］インデン（１０ａ）

【化31】

スキーム２の工程４に従い、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）中の、５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インデン（９ａ）（０．４４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（７０７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２５℃で、１６時間撹拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして固体を濾過した。溶液を飽和のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液で、飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液で、及び水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶液を蒸発乾固させ、ｒａｃ−（１ａＳ，６ａＲ）−３，５−ジフルオロ−６ａ−メチル−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−１−オキサ−シクロプロパ［ａ］インデン（１０ａ）（２４２ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝１．８１ｍｉｎ（ＬＣ方法９）。．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝１．６２（ｓ，３Ｈ）；２．８９−２．９３（ｄ，１Ｈ）；３．０５−３．０８（ｄ，１Ｈ）；４．２２（ｓ，１Ｈ）；７．０９−７．１３（ｄｔ，１Ｈ）；７．２８−７．３０（ｄｄ，１Ｈ）。

【0112】

〔実施例１１〕
１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１１ａ）

【化32】

スキーム４に基づき：
ＣＨ₃ＣＮ（５ｍｌ）中の、１−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（３ｅ）（０．４６１ｍｍｏｌ）、０．４４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、（１ａＳ，６ａＲ）−３，５−ジフルオロ−６，６ａ−ジヒドロ−１ａＨ−１−オキサ−シクロプロパ［ａ］インデン（６ｂ）（０．０７７ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、及びＫ₂ＣＯ₃（１２７ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃、２４時間撹拌した。水を加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出し、混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして、溶液を蒸発乾固させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１１ａ）（５３ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝１．２ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４９４．１４［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0113】

下記の表−４における実施例の化合物は、（１１ａ）の合成に基づく反応に従い、スキーム４〜６に基づき得られた。反応条件は、反応時間（１〜３日）、温度（５０〜８０℃）及びエポキシドの１〜３当量で、若干変化させた。

【0114】

【表9】

【0115】

【表10】

【0116】

【表11】

【0117】

【表12】

【0118】

【表13】

【0119】

【表14】

【0120】

【表15】

【0121】

【表16】

【0122】

【表17】

【0123】

【表18】

【0124】

〔実施例１２〕
１−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−インダン−１−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１２ａ）

【化33】

スキーム７に基づき：無水トルエン（２．５ｍｌ）中の、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（３ｂ）（０．２ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．３１２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．３８９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−インダノールの混合物を、８０℃、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、１−［（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−インダン−１−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１２ａ）（８１ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝２．４６ｍｉｎ（ＬＣ方法６）。検出質量：３７６．１７［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0125】

１−［（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−インダン−１−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１２ｂ）

【化34】

スキーム７に基づき：代わりに（Ｒ）−１−インダノールを用いること以外は（１２ａ）の合成に類似して、１−［（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−インダン−１−イル−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１２ｂ）を得た。
Ｒ_t＝２．４６ｍｉｎ（ＬＣ方法６）。検出質量：３７６．１７［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0126】

〔実施例１３〕
（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−インダン−２−オール（１３ａ）

【化35】

スキーム８に基づき：（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−インダン−２−オール（１１ａｅ）（０．２ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、エタノール（１４ｍｌ）及び２ＮのＨＣｌ水溶液（１４ｍｌ）の混合物を、８０℃、６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をＣＨ₃ＣＮ−水から凍結乾燥し、（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−インダン−２−オール （１３ａ）（０．１７０ｇ）を得た。
Ｒ_t＝１．０４ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：３８６．３［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0127】

下記の表−５の化合物は、スキーム８に基づき、（１３ａ）の合成のために使用された類似の反応に従い得られた。反応条件は、反応時間（６時間〜３日）で若干変更し、そして、ある場合において、生成物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製した。

【0128】

【表19】

【0129】

【表20】

【0130】

〔実施例１４〕
３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル （１４ａ）

【化36】

スキーム９に基づき：ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）中の、３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１３ｃ）（０．０５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びプロピオニルクロリド（１３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、０〜５℃で３０分間撹拌した。飽和のＮａＨＣＯ₃（２ｍｌ）水溶液を加えた後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１４ａ）（１５ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝１．２４ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４４９．１８［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0131】

下記の表−６の実施例は、（１４ａ）の合成に基づく類似の反応に従うことにより、スキーム９に基づき得られた。反応条件は、反応時間（１時間〜１８時間）、反応温度（０℃〜２５℃）で若干変更した。

【0132】

【表21】

【0133】

【表22】

【0134】

〔実施例１５〕
下記の表−７の実施例の化合物は、（１４ａ）及び（１４ｂ）のそれぞれの化合物の合成中、副生成物として得られた。

【0135】

【表23】

【0136】

〔実施例１６〕
３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−メトキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１６ａ）

【化37】

スキーム１０に基づき：無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の、３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１１ｔ）（０．１０ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）溶液に、−１０℃で、ＮａＨＭＤＳ（５０ｍｇ）を加えた。５分後に、ヨードメタン（３９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２５℃まで暖められた。９０分後、混合物を−１０℃まで冷却し、ＮａＨＭＤＳ及びヨードメタンを同量、再度加えた。終夜撹拌した後、混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−メトキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１６ａ）（２７ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝１．２９ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４４９．３２［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0137】

１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−メトキシ−インダン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１６ｂ）

【化38】

スキーム１０に基づき：１−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−メトキシ−インダン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン（１６ｂ）を、（１６ａ）の合成に基づく反応に従い得られた。
Ｒ_t＝１．３２ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４４２．２８［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0138】

〔実施例１７〕
３−（３−シアノ−フェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１７ａ）

【化39】

スキーム１１に基づき：無水のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）中の、３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１１ｔ）（０．０５ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、クロロギ酸メチル（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ₃（１９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０〜５℃で、６０分間、次いで、２５℃で、１８時間撹拌した。飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液 （２ｍｌ）を加えた後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−（３−シアノ−フェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１７ａ）（３１ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝１．２７ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４５１．１７［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0139】

〔実施例１８〕
（１Ｒ，２Ｒ）−１−［５−シクロプロピルメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４，６−ジフルオロ−インダン−２−オール・塩酸塩（１８ａ）

【化40】

スキーム１２に基づき：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド中の、（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジフルオロ−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−インダン−２−オール（１３ａ）（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ₃（３９ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルブロミド（２１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃、１８時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製した。飽和のＮａＨＣＯ₃水溶液を添加した後、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発乾固させ、ＣＨ₃ＣＮ及び２ＭのＨＣｌ水溶液中に再溶解し、そして凍結乾燥して、 （１Ｒ，２Ｒ）−１−［５−シクロプロピルメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−４，６−ジフルオロ−インダン−２−オール・塩酸塩（１８ａ）（３１ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝１．０９ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４４０．３４［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0140】

下記の表−８の実施例は、（１８ａ）の合成に基づく反応に従い、スキーム１２に基づき得られた。時には、ＣＨ₃ＣＮをＤＭＦの代わりに用い、そして温度を５０℃に低下させた。

【0141】

【表24】

【0142】

【表25】

【0143】

【表26】

【0144】

下記の表−９の実施例は、化合物１８ｃの合成中の副生成物として得られた。

【0145】

【表27】

【0146】

〔実施例１９〕
３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル （１９ａ）

【化41】

スキーム１３に基づき：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１１ｄ）（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、テトラメチルすず（１０１ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃、１８時間撹拌した。混合物を混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１９ａ）（２３ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝１．２１ｍｉｎ（ＬＣ方法１）。検出質量：４３１．１７［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0147】

３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチル−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１９ｂ）

【化42】

スキーム１３に基づき：３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−エチル−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１９ｂ）を、テトラメチルすずの代わりにテトラエチルすずを用いる以外は（１９ａ）の合成に基づく反応に従って得られた。
Ｒ_t＝１．２５ｍｉｎ（ＬＣ方法１）。検出質量：４４５．１８［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0148】

〔実施例２０〕
３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−シクロプロピル−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル （２０ａ）

【化43】

スキーム１４に基づき：ＣＨ₃ＣＮ（２ｍｌ）及び水（０．７５ｍｌ）中の、シクロプロピルボロン酸（２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１１ｄ）（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８３ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．００５、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１１０℃、２時間撹拌した。混合物を混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−シクロプロピル−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（２０ａ）（９ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝１．２５ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４５７．１５［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0149】

〔実施例２１〕
３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−クロロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（２１ａ）

【化44】

スキーム１５に基づき：ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中の、３−［５−アセチル−
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１１ｄ）（０．１５ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（６０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で１８０℃、９０分間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−クロロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（２１ａ）（１５ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝１．２３ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４５１．０９［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0150】

（１Ｒ，２Ｒ）−１−［５−アセチル−３−（３−シアノ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−４−カルボニトリル（２１ｂ）

【化45】

スキーム１５に基づき：ジメチルスホホキシド（２ｍｌ）中の、３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４−ブロモ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１１ｄ）（０．１５ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（５４ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で、１８０℃、９０分間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、（１Ｒ，２Ｒ）−１−［５−アセチル−３−（３−シアノ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−４−カルボニトリル（２１ｂ）（２７ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝１．１６ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４４２．１２［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0151】

３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルスルファニル−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル （２１ｃ）

【化46】

スキーム１５に基づき：３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルスルファニル−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（２１ｃ）（１０ｍｇ）を、（２１ｂ）の合成中、副生成物として得た。
Ｒ_t＝１．２２ｍｉｎ（ＬＣ方法４）。検出質量：４６３．１２［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0152】

〔実施例２２〕
３−（３−シアノ−フェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 エチルアミド（２２ａ）

【化47】

スキーム１７に基づき：無水のＣＨ₂Ｃｌ₂ 中の、３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１３ｅ）（０．０３ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアネート（５．５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−（３−シアノ−フェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド（２２ａ）（３１ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝１．９９ｍｉｎ（ＬＣ方法９）。検出質量：４９６．３１［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0153】

〔実施例２３〕
３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（２３ａ）

【化48】

無水テトラヒドロフラン中の、３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル （１３ｅ）（０．０２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）溶液に、−７０℃で、メタンスルホニルクロリド（無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中、１００μｌ）の溶液（１００μｌ）を徐々に滴下しながら加え、そして５分後、トリエチルアミン（２１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、−７０℃、１５分間撹拌し、次いで、上記のメタンスルホニル／テトラヒドロフラン溶液の第二の部分（１００μｌ）を加えた。混合物を−７０℃、１５分間撹拌し、次いで、上記のメタンスルホニル／テトラヒドロフラン溶液の第三の部分（５０μｌ）を加えた。混合物を−７０℃、３分間撹拌し、ＮａＨＣＯ₃水溶液でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を蒸発乾固させ、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸と共にＣＨ３ＣＮ／水による傾斜溶出）で精製し、３−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，６−ジクロロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（２３ａ）（１５ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝２．００ｍｉｎ（ＬＣ方法９）。検出質量：５０３．１２［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0154】

次のＬＣ方法は、典型的な実施態様を分析するために使用された：
次の略号、ギ酸に対してＦＡ、トリフルオロ酢酸に対してＴＦＡ、アセトニトリルに対してＡＣＮを用いた。
ＬＣ方法１
固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；２，１×５０ｍｍ；１．７μ；
傾斜溶出：Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＦＡ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ＝９５：５（０ｍｉｎ）〜５：９５（１．１ｍｉｎ）〜５：９５（１．７ｍｉｎ）〜９５：５（１．９ｍｉｎ）〜９５：５（２ｍｉｎ）；
流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；５５℃；
ＬＣ方法２
固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８；４．６×５０ｍｍ；２，５μ；
傾斜溶出： Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＦＡ：ＡＣＮ＋０．１％ＦＡ＝９７：３（０ｍｉｎ）〜４０：６０（３．５ｍｉｎ）〜２：９８（４ｍｉｎ）〜２：９８（５ｍｉｎ）〜９７：３（５．２ｍｉｎ）〜９７：３（６．５ｍｉｎ）；
流速：１．３ｍＬ／ｍｉｎ；
ＬＣ方法３
固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８；４，６×５０；２，５μ；
傾斜溶出： Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ＝９５：５（０ｍｉｎ）〜９５：５（０．２ｍｉｎ）〜５：９５（２，４ｍｉｎ）〜５：９５（３，２ｍｉｎ）〜９５：５（３，３ｍｉｎ）〜９５：５（４，０ｍｉｎ）；
流速：１，７ｍｌ／ｍｉｎ；４０℃；
ＬＣ方法４
固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８；２，１×５０ｍｍ；１．７μ；
傾斜溶出： Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＦＡ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ＝９５：５（０ｍｉｎ）〜５：９５（１．１ｍｉｎ）〜５：９５（１．７ｍｉｎ）〜９５：５（１．８ｍｉｎ）〜９５：５（２ｍｉｎ）；
流速：０．９ ｍｌ／ｍｉｎ；５５℃；
ＬＣ方法５
固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８；４，６×５０；２，５μ；
傾斜溶出： Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ＝９５：５（０ｍｉｎ）〜９５：５（０．２ｍｉｎ）〜５：９５（２，４ｍｉｎ）〜５：９５（３，５ｍｉｎ）〜９５：５（３，６ｍｉｎ）〜９５：５（４，５ｍｉｎ）；
流速：１，７ｍｌ／ｍｉｎ；５０℃；
ＬＣ方法６
固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８；４，６×５０，２，５μ；
傾斜溶出： Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ＝９５：５（０ｍｉｎ）〜５：９５（２，６ｍｉｎ）〜５：９５（３，０ｍｉｎ）〜９５：５（３，１ｍｉｎ）〜９５：５（４．０ｍｉｎ）；
流速：１，７ｍｌ／ｍｉｎ；４０℃；
ＬＣ方法７
固定相：Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ｆａｓｔ Ｇｒａｄ ＲＰ／１８ｅ；５０×２ｍｍ；
傾斜溶出： Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ＝９８：２（０ｍｉｎ）〜９８：２（０．２ｍｉｎ）〜２：９８（２．４ｍｉｎ）〜２：９８（３．２ｍｉｎ）〜９８：２（３．３ ｍｉｎ）〜９８：２（４ ｍｉｎ）；
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ；５０℃；
ＬＣ方法８
固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８；４，６×５０；２，５μ；
傾斜溶出： Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ＝９５：５（０ｍｉｎ）〜９５：５（０．３ｍｉｎ）〜５：９５（３．５ｍｉｎ）〜５：９５（４ｍｉｎ）；
流速：１．３ｍｌ／ｍｉｎ；４０℃；
ＬＣ方法９
固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２，１×５０ｍｍ；１．７μ；
傾斜溶出： Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＦＡ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ ９８：２（０ｍｉｎ）〜５：９５（２ｍｉｎ）〜５：９５（２．６ｍｉｎ）〜９５：５（２．７ｍｉｎ）〜９５：５（３ｍｉｎ）
流速：０．９ ｍｌ／ｍｉｎ ５５°
ＬＣ方法１０
固定相：０．２μｌ；１０×２ ０；ＬｕｎａＣ１８；３μ；
傾斜溶出： ０ｍｉｎ−９３％Ｈ₂Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）−１．０ｍｉｎ−９５％ＡＣＮ；９５％ＡＣＮ−１．４５ｍｉｎ；７％ＡＣＮ−１．５０ｍｉｎ；
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；５５℃；

【0155】

Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞中のＴＡＳＫ−１チャネルに対する活性の測定：
ヒトＴＡＳＫ−１チャネルはＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞中に発現した。このために、卵母細胞をアフリカツメガエルから分離してデフォリクレート化した。次いで、インビトロで合成したＴＡＳＫ−１コード化ＲＮＡを卵母細胞に注入した。ＴＡＳＫ−１タンパク質発現の２日後に、ＴＡＳＫ−１電流を２微小電極ボルテージクランプ法によって測定した。データを取得して、そしてＩＴＣ−１６インターフェース(Instrutech Corp., Long Island, USA)及びパルスソフトウェア(HEKA Elektronik, Lambrecht, Germany)に接続したＴＥＣ−１０ｃｘ増幅器(NPI Electronic, Tamm, Germany) を用いて解析した。卵母細胞を−９０ｍＶにクランプし、そしてＴＡＳＫ−１媒介電流を ５００ｍｓ電圧パルス間で４０ｍＶまで測定した。卵母細胞を、ＮａＣｌ９６ｍＭ、ＫＣｌ２ｍＭ、ＣａＣｌ₂１．８ｍＭ、ＭｇＣｌ₂１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ５ｍＭ（ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整）を含有するＮＤ９６緩衝液で連続的に過融解した。すべての実験は室温で行った。

【0156】

試験物質は上昇濃度で連続的に浴溶液に加えた。化合物の効果を化合物適用前のＴＡＳＫ−１制御電流の百分率阻害として算出した。ＩＣ₅₀値は一般的用量反応方程式にデータを当てはめることによって得た。

【0157】

下記の製品／化合物は、上記の実施例のようにして得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を使用することによって前記アッセイで試験し、そして下記の活性を測定した（ＩＣ₅₀（表１０）又は５μＭでの阻害％（表１１））：

【0158】

【表28】

【0159】

【表29】

【0160】

ブタでの不応期及び左心房脆弱性の検討：
文献記載のように麻酔ブタの不応期の延長及び心房に対する抗不整脈活性について化合物を試験した（Knobloch et al. 2002. Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 366; 482-487）。ここでは、抗不整脈作用は、左心房における早期に設定された過剰刺激（Ｓ２）によって誘導される不整脈のエピソード発生の阻害に関する（＝左心房脆弱性）。不応期値は注射の１５分後での基礎値のパーセントで表される。不応期の平均値は３つの変化率（１５０、２００及び２５０／分）から示される。不整脈のエピソードの阻害に対する阻害値は、投与前の３測定値（３時点）ｖｓ．化合物投与後の第１時間中の３測定値をいう。

【0161】

１ｍｇ／ｋｇのボーラス投与後の麻酔ブタにおける左心房の不応期及び抗不整脈活性に対する、３−［５−アセチル−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−６−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル（１１ｊ）の作用が、表１２に示される。表１２に示される結果から、誘発不整脈の８２％を抑制することが可能であったと判断される。

【0162】

【表30】