特許 6000248 ２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマ体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6000248

(24)【登録日】2016年9月9日

(45)【発行日】2016年9月28日

(54)【発明の名称】２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマ体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/42 20060101AFI20160915BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/42 ZCSP

【請求項の数】10

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2013-523574(P2013-523574)

(86)(22)【出願日】2011年8月5日

(65)【公表番号】特表2013-533296(P2013-533296A)

(43)【公表日】2013年8月22日

(86)【国際出願番号】EP2011063504

(87)【国際公開番号】WO2012019967

(87)【国際公開日】20120216

【審査請求日】2014年7月22日

(31)【優先権主張番号】61/428,336

(32)【優先日】2010年12月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】10305884.8

(32)【優先日】2010年8月12日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】クラウス−ディーター・グラフ

(72)【発明者】

【氏名】ヨールク・リーケザップ

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５３９０５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０５８６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 GREEN.T.W. et al.，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS THIRD EDITION，JOHN WILEY & SONS, INC.，１９９９年，p.442-449, 518-525

【文献】 日本化学会編，光学異性体の分離［季刊 化学総説 Ｎｏ．６］，株式会社 学会出版センター，１９９６年 ６月１０日，第３版，P45-54

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

［式中、
Ｒ１は、水素原子であり；
Ｒ２は、ピリミジンであり；
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃である］
の化合物を得るための方法であって：
ａ）式ＩＩ

【化2】

（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式Ｉの化合物の通り定義される）の化合物を、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で鏡像異性的に純粋な助剤と混合する工程；
ｂ）鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物より構成される塩を分別結晶により分離する工程；及び
ｃ）鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物より構成される塩から式Ｉの化合物を単離する工程；
を含む、上記方法。

【請求項2】

使用される鏡像異性的に純粋な助剤が、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン、（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン、（Ｓ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｓ）−１−シクロプロピルエチルアミン又は（Ｒ）−１−シクロプロピルエチルアミンである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

使用される有機溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

式ＩＩの化合物の鏡像異性的に純粋な助剤に対するモル比が、０．５〜１．１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

式ＩＶ

【化3】

［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に記載の式Ｉの化合物の通り定義され；
Ｒ５は、−ＮＨ₂である］
の化合物又はその塩を得るための方法であって：
ａ）請求項１に記載の式ＩＩ［ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は式Ｉの化合物の通り定義さ
れる］の化合物を、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で鏡像異性的に純粋な助剤と混合する工程；
ｂ）鏡像異性的に純粋な助剤及び請求項１に記載の式Ｉの化合物より構成される塩を分別結晶により分離する工程；
ｃ）鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物より構成される塩から式Ｉの化合物を単離する工程；及び
ｄ）生じた式Ｉの化合物を、アンモニアで、式ＩＶの化合物又はその塩に変換する工程；
を含む、上記方法。

【請求項6】

式ＩＩＩ

【化4】

［式中、
Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載の式Ｉの化合物の通りに定義され；
Ｒ５は、−ＮＨ₂である］
の化合物又はその塩を得るための方法であって：
ａ）請求項１に記載の式ＩＩ［ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１の通りに定義される］の化合物を、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で鏡像異性的に純粋な助剤と混合する工程；
ｂ）鏡像異性的に純粋な助剤及び請求項１に記載の式Ｉの化合物より構成される塩を分別結晶により分離する工程；
ｃ）鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物より構成される塩から式Ｉの化合物を単離する工程；及び
ｄ）生じた式Ｉの化合物を、アンモニアで、請求項５記載の式ＩＶの化合物又はその塩に変換する工程；及び
ｅ）生じた式ＩＶの化合物又はその塩を式ＩＩＩの化合物又はその塩に変換する工程；を含む、上記方法。

【請求項7】

式Ｉ

【化5】

［式中、
Ｒ１は、水素原子であり；
Ｒ２は、ピリミジンであり；
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃である］
の化合物。

【請求項8】

式ＩＩ

【化6】

［式中、
Ｒ１は、水素原子であり；
Ｒ２は、ピリミジンであり；
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃である］
の化合物。

【請求項9】

（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸アミド（式ＩＩＩａ）、又はその塩、及び（Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸アミド（式ＩＩＩｂ）、又はその塩から成るシリーズから選択される式ＩＩＩの化合物。

【化7】

【請求項10】

式ＩＶ

【化8】

［式中、
Ｒ１は、水素原子であり；
Ｒ２は、ピリミジンであり；
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；
Ｒ５は、−ＮＨ₂である］
の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式Ｉの２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体のエナンチオマ体のラセミ体分割による製造方法に関する。

【化1】

【背景技術】

【0002】

ラセミ体のそのエナンチオマ体への分離は、鏡像異性的に純粋な助剤の添加によるジアステレオマ塩の生成及びその後の分別結晶による分離を通して起こる。式Ｉの化合物は、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３で記載されたＩｋｂキナーゼ阻害剤の製造のための好適な中間体である。

【0003】

鏡像異性的に純粋な２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体が、ＩｋＢキナーゼ阻害剤を含む薬学的に活性な成分の合成のための構成要素として使用されることは知られている（参照：特許文献２、特許文献３）。これらの構成要素は、従来、不斉合性を経由して単離した場合にのみ製造できるので、鏡像異性的に純粋な化合物は、通常、キラル固定相でラセミ体の面倒なクロマトグラフィ分離を経由して得られる。これらのクロマトグラフィ法は、装置及び時間の観点より非常にコストがかかり、量が制限され、及び非常に多量の溶媒を使用する。その上、キラル固定相は非常に高価である。従って、このアクセスルートは、工業生産に対して全く実現可能ではない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】ＷＯ第０１／３０７７４号Ａ１

【特許文献2】ＷＯ第２００４／０２２５５３号Ａ１

【特許文献3】ＵＳ第２００７／０１４２４１７号Ａ１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は、式Ｉの化合物の製造のために前述した不利益をもたらさない技術的方法を見つけ出すことである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

鏡像異性的に純粋な助剤を添加してジアステレオマ塩の生成を通したラセミ体の式Ｉのエナンチオマへの分離は、以下に定義された式ＩＩの化合物の場合実施可能であることは、今、公知である。式Ｉの化合物の製造は、それにより、実施するのが技術的に容易な方法で、高収率及び高エナンチオマ純度を有する、時間節約でき、コスト節約てきる方法に影響を与える。それは、また、問題なくスケールアップを可能にする。

【発明を実施するための形態】

【0007】

従って、本発明は、式Ｉの化合物を得るための方法に関し：

【化2】

ここで、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は−ＣＮであり；
Ｒ２は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、３−ヒドロキシピロール−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン及びβ−カルボリンから成るシリーズから選択されるヘテロアリール残基であり；ここで、ヘテロアリール残基は、無置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され；
又は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり；
ここでアリール残基は、無置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され；
Ｒ３は、水素原子であり；
又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
又は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここで、アリール残基は、無置換であるか、又は−ＮＯ₂、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される置換基で一回、二回又は三回互いに独立に置換され；
又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；
又は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び、無置換であるか、又は−ＮＯ₂、−Ｏ−ＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され、及びここで、Ｒ７は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；

【0008】

ここで：
ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式Ｉの化合物の通りに定義され式ＩＩの化合物を鏡像異性的に純粋な助剤と一緒に有機溶媒又は有機溶媒の混合物中に混合し；

【化3】

ｂ）鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物より構成された塩を分別結晶により分離し；及び
ｃ）鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物より構成された塩から式Ｉの化合物を単離する；
ことを含む。

【0009】

一実施態様において、本発明は式Ｉの化合物を得るための方法に関し、ここで、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒであり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素又は塩素で置換され；
Ｒ３は、フェニル、メチル又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；
ここで：
ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式Ｉの化合物の通りに定義された式ＩＩの化合物を酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びジエチルエーテルから成るシリーズから選択される有機溶媒又は有機溶媒の混合物に、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｓ）−１−シクロプロピルエチルアミン及び（Ｒ）−１−シクロプロピルエチルアミンから成るシリーズからエナンチオマ純粋な助剤と一緒に混合し；
ｂ）鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物より構成される塩を分別結晶により分離し；及び
ｃ）式Ｉの化合物を鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物より構成された塩より単離すること；
を含む。

【0010】

一実施態様において、式Ｉ及びＩＩの化合物などの上記及び下記で概略述べる本発明に基づく化合物及び方法における基Ｒ１は、水素原子、Ｆ又はＣｌであり、別の実施態様において、それは水素原子又はＦであり、別の実施態様においてそれは水素原子である。

【0011】

一実施態様において、式Ｉ及びＩＩの化合物などの上記及び下記で概略述べる本発明に基づく化合物及び方法における基Ｒ２は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾー、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾー、３−ヒドロキシピロール−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン及びβ−カルボリンから成るシリーズから選択されるヘテロアリール残基であり、ここで、ヘテロアリール残基は、無置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され、及び別の実施態様においては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、３−ヒドロキシピロール−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン及びβ−カルボリンから成るシリーズから選択され、ここで、ヘテロアリール残基は、無置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ及びハロゲンから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され、及び別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル及びハロゲンから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換される。別の実施態様において、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり、別の実施態様において、それは、フェニル又はピリジニルであり、別の実施態様において、それは、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、別の実施態様において、それは、ピリジニル又はピリミジニルであり、別の実施態様において、それは、フェニルであり、別の実施態様において、それは、ピリジニルであり、別の実施態様において、それは、ピリミジニルであり、別の実施態様において、それは、チアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であり又はフッ素若しくは塩素で置換され、及び、別の実施態様において、無置換であり又はフッ素で置換され、及び、別の実施態様において、無置換である。ピリジニルを表すＲ２は、基ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルのいずれか一つ又はそれより多くてもよく、ピリミジニルを表すＲ２は、基ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル及びピリミジン−５−イルのいずれか一つ又はそれより多くてもよく、チアゾリルを表すＲ２は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イルのいずれか一つ又はそれより多くてもよい。

【0012】

一実施態様において、式Ｉ及びＩＩの化合物などの上記及び下記で概略述べる本発明に基づく化合物及び方法における基Ｒ３は、メチル、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃又は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでＲ７は水素原子であり、及びアリールは、無置換フェニルであり、別の実施態様において、それは、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃又は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでＲ７は水素原子であり、及びアリールは、無置換フェニルであり、別の実施態様において、それはメチルであり、別の実施態様において、それは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃、即ち、ｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、別の実施態様において、それは、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでＲ７は水素原子であり、及びアリールは、無置換フェニル、即ち、ベンジルオキシ基である。

【0013】

本発明は、一つ又はそれより多くの実施態様及び／又は他の機能及び／又は基の特定の意味又は本明細書に特定した機能を有する化合物及び方法の定義の全ての組合せに関する。

【0014】

用語「（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル」、「（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル」及び「（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル」は、その炭素鎖が直鎖又は分枝鎖であり、及び、１、２又は３個の炭素原子、又は１、２、３又は４個の炭素原子、又は１、２、３、４又は５個の炭素原子をそれぞれ含む炭化水素残基の意味として理解される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びペンチルがある。

【0015】

用語「−ＣＨ（Ｒ７）−」は、メチレン、エチレン、イソプロピレン、イソブチレン又はペンチレンなどの直鎖又は分枝鎖の炭化水素残基の意味として理解される。Ｒ７が水素原子であり、アリールがフェニルである残基「−ＣＨ（Ｒ７）−」の例は、ベンジルである。

【0016】

Ｒ１が水素原子（Ｈ）である場合、これは、式Ｉ及びＩＩの化合物、及び基Ｒ１を含む以下に定義される他の化合物におけるフェニル残基が、無置換のフェニル残基であることを意味する。Ｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒなどの水素原子以外の意味を有する場合、これは、Ｒ１を含むフェニル残基の場合、水素原子がそれぞれの基又は原子で代替されたこと、即ち、前記フェニル残基は、置換基としてそれぞれの基又は原子を含む置換フェニル残基であることを意味する。そのような置換基は、２−位、３−位、及び４−位を含むフェニル残基のいかなる位置に存在してもよい。それは、一般的に、式Ｉ及びＩＩの化合物及び下記に定義する他の化合物の全ての基に適用し、例えば、置換基がいかなる好適な位置にも存在でき、及び一つより多くの置換基が基に存在する場合、置換基が同一又は異なっていてもよいヘテロアリール残基及びアリール残基を表すＲ２にも適用する。

【0017】

用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、ヨウ素（Ｉ）及び臭素 （Ｂｒ）の意味として理解される。一実施態様において、ハロゲンはＦ又はＣｌであり、別の実施態様において、それはＦである。

【0018】

式Ｉ及び以下で定義する他の化合物における炭素原子に隣接したアステリスクは、それぞれの化合物は、Ｒ−エナンチオマ又はＳ−エナンチオマのいずれかの個別のエナンチオマとして存在することを意味し、ここで、用語「個別のエナンチオマとして存在する」は、化合物が反対のエナンチオマの存在に対して本質的に純粋なエナンチオマとして存在することの意味として理解される。一実施態様において、ｅｅ値、即ち本発明に基づく実質的に純粋なエナンチオマのパーセントでのエナンチオマ過剰率は、＞９０％であり、別の実施態様において、＞９５％であり、別の実施態様において、＞９８％であり、別の実施態様において、＞９９％であり、ここで、サンプルの更なる使用を期待され、及び採用された条件下で入手可能な本発明に基づいて得られる特定サンプルのｅｅ値は、特定な場合の特異性に依存して自然に変化する。

【0019】

用語「鏡像異性的に純粋な助剤」は、式Ｉ及びＩＩのカルボン酸を有するジアステレオ塩を形成することができる少なくとも一つのキラリティ中心を有する鏡像異性的に純粋なアミン化合物を意味するとして理解される。一実施態様において、一つのキラリティを有するそのような助剤が採用される。別の実施態様において、そのような助剤は、キラル性の１−アリール−エチルアミン、１−シクロアルキル−エチルアミン、１−アリール−プロピルアミン及び１−シクロアルキル−プロピルアミンの物質分類からの化合物であり、ここで、アリールは、例えば、フェニル、又は１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチルであり、及び無置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ及びハロゲンから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立して、一回、二回又は三回置換され、及びシクロアルキルは、例えば、シクロプロピル又はシクロヘキシルである。一実施態様において、鏡像異性的に純粋な助剤は、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン、（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン、（Ｓ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｓ）−１−シクロプロピルエチルアミン及び（Ｒ）−１−シクロプロピルエチルアミンから成るシリーズから選択され、別の実施態様において、それは、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン及び（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンから成るシリーズから選択され、及び別の実施態様において、それは（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンである。採用した鏡像異性的に純粋な助剤の化学的純度は、＞９５％、エナンチオマ過剰率は、＞９０％であるべきである。特定の場合に採用される助剤のキラリティは、その場合の特異性及び式Ｉの化合物の望ましいキラリティに依存する。

【0020】

用語「分別結晶」は、結晶を分離するために物質の溶解性の差異を活用する分離方法を意味するとして理解される。結晶化は、濃度変化、温度変化又は、例えば、種結晶の使用など他の誘因によっても発生することができる。

【0021】

分別結晶方法のために、式ＩＩのラセミ化合物は、好適な溶媒又は溶媒混合物に懸濁し、又は溶解できる。好適な溶媒としては、例えば、酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピル及びジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はジエチルエーテルなどのエーテルがある。一実施態様において、酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル及びメチルｔｅｒｔ−ブチエーテルから成るシリーズから選択される溶媒、別の実施態様において、酢酸ｎ−ブチル及びジイソプロピルエーテル又はその混合物から成るシリーズから選択される溶媒が採用される。鏡像異性的に純粋な助剤、例えば、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｓ）−１−シクロプロピルエチルアミン、（Ｒ）−１−シクロプロピルエチルアミン、特に、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン又は（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンは、その後、この溶液又は懸濁液に撹拌しながら加えられる。式ＩＩの化合物及び鏡像異性的に純粋な助剤が導入される順序は、また、逆転可能である。式ＩＩの化合物の鏡像異性的に純粋な助剤に対するモル比は、好ましくは、約０．５〜約１．１である。一実施態様において、 式ＩＩの化合物の鏡像異性的に純粋な助剤に対するモル比は、約０．９〜約１．１である。別の実施態様において、約０．９〜約 １．０であり、別の実施態様において、約１．０〜約 １．１である。

【0022】

式ＩＩの化合物の鏡像異性的に純粋な助剤との混合操作は、通常、約２０℃から、採用された溶媒又は溶媒混合物の沸点までの温度で、好ましくは、沸点までの上昇温度で、例えば、約２０℃〜約６０℃の温度で、又は、約４０℃〜約６０℃の温度で、又は４０℃〜沸点の温度で実施される。混合は、普通は、ある時間範囲内で、例えば、約１時間〜約５時間の範囲で起こる。式ＩＩの化合物の助剤との完全な反応を確実にするために、混合物は、通常、しばらくの間、温度で保持される。

【0023】

分別結晶は、式ＩＩの化合物及び鏡像異性的に純粋な助剤を含む加熱混合物の冷却、及び／又は、溶媒の部分蒸発、及び／又は、更なる溶媒の添加、及び／又は、種結晶の添加により開始できる。冷却は、式Ｉの化合物及び鏡像異性的に純粋な助剤より構成された塩を含む結晶が沈殿するまで、好ましくは、徐々に実施される。結晶化の完結のために、混合物は普通は約０℃〜約３０°の温度、特に、約５℃〜約２０℃の終了温度に冷却される。式Ｉの化合物及び鏡像異性的に純粋な助剤より構成される塩を含む結晶は分離され、及び好適な溶媒で洗浄される。分離は、例えば、濾過又は遠心分離により起こり得る。好適な溶媒は、例えば、酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルなどのエステル又はジイソプロピルエーテル若しくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテルである。希望すれば、得られた結晶は、例えば、減圧下又は大気圧で、約６０℃などの上昇温度で乾燥できる。

【0024】

式Ｉの化合物及び鏡像異性的に純粋な助剤より構成された塩を含む結晶が分離された残存母液は溶液中に残存し、式Ｉの化合物の望まない反対のエナンチオマ及び鏡像異性的に純粋な助剤より成る塩を含む。鏡像異性的に純粋な助剤から式Ｉの化合物を後処理し、分離した後、望まないエナンチオマは、場合により、例えば、無水物の塩基誘導ラセミ化、又はその場生成した活性エステルを経由してラセミ化でき、及び前述の方法に準拠した更なるラセミ分割を実施しなければならない。即ち、望まないエナンチオマがリサイクルできる。

【0025】

鏡像異性的に純粋な助剤との塩の形成中に存在する分離した結晶からの式Ｉの望ましい化合物の単離は、当業者に公知の方法に基づき実施できる。例えば、式Ｉの化合物及び鏡像異性的に純粋な助剤より構成された塩を含む結晶は、好適な溶媒中で懸濁させ、又は溶解させ、及び懸濁液若しくは溶液は、好適な酸、例えば、硫酸と、例えば、室温などの約１０℃〜約３０℃の温度で混合される。助剤は、その後、溶液中に溶解し、又は残存し、式Ｉの化合物は、一般的に沈殿し、又は、さもなくば、標準的な手法で得ることができる。好適な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノールなどのアルコール又は酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｎ−ブチルなどのエステル又はアルコールの水との混合物を含む溶媒の混合物である。式Ｉの化合物及び鏡像異性的に純粋な助剤より構成された塩を得るための手法に関する上記の説明は、式Ｉの化合物を得るための手法に対応して適用される。

【0026】

本発明は、また、式ＩＶの化合物又はその塩を得るための方法に関し、

【化4】

ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉの化合物の通りに定義され；
Ｒ５は、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ６又は−Ｎ（Ｒ６）₂であり、ここで、Ｒ６は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又はアリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され；
ここで：
ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式Ｉの化合物の通りに定義された式ＩＩの化合物を、有機溶媒又は有機溶媒と鏡像異性的に純粋な助剤との混合物中に混合し；
ｂ）鏡像異性的に純粋な助剤と式Ｉの化合物より構成された塩を分別結晶により分離し；
ｃ）鏡像異性的に純粋な助剤と式Ｉの化合物より構成された塩から式Ｉの化合物を単離し；及び
ｄ）得られた式Ｉの化合物をアンモニア又は式Ｈ₂Ｎ−Ｒ６若しくはＨＮ（Ｒ６）₂のアミンで、式ＩＶの化合物又はその塩に変換し、ここでＲ６は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又はアリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択される；
を含む。

【0027】

一実施態様において、本発明は、式ＩＶの化合物又はその塩を得るための方法に関し、ここで、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒであり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素若しくは塩素で置換され；
Ｒ３は、フェニル、メチル又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；
Ｒ５は、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ６又は−Ｎ（Ｒ６）₂であり、ここで、Ｒ６は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又はアリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され；
ここで、
ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式Ｉの化合物の通りに定義された式ＩＩの化合物を、酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びジエチルエーテルから選択される有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｓ）−１−シクロプロピルエチルアミン及び（Ｒ）−１−シクロプロピルエチルアミンから成るシリーズから選択される鏡像異性的に純粋な助剤と混合し；
ｂ）鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物から構成された塩を分別結晶により分離し；
ｃ）鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物から構成された塩から式Ｉの化合物を単離し；及び
ｄ）得られた式Ｉの化合物をアンモニア又は式Ｈ₂Ｎ−Ｒ６若しくはＨＮ（Ｒ６）₂のアミンで、式ＩＶの化合物又はその塩に変換し、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択される；を含む。

【0028】

一実施態様において、式ＩＶ化合物などの、本発明に基づく化合物及び方法における上記及び下記で概略述べる基Ｒ５は、−ＮＨ₂又は−Ｎ（Ｈ）−Ｒ６であり、別の実施態様において、それは−ＮＨ₂である。

【0029】

一実施態様において、式ＩＶ化合物などの、本発明に基づく化合物及び方法における上記及び下記で概略述べる基Ｒ６は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、別の実施態様において、それはメチルである。

【0030】

基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３又は製造工程ａ）、ｂ）及びｃ）に関する上記の説明は、対応して、式ＩＶの化合物及び上記で定義した製造工程に適合する。製造工程ｄ）は、例えば、当業者に公知で、例えば、M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th edition, Wiley-Interscience, New York, 2001に記載のカルボン酸からカルボキサミド生成のための方法及び反応条件に基づき実施できる。一般的に、カルボキサミド生成のために、カルボン酸は、１，１′−カルボニルジイミダゾール又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミドなどの好適な試薬で、テトラヒドロフランのようなエーテル又はアセトニトリルなど不活性溶媒中で、−２０℃〜溶媒の沸点までの温度で活性化し、及びアンモニア又は望ましいアミンを加えて、式ＩＶのそれぞれのアミドへ転換する。

【0031】

本発明は、また、式ＩＩＩの化合物又はその塩を得るための方法に関し、

【化5】

ここで、Ｒ１及びＲ２は式Ｉの化合物の通りに定義され；
Ｒ５は、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ６又は−Ｎ（Ｒ６）₂であり、ここで、Ｒ６は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又はアリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され；
ここで、
ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式Ｉの化合物の通りに定義された式ＩＩの化合物を有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、鏡像異性的に純粋な助剤と混合し；
ｂ）鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物より構成された塩を分別結晶により分離し；
ｃ）鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物より構成された塩から式Ｉの化合物を単離し；
ｄ）生成した式Ｉの化合物をアンモニア又は式Ｈ₂Ｎ−Ｒ６若しくはＨＮ（Ｒ６）₂で、式ＩＶの化合物又はその塩に変換し、ここで、Ｒ６は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又はアリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され；及び
ｅ）生成した式ＩＶの化合物又はその塩を生成した式ＩＩＩの化合物又はその塩に変換すること；
を含む。

【0032】

一実施態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物又はその塩を得るための方法に関し、ここで、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒであり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素若しくは塩素で置換され；
Ｒ５は、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ６又は−Ｎ（Ｒ６）₂であり、ここで、Ｒ６は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又はアリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され；
ここで：
ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式Ｉの化合物の通りに定義された式ＩＩの化合物を、酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びジエチルエーテルから成るシリーズから選択される有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミン、（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｓ）−１−シクロプロピルエチルアミン及び（Ｒ）−１−シクロプロピルエチルアミンから成るシリーズから選択される鏡像異性的に純粋な助剤と混合し；
ｂ）鏡像異性的に純粋な助剤及び式Ｉの化合物より構成された塩を分別結晶により分離し；
ｄ）生成した式Ｉの化合物をアンモニア又は式Ｈ₂Ｎ−Ｒ６若しくはＨＮ（Ｒ６）₂で、式ＩＶの化合物又はその塩に変換し、ここで、Ｒ６は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又はアリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され；及び
ｅ）生成した式ＩＶの化合物又はその塩を式ＩＩＩの化合物又はその塩に変換すること；
を含む。

【0033】

基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５又は製造工程ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に関する上記の説明は、対応して、式ＩＩＩの化合物及び上記で定義した製造工程に適合する。製造工程ｅ）は、例えば、当業者に公知で、例えば、M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th edition, Wiley-Interscience, New York, 2001；又は M. J. Burk et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 7054；又は M. J. Burk et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 7054 に記載のアミンを得るためのカルボキサミド及びカルバメートの開裂ための方法及び反応条件に基づき実施できる。例えば、式ＩＩＩの化合物を得るために式ＩＶの化合物における基Ｒ３Ｃ（Ｏ）−で表されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の開裂は、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素又は水などの好適な溶媒中、約０℃〜約５０℃の温度で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸による処理などの標準条件で達成できる。

【0034】

製造工程ｄ）及びｅ）における立体異性体を含む塩生成が可能な式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の塩の製造は、それ自体公知の標準的手法に基づき実施できる。式ＩＩＩ及びＩＶの化合物が酸基を含む場合、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び場合により置換されるアンモニウム塩及びアミジニウム塩は、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラート、アンモニア又は有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモールなどのアミン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミジン；リシン、オルニチン又はアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの塩基性試薬を用いて製造できる。式ＩＩＩ及びＩＶの化合物が塩基性基を含む場合、安定な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ｐ−トルエスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロールリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸又はトリフルオロ酢酸などの無機酸及び有機酸を含む酸性試薬を用いて製造できる。これらの説明は、同様に、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩｂの化合物など本発明に記載の他の化合物の塩にも適用され、それらは塩の生成が可能であり、及び本発明の方法に採用することができ、又はそれらにより得られ、又はその塩の生成が丁度本発明の主題である。

【0035】

このような条件下で、＞９９％ｅｅのエナンチオマ純度が、再結晶化などの繰り返しの追加の富化段階の必要なしで、本発明の方法に基づき式Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の製造で達成される。

【0036】

式ＩＩの出発化合物は公知であり、又は文献に記載された方法に基づき、又はそれに類似の方法で製造できる。例えば、K. El Abdioui et al., Bull. Soc. Chim. Belg. 1997,
106, 425 又は、P.M.T. Ferreira et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 3697に記載の方法と類似の方法で合成できる式ＶＩの化合物は、式ＩＩａの化合物を得るために、式Ｖのアミンと、テトラヒドロフランなどのエーテル又はジイソプロピルエーテルなどの好適な溶媒中、好ましくは、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド又は炭酸セシウムなどのアルカリ金属の炭酸塩などの塩基の存在下で、約−１０℃〜約３０℃の温度で反応できる。

【0037】

【化6】

【0038】

生成した式ＩＩａの化合物は、式ＩＩｂの化合物へ、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ルビジウム（ＲｂＯＨ）又は水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物により、水又はテトラヒドロフラン若しくはジオキサンなどのエーテル又は水及びエーテルの混合物などの好適な溶媒又は溶媒の混合物中で、約０℃〜約１２０℃の温度で、例えば、約２０℃〜約８０℃の温度で、又は約２０℃〜約６０℃の温度での処理により転換することができ、ここで、Ｒ４は、水素原子又はリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムなどのアルカリ金属であり、即ち、基Ｒ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、カルボン酸基又はそのアルカリ金属塩である。反応時間は、一般的に、約０．５時間〜約８時間であり、反応混合物の組成及び選択される温度範囲に依存する。生成した式ＩＩｂの化合物は、その後、本発明に基づき製造された全ての化合物の単離に適用される標準的方法により、例えば、水性の後処理、場合により、硫酸などの酸の添加により、例えば、酢酸エチル 又はジクロロメタンなどの好適な溶媒による抽出により、又は結晶化により、反応混合物から単離される。

【0039】

【化7】

【0040】

式ＶＩ、Ｖ、ＩＩａ及びＩＩｂの化合物において、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉの化合物の通りに定義し；
Ｒ４は、水素原子又はアルカリ金属イオンであり；
Ｒ９は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は−ＣＨ（Ｒ８）−アリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及びここで、Ｒ８は、水素原子又は （Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して、
水素原子であり；
又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
又は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここで、アリール残基は無置換であるか、又は互いに独立して、−ＮＯ₂、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成るシリーズから選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され；
又は、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃；
又は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び、無置換であるか、又は互いに独立に、−ＮＯ₂、−Ｏ−ＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成るシリーズから選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され、及びここで、Ｒ７は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。式ＩＩａの化合物の式ＩＩｂへの転換における、二つの異なった保護基の、即ち、窒素原子におけるアシル基Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−及びＲ１０−Ｃ（Ｏ）−の内の一つ及びカルボン酸基を保護するエステル機能Ｒ９ＯＣ（Ｏ）の同時開裂は、驚くべきことに、選択的手法で、副生成物の生成なしで進行し、その結果、式ＩＩｂの化合物を高収率で製造する。この新規で、高度に選択的なワンポット反応は、その結果、場合により工業生産に適する。

【0041】

本発明は、それ故、また、式ＩＩｂの化合物を得るための方法に関し、

【化8】

ここで、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉの化合物の通りに定義し；
Ｒ４は、水素原子又はアルカリ金属イオンであり；
Ｒ１１は水素原子であり；
又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
又は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここで、アリール残基は無置換であるか、又は互いに独立して、−ＮＯ₂、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成るシリーズから選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され；
又は、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；
又は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び、無置換でり、又は互いに独立に、−ＮＯ₂、−Ｏ−ＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成るシリーズから選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され、及びここで、Ｒ７は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；

【0042】

ここで、式ＩＩｂの化合物を得るために、式ＩＩａの化合物をアルカリ金属の水酸化物と反応させることを含み；

【化9】

ここで；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉの化合物の通りに定義し；
Ｒ９は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は−ＣＨ（Ｒ８）−アリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及びここで、Ｒ８は水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
Ｒ１０は水素原子であり；、
又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
又は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここでアリール残基は、無置換であるか、又は互いに独立に、−ＮＯ₂、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成るシリーズから選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され；
又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；
又は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び、無置換であるか、又は互いに独立に、−ＮＯ₂、−Ｏ−ＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成るシリーズから選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され、及びここで、Ｒ７は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。

【0043】

基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５に関する上記の説明は、対応して、式ＩＩｂ及び式ＩＩａの化合物及びその転換方法に適合する。式ＩＩａの化合物の式ＩＩｂの化合物への転換に関する具体的な説明は既に上述した通りである。

【0044】

一実施態様において、本発明は式ＩＩｂの化合物を得るための方法に関し、
ここで、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒであり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニ、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素若しくは塩素で置換され；
Ｒ４は、水素原子であり；
Ｒ１１は、フェニル、メチル又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；
ここで、式ＩＩｂの化合物を得るために、式ＩＩａの化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させることを含み、
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、式ＩＩｂの化合物の通りに定義され；
Ｒ３及びＲ１０は、互いに独立して、フェニル、メチル又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；
Ｒ９は、メチル又はエチルである。

【0045】

一実施態様において、式ＩＩｂの化合物など、上記及び下記で概略を示す本発明に基づく化合物及び方法における基Ｒ４は、水素原子又はナトリウムイオンであり、別の実施態様において、それは水素原子である。

【0046】

一実施態様において、式ＩＩａの化合物など、上記及び下記で概略を示す本発明に基づく化合物及び方法における基Ｒ９は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、別の実施態様において、それは（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルであり、別の実施態様において、それはメチル又はエチルであり、別の実施態様において、それはメチルである。

【0047】

一実施態様において、式ＩＩａの化合物など、上記及び下記で概略を示す本発明に基づく化合物及び方法における基Ｒ１０は、メチル、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃又は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここで、Ｒ７は水素原子であり、及びアリールは、無置換フェニルであり、別の実施態様において、それは、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃又は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでＲ７は水素原子であり、及びアリールは無置換フェニルであり、別の実施態様において、それはメチルであり、別の実施態様において、それは、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり、別の実施態様において、それは、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでＲ７は水素原子であり、及びアリールは、無置換フェニルである。

【0048】

一実施態様において、式ＩＩｂの化合物など、上記及び下記で概略を示す本発明に基づく化合物及び方法における基Ｒ１１は、メチル、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃又は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでＲ７は水素原子であり、及びアリールは無置換フェニルであり、別の実施態様において、それは、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃又は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでＲ７は水素原子であり、及びアリールは無置換フェニルであり、別の実施態様において、 それはメチルであり、別の実施態様において、それは、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり、別の実施態様において、 それは、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでＲ７は水素原子であり、及びアリールは、無置換フェニルである。

【0049】

本発明の更なる態様は、式Ｉ、ＩＩＩ及びＩＶそれ自身、また、本発明で更に提供されるそれらの塩の形体における、２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体又は２，３−ジアミノプロパン酸誘導体である。用語「エナンチオマの混合物」は、本明細書において、特に、一つのエナンチオマがその反対のエナンチオマと比較して富化され、又は実質的に純粋な形体として存在し、及び、例えば、エナンチオマ過剰率ｅｅが、一実施態様において、＞９０％であり、又は別の実施態様において、＞９５％であり、又は別の実施態様において、＞９８％であり、又は別の実施態様において、＞９９％であるとの意味として理解すべきである。

【0050】

その結果、本発明は、また、式Ｉの新規な化合物に関し、

【化10】

ここで、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は−ＣＮであり；
Ｒ２は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、３−ヒドロキシピロール−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン及びβ−カルボリンから成るシリーズから選択されるヘテロアリール残基であり、ここでヘテロアリール残基は、無置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され；
又は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここでアリール残基は無置換であるか、又は
（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され；
Ｒ３は水素原子であり；
又は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
又は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここでアリール残基は無置換であるか、又は−ＮＯ₂、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成るシリーズから選択
される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され；
又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；
又は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリール、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び無置換であるか、又は−ＮＯ₂、−Ｏ−ＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され、及びここで、Ｒ７は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
但し、式Ｉの化合物は（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノ−プロピオン酸、即ち、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が無置換フェニルであり、Ｒ３が−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでアリールは無置換フェニルであり、Ｒ７が水素原子であり、キラル炭素原子がＳ構成を有する式Ｉの化合物ではない。

【0051】

一実施態様において、本発明は式Ｉの新規化合物に関し、
ここで、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒであり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素若しくは塩素で置換され；
Ｒ３は、フェニル、メチル又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃である。

【0052】

本発明の別の態様は、式ＩＩの新規化合物に関し、それは本発明に基づく式Ｉの化合物の製造のための出発物質であり、

【化11】

ここで、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は−ＣＮであり；
Ｒ２は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、３−ヒドロキシピロール−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン及びβ−カルボリンから成るシリーズから選択されるヘテロアリール残基であり、ここでヘテロアリール残基は無置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され；
又は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここで、アリール残基は無置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択さ
れる置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され；
Ｒ３は、水素原子であり；
又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
又はフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここでアリール残基は無置換であるか、又は、−ＮＯ₂、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され；
又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；
又は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び無置換であるか、又は−ＮＯ₂、−Ｏ−ＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され、及びここで、Ｒ７は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。

【0053】

一実施態様において、本発明は式ＩＩの新規化合物に関し、
ここで、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒであり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素若しくは塩素で置換され；
Ｒ３は、フェニル、メチル又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃である。

【0054】

本発明は、更に、（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸アミド（式ＩＩＩａ）、又はその塩、及び（Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸アミド（式ＩＩＩｂ）、又はその塩、から成るシリーズから選択される式ＩＩＩの化合物に関する。一実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物、又はその塩であり、及び別の実施態様において、それは式ＩＩＩｂの化合物、又はその塩である。

【0055】

【化12】

【0056】

本発明は、更に、式ＩＶの新規化合物に関し、

【化13】

ここで、
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は−ＣＮであり；
Ｒ２は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、３−ヒドロキシピロール−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン及びβ−カルボリンから成るシリーズから選択されるヘテロアリール残基であり、ここで、ヘテロアリール残基は、無置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され；
又はフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここで、アリール残基は無置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル−、アミノカルボニル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−から成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され；
Ｒ３は、水素原子であり；
又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
又は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択されるアリール残基であり、ここでアリール残基は、無置換であるか、又は−ＮＯ₂、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され；
又は、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；
又は、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ７）−アリールであり、ここで、アリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され、及び無置換であるか、又は−ＮＯ₂、−Ｏ−ＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ成るシリーズから選択される置換基で、互いに独立に、一回、二回又は三回置換され、及びここで、Ｒ７は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
Ｒ５は、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ６又は−Ｎ（Ｒ６）₂であり、ここで、Ｒ６は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又はアリールであり、ここでアリール残基は、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル及びフルオレニルから成るシリーズから選択され；

【0057】

一実施態様において、本発明は式ＩＶの新規化合物に関し、
ここで
Ｒ１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒであり；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルは、無置換であるか、又はフッ素若しくは塩素で置換され；
Ｒ３は、フェニル、メチル又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₃であり；
Ｒ５は、−ＮＨ₂である。

【0058】

既に示した通り、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５に関する上記の説明及び上記で定義した実施態様は、対応して、化合物それ自体が本発明の主題である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物に適用する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、例えば、ＷＯ第０１／３０７７４号Ａ１、ＷＯ第２００４／０２２５５３号Ａ１及びＵＳ第２００７／０１４２４１７号Ａ１に記載のＩｋｂキナーゼ阻害剤製造のための中間化合物として好適である。

【0059】

本発明は、以下の実施態様を参照してより詳細に示す。最終生成物は、一般的に、¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆中、特に指示しない限り）、質量分析、及び、場合により、キラルＨＰＬＣ分析により特徴化される。温度データは、摂氏の温度で示されるＲＴは、室温（約２２℃〜２６℃）を意味する。使用するいかなる略号も、説明されるか、又は標準的な慣例に対応する。

【0060】

実施例１
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸の製造
工程１：
２−アニリノ−ピリミジン（７１ｇ、４１５ｍｍｏｌ；T. Matsukawa et al., Yakugaku Zasshi 1951, 71, 933に準拠して製造）及びリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）溶液を−５℃に冷却した。この温度で、２−［ビス「（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ−プロパ−２−エン酸メチル（１００ｇ、３３２ｍｍｏｌ；K. El Abdioui et al., Bull. Soc. Chim. Belg. 1997, 106, 425に準拠して製造）の テトラヒドロフラン (70 ml) 溶液を加え、混合物を、更に、−５℃で４時間撹拌し、その後、ＲＴに暖めた。
工程２：
工程１で得られた反応混合物を、２３％の水酸化ナトリウム溶液（２９０ｇ、１．６ｍｏｌ）と混合し、そして還流下で７時間加熱した。テトラヒドロフランは蒸留して除去し、反応溶液をＲＴに冷却し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４００ｍｌ）で抽出した。水相はイソプロパノール（２６０ｍｌ）で希釈し、そして、ｐＨ４に到達するまで２Ｎの硫酸を加えた。沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（８２ｇ、６９％）をクリーム色の固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４，Ｍ＝３５８．４０ｇ／ｍｏｌ；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９（（Ｍ＋１）⁺，１００％）；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１２．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；融点：１６５℃（分解）。

【0061】

実施例２
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（Ｓ）−１−フェニルエチル−アンモニウムの製造
工程１
実施例１の通りに製造した、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（１２０ｇ、３３５ ｍｍｏｌ）の酢酸ｎ−ブチル（１０００ｍｌ）中の懸濁液に、５０℃で、（Ｓ）−１−フェニルエチル−アミン（３８．５ｇ，３１８ｍｍｏｌ；９９．７％：化学的純度；９９．３％ｅｅ（エナンチオマ過剰率）；ＢＡＳＦ）を混合し、混合物は、この温度で、更に、２時間撹拌し、そしてその後、ＲＴに冷却した。沈殿した固体を吸引ろ過し、そして乾燥してクリーム色の結晶性の粗生成物（８３．９ｇ）を得て、それは、直接、工程２において用いた。
工程２
工程１で得られた粗生成物（８３．９ｇ）を酢酸エチル（５９０ｍｌ）中で２時間還流下で加熱し、その後、５℃に冷却した。固体を吸引ろ過し、乾燥して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（Ｓ）−１−フェニルエチル−アンモニウム（７２．１ｇ；４５％；９９．５％ｄｅ（ジアステレオマ過剰率））を無色の固体として得た。
Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４，Ｍ＝４７９．５８ｇ／ｍｏｌ；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ₄）：δ＝８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；融点：１７４℃。

【0062】

実施例３
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸の製造
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（Ｓ）−１−フェニルエチル−アンモニウム（３７．２ｇ、７７．５ｍｍｏｌ，９９．５％：ｄｅ）の水性イソプロパノール（５０％強度、９０ｍｌ）中の懸濁液を、１Ｎの硫酸（９７ｍｌ、４８．５ｍｍｏｌ）と混合し、そしてＲＴで１時間撹拌した。固体を吸引ろ過して、乾燥し、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（２６．５ｇ、９５％、＞９９．９％ｅｅ） を無色の固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４，Ｍ＝３５８．４０ｇ／ｍｏｌ；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９（（Ｍ＋１）⁺，１００％）；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１２．６０（ｂｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ，２５０ｘ４．６ｍｍ，ｎ−ヘプタン＋０．１％ＴＦＡ：エタノール＋０．１％ＴＦＡ９５：５，１ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ）：保持時間［ｍｉｎ］＝１９．１（Ｓ），２１．４（Ｒ）。

【0063】

実施例４
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸アミドの製造
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（１１．９ｇ，３３．２ｍｍｏｌ，＞９９．９％ｅｅ）のアセトニトリル（３６ｍｌ）中の懸濁液を、１，１′−カルボニルジイミダゾール（８．３６ｇ，５１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２５ｍｌ）溶液と−１５℃で混合し、そして反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。その後、アンモニア（４．０ｇ，２２２ｍｍｏｌ）を導入し、混合物を、更に１時間撹拌し、そして、その後、２Ｎの硫酸を用いてｐＨ４．５に調整した。アセトニトリルを蒸留して除去し、そして沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸アミド（１１．３ｇ、９５％、＞９９．９％ ｅｅ）を無色の固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ３，Ｍ＝３５７．４２ｇ／ｍｏｌ；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８（（Ｍ＋１）＋，１００％）；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ，２５０ｘ４．６ｍｍ，ｎ−ヘプタン：エタノール８０：２０，１ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ）：保持時間［ｍｉｎ］＝７．２（Ｓ），９．２（Ｒ）；融点：１５７℃（分解）。

【0064】

実施例５
（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸アミドの製造
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸アミド（４８．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ、＞ ９９．９％ｅｅ）を、４０℃で、塩酸（１６％強度、８０ｍｌ）内に分割して導入し、そして得られた溶液を、この温度で１時間撹拌した。５℃に冷却した後、ｐＨを、濃水酸化カリウム溶液を加えて１０に調整した。沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン酸アミド（３５．３ｇ、８０％収率、７９％含量、９９．８％ｅｅ）を無色の固体として得て、それは、更に、反応させるか、あるいは、希望通り、再度水溶液から結晶化した。
Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ，Ｍ＝２５７．２９ｇ／ｍｏｌ；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８（（Ｍ＋１）＋，１００％）；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．６及び１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２及び９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｂｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ，２５０ｘ４．６ｍｍ，エタノール＋０．１％ジエチルアミン：メタノール＋０．１％ジエチルアミン５０：５０，１ｍｌ／ｍｉｎ，２３１ｎｍ）：保持時間［ｍｉｎ］＝４．５（Ｓ），６．８（Ｒ）；融点：１３９℃。

【0065】

実施例６
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン酸
工程１
２−アニリノ−ピリジン（３．４０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（１２ｍｌ）中の懸濁液を、２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ−プロパ−２−エン酸メチル（６．０３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と混合し、そして還流下で２３時間加熱した。懸濁液を熱ろ過し、そして得られた溶液を減圧下で蒸発させた。
工程２
工程１で得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、３２％強度の水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）と混合し、４時間還流下で加熱した。得られた懸濁液を濾過し、そして得られた溶液を水と混合した。テトラヒドロフランを蒸留して除去し、水溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。水相をイソプロパノール（３０ｍｌ）で希釈し、そしてｐＨ４に到達するまで、２Ｎの硫酸と混合した。沈殿した固体を吸引ろ過し、乾燥して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（２．２５ｇ、３２％）をクリーム色の固体として得た。
Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４，Ｍ＝３５７．４１ｇ／ｍｏｌ；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８（（Ｍ＋１）⁺，１００％）；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ＝８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３２（ｍ，６Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；融点１４０℃（分解）。

【0066】

実施例７
２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ−３−（フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン酸メチル
実施例６の工程１で得られた一定量の反応混合物を、ジイソプロピルエーテルで希釈し、そしてｐＨ５に到達するまで、２Ｎの硫酸と混合し、乾燥して、２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノ−３−（フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン酸メチルを黄色の固体として得た。
Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ６，Ｍ＝４７１．５６ｇ／ｍｏｌ；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２（（Ｍ＋１）⁺，１００％）；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．３及び１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．３及び１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３及び１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，１８Ｈ）ｐｐｍ；融点１０３℃。

【0067】

実施例８
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（Ｓ）−１−フェニルエチル−アンモニウム
工程１
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（６．８０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のジイソプロピル エーテル（５０ｍｌ）中の懸濁液を、６０℃で、（Ｓ）−１−フェニルエチル−アミン（２．２０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）溶液と混合した。混合物をこの温度で更に一時間撹拌し、その後、ＲＴに冷却した。沈殿した固体を、吸引ろ過し、乾燥して、クリーム色の結晶性の粗生成物（３．５０ｇ）を得て、それは工程２で直接使用した。
工程２
工程１で得られた粗生成物（３．５０ｇ）は、ジイソプロピルエーテル（７０ｍｌ）中、１時間還流下で加熱し、その後、ＲＴに冷却した。固体を吸引ろ過し、乾燥して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（Ｓ）−１−フェニルエチル−アンモニウム（２．４０ｇ、２８％、９９．５％ｄｅ）を無色の固体として得た。
Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４，Ｍ＝４７８．６ｇ／ｍｏｌ；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ₄）：δ＝８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，１１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；融点１３１℃〜１３６℃。

【0068】

実施例９
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン酸
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（Ｓ）−１−フェニルエチル−アンモニウム （２．２５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、９９．５％ｄｅ）の水性イソプロパノール（５０％強度、６ｍｌ）中の懸濁液を、１Ｎの硫酸（６ｍｌ、５．８５ｍｍｏｌ）と混合し、そしてＲＴで２時間撹拌した。固体を吸引ろ過し、乾燥して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン酸（１．３５ｇ、８１％、＞９９．９％ｅｅ）を無色の固体として得た。
Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４，Ｍ＝３５７．４１ｇ／ｍｏｌ；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８（（Ｍ＋１）⁺，１００％）；¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ＝８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．３２（ｍ，６Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ，２５０ｘ４．６ｍｍ，ｎ−ヘプタン＋０．１％ＴＦＡ：エタノール＋０．１％ＴＦＡ９７：３，１．２ｍｌ／ｍｉｎ，２４０ｎｍ）：保持時間［ｍｉｎ］＝９．７（Ｓ），１１．５（Ｒ）；融点１４４℃（分解）。