6021910 ３−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸誘導体及び医薬としてのそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6021910

(24)【登録日】2016年10月14日

(45)【発行日】2016年11月9日

(54)【発明の名称】３−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸誘導体及び医薬としてのそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 263/34 20060101AFI20161027BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 9/08 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 7/10 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20161027BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20161027BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20161027BHJP

【ＦＩ】

   C07D263/34CSP

   A61K31/421

   A61P9/04

   A61P9/00

   A61P9/10

   A61P9/12

   A61P9/08

   A61P9/10 101

   A61P7/10

   A61P7/02

   A61P19/02

   A61P13/12

   A61P11/00

   A61P11/06

   A61P37/02

   A61P3/10

   A61P25/04

   A61P25/00

   A61K45/00

【請求項の数】10

【全頁数】62

(21)【出願番号】特願2014-522086(P2014-522086)

(86)(22)【出願日】2012年7月25日

(65)【公表番号】特表2014-525912(P2014-525912A)

(43)【公表日】2014年10月2日

(86)【国際出願番号】EP2012064628

(87)【国際公開番号】WO2013014204

(87)【国際公開日】20130131

【審査請求日】2015年7月14日

(31)【優先権主張番号】11305971.1

(32)【優先日】2011年7月26日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】スヴェン・ルフ

(72)【発明者】

【氏名】ヨーゼフ・ペルナーシュトルファー

(72)【発明者】

【氏名】トールステン・ザドウスキー

(72)【発明者】

【氏名】ゲオルク・ホルスティック

(72)【発明者】

【氏名】ヘルマン・シュローダー

(72)【発明者】

【氏名】クリスティアン・ブニング

(72)【発明者】

【氏名】クラウス・ヴィルト

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５２９５４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５２１９２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０７９１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０３５２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３９０８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／００３１１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／００３１１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０３２４９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０６３７３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１２４８３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０８３１６３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１６６３８７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 DUBLANCHET A. C.，STRUCTURE-BASED DESIGN AND SYNTHESIS OF NOVEL NON-ZINC CHELATING MMP-12 INHIBITORS，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，英国，PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE，２００５年 ８月１５日，V15 N16，P3787-3790

【文献】 BADLAND M.，THIOPHENE AND BIOISOSTERE DERIVATIVES AS NEW MMP12 INHIBITORS，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，英国，PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE，２０１１年 １月 １日，V21 N1，P528-530

【文献】 REGISTRY(STN)[online]，２００３年

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２６３／３４

Ａ６１Ｋ ３１／４２１

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ７／０２〜１０

Ａ６１Ｐ ９／００〜１２

Ａ６１Ｐ １１／００〜０６

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ ２５／００〜０４

Ａ６１Ｐ ３７／０２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式Ｉ

【化1】

［式中、Ｈｔは、

【化2】

からなる群より選択され；
Ｇは、Ｒ⁷¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ¹は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＦ₃、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_sＨ_2s−、Ａｒ−Ｃ_sＨ_2s−、Ａｒ−Ｏ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−及びＮＣ−からなる群より選択され；ここでｓは０、１、２及び３からなる群より選択される整数であり；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−及びＮＣ−からなる群より選択され；
Ｒ¹⁰は、Ｒ¹¹であり；
Ｒ¹¹は、Ａｒであり；
Ｒ³⁰は、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル及びＲ³²Ｃ_u−Ｈ_2u−からなる群より選択され、ここでｕは０、１、２及び３からなる群より選択される整数であり；
Ｒ³²は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１、２又は３個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は
６員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ₂−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＨ−及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
Ｒ⁴⁰は、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ⁵⁰は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ⁶⁰は、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ⁷¹は、水素であり；
Ａｒは、基Ａｒとは互いに独立して、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１、２又は３個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は６員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ₂−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、ＣＦ₃及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
ｍは、数ｍとは互いに独立して、０、１及び２からなる群より選択される整数であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、互いに独立して、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
ここで全てのアルキル、Ｃ_sＨ_2s、Ｃ_uＨ_2u、（ＣＨ₂）_x及び（ＣＨ₂）_y基は、互いに独立して、かついずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される］
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。

【請求項2】

任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式Ｉ−２、

【化2】

［式中、
Ｇは、Ｒ⁷¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−からなる群より選択され；
Ｒ¹⁰は、Ｒ¹¹であり；
Ｒ¹¹は、Ａｒであり；
Ｒ³⁰は、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル及びＲ³²Ｃ_u−Ｈ_2u−からなる群より選択され、ここでｕは０、１、２及び３からなる群より選択される整数であり；
Ｒ³²は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１、２又は３個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は
６員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ₂−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＨ−及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
Ｒ⁴⁰は、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ⁵⁰は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ⁶⁰は、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ⁷¹は、水素であり；
Ａｒは、基Ａｒとは互いに独立して、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１、２又は３個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は６員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ₂−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、ＣＦ₃及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
ｍは、数ｍとは互いに独立して、０、１及び２からなる群より選択される整数であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、互いに独立して、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
ここで全てのアルキル、Ｃ_sＨ_2s、Ｃ_uＨ_2u、（ＣＨ₂）_x及び（ＣＨ₂）_y基は、互いに独立して、かついずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される］
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。

【請求項3】

請求項１又は２に記載される、任意の立体異性体形態の若しくはいずれかの比の立体異性体形態の混合物である式Ｉ或いは式Ｉ−２の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であって、式中、
Ｒ³⁰はＲ³²−Ｃ_uＨ_2u−であり、ここでｕは０及び１からなる群より選択される整数であり；
Ｒ³²は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１、２又は３個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は６員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ₂−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＨ−及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
Ｒ⁴⁰は水素である、
上記化合物。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載される、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式Ｉ或いは式Ｉ−２の化合物、又はその生理学的に許容
しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であって、式中
Ｒ⁵⁰は水素であり；
Ｒ⁶⁰は水素である、
上記化合物。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれか１項に記載される、任意の立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式Ｉ或いは式Ｉ−２の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であって、式中
Ｒ³⁰はＲ³²−Ｃ_uＨ_2u−であり、ここでｕは整数０であり；
Ｒ⁴⁰は水素である、
上記化合物。

【請求項6】

３−シクロヘキシル−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ｍ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−４−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−シクロヘキシル−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（２−クロロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−シクロヘキシル−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載される、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式Ｉ或いは式Ｉ−２の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそれらのいずれかの生理的に許容しうる溶媒和物の製造方法であって、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる工程、

【化4】

を含み、
ここで式ＩＩ及びＩＩＩの化合物における基Ｈｔ、Ｇ、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰及びＲ⁶⁰は式Ｉの化合物において定義されたとおりであり、そしてさらに、官能基は保護された形態又は前駆体基の形態で存在し得、かつ式ＩＩの化合物における基Ｊは、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−又はハロゲンである、上記方法。

【請求項8】

医薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉ或いは式Ｉ−２の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。

【請求項9】

少なくとも１つの、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉ或いは式Ｉ−２の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。

【請求項10】

心不全、うっ血性心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能不全、心肥大、心臓弁膜症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血管透過性障害の処置のため、浮腫、血栓症、関節リウマチ、変形性関節症、腎不全、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、免疫疾患、糖尿病合併症、線維性疾患、疼痛、虚血若しくは再灌流障害又は神経変性疾患の処置のため、又は心臓保護若しくは腎臓保護のため又は利尿薬として スタンドアローン処置又は確立された利尿薬と組み合わせて）の、医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉ或いは式Ｉ−２の化合物又はその生理学的に許容しうる塩又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式Ｉ、

【化1】

［式中、Ｈｔ、Ｇ、Ｒ¹⁰、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰及びＲ⁶⁰は以下に示された意味を有する］の化合物に関し、これらの化合物は有益な薬学的に活性な化合物である。これらはプロテアーゼカテプシンＡの阻害剤であり、そして例えばアテローム性動脈硬化症、心不全、腎疾患、肝疾患又は炎症性疾患のような疾患の処置に有用である。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、それらの使用、及びそれらを含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

カテプシンＡ（ＥＣ＝３．４．１６．５；遺伝子記号ＣＴＳＡ）は、リソソームカルボキシペプチダーゼＡ又は防御タンパク質としても知られるプロテアーゼである。これは２つの他の哺乳類に代表的な、レチノイド誘導性セリンカルボキシペプチダーゼ及び卵黄形成カルボキシペプチダーゼ様タンパク質しか含まないセリンカルボキシペプチダーゼのファミリーに属する。細胞内で、カテプシンＡはリソソーム中にあり、ここでベータ−ガラクトシダーゼ及びノイラミニダーゼと共に高分子量複合体を形成する。カテプシンＡのこれらのグリコシダーゼとの相互作用は、それらのリソソームへの正確な経路のために必須であり、かつそれらをリソソーム内タンパク質分解から保護する。ｃｔｓａ遺伝子における様々な変異から生じるカテプシンＡの欠乏は、常染色体劣性リソソーム蓄積症のガラクトシアリドーシスとして現れる、ベータ−ガラクトシダーゼ及びノイラミニダーゼの二次的欠損をもたらす（非特許文献１を参照のこと）。ｃｔｓａにおいて同定された変異の大部分は、タンパク質の折り畳み又は安定性に影響を及ぼすミスセンス変異である。それらはどれも、酵素の活性部位において生じることは示されていない（非特許文献２）。従って、リソソーム蓄積症は、触媒的に不活性なカテプシンＡ変異体を用いて矯正され得る（非特許文献３）。従って、カテプシンＡの構造的機能は、その触媒活性と分離可能である。このことは、マウスのｃｔｓａ遺伝子における欠損と対照的に、ｃｔｓａ遺伝子における触媒的不活性化変異を有するマウスはヒト疾患のガラクトシアリドーシスの徴候を発生しないという観察によっても強調される（非特許文献４、非特許文献５）。

【0003】

カテプシンＡは、天然に存在する様々な生理活性ペプチドに対して、酸性ｐＨでカルボキシペプチダーゼ活性を示し、そして中性ｐＨでデアミダーゼ活性及びエステラーゼ活性を示す。インビトロ研究は、カテプシンＡがアンジオテンシンＩをアンジオテンシン１−９に変換し、そしてブラジキニンを、ブラジキニンＢ１受容体のリガンドであるブラジキニン１−８に変換するということを示した。これはエンドセリン−１、ニューロキニン及びオキシトシンを加水分解し、そしてサブスタンスＰを脱アミドする（非特許文献６を参照のこと）。高いカテプシンＡ活性が尿中で検出されており、尿細管ブラジキニン分解の原因であるということを示唆した（非特許文献７）。しかし、この酵素はまた、血小板及びリンパ球からも放出され得、そして抗原プロセシングに関与するかもしれない抗原提示細胞において発現される（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。ヒト器官の免疫組織化学は、腎尿細管細胞、気管支上皮細胞、精巣のライディッヒ細胞及び脳の大き
いニューロンにおける顕著な発現を明らかにした（非特許文献１１）。これは、単球のマクロファージへの分化の間に上方調節される（非特許文献１２）。構造的及び酵素的機能とは別に、カテプシンＡは、ノイラミニダーゼ及び選択的にスプライシングされたベータ−ガラクトシダーゼと結合して、線維芽細胞、平滑筋細胞、軟骨芽細胞、白血球及び特定の癌細胞型で発現される細胞表面ラミニン及びエラスチン受容体複合体を形成することが示されている（非特許文献１３）。

【0004】

局所的ブラジキニンレベルの調節に関するカテプシンＡの重要性は、高血圧の動物モデルにおいて実証されている。カテプシンＡ活性の薬理的阻害は、腎臓ブラジキニンレベルを増加させ、そして塩誘導高血圧の発生を防止した（非特許文献１４）。これはまた、カテプシンＡの発現を抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチドにより達成され得た（非特許文献１５）。高血圧に加えて、ブラジキニンの有益な効果は様々なさらなる心血管疾患及び他の疾患において実証されてきた（非特許文献１６；非特許文献１７を参照のこと）。従って、カテプシンＡ阻害剤の主要な適応症としては、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、心肥大、血管肥大、左心室機能不全、特に心筋梗塞後左心室機能不全、腎疾患、例えば腎線維症、腎不全及び腎機能不全；肝疾患、例えば肝線維症及び肝硬変、糖尿病合併症、例えば腎症、さらには心臓及び腎臓のような器官の器官保護が挙げられる。

【0005】

上で示したように、カテプシンＡ阻害剤は、ブラジキニンＢ１受容体リガンドブラジキニン１−８の生成を防止し得る（非特許文献７）。ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストについて示されてきたように、このことは、疼痛、特に神経障害性疼痛、及び炎症の処置のためにカテプシンＡ阻害剤を使用する機会を提供する（非特許文献１８を参照のこと）。カテプシンＡ阻害剤はさらに、高血圧動物において血小板凝集を抑制するカテプシンＡ阻害剤エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）Ｂ（プロピオラクトン誘導体）について実証されてきたように、抗血小板剤として使用され得る（非特許文献１９）。

【0006】

さらに、プロスタシン、エラスターゼ又はマトリプターゼのような他のセリンプロテアーゼのように、カテプシンＡは、アミロライド感受性上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）を刺激し得、そしてそれにより、上皮膜を横切る流体体積の調節に関与する（非特許文献２０を参照のこと）。従って、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道感染症及び肺癌のような呼吸器疾患は、カテプシンＡ阻害剤の使用により寛解され得る。腎臓におけるカテプシンＡ調節は、利尿を促進し、そしてそれにより降圧効果を誘導するために使用され得る。

【0007】

上述の化合物エベラクトンＢに加えて、カテプシンＡに対する阻害効果は、特許文献１に記載される特定のジペプチドフェニルアラニン誘導体について見出されている。カテプシンＡを阻害し、かつ上述の疾患及びカテプシンＡが役割を果たすさらなる疾患の処置のための機会を提供するさらなる化合物の必要性がある。本発明は、以下で定義される式Ｉの酸素置換３−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸誘導体を提供することによりこの必要性を満たす。

【0008】

３−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸部分が存在し得る特定の化合物は、既に記載されている。例えば、特許文献２において、アミン官能基の窒素原子、ヘテロアロイル基及び非常に広く定義されるさらなる基を有する、ステロイド核受容体の活性を調節するアミン誘導体が記載される。特許文献３において、ベータ−アミノ基上にアシル基を有し、かつマトリックメタロプロテアーゼ及び／又は腫瘍壊死因子の阻害剤である、広く定義されたベータ−アミノ酸誘導体が記載される。特許文献４及び特許文献５において、血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２のアンタゴニストに関連し、かつ血小板凝集を阻害し、しかしさらに、ピラゾロイルアミノ基を有する炭素原子上のカルボン酸誘導体基を有する、ピラゾロイルアミノ置換カルボン酸誘導体が記載される。アミノ基の窒素原子が環系に接続され
ており、かつ血液凝固酵素第Ｘａ因子及び／又は第ＶＩＩａ因子の阻害剤である、他のピラゾロイルアミノ置換化合物が特許文献６において記載される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】ＪＰ ２００５／１４５８３９

【特許文献2】ＷＯ ２００６／０７６２０２

【特許文献3】ＵＳ ２００４／００７２８０２

【特許文献4】ＷＯ ２００９／０８０２２６

【特許文献5】ＷＯ ２００９／０８０２２７

【特許文献6】ＷＯ ２００４／０５６８１５

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ａ．ｄ’Ａｚｚｏ ｅｔ ａｌ．、「Ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ」、ｖｏｌ．２」（１９９５）、２８３５−２８３７

【非特許文献2】Ｇ．Ｒｕｄｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５ （１９９８）、６２１−６２５

【非特許文献3】Ｎ．Ｊ．Ｇａｌｊａｒｔ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（１９９１）、１４７５４−１４７６２

【非特許文献4】Ｒ．Ｊ．Ｒｏｔｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．７（１９９８）１７８７−１７９４

【非特許文献5】Ｖ．Ｓｅｙｒａｎｔｅｐｅ ｅｔ ａｌ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１７（２００８）、１９７３−１９８１

【非特許文献6】Ｍ．Ｈｉｒａｉｗａ、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５６（１９９９）、８９４−９０７

【非特許文献7】Ｍ．Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１７（１９９５）、１８１−１９０

【非特許文献8】Ｗ．Ｌ．Ｈａｎｎａ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３（１９９４）、４６６３−４６７２

【非特許文献9】Ｈ．Ｏｓｔｒｏｗｓｋａ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．８６（１９９７）、３９３−４０４

【非特許文献10】Ｍ．Ｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．（２００９年１１月３０日オンライン）

【非特許文献11】Ｏ．Ｓｏｈｍａ ｅｔ ａｌ．、Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０（１９９９）、２１０−２１４

【非特許文献12】Ｎ．Ｍ．Ｓｔａｍａｔｏｓ ｅｔ ａｌ．、ＦＥＢＳ Ｊ．２７２（２００５）、２５４５−２５５６

【非特許文献13】Ａ．Ｈｉｎｅｋ、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３７７（１９９６）、４７１−４８０

【非特許文献14】Ｈ．Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２６（１９９９）、６１３−６２０

【非特許文献15】Ｉ．Ｈａｊａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３１（２０００）、８２０−８２６

【非特許文献16】Ｊ．Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８７（２００６）、６６５−７５

【非特許文献17】Ｐ．Ｍａｄｅｄｄｕ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．３（２００７）、２０８−２２１

【非特許文献18】Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．３（２００４）、８４５−８５２

【非特許文献19】Ｈ．Ｏｓｔｒｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５（２００５）、３４８−３５３

【非特許文献20】Ｃ．Ｐｌａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．７８（２００７）、２３−４６

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明の主題は、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式Ｉ、

【化2】

［式中、Ｈｔは

【化3】

からなる群より選択され；

【0012】

Ｇは、Ｒ⁷¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁷²−Ｎ（Ｒ⁷³）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−及びテトラゾール−５−イルからなる群より選択され；
Ｒ¹は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＦ₃、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_sＨ_2s−、Ａｒ−Ｃ_sＨ_2s−、Ａｒ−Ｏ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−及びＮＣ−からなる群より選択され；ここでｓは、０、１、２及び３からなる群より選択される整数であり；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−及びＮＣ−からなる群より選択され；
Ｒ³は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ⁴は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_sＨ_2s−及びＡｒ−Ｃ_sＨ_2s−からなる群より選択され、ここでｓは、０、１、２及び３からなる群より選択される整数であり；
Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−及びＮＣ−からなる群より選択され；
Ｒ¹⁰は、Ｒ¹¹、Ｈｅｔ²−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁴−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−からなる群より選択され；
Ｒ¹¹は、水素、Ｒ¹⁴、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、Ａｒ及びＨｅｔ³からなる群より選択され；
Ｒ¹⁴は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｒ¹⁶−Ｏ−、オキソ、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ³、ＮＣ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ¹−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルであり；
Ｒ¹⁶は、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
Ｒ³⁰は、Ｒ³¹、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、Ｒ³²−Ｃ_uＨ_2u−及びＨｅｔ³−Ｃ_uＨ_2u−からなる群より選択され、ここでｕは、０、１、２及び３からなる群より選択される整数であり；
Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルであり；

【0013】

Ｒ³²は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１、２又は３個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は６員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、Ｒ³³−Ｏ−、Ｒ³³−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ₂−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）Ｎ−、Ｈｅｔ¹、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＨ−及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
Ｒ³³は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１、２又は３個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、５員又は６員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
Ｒ⁴⁰は、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる群より選択され；
又はＲ³⁰及びＲ⁴⁰は一緒に、１つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基で場合により置換された（ＣＨ₂）_xであり、ここでｘは、２、３、４及び５からなる群より選択される整数であり；
Ｒ⁵⁰は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ⁶⁰は、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルからなる群より選択され；
又はＲ⁵⁰及びＲ⁶⁰は一緒に、１つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基で場合により置換された（ＣＨ₂）_yであり、ここでｙは、２、３、４及び５からなる群より選択される整数であり；
又はＲ³⁰及びＲ⁵⁰は一緒に、１つ若しくはそれ以上の同じか若しくは異なる（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基で場合により置換された（ＣＨ₂）_zであり、ここでｚは、２、３、４及び５からなる群より選択される整数であり；

【0014】

Ｒ⁷¹は、水素、並びに（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ⁷²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_b−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、Ｈｅｔ⁴及び−（ＣＨ₂）_b−Ｈｅｔ⁴からなる群より選択され、ここでアルキル又はシクロアルキルは、ハロゲン、ＨＯ−、ＨＯＯＣ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＮＣ−、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され、かつｂは０、１又は２であり；
Ｒ⁷³は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルからなる群より選択され；
又は
Ｒ⁷²及びＲ⁷³は、それらが結合して売る窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和単環式複素環を形成し、該複素環は、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を場合により含み、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
Ａｒは、基Ａｒとは互いに独立して、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１、２又は３個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、５員又は６員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ₂−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、ＣＦ₃及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；

【0015】

Ｈｅｔ¹は、基Ｈｅｔ¹とは互いに独立して、それを介してＨｅｔ¹が結合している環窒素原子、並びに場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１個又は２個の同じか又は異なるさらなる環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、オキソ及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された飽和又は不飽和の４員〜８員の単環式複素環であり；
Ｈｅｔ²は、それを介してＨｅｔ²が結合している環窒素原子、並びに場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＨＯ−、オキソ及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された４員〜７員の飽和単環式複素環であり；
Ｈｅｔ³は、基Ｈｅｔ³とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合され、フッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及びオキソからなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、４員〜７員の飽和単環式複素環であり；
Ｈｅｔ⁴は、基Ｈｅｔ⁴とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、オキソ及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、飽和又は不飽和の４員〜８員の単環式複素環であり；
ｍは、数ｍとは互いに独立して、０、１及び２からなる群より選択される整数であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、互いに独立して、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
ここで全てのアルキル、Ｃ_sＨ_2s、Ｃ_uＨ_2u、（ＣＨ₂）_x及び（ＣＨ₂）_y基は、互いに独立して、かついずれの他の置換とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換される］
の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。

【0016】

例えば基、置換基又は数のような構造要素が式Ｉの化合物中で数回現れ得る場合、それらは全て互いに独立しており、かつ各場合において示された意味のいずれかを有し、かつ各場合においていずれかの他のこのような要素と同じであっても異なっていいてもよい。例えばジアルキルアミノ基において、アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。

【0017】

アルキル基、すなわち飽和炭化水素残基は、線状（直鎖）であっても分枝でもよい。このことは、これらの基が置換されているか又は別の基の一部である場合、例えばアルキル−Ｏ−基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）又はＨＯ置換アルキル基（ヒドロキシアルキル基）にも当てはまる。それぞれの定義に依存して、アルキル基中の炭素原子の数は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０、又は１、２、３、４、５、６、７若しくは８、又は１、２、３、４、５若しくは６、又は１、２、３若しくは４、又は１、２若しくは３、又は１若しくは２、又は１であり得る。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中に存在する（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキル基は（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₂−Ｃ₃）−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基である。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物のいずれかの位置に存在する（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル基は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₂−Ｃ₃）−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、ここで式Ｉの化合物中に存在するいずれかの（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル基は、互いに独立して、これらの実施態様のいすれかの基である（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル基であり得る。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物のいずれかの位置に存在する（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₂−Ｃ₃）−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、ここで式Ｉの化合物中に存在するいずれかの（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル基は、互いに独立して、これらの実施態様のいずれかの基である（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル基である。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物のいずれかの位置に存在する（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基は、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ₂−Ｃ₃）−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、ここで式Ｉの化合物中に存在するいずれかの（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基は、互いに独立して、これらの実施態様のいずれかの基である（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基であり得る。アルキル基の例は、メチル
、エチル、プロピル基（プロピル（すなわちｎ−プロピル）及びイソプロピルも含む）、ブチル基（ブチル（すなわちｎ−ブチル）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル基（ペンチル（すなわちｎ−ペンチル）、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含む）、ヘキシル基（ヘキシル（すなわちｎ−ヘキシル）、３，３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含む）、ヘプチル基（ヘプチル（すなわちｎ−ヘプチル）を含む）、オクチル基（オクチル（すなわちｎ−オクチルを含む）、ノニル基（ノニル（すなわちｎ−ノニル）を含む）、及びデシル基（デシル（すなわちｎ−デシル）を含む）である。アルキル−Ｏ−基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（すなわちｎ−プロポキシ）、イソプロポキシ、ブトキシ（すなわちｎ−ブトキシ）、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（すなわちｎ−ペントキシ）である。アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−の例は、メチルスルファニル−（ＣＨ₃−Ｓ−）、メタンスルフィニル−（ＣＨ₃−Ｓ（Ｏ）−）、メタンスルホニル（ＣＨ₃−Ｓ（Ｏ）₂−）、エチルスルファニル−（ＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｓ−）、エタンスルフィニル−（ＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）−）、エタンスルホニル（ＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−）、１−メチルエチルスルファニル−（（ＣＨ₃）₂ＣＨ−Ｓ−）、１−メチルエタンスルフィニル−（（ＣＨ₃）₂ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−）、１−メチルエタンスルホニル（（ＣＨ₃）₂ＣＨ−Ｓ（Ｏ）₂−）である。本発明の一実施態様において、数ｍは０及び２から選択され、ここで全ての数ｍは互いに独立しており、かつ同じであっても異なっていてもよい。別の実施態様において、その存在のいずれかにおける数ｍは、他の存在におけるその意味とは独立して０である。別の実施態様において、その存在のいずれかにおける数ｍは、他の存在におけるその意味とは独立して２である。

【0018】

置換アルキル基はいずれの位置でも置換され得るが、ただし、それぞれの化合物は十分に安定であり、かつ薬学的に活性な化合物として適切である。特定の基及び式Ｉの化合物が十分に安定であり、かつ薬学的に活性な化合物として適切であるという要件は、一般的に、式Ｉの化合物における全ての基の定義に関して当てはまる。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中のいずれかのアルキル基、さらには例えばシクロアルキル基及び複素環式基のような他の基中の個々の炭素原子は、いずれかの他の炭素原子とは独立して、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介して結合される置換基、例えばＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−置換基を１つより多く有することはない。１つ又はそれ以上のフッ素置換基で場合により置換されたアルキル基は非置換であってもよく、すなわちフッ素置換基を有していなくてもよく、又は例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基で置換されていても、１、２、３、４、５、６、若しくは７個のフッ素置換基で置換されていても、１、２、３、４、若しくは５個のフッ素置換基で置換されていても、１、２若しくは３個のフッ素置換基で置換されていてもよく、これらはいずれかの位置に位置し得る。例えば、フルオロ置換アルキル基において、１つ若しくはそれ以上のメチル基がそれぞれ３個のフッ素置換基を有し得、そしてトリフルオロメチル基として存在し得、かつ／又は１つ若しくはそれ以上のメチレン基（ＣＨ₂）はそれぞれ２個のフッ素置換基を有し得、そしてジフルオロメチレン基として存在し得る。フッ素による基の置換に関する説明は、基がさらに他の置換基を有し、かつ／又は別の基、例えばアルキル−Ｏ−基の一部である場合にも当てはまる。フルオロ置換アルキル基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル及びヘプタフルオロイソプロピルである。フルオロ置換アルキル−Ｏ−基の例は、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３，３，３−トリフルオロプロポキシである。フルオロ置換アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−基の例は、トリフルオロメチルスルファニル−（ＣＦ₃−Ｓ−）、トリフルオロメタンスルフィニル−（ＣＦ₃−Ｓ（Ｏ）−）及びトリフルオロメタンスルホニル（ＣＦ₃−Ｓ（Ｏ）₂−）である。

【0019】

アルキル基に関する上記の説明は、それに応じて、二価基Ｃ_sＨ_2s、Ｃ_uＨ_2u、（ＣＨ₂）_x及び（ＣＨ₂）_yを含むアルカンジイル基（二価アルキル基）に当てはまる。また、置換アルキル基のアルキル部分は、アルカンジイル基とみなされ得る。従って、アルカンジイル基もまた、線状でも分枝でもよく、隣接する基への結合はいずれの位置に位置していてもよく、かつ同じ炭素原子から又は異なる炭素原子から始まっていてもよく、かつそれらはフッ素置換基で置換され得る。それらがポリメチレン鎖、基（ＣＨ₂）_xを構成する限り、基Ｃ_sＨ_2s及びＣ_uＨ_2uを含めてアルカンジイル基の例は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−である。例えば１、２、３、４、５若しくは６個のフッ素置換基、又は１、２、３若しくは４個のフッ素置換基、又は１若しくは２個のフッ素置換基を含有し得るフルオロ置換アルカンジイル基の例は、−ＣＨＦ−、−ＣＦ₂− −ＣＦ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＦ₂−、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−、−ＣＦ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＦ₃）₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＦ₂−、−ＣＦ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−である。

【0020】

（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６又は７であり得る。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。１つ又はそれ以上の（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基でのシクロアルキル基の任意の置換に関して、それらは非置換であるか、すなわちアルキル置換基を有していないか、又は例えば１、２、３若しくは４、若しくは１若しくは２個の、同じか又は異なる（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基、例えばメチル基で置換され、これらの置換基はいずれの位置にも位置し得る。このようなアルキル置換シクロアルキル基の例は、１−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル及び３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルである。１つ又はそれ以上のフッ素置換基でのシクロアルキル基の任意の置換に関して、これらは非置換であってもよく、すなわちフッ素置換基を有していないか、又は例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基で置換されていても、１、２、３、４、５、若しくは６個のフッ素置換基で置換されていても、１、２、３、若しくは４個のフッ素置換基で置換されていても、１若しくは２個のフッ素置換基で置換されていてもよい。フッ素置換基はシクロアルキル基のいずれの位置にも位置し得、かつシクロアルキル基上のアルキル置換基にも位置し得る。フルオロ置換シクロアルキル基の例は１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及び３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロシクロヘキシルである。シクロアルキル基はまた、フッ素及びアルキルで同時に置換され得る。例えばＲ¹¹又はＲ³⁰を表し得る（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル置換アルキル基の例は、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、２−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロヘプチルエチル−である。シクロアルキル基に関する説明は、それに応じて、二価シクロアルキル基（シクロアルカンジイル基）にも当てはまり、これは２つの基Ｒ³⁰及びＲ⁴⁰が一緒に（ＣＨ₂）_xであるか又は２つの基Ｒ⁵⁰及びＲ⁶⁰が一緒に（ＣＨ₂）_yである場合に存在し得る。また、置換シクロアルキル基のシクロアルキル部分は、シクロアルカンジイル基とみなされ得る。従って、例えば、それを通してシクロアルカンジイル基が隣接する基に接続される結合は、いずれの位置にも位置し得、かつＲ³⁰及びＲ⁴⁰が一緒に（ＣＨ₂）_xであるか若しくは２つの基Ｒ⁵⁰及びＲ⁶⁰が一緒に（ＣＨ₂）_yである場合に存在するシクロアルカンジイル基の場合と同じ環炭素原子から、又は異なる環炭素原子から始まり得る。

【0021】

置換フェニル基において、置換基はいずれの位置にも位置し得る。フェニル基及び芳香族複素環上に存在し得る二価置換基−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−（メチレンジオキシ）、−Ｏ−ＣＨ₂− ＣＨ₂−Ｏ−及び−Ｏ−ＣＦ₂−Ｏ−（ジフルオロメチレンジオキシ）の場合、２個の酸素原子は、フェニル基又は芳香族複素環の隣接する環炭素原子に結合し、かつ親系の２個の水素原子と置き換わる。一置換フェニル基において、置換基は２位、３位又は４位に位置し得る。二置換フェニル基において、置換基は２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位又は３，５位に位置し得る。三置換フェニル基において、置換基は２，３，４位、２，３，５位、２，３，６位、２，４，５位、２，４，６位又は３，４，５位に位置し得る。フェニル基は４つの置換基を有する場合、それらのうちのいくつかは例えばフッ素原子であり得、置換基は２，３，４，５位、２，３，４，６位又は２，３，５，６位に位置し得る。多置換フェニル基が異なる置換基を有する場合、各置換基はいずれかの適切な位置に位置し得、そして本発明は全ての位置異性体を含む。場合により置換されたフェニル基における置換基の数は、１、２、３、４又は５であり得る。本発明の一実施態様において、場合により置換されたフェニル基は、式Ｉの化合物におけるいずれかの他の場合により置換されたフェニル基とは独立して、１、２、３又は３、別の実施態様では１、２又は３、別の実施態様では１又は２、別の実施態様では１つの、同じか又は異なる置換基を有し、そして別の実施態様ではこれは非置換である。

【0022】

同様に、Ｒ³²、Ｒ³³及びＡｒを表し得る５員及び６員の芳香族単環式複素環、Ｈｅｔ¹を表し得る４員〜８員の飽和及び不飽和の単環式複素環、並びにＨｅｔ²及びＨｅｔ³を表し得る４員〜７員の飽和単環式複素環を含む置換複素環式基において、置換基はいずれの位置にも位置し得、かつ環炭素原子上かつ／又は適切な環窒素原子上に存在し得る。本発明は全ての位置異性体を含む。式Ｉの化合物における置換複素環上に存在し得る置換基の数は、環のサイズ、環ヘテロ原子の数及び種類、並びに不飽和度に依存する。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物における複素環式基のいずれかにおける同じか又は異なる置換基の数は、この基のいずれかの他の存在における置換基の数及び式Ｉの化合物中のいずれかの他の複素環式基における置換基の数とは独立して、１、２、３、４又は５であり、別の実施態様では、１、２、３又は４であり、別の実施態様では１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１である。場合により置換基を有する環窒素原子は、それを介してこのような環が結合される環窒素原子以外の飽和複素環式環中の環窒素原子、及び親複素環では水素原子を有している、ピロール、イミダゾール又はトリアゾールのような５員芳香族複素環における環窒素原子を含む。本発明の一実施態様において、複素環式基中のいずれかのこのような環窒素原子上の置換基は、炭素原子を介して結合されるそれぞれの基の定義において特定される置換基から、例えば（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル及びＲ³³からなる群から、別の実施態様では、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル及び（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルからなる群から、Ｒ³²を表し得る芳香族複素環の場合には、Ｒ³³を表し得る芳香族複素環の場合には（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル及び（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルからなる群から選択され、そしてＡｒを表し得る芳香族複素環の場合には（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、そしてＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²及びＨｅｔ³の場合には（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。一般的に、それぞれの基の定義において示される置換基を場合により有することに加えて、式Ｉの化合物における複素環式基、特にＲ³²、Ｒ³³及びＡｒを表し得る複素環式基のような芳香族複素環式基中の適切な環窒素原子、例えばピリジニル基中の環窒素原子はまた、オキシド置換基−Ｏ^-を有し得、かつＮ−オキシドとして存在し得る。

【0023】

Ｒ³²、Ｒ³³及びＡｒを表し得る５員及び６員の芳香族単環式複素環並びにＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³及びＨｅｔ⁴を表す複素環を含む、式Ｉの化合物における複素環式基の定
義において特定された環ヘテロ原子は、上述のように、生じた基及び式Ｉの化合物が十分に安定でありかつ薬学的に活性な化合物として適切であることを条件として、一般的にはいずれの組み合わせでも存在し得、かついずれの適切な環位置にも位置し得る。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物におけるいずれかの複素環式環中の２個の酸素原子は、隣接する環位置に存在することができない。別の実施態様において、式Ｉの化合物におけるいずれかの非芳香族複素環式環中の２個の環ヘテロ原子は、隣接する環位置に存在することができない。別の実施態様において、非芳香族複素環中の、水素原子又は置換基を有し、かつ単結合で隣接する環原子に結合しているＮ原子、Ｏ原子並びにＳ原子からなる群より選択される２個の環ヘテロ原子は、隣接する環位置に存在することができない。芳香族複素環において、環ヘテロ原子及びそれらの位置の選択は、その環が芳香族であるという必要条件により制限され、すなわち、それは６つの非局在化したパイ電子の環系を含む。従って、例えば、芳香族単環式６員複素環では、窒素原子だけが環ヘテロ原子として存在し得、そして芳香族単環式５員複素環では、Ｏ原子、Ｓ原子、及び水素原子又は置換基を有するＮ原子からなる群より選択される１つの環ヘテロ原子だけが存在し得る。Ｈｅｔ¹を表し得る不飽和複素環は、 例えば環窒素原子を介して結合されるピロリル、イミダゾリル又はトリアゾリル基の場合に芳香族であり得、かつＨｅｔ¹を表し得、又は非芳香族であり得、かついずれの位置にも存在し得る環内の１つ若しくは２つの二重結合を含み得る。一実施態様において、Ｈｅｔ¹を表す４員複素環は不飽和であり得ない。複素環式基は、それぞれの基の定義において示されるように、それぞれいずれかの環炭素原子を介して、又はいずれかの適切な環窒素原子を介して結合され得る。基Ｈｅｔ¹は４員、５員、６員又は７員又は８員であり得る。基Ｈｅｔ²及びＨｅｔ³は４員、５員、６員又は７員であり得る。

【0024】

それらのいずれかの１つ又はそれ以上から、Ｒ³²、Ｒ³³及びＡｒを表し得、そして適用可能である限り、基Ｈｅｔ¹を表し得る５員及び６員の芳香族単環式複素環が選択され得る芳香族複素環の例は、本発明の一実施態様において、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール（［１，３］オキサゾール）、イソオキサゾール（［１，２］オキサゾール）、チアゾール（［１，３］チアゾール）、イソチアゾール（［１，２］チアゾール）、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンであり、これらは全て、いずれかの環炭素原子を介して又はいずれかの適切な環窒素原子を介して結合され得、かつこれらは全て、一般的に、又は上記若しくは下記の特定されたいずれかの実施態様において、式Ｉの化合物に関して示されるように場合により置換される。それらのいずれかの１つ又はそれ以上から、Ｒ³²、Ｒ³³又はＡｒを表し得、そして適用可能である限りは基Ｈｅｔ¹を表し得る、５員又は６員の芳香族単環式複素環式残基が選択される、芳香族複素環の具体的な残基の例は、本発明の一実施態様において、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル（２−チエニル）、チオフェン−３−イル（３−チエニル）、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル（２−ピリジル）、ピリジン−３−イル（３−ピリジル）、ピリジン−４−イル（４−ピリジル）、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、及びピラジン−２−イルであり、これらは全て、一般的に又は上記若しくは下記の特定されたいずれかの実施態様において式Ｉの化合物に関して示されたように場合により置換される。

【0025】

それらのいずれかの１つ又はそれ以上から、環のサイズ及び飽和度に関して適用可能である限りは、基Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³及びＨｅｔ⁴が互いに独立して選択される、飽和複素環及び非芳香族不飽和複素環の例は、本発明の一実施態様において、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、［１，３］ジオキソラン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペラジン、［１，３］ジオキサン、［１，４］ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、オキセパン、チエパン、［１，３］ジアゼパン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］オキサゼパン、［１，４］チアゼパン及びアゾカンであり、これらは全て、一般的に又は上記若しくは下記の特定されたいずれかの実施態様において式Ｉの化合物に関して示されたように場合により置換される。それらのいずれか１つ又はそれ以上から、本発明の一実施態様において、環のサイズ、飽和度及びそれを介して残基が結合される原子の種類に関して適用可能である限り、基Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³及びＨｅｔ⁴が互いに独立して選択される、飽和及び非芳香族不飽和複素環の特定の残基の例は、アゼチジン−１−イル、オキセタン−３−イル、チエタン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、オキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−４−イル、オキサゾリジン−５−イル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−４−イル、チアゾリジン−５−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、［１，３］ジオキサン−２−イル、［１，３］ジオキサン−４−イル、［１，３］ジオキサン−５−イル、［１，４］ジオキサン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、オキセパン−２−イル、オキセパン−３−イル、オキセパン−４−イル、［１，３］ジアゼパン−１−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、［１，４］オキサゼパン−１−イル及び［１，４］チアゼパン−１−イルであり、これらは全て、一般的に又は上記若しくは下記の特定されたいずれかの実施態様において式Ｉの化合物に関して示されたように場合により置換される。

【0026】

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中のいずれかの存在のハロゲンは、全ての他の存在とは独立して、フッ素、塩素又は臭素であり、別の実施態様では、フッ素又は塩素であり、別の実施態様ではフッ素である。

【0027】

オキソ置換基、すなわち、炭素原子に結合される場合に二重結合を介して結合される酸素原子は、それが結合している親系の炭素原子上の２つの水素原子と置き換わる。従って、ＣＨ₂基がオキソで置換される場合、それはカルボニル基（Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｏ）になる。オキソ置換基は、芳香族環中の炭素原子上に存在することはできない。炭素原子上のほかには、オキソ置換基は、特に基Ｈｅｔ¹が飽和の場合に、Ｈｅｔ¹中の環硫黄原子上に、及び基Ｈｅｔ³中の環硫黄原子上にも存在し得、１つのオキソ置換基がその硫黄原子上に存在する場合には環員Ｓ（Ｏ）（Ｓ＝Ｏ、すなわちスルホキシド基）を生じ、又は２つのオキソ置換基が硫黄原子上に存在する場合には環員Ｓ（Ｏ）₂（Ｓ（＝Ｏ）₂、すなわちスルホン基）を生じる。Ｈｅｔ¹及びＨｅｔ³を表し得る複素環並びにオキソ置換基環硫黄原子を有する複素環の例として、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン、１−オキソ−チオモルホリン及び１，１−ジオキソ−チオモルホリンが挙げられ得、これらは全て、一般的に又は上記若しくは下記の特定されたいずれかの実施態様において式Ｉの化合物に関して示されたように、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基のようなさらなる置換基で場合により置換される。

【0028】

本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態、例えば、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を含めて、全ての鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。本発明は同様に、２つ又はそれ以上の立体異性体形態の混合物、例えばｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を含めて、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの全ての比の混合物を含む。例えば非置換又は置換アルキル基中の、式Ｉの化合物に含まれる不斉中心は全て、互いに独立して、Ｓ配置又はＲ配置を有し得る。本発明は、鏡像異性的に純粋な形態及び例えば９９：１又はそれ以上の２つの鏡像異性体のモル比を有する、本質的に鏡像異性的に純粋な形態、並びにラセミ化合物の形態、並びに全ての比の２つの鏡像異性体の混合物の形態の、左旋性及び右旋性の対掌体の両方の鏡像異性体に関する。本発明は、同様に、純粋なジアステレオマー形態及び本質的に純粋なジアステレオマー形態、並びに全ての比の２つ又はそれ以上のジアステレオマーの混合物の形態のジアステレオマーに関する。本発明はまた、純粋な形態及び例えば９９：１又はそれ以上のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体のモル比を有する本質的に純粋な形態、並びに全ての比のｃｉｓ異性体及びｔｒａｎｓ異性体の混合物の形態の、式Ｉの化合物の全てのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を含む。Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性は置換された環において発生し得る。所望される場合、個々の立体異性体の製造は、慣例の方法に従う混合物の分割により、例えば、クロマトグラフィー若しくは結晶化により、又は合成における立体化学的に均一な出発化合物の使用により、若しくは立体選択的反応により、行われ得る。場合により、立体異性体の分離の前に、誘導体化を行ってもよい。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、又は合成過程における中間体の段階で行われ得る。本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての互変異性体形態を含む。

【0029】

式Ｉの化合物の、薬学的に利用可能な塩を含む生理学的に許容しうる塩は、一般的に非毒性塩成分を含む。それらは無機又は有機塩成分を含有し得る。このような塩は、例えば、酸性基、例えばカルボン酸基（ヒドロキシカルボニル基、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−）を含有する式Ｉの化合物、及び非毒性無機又は有機塩基から形成され得る。適切な塩基は、例えばアルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウム、又はアンモニア、有機アミノ化合物、及び第四級アンモニウム水酸化物である。塩の製造のための式Ｉの化合物の塩基との反応は、一般的に、慣例の手順に従って溶媒又は希釈剤中で行われる。従って酸性基の塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩、又は窒素原子上に１つ若しくはそれ以上の有機基を有し得るアンモニウム塩である。塩基性、すなわちプロトン化可能な基、例えばアミノ基又は塩基性複素環を含有する式Ｉの化合物は、生理学的に許容しうる酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩として存在し得、これらは一般に、慣例の手順に従って溶媒又は希釈剤中で酸との反応により式Ｉの化合物から製造され得る。式Ｉの化合物が酸性基及び塩基性基を分子中に同時に含有する場合、本発明は、上述の塩形態に加えて内部塩（ベタイン、双性イオン）を含む。本発明はまた、低い生理学的許容性のために、直接的には薬剤としての使用に適していないが、化学反応のための中間体として、又は例えばアニオン交換若しくはカチオン交換を用いる生理学的に許容しうる塩の製造のために適している、式Ｉの化合物の全ての塩を含む。本発明はまた、水和物、すなわち水との付加物、及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルカノールのようなアルコールとの付加物のような生理学的に適用性の溶媒和物を含む、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及びそれらの塩、さらには式Ｉの化合物の活性代謝物、及び式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわち、インビトロでは必ずしも薬理活性を示さないかもしれないが、インビボでは式Ｉの薬理活性化合物に変換される化合物、例えば代謝性加水分解により式Ｉの化合物へと変換される化合物、例えばカルボン酸基がエステル化形態又はアミドの形態で存在する化合物を含む。

【0030】

Ｈｔの意味の組み込みにより式Ｉから生じる式の観点から、本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ−１〜Ｉ−１４のいずれか１つ若しくはそれ以上の化合物、例えば式Ｉ−１の化合物、若しくは式Ｉ−２の化合物、若しくは式Ｉ−６の化合物、若しくは式Ｉ−９の化合物、若しくは式Ｉ−１０の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であり、ここで式Ｉ−１〜Ｉ−１４の化合物において、基Ｈｔ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ¹⁰、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰及びＲ⁶⁰は、一般的に、又は上記若しくは下記の特定されたいずれかの実施態様において、式Ｉの化合物において定義されるとおりに定義される。

【0031】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は式Ｉ−１又はＩ−３の化合物である。

【0032】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は式Ｉ−２又はＩ−４の化合物である。

【0033】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は式Ｉ−５又はＩ−６の化合物である。

【0034】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は式Ｉ−７又はＩ−８の化合物である。

【0035】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は式Ｉ−９又はＩ−１０の化合物である。

【0036】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は式Ｉ−１１又はＩ−１２の化合物である。

【0037】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は式Ｉ−１３又はＩ−１４の化合物である。

【0038】

【化4】

【0039】

【化5】

【0040】

本発明の一実施態様において、基Ｇは、Ｒ⁷¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁷²−Ｎ（Ｒ⁷³）−Ｃ（Ｏ）−及びテトラゾール−５−イルからなる群より選択され、別の実施態様ではＲ⁷¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ⁷²−Ｎ（Ｒ⁷³）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され、別の実施態様ではＧはＲ⁷¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、そして別の実施態様ではＧはＲ⁷²−Ｎ（Ｒ⁷³）−Ｃ（Ｏ）−であり、そして別の実施態様ではＧは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

【0041】

別の実施態様において、基Ｒ⁷²及びＲ⁷³は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる環ヘテロ原子を含まず、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＨＯ−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、５員〜６員飽和単環式複素環を形成する。

【0042】

一実施態様において、基Ｒ⁷²は、水素、２，２−ジメチル−ブタン−３イル、２，２−ジメチル−プロパン−３イル、ペンタン−３イル、プロパン−２イル、２−メチル−プロパン−２イル、ブタン−１イル、ブタン−２イル、２−メチル−ブタン−３イル、２−メチル−ブタン−２−イル、−ＣＨ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及び−ＣＨ₂−Ｈｅｔ⁴からなる群より選択され、かつ基Ｒ⁷³は水素である。

【0043】

別の実施態様において、基Ｒ⁷²及びＲ⁷³は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジンを形成し、これはＨＯ−で場合により置換される。

【0044】

別の実施態様において、基Ｒ⁷²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルからなる群より選択され、ここでアルキルは、ＨＯ−で１回又はそれ以上置換され、かつ基Ｒ⁷³は水素である。

【0045】

本発明の一実施態様において、基Ｒ⁷²及びＲ⁷³は、互いに独立して、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキルからなる群より選択され、別の実施態様では、水素及びメチルからなる群より選択される。一実施態様において、基Ｒ⁷²及びＲ⁷³の一方は水素であり、かつ他方は、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる群より選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキルからなる群より選択され、別の実施態様では、水素、（ａｎ）メチルからなる群より選択され、そして別の実施態様では両方の基Ｒ⁷²及びＲ⁷³は水素である。

【0046】

本発明の一実施態様において、基Ｈｅｔ⁴は、基Ｈｅｔ⁴とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、オキソ及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された飽和又は不飽和の４員〜８員単環式複素環であり；
別の実施態様において、基Ｈｅｔ⁴は、基Ｈｅｔ⁴とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、オキソ及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、飽和又は不飽和の５員〜６員単環式複素環であり；
別の実施態様において、基Ｈｅｔ⁴は、基Ｈｅｔ⁴とは互いに独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換された、５員〜６員の不飽和単環式複素環であり；
別の実施態様において、基Ｈｅｔ⁴は、基Ｈｅｔ⁴とは互いに独立して、１，２−オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミニル（ｐｙｒｉｍｉｎｙｌ）から選択され、これはメチルで場合により置換される。

【0047】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物におけるいずれかの存在の基Ａｒは、基Ａｒとは互いに独立して、フェニル、並びに１又は２つの同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、別の実施態様では、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１つの環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、５員又は６員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、別の実施態様において、Ａｒは、フェニル、並びに環ヘテロ原子として１又は２個の窒素原子を含む芳香族６員複素環からなる群より選択され、別の実施態様において、Ａｒは、フェニル、チオフェニル及びピリジニルからなる群より選択され、別の実施態様では、フェニル及びチオフェニルからなる群より選択され、別の実施態様では、フェニル及びピリジニルからなる群より選択され、別の実施態様では、基Ａｒはフェニルであり、そして別の実施態様では、基Ａｒはピリジニルであり、ここでフェニル及び全ての複素環は、一般的に、又は上記若しくは下記の特定されたいずれかの実施態様において、式Ｉの化合物に関して示されるように場合により置換される。一実施態様において、基Ａｒ上に場合により存在する置換基の数は、基Ａｒとは互いに独立して、１、２、３又は４であり、別の実施態様では１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１であり、そして別の実施態様では、基Ａｒは非置換である。一実施態様において、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−及び−Ｏ−ＣＦ₂−Ｏ−からなる群からの置換基が基Ａｒ上に存在する場合、２より多くないこのような置換基、別の実施態様において、１より多くないこのような置換基が、いずれの他の置換基も伴わずに、又はいずれかの他の置換基と共に、いずれかで存在し得る。一実施態様において、基Ａｒ上に場合により存在する置換基は、基Ａｒとは互いに独立して、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ₂−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−及びＮＣ−からなる群より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−及びＮＣ−からなる群より選択され、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−からなる群より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−からなる群より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる群より選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる群より選択される。

【0048】

本発明の主題は、基、置換基及び数のような１つ若しくはそれ以上のいずれかの構造要素が、特定の実施態様若しくは要素の定義のいずれかにおいて定義されているか、又は要素の例として本明細書で述べられる特定の意味の１つ若しくはそれ以上を有する式Ｉの全ての化合物であり、ここで要素の１つ又はそれ以上の特定の実施態様及び／又は定義及び／又は特定の意味の全ての組み合わせが、本発明の主題である。また、式Ｉの全てのこのような化合物に関して、全ての任意の立体異性体形態の及び任意の比の立体異性体形態の混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩、並びにそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物は、本発明の主題である。

【0049】

いずれかの構造要素に関して本発明の特定の実施態様又はこのような要素の定義において定義されるように定義される本発明の化合物の例として、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物であり、式中、
ＧはＲ⁷¹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ⁷²−Ｎ（Ｒ⁷³）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ⁷¹は、水素及び（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ⁷²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ⁷³は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルからなる群より選択され；
かつ全ての他の基及び数が、式Ｉの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。

【0050】

いずれかの構造要素に関して本発明の特定の実施態様又はこのような要素の定義において定義されるように定義される本発明の化合物の例として、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物であり、式中、
Ｒ⁵⁰は水素であり；
Ｒ⁶⁰は水素であり；
かつ全ての他の基及び数が、式Ｉの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。

【0051】

いずれかの構造要素に関して本発明の特定の実施態様又はこのような要素の定義において定義されるように定義される本発明の化合物の例として、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物であり、式中、
Ｈｔは、

【化6】

からなる群より選択され；
Ｒ¹は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＦ₃、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアル
キル−Ｃ_sＨ_2s−、Ａｒ−Ｃ_sＨ_2s−、Ａｒ−Ｏ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−からなる群より選択され；ここでｓは０、１、２及び３からなる群より選択される整数であり；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−からなる群より選択され；
Ｒ³は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ⁴は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_sＨ_2s−及びＡｒ−Ｃ_sＨ_2s−からなる群より選択され、ここでｓは０、１、２及び３からなる群より選択される整数であり；
Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、及びＮＣ−からなる群より選択され；
かつ全ての他の基及び数が、式Ｉの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。

【0052】

いずれかの構造要素に関して本発明の特定の実施態様又はこのような要素の定義において定義されるように定義される本発明の化合物の例として、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物であり、式中、
Ｒ³⁰はＲ³²−Ｃ_uＨ_2u−であり、ここでｕは０及び１からなる群より選択される整数であり；
Ｒ³²は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１、２又は３個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、５員又は６員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、Ｒ³³−Ｏ−、Ｒ³³−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ₂−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、Ｈ₂Ｎ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル）Ｎ−、Ｈｅｔ¹、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＨ−及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
Ｒ³³は、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１、２又は３個の同じか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、５員又は６員の芳香族単環式複素環からなる群より選択され、ここでフェニル及び複素環は全て、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ＨＯ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m−、Ｈ₂Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）₂−、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）₂−及びＮＣ−からなる群より選択される１つ又はそれ以上の同じか又は異なる置換基で場合により置換され；
Ｒ⁴⁰は水素であり；
かつ全ての他の基及び数が、式Ｉの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。

【0053】

いずれかの構造要素に関して本発明の特定の実施態様又はこのような要素の定義において定義されるように定義される本発明の化合物の例として、任意の立体異性体形態の若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物であり、式中、
Ｒ³⁰はＲ³²−Ｃ_uＨ_2u−であり、ここでｕは整数０であり；
Ｒ⁴⁰は水素であり；
かつ全ての他の基及び数が、式Ｉの化合物の一般的な定義において、又は本発明のいずれかの特定の実施態様若しくは構造要素の定義において定義されるように定義される、式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容しうる塩、及びそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物が挙げられ得る。

【0054】

本発明の主題はまた、それらが遊離化合物としてかつ／又は特定の塩として開示されているかに関わらず、本明細書において開示される式Ｉの特定の化合物のいずれかから選択されるか、又は本明細書において開示される式Ｉの特定の化合物のうちのいずれか１つである、式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であり、ここで式Ｉの化合物は、任意の立体異性体形態の又は任意の比の立体異性体形態の混合物でも、本発明の主題である。例えば、本発明の主題は、
（Ｓ）−３−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
３−シクロヘキシル−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−｛［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−フェニル−酪酸、

【0055】

（Ｓ）−３−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｍ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）
−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ｍ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−４−フェニル−酪酸、

【0056】

（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、
３−シクロヘキシル−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｍ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−酪酸、
（Ｒ）−３−｛［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジア
ゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、

【0057】

３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−［（５−ジメチルスルファモイル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−４−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−ｍ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−シクロヘキシル−｛［５−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸、

【0058】

（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（２−クロロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−メチル−４−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
３−シクロヘキシル−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、

【0059】

（Ｓ）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、

【0060】

（Ｓ）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［４−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［５−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−エチル−５−（２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、

【0061】

（Ｓ）−３−｛［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（４−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−エチル−５−（２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−エチル−５−（２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−エチル−５−（２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｍ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１−メチル−４−フェニルメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（４−シクロヘキシルメタンスルホニルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、

【0062】

（Ｓ）−３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−メチル−４−（２−フェニル−エタンスルホニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
から選択されるか、若しくはこれらのうちのいずれか１つである式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのうちのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物であり、ここで式Ｉの化合物は、特定の立体異性体形態がそれぞれの化合物中のいずれかの炭素原子に関して特定されていなければ、任意の立体異性体形態の又は任意の比の立体異性体形態の混合物の状態で、本発明の主題である。

【0063】

例えば、本発明の別の主題は、
（Ｓ）−３−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ
］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−｛［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−［（１−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｒ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−４−フェニル−酪酸、
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸、

【0064】

（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−｛３−［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カル
ボニル）−アミノ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、

【0065】

（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［（５−イソプロピル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｐ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［１−エチル−５−（２−プロピル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
から選択される式Ｉの化合物である。

【0066】

本発明の別の主題は、以下のように概説され、かつそれにより式Ｉの化合物を得ることができる式Ｉの化合物の製造方法である。例えば、式Ｉの化合物の製造は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と、アミド結合の形成とともに反応させることにより行われ得る。アミド結合の形成のための様々な合成方法は、例えばＣ．Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６１（２００５）、１０８２７−１０８５２に記載される。

【0067】

【化7】

【0068】

式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中の基Ｒ¹⁰、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰、Ｒ⁵⁰及びＲ⁶⁰は、式Ｉの化合物において定義されるように定義され、そしてさらに、官能基は、後に最終的な基に変換される保護された形態又は前駆体基の形態で存在し得る。式ＩＩの化合物中の基ＪはＨＯ−（ヒドロキシ）であり得、すなわち、従って式ＩＩの化合物はカルボン酸、又は置換反応において式ＩＩＩの化合物中の基ＮＨにより置き換えられ得る別の基、例えば場合により
置換されたフェノキシのようなアリールオキシ基、若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−基のようなアルキルオキシ基、例えばメトキシ若しくはエトキシのような（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル−Ｏ−基、若しくはハロゲン、例えば塩素若しくは臭素であり得、従って式ＩＩの化合物は、それぞれのカルボン酸の、アリールエステル若しくはアルキルエステルのような反応性エステル、例えばメチルエステル若しくはエチルエステル、又は酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物もしくは酸臭化物であり得る。式ＩＩＩの化合物の塩、例えば、ハロゲン化水素塩、例えば塩酸塩のような酸付加塩、及び／又はＪがＯＨ−である式ＩＩの化合物のアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩の形態の式ＩＩ及びＩＩＩの化合物もまた使用され得、そして式Ｉの化合物を得ることができる。同様に、出発化合物の製造を含めて、式Ｉの化合物の製造における全ての他の反応において、化合物は塩形態でも使用され得、かつ／又は生成物は塩形態で得られ得る。

【0069】

ＪがＨＯ−である式ＩＩの化合物が使用される場合、カルボン酸基ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−は一般的に、慣例のアミドカップリング試薬を用いてインサイチュで活性化されるか、又はインサイチュで製造され得るか若しくは単離され得る反応性カルボン酸誘導体へと変換される。例えば、ＪがＨＯ−である式ＩＩの化合物は、塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リン若しくは塩化オキサリルを用いた処理により、又はクロロギ酸エチル若しくはクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸アルキルで処理して混合無水物を生じることにより、Ｊが塩素又は臭素である式ＩＩの化合物のような酸ハロゲン化物へと変換され得る。酸塩化物への変換のための好ましい方法において、触媒量の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミドの存在下で、炭化水素若しくは塩素化炭化水素又はエーテルのような不活性溶媒中で、約０℃〜約６０℃の温度、例えば室温で、酸を塩化オキサリルで処理する。使用され得る慣例のアミドカップリング試薬は、ホスホン酸無水プロパン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなＮ，Ｎ’−カルボニルジアゾール類、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド類、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）のような添加剤と一緒に用いるカルボジイミド類、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラートボレート（ＴＯＴＵ）のようなウロニウムベースのカップリング試薬、及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピローリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）のようなホスホニウムベースのカップリング試薬である。

【0070】

式ＩＩ及びＩＩＩの化合物からの式Ｉの化合物の製造の反応条件は、特定の場合の詳細、例えば、基Ｊの意味又は使用されるカップリング試薬に依存し、そしてこれらは当該分野の一般的な知識を考慮して、当業者に知られている。例えば、Ｊがメトキシ又はエトキシのようなアルキル−Ｏ−である式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる場合、一般的には、反応を不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム若しくはジクロロエタンのような炭化水素若しくは塩素化炭化水素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはジメトキシエタン（ＤＭＥ）のようなエーテル、又は溶媒の混合物中で、高温、例えば約４０℃〜約１４０℃の温度、特に約５０℃〜約１２０℃の温度で、例えば溶媒のおよそ沸点温度で行われる。Ｊが塩素又は臭素のようなハロゲンである式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる場合、一般的に、反応は同様に不活性溶媒、例えば炭化水素若しくは塩素化炭化水素又は上述のようなエーテル、酢酸エチル若しくは酢酸ブチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、若しくは水、又は水及び水と混和性若しくは非混和性の有機溶媒との混合物を含む溶媒の混合物中で、約−１０℃〜約１００℃の温度、特に約０℃〜約８０℃の温度、例えばおよそ室温で行われる。好ましくは、Ｊがハロゲンである式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（ＥＤＩＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン若しくはピリジンのような第三級アミン、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩のような無機塩基のような塩基の存在下で行われる。

【0071】

ＪがＨＯ−である式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、かつカルボン酸基が、アミドカップリング試薬、例えばカルボジイミド又はＴＯＴＵで活性化される場合、反応は、一般的には無水条件下で、不活性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥのようなエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のようなアミド中で、約−１０℃〜約４０℃の温度で、特に約０℃〜約３０℃の温度で、例えば室温で、トリエチルアミン、ＥＤＩＡ、Ｎ−メチルモルホリン又はＮ−エチルモルホリンのような第三級アミンのような塩基の存在下で行われる。式ＩＩＩの化合物が式ＩＩとの反応において酸付加塩の形態で使用される場合、通常は、式ＩＩＩの遊離化合物を遊離させるために十分な量の塩基を加える。

【0072】

上で示したように、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の間のアミド結合の形成の間、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中の官能基は、保護された形態又は前駆体基の形態で存在し得る。特定の使用の詳細に依存して、反応の望ましくない経過又は副反応を避けて、保護基によりいずれかの官能基を一時的にブロックし、そしてそれらを後に除去するか、又は官能基を前駆体基の形態で存在させておき、これを後に所望の最終的な基に変換することが必要であるか又は望ましいかもしれない。これは、中間体、出発化合物及びビルディングブロックの合成を含む式Ｉの化合物の合成の過程の全ての反応にそれに応じて当てはまる。それぞれの合成戦略は当該分野において一般的に使用される。保護基並びにそれらの導入及び除去についての詳細は、例えばＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４．ｅｄ．（２００７）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載される。挙げられ得る保護基の例は、ヒドロキシ基のベンジルエーテル及びカルボン酸基のベンジルエステルの形態で存在し得るベンジル保護基［パラジウム触媒の存在下での接触水素化によりこれらからベンジル基が除去され得る］、カルボン酸基のｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態で存在し得るｔｅｒｔ−ブチル保護基［トリフルオロ酢酸での処理によりこれらからｔｅｒｔ−ブチル基が除去され得る］、エステル及びアミドの形態でヒドロキシ基及びアミノ基を保護するために使用され得るアシル保護基［これらは酸性又は塩基性加水分解により切断され得る］、並びにアミノ基のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体の形態で存在し得るアルキルオキシカルボニル保護基［これらはトリフルオロ酢酸での処理により切断され得る］である。カルボン酸基、例えばＧが式Ｉの望ましい化合物中のカルボン酸基である場合の式ＩＩＩの化合物中に存在するカルボン酸基の望ましくない反応もまた、加水分解により、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物を用いて切断され得る他のエステルの形態、例えばメチル又はエチルエステルのようなアルキルエステルの形態の式ＩＩの化合物との反応においてこれらを使用することにより避けられ得る。前駆体基の例として、加水分解条件下でカルボン酸基、カルボン酸エステル基、及びカルボキサミド基に、又は還元によりアミノメチル基に変換され得るシアノ基（ＮＣ−、Ｎ≡Ｃ−）、並びに還元、例えば接触水素化又は亜ジチオン酸ナトリウムを用いる還元によりアミノ基に変換され得るニトロ基が挙げられ得る。前駆体基の
さらなる例はオキソ基であり、これはヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の合成の過程で初期にに存在し得、そしてこれは、例えば水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド錯体を用いて還元され得るか、又は有機金属化合物、例えばＧｒｉｇｎａｒｄ化合物と反応し得る。いずれかの保護基又は前駆体基が式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中に存在し、かつ反応の直接生成物が、まだ所望される最終化合物ではない場合、保護基の除去又は所望の化合物への変換は、一般的にはインサイチュでも行われ得る。

【0073】

式Ｉの化合物の合成のための出発化合物は、一般的には文献に記載される手順に従って、若しくはそのような手順と類似して製造され得るか、又は市販されている。

【0074】

β−アミノ酸及び式ＩＩＩの誘導体は、市販されているか、又は周知の標準的な方法、若しくはそのような方法と類似して、容易に入手可能な出発化合物から合成され得る。例えば、Ｒ⁵⁰及びＲ⁶⁰が水素である式ＩＩＩのβ−アミノ酸及びそれらのアルキルエステルの製造のために、式Ｒ³⁰−Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁴⁰のカルボニル化合物、特に式Ｒ³²−Ｃ（Ｏ）−Ｈのアルデヒドを、Ｖ．Ｍ．Ｒｏｄｉｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．、Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ、Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．（１９５２）、６９６−７０２（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．４７（１９５３）、ａｂｓｔｒ．ｎｏ．６１８８８）に記載されるように、マロン酸モノ−エチルエステル及びアンモニアと、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物のような塩基の存在下で、エタノールのようなアルコールのような溶媒中で反応させることができ、又はＶ．Ｓｃｕｄｉ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５７（１９３５）、１２７９；若しくはＭ．Ｋ．Ｔｓｅ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１２（２００６）、１８５５−１８７４に記載されるように、マロン酸若しくはマロン酸ジエチルとのカルボニル化合物の縮合生成物における二重結合にアンモニアを付加させてもよく、そしてマロン酸ジエチルとの縮合生成物の場合には、反応生成物を塩酸のような酸で処理してもよく、そして所望のように、かつ上で概略を示したように、それぞれ得られた生成物においてエステル基をカルボン酸へと加水分解するか、又はカルボン酸基をエステル化し得る。例えば、鏡像異性的に純粋なこのような式ＩＩＩの化合物は、ラセミ化合物から、酒石酸のような光学活性な酸との塩の結晶化により、例えばＭ．Ｋ．Ｔｓｅらにより記述される記事、又はＪ．Ｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７０ （２００６）、１９４１−１９４６において記載されるように、立体選択的な酵素又は微生物による分解により得られ得る。このような化合物、特にＲ⁴⁰、Ｒ⁵⁰及びＲ⁶⁰が水素であり、かつＲ³⁰がＲ³²である化合物の合成のための別の戦略において、対応するアルデヒドから得ることができるそれぞれの３−置換アクリル酸を、例えば塩化オキサリルを用いて酸塩化物に変換し、そしてその酸塩化物をアルコールを用いてエステルに、例えばｔｅｒｔ−ブタノールを使用してｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換し、次いでアミノ基を、光学活性アミンのリチウム塩、例えば（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミンのリチウム塩との反応により導入し、そして得られた３−置換 ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルにおいて、ベンジル及びフェニルエチル基を接触水素化を用いて切断し除去する（Ｓ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２ （１９９１）、１８３−１８６）；Ｓ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９９４）、１１２９−１１３９を参照のこと）。

【0075】

本発明の別の主題は、任意の立体異性体形態の又は任意の比の立体異性体形態の混合物の、式Ｉの化合物、及びそれらの塩、及びそれらのいずれかの溶媒和物の合成において存在する新規な出発化合物及び中間体、並びに合成中間体又は出発化合物としてのそれらの使用である。式Ｉの化合物に関して上に示される、全ての一般的な説明、実施態様の詳細並びに数及び基の定義は、それに応じて上記の中間体及び出発化合物に当てはまる。本発明の主題は特に、本明細書に記載される新規な特定の出発化合物及び中間体である。それ
らが遊離化合物として記載されるか、かつ／又は特定の塩として記載されるかどうかとは独立して、それらは遊離化合物の形態及びそれらの塩の形態の両方で本発明の主題であり、そして特定の塩が記載される場合、さらに、この特定の塩の形態で本発明の主題である。

【0076】

式Ｉの化合物は、以下に記載される薬理試験、及び当業者に公知の他の試験において実証され得るように、プロテアーゼカテプシンＡを阻害する。従って、式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物は、価値ある薬学的に活性な化合物である。式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物は、例えば、心血管疾患、例えば、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全及び収縮機能保持心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）を含む心不全、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後の左心室機能不全を含む左心室機能不全、心肥大、梗塞後若しくは心臓手術後の心筋リモデリングを含む心筋リモデリング、心臓弁膜症、血管肥大、血管硬化度（ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）を含む血管リモデリング、肺高血圧、門脈圧亢進及び収縮期高血圧を含む高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、再狭窄、血栓症及び血管透過性障害、心臓の虚血及び／若しくは再灌流傷害並びに網膜の虚血及び／若しくは再灌流傷害を含む虚血及び／若しくは再灌流傷害、炎症及び炎症性疾患、例えば関節リウマチ及び変形性関節症、腎疾患、例えば腎乳頭壊死及び虚血／再灌流後の腎不全を含む腎不全、肺疾患、例えば嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸促迫症候群（ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｙｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＡＲＤＳ）、気道感染症及び肺癌、免疫疾患、糖尿病性腎症及び糖尿病性心筋症を含む糖尿病合併症、線維性疾患、例えば特発性肺線維症を含む肺線維症、心線維症、血管線維症、血管周囲線維症、腎尿細管間質性線維症（ｒｅｎａｌ ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を含む腎線維症、ケロイド形成、膠原病及び強皮症を含む線維化皮膚状態、並びに肝線維症、肝臓疾患、例えば肝硬変、疼痛、例えば神経障害性疼痛、糖尿病性疼痛（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｉｎ）及び炎症性疼痛、黄斑変性症、神経変性疾患若しくは神経障害の処置のために使用され得、又は心筋梗塞後及び心臓手術後の心臓保護を含む心臓保護のため、又は腎臓保護（ｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）のために使用され得る。式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物は、利尿剤として（スタンドアローン処置又は確立された利尿剤と組み合わせて）使用され得る。疾患の処置は、生物の既存の病理的変化若しくは機能不全、又は既存の症状の軽減（ｒｅｌｉｅｆ）、軽減（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）若しくは治癒を目的とした治療、並びにそれらに影響を受けやすいヒト又は動物及びそのような予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）を必要とするヒト又は動物における、生物の生理学的変化若しくは機能不全又は症状の、それらの発生の防止若しくは抑制、又はそれらが発生した場合には軽減を目的とした予防又は防止の両方を意味すると理解されるべきである。例えば、彼らの病歴を理由として心筋梗塞にかかりやすい患者において、予防的若しくは防止的な医薬処置を用いて、心筋梗塞の発生若しくは再発生を防止することができるか、その程度及び続発症を低減することができ、又は喘息の発作を起こしやすい患者において、予防的若しくは防止的な医薬処置を用いて、このような発作を防止することができ、又はそれらの重症度を低減することができる。疾患の処置は、急性の症例及び慢性の症例の両方で起こり得る。式Ｉの化合物の有効性は、以下に記載される薬理試験及び当業者に公知の他の試験において実証することができる。Ｒ⁷²−Ｎ（Ｒ⁷³）−Ｃ（Ｏ）−から選択されるＧを有する式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物は、プロドラッグとしても使用され得る。

【0077】

従って、式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物は動物において、特に哺乳動物において、そして具体的にはヒトにおいて、それら自体で、互いの混合物で、又は医薬組成物の形態で薬剤又は医薬として使用され得る。本発明の主題はまた
、医薬として、さらには、活性成分として、有効用量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び／又はその溶媒和物、並びに薬学的に許容しうる担体、すなわち１つ又はそれ以上の薬学的に非侵害性又は無害の、ビヒクル及び／又は添加剤、並びに場合により１つ又はそれ以上の他の薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物及び薬剤としての使用のための、式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物である。本発明の主題はさらに、記述された疾患のいずれか１つの処置、例えば心不全、心筋梗塞、心肥大、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心線維症、又は虚血及び／若しくは再灌流傷害の処置を含む、上述の、又は以下で述べられる疾患の処置における使用のため、又は心臓保護のための、式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物、記述された疾患のいずれか１つの処置、例えば心不全、心筋梗塞、心肥大、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心線維症、又は虚血及び／若しくは再灌流傷害の処置を含む、上述の、又は以下で述べられる疾患の処置のため、又は心臓保護のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物の使用であり、ここで疾患の処置は、上述のようなそれらの治療及び予防、さらにはカテプシンＡの阻害のための薬剤の製造のためのそれらの使用を含む。本発明の主題はまた、記述された疾患のいずれか１つの処置、例えば心不全、心筋梗塞、心肥大、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心線維症、又は虚血及び／若しくは再灌流傷害の処置を含む、上述の、又は以下で述べられる疾患の処置のため、又は心臓保護のための方法であり、該方法は、有効量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む。式Ｉの化合物、並びにそれらを含む医薬組成物及び薬剤は、経腸的に、例えば経口、舌下若しくは直腸投与により、非経口的に、例えば静脈内、筋内、皮下若しくは腹腔内の注射若しくは注入により、又は別の種類の投与、例えば局所、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、関節内若しくは眼内投与により投与され得る。

【0078】

式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物はまた、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用され得、ここで、このような組み合わせ使用において、式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物並びに１つ又はそれ以上の他の薬学的に活性な化合物は、１つの同じ医薬組成物中に存在していても、分離、同時若しくは逐次的な投与のために２つ又はそれ以上の医薬組成物中に存在していてもよい。このような他の薬学的に活性な化合物の例は、利尿剤、水利尿薬（ａｑｕａｒｅｔｉｃｓ）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、レニン阻害剤、ベータ遮断薬、ジゴキシン、アルドステロンアンタゴニスト、ＮＯドナー、ナイトレート、ヒドララジン、変力物質（ｉｏｎｏｔｒｏｐｅｓ）、バソプレシン受容体アンタゴニスト、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子、スタチン、ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体−アルファ（ＰＰＡＲ−α）活性化因子、ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）活性化因子、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、メトホルミン、スルホニル尿素、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、インスリン、抗不整脈薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、カルシウム拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、第ＩＩ因子／第ＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸ因子／第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘ因子／第Ｘａ因子阻害剤、第ＸＩＩＩ因子／第ＸＩＩＩａ因子阻害剤、ヘパリン、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト、クロピドグレル、クマリン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アセチルサリチル酸、ＲＡＦキナーゼ阻害剤及びｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤である。本発明の主題はまた、本明細書において開示される式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物のいずれか１つ又はそれ以上と、上述の他の薬学的に活性な化合物のいずれか１つ又はそれ以上、例えば１つ又は２つとの上記の組み合わせ使用である。

【0079】

本発明に従う医薬組成物及び薬剤は通常、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物を、約０．５〜約９０質量パーセント含有し、そして式Ｉの活性成分及び／又はその生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物の量は、一般的に、単位用量あたり、約０．２ｍｇ〜約１．５ｇ、特に約０．２ｍｇ〜約１ｇ、より特に約０．５ｍｇ〜約０．５ｇ、例えば約１ｍｇ〜約０．３ｇである。医薬組成物の種類及び他の特定の場合の詳細に依存して、この量は示された量から外れ得る。医薬組成物及び薬剤の製造は、それ自体公知の方法で行われ得る。このために、式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物を、１つ又はそれ以上の固形又は液状のビヒクル及び／又は添加剤と一緒に、所望される場合はまた、上述のような１つ又はそれ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて混合し、そして投薬及び投与に適した形態にし、次いでこれらをヒト用医薬又は獣医学用薬で使用し得る。

【0080】

希釈剤又は増量剤としてもみなされ得るビヒクル、及び添加剤として、望ましくない方法で式Ｉの化合物と反応しない適切な有機物質及び無機物質が使用され得る。医薬組成物及び薬剤中に含有され得る添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）、又は添加物（ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）の種類の例として、滑沢剤、保存料、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、デポー効果を達成するための薬剤、乳化剤、例えば浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝物質、着色剤、矯味矯臭剤及び芳香物質が挙げられ得る。ビヒクル及び添加剤の例は、水、植物油、ワックス、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリオール、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール、三酢酸グリセロール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、炭水化物、例えばラクトース若しくはコーンスターチのようなデンプン、塩化ナトリウム、ステアリン酸及びその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン、又はそれらの混合物、例えば食塩水若しくは水と１つ又はそれ以上の有機溶媒との混合物、例えば水とアルコールとの混合物である。経口及び直腸用途には、例えば、錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、坐剤、油性、アルコール性又は水性液剤を含む液剤、シロップ剤、ジュース又はドロップ、さらに懸濁剤又は乳剤のような医薬形態が使用され得る。例えば注射又は注入による非経口用途のために、液剤、例えば水性液剤のような医薬形態が使用され得る。局所用途のためには、軟膏、クリーム剤、ペースト剤、ローション剤、ゲル、スプレー剤、フォーム（ｆｏａｍｓ）、エアロゾル、液剤又は散剤のような医薬形態が使用され得る。さらなる適切な医薬形態は、例えば、インプラント及びパッチ、並びに吸入に適合される形態である。式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容しうる塩はまた凍結乾燥され得、そして得られた凍結乾燥物は、例えば注射可能組成物の製造のために使用され得る。特に局所適用のために、リポソーム組成物も適している。医薬組成物及び薬剤はまた、１つ若しくはそれ以上の他の活性成分、及び／又は例えば１つ若しくはそれ以上のビタミン類を含有し得る。

【0081】

従来通り、式Ｉの化合物の投薬量は、特定の症例の状況に依存し、そして慣例の規則及び手順に従って医師により調整される。これは、例えば投与される式Ｉの化合物並びにその作用の効力及び持続期間、個々の症状の性質及び重症度、処置しようとするヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の応答性、処置が急性若しくは慢性若しくは予防的であるか否か、又はさらなる薬学的に活性な化合物が式Ｉの化合物に加えて投与されるか否かに依存する。通常は、体重約７５ｋｇの成人への投与の場合、１日あたり１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、特に１日あたり１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、例えば１日あたり１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約１０ｍｇ（各場合において体重１ｋｇあたりのｍｇ）が投与される。日用量は、単回用量又は多数の個々の用量、例えば２、３又は４つの個々の用量に分けられた形態で投与され得る。投与はまた、連続して、例えば持続的注射又は注入により行われ得る。特定の場合における個々の挙動に依存して、示された投与量から上方又は下方にずらすことが必要かもしれない。

【0082】

ヒト医薬及び獣医学用薬における薬学的に活性な化合物としての使用に加えて、式Ｉの化合物はまた、カテプシンＡの阻害が意図される場合に、生化学研究における補助として、又は科学的ツールとして、又は診断目的のために、例えば生物学的サンプルのインビトロ診断において使用され得る。式Ｉの化合物及びそれらの塩はまた、例えばさらなる薬学的に活性な物質の製造のために、中間体として使用され得る。

【0083】

以下の実施例は本発明を説明する。

【0084】

略号
ＡＣＮ アセトニトリル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＩＡ Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン
ＦＡ ギ酸
ＭＯＨ メタノール
ＮＥＭ Ｎ−エチル−モルホリン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ Ｏ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート

【0085】

塩基性基を含有する実施例の化合物が逆相（ＲＰ）カラム材料上での分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製され、かつ慣例により、溶離液がトリフルオロ酢酸を含有する水とアセトニトリルとのグラジエント混合物であった場合、それらは、エバポレーション又は凍結乾燥の条件のような後処理の詳細に依存して、部分的に、トリフルオロ酢酸とのそれらの酸付加塩の形態で得られた。実施例の化合物の名称及び構造式において、このような含有されるトリフルオロ酢酸は一般に明記されていない。同様に、酸付加塩の形態で得られた実施例化合物の他の酸成分は一般に、名称及び式中に明記されていない。

【0086】

製造された化合物は、一般には、分光学的データ及びクロマトグラフィーデータ、特に複合分析ＨＰＬＣ／ＭＳキャラクタリゼーション（ＬＣ／ＭＳ）により得られた質量スペクトル（ＭＳ）及びＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ；分）、並びに／又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより特徴づけされた。そうではないと明記されていなければ、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてのＤ₆−ＤＭＳＯ中で２９８Ｋにて５００ＭＨｚで記録された。ＮＭＲキャラクタリゼーションにおいて、化学シフトδ（ｐｐｍ）、水素原子（Ｈ）の数、及び図示されたスペクトルから決定されたピークの多重度（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）を示す。ＭＳキャラクタリゼーションにおいて、一般に、使用されるイオン化法に依存して形成された、分子イオン［Ｍ］、例えば［Ｍ⁺］、又は関連するイオン、例えばイオン［Ｍ＋１］、例えば［（Ｍ＋１）⁺］、すなわちプロトン化した分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）⁺］、又は［Ｍ−１］、例えば［（Ｍ−１）^-］、すなわち脱プロトンされた分子イオン［（Ｍ−Ｈ）^-］のピークの質量数（ｍ／ｚ）が示される。一般に、イオン化法はエレクトロスプレーイオン化（ＥＳ）であった。使用したＬＣ／ＭＳ方法の詳細は以下のとおりである。

【0087】

方法ＬＣ１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ；流量：０．９ｍｌ／分；５５℃；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．
０３５％ＦＡ；グラジエント：２．０分以内に９８％Ａ＋２％Ｂから５％Ａ＋９５％Ｂへ、次いで５％Ａ＋９５％Ｂを０．６分間、次いで０．１分以内に９５％Ａ＋５％Ｂにし、次いで９５％Ａ＋５％Ｂを０．３分間；ＭＳイオン化法：ＥＳ⁺

【0088】

方法ＬＣ２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、２．５μｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂを０．３分間、次いで３．２分以内に５％Ａ＋９５％Ｂにし、次いで５％Ａ＋９５％Ｂを０．５分間；ＭＳイオン化法：ＥＳ⁺

【0089】

方法ＬＣ３
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ；流量：０．９ｍｌ／分；５５℃；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＦＡ；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂを１．１分間、０．６分以内に９５％Ａ＋５％Ｂから５％Ａ＋９５％Ｂへ、次いで０．１分で９５％Ａ＋５％Ｂにし、次いで０．２分以内に９５％Ａ＋５％Ｂにする；ＭＳイオン化法：ＥＳ⁺

【0090】

方法ＬＣ４
カラム：Ｊｓｐｈｅｒｅ３３×２ｍｍ、４μｍ、溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９８％Ａ：２％Ｂを１分間、次いで４分以内に５％Ａ：９５％Ｂにし、次いで１．２５分以内に５％Ａ：９５％Ｂにする。

【0091】

方法ＬＣ５
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、２．５μｍ；流量：１．７ｍｌ／分；４０℃；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂを０．２分間、次いで２．２分以内に５％Ａ＋９５％Ｂにし、次いで５％Ａ＋９５％Ｂを０．８分間、次いで０．１分以内に９５％Ａ＋５％Ｂにし、次いで９５％Ａ＋５％Ｂを０．７分間；ＭＳイオン化法：ＥＳ⁺

【0092】

実験的
一般式：

【化8】

【0093】

一般に、この特許において記載される化合物は、一般スキームに従って合成される：

【化9】

【0094】

カルボン酸は、芳香族カルボン酸でもヘテロ芳香族カルボン酸でもよく、これは市販されているか、又は例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」に記載される手順に従って合成されるかのいずれかである。

【0095】

１−フェニル−１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成は、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ、１８９４．２９５に記載される。そして１，５−ジアリール−ピラゾール−３カルボン酸の合成のための典型的な手順はＪＡＣＳ、１９５５，１２０５において見られ得る。

【0096】

そして２−アリールアミノ−チアゾール−４−カルボン酸の合成のための典型的な手順は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２００５、４３７において見られ得る。

【0097】

１−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸は、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８８、１に従って合成される。

【0098】

カルボン酸とβ−アミノ酸との間のアミド結合の形成は、当業者に周知のカップリング試薬及び例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００５）、６１（４６）、１０８２７−１０８５２に記載されるカップリング試薬を使用することにより行われ得る。カルボン酸の代わりの代替物として、カルボン酸塩化物、そして遊離β−アミノ酸の代わりにβ−アミノ酸エステル、特にメチル−又はエチルエステルが使用され得る。

【0099】

この作業内で使用されるβ−アミノ酸は、市販されているか、又は例えばＪＡＣＳ １９３５、１２７９若しくはＲｈｏｄｉｏｎｏｗによるＣｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９５３、１０５１に記載される方法により製造される。Ｒｈｏｄｉｏｎｏｗのスキームを以下に示す：

【化10】

【0100】

エナンチオピュアな（Ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）β−アミノ酸は、市販されているか、又はＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６、１９４１に記載される手順によりラセミ物質から製造され得る。

【0101】

市販の複素環及びβ−アミノ酸を使用するカップリング方法の一般的な手順を以下に示す：
その合成手順が特に述べられていない全ての化合物は、一般手順Ａに従って合成された。

【0102】

一般手順Ａ
カルボン酸０．２５ｍｍｏｌを反応バイアル中に量り取り、１ｍｌ ＤＭＦ中の１．２５ｍｍｏｌ Ｎ−エチルモルホリンを加え、続いて０．５ｍｌ ＤＭＦ中の０．２４５ｍｍｏｌ ＴＯＴＵを加えた。この混合物を３０分間室温で反応させた。０．５ｍｌ ＤＭＦ中に懸濁させたアミノ酸０．２７５ｍｍｏｌを加え、バイアルをネジ蓋で密閉し、そして終夜室温で振盪させた。０．２ｍｌ ＴＦＡを加え、この溶液をシリンジフィルターを通して濾過し、そしてそのまま分取ＨＰＬにかけた。
生成物の収率：５％と８０％との間。

【0103】

一般手順Ｂ：
２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸について以下に記載される反応スキームはまた、以下の複素環から出発することにより行われ得る：
２−ブロモ−オキサゾール−４−カルボン酸
４−ブロモ−オキサゾール−２−カルボン酸
３−ブロモ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸

【0104】

【化11】

【0105】

工程１：
３−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸メチルエステル
２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 １００ｍｇ（０，４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌに溶解し、Ｎ−エチルモルホリン（１２２ ｍｇ、２，２当量）及びＴＯＴＵ（１７４ｍｇ、１．１当量）を加え、そしてこの混合物を室温で５分間撹拌した。次いで３−アミノ−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸メチル ９３ｍｇ（１当量）を加え、そしてこの混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにかけて３−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸メチルエステルを８０％未満の収率で得た。

【0106】

工程２：
３−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
１００ｍｇ（０，２６ｍｍｏｌ） ３−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸メチルエステルを１０ｍｌ ＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液０，５５ｍｌ（２，１当量ＮａＯＨ）を加え、そして生じた混合物を１時間撹拌した。水１０ｍｌを加え、そして生じた混合物のｐＨを、１０％ＨＣｌを加えることにより５，５に調整し、そしてＭｅＯＨを真空で除去した。残った水相をＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍｌで３回抽出し、有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空で除去して３−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸を９０％未満の収率で得た。

【0107】

工程３：
３−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
３−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸１００ｍｇ（０，２７ｍｍｏｌ）を５ｍｌ ＤＭＦに溶解し、フェニルボロン酸４９．６ｍｇ（１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３ ３５０ｍｇ（１，０８ｍｍｏｌ、４当量）及び触媒として塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２７ｍｇ（０，１当量）を加えた。水２ｍｌを加えた後、残った混合物を１００℃に終夜加熱し、溶媒を真空で除去し、そして残留物をＨＰＬＣシステムで分取クロマトグラフィーにかけて生成物３−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸を８０％より低い収率で得た。

【0108】

２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸について上で記載した反応順序を、以下の複素環から出発することによっても行うことができる：

【化12】

【0109】

以下の化合物は、一般手順Ｂに従って合成することができる：

【0110】

これらの化合物は、鏡像異性体の混合物でも、ラセミ化合物でも、純粋な立体異性体形態であってもよい
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［２−（２−メチル−フラン−３−イル）−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ
−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［４−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［４−（２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［４−（２−メチル−フラン−３−イル）−オキサゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（４−フェニル−オキサゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［３−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［３−（２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛［３−（２−メチル−フラン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ｏ−トリル−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−３−ｏ−トリル−プロピオン酸。

【0111】

合成例において記載されるように同様にして、表１に列挙される式Ｉの実施例化合物を製造した。

【0112】

【表1】

【0113】

【表2】

【0114】

【表3】

【0115】

【表4】

【0116】

【表5】

【0117】

【表6】

【0118】

【表7】

【0119】

【表8】

【0120】

【表9】

【0121】

【表10】

【0122】

【表11】

【0123】

【表12】

【0124】

【表13】

【0125】

薬理試験
ａ） カテプシンＡ阻害活性
組み換えヒトカテプシンＡ（Ｃ末端１０−Ｈｉｓタグを有する残基２９−４８０；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃１０４９−ＳＥ）を組み換えヒトカテプシンＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃９５２−ＣＹ）と共にタンパク質分解的に活性化した。手短には、カテプシ
ンＡを１０μｇ／ｍｌで１μｇ／ｍｌのカテプシンＬと共に活性化緩衝液（５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含有する２５ｍＭ ２−（モルホリン−４−イル）−エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ｐＨ６．０）中で１５分間３７℃にてインキュベートした。次いで、システインプロテアーゼ阻害剤Ｅ−６４（Ｎ−（ｔｒａｎｓ−エポキシスクシニル）−Ｌ−ロイシン−４−グアニジノブチルアミド；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｅ３１３２；活性化緩衝液／ＤＭＳＯ中に溶解）を加えて最終濃度１０μＭとすることによりカテプシンＬ活性を止めた。

【0126】

活性化されたカテプシンＡをアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＭＥＳ、ｐＨ５．５、５ｍＭ
ＤＴＴを含有）中で希釈し、そして試験化合物（（ｖ／ｖ）３％ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液中に溶解した）又は、コントロール実験ではビヒクルと、多重アッセイプレートにおいて混合した。室温で１５分間インキュベートした後、次いで基質としてＮ末端^(R)ＢｏｄｉｐｙＦＬ（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオニル）標識を有するブラジキニン（ＪＰＴ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ；アッセイ緩衝液に溶解）をこの混合物に加えた。カテプシンＡの最終濃度は８３３ｎｇ／ｍｌであり、そして標識ブラジキニンの最終濃度は２μＭであった。１５分間室温でのインキュベーションの後、停止緩衝液（１３０ｍＭ ２−（４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホン酸、ｐＨ７．４、（ｖ／ｖ）０．０１３％^(R)Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．１３％コーティング試薬３（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、６．５％ＤＭＳＯ及び２０μＭエベラクトンＢ（Ｓｉｇｍａ、＃ Ｅ０８８６）を含有）を加えることにより反応を停止させた。

【0127】

次いで未切断基質及び生成物を、ＬａｂＣｈｉｐ^(R)３０００ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（１２−Ｓｉｐｐｅｒ−Ｃｈｉｐ；Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）での微小流体キャピラリー電気泳動により分離し、そしてそれぞれのピーク面積の決定により定量した。基質ターンオーバーを、生成物ピーク面積を基質及び生成物のピーク面積の合計で割ることにより算出し、そして酵素活性及び試験化合物の阻害効果をこのようにして定量した。数種の濃度での試験化合物を用いて観察されたカテプシンＡ活性の阻害パーセンテージから、阻害濃度ＩＣ₅₀、すなわち、酵素活性の５０％阻害を達成する濃度を算出した。様々な実施例化合物のＩＣ₅₀値を表１に示す。

【0128】

Ｂ） インビボでの抗肥大（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ）及び腎臓保護活性
本発明の化合物のインビボ薬理活性を、例えば、片側腎摘出を受けたＤＯＣＡ−塩感受性ラットのモデルにおいて調べることができる。手短には、このモデルにおいて、左腎臓の片側腎摘出（ＵＮＸ）を体重１５０ｇ〜２００ｇのスプラーグドーリーラットで行った。術後、さらにはその後の各週の始めに、３０ｍｇ／体重ｋｇのＤＯＣＡ（酢酸デスオキシコルチコステロン）を皮下注射によりラットに投与した。ＤＯＣＡで処置された腎摘出ラットに塩化ナトリウム１％を含有する飲料水を与えた（ＵＮＸ／ＤＯＣＡラット）。ＵＮＸ／ＤＯＣＡラットは高血圧、内皮機能不全、心筋肥大及び線維症、さらには腎機能不全を発症した。無作為化ＵＮＸ／ＤＯＣＡラットからなる、試験群（ＵＮＸ／ＤＯＣＡ試験）及びプラセボ群（ＵＮＸ／ＤＯＣＡプラセボ）において、午前６時及び午後６時の２回の部分投与で、試験化合物の日用量（例えばビヒクルに溶解された１０ｍｇ／体重）又はビヒクルのみでそれぞれ経口的に経管栄養により処置した。ＵＮＸ及びＤＯＣＡ投与を受けていない動物からなるコントロール群（コントロール）において、動物は通常の飲料水を与えられ、そしてビヒクルのみで処置された。５週の処置後に、収縮期血圧（ＳＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を非侵襲的にテールカフ法により測定した。蛋白尿及びクレアチニンの決定のために、２４時間尿を代謝ゲージで集めた。内皮機能を、以前に記載されたように（Ｗ．Ｌｉｎｚ ｅｔ ａｌ．、ＪＲＡＡＳ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ ｓｙｓｔｅｍ） ７ （２００６）、１５５−１６１）、胸部大動脈の切除した弁輪において評価した。心筋肥大及び線維症、心臓重量、左心室重量の測定、並びにヒドロキシプロリン及びプロリンの関係を切除した心臓において決定した。