特許 5897054 腎機能障害の治療用の医薬の製造のためのドーパミン−Ｄ３−レセプターリガンドの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5897054

(24)【登録日】2016年3月11日

(45)【発行日】2016年3月30日

(54)【発明の名称】腎機能障害の治療用の医薬の製造のためのドーパミン−Ｄ３−レセプターリガンドの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20160317BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160317BHJP

【ＦＩ】

   A61K45/00

   A61P13/12

【請求項の数】1

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2014-39287(P2014-39287)

(22)【出願日】2014年2月28日

(62)【分割の表示】特願2011-25136(P2011-25136)の分割

【原出願日】2000年4月28日

(65)【公開番号】特開2014-98044(P2014-98044A)

(43)【公開日】2014年5月29日

【審査請求日】2014年3月27日

(31)【優先権主張番号】199 22 443.9

(32)【優先日】1999年5月7日

(33)【優先権主張国】DE

(73)【特許権者】

【識別番号】508020155

【氏名又は名称】ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア

【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ

(74)【代理人】

【識別番号】100114890

【弁理士】

【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト

(74)【代理人】

【識別番号】100099483

【弁理士】

【氏名又は名称】久野 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100143959

【弁理士】

【氏名又は名称】住吉 秀一

(72)【発明者】

【氏名】ベルント ミュールバウアー

(72)【発明者】

【氏名】ゲルハルト グロス

(72)【発明者】

【氏名】ドロテーア シュタルク

(72)【発明者】

【氏名】ハンス−イェルク トライバー

【審査官】 安藤 公祐

(56)【参考文献】

【文献】 LUIPPOLD GERD，NAUNYN-SCHMIEDEBERG'S ARCHIVES OF PHARMACOLOGY，１９９８年１２月，V358 N6，P690-693

【文献】 LUIPPOLD GERD，NAUNYN-SCHMIEDEBERG'S ARCHIVES OF PHARMACOLOGY，１９９８年，V357 N4

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｋ ３１／４７２

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ３１／５５１

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

糖尿病性腎障害の治療用の医薬の製造のためのドーパミン−Ｄ₃−レセプターアンタゴニストの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、腎機能障害の治療用の医薬の製造のための選択的ドーパミン−Ｄ₃−レセプターリガンドの使用に関する。有利なレセプターリガンドはレセプターアンタゴニストである。

【0002】

特に、本発明は、糸球体ハイパーフィルトレーションの意味で糸球体の濾過率の障害が生じる腎機能障害の治療用の医薬に関する。

【背景技術】

【0003】

ドーパミン−Ｄ₃−レセプターが腎臓中に、特にネフロン中に発現されていることが判明している（D. P. O'Connell et al., Hypertension, 1998, 32, 886参照）。

【0004】

ドイツ国特許出願公開第４２２３９２１号明細書には、全く一般的に、特定のサブタイプに言及せずに腎機能の進行性の悪化の治療におけるドーパミン−レセプターアンタゴニストの使用を記載している。

【0005】

G. Luippold et al.は、Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1998) 358: 690-693で、病態生理学的変化なしで純粋に人工的機能状態での腎臓の血行力学及び排泄機能に関して特定のＤ₂−レセプターアンタゴニスト及びＤ₃−レセプターアンタゴニストの影響に関する試験を記載している。

【0006】

L.D. Asico et al., J. Clin. Invest., Vol. 102 (1998), 493-498は、Ｄ₃−レセプターの遮断がレニン産生の向上、腎臓のナトリウム滞留及びレニン依存性高血圧を生じさせることを記載している。

【0007】

糸球体毛細血管中の硬化プロセス及びそれに起因する濾過率の障害は、糖尿病、高血圧、感染性又は非感染性の腎炎、上行性尿路感染、鎌状赤血球貧血、又は片側腎摘出術後の代償性肥大に起因する腎機能障害のような疾患の際に生じる。

【0008】

腎機能の進行性の悪化は、腎炎を患うほぼ全ての患者及び糖尿病を患う全患者の３分の１以上に該当する。

【0009】

腎機能障害は糖尿病性腎障害としても表される糸球体硬化症に基づき生じ、これは基底膜様の材料の散在性の堆積により又は球状のフィブリンの堆積による糸球体毛細血管の散在性肥大及び糸球体間質の変化により組織学的に特徴付けられる。結果としてハイパーフィルトレーションの意味での濾過作用の変化が生じる。

【0010】

腎炎の際でも糸球体の基底膜の変化が生じ、その結果、濾過率に障害が生じる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】D. P. O'Connell et al., Hypertension, 1998, 32, 886

【非特許文献2】G. Luippold et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1998) 358: 690-693

【非特許文献3】L.D. Asico et al., J. Clin. Invest., Vol. 102 (1998), 493-498

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明の課題は、前記の疾患の際の腎機能障害に目標を定めた治療を可能にする医薬品を見出すことであった。

【0013】

従って、冒頭に定義された使用が見出された。

【0014】

ドーパミン−Ｄ₃−レセプターリガンドとして、このレセプターと親和性を有する原則的に全ての化合物が適しており、有利に他のドーパミン−レセプターと比較してこのレセプターに対する親和性が１０倍大きいような化合物が適している。

【0015】

適当な化合物は例えば次の文献に挙げられたドーパミン−Ｄ₃−レセプターリガンドである：ＷＯ９５／０４７１３に記載されたような２−アミノインダン、ＷＯ９５／３０６５８から公知のようなベンズイミダゾール、ＥＰ−Ａ２８６５１６及びBioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 881から公知のような２−アミノテトラリン、同様にＷＯ９４／２１６０８、ＷＯ９６／３０３３３、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 6403又はJ. Med. Chem., 1996, 39, 4233から公知の化合物である。

【0016】

さらに、刊行物のＷＯ９７／４３２６２、ＷＯ９８／５１６７１、ＷＯ９８／５０３６３、ＷＯ９８／４９１４５、ＷＯ９８／５０３６４又はＷＯ９８／０６６９９に記載されたようなテトラヒドロイソキノリン−誘導体並びにＷＯ９７／１７３２６又はＷＯ９７／４７６０２から公知の化合物が適している。

【0017】

同様に、刊行物ＷＯ９７／３４８８４、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2403、ＥＰ−Ａ７７９５８４、ＷＯ９８／１８７９８、又はＷＯ９６／０２５２０、ＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９６／０２２４９、ＷＯ９６／０２２４６、ＷＯ９７／００１０６及びＷＯ９８／０４１３８に挙げられた化合物が適している。

【0018】

一般式Ｉ
Ｌ−Ｄ−Ｅ （Ｉ）
［式中、
Ｌは、相互に無関係にＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族複素環Ｌ１を表すか、
又はグループＬ２

【化1】

から選択される芳香環又はヘテロ芳香環を表し、
その際、Ｌは場合により１、２、３又は４個の置換基を有し、前記置換基は相互に無関係に、ＯＲ₁、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（前記アルキルは場合によりＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換されていてもよい）、例えばＣＦ₃、ＣＨＦ₂、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＣＯ₂Ｒ¹、ＮＯ₂、ＮＲ¹Ｒ²、ＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ²、ＯＳＯ₂Ｒ¹、Ａｘ１又はフェノキシ（前記フェノキシは場合によりＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、又はハロゲンにより置換されていてもよい）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルカノイル又はベンゾイルから選択され；
その際、
Ａｘ１はフェニル、ナフチル又はＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環式の芳香環を表し、その際、Ａｘ１は場合により１、２、３又は４個の置換基を有し、前記置換基は相互に無関係にＣ₁〜Ｃ₆−アルキル（前記アルキルは場合によりＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ハロゲン又はフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＲ¹、ＮＲ¹Ｒ²、ＮＯ₂、ＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ²、ＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ²又はフェニル（前記フェニルは場合によりＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＮＲ²Ｒ²、ＣＮ、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂又はハロゲンにより置換されていてもよい）から選択され、かつ前記の複素環式の芳香環は場合によりフェニル環と縮合されていてもよく；
Ｒ¹はＨ、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル（前記アルキルは場合によりＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル又はハロゲンにより、場合によりＣＦ₃又はＣＨＦ₂として置換されている）を表し；
基Ｒ²は同じ又は異なり、Ｒ¹について記載した意味を表すか又はＣＯＲ¹又はＣＯ₂Ｒ¹を表し；
Ｒ³はＡｘ１、ＯＲ¹、Ｒ¹、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ¹Ｒ¹、ＣＯＯＲ¹、ＮＯ₂、ＮＲ¹Ｒ¹、ＳＲ¹、ＯＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂Ｒ¹を表し；
Ｒ⁴〜Ｒ⁶は相互に無関係にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＲ¹、ＣＮ、ＮＲ²Ｒ²、ＳＲ¹、ＣＦ₃を表し；
Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル又はフェニルを表し；
Ｄは、ＬがＬ２を表す場合、ＣＯＮＲ⁷−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−アルキレン基を表し、又はＬが５員又は６員の単環式の芳香族複素環Ｌ１を表す場合、Ｃ₄〜Ｃ₁₀−アルキレン基又は少なくとも１個の基Ｚを有するＣ₃〜Ｃ₁₀−アルキレン基を表し、前記基Ｚは−ＣＨ₂−、Ｏ、Ｓ、ＮＲ¹、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、ＣＯ、ＣＯＮＲ¹、二重結合及び三重結合から選択され、その際、Ｒ¹は上記の定義のものを表し、
Ｅは式（Ｅ１）又は（Ｅ２）の基を表し、かつ
（Ｅ１）はＢ−Ｇ
を表し、
前記式中、
Ｂは、１又は２個の窒素ヘテロ原子を有する６員、７員又は８員の飽和環を表し、その際、窒素ヘテロ原子は１，４位又は１，５位に存在し、環は１位で基Ｄと結合しており、４位又は５位で基Ｇと結合しており、かつその際、この環はさらに３位又は４位に１つの二重結合を有することができる；

【化2】

式中、
Ｇは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル又はトリアジニルを表し、その際、Ｇは場合により１〜４個の置換基を有していてもよく、前記置換基は相互に無関係にＯＲ¹、アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、アルコキシアルキル、ハロゲンアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ¹、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ¹、ＮＲ¹Ｒ²、ＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ²、ＳＲ¹、５員又は６員の炭素環式の芳香環又は非芳香環及びＯ、Ｓ及びＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環式の芳香環又は非芳香環を表し、その際、前記の炭素環式又は複素環式の環は場合によりＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、ＯＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＨ、ＮＯ₂又はＣＦ₃により置換されていてもよく、その際、Ｇは場合により上記のように定義した種類の炭素環式又は複素環式の環で縮合されていてもよく；
及び（Ｅ２）は基Ｅ２ａ〜Ｅ２ｄを表し、

【化3】

式中、Ｘ³はＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を表し；
Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（前記アルキルは場合によりＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換されており）、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、場合によりハロゲン化された（１又は２個のハロゲン原子）Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニルを表し；
Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は相互に無関係にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（前記アルキルは場合によりＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、ハロゲン又はフェニルで置換されており）、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ＳＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ¹、ＯＳＯ₂Ｒ¹、ＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ¹、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹、ＮＲ¹Ｒ²、５員又は６員の炭素環式の芳香環又は非芳香環及びＯ、Ｓ及びＮから相互に無関係に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員の複素環式の芳香環又は非芳香環を表し、その際、炭素環式の又は複素環式の環は１又は２個の置換基を有し、前記置換基は相互に無関係にＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル、フェノキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＦ₃及びＣＨＦ₂から選択され、かつその際、置換基Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の２つはこれらの置換基が結合しているフェニル環の炭素原子と一緒になってフェニル環と縮合したフェニル環、シクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成してもよい；］の化合物並びにその生理学認容性の酸との塩。

【0019】

本発明の範囲内で次の表現は次に記載する意味を表す：
アルキル（アルコキシ、アルキルチオなどのような基中のものも同様）は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。このアルキル基は相互に無関係にＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ハロゲン又はフェニルから選択される１以上の置換基を有していてもよい。

【0020】

アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどである。

【0021】

シクロアルキルは特にＣ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルを表し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを表す。

【0022】

アルキレンは直鎖又は分枝鎖の基を表す。Ｄが基Ｚを有していない場合、Ｄは４〜１０個の炭素原子、有利に４〜８個の炭素原子を有する。Ｌと基Ｅとの間の鎖は少なくとも４個の炭素原子を有する。前記の基Ｚの一つを有する場合、Ｄは３〜１０個の炭素原子、有利に３〜８個の炭素原子を有する。

【0023】

アルキレン基は場合によりＤの定義において記載された基Ｚ少なくとも１個を有することができる。これは、前記の二重結合又は三重結合と同様にアルキレン鎖中で任意の位置又は基Ｄの１位又は２位（基Ｌから見て）に配置されていてもよい。基ＣＯＮＲ¹及びＣＯＯは有利にそれぞれのカルボニル基が基Ｌ１に向くように配置される。特に有利にＤは式Ｉの化合物を表し、その際、Ｄは−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキレン、特に−Ｚ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｚ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｚ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−、−Ｚ−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨＣＨ₂−、−Ｚ−ＣＨ₂Ｃ（＝ＣＨ₂）ＣＨ₂−、−Ｚ−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−又は線状の−Ｚ−Ｃ₇〜Ｃ₁₀−アルキレン基を表す。Ｚはこの場合ＣＨ₂を表すことができ、かつ有利にＣＨ₂、Ｏ及び特にＳを表す。

【0024】

ハロゲンは一般にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、有利にＦ又はＣｌを表す。

【0025】

ハロゲンアルキルは１個以上の、特に１、２、３又は４個のハロゲン原子を有することができ、これらは１個以上のＣ原子に結合することができ、有利にα−位又はω−位に結合することができる。特に有利にＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＦ₂Ｃｌ又はＣＨ₂Ｆである。

【0026】

アシルは有利にＨＣＯ又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＣＯ、特にアセチルを表す。

【0027】

Ｌが置換されている場合、置換基は窒素ヘテロ原子に結合することもできる。Ｌは有利に次の式の基を表す：

【化4】

式中、
Ｒ³はＡｘ１、ＯＲ¹、Ｒ¹、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲ¹Ｒ¹、ＣＯＯＲ¹、ＮＲ¹Ｒ²、ＳＲ¹、ＳＯ₂Ｒ¹を表す。
Ｒ⁴〜Ｒ⁶は相互に無関係にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＲ¹、ＣＮ、ＮＲ²Ｒ²、ＳＲ¹、ＣＦ₃を表す。
Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル又はＣ₃〜Ｃ₆−シクロアルキルを表し、及び
ＭはＮ又はＣＨを表す。

【0028】

Ａｘ１は有利に次の式の置換基を表す：

【化5】

式中、
Ｒ⁴〜Ｒ⁶は上記の意味を表し、及び
Ｒ⁷は有利にＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表す。

【0029】

特に有利にＬは次の基を表す：

【化6】

式中、
Ｒ³はＡｘ１、Ｒ¹、ＣＯＯＲ¹、ＮＯ₂、ＮＲ¹Ｒ²、ＳＲ¹、ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｒ¹、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂を表し、
Ｒ⁴〜Ｒ⁶はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＲ¹、ＮＲ²Ｒ²を表し、
Ｒ⁷はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルを表す。

【0030】

Ａｘ１は特に有利に次の基である：

【化7】

【0031】

前記のフェニル基、ピラジニル基、チアゾリル基及びピロリル基は特に有利であり、その際、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷は上記の意味を表す。

【0032】

一実施態様によると、本発明は式（Ｉ）の化合物の使用に関し、その際、Ｅは上記の基（Ｅ２）を表し、Ｌ及びＤは上記の意味を表す。

【0033】

Ｌは有利に次のＬ１ａを表す：

【化8】

【0034】

特に有利にＥはＥ２ｂを表し、その際、Ｘ³は有利にＣＨ₂ＣＨ₂を表すか又はＥ２ｃを表し、その際、Ｘ³は有利にＣＨ₂を表し、かつＬは特に有利に１，２，４−（４Ｈ）−トリアゾールを表し、置換基Ａｘ１は３位に及び基Ｒ⁷は４位にある。Ｅが基Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ又はＥ２ｄを表す場合、Ｄは有利にＣ₄〜Ｃ₁₀−アルキレン又は少なくとも１個の基Ｚを有するＣ₃〜Ｃ₁₀−アルキレンを表し、前記の基ＺはＯ、Ｓ、ＣＯ、−ＣＨ₂−、二重結合及び三重結合から選択される。

【0035】

有利に、基Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の少なくとも１つはＨを表す。

【0036】

基Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は有利にかつ相互に無関係にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ＯＳＯ₂Ｒ¹、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル及びハロゲンを表す。特に有利に、フェニル基は１又は２個の置換基を有し、つまり、１又は２個の基Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又はハロゲンを表す。

【0037】

基Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の１つが５員又は６員の複素環を表す場合、例えばピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピリジン基、ピリミジン基、トリアジン基、ピロール基、チオフェン基又はピラゾール基であり、その際、ピロール基、ピロリジン基、ピラゾール基又はチエニル基が有利である。

【0038】

基Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の１つが炭素環式基を表す場合、特に有利にフェニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。

【0039】

基Ｅが有利に式（Ｅ１）の基を表し、
（Ｅ１）は Ｂ−Ｇであり、
Ｂは有利に次の式（Ｂ１）の基を表し

【化9】

及び特に有利に（Ｂ２）を表す。

【0040】

【化10】

【0041】

基Ｇは、１個、２個、３個又は４個の置換基、有利に１又は２個の置換基を有することができ、この置換基は特にメタ位及び／又はパラ位にある。有利に、この置換基は相互に無関係にＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ハロゲンアルキル、ＮＯ₂、ハロゲン、特に塩素、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。置換基の１つがＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表す場合、分枝した基及び特にイソプロピル又はｔ−ブチルが有利である。

【0042】

有利に、Ｇは場合により置換されたフェニル、２−、３−又は４−ピリジニル又は２−、４（６）−又は５−ピリミジニルである。

【0043】

基Ｇの置換基の１つが５員又は６員の複素環を表す場合、例えばピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基、ピリジン基、ピリミジン基、トリアジン基、ピロール基、チオフェン基、チアゾール基、イミダゾール基、オキサゾール基、イソキサゾール基、ピラゾール基又はチアジアゾール基であり、その際、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はチエニル基が有利である。

【0044】

基Ｇの置換基の１つが炭素環式基を表す場合、特にフェニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。

【0045】

Ｇが炭素環式基と縮合している場合、特にナフタリン基、ジヒドロナフタリン基又はテトラヒドロナフタリン基である。

【0046】

特に有利なのは、Ｌが次のものから選択され、

【化11】

かつ、Ｄは−Ｚ−（ＣＨ₂）₃−又は−Ｚ−（ＣＨ₂）₄−を表し、かつＥはＢ１−Ｇを表し、その際、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｚ、Ｂ１及びＧは上記の意味を表す式Ｉの化合物である。

【0047】

全く有利なのは、本発明の範囲内で、Ｌが次のものから選択され、

【化12】

Ｄは−Ｚ−（ＣＨ₂）₃−又は−Ｚ−（ＣＨ₂）₄−を表し、
Ｂは

【化13】

特に、

【化14】

を表し、及び
Ｇは−４−ピリミジルを表し、残りの基は上記の意味を表し、
その際、Ｌがトリアゾールを表す場合、Ｒ³は有利に次のもの

【化15】

又はＮＲ¹Ｒ¹（その際、Ｒ¹は同じ又は異なっていてもよい）を表す。

【0048】

本発明は、式Ｉの化合物と生理学的に認容性の酸との酸付加塩を包含する。生理学的に認容性の有機酸及び無機酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸又は安息香酸が挙げられる。さらに利用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, p. 224 ff, Birkhaeuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966に記載されている。

【0049】

式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することができる。ラセミ体だけでなく該当するエナンチオマー及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。同様にそれぞれの互変異性形も本発明の範囲内である。

【0050】

一般式（Ｉ）の化合物の製造方法は次の方法からなる：
ａ） 一般式（ＩＩ）
Ｌ−Ｄ−Ｙ¹ （ＩＩ）
［式中Ｙ¹は通常の脱離基、例えばハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどを表し、Ｚは上記の意味を表す］の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
Ｈ−Ｅ （ＩＩＩ）
の化合物と反応させるか；又は
ｂ） 一般式（ＩＶ）
Ｌ−Ｄ１−Ｚ¹Ｈ （ＩＶ）
［式中、Ｚ¹はＯ、ＮＲ¹又はＳを表し、Ｄ１はＣ₁〜Ｃ₁₀−アルキレン又は結合を表す］の化合物を、一般式（Ｖ）
Ｙ¹−Ｄ２−Ｅ （Ｖ）
［式中、Ｙ¹は上記の意味を表し、Ｄ２はＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキレンを表す］の化合物と反応させる（その際、Ｄ１及びＤ２は合計で３〜１０個のＣ原子を有する）か；又は
ｃ） 一般式（ＶＩ）
Ｌ−Ｙ¹ （ＶＩ）
［式中、Ｙ¹は上記の意味を表す］の化合物を、一般式（ＶＩＩ）
Ｈ−Ｚ¹−Ｄ−Ｅ （ＶＩＩ）
［式中、Ｚ¹は上記の意味を表す］の化合物と反応させるか；又は
ｄ） 式（ＶＩＩＩ）
ＮＣ−Ｄ−Ｅ （ＶＩＩＩ）
の化合物をタイプ（ＩＸ）

【化16】

の化合物の形に変換し、
これをジカルボニル化合物と公知の方法で反応させるか；又は
ｅ） 一般式（Ｘ）

【化17】

の化合物を、文献公知の試薬、例えば１，３−プロパンジチオール、ＫＣＮ／水、ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）又はＫＣＮ／モルホリンと、例えば
Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207又は
D. Seebach, Synthesis 1969, 17 and 1979, 19又は
H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639又は
van Niel et al., Tetrahedron 1989, 45, 7643又は
Martin et al., Synthesis 1979, 633
に記載されたと同様に極性転換して、生成物（Ｘａ）

【化18】

（例えば１，３−プロパンジチオール）にし、引き続き一般式（ＸＩ）
Ｙ¹−Ｄ３−Ｅ （ＸＩ）
［式中、Ｙ¹は上記の意味を表し、Ｄ３はＣ₃〜Ｃ₉−アルキレンを表し、前記の基は基Ｚを含有していてもよい］の化合物を用いて鎖長延長し、その際、脱保護又は還元により式（Ｉａ）
Ｔ−Ｚ³−Ｄ２−Ｅ （Ｉａ）
［式中、Ｚ³はＣＯ又はメチレン基を表し、Ｚ³とＤ２は一緒に４〜１０個のＣ原子を有する］の化合物を得るか；又は
ｇ） 式（Ｘ）の化合物を一般式（ＸＩＩ）
Ｙ³−Ｄ−Ｅ （ＸＩＩ）
［式中、Ｙ³はホスホラン又はホスホン酸エステルを表す］の化合物と、例えばHouben Weyl " Methoden der Organischen Chemie" 第4版, Thime Verlag Stuttgart, Band V/1b p. 383 ff又はBd V/1c p. 575 ffに記載されたような通常の方法と同様に反応させる。

【0051】

基ＣＯＯ又はＣＯＮＲ⁷を含有する式Ｉの化合物の製造方法は、一般式（ＸＩＩＩ）

【化19】

［式中、Ｙ²はＯＨ、ＯＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃｌ又はＣＯと一緒になって活性化されたエステル基を表し、その際、Ｄ４はＣ₀〜Ｃ₉−アルキレンを表し、前記基は基Ｚを有することができる］を、式（ＸＩＶ）
Ｚ²−Ｄ−Ｅ （ＸＩＶ）
［式中、Ｚ²はＯＨ又はＮＲ⁷を表す］と反応させることよりなる。

【0052】

一般式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合物の製造のための出発化合物である。

【0053】

式ＩＩＩａ
Ｈ−Ｂ−Ｇ （ＩＩＩａ）
の化合物は、例えばJ. A. Kiristy et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303又はC.B. Bollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199に記載されたような標準的方法により製造されるか又は
ａ） 一般式（ＸＶ）
ＨＢ３ （ＸＶ）
［式中、Ｂ３は

【化20】

を表し、かつＱはＨ又は通常のアミノ保護基、例えばブチルオキシカルボニル、ベンジル又はメチルを表す］の化合物を、一般式（ＸＶＩ）
Ｙ⁴−Ｇ （ＸＶＩ）
［式中、Ｙ⁴はＢ（ＯＨ）₂、−ＳｎＢｕ₃、トリフルオロメタンスルホニルオキシを表し、Ｙ¹は前記の意味を表す］の化合物と公知の方法で反応させるか；又は
ｂ） 一般式（ＸＶＩＩ）
Ｑ−Ｂ４ （ＸＶＩＩ）
［式中、Ｂ４は

【化21】

を表し、かつＹ⁴及びＱは上記の意味を表す］の化合物を、一般式（ＸＶＩＩＩ）
Ｙ⁵−Ｇ （ＸＶＩＩＩ）
［式中、Ｙ⁴がハロゲン又はトリフルオロメチルスルホニルオキシを表す場合、Ｙ⁵はホウ素誘導体、例えばＢ（ＯＨ）₂又は金属含有脱離基、例えばＳｎＲ₃（Ｒ＝ブチル又はフェニル）又は亜鉛ハロゲン化物を表し、Ｙ⁴がホウ素誘導体、例えばＢ（ＯＨ）₂又は金属含有脱離基、例えばＳｎＲ₃（Ｒ＝ブチル又はフェニル）又は亜鉛ハロゲン化物を表す場合、Ｙ⁵はハロゲン又はトリフルオロメチルスルホニルオキシを表す］の化合物と、
S. Buchwald et al., Angew. Chem. 1995, 107, 1456又は
J.F. Hartweg et al., Tetrahedron Lett 1995, 36, 3604もしくは
J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504又は
Pereyre M. et al., "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987
に記載されたような公知の方法で反応させるか；又は
ｃ） 一般式（ＸＩＸ）

【化22】

の化合物を、Ｍ−Ｇ
［式中Ｍは金属、例えばＬｉ、ＭｇＹ⁶を表しかつＹ⁶はホウ素、塩素又はヨウ素を表す］の化合物と反応させる。Ｍ−Ｇは文献公知の方法により得ることができる。

【0054】

タイプＢの化合物は公知であるか又は公知の方法と同様に製造できる、例えば
１，４−及び１，５−ジアザシクロアルカン：
L. Boerjeson et al. Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621
Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145
１，４−ジアザシクロオクト−６−エン：
W. Schroth et al. Z. Chem. 1969, 9, 143
１−アザシクロオクタノン：
N.J. Leonard et al. J. Org. Chem. 1964, 34, 1066
１−アザビシクロ−ヘプタノン：
A. Yokoo et al. Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631。

【0055】

タイプＬ並びにＧの化合物は、公知であるか又は、例えば、A.R. Katritzky, CW. Rees (ed.) "Comprehensive Hterocyclic Chemistry", Pergamon Press,又は"The Chemistry of Heterocyclic Compounds", J. Wiley & Sons Inc. NY及びそこに引用された文献又は上記の引用された特許文献の記載されたような公知の方法により製造できる。

【0056】

一般式（Ｉｂ）
Ｌ１ａ−Ｄ−Ｅ２ （Ｉｂ）
の化合物の製造方法は、
ａ） 一般式（ＸＸ）
Ｌ１ａ−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ａ （ＸＸ）
［式中、ＡはＨ又はＯＨを表す］の化合物を、式Ｅ２の化合物と、例えばJ. Org. Chem. 1986, 50, 1927;又はＷＯ９２／２０６５５に記載されたような文献公知の方法と同様の還元条件下で反応させるか、又は
ｂ） 式（Ｉｂ１）
Ｌ１ａ−Ｄ−Ｅ２ａ （Ｉｂ１）
の化合物の製造のために、一般式（ＸＸＩＩ）もしくは（ＸＸＩＩＩ）

【化23】

一般式（ＸＸＩＶ）
Ｌ１ａ−Ｄ−Ｚ⁴Ｈ （ＸＸＩＶ）
［式中、Ｚ４はＮＲ¹¹を表し、Ｒ¹¹は上記の意味を表す］の化合物と還元条件下で反応させることにある。

【0057】

タイプ（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物とGabriel合成を用いて反応させて、相応するアミン（ＸＸＶ）
Ｌ−Ｄ−ＮＨ₂ （ＸＸＶ）
にし、次いで、Ｒ¹¹（相応するアルデヒドを用いて又は塩基の存在でのアルキル化によって）と、引き続きＥ２と、J. Org. Chem. 1986, 50, 1927に記載されたように還元性アミノ化により連結させる。

【0058】

一般式（ＸＸＶ）の化合物は、
H. Staudinger, Helv. Chim. Acta 1985, 2, 635又は
R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815
に記載されたように、式（ＩＩ）の化合物をアジ化物、例えばアジ化ナトリウムと反応させ、引き続き還元することにより得られる。

【0059】

式（ＸＸＩＩ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物は文献公知であるか又は
A. van Vliet et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 4233
M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035
U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36, 4221
又はＷＯ９３／０８７９９又はＷＯ９５／０４７１３
に記載されたような公知の方法により製造できる。

【0060】

Ｅ２が一般式（ＸＸＶＩ）

【化24】

［式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｘ³は上記した意味を表す］の基を表す場合、例えば
S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859;
ＷＯ９７／４７６０２又はＷＯ９２／０６５５もしくは
J. Med. Chem. 1987, 30, 2111及び2208
に記載されたように、相応するアミンを製造することができる。

【0061】

式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、又は公知の方法により製造できる、例えばA. R. Katrizky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press,又は"The Chemistry of Heterocyclic Compounds" J. Wiley & Sons Inc. NY及びそこに引用された文献又はS. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955又はVosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR ser. Khim 1975, 23, 955に記載されたような公知の方法により製造できる。

【実施例】

【0062】

次の実施例は本発明を詳説するために用いるが、本発明を限定するものではない。

【0063】

例１
４′−アセチル−ビフェニル−４−カルボン酸−Ｎ−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）ブト−１−イル）アミド。

【0064】

例２
チエニル−２−カルボン酸−Ｎ−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブト−１−イル）アミド。

【0065】

例３
３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−イル−メルカプト）−４−メチル−５−メチルアミノ−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【0066】

例４
３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチレン−プロプ−１−イル−メルカプト）−５−メチルアミノ−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【0067】

例５
５−アミノ−３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−ホモピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブト−２−エン−１−イル−メルカプト）−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【0068】

例６
３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イル−メルカプト）−４−メチル−５−メチルアミノ−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【0069】

例７
５−アミノ−３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブト−２−エン−１−イル−メルカプト）−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【0070】

例８
５−アミノ−３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−ｎ−プロピル）−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル−メルカプト）−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【0071】

例９
５−アミノ−３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−２−メチル−ブト−２−イル−メルカプト）−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【0072】

例１０
２−（３−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−プロポキシ−ピリミジン−４−オール。

【0073】

例１１
２−（３−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロピルメルカプトピリミジン−４−オールのフマル酸塩。

【0074】

例１２
２−ナフトエ酸−Ｎ−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ホモピペラジン−１−イル）ブト−１−イル−アミド。

【0075】

例１３
５−アミノ−３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−ｎ−プロピル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチレン−プロプ−１−イル−メルカプト）−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【0076】

例１４
３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イル−メルカプト−５−（２，５−ジメチルフル−３−イル）−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【0077】

例１５
（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ホモピペラジン−１−イル）プロプ−１−イル−メルカプト−４−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−５−イル）−１，２，４（４Ｈ）トリアゾール。

【0078】

例１６
４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール−３−カルボン酸−Ｎ−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ホモピペラジン−１−イル）ブト−１−イル−アミド。

【0079】

例１７
５−アミノ−２−（８−（４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）オクチル−１−イル−メルカプト）−１，３，４−チアジアゾール。

【0080】

例１８
２−（３−（５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，５−ジアゾジン−１−イル）−プロピル−メルカプト）−ピリミジン−４−オール。

【0081】

例１９
３−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブト−１−イル−ピリミジン−４−オール。

【0082】

例２０
４−メトキシ安息香酸−Ｎ−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル）ホモピペラジン−１−イル）ブト−１−イル−アミド。

【0083】

例２１
１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸−Ｎ−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブト−１−イル−アミド。

【0084】

例２２
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸−Ｎ−（４−（４−（２−ｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ホモ−ピペラジン−１−イル）ブト−１−イル−アミド。

【0085】

例２３
（Ｅ）−Ｎ−（｛２−［（７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］シクロプロピル｝メチル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロペンアミド。

【0086】

例２４
２−（４−｛［（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロペノイル］アミノ｝ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル トリフルオロメタンスルホネート。

【0087】

意外にも、腎機能障害に対抗するための医薬品の製造のためにこのようなドーパミン−Ｄ₃−レセプターリガンドを使用することによりフィルトレーションの病態生理学的障害の集中的な改善が達成される。

【0088】

ドーパミン−Ｄ₃−アンタゴニストの作用を糖尿病性腎障害の動物実験モデルにおいて試験した。ストレプトゾトシンの投与により糖尿病を引き起こしたラットは１４日間の間に顕著な糸球体ハイパーフィルトレーションが進行した。こうして糖尿病を引き起こしたラットを亜慢性的にドーパミン−Ｄ₃−レセプターアンタゴニストで治療した場合、糖尿病性ハイパーフィルトレーションは生じなかった。

【0089】

Ｄ₃−レセプターリガンドは、前記の疾患状態の治療のための医薬品の製造のために他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。特に、このような組合せのために、ＡＣＥ−インヒビター、例えばトランドラプリル（Trandolapril）及びＡＴ₁−アンタゴニスト、例えばロサルタン（Losartan）が適している。さらに、カルシウムアンタゴニスト又はβ−ブロッカーと組み合わせることも行うことができる。

【0090】

方法
１８０〜２００ｇの体重のオスのSprague-Dawleyラットに、クエン酸塩緩衝液（aqua bidest. １ｍｌあたりクエン酸２１ｍｇ）中に溶かしたストレプトゾトシン６０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注射した。２４時間後に静脈血液中で夕方のグルコース濃度少なくとも１８０ｍｇ／ｄｌが確認された場合、糖尿病の発症に成功したとみなした。糖尿病動物の血中グルコース値は３５０〜４５０ｍｇ／ｄｌであった。インスリン代償療法は従って必要ではない。この実験動物は体重が１日当たり約５ｇ増加した。非糖尿病の時間対照動物（ＣＯＮ）は同じ容量のクエン酸緩衝液を腹腔内に注射した。これらは血中グルコース値は９０〜１１２０ｍｇ／ｄｌを示した。

【0091】

糖尿病の確認を行った直後に、動物を標準飼料（Altromin 1320）及び水道水ad libitumで通常のケージ中に入れた。多様な薬物治療（水相水を介して物質を投与）により、次の４つの実験グループを作成した。
ＣＯＮ（１） 付加的治療なしの非糖尿病の動物（時間対照）
ＤＭ−ＶＨＣ（２） 付加的治療なしの糖尿病動物（糖尿病対照）
ＤＭ−ＳＵＬ（３） Ｓ−Sulpirid治療（２５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の糖尿病動物
ＤＭ−Ｄ３（４） Ｄ₃−Ａ−治療（Ｄ₃−Ａ１：例（７）によるＤ₃−レセプターアンタゴニスト（５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；Ｄ₃−Ａ２：例（１１）によるＤ₃−レセプターアンタゴニスト）の糖尿病動物

【0092】

毎日摂取した液体容量を記録した。３日毎に動物の体重及び血中グルコース濃度を測定した。１２日後に実験動物を尿採取のために２４時間物質代謝ケージ中に保持した。尿中のタンパク質濃度の測定はLowryにより記載された標準方法により行った。このために試料を１Ｍ ＮａＯＨと共にインキュベーションした後に呈色反応をフォリン試薬（フェノール−Ciocalteus）で誘導し、その強度を測光により定量化した。尿中のアルブミン濃度の測定をアルブミンに対して特異的なラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により行った。Biermann社のキット（ＫＨＡＤ ２：アルブミン−ＲＩＡ）を使用し、これはヒト血清アルブミンに対する多クローン性抗体（ヤギ）及びトレーサとして¹²⁵Ｉ−標識ヒト血清アルブミンを使用した。１４〜１６日後に動物をチオペンタール（８０ｍｇ／体重）で麻酔し、ポリエチレン−カテーテルを頸動脈内及び頸動脈内へ及び膀胱内へ挿入した。腎臓の³Ｈ−インスリン−クリアランスを用いて糸球体濾過速度（ＧＦＲ）を測定した。さらに、試験の間に継続して平均動脈血圧（ＭＡＰ）及び心拍数（ＨＦ）を記録した。クリアランス試験の終了時に腎臓を取り出し、組織病理学的試験を行った。

【0093】

結果
目覚めた状態の動物の２４時間の尿採取において治療しない糖尿病動物の場合、時間対照動物に対して明らかな蛋白尿（１３３対４６ｍｇ／ｄ）及びさらに明らかなアルブミン尿（１１８対２３μｇ／ｄ）は糸球体濾過の損傷の視標として示された。Sulpirid治療した糖尿病動物の場合に、この病理学的アルブミン尿（１０１μｇ／ｄ）は軽度に和らげられたが、蛋白尿は上昇した（１７８ｍｇ／ｄ）。これとは反対に、例７によるＤ₃−Ａを用いて治療した動物の場合、蛋白尿は減少し（１１３ｍｇ／ｄ）、かつアルブミン尿も１８μｇ／ｄと完全に抑制された。

【0094】

Sulpirid及びＤ₃−Ａ１についての選択性はＷＯ９６／０２５２０中の例４２までに記載されている。

【0095】

クリアランス試験において、麻酔した治療していない糖尿病動物（２）は、糖尿病性糸球体ハイパーフィルトレーションの視標として時間対照動物（１）と比較して明らかに上昇した糸球体濾過速度（１．１０対０．８３ｍｌ／分）が示された。Sulpirid治療並びにＤ₃−Ａ治療の糖尿病動物（（３）もしくは（４））はこの糖尿病性ハイパーフィルトレーションが抑制され、これらの動物はほぼ正常なＧＦＲを示した（０．７１もしくは０．８３ｍｌ／分）。

【0096】

この組織病理学的試験は治療していない糖尿病動物（２）の場合、健康な時間対照動物（１）と比較して、全体の肥大性に増大した腎臓の他に、糸球体の明らかな増大（各２０の顕微鏡により測量した面積の平均値により表される）が見られる。この糸球体肥大は、Sulpirid治療（３）の糖尿病動物の場合でも同様に観察されたが、しかしながらＤ₃−Ａ１治療した糖尿病動物（４）の場合には観察されなかった。

【0097】

糖尿病でない成熟したラットの腎臓の正常の湿潤重量は体重１００ｇあたり０．９±０．１ｇである。糖尿病のラット（ＤＭ−ＶＨＣ）の場合には腎臓湿潤重量は体重１００ｇあたり１．１＋０．０４ｇであり、肥大の開始が示された。Ｄ₃−Ａ２での治療は腎臓湿潤重量を体重１００ｇあたり０．９６＋０．０３ｇに正常化した。

【0098】

まとめると、糖尿病の生体内モデルでのこの発症データは、ドーパミン−Ｄ₂−レセプター（Sulpirid）及びドーパミン−Ｄ₃−レセプターの薬理学的阻害物質を用いた亜慢性の治療が糖尿病性腎障害の範囲内で腎臓の血行力学的変化の明らかな低下を引き起こすことを示した。

【0099】

Ｄ₃−Ａ２（３０ｍｇ／体重／日）を用いた亜慢性の治療は、糸球体ハイパーフィルトレーション及び糖尿病により誘導される腎臓の過潅流を低下させた。同様に初期の腎肥大を明らかに減少させた。

【0100】

さらに、治療グループの比較は、糖尿病性腎障害の際に生じる構造的な腎内の変化をドーパミン−Ｄ₃−レセプターアンタゴニストＤ₃−Ａ１及びＤ₃−Ａ２によって抑制されるが、ドーパミン−Ｄ₂−レセプターアンタゴニストのSulpiridによって抑制されないことが示された。ドーパミン−Ｄ₂−レセプターアンタゴニストのSulpiridによってではなく、ドーパミン−Ｄ₃−レセプターアンタゴニストＤ₃−Ａによって明らかに低下された、腎機能障害の増大の重要なマーカーとみなされる病理学的タンパク質排泄及びアルブミン排泄においても、機能的にこの際は明らかである。全体として、この試験の結果は、ドーパミン−Ｄ₃−レセプターアンタゴニスト、例えばＤ₃−Ａの投与が糖尿病性腎障害の経過に有利な影響を与えることを明らかに示唆している。