特許 5955281 （Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンおよびその製造方法、ならびに（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5955281

(24)【登録日】2016年6月24日

(45)【発行日】2016年7月20日

(54)【発明の名称】（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンおよびその製造方法、ならびに（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 333/22 20060101AFI20160707BHJP

【ＦＩ】

   C07D333/22CSP

【請求項の数】2

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2013-146139(P2013-146139)

(22)【出願日】2013年7月12日

(62)【分割の表示】特願2007-530942(P2007-530942)の分割

【原出願日】2006年8月1日

(65)【公開番号】特開2013-256501(P2013-256501A)

(43)【公開日】2013年12月26日

【審査請求日】2013年8月9日

【審判番号】不服2014-26206(P2014-26206/J1)

【審判請求日】2014年12月22日

(31)【優先権主張番号】特願2005-238917(P2005-238917)

(32)【優先日】2005年8月19日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000195661

【氏名又は名称】住友精化株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】佐竹 秀三

(72)【発明者】

【氏名】林坂 徳之

(72)【発明者】

【氏名】伏屋 一郎

(72)【発明者】

【氏名】田中 宗明

(72)【発明者】

【氏名】加賀野 宏和

【合議体】

【審判長】 井上 雅博

【審判官】 佐藤 健史

【審判官】 瀬良 聡機

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００４−１５５７７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、１９７３年、Ｖｏｌ．７９、第２９５頁、Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．１１４８０３

【文献】 Ａ．Ｃｏｕｔｕｒｅ 外２名著、ＥＬＵＤＥ ＣＯＭＰＡＲＡＴＩＶＥ ＤＥ ＬＡ ＰＨＯＴＯＲＥＡＣＴＩＶＩＴＥ Ｄ’ＥＮＡＭＩＤＥＳ ＥＴ ＤＥ ＴＨＩＯＥＮＡＭＩＤＥＳ ＡＲＯＭＡＴＩＱＵＥＳ ＴＥＲＴＩＡＩＲＥＳ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．発行、１９８４年、Ｖｏｌ．４０、Ｎｏ．１０、第１８３５〜１８４４頁

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

C07D

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１）；

【化1】

（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンからなる種晶。

【請求項2】

一般式（１）中のＲがメチル基である請求項１に記載の（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンからなる種晶。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンおよびその製造方法、ならびに（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの製造方法に関する。

【0002】

（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンは、医薬等の製造中間体xとして有用な化合物である。

【背景技術】

【0003】

医薬等の重要な製造中間体として使用されるＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法として、種々の方法が知られている。

【0004】

例えば、１−（２−チエニル）−３−クロロプロパン−１−オンを、エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、３−クロロ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールとなし、次いで、アセトン中、ヨウ化ナトリウムでハロゲン交換して、３−ヨード−１−（２−チエニル）−１−プロパノールとなし、引き続き、テトラヒドロフラン中、モノメチルアミン水溶液を反応させる方法が知られている（ＣＨＩＲＡＬＩＴＹ，１２，２６−２９（２０００））。しかしながら、この方法は、原料である１−（２−チエニル）−３−クロロプロパン−１−オンが、非常に不安定な化合物であるため、工業的な方法とは言い難い。

【0005】

一方、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを製造する方法として、２−アセチルチオフェンとジメチルアミン塩酸塩とを、イソプロパノール中、パラホルムアルデヒドと塩酸の存在下で反応させて、（２−チエニル）（２−ジメチルアミノエチル）ケトンとなし、次いで、エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムで還元する方法が知られている（特開平７−１８８０６５号）。そこで、ジメチルアミン塩酸塩をモノアルキルアミン塩酸塩に変更し、上記方法に準じて、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを製造した場合、製造中間体である（２−チエニル）（２−モノアルキルアミノエチル）ケトンが不安定で、二量体であるＮ，Ｎ’，Ｎ’’−アルキル−ビス［１−［３−オキソ−３−（２−チエニル）プロパン］］アミンが生成するため、水素化ホウ素ナトリウムで還元した後に得られるＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの収率が低いという問題がある。

【0006】

また、（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することによりＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを製造する方法が知られている（ＷＯ ２００４／０１６６０３ Ａ１）。そこで、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造原料としての（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを、より効率よく得ることができる方法が強く求められている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の課題は、（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを容易に高収率で製造する方法、ならびにその製造方法に用いられる（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンおよびその製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、下記に示すとおりの、（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンおよびその製造方法、ならびに（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの製造方法を提供するものである。

【0009】

１．一般式（１）；

【0010】

【化1】

【0011】

（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン。

【0012】

２．一般式（１）中のＲがメチル基である上記項１に記載の（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン。

【0013】

３．一般式（２）；

【0014】

【化2】

【0015】

（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを溶媒に溶解した溶液を、２５℃以下に保持して晶析させ、析出した結晶から粒径が１００μｍ以下の結晶を分取することを特徴とする一般式（１）；

【0016】

【化3】

【0017】

（式中、Ｒは、前記と同様である。）で表される（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの製造方法。

【0018】

４．溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである上記項３に記載の方法。

【0019】

５．一般式（３）；

【0020】

【化4】

【0021】

（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）で表されるβ−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩と、一般式（４）；
Ｈ_２Ｎ−Ｒ （４）
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるモノアルキルアミン化合物とを反応させて得られる反応液に、水不溶性有機溶媒を添加し、分液して得た有機層に、一般式（１）；

【0022】

【化5】

【0023】

（式中、Ｒは、前記と同様である。）で表される（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを含む種晶を添加して、２５℃以下に保持することを特徴とする（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの製造方法。

【0024】

６．水不溶性有機溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである上記項５に記載の方法。

【0025】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0026】

本発明の（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンは、一般式（１）；

【0027】

【化6】

【0028】

で表される新規な化合物である。

【0029】

一般式（１）中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。これらの中で、メチル基が好ましい。

【0030】

上記（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの具体例としては、（Ｅ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン、（Ｅ）−Ｎ−モノエチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン、（Ｅ）−Ｎ−モノ（ｎ−プロピル）−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン、（Ｅ）−Ｎ−モノイソプロピル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン、（Ｅ）−Ｎ−モノ（ｎ−ブチル）−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン、（Ｅ）−Ｎ−モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン等が挙げられる。

【0031】

上記一般式（１）で表される（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンは、一般式（２）；

【0032】

【化7】

【0033】

（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを溶媒に溶解した溶液を、２５℃以下に保持して晶析させ、析出した結晶から粒径が１００μｍ以下の結晶を分取することにより得ることができる。

【0034】

上記一般式（２）で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンは、例えば、一般式（３）；

【0035】

【化8】

【0036】

（式中、Ｍは、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等のアルカリ金属原子を示す。）で表されるβ−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩と、一般式（４）；
Ｈ_２Ｎ−Ｒ （４）
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるモノアルキルアミン化合物とを、メタノール等の反応溶媒中で反応させることにより得られる。

【0037】

上記β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩の製造方法としては、特に限定されず、例えば、２−アセチルチオフェンとアルカリ金属メトキシドを、ギ酸エチル中で反応させる方法（特開平２−２０２８６５号）等が挙げられる。

【0038】

上記モノアルキルアミン化合物の具体例としては、モノメチルアミン、モノエチルアミン、モノ（ｎ−プロピル）アミン、モノイソプロピルアミン、モノ（ｎ−ブチル）アミン、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン等が挙げられる。また、モノアルキルアミン化合物として、上記モノアルキルアミン類の塩酸塩や硫酸塩を使用することもできる。

【0039】

モノアルキルアミン化合物の使用量は、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩に対して１〜５倍モルであるのが好ましい。反応溶媒の使用量は、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩１００重量部に対して１０〜３０００重量部であるのが好ましい。反応温度は、０〜１００℃であるのが好ましい。反応時間は、１〜３０時間であるのが好ましい。

【0040】

反応終了後、反応溶媒を留去した後、反応液に、水不溶性有機溶媒、および必要に応じて、反応生成物の安定化を目的とした水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を、添加して分液し、有機層を得る。上記水不溶性有機溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等が挙げられ、中でも、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましい。得られた有機層の温度を２５℃を超える温度に保持した状態で水不溶性有機溶媒を留去して、析出した結晶を洗浄、乾燥することにより、（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを単離することができる。なお、反応終了後において、例えば、上記水不溶性有機溶媒を添加する際に、反応生成物の安定化を目的として、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いて、反応液のｐＨを７以上にすることが好ましい。

【0041】

本発明の（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンは、例えば、上記のようにして得た（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを溶媒に溶解した溶液を、２５℃以下に保持して晶析させ、析出した結晶から粒径が１００μｍ以下の結晶を分取することにより得ることができる。

【0042】

（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを溶解する上記溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；メタノール、エタノール等のアルコール；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル等が挙げられる。これらの中でも、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましい。

【0043】

上記溶媒の使用量は、（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン１００重量部に対して１０〜３０００重量部であるのが好ましく、５０〜２０００重量部であるのがより好ましい。溶媒の使用量が１０重量部未満の場合には、収率が低下するおそれがある。一方、溶媒の使用量が３０００重量部を超える場合には、容積効率が悪化するおそれがある。

【0044】

（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを溶媒に溶解した溶液から結晶を析出させる際には、当該溶液を撹拌するのが好ましい。撹拌方法としては、撹拌機等を用いる通常の方法を用いることができる。撹拌時間は、特に限定されるものではないが、５〜３０時間であるのが好ましい。

【0045】

（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを析出させる方法は、特に限定されるものではなく、例えば、減圧法や冷却法等を挙げることができる。なお、（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの使用量が上記溶媒に対する溶解度より多く、過飽和の状態であって、例えば、固体の（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを含む溶液を撹拌している場合であっても、２５℃以下においては、（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンが析出する。

【0046】

本発明における特定の条件において（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンが析出する理由は定かではないが、（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの特定の溶媒に対する溶解度が、（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンのそれよりも小さいためであると考えられる。

【0047】

（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの溶液を晶析させて得られた析出物は、通常、（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンおよび（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンからなる（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンである。このとき、（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの結晶は、通常、（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの結晶に比較して小さいため、例えば、目開き１００μｍの篩で分級することにより、（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンに含まれる（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを分取することができる。

【0048】

本発明は、さらに、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩とモノアルキルアミン化合物とを反応させて得られる反応液に、水不溶性有機溶媒を添加し、分液して得た有機層に、（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを含む種晶を添加して、２５℃以下に保持することにより、（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを、容易に効率よく製造する方法を提供する。上記水不溶性有機溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等が挙げられ、中でも、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましい。

【0049】

また、前もって製造した（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを溶媒に溶解させた溶液に、（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを含む種晶を添加して、２５℃以下に保持することにより、（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを、容易に効率よく製造することができる。（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを溶解させる溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の水不溶性有機溶媒が挙げられ、中でも、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましい。溶媒の使用量は、（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン１００重量部に対して１０〜３０００重量部であるのが好ましく、５０〜２０００重量部であるのがより好ましい。

【0050】

種晶を添加して（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを析出させる方法は、特に限定されるものではなく、例えば、減圧法や冷却法等を挙げることができる。

【0051】

種晶の使用量は、溶媒に溶解している（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンに対して０．０１〜０．５モル％であるのが好ましく、０．０１〜０．１モル％であるのがより好ましい。種晶としての（Ｅ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの使用量が０．０１モル％未満の場合には、種晶としての効果が出ず収率が低下するおそれがある。一方、０．５モル％を超える場合には、使用量に見合う効果がなく経済的でなくなるおそれがある。

【0052】

上記のようにして得られた（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することにより、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを製造することができる。

【0053】

還元する際に用いる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムおよびシアン化水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、トルエン等が挙げられる。反応温度は、２０〜１００℃であるのが好ましい。反応時間は、１〜３０時間であるのが好ましい。また、必要に応じて、酢酸等のプロトン供給源を用いてもよい。反応溶媒として水不溶性溶媒を使用した場合には、反応終了後、水を添加して分液し、分液により得られた有機層の溶媒を留去し、析出した結晶を再結晶することにより、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを単離することができる。

【発明の効果】

【0054】

本発明によれば、医薬等の製造中間体として有用な（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを、容易に高収率で製造することができる。

【発明を実施するための形態】

【0055】

以下に実施例および比較例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。

【0056】

製造例１
撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた１Ｌ容の４つ口フラスコに、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩８８．１ｇ（０．５０モル）およびメタノール１６８ｇを仕込み、３８．５重量％モノメチルアミン塩酸塩水溶液８７．８ｇ（０．５０モル）を２５℃で２０分間を要して滴下した。滴下終了後、３０℃で５時間反応させた。

【0057】

反応終了後、メタノールを留去した。留去後、３．１重量％水酸化ナトリウム水溶液１２１．４ｇおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３００ｇを添加して分液した。分液により得られた有機層の温度を４０℃に保持した状態で溶媒を留去し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を、エタノール１００ｇで２回洗浄して、乾燥することにより、（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン６２．５ｇ（０．３７４モル）を得た。得られた（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの収率は、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩に対して７４．８％であった。

【0058】

得られた結晶が（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンであることを、下記の分析結果により確認した。
分子量：１６７．２３
融点：８５．３〜８６．４℃
元素分析：Ｃ；５７．２３％、Ｈ；５．５５％、Ｎ；８．３８％（理論値：Ｃ；５７．４６％、Ｈ；５．４２％、Ｎ；８．３７％）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：３２３０、３０７９、３０６４、２９２９、２９０４、２８１３、１６２９、１５５２、１５１３、１４８８、１４２７、１４１３、１３５１、１２９０、１２５１、１２３４、１１７６、１１４５、１０９３、１０６０、１０１２、９７９、９５４、８５６、８４２、７５９、７４０、６９８、６６３、５６５、４６８、４５３
^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：９．９０（ｂ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、３Ｈ）
固体ＮＭＲ^１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：３９．１１、９１．０８、１２９．７０、１３２．２５、１３４．２１、１４９．５１、１５８．５３、１８４．８０。

【0059】

実施例１
撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた１Ｌ容の４つ口フラスコに、製造例１と同様にして得られた（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン８３．６ｇ（０．５０モル）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３３２．２ｇを仕込み、２５℃で５時間撹拌して晶析させた。

【0060】

析出した結晶をろ過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｇで２回洗浄して、乾燥することにより、（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン７０．２ｇ（０．４２モル）を得た。この結晶を目開き１００μｍの篩で分級することにより、（Ｅ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン３．５ｇ（０．０２モル）を取得することができた。得られた（Ｅ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの収率は、使用した（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンに対して４．２％であった。

【0061】

分級で得られた結晶（粒径が１００μｍ以下の結晶）が（Ｅ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンであることを、下記の分析結果により確認した。
分子量：１６７．２３
融点：６５〜６６℃
元素分析：Ｃ；５７．２３％、Ｈ；５．５５％、Ｎ；８．３８％（理論値：Ｃ；５７．４６％、Ｈ；５．４２％、Ｎ；８．３７％）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：３２３０、３０７９、３０６４、２９２９、２８１３、１８２４、１７６６、１６２９、１５５２、１５１３、１４８８、１４１３、１３５１、１２９０、１２５１、１２３４、１１７６、１１４５、１０９３、１０６０、１０１２、９７９、９５４、８４２、８０４、７５９、７４０、６９８、６６３、５６５、４６８、４５３
固体ＮＭＲ^１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：３０．０９、９１．０８、１２９．７０、１３２．２５、１３４．２１、１４９．５１、１５８．７３、１８４．８０。

【0062】

実施例２
撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた１Ｌ容の４つ口フラスコに、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩８８．１ｇ（０．５０モル）およびメタノール１６８ｇを仕込み、３８．５重量％モノメチルアミン塩酸塩水溶液８７．８ｇ（０．５０モル）を２５℃で２０分間を要して滴下した。滴下終了後、３０℃で５時間反応させた。

【0063】

反応終了後、メタノールを留去した。留去後、３．１重量％水酸化ナトリウム水溶液１２１．４ｇおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３００ｇを添加して分液した。分液により得られた有機層を冷却し、２５℃で、実施例１で得られた（Ｅ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン０．０１ｇを種晶として添加した。−５℃まで冷却した後、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を、エタノール１００ｇで２回洗浄して、乾燥することにより、（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン７０．２ｇ（０．４２モル）を得た。得られた（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの収率は、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩に対して８４％であった。

【0064】

得られた（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの物性を、以下に示す。
分子量：１６７．２３
融点：７６．４〜８１．１℃
元素分析：Ｃ；５７．２３％、Ｈ；５．５５％、Ｎ；８．３８％（理論値：Ｃ；５７．４６％、Ｈ；５．４２％、Ｎ；８．３７％）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：３２３０、３０７９、３０６６、２９３１、２８１５、１６２９、１５５２、１５１３、１４８８、１４２７、１４１３、１３５１、１２９２、１２５３、１２３４、１１７６、１１４７、１０９３、１０６０、１０１２、９７９、９５６、８４２、８０４、７５９、７４０、７００、６６３、５６６、４６８、４５３。

【0065】

比較例１
撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた１Ｌ容の４つ口フラスコに、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩８８．１ｇ（０．５０モル）およびメタノール１６８ｇを仕込み、３８．５重量％モノメチルアミン塩酸塩水溶液８７．８ｇ（０．５０モル）を２５℃で２０分間を要して滴下した。滴下終了後、３０℃で５時間反応させた。

【0066】

反応終了後、メタノールを留去した。留去後、３．１重量％水酸化ナトリウム水溶液１２１．４ｇおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｇを添加して分液した。分液により得られた有機層を冷却し、２５℃で、製造例１で得られた（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン０．０１ｇを種晶として添加した。−５℃まで冷却した後、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を、エタノール１００ｇで２回洗浄して、乾燥することにより、（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン６２．５ｇ（０．３７４モル）を得た。得られた（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの収率は、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩に対して７４．８％であった。

【0067】

得られた結晶が（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンであることを、下記の分析結果により確認した。
融点：８５．３〜８６．４℃
元素分析：Ｃ；５７．２３％、Ｈ；５．５５％、Ｎ；８．３８％（理論値：Ｃ；５７．４６％、Ｈ；５．４２％、Ｎ；８．３７％）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ^−１）：３２３０、３０７９、３０６４、２９２９、２９０４、２８１３、１６２９、１５５２、１５１３、１４８８、１４２７、１４１３、１３５１、１２９０、１２５１、１２３４、１１７６、１１４５、１０９３、１０６０、１０１２、９７９、９５４、８５６、８４２、７５９、７４０、６９８、６６３、５６５、４６８、４５３
^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：９．９０（ｂ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、３Ｈ）
固体ＮＭＲ^１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：３９．１１、９１．０８、１２９．７０、１３２．２５、１３４．２１、１４９．５１、１５８．５３、１８４．８０。