特許 5937580 ＣＣＲ２のシクロヘキシル−アゼチジニルアンタゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5937580

(24)【登録日】2016年5月20日

(45)【発行日】2016年6月22日

(54)【発明の名称】ＣＣＲ２のシクロヘキシル−アゼチジニルアンタゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20160609BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 27/12 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160609BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160609BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20160609BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20160609BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20160609BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20160609BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20160609BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/451 20060101ALI20160609BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20160609BHJP

   A61K 31/695 20060101ALI20160609BHJP

   C07F 7/18 20060101ALI20160609BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   A61P43/00 111

   A61P11/00

   A61P27/02

   A61P9/10 101

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P17/06

   A61P37/08

   A61P17/00

   A61P25/00

   A61P1/04

   A61P13/12

   A61P37/06

   A61P43/00 105

   A61P3/10

   A61P3/04

   A61P3/00

   A61P31/06

   A61P31/04

   A61P27/12

   A61P29/00

   A61P11/02

   A61P17/04

   A61P11/06

   A61P1/02

   A61P9/10

   A61P9/04

   A61P35/00

   A61P35/02

   C07D413/14

   A61K31/423

   A61K31/4439

   C07D417/14

   A61K31/427

   C07D413/12

   C07D403/12

   A61K31/416

   C07D403/14

   A61K31/422

   A61K31/4178

   C07D405/14

   A61K31/451

   C07D471/04 106C

   A61K31/437

   A61K31/695

   A61P9/10 103

   C07F7/18 V

【請求項の数】18

【全頁数】228

(21)【出願番号】特願2013-514354(P2013-514354)

(86)(22)【出願日】2011年6月9日

(65)【公表番号】特表2013-533233(P2013-533233A)

(43)【公表日】2013年8月22日

(86)【国際出願番号】US2011039724

(87)【国際公開番号】WO2011156554

(87)【国際公開日】20111215

【審査請求日】2014年5月1日

(31)【優先権主張番号】61/353,003

(32)【優先日】2010年6月9日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】チャン，スークイン

(72)【発明者】

【氏名】スイ，チーホア

(72)【発明者】

【氏名】ランター，ジェームズ，シー．

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１２−５２４１１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２４１０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５２４１１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５１１５８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１６１４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５０５６８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５１３９７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０５３４９８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

(式中、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ヘテロアリール、ＣＨ₂ヘテロシクリル、ＣＨ₂シクロアルキル、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、及びＯＨからなる群から選択される最大３つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｙ¹及びＹ²が、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｙ¹及びＹ²の両方がＮであることはなく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

又は直接結合であり、Ｒ_a及びＲ_bが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＯＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ¹が、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、又はピリドニルであり、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、又はピリドニルが、独立して、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ_(1〜4)アルコキシ、ＯＣ_(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｎ（Ｃ_(1〜4)アルキル）₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ₃、Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、ＮＨＣ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ₂Ｈ、ＮＨＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＣ_(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｆ、ＮＨ₂、Ｈ、又はＯＨである)、化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。

【請求項2】

Ｙ¹及びＹ²がＣＨである、請求項１に記載の化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。

【請求項3】

Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ピリジル、ＣＨ₂ピロリル、ＣＨ₂ピリミジル、ＣＨ₂ピリダジル、ＣＨ₂イミダゾリル、ＣＨ₂オキサゾリル、ＣＨ₂イソオキサゾリル、ＣＨ₂フラニル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

又は直接結合であり、Ｒ_a及びＲ_bが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ¹が、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂、若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、又は

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、又はＣ_(1〜6)アルキルが、ＯＣ_(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｐｈ、Ｃ_(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ_(1〜3)アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、又はＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｈ又はＯＨである、請求項２に記載の化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。

【請求項4】

Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ_(2〜6)アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ピリジル、ＣＨ₂ピロリル、ＣＨ₂ピリミジル、ＣＨ₂ピリダジル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

又は直接結合であり、
Ｒ¹が、ピリジル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Ｃ_(5〜6)シクロアルキル、Ｃ_(2〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、又は

【化8】

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であり、前記ピリジル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、又はＣ_(5〜6)シクロアルキルが、Ｃ_(1〜3)アルキル、Ｃ_(1〜3)アルコキシ、Ｎ（ＣＨ₃）₂、又はＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｈ又はＯＨである、請求項３に記載の化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。

【請求項5】

Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ピリジル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、

【化9】

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又は直接結合であり、
Ｒ¹が、ピリド−３−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フェニル、シクロヘキシル、Ｃ_(2〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、又は

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり、前記ピリド−３−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フェニル、又はシクロヘキシルが、Ｃ_(1〜3)アルキル、Ｃ_(1〜3)アルコキシ、Ｎ（ＣＨ₃）₂、又はＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｈ又はＯＨである、請求項４に記載の化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。

【請求項6】

Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜3)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ₃）₃、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂Ｐｈ、又はＳＯ₂ＣＨ₃であり、
Ｚが、Ｏ、

【化11】

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又は直接結合であり、
Ｒ¹が、ピリド−３−イル、２−メトキシ−ピリド−５−イル、２−メトキシ−ピリド−６−イル、２−エトキシ−ピリド−５−イル、２−メチル−ピリド−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、２−エチル−チアゾール−５−イル、２−イソプロピル−チアゾール−５−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、Ｎ−１−メチル−ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、Ｎ−メチル−イミダゾール−２−イル、フェニル、

【化12】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェン−３−イル、シクロヘキシル、Ｃ_(2〜3)アルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ、ＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＮＨ₂、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、又は

【化13】

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であり、
Ｒ²が、Ｈ又はＯＨである、請求項５に記載の化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。

【請求項7】

【化14】

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【化15】

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【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、化合物、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩。

【請求項8】

【化27】

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【化28】

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からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、
その互変異性体及びまたは製薬上許容できる塩。

【請求項9】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、
その互変異性体または製薬上許容できる塩。

【請求項10】

請求項１に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。

【請求項11】

請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。

【請求項12】

請求項１に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。

【請求項13】

還元剤の存在下で、式（ＩＸ）

【化39】

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の化合物を式（Ｘ）

【化40】

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の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス。

【請求項14】

還元剤の存在下で、式（ＸＸ）

【化41】

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の化合物を式（Ｘ）

【化42】

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の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス。

【請求項15】

ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解するための医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項16】

ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含み、前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、医薬組成物。

【請求項17】

症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は寛解させる医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含み、前記症候群、障害、又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、医薬組成物。

【請求項18】

症候群、障害、又は疾患を予防、処置、又は寛解するための医薬組成物であって、有効な量の請求項１に記載の化合物を含み、前記症候群、障害又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、走化性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対するアンタゴニストである置換されたシクロヘキシルアゼチジン化合物、製薬学的組成物、及びこれらの使用方法を目的とする。より詳細には、本明細書に開示されるＣＣＲ２アンタゴニストは、ＣＣＲ２媒介症候群、障害、又は疾患を予防する、処置する、又は寛解するのに有用である。

【背景技術】

【0002】

ＣＣＲ２はＧＰＣＲファミリーの受容体のメンバーであり、ＧＰ受容体全ては公知のモカイン受容体であり、単胞とメモリーＴリンパ球により発現される。ＣＣＲ２シナ伝達カスケードは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）及び脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。

【0003】

化学誘引サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８〜１０ｋＤ）であり、これは細胞の移動を促進する。ケモカインファミリーは、第一の高度に保存されたシステインと第二の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分けられる。

【0004】

単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ここで、ＣＣは、隣接する第一及び第二システインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は強力な走化性因子であり、ＣＣＲ２に結合後、単球とリンパ球とが炎症部位に移動する（走化性）のを媒介する。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔ−リンパ球、マクロファージ及びこれらに類するものにより発現される。

【0005】

単球が炎症組織に入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー、ここで、ＣＸＣは第一システインと第二システインとの間の１つのアミノ酸残基）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ₂及びＬＴＢ₄）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテイナーゼ及び補体成分などの複数の炎症誘発モジュレーターの二次供給源を提供する。

【0006】

慢性炎症性疾患の動物モデル研究は、アンタゴニストによるＭＣＰ−１とＣＣＲ２の間の結合の阻害が炎症反応を抑制することを立証している。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、クローン病、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌等の炎症性疾病の病理に関与している（Ｒｏｌｌｉｎｓ Ｂ Ｊ、Ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ １：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，１９９６，２：１９８；及びＤａｗｓｏｎ Ｊら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３ Ｆｅｂ．７（１）：３５〜４８参照）。

【0007】

単球移動は、ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＭＣＰ−１の抗体又は可溶性不活性フラグメントのいずれか）により阻害され、関節炎、ぜんそく及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウト（ＫＯ）マウスはどちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳモデル）、ゴキブリアレルゲンに誘発されるぜんそく、アテローム性動脈硬化症及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、ＭＣＰ−１発現及び浸潤マクロファージの数における減少に関連して、投与レベルにおいて、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体）での治療中に改善している。

【0008】

ＭＣＰ−１は、季節性及び慢性アレルギー性鼻炎の病原に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者の鼻粘膜に見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロで好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することが判明している。アレルギー状態の間、アレルゲンとヒスタミンはどちらも、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜においてＭＣＰ−１及び他のケモカインの発現を引き起こす（すなわち、上方制御する）ことが分かっており、このような患者における正のフィードバックループの存在を示唆している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

ＭＣＰ−１に誘発されて単球及びリンパ球が炎症部位へ移動することから生じるＣＣＲ２媒介炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療及び寛解するために、小分子ＣＣＲ２アンタゴニストに対する必要性は存在したままである。

【0010】

引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、

【0012】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ヘテロアリール、ＣＨ₂ヘテロシクリル、ＣＨ₂シクロアルキル、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、及びＯＨからなる群から選択される最大３つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｙ¹及びＹ²が、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｙ¹及びＹ²の両方がＮであることはなく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂、

【0013】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

又は直接結合であり、Ｒ_aが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＯＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ¹が、

【0014】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂若しくはＮＨＢＯＣ、又はピリドニルであり、該ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、又はピリドニルが、独立して、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ_(1〜4)アルコキシ、ＯＣ_(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｎ（Ｃ_(1〜4)アルキル）₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ₃、Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、ＮＨＣ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ₂Ｈ、ＮＨＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＣ_(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択される２つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｆ、ＮＨ₂、Ｈ、又はＯＨである、化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、

【0016】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ヘテロアリール、ＣＨ₂ヘテロシクリル、ＣＨ₂シクロアルキル、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、及びＯＨからなる群から選択される最大３つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｙ¹及びＹ²が、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｙ¹及びＹ²の両方がＮであることはなく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂、

【0017】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

又は直接結合であり、Ｒ_aが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＯＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ¹が、

【0018】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂、又はＮＨＢＯＣ、又はピリドニルであり、該ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、又はピリドニルが、独立して、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ_(1〜4)アルコキシ、ＯＣ_(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｎ（Ｃ_(1〜4)アルキル）₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ₃、Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、ＮＨＣ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ₂Ｈ、ＮＨＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＣ_(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択される２つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｆ、ＮＨ₂、Ｈ、又はＯＨである、化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。

【0019】

本発明の別の実施形態は、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ヘテロアリール、ＣＨ₂ヘテロシクリル、ＣＨ₂シクロアルキル、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、及びＯＨからなる群から選択される最大３つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｙ¹及びＹ²が、ＣＨであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂、

【0020】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

又は直接結合であり、Ｒ_aが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＯＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ¹が、

【0021】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂若しくはＮＨＢＯＣ、又はピリドニルであり、該ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、又はピリドニルが、独立して、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ_(1〜4)アルコキシ、ＯＣ_(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｎ（Ｃ_(1〜4)アルキル）₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ₃、Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、ＮＨＣ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ₂Ｈ、ＮＨＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＣ_(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択される２つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｆ、ＮＨ₂、Ｈ、又はＯＨであり、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。

【0022】

本発明の別の実施形態は、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ピリジル、ＣＨ₂ピロリル、ＣＨ₂ピリミジル、ＣＨ₂ピリダジル、ＣＨ₂イミダゾリル、ＣＨ₂オキサゾリル、ＣＨ₂イソオキサゾリル、ＣＨ₂フラニル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、
Ｙ¹及びＹ²が、ＣＨであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、

【0023】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

又は直接結合であり、Ｒ_a及びＲ_bが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ¹が、

【0024】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂、若しくはＮＨＢＯＣ、又は

【0025】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、該ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、又はＣ_(1〜6)アルキルが、ＯＣ_(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｐｈ、Ｃ_(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ_(1〜3)アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、又はＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｈ又はＯＨである、
化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容できるそれらの塩類を含む。

【0026】

本発明の別の実施形態は、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ_(2〜6)アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ピリジル、ＣＨ₂ピロリル、ＣＨ₂ピリミジル、ＣＨ₂ピリダジル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、
Ｙ¹及びＹ²が、ＣＨであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、

【0027】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

又は直接結合であり、
Ｒ¹が、ピリジル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Ｃ_(5〜6)シクロアルキル、Ｃ_(2〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂、ＮＨＢＯＣ、又は

【0028】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり、該ピリジル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、又はＣ_(5〜6)シクロアルキルが、Ｃ_(1〜3)アルキル、Ｃ_(1〜3)アルコキシ、Ｎ（ＣＨ₃）₂、又はＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｈ又はＯＨであり、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。

【0029】

本発明の別の実施形態は、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ピリジル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、
Ｙ¹及びＹ²が、ＣＨであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、

【0030】

【化14】

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又は直接結合であり、
Ｒ¹が、ピリド−３−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フェニル、シクロヘキシル、Ｃ_(2〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂、ＮＨＢＯＣ、又は

【0031】

【化15】

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であり、該ピリド−３−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フェニル、又はシクロヘキシルが、Ｃ_(1〜3)アルキル、Ｃ_(1〜3)アルコキシ、Ｎ（ＣＨ₃）₂、又はＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｈ又はＯＨであり、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。

【0032】

本発明の別の実施形態は、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜3)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ₃）₃、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂Ｐｈ、又はＳＯ₂ＣＨ₃であり、
Ｙ¹及びＹ²が、ＣＨであり、
Ｚが、Ｏ、

【0033】

【化16】

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又は直接結合であり、
Ｒ¹が、ピリド−３−イル、２−メトキシ−ピリド−５−イル、２−メトキシ−ピリド−６−イル、２−エトキシ−ピリド−５−イル、２−メチル−ピリド−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、２−エチル−チアゾール−５−イル、２−イソプロピル−チアゾール−５−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、Ｎ−１−メチル−ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、Ｎ−メチル−イミダゾール−２−イル、フェニル、

【0034】

【化17】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェン−３−イル、シクロヘキシル、Ｃ_(2〜3)アルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＮＨ₂、ＮＨＢＯＣ、又は

【0035】

【化18】

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であり、
Ｒ²が、Ｈ又はＯＨであり、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。

【0036】

別の実施形態では、本発明は、

【0037】

【化19】

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【0038】

【化20】

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【0039】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0040】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0041】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0042】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0043】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0044】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0045】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0046】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0047】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0048】

【化30】

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【0049】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。

【0050】

別の実施形態では、本発明は、

【0051】

【化32】

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【0052】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0053】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0054】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0055】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0056】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0057】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0058】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0059】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【0060】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0061】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【0062】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。

【0063】

別の実施形態では、本発明は、

【0064】

【化44】

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【0065】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0066】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。

【0067】

別の実施形態では、本発明は、

【0068】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0069】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0070】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0071】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0072】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0073】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0075】

【化54】

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【0076】

【化55】

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【0077】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。

【0078】

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる担体とを含む、製薬学的組成物に関する。

【0079】

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することによって製造される、製薬学的組成物に関する。

【0080】

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる担体とを混合する工程を含む、製薬学的組成物を製造するためのプロセスに関する。

【0081】

別の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式（ＩＸ）

【0082】

【化57】

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の化合物を式（Ｘ）

【0083】

【化58】

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の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する。別の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。

【0084】

別の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式（ＸＸ）

【0085】

【化59】

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の化合物を式（Ｘ）

【0086】

【化60】

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の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する。別の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。

【0087】

別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は寛解するための方法であって、予防、処置、又は寛解を必要とする患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。

【0088】

別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は寛解させるための方法であって、予防、処置又は寛解を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含み、症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患に伴う炎症状態である、方法に関する。

【0089】

別の実施形態では、本発明は、症候群、障害、又は疾患を予防する、処置する、又は寛解させる方法であって、予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、該症候群、障害、又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法に関する。

【0090】

別の実施形態では、本発明は、症候群、障害、又は疾患を予防、処置、又は寛解するための方法であって、予防、処置、又は寛解を必要とする患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、この症候群、障害、又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、方法に関する。

【0091】

別の実施形態では、本発明は、２型糖尿病、肥満及びぜんそくからなる群から選択される障害の処置方法であって、該処置方法を必要とする患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、処置方法に関する。

【0092】

別の実施形態では、本発明は、極性がより低い実施例＃１〜１０６のいずれかの異性体である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0093】

別の実施形態では、本発明は、極性がより低い実施例＃２０の異性体である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0094】

他の実施形態では、本発明は、実施例１〜実施例１０６のいずれかの実施例のプロセスにより作製された生成物に関する。

【0095】

定義
用語「アルキル」は、炭素原子が最高１２個の直鎖及び分枝鎖の両方の基を指し、特に記載がない限り、好ましくは炭素原子が最高６個であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0096】

用語「Ｃ_(a-b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ_(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。

【0097】

用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ_(3〜8)シクロアルキル、Ｃ_(5〜8)シクロアルキル、Ｃ_(3〜12)シクロアルキル、Ｃ_(3〜20)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。

【0098】

用語「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分的に不飽和である、単環式シクロアルキル環系ラジカルを指し、１〜３個の環系炭素原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている。このとき該ヘテロ原子は、許容できるいずれかの酸化状態で存在し得る。ラジカルは、炭素原子又は窒素原子からの水素原子の除去により生じ得る。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、限定するものではないが、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが挙げられる。

【0099】

用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員若しくは７員の単環式、又は８員若しくは１０員の二環式芳香環系を指し、このとき窒素及びイオウ原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0100】

用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子を指し、ここで、窒素及びイオウ原子は、許容される任意の酸化状態で存在し得る。

【0101】

薬剤での使用に関し、本発明の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。ＦＤＡ認可された製薬上許容され得る塩形態（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）には、製薬上許容できる酸性／アニオン性の又は塩基性／カチオン性の塩が含まれる。

【0102】

本明細書を通して、化合物はシリカゲルカラムで分離されるように記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性が低い化合物が、極性がより高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「極性がより低い異性体」は、シリカゲル型の分離媒体から最初に溶出する異性体を指す。

【0103】

略語
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。

【0104】

【表1】

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【0105】

製薬上許容できる酸性／陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジド（triethiodide）が挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。

【0106】

製薬上許容され得る塩基性／陽イオンの塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ₃、ＮＨ₄ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム又はトリエタノールアミン又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。

【0107】

使用方法
本発明は、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は寛解するための方法であって、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を目的とする。

【0108】

式（Ｉ）の化合物が有用なＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患の例には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、慢性閉塞性肺疾病、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、多発性硬化症、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血発作、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられる。

【0109】

本発明の方法に関して用語「投与」は、式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、治療又は寛解するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。

【0110】

用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し（若しくは発症し易く）、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。

【0111】

用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防、処置又は寛解することを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。

【0112】

用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与する任意の炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる（百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである）：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）又は全（１６％）、並びに、疾患の過程により、急性（１６％）、反復性（２６％）又は慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎を有するもの（・１９％）は、積極的な治療にもかかわらず、単眼視力喪失（９％）、両眼視力喪失（２％）、又は、単眼若しくは両眼視力損傷（８％）といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎のほとんどの場合は特発性であるが、既知の原因には、感染（例えば、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス及びこれらに類するもの）若しくは、全身性炎症の要素としての発生、及び／又は、自己免疫疾患（例えば、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連脊椎関節症、類肉腫症及びこれらに類するもの）が挙げられる。（ＨＬＡ−Ｂ２７、すなわち、ヒト白血球抗原Ｂ^*２７は、第６染色体上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）のＢ遺伝子座によりコードされるクラスＩ抗原であり、Ｔ細胞に対する微生物抗原を呈する。ＨＬＡ−Ｂ２７は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。）

【0113】

ＣＣＲ２阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、一日の摂取量を一回で又は分割して有効量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。

【0114】

本発明の化合物又はその製薬学的組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。無論、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在し得、このようなものは、本発明の範囲内である。

【0115】

式（Ｉ）の化合物は、いずれかの既知の製薬上許容できる担体を含む医薬組成物へと処方してもよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。

【0116】

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。

【0117】

本発明の製薬学的組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。

【0118】

本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる製薬学的組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される製薬学的組成物を含む。本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。

【0119】

多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は１種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含め、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。

【0120】

本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、寛解又は予防する手段を包含する。

【0121】

別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用されるための実施例又は式（Ｉ）に記載の化合物に関する。

【0122】

別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２活性の上昇又は不適切なＣＣＲ２活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、実施例又は式（Ｉ）に記載の化合物を使用することに関する。

【0123】

本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。

【0124】

本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。

【0125】

本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してよい。

【0126】

本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。

【0127】

一般的な反応スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。

【0128】

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概略される方法に従って製造することができる。

【0129】

【化61】

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【0130】

スキーム１は、式（Ｉ）の化合物に至る合成経路を示す。市販のヒドラジン（ＩＩ）を、ＩＰＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、又はｔ−ＢｕＯＨなどの有機溶媒中で、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の温度にて好適に置換されたフルオロベンゾニトリル（ＩＩＩ）と反応させて、対応するアミノ−インダゾール（ＩＶ）を生成する。

【0131】

アミノ−インダゾール（ＩＶ）を、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮ、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃などの還元試薬の存在下で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＩＰＡなどの有機溶媒中、酢酸、トリフルオロ酢酸、又はギ酸などの触媒量の酸と共に、２５℃〜約６０℃の範囲内の温度にてグリオキシル酸（Ｖ）と反応させて、対応する酸（ＶＩ）を生成する。

【0132】

酸（ＶＩ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて市販のアミン（ＶＩＩ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＶＩＩＩ）を生成する。

【0133】

アゼチジン（ＶＩＩＩ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサン等の有機溶媒中で、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄又はトリフルオロ酢酸等の酸により、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて処理して、アミン（ＩＸ）を生成する。

【0134】

アミン（ＩＸ）を、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基中、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用い又は用いずに、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、又はＴＨＦなどの有機溶媒中、０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて好適に置換されたケトン（Ｘ）と反応させて、対応するアゼチジン（Ｉ）を生成する。

【0135】

あるいは、式（ＩＶ）の化合物は、スキーム２に概略されるプロセスに従って調製してもよい。

【0136】

【化62】

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【0137】

市販のヒドラジンを、ＩＰＡ、ｎ−ＢｕＯＨ、又はｔ−ＢｕＯＨなどの有機溶媒中で、約１００℃〜約１５０℃の範囲内の温度にて好適に置換されたフルオロベンゾニトリル（ＩＩＩ）と反応させて、対応するアミノ−インダゾール（ＸＩ）を生成する。

【0138】

アミノ−インダゾール（ＸＩ）を、トルエン、キシレン、若しくはクロロベンゼンなどの有機溶媒中、又はいずれの溶媒も用いずに（純）、１１０℃〜約１８０℃の範囲内の温度にてイソベンゾフラン−１，３−ジオン（ＸＩＩ）と反応させて、対応するインダゾール（ＸＩＩＩ）を生成する。

【0139】

インダゾール（ＸＩＩＩ）を、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はピリジンなどの有機塩基の存在下で、ＤＣＭ、ジクロロメタン、又はＤＭＦなどの有機溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて市販の試薬（ＸＩＶ）と反応させて、対応するインダゾール（ＸＶ）を生成する。

【0140】

インダゾール（ＸＶ）を、ＴＨＦ、ジオキサン、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にてヒドラジンにより処理して、対応するインダゾール（ＩＶ）を生成する。

【0141】

或いは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に概略される方法に従って調製することができる。

【0142】

【化63】

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【0143】

市販のＮ−ヒドロキシ−アセトアミド（ＸＶＩ）を、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、又はｎ−ＢｕＯＫなどの有機塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はＮＭＰなどの有機溶媒中、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて好適に置換されたフルオロベンゾニトリル（ＩＩＩ）と反応させて、対応するアミノ−ベンゾイソオキサゾール（ＸＶＩＩ）を生成する。

【0144】

アミノ−ベンゾイソオキサゾール（ＸＶＩＩ）を、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮ、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃などの還元試薬の存在下で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＩＰＡなどの有機溶媒中、酢酸、トリフルオロ酢酸、又はギ酸などの触媒量の酸と共に、２５℃〜約６０℃の範囲内の温度にてグリオキシル酸（Ｖ）と反応させて、対応する酸（ＸＶＩＩＩ）を生成する。

【0145】

酸（ＸＶＩＩＩ）を、ＴＨＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢｒｏｐ又はＤＣＣなどのカップリング剤の存在下で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて市販のアミン（ＶＩＩ）と反応させて、対応するアゼチジン（ＸＩＸ）を生成する。

【0146】

アゼチジン（ＸＩＸ）を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタン又はジオキサン等の有機溶媒中で、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄又はトリフルオロ酢酸等の酸により、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて処理して、アミン（ＸＸ）を生成する。

【0147】

アミン（ＸＸ）を、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基中、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用い又は用いずに、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの有機溶媒中、０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて好適に置換されたケトン（Ｘ）と反応させて、対応するアゼチジン（Ｉ）を生成する。

【0148】

式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＸＩ）から誘導され得る。（ＸＸＩ）の調製は、スキーム４に概略される。

【0149】

【化64】

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【0150】

市販のハロゲン化アリール又はアリールアルカンＲ¹Ｌｖ^*（式中、Ｒ¹は式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｌｖ^*はＨ又はハロゲンである）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサン等の有機溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌ等の有機金属剤の存在下で、約−７８℃〜約０℃の範囲内の温度にて市販のケトン（ＸＸＩＩ）と反応させて、対応するケタール（ＸＸＩＩＩ）を生成する。

【0151】

ケタール（ＸＸＩＩＩ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦ等の有機溶媒中、１Ｎ ＨＣｌ又は１Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄等の酸とともに約０℃〜約２５℃の範囲内の温度で処理して、対応するケトン（ＸＸＩ）を生成する。

【0152】

式（Ｉ）の化合物は、ケトン（ＸＸＩＶ）から誘導され得る。（ＸＸＩＶ）の調製は、スキーム５に概略される。

【0153】

【化65】

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【0154】

ケタール（ＸＸＩＩＩ）を、エーテル、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にてＢｕｒｇｅｓｓ試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケン（ＸＸＶ）を生成する。

【0155】

アルケン（ＸＸＶ）を、５〜１０％ Ｐｄ／Ｃにより触媒される３４．５〜３４４．７ｋＰａ（５〜５０ｐｓｉ）の圧力下で、メタノールなどの有機溶媒中、約２５℃〜約５０℃の範囲内の温度にて水素ガスで処理して、対応するアルカン（ＸＸＶＩ）を生成する。

【0156】

アルカン（ＸＸＶＩ）を、アセトン、アセトニトリル又はＴＨＦなどの有機溶媒中で、約０℃〜約２５℃の範囲内の温度にて、１ＮのＨＣｌ又は１ＮのＨ₂ＳＯ₄で処理して、対応するケトン（ＸＸＩＶ）を生成する。

【0157】

あるいは、スキーム６に概説されるプロセスに従って化合物（ＸＸＶ）を調製することもできる。

【0158】

【化66】

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【0159】

市販のアリールボロン酸（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ｒ¹は、式（Ｉ）に定義される通りである）を、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗら、のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，９１０９〜９１２２に記載の手順に従って調製したビニルトリフラート（ＸＸＩＩＩ）と、Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄、ＰｄＣｌ₂（Ｐｈ₃Ｐ）₂又はＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃又はＫ₂ＣＯ₃などの塩基の存在下で、トルエン、ジオキサン、又はＴＨＦなどの有機溶媒中、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケン（ＸＸＶ）を生成する。

【0160】

あるいは、市販のアリール又はヘテロアリールハロゲン化物Ｒ¹Ｌｖ^*を、Ｂｉｒｃｈ，Ａ．Ｍ．ら、の国際公開第ＷＯ２００６０６４１８９号（２００６年４月）に従って調製したビニルボロン酸エステル（ＸＸＩＸ）と、トルエン、ジオキサン又はＴＨＦ等の有機溶媒中で、Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄、ＰｄＣｌ₂（Ｐｈ₃Ｐ）₂又はＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）などの触媒、及び２ＮのＮａ₂ＣＯ₃又はＫ₂ＣＯ₃などの塩基の存在下で、約８０℃〜約１２０℃の範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケン（ＸＸＶ）を生成する。

【実施例】

【0161】

本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。

【0162】

（実施例１）
Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0163】

【化67】

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【0164】

工程Ａ
５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン

【0165】

【化68】

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【0166】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロ−ベンゾニトリル（マトリックス、５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（５．４８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を、８０℃で一晩加熱した。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル２：１）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４．１ｇ、７６．７％）。

【0167】

ＭＳ：２０３（ＭＨ⁺）。

【0168】

工程Ｂ
（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−酢酸

【0169】

【化69】

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【0170】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びグリオキシル酸一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、数滴のＡｃＯＨで処理し、８０℃で３０分間加熱した。次いで反応溶液を室温まで冷まし、ＮａＢＣＮＨ₃（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を一度に入れ、得られた溶液を室温で更に２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をエーテルと１Ｎ ＮａＯＨの間で分画した。次いで水性層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した後、酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。

【0171】

ＭＳ：２６１（ＭＨ＋）。

【0172】

工程Ｃ
３−［２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0173】

【化70】

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【0174】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−酢酸（２．６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、室温で４時間攪拌した。次いで反応物をＤＣＭと水との間で分画した。水性層をＤＣＭで２回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル１：１）によって精製して、表題化合物を白色の発泡体として得た。

【0175】

ＭＳ：４１５（ＭＨ⁺）。

【0176】

工程Ｄ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩

【0177】

【化71】

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【0178】

ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中の３−［２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、次いで一晩凍結乾燥させて表題化合物を無色の油状物として得た。

【0179】

ＭＳ：３１５（ＭＨ＋）。

【0180】

工程Ｅ
Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0181】

【化72】

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【0182】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及び４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサノン（６９ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（５５μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液をＤＣＭ／ＩＰＡ（３：１）溶液中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（Ｂ）中のＥｔＯＡｃ（Ａ）及び７Ｍ ＮＨ₃を使用して（１００％ Ａ〜Ａ中１０％ Ｂ）、カラムクロマトグラフィーによって精製し、上記生成物を白色の固体として得た。

【0183】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0184】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０〜６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．３３〜６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．４２〜５．５３（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５１〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．１６〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７２〜１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１、６４（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．４２〜１．５７（ｍ、５Ｈ）、１．３１（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．２５（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。

【0185】

（実施例２）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0186】

【化73】

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【0187】

（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0188】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0189】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７７〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ．６、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６〜３．３７（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３〜１．４６（ｍ、２Ｈ）

【0190】

（実施例３）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0191】

【化74】

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【0192】

（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0193】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0194】

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。

【0195】

（実施例４）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0196】

【化75】

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【0197】

（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0198】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0199】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。

【0200】

（実施例５）
Ｎ−（１ビシクロヘキシル−４−イル−アゼチジン−３−イル）−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0201】

【化76】

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【0202】

（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及びビシクロヘキシル−４−オンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0203】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0204】

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５８〜３．７２（ｍ、３Ｈ）、２．９２〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９〜１．７９（ｍ、１０Ｈ）、１．１６〜１．３０（ｍ、５Ｈ）、０．９１〜１．０６（ｍ、９Ｈ）

【0205】

（実施例６）
４−｛３−［２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0206】

【化77】

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【0207】

（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0208】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0209】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．６７（ｍ、５Ｈ）、１．２０〜１．３８（ｍ、６Ｈ）。

【0210】

（実施例７）
Ｎ−［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0211】

【化78】

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【0212】

（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−イソプロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0213】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0214】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５３〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、２２Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）、１．４２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、０．８８（ｓ、８Ｈ）

【0215】

（実施例８）
Ｎ−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0216】

【化79】

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【0217】

（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0218】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0219】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｔｄ、Ｊ＝４．０、８．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０〜１．５０（ｍ、７Ｈ）、０．６８〜０．９２（ｍ、１０Ｈ）、−０．１３〜０．１４（ｍ、７Ｈ）。

【0220】

（実施例９）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0221】

【化80】

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【0222】

ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロ−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例８で調製、２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、１Ｎ ＨＣｌ（２００μＬ）を添加し、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１０に急冷し、次いでＥｔＯＡｃで抽出して、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題生成物を得た。

【0223】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0224】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ：７．６３〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２〜４．２１（ｍ、５Ｈ）、３．７７〜３．８９（ｍ、８Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３〜２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．７３〜１．８２（ｍ、７Ｈ）、１．１８〜１．４２（ｍ、２１Ｈ）、０．８０〜０．９８（ｍ、１７Ｈ）

【0225】

（実施例１０）
（４−｛３−［２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0226】

【化81】

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【0227】

（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0228】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0229】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜４．１７（ｍ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１〜２．０３（ｍ、５Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．４０〜１．４９（ｍ、１４Ｈ）、１．０３〜１．１４（ｍ、５Ｈ）。

【0230】

（実施例１１）
Ｎ−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩

【0231】

【化82】

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【0232】

（４−｛３−［２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０で調製、５０ｍｇ）を、ＤＣＭ（２Ｌ）中のＴＦＡ（１００μＬ）で、室温で１時間処理した。溶媒を除去して、生成物をＴＦＡ塩として得た。

【0233】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、４Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．０５〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．２８（ｓ、４Ｈ）。

【0234】

（実施例１２）
Ｎ−［１−（４−エチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0235】

【化83】

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【0236】

（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−エチル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0237】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0238】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７８〜７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．４０〜１．５０（ｍ、７Ｈ）、１．２２〜１．３７（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）。

【0239】

（実施例１３）
Ｎ−［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0240】

【化84】

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【0241】

（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−シアノ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0242】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0243】

ＬＣ−ＭＳ：４２２（ＭＨ⁺）。

【0244】

（実施例１４）
Ｎ−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0245】

【化85】

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【0246】

（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−ｎ−プロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0247】

ＬＣ−ＭＳ：４３９（ＭＨ＋）。

【0248】

（実施例１５）
Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0249】

【化86】

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【0250】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0251】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0252】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜４．１４（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．５４〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．００〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．７６〜１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．５７〜１．７６（ｍ、６Ｈ）。

【0253】

（実施例１６）
４−｛３−［２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0254】

【化87】

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【0255】

（Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0256】

ＭＳ：４８５（ＭＨ⁺）。

【0257】

（実施例１７）
Ｎ−［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0258】

【化88】

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【0259】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１、工程Ｄで調製）及び４−イソプロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0260】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0261】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．１、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９〜１．５８（ｍ、１０Ｈ）、１．０１〜１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、７Ｈ）。

【0262】

（実施例１８）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0263】

【化89】

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【0264】

工程Ａ
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン

【0265】

【化90】

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【0266】

ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（マトリックス、６．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．７２ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を加熱して、２時間還流させた。溶媒を除去して、表題化合物を白色の固体として得た。

【0267】

ＭＳ：２１６（ＭＨ⁺）。

【0268】

工程Ｂ
（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−酢酸

【0269】

【化91】

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【0270】

１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（前述の工程で調製）及びグリオキシル酸の還元アミノ化から、実施例１の工程Ｂに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0271】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。

【0272】

工程Ｃ
３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0273】

【化92】

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【0274】

（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−酢酸（前述の工程で調製）及び３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＥＤＣｌカップリングから、実施例１の工程Ｃに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の発泡体として調製した。

【0275】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）。

【0276】

工程Ｄ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩

【0277】

【化93】

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【0278】

３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ処理から、実施例１の工程Ｄに記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0279】

ＭＳ：３２８（ＭＨ⁺）。

【0280】

工程Ｅ
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0281】

【化94】

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【0282】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0283】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0284】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。

【0285】

（実施例１９）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0286】

【化95】

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【0287】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0288】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0289】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。

【0290】

（実施例２０）
Ｎ−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0291】

【化96】

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【0292】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0293】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0294】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｑ、Ｊ＝１３．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｂｒ、ｓ．、１Ｈ）、１．７９（ｓ、４Ｈ）、１．５７〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．３２〜１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１７〜１．２８（ｍ、２Ｈ）。

【0295】

（実施例２１）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0296】

【化97】

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【0297】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0298】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0299】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。

【0300】

（実施例２２）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0301】

【化98】

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【0302】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0303】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0304】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。

【0305】

（実施例２３）
Ｎ−｛１−［４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0306】

【化99】

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【0307】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0308】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0309】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｄｔ、Ｊ＝７．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．００〜２．１４（ｍ、３Ｈ）、１．６６〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、５Ｈ）。

【0310】

（実施例２４）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0311】

【化100】

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【0312】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（２−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0313】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0314】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。

【0315】

（実施例２５）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0316】

【化101】

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【0317】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0318】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0319】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。

【0320】

（実施例２６）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0321】

【化102】

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【0322】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−オキサゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0323】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0324】

（実施例２７）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0325】

【化103】

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【0326】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0327】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0328】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）。

【0329】

（実施例２８）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0330】

【化104】

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【0331】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0332】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0333】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）。

【0334】

（実施例２９）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0335】

【化105】

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【0336】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0337】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0338】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。

【0339】

（実施例３０）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0340】

【化106】

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【0341】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0342】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0343】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ）。

【0344】

（実施例３１）
（４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0345】

【化107】

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【0346】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0347】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0348】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。

【0349】

（実施例３２）
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0350】

【化108】

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【0351】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0352】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0353】

ＭＳ：４８２（ＭＨ⁺）。

【0354】

（実施例３３）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0355】

【化109】

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【0356】

工程Ａ
４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノン

【0357】

【化110】

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【0358】

トルエン（１００ｍＬ）中の４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．３４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、ｐＴＳＡ（１２３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を、水が観測されなくなるまでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ中で還流させた。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステルを無色の固体として得た。

【0359】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（５．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、０℃にてＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｎ、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で３０分間滴下処理した。次いで反応溶液を徐々に室温まで温め、ＭｅＯＨ（〜０．５ｍＬ）で急冷し、セライトのパッドを通して濾過して、（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−メタノールを得た後、アセトン（１０ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で室温にて２時間処理した。溶媒を除去し、次いで溶液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃の間で分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル４：１）によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た。

【0360】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：３．９５（ｓ、４Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、２Ｈ）。

【0361】

工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0362】

【化111】

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【0363】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0364】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0365】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（Ｍ、２Ｈ）、１．４５（Ｍ、４Ｈ）、１．３２（Ｍ、２Ｈ）。

【0366】

（実施例３４）
Ｎ−［１−（４−エトキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0367】

【化112】

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【0368】

工程Ａ
４−エトキシメチル−シクロヘキサノン

【0369】

【化113】

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【0370】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−メタノール（実施例３３から、７６５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、０℃にてＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、鉱物油中６０％、３５５ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、続いてＥｔｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．７ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を徐々に室温まで２時間温め、６０℃で更に３０分間加熱した。次いで溶液を酢酸エチルと飽和ＮＨ₄Ｃｌの間に分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これを１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）及びアセトン（６ｍＬ）で室温にて２時間処理した。溶媒を除去し、次いで溶液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ₃の間で分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル５：１）によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た。

【0371】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：３．５１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。

【0372】

工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−エトキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0373】

【化114】

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【0374】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0375】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0376】

ＭＳ：４６８（ＭＨ⁺）。

【0377】

（実施例３５）
Ｎ−［１−（４−アリルオキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0378】

【化115】

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【0379】

工程Ａ
４−アリルオキシメチル−シクロヘキサノン

【0380】

【化116】

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【0381】

（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−メタノール及び臭化アリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）の反応に続いて、実施例３４に記載される手順を使用して脱保護することによって、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0382】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。

【0383】

工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−アリルオキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0384】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0385】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−アリルオキシメチル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0386】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0387】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、７Ｈ）。

【0388】

（実施例３６）
Ｎ−［１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0389】

【化118】

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【0390】

工程Ａ
４−エトキシ−シクロヘキサノン

【0391】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0392】

１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−オル及びＥｔｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）の反応に続いて、実施例３４に記載される手順を使用して脱保護することによって、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0393】

ＭＳ：１４３（ＭＨ⁺）。

【0394】

工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0395】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0396】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−エトキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0397】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0398】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0399】

（実施例３７）
Ｎ−［１−（４−アリルオキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0400】

【化121】

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【0401】

工程Ａ
４−アリルオキシ−シクロヘキサノン

【0402】

【化122】

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【0403】

１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−オル及び臭化アリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）の反応に続いて、実施例３４に記載される手順を使用して脱保護することによって、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0404】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。

【0405】

工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−アリルオキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0406】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【0407】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−アリルオキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0408】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0409】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）。

【0410】

（実施例３８）
Ｎ−［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0411】

【化124】

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【0412】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例１８、工程Ｄで調製）及び４−シアノ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0413】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0414】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。

【0415】

（実施例３９）
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸アミド

【0416】

【化125】

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【0417】

工程Ａ
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸

【0418】

【化126】

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【0419】

ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び蒸留水（２ｍＬ）中の４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（実施例３２から、３５０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物（８７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。反応混合物をｐＨ＝５まで酸性化し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（３：１）溶媒で３回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を無色の固体として得た。

【0420】

ＭＳ：４５４（ＭＨ⁺）。

【0421】

工程Ｂ
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸アミド

【0422】

【化127】

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【0423】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸（前述の工程で調製、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１Ｎ、Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５ｍＬ）中のアンモニアを、室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ（１０：１）中のＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ₃を使用して残留物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。

【0424】

ＭＳ：４５３（ＭＨ⁺）。

【0425】

（実施例４０）
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド

【0426】

【化128】

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【0427】

４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸（実施例３９、工程Ａで調製）及び２−アミノエタノールのＥＤＣｌカップリングから、実施例３９に記載される手順を使用して、表題化合物を調製した。

【0428】

ＭＳ：４９７（ＭＨ⁺）。

【0429】

（実施例４１）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0430】

【化129】

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【0431】

工程Ａ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0432】

【化130】

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【0433】

ヒドラジン及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから、実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0434】

ＭＳ：３１４（ＭＨ⁺）。

【0435】

工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0436】

【化131】

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【0437】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（前述の工程で調製）及び４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0438】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0439】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。

【0440】

（実施例４２）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0441】

【化132】

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【0442】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0443】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0444】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。

【0445】

（実施例４３）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0446】

【化133】

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【0447】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題の化合物を白色の固体として調製した。

【0448】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0449】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。

【0450】

（実施例４４）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0451】

【化134】

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【0452】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0453】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0454】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。

【0455】

（実施例４５）
Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0456】

【化135】

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【0457】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0458】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0459】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）。

【0460】

（実施例４６）
Ｎ−｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0461】

【化136】

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【0462】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0463】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0464】

ＭＳ：５０３（ＭＨ⁺）。

【0465】

（実施例４７）
２−［４−（４−｛３−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−フェニル］−アセトアミド

【0466】

【化137】

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【0467】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び２−［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アセトアミドの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0468】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0469】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、４Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。

【0470】

（実施例４８）
Ｎ−［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0471】

【化138】

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【0472】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−シアノ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載の手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0473】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0474】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。

【0475】

（実施例４９）
Ｎ−［１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0476】

【化139】

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【0477】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−メトキシメチル−シクロヘキサノンの反応から（実施例３４に記載される手順に従って、ヨウ化メチルをヨウ化エチルに置換する）、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0478】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を単離し、ＮＭＲによって特徴付けた。

【0479】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。

【0480】

（実施例５０）
４−｛３−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0481】

【化140】

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【0482】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0483】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0484】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0485】

（実施例５１）
（４−｛３−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0486】

【化141】

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【0487】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0488】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0489】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）。

【0490】

（実施例５２）
Ｎ−［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0491】

【化142】

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【0492】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−イソプロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載の手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0493】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0494】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、６Ｈ）。

【0495】

（実施例５３）
Ｎ−｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0496】

【化143】

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【0497】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド及び１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0498】

ＭＳ：４８９（ＭＨ⁺）。

【0499】

（実施例５４）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0500】

【化144】

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【0501】

工程Ａ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0502】

【化145】

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【0503】

実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、メチルヒドラジン及び２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリルから、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0504】

ＭＳ：３４４（ＭＨ⁺）。

【0505】

工程Ｂ
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0506】

【化146】

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【0507】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（前述の工程で調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0508】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0509】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。

【0510】

（実施例５５）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0511】

【化147】

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【0512】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例５４、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0513】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0514】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。

【0515】

（実施例５６）
２−｛１−［４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0516】

【化148】

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【0517】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−（５−エチル−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0518】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0519】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４５〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．００（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１３〜２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、２Ｈ）、１．６９〜１．８９（ｍ、７Ｈ）、１．３６（ｔｄ、Ｊ＝７．６、３．８Ｈ、７Ｈ）。

【0520】

（実施例５７）
２−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルアミノ｝−Ｎ−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド

【0521】

【化149】

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【0522】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メオキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0523】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0524】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、４Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。

【0525】

（実施例５８）
４−（３−｛［（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0526】

【化150】

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【0527】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0528】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0529】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８〜４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５６〜３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜３．３８（ｍ、３Ｈ）、２．９４〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６〜１．６４（ｍ、６Ｈ）、１．２３〜１．２９（ｍ、５Ｈ）。

【0530】

（実施例５９）
２−［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0531】

【化151】

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【0532】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド（実施例４１、工程Ａで調製）及び４−イソプロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0533】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0534】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５１〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．９４（ｓ、２Ｈ）、１．３１〜１．６０（ｍ、１６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１１Ｈ）。

【0535】

（実施例６０）
４−（３−｛２−［１−メチル−５−（２，２，２トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセチルアミノ｝−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0536】

【化152】

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【0537】

工程Ａ
２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル

【0538】

【化153】

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【0539】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリル（５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（５１ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を、ＴＭＳＣＦ₃（４．７７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理した。次いで反応溶液を４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をエーテルと水の間で分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル３：１）によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た（４．５ｇ、６１％）。

【0540】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．８０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【0541】

工程Ｂ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩

【0542】

【化154】

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【0543】

出発物質ヒドラジン及び２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリルから、実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0544】

ＭＳ：３５８（ＭＨ⁺）。

【0545】

工程Ｃ
４−（３−｛２−［１−メチル−５−（２，２，２トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセチルアミノ｝−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0546】

【化155】

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【0547】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製）及び４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0548】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0549】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１７．４、１Ｈ）、４．００（ｑｄ、Ｊ＝７．１、２．７Ｈｚ、５Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７〜２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．９７（ｍ、６Ｈ）、１．３５〜１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．０７〜１．１６（ｍ、９Ｈ）。

【0550】

（実施例６１）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0551】

【化156】

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【0552】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６０、工程Ｂで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0553】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0554】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）。

【0555】

（実施例６２）
Ｎ−｛１−［４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド

【0556】

【化157】

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【0557】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６０、工程Ｂで調製）及び４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0558】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0559】

（実施例６３）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド

【0560】

【化158】

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【0561】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６０、工程Ｂで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0562】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0563】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。

【0564】

（実施例６４）
Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0565】

【化159】

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【0566】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６０、工程Ｂで調製）及び４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0567】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0568】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６０〜６．７４（ｍ、２Ｈ）、５．７９〜５．９３（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、４Ｈ）、１．６５〜１．８４（ｍ、５Ｈ）、１．４７〜１．６２（ｍ、６Ｈ）。

【0569】

（実施例６５）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド

【0570】

【化160】

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【0571】

工程Ａ
２−フルオロ−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−ベンゾニトリル

【0572】

【化161】

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【0573】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＡＳＴ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１２ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）で−７８℃にて２時間処理した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃で急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル４：１）によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た（１．０１ｇ、１００％）。

【0574】

ＭＳ：２２２（ＭＨ⁺）。

【0575】

工程Ｂ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩

【0576】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【0577】

出発物質ヒドラジン及び２−フルオロ−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−ベンゾニトリルから、実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0578】

ＭＳ：３６０（ＭＨ⁺）。

【0579】

工程Ｃ
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド

【0580】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【0581】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0582】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0583】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、０．５Ｈ）、６．９５（ｍ、０．５Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。

【0584】

（実施例６６）
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0585】

【化164】

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【0586】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６５、工程Ｂで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0587】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0588】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、０．５Ｈ）、６．９２（ｍ、０．５Ｈ）、４．５３(ｍ、１Ｈ)、４．０２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。

【0589】

（実施例６７）
２−［１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド

【0590】

【化165】

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【0591】

工程Ａ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩

【0592】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【0593】

エチルヒドラジン及び２−フルオロ−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−エチル）−ベンゾニトリルから、実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0594】

ＭＳ：３４２（ＭＨ⁺）。

【0595】

工程Ｂ
２−［１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド

【0596】

【化167】

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【0597】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0598】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0599】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。

【0600】

（実施例６８）
２−［１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド

【0601】

【化168】

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【0602】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６７、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0603】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0604】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）。

【0605】

（実施例６９）
２−（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド

【0606】

【化169】

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【0607】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６７、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0608】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0609】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）。

【0610】

（実施例７０）
４−｛３−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0611】

【化170】

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【0612】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６７、工程Ａで調製）及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0613】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0614】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。

【0615】

（実施例７１）
２−［１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド

【0616】

【化171】

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【0617】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例６７、工程Ａで調製）及び４−イソプロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0618】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0619】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。

【0620】

（実施例７２）
４−（３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセチルアミノ｝−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0621】

【化172】

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【0622】

工程Ａ
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩

【0623】

【化173】

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【0624】

出発物質（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ヒドラジン及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルから、実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0625】

ＭＳ：３８２（ＭＨ⁺）。

【0626】

工程Ｂ
４−（３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセチルアミノ｝−アゼチジン−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0627】

【化174】

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【0628】

Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製）及び４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0629】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0630】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｑ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0631】

（実施例７３）
Ｎ−｛１−［４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド

【0632】

【化175】

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【0633】

Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）アセトアミドＴＦＡ塩（実施例７２、工程Ａで調製）及び４−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0634】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0635】

ＭＳ：６０５（ＭＨ⁺）。

【0636】

（実施例７４）
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド

【0637】

【化176】

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【0638】

工程Ａ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩

【0639】

【化177】

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【0640】

出発物質２−ヒドラジノ−エタノール及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリルから、実施例１８（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0641】

ＭＳ：３５８（ＭＨ⁺）。

【0642】

工程Ｂ
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド

【0643】

【化178】

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【0644】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（前述の工程で調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0645】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0646】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）。

【0647】

（実施例７５）
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド

【0648】

【化179】

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【0649】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例７４、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0650】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0651】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：８．３０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．８６〜３．９８（ｍ、４Ｈ）、２．１０〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｔｄ、Ｊ＝２．２、１２．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．７５〜１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【0652】

（実施例７６）
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド

【0653】

【化180】

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【0654】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例７４、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0655】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0656】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。

【0657】

（実施例７７）
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド

【0658】

【化181】

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【0659】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例７４、工程Ａで調製）及び４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0660】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0661】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。

【0662】

（実施例７８）
Ｎ−［１−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド

【0663】

【化182】

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【0664】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例７４、工程Ａで調製）及び４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0665】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0666】

ＭＳ：５６０（ＭＨ⁺）。

【0667】

（実施例７９）
２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−［１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド

【0668】

【化183】

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【0669】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩（実施例７４、工程Ａで調製）及び４−メトキシメチル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0670】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を単離し、ＮＭＲによって特徴付けた。

【0671】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、６Ｈ０、１．０２（ｍ、１Ｈ）。

【0672】

（実施例８０）
３−（｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド

【0673】

【化184】

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【0674】

工程Ａ
２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン

【0675】

【化185】

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【0676】

ジオキサン（１０ｍＬ）中のイソベンゾフラン−１，３−ジオン（４．２４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（５．７６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、密封管内で１００℃にて一晩加熱した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。

【0677】

ＭＳ：３３２（ＭＨ⁺）。

【0678】

工程Ｂ
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド

【0679】

【化186】

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【0680】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．５６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチル−イソシアネート（５１３ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成した。シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル２：１）による精製から、表題化合物を無色の固体として得た。

【0681】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：８．６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。

【0682】

工程Ｃ
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド

【0683】

【化187】

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【0684】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（１．４１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン（３１５ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ）で室温にて３０分間処理した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、１：１ヘキサン：酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物を白色の固体として得た。

【0685】

ＭＳ：３０１（ＭＨ⁺）。

【0686】

工程Ｄ
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドＴＦＡ塩

【0687】

【化188】

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【0688】

３−アミノ−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド及びグリオキシル酸の還元アミノ化に続いて、実施例１７（Ｂ〜Ｄ）に記載のＥＤＣｌカップリング及びＴＦＡ脱保護から、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0689】

ＭＳ：４１３（ＭＨ⁺）。

【0690】

工程Ｅ
３−（｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド

【0691】

【化189】

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【0692】

３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドＴＦＡ塩及び４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0693】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0694】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：８．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。

【0695】

（実施例８１）
３−（｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸アミド

【0696】

【化190】

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【0697】

ＴＦＡ（２ｍＬ）中の３−（｛［１−（４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（実施例８０で調製、１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、密封管内で８０℃にて６時間加熱した。ＴＦＡを除去し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ₃の間に分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ₃ ９：１）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３６ｇ、２７％）。

【0698】

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。

【0699】

（実施例８２）
３−［（｛１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド

【0700】

【化191】

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【0701】

３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドＴＦＡ塩（実施例８１、工程Ｄで調製）及び４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0702】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0703】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．３２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0704】

（実施例８３）
３−［（｛１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸アミド

【0705】

【化192】

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【0706】

３−［（｛１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（実施例８２で調製）を、実施例８１に記載される手順を使用してＴＦＡで処理して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0707】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0708】

（実施例８４）
３−［（｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド

【0709】

【化193】

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【0710】

３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドＴＦＡ塩（実施例８１、工程Ｄで調製）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0711】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0712】

ＭＳ：６２５（ＭＨ⁺）

【0713】

（実施例８５）
３−（｛［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸アミド

【0714】

【化194】

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【0715】

３−［（｛１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（実施例８４で調製）を、実施例８１に記載される手順を使用してＴＦＡで処理して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0716】

ＭＳ：４５５（ＭＨ⁺）

【0717】

（実施例８６）
３−（｛［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド

【0718】

【化195】

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【0719】

３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドＴＦＡ塩（実施例８１、工程Ｄで調製）及び４−シアノ−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0720】

ＭＳ：５２０（ＭＨ⁺）。

【0721】

（実施例８７）
３−（｛［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸アミド

【0722】

【化196】

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【0723】

３−（｛［１−（４−シアノ−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（実施例８６で調製）を、実施例８１に記載される手順を使用してＴＦＡで処理して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0724】

ＭＳ：４６４（ＭＨ⁺）。

【0725】

（実施例８８）
４−｛３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0726】

【化197】

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【0727】

３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドＴＦＡ塩（実施例８１、工程Ｄで調製）及び４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0728】

ＭＳ：５６７（ＭＨ⁺）。

【0729】

（実施例８９）
４−｛３−［２−（１−カルバモイル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0730】

【化198】

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【0731】

４−｛３−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（実施例８８で調製）のＴＦＡによる脱保護から、実施例８１に記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0732】

ＭＳ：５１１（ＭＨ⁺）。

【0733】

（実施例９０）
−（｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド

【0734】

【化199】

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【0735】

工程Ａ
３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド

【0736】

【化200】

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【0737】

実施例８０（Ａ〜Ｄ）に記載される手順に従って、イソプロピル−イソシアネートをｔ−ブチル−イソシアネートに置換して、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0738】

ＭＳ：３９９（ＭＨ⁺）。

【0739】

工程Ｂ
３−（｛［１−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド

【0740】

【化201】

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【0741】

３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド及び４−フェニル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0742】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0743】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．３２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、６Ｈ）。

【0744】

（実施例９１）
３−［（｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド

【0745】

【化202】

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【0746】

３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド（実施例９０、工程Ａで調製）及び４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0747】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0748】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）。

【0749】

（実施例９２）
３−（｛［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イルカルバモイル］−メチル｝−アミノ）−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド

【0750】

【化203】

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【0751】

３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド（実施例９０、工程Ａで調製）及び４−イソ−プロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0752】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0753】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。

【0754】

（実施例９３）
３−｛［（１−ビシクロヘキシル−４−イル−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド

【0755】

【化204】

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【0756】

３−［（アゼチジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルアミド（実施例９０、工程Ａで調製）及びビシクロヘキシル−４−オンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0757】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0758】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：９．８８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０（ｍ、６Ｈ）。

【0759】

（実施例９４）
４−｛３−［２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0760】

【化205】

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【0761】

工程Ａ
２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン

【0762】

【化206】

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【0763】

アセトン（１０ｍＬ）中の２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（３１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（３６５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加熱して、一晩還流させた。反応溶液を濾過し、残留物を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル２：１を使用して精製し、表題化合物を白色の固体として得た。

【0764】

ＭＳ：３７２（ＭＨ⁺）。

【0765】

工程Ｂ
２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−アゼチジン−３−イル−アセトアミド

【0766】

【化207】

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【0767】

２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンから、実施例８０（Ｃ〜Ｄ）に記載の手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0768】

ＭＳ：３５４（ＭＨ⁺）。

【0769】

工程Ｃ
４−｛３−［２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0770】

【化208】

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【0771】

２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−アゼチジン−３−イル−アセトアミド及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0772】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0773】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0774】

（実施例９５）
２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−（１−ビシクロヘキシル−４−イル−アゼチジン−３−イル）−アセトアミド

【0775】

【化209】

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【0776】

２−（１−アリル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−アゼチジン−３−イル−アセトアミド及びビシクロヘキシル−４−オキソの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0777】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0778】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．５０〜０．９０（ｍ、１４Ｈ）。

【0779】

（実施例９６）
２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド

【0780】

【化210】

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【0781】

工程Ａ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド

【0782】

【化211】

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【0783】

中間体としての２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンから、実施例８０（Ａ〜Ｄ）に記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0784】

ＭＳ：４０４（ＭＨ⁺）。

【0785】

工程Ｂ
２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド

【0786】

【化212】

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【0787】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド及び４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0788】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0789】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．７、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）。

【0790】

（実施例９７）
４−｛３−［２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0791】

【化213】

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【0792】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0793】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0794】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0795】

（実施例９８）
２−［１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−Ｎ−［１−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アゼチジン−３−イル］−アセトアミド

【0796】

【化214】

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【0797】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミド及び４−イソプロピル−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0798】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0799】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、８Ｈ）、１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。

【0800】

（実施例９９）
４−｛３−［２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0801】

【化215】

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【0802】

工程Ａ
２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン

【0803】

【化216】

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【0804】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｓＣｌ（１８２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）で０℃にて２時間処理した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル１：１を使用して残留物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３０５ｍｇ、６９％）。

【0805】

ＭＳ：４１０（ＭＨ⁺）。

【0806】

工程Ｂ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メチルスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩

【0807】

【化217】

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【0808】

中間体としての２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンから、実施例８０（Ａ〜Ｄ）に記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0809】

ＭＳ：３９２（ＭＨ⁺）。

【0810】

工程Ｃ
４−｛３−［２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセチルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

【0811】

【化218】

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【0812】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩及び４−オキソ−シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0813】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0814】

ＭＳ：５４６（ＭＨ⁺）。

【0815】

（実施例１００）
２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−アセトアミド

【0816】

【化219】

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【0817】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−アセトアミドＴＦＡ塩及び４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0818】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0819】

ＭＳ：５８１（ＭＨ⁺）。

【0820】

（実施例１０１）
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド

【0821】

【化220】

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【0822】

工程Ａ
２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリル

【0823】

【化221】

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【0824】

２−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ヨード−１，１，１，−トリフルオロエタン（１１７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２４時間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃに溶解し、水で３回洗浄して、混合有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させて濃縮した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル５：１を使用して残留物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１０５ｍｇ、４８％）。

【0825】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。

【0826】

工程Ｂ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩

【0827】

【化222】

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【0828】

中間体としての２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリルから、実施例８０（Ａ〜Ｄ）に記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0829】

ＭＳ：３５８（ＭＨ⁺）。

【0830】

工程Ｃ
Ｎ−（｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イルカルバモイル｝−メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド

【0831】

【化223】

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【0832】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩及び４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0833】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0834】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ：８．５４〜８．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７３〜７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．４９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、８Ｈ）、２．１１〜２．２８（ｍ、５Ｈ）、１．９７〜２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．７４〜１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．４８〜１．７２（ｍ、７Ｈ）、１．３４〜１．４８（ｍ、２Ｈ）。

【0835】

（実施例１０２）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド

【0836】

【化224】

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【0837】

工程Ａ
２−フルオロ−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−ベンゾニトリル

【0838】

【化225】

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【0839】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４．８４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応物をＤＣＭと水との間で分画した。水性層をＤＣＭで２回抽出した。混合有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮して粗中間体を生成し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解して、ＤＡＳＴ（０．９１ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）で−７８℃にて２時間処理した。反応溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。溶液をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ₃との間で分画した。水性層をＤＣＭで２回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラムによって、ヘキサン：酢酸エチル４：１を使用して精製し、表題化合物を無色の固体として得た（２工程〜３１％）。

【0840】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：８．２１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）。

【0841】

ＭＳ：２５２（ＭＨ⁺）。

【0842】

工程Ｂ
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩

【0843】

【化226】

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【0844】

中間体としての２−フルオロ−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−ベンゾニトリルから、実施例８０（Ａ〜Ｄ）に記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。

【0845】

ＭＳ：３９０（ＭＨ⁺）。

【0846】

工程Ｃ
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド

【0847】

【化227】

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【0848】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩及び４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0849】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0850】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：８．２９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ、１０Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、３．８７（ｓ、５Ｈ）、３．６２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、３．４０（ｓ、５Ｈ）、２．８６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．５８（ｂｒ．ｓ．、７Ｈ）、１．４１（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、１．１８〜１．３０（ｍ、８Ｈ）。

【0851】

（実施例１０３）
Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−アゼチジン−３−イル｝−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミド

【0852】

【化228】

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【0853】

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−［１−メチル−５−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ］−アセトアミドＴＦＡ塩及び４−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサノンの反応から、実施例１の工程Ｅに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。

【0854】

シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例１０７に記載されるように、インビトロで試験した。

【0855】

ＬＣ−ＭＳ：５７９（ＭＨ⁺）。

【0856】

（実施例１０４）
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド

【0857】

【化229】

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【0858】

工程Ａ
５−クロロ−２−ヨードピリジン

【0859】

【化230】

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【0860】

ＣＨ₃ＣＮ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＩ（２．３ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、１００ｍＬの丸底フラスコ内で、攪拌しながらクロロトリメチルシラン（５７０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）で滴下処理した。反応混合液を一晩還流にて攪拌した。次いで５０ｍＬの水酸化ナトリウム（ａｑ、２Ｎ）の添加によって、反応溶液を急冷した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。混合有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって、シリカゲルカラム上で酢酸エチル／石油エーテル（１：４０）で精製して、５−クロロ−２−ヨードピリジンを黄色の固体として得た。

【0861】

工程Ｂ
５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン

【0862】

【化231】

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【0863】

窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１０ｍＬの密封管の中に、ＮＭＰ（３ｍＬ）中のＫＦ（５３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＣｕＩ（１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び５−クロロ−２−ヨードピリジン（前述の工程で調製、２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。反応混合液を６０℃にて一晩攪拌した。次いで２０ｍＬのアンモニア（１２％）の添加によって、反応溶液を急冷した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。混合有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを黄色の油状物として得た。

【0864】

工程Ｃ
５−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン

【0865】

【化232】

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【0866】

窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（前述の工程で調製、５ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。ＬＤＡ（３ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ、１．０５当量、ＴＨＦ溶液として）を、−７８℃にて攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を−７８℃にて３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＩ₂（７．４ｇ、２９．１３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、−７８℃にて攪拌しながら滴下添加した。反応混合液を更に２時間−７８℃にて攪拌し、１５ｍＬのＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１Ｍ）で急冷し、１００ｍＬの水で希釈した。得られた混合液を３×５０のエーテルで抽出した。混合有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって、シリカゲルカラム上で酢酸エチル／石油エーテル（０：１）で精製して、５−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを白色の固体として得た。

【0867】

工程Ｄ
３−クロロ−２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン

【0868】

【化233】

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【0869】

窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−クロロ−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（前述の工程で調製、２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、ＬＤＡ（７３０ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．０５当量、ＴＨＦ溶液として）を−７８℃にて攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を−７８℃にて２時間攪拌した。次いで５ｍＬの水の添加によって、反応溶液を急冷し、１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた溶液を５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）溶離液で精製して、３−クロロ−２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを黄色の固体として得た。

【0870】

工程Ｅ
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル

【0871】

【化234】

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【0872】

窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１０ｍＬの密封管の中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、Ｚｎ（ＣＮ）₂（１．２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、０．８０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）中の３−クロロ−２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（前述の工程で調製、４．０ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。反応混合液を１１０℃にて一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）で精製した。表題化合物を黄色の油状物として得た。

【0873】

工程Ｆ
５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン

【0874】

【化235】

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【0875】

５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１５ｍＬ）及びＮＨ₂ＮＨ₂、Ｈ₂Ｏ（１４５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）中の３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（前述の工程で調製、２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。反応混合液を９０℃にて一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）で精製して、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンを黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−（ＥＳ，ｍ／ｚ）２０３［Ｍ＋Ｈ］

【0876】

工程Ｇ
２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）酢酸

【0877】

【化236】

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【0878】

５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、２−オキソ酢酸（水中８０％）（２７．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＮａＢＨ₃ＣＮ（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）中の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（前述の工程で調製、５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。反応混合液を室温にて２時間攪拌した後、減圧下で濃縮して、２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）酢酸を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ−（ＥＳ，ｍ／ｚ）２６１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0879】

工程Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）カルバメート

【0880】

【化237】

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【0881】

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（４１２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（３０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１．３３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜２０％ ７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によって、少量異性体の前に溶離する表題異性体で精製した。

【0882】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＡＣＥＴＯＮＩＴＲＩＬＥ−ｄ₃）δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９９〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、１１Ｈ）

【0883】

工程Ｉ
（１ｒ，４ｒ）−４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール

【0884】

【化238】

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【0885】

乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（前述の工程で調製、３６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。一晩周囲温度で攪拌した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテルで粉砕し、続いて上清をデカンテーションし、残留物を高真空下で乾燥させて、生成物ビス−ＴＦＡ塩を白色の発泡体として得た。

【0886】

ＭＳ：２５４（ＭＨ⁺）

【0887】

工程Ｊ
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（チアゾール−５−イル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド

【0888】

【化239】

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【0889】

５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、（１ｒ，４ｒ）−４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール２，２，２−トリフルオロ酢酸（前述の工程で調製、７０．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、及びＴＥＡ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）中の２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）酢酸（工程Ｇで調製、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、５０ｍＬのブラインで洗浄して乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって以下の条件で精製した（１＃−Ｗａｔｅｒｓ ２７６７−１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、１９^*１００ｍｍ、移動相、０．０５％ ＮＨ₄ＨＣＯ₃及びＣＨ₃ＣＮ中の水（２８分で５％〜３１．５％、２分で最高１００％、２分で５％に下降）、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。表題生成物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４９６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0890】

¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．８９７（ｓ、１Ｈ）、７．９３６〜７．９０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１９（ｓ、１Ｈ）、７．７２７〜７．６９７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０４〜４．４５８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８４（ｓ、２Ｈ）、３．６５２〜３．６０１（ｔ、２Ｈ）、３．０１２〜２．９６２（ｔ、２Ｈ）、２．３３４〜２．１７４（ｍ、３Ｈ）、１．８７９〜１．７１８（ｍ、４Ｈ）、１．３４６〜１．３１５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）。

【0891】

（実施例１０５及び１０６）
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド、及び
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド

【0892】

【化240】

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【0893】

工程Ａ
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）塩化ニコチノイル

【0894】

【化241】

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【0895】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１．１４７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）懸濁液に、塩化オキサリル（６３０μＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下添加した。ＤＭＦを一滴添加し、反応混合液を４０℃にて１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮すると、表題化合物を茶色の油状物として生じた。

【0896】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：８．８６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）

【0897】

工程Ｂ
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド

【0898】

【化242】

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【0899】

水中のアンモニア氷冷溶液を、ジオキサン中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）塩化ニコチノイル（前述の工程で調製、１．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。氷浴温度にて１時間攪拌した後、得られた沈殿物を酢酸エチルに溶解し、有機抽出物を無硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での濃縮に続いて、高真空で乾燥させて、生成物を白色の固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：８．７６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６〜６．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）

【0900】

工程Ｃ
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル

【0901】

【化243】

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【0902】

乾燥ＤＣＭ中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（前述の工程で調製、７８８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物（０．５４ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃にて１．５時間攪拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及び飽和水性重炭酸ナトリウムを導入した。有機層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）によって精製して、生成物を黄褐色の固体として得た。

【0903】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：８．８７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）

【0904】

工程Ｄ
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

【0905】

【化244】

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【0906】

エタノール（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（前述の工程で調製、３４２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）溶液を、５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ＭｅＮＨ₂ＮＨ₂（１００μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を９０℃にて一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって、シリカゲルカラム上で、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。

【0907】

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：８．６９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）２１７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0908】

工程Ｅ
２−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）酢酸

【0909】

【化245】

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【0910】

５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、２−オキソ酢酸（前述の工程で調製、２８４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ₃ＣＮ（８６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）中の１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（前述の工程で調製、２８４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この反応混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）の後、表題化合物を黄色の固体として単離した。

【0911】

¹Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）２７５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0912】

工程Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート

【0913】

【化246】

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【0914】

５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）酢酸（前述の工程で調製、１３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合液を室温にて一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％ ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を十分な純度で得て、次の工程を行った。

【0915】

工程Ｇ
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド

【0916】

【化247】

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【0917】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（前述の工程で調製、６７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（０．０２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温にて一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を高真空で乾燥させると、粗Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミドを黄色のゴム（ＴＦＡ塩）として生じた。

【0918】

ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３２９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0919】

工程Ｈ
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド、及び
Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アゼチジン−３−イル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド

【0920】

【化248】

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【0921】

Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド（前述の工程で調製、７９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサノン（２９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（７５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温にて一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ₃の飽和混合液を残留物に添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層の濃縮に続いて、残留物を精製することによって（シリカゲル、０〜１０％ ７Ｎ ＮＨ₃−ＭｅＯＨ／酢酸エチル）、シス（第１溶離）及びトランス（第２溶離）異性体の両方を生じた。

【0922】

ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４５５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0923】

シス：
¹Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、４．４５〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５７〜３．６７（ｍ、３Ｈ）、２．９０〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２１〜１．６７（ｍ、１７Ｈ）、０．８９〜０．９８（ｍ、４Ｈ）

【0924】

トランス：
¹Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、４．４４〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５７〜３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．１２〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、２２Ｈ）、０．９４（ｍ、８Ｈ）

【0925】

（実施例１０７）：インビトロでの生物学的データ
本発明の化合物は、種々の代表的生物学的試験にかけられた。

【0926】

これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。

【0927】

ＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ヒト単球細胞系統ＴＨＰ−１細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖａ．、ＵＳＡ）から得た。３７℃の加湿５％ ＣＯ₂雰囲気中で１０％のウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｍｅｄｉｕｍ−細胞培養増殖培地）でＴＨＰ−１細胞を増殖させた。細胞密度を０．５×１０⁶細胞数／ｍＬの間に維持した。

【0928】

９６ウェルプレートを用い、様々な濃度の、未標識のＭＣＰ−１（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．））又は試験化合物のいずれかの存在下で、ＴＨＰ−１細胞を０．５ｎＭの¹²⁵Ｉで標識されたＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））と共に３０℃にて２時間にわたって培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０を各ウェルに加えた。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ，Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ＆ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．））で計数した。＆全ての値からブランク値（緩衝液のみの場合の値）を減じ、薬剤で処置した場合の値をビヒクルで処置した場合の値と比較した。非特異性の結合には１μＭの冷ＭＣＰ−１を使用した。

【0929】

表１は、本発明の試験化合物のために得られた、ＣＣＲ２へのＭＣＰ−１の結合の阻害に関するＩＣ₅₀値を列挙する。ＩＣ₅₀値が特定の化合物について得られなかったところでは、阻害パーセントが２５μＭの試験濃度において提供される。

【0930】

【表2-1】

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【0931】

【表2-2】

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【0932】

【表2-3】

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【0933】

（実施例１０８）：動物。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注入した標的１２９Ｓｖ／Ｅｖｂｒｄ胚幹細胞クローンを使用して、マウスＣＣＲ２ノックアウト／ヒトＣＣＲ２ノックインマウスを作成する。ｈＣＣＲ２転写物の発現は、脾臓で行われる定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、及びホモ接合ｈＣＣＲ２ノックインマウスからの血中総ＲＮＡによって確認する。Ｃ５７ＢＬ／６遺伝的背景への戻し交配は、第８世代まで継続した。トランスジェニックマウスを、１２時間の明／１２時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容する。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有する。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認される。

【0934】

（実施例１０９）：マウスのインビボでの細胞遊走アッセイ。
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇにて１日に２回経口投与する。動物に麻酔をかけて開腹術を施す。小腸の遠位ループ（長さ５ｃｍ）を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトＭＣＰ−１（１ｍｇ／１００ｍｌ無菌ＰＢＳ）又はＰＢＳ単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。２４時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を１００％ ＥｔＯＨ中で短時間固定した後、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。１０ｍｐｋ、Ｐ．Ｏ．ｂｉｄにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が１０％に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。

【0935】

（実施例１１０）：マウスにおけるチオグリコレート誘発による腹膜炎。
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ経口投与する。１時間後、動物に無菌チオグリコレート（２５ｍＬ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ）を腹腔内注射して腹膜炎を誘発させる。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。７２時間の時点で、腹膜腔を１０ｍＬの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ Ｔｅｋ ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ＣＣＲ２アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。

【0936】

（実施例１１１）：ＭＣＰ−１誘発によるマウス気道への単球のリクルートメント。
動物を、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ）で経口処置する。１時間後、動物に無菌生理食塩中の４μｇのＭＣＰ−１を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。４８時間後、マウスを麻酔溶液（Ｓｌｅｅｐａｗａｙ−ペントバルビタールナトリウム）の腹腔内注射により安楽死させる。３ｍＭのＥＤＴＡを含有する１．４ｍｌの氷冷ＰＢＳを使用して、全気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。顕微鏡を使用してＢＡＬ洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ Ｔｅｋ ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数（単球／マクロファージ及びリンパ球を含む）の変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、パーセント阻害が３０％に達した場合、有効と見なされる。

【0937】

（実施例１１２）：マウスにおいて高脂肪飼料により誘発された肥満及びインスリン抵抗性。
脂質からおよそ６０％のカロリーを引き出す高脂肪飼料（Ｄ−１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．）により、７週齢のマウスを１０〜２４週間にわたり肥満させる。７週齢までの間、マウスにはカロリーの５％が脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。マウスを、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ）により経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量をＮＭＲ分析装置（Ｂｕｒｋｅｒ ＭｉｎｉＳｐｅｃ）により測定した。３時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン（１．５Ｕ／ｋｇ）の腹腔内ボーラス注射後、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを使用して、注射の前及び注射から１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩（１７時間）の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖（１ｇ／ｋｇ）の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から１５、３０、６０、９０、１２０分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストによる４０日間の処置後、マウスをＣＯ₂により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。

【0938】

（実施例１１３）：アレルギー性喘息のマウスモデル。
０日目及び５日目に、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１ｍｇのＩｍｊｅｃｔ（登録商標）に吸収させた１０μｇの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはＰＢＳ ｉｐを与えた。１２、１６及び２０日目に、ＯＶＡ−免疫化動物を超音波ネブライザーによる０．５％ ＯＶＡエアロゾルの１０分間の吸入によりチャレンジした。対照動物を同様にＰＢＳでチャレンジした。ＯＶＡ感作マウスには、ビヒクル（０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）又はＣＣＲ２アンタゴニストを９〜２０日目に１日２回、２１日目に１日１回、すなわち屠殺の２時間前に、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにて経口的に与える。デキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）及びモンテルカスト（１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に与える。２１日目の、ＣＣＲ２化合物の最終投与から２時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Ｂｕｘｃｏ全身プレチスモグラフを使用して測定する。２１日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し（１ｍＬ）、全細胞を計数する。Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ Ｔｅｋ ２０００）後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全ＢＡＬ白血球カウント（及び好酸球カウント）の阻害率を計算する。化合物は、阻害が３０％に達した場合、有効と見なされる。

【0939】

例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示する
ものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩：

【化1】

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式中、
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ヘテロアリール、ＣＨ₂ヘテロシクリル、ＣＨ₂シクロアルキル、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、及びＯＨからなる群から選択される最大３つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｙ¹及びＹ²が、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｙ¹及びＹ²の両方がＮであることはなく、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂

【化2】

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又は直接結合であり、Ｒ_a及びＲ_bが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＯＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ¹が、

【化3】

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ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂、ＮＨＢＯＣ、又はピリドニルであり、前記ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、３−Ｈ−チアゾール−２−オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、又はピリドニルが、独立して、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ_(1〜4)アルコキシ、ＯＣ_(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｐｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｎ（Ｃ_(1〜4)アルキル）₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ≡ＣＨ、ＳＣＨ₃、Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ピロリジニル、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｎ（ＳＯ₂ＣＨ₃）₂、ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、ＮＨＣ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯ₂Ｈ、ＮＨＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＣ_(1〜4)アルキル、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＮＨＣ_(1〜4)アルキル、及びＢｒからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｆ、ＮＨ₂、Ｈ、又はＯＨである、化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［２］
Ｙ¹及びＹ²がＣＨである、［１］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［３］
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(2〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜6)アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ピリジル、ＣＨ₂ピロリル、ＣＨ₂ピリミジル、ＣＨ₂ピリダジル、ＣＨ₂イミダゾリル、ＣＨ₂オキサゾリル、ＣＨ₂イソオキサゾリル、ＣＨ₂フラニル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、

【化4】

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又は直接結合であり、Ｒ_a及びＲ_bが、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ¹が、

【化5】

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ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂、若しくはＮＨＢＯＣ、又は

【化6】

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であり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Ｃ_(4〜7)シクロアルキル、又はＣ_(1〜6)アルキルが、ＯＣ_(3〜6)シクロアルキル、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＨ₂Ｐｈ、Ｃ_(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ_(1〜3)アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、又はＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｈ又はＯＨである、［２］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［４］
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、Ｃ_(2〜6)アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＳＯＮＨ₂、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ピリジル、ＣＨ₂ピロリル、ＣＨ₂ピリミジル、ＣＨ₂ピリダジル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、

【化7】

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又は直接結合であり、
Ｒ¹が、ピリジル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Ｃ_(5〜6)シクロアルキル、Ｃ_(2〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂、ＮＨＢＯＣ、又は

【化8】

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であり、前記ピリジル、チアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、又はＣ_(5〜6)シクロアルキルが、Ｃ_(1〜3)アルキル、Ｃ_(1〜3)アルコキシ、Ｎ（ＣＨ₃）₂、又はＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｈ又はＯＨである、［３］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［５］
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、Ｃ_(1〜6)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_(1〜6)アルキル、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ピリジル、又はＳＯ₂Ｃ_(1〜2)アルキルであり、
Ｚが、Ｏ、ＣＨ₂、

【化9】

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又は直接結合であり、
Ｒ¹が、ピリド−３−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フェニル、シクロヘキシル、Ｃ_(2〜6)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＨ、ＣＨ₂ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣ_(3〜6)アルケニル、ＮＨ₂、ＮＨＢＯＣ、又は

【化10】

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であり、前記ピリド−３−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フェニル、又はシクロヘキシルが、Ｃ_(1〜3)アルキル、Ｃ_(1〜3)アルコキシ、Ｎ（ＣＨ₃）₂、又はＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ²が、Ｈ又はＯＨである、［４］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［６］
Ｘが、Ｏ又はＮＲ³であり、
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_(1〜3)アルキル、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ₃）₃、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂Ｐｈ、又はＳＯ₂ＣＨ₃であり、
Ｚが、Ｏ、

【化11】

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又は直接結合であり、
Ｒ¹が、ピリド−３−イル、２−メトキシ−ピリド−５−イル、２−メトキシ−ピリド−６−イル、２−エトキシ−ピリド−５−イル、２−メチル−ピリド−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、２−エチル−チアゾール−５−イル、２−イソプロピル−チアゾール−５−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、Ｎ−１−メチル−ピラゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、Ｎ−メチル−イミダゾール−２−イル、フェニル、

【化12】

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Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェン−３−イル、シクロヘキシル、Ｃ_(2〜3)アルキル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＯＴＢＳ、ＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＮＨ₂、ＮＨＢＯＣ、又は

【化13】

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であり、
Ｒ²が、Ｈ又はＯＨである、［５］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［７］

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［８］

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、［７］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［９］

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、［７］に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。
［１０］
［１］に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
［１１］
［１］に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
［１２］
［１］に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。
［１３］
還元剤の存在下で、式（ＩＸ）

【化39】

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の化合物を式（Ｘ）

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス。
［１４］
［１３］に記載のプロセスにより製造される生成物。
［１５］
還元剤の存在下で、式（ＸＸ）

【化41】

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の化合物を式（Ｘ）

【化42】

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の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス。
［１６］
［１５］に記載のプロセスにより製造される生成物。
［１７］
ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解するための方法であって、前記予防、処置又は軽減を必要とする患者に治療的に有効な量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
［１８］
ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法であって、前記予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、方法。
［１９］
症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は寛解させる方法であって、前記予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害、又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法。
［２０］
症候群、障害、又は疾患を予防、処置、又は寛解するための方法であって、前記予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効な量の［１］に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、方法。