特許 6031079 ピリドピラジノン誘導体インスリン分泌刺激剤、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6031079

(24)【登録日】2016年10月28日

(45)【発行日】2016年11月24日

(54)【発明の名称】ピリドピラジノン誘導体インスリン分泌刺激剤、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20161114BHJP

   A61P 3/10 20060101ALN20161114BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20161114BHJP

   A61P 3/06 20060101ALN20161114BHJP

   A61P 3/04 20060101ALN20161114BHJP

   A61P 9/00 20060101ALN20161114BHJP

   A61P 9/12 20060101ALN20161114BHJP

   A61P 9/10 20060101ALN20161114BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20161114BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20161114BHJP

   A61P 27/02 20060101ALN20161114BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALN20161114BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 120

   C07D471/04CSP

   !A61P3/10

   !A61P43/00 111

   !A61P3/06

   !A61P3/04

   !A61P9/00

   !A61P9/12

   !A61P9/10

   !A61P29/00

   !A61P25/00

   !A61P27/02

   !A61K31/4985

【請求項の数】13

【全頁数】42

(21)【出願番号】特願2014-233596(P2014-233596)

(22)【出願日】2014年11月18日

(62)【分割の表示】特願2010-549045(P2010-549045)の分割

【原出願日】2009年2月27日

(65)【公開番号】特開2015-34184(P2015-34184A)

(43)【公開日】2015年2月19日

【審査請求日】2014年11月18日

(31)【優先権主張番号】08004052.0

(32)【優先日】2008年3月5日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】591032596

【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ

(74)【代理人】

【識別番号】100123788

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 昭夫

(74)【代理人】

【識別番号】100127454

【弁理士】

【氏名又は名称】緒方 雅昭

(72)【発明者】

【氏名】ボトン、 ジェラール

(72)【発明者】

【氏名】ヴァリュール、 エリク

(72)【発明者】

【氏名】ケルゴア、 ミシュリヌ

(72)【発明者】

【氏名】シァロン、 クリスティヌ

(72)【発明者】

【氏名】エルバヴァブ、 サメ

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第０２／０７６９５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０７／１２２４６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１０９８６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０００−１５４１３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 MANCA, P. et al，Antispasmodic activity of tert-aminoalkylderivatives of 3-benzyl-, 3-benzylaza- and 3-benzyldiazaquinoxalinones，IL FARMACO，１９９２年，Vol.47, No.4，pp.519-522

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩

【化1】

［式中、
Ｚは、窒素原子であり、
Ｘ、Ｙ、Ｗは、水素により置換されている炭素原子であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリールであり；ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｔは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ_５であり、２個のＴ基は、メチレンジオキシを形成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、炭素数６以下の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい、含窒素ヘテロシクロアルキル基を構成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい］。

【請求項2】

Ａが、フェニルであり；
該フェニル基は、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ１が、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキルであり、これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ１が、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり；これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ１が、エチル；イソプロピル；ブチル；２，２−ジフルオロエチル；２−メトキシエチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル、シクロブチルである、
ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｔが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ_５であり、２個のＴ基がメチレンジオキシを形成していてよい、
ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｔが、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシである、
ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｔが、メチル、シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆである、
ことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ３およびＲ４が独立に、炭素数６以下の低級アルキル、シクロアルキルから選択される、
ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

下記の化合物：
１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項11】

請求項１〜９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（１）の化合物を

【化2】

［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、請求項１で定義された通りであり；
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒから選択されるハロゲン原子である］、
アミンＲ１−ＮＨ_２（ここで、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を

【化3】

得るステップと、
ｂ）金属または低い酸化状態の金属を酸中で用いて；または、溶媒中の、金属触媒を用いての接触水素化により、式（２）の化合物を還元して、式（３）の化合物を

【化4】

得るステップと、
前記金属または低い酸化状態の金属は、Ｚｎ、ＳｎもしくはＦｅ、または塩化Ｓｎ（II）から選択され；
前記金属触媒は、Ｐｄ、ＰｔまたはＮｉから選択される、
ｃ）式（３）の化合物を、下式のα−ケト酸誘導体と

【化5】

［式中、
Ａは、請求項１で定義された通りであり、
Ｒ_ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは、水素、炭素数６以下の低級アルキルである］
溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む方法。

【請求項12】

請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（１）の化合物を

【化6】

［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、請求項１で定義された通りであり；
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒから選択されるハロゲン原子である］、
アミンＲ１−ＮＨ_２（式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を

【化7】

得るステップと、
ｄ）金属または低い酸化状態の金属を酸中で用いて；または、溶媒中の、金属触媒を用いての接触水素化により、式（２）の化合物を還元して、式（３）の化合物を

【化8】

得るステップと、
前記金属または低い酸化状態の金属は、Ｚｎ、ＳｎもしくはＦｅ、または塩化Ｓｎ（II）から選択され；
前記金属触媒は、Ｐｄ、ＰｔまたはＮｉから選択される、
ｅ）式（３）の化合物を、下式の化合物と

【化9】

［式中、Ｒ_ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは、水素、炭素数６以下の低級アルキルである］
塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（５）の化合物を

【化10】

得るステップと；
ｆ）式（５）の化合物を、ＰＯＢｒ_３と不活性溶媒中で反応させて、式（６）の化合物を

【化11】

得るステップと、
ｇ）式（６）の化合物を、下記のボロン酸誘導体またはそのエステルと、

【化12】

［式中、Ａは、請求項１で定義された通りである］
塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む方法。

【請求項13】

前記金属触媒は、炭素上に担持されているＰｄまたはラネーニッケルである
ことを特徴とする、請求項１２または１３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

技術分野
本発明は、インスリン分泌刺激剤としての式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体に関する
。本発明はまた、これらのピリドピラジノン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する
病理を予防および／または治療するためのその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
２型糖尿病は、最も一般的な世界的疾患の１つである。２００７年には、その有病率は
、成人人口の５．９％（２億４６００万人）と推定され、ますます増加している。糖尿病
は心臓血管疾患および卒中の主な危険因子である通り、身体障害性か、または致命的とな
り得る深刻な微小合併症および大合併症をもたらし得るので、この疾患はさらに深刻であ
る。

【0003】

２型糖尿病は、空腹時および食後高血糖により特徴づけられ、２つの主な異常：標的組
織レベルでのインスリン抵抗性および膵臓β細胞からのインスリン分泌の変化の結果であ
る。耐糖能異常（ＩＧＴ）の段階にある非常に初期に、この後者の異常は出現するようで
ある（Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年）。UK Prospective Diabete
s Study(UKPDS)において、糖尿病と診断された時点でβ細胞機能の５０％が既に失われて
いることが観察されており、これは、β細胞機能の低下は、糖尿病と診断される１０〜１
２年前には始まり得ることを示唆している（Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 :
S21、1998年またはUKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年）。

【0004】

不十分なインスリン分泌は、β細胞の量的および質的不良、即ち、β細胞質量の低下と
、非グルコース分泌促進物質に対する応答は保存されているので、グルコースに応じての
インスリン放出、特に分泌の第一相の特異的不良とによる（Pfeiferら、Am. J. Med. 70:
579〜88、1981年）。グルコースに応じたインスリン放出の正常なプロファイルを回復し
て、血糖コントロールを正常範囲内に維持することの重要性は、非糖尿病ボランティアに
おいて、グルコースに応じたインスリン分泌の第一相を遅らせるとグルコース不耐性をも
たらすことを示す研究により支持された（Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、
1987年）。

【0005】

スルホニル尿素またはグリニドなどの２型糖尿病患者を治療するために役立つ経口抗糖
尿病剤は、β細胞のＫ−ＡＴＰチャンネル上のスルホニル尿素受容体に結合し、細胞内カ
ルシウムおよびインスリンエキソサイトーシスの増大をもたらすことにより、インスリン
分泌を誘発することが知られている。したがって、このインスリン放出は総じて、血漿グ
ルコースレベルとは独立していて、これらの分子での治療は通常、長時間の高インスリン
血症を誘発し、これは、深刻な低血糖症、体重増加および心臓血管リスクの悪化などの深
刻な副作用をもたらし得る。加えて、スルホニル尿素治療で観察される長期間の高インス
リン血症は、β細胞質量の保存作用を伴わない場合、β細胞消耗による二次的不全、これ
らの化合物の別の有害な副作用をもたらし得る。

【0006】

２型糖尿病の新規な治療は、β細胞質量を保存または増大させつつ、とりわけグルコー
スに応じた、インスリン放出の正常なプロファイルを回復させるべきである。これは、エ
クセナチドまたはリラグルチドなどのＧＬＰ−１類似体で観察されているが、これらの分
子はペプチドであり、非経口経路により投与しなければならない。

【0007】

新規な経口小分子でのこのような特性は、他の抗糖尿病薬を超える多大な利点になるで
あろう。

【0008】

本発明では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用な
インスリン分泌刺激剤である。これらは、２型糖尿病における不十分なグルコース誘発イ
ンスリン分泌を回復させることにより、血中グルコースレベルを低下させる。

【0009】

特許出願WO2007020521は、ＰＤＥ Ｖ阻害剤としてのピリドピラジノン誘導体を開示し
ている。

【0010】

EP770079は、ＰＤＥ ＩＶおよびＴＮＦ阻害剤としてのピリドピラジノン誘導体を開示
している。

【0011】

特許出願WO2004/031189は、不安および鬱病を治療するための副腎皮質刺激ホルモン放出
因子受容体アンタゴニストとしてのピリドピラジノン誘導体を開示している。

【0012】

US4296114は、抗炎症剤としてのピリドピラジノン誘導体を記載している。

【0013】

先行技術はいずれも、抗糖尿病活性を有するピリドピラジノン誘導体を開示していない
。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【特許文献1】WO 2007/020521

【特許文献2】EP770079

【特許文献3】WO 2004/031189

【非特許文献】

【0015】

【非特許文献1】Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年

【非特許文献2】Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21、1998年

【非特許文献3】UKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年

【非特許文献4】Pfeiferら、Am. J. Med. 70: 579〜88、1981年

【非特許文献5】Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、1987年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0016】

発明の概要
本発明は、式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体を対象とする。前記誘導体は、糖尿病お
よび関連する病理を治療するために有用である。本発明によるピリドピラジノン誘導体は
、下式（Ｉ）を有し：

【0017】

【化1】

【0018】

［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗのうちの１個の原子は、窒素原子であり、他は、
− 水素、
− Ｔ
から選択される置換基により置換されている炭素原子であり；
Ｘは好ましくは、Ｎであり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、アリールアケニル（arylalkenyl）、アリールアルキニルであり；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり；これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
より好ましくは、Ａは、フェニル、ベンジルであり、これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ａは好ましくは、アリール、より好ましくは、フェニルであり；
Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキルであり、これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
より好ましくは、Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり；これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
いっそうより好ましくは、Ｒ１は、エチル；イソプロピル；ブチル；２，２−ジフルオロエチル；２−メトキシエチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチルであり；
Ｔは、優先なしに、下記の基：ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル（carboxymethyl）、カルボキシエチル（carboxyethyl）、アルキル（alkyl）、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール（aryl）、アリールスルホニルアルキル（aryl sulfonylalkyl）、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５から選択され、２個のＴ基は、メチレンジオキシ（methylenedioxy）を形成していてよく；
好ましくは、Ｔは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ_５であり、２個のＴ基は、メチレンジオキシを形成していてよく；
より好ましくは、Ｔは、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシであり；
いっそうより好ましくは、Ｔは、アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆであり；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロシクロアルキル基を構成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は独立に、低級アルキル、シクロアルキルから選択される］
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩である。

【0019】

式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物：
３−（ベンジルチオ）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−ベンジルスルホニル−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メチルベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−（ベンジルスルホニル）−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−ブロモベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−メチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−トリフルオロメチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］スルホニル｝ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−ブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−トリフルオロメチベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルフィニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−５−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）チオ］−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
５−クロロ−１−エチル−３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。

【0020】

より好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。

【0021】

本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび有機または無機塩、さらに、その多形体を包含するその結晶形および式（Ｉ）の化合物の多形体に関する。

【0022】

本発明は、これらの化合物のラセミ混合物だけではなく、その個々の立体異性体および／またはジアステレオ異性体に、さらに、あらゆる比でのこれらの混合物を対象とする。上記で定義された通り、十分に酸性な官能基もしくは十分に塩基性の官能基またはその両方を含有する式（Ｉ）の本発明の化合物は、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基の対応する薬学的に許容できる塩を包含し得る。

【0023】

「薬学的に許容できる塩」との表現は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩ならびに塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にその場（in situ）で調製することができる。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機酸と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、酸付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩（hydrogen sulfate）、リン酸二水素塩（dihydrogen phosphate）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩である。

【0024】

本発明はまた、有機または無機塩基との薬学的に許容できる塩に関する。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機塩基と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、塩基付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば
、金属塩、詳細には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）、またはアンモニアまたは第２級もしくは第３級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなど）などの塩基で、または塩基性アミノ酸で、またはオサミン（メグルミンなど）で、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）で得られる塩である。

【0025】

本発明はまた、ラセミ化合物をキラル分割するために使用される塩に関する。

【0026】

例として、下記のキラル酸を使用することができる：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−樟脳酸、（−）−樟脳酸、Ｒ−（−）１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルヒドロゲノホスホン酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸または任意のその混合物。例として、下記のキラルアミンを使用することができる：キニン、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−

【0027】

【化2】

【0028】

［式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１は、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、式（Ｉ）において上記で定義された通りである］。

【0029】

少なくとも１当量の炭酸ナトリウムまたはカリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下
、または少なくとも２当量の考えられるアミンの存在下、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリルまたはトルエンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で１から２４時間、式
（１）のハロ−ニトロピリジン誘導体をアミンと反応させることにより、式（２）のピリ
ジンニトロアミノ誘導体を調製する。ニトロを対応する第１級芳香族アミンに還元するこ
とにより、式（２）の化合物から、式（３）のジアミノピリジン誘導体を調製することが
できる。好ましい方法は、Ｚｎ、ＳｎまたはＦｅなどの金属をＨＣｌ水溶液などの酸中で
使用する。他の好ましい方法は、塩化Ｓｎ（ＩＩ）などの低い酸化状態の金属をＨＣｌ中
で使用する。特に好ましいのは、接触水素化による還元であり、これは、溶媒中のＰｄ、
ＰｔもしくはＮｉなどの金属からの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているＰｄ
またはメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどのラネーニッケルを使用する。

【0030】

ピリドピラジノン誘導体の調製：

【0031】

【化3】

【0032】

この方法は、
Ｒｘが、Ｈａｌ、ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは水素、低級アルキルである）であり；
Ｈａｌが、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ａが、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷが、式（Ｉ）において上記で定義された通りである
式（Ｉ）の化合物に特に適している。

【0033】

例えば、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエ
ンなどの溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは還流で１から３６時間、式（
３）の化合物をα−ケト酸誘導体で環化することにより、式（Ｉ）のピリドピラジノンを
調製する。

【0034】

【化4】

【0035】

この方法は、
Ｒｘが、Ｈａｌ、ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは水素、低級アルキルである）であり；
Ｈａｌが、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ａが、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷが、式（Ｉ）において上記で定義された通りである
式（Ｉ）の化合物に特に適している。

【0036】

少なくとも１当量の塩基、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸セシウムなどの無機
塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在
下、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、２０℃から
還流の温度で１から２４時間、式（３）の化合物を、例えば、クロロオキソ酢酸誘導体を
用いて環化することにより、式（５）のヒドロキシピリドピラジノンを得る。

【0037】

ＰＯＢｒ₃などの臭素化剤を使用して、１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、
２０℃から還流の温度で、より好ましくは、還流で１から２４時間、式（５）の化合物を
臭素化することにより、式（６）のブロモ誘導体を調製する。

【0038】

炭酸ナトリウムまたはカリウムなどの塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）クロリドなどの触媒の存在下、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなど
の不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは、還流で１から２４時間、式
（６）のブロモ化合物をボロン酸誘導体またはそのエステルと反応させることにより、式
（Ｉ）のピリドピラジノンを調製する。

【0039】

下記の例で、本発明を説明するが、これは、本発明を制限するものではない。使用され
る出発物質は、知られている生成物であるか、知られている手順に従って調製される生成
物である。パーセンテージは、別段に述べられていない限り、重量を元に示されている。

【0040】

化合物を特に下記の分析技術を介して特性決定した。

【0041】

ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ分
光計を使用して得た。

【0042】

質量は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００質量検出器に接続されたＨＰＬＣに
より決定した。融点（ｍ．ｐ．）は、Ｓｔｕａｒｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃブロックで測
定した。
例：
例１：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン

【0043】

【化5】

【0044】

テトラヒドロフラン１２ｍｌ中の２−クロロ−３−ニトロピリジン３ｇ（１８．９ｍＭ
）およびシクロプロピルメチルアミン５ｇ（７０．３ｍＭ）を撹拌しながら１時間還流さ
せた。水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。溶媒を真空下に除去すると、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−
ニトロピリジン−２−アミン３．５ｇが黄色のオイルとして得られた。収率：９５．７％
。
ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．０６（ｍ，２Ｈ）、
０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｍ，１Ｈ）３．２２（ｔ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１
Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）
下記の化合物を、例１においてと同じ手順を使用して得た。
例１−２：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン

【0045】

【化6】

【0046】

Ｃ₇Ｈ₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂＝２０３．１５ 質量分析 Ｍ＋１＝２０４
例１−３：Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロピリジン−２−アミン

【0047】

【化7】

【0048】

Ｃ₈Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₂＝１７９．１８ 質量分析 Ｍ＋１＝１８０．０
例１−４：Ｎ−（シクロプロピル）−３−ニトロピリジン−４−アミン

【0049】

【化8】

【0050】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，２Ｈ）、
０．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，
１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）
例１−５：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−４−アミン

【0051】

【化9】

【0052】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２０（ｍ，２Ｈ）、
０．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，
１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）
例２：Ｎ²−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン

【0053】

【化10】

【0054】

Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン３．５ｇ（１８．１
ｍＭ）のメタノール３６ｍｌ溶液に、５％で炭素に担持されているパラジウム７００ｍｇ
を加えた。反応混合物を室温、水素雰囲気下、室圧で３時間撹拌した。触媒をセライトで
濾過し、濾液を真空下で蒸発させると、Ｎ²−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，
３−ジアミン３．１ｇが固体として得られた。収率：９９．５％。
ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｍ，２Ｈ）、
０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．８９（（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、４．５（ｓ，
２Ｈ）、５．３７（ｔ，１Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．１
３（１ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を例２と同じ手順を使用して得た。
例２−２：Ｎ²−（２，２−ジフルオロエチル）ピリジン−２，３−ジアミン

【0055】

【化11】

【0056】

Ｃ₇Ｈ₉Ｆ₂Ｎ₃＝１７３．１６ 質量分析 Ｍ＋１＝１７４．１
例２−３：Ｎ²−シクロプロピルピリジン−２，３−ジアミン

【0057】

【化12】

【0058】

Ｃ₈Ｈ₁₁Ｎ₃＝１４９．１９ 質量分析 Ｍ＋１＝１５０．１
例２−４：Ｎ⁴−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン

【0059】

【化13】

【0060】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２９（ｍ，２Ｈ）、
０．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，
１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）
例２−５：Ｎ⁴−（シクロプロピルメチル）ピリジン−３，４−ジアミン

【0061】

【化14】

【0062】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．０２（ｍ，２Ｈ）、
０．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，
２Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４
１（ｓ，１Ｈ）
方法Ａ
例３：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

【0063】

【化15】

【0064】

メタノール６ｍｌ中のＮ²−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン４
３０ｍｇ（２．６３ｍＭ）および（４−クロロフェニル）（オキソ）酢酸４８５．４ｍｇ
（２．６３ｍＭ）を１６時間還流させた。固体が結晶化した。化合物を濾過し、メタノー
ルで洗浄すると、２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン３００ｍｇがベージュ色の固体として得られた
。収率：３６．５％。
ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．５９（ｍ，４Ｈ）、１
．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１
Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を、例３と同じ手順を使用して得た。
例３−２：２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３
（４Ｈ）−オン

【0065】

【化16】

【0066】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．１８（ｔ，３Ｈ）、３
．３０（ｑ，２Ｈ）、６．１６（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２
Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）
例３−３：２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−
３（４Ｈ）−オン

【0067】

【化17】

【0068】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、
４．４７（ｑ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，
３Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）
例３−４：４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0069】

【化18】

【0070】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、
４．４７（ｑ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，４Ｈ）、８．２４（ｍ，３Ｈ）、８．６７（ｄ，
１Ｈ）
例３−５：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン

【0071】

【化19】

【0072】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｍ，２Ｈ）、１
．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１
Ｈ）、８．１３（ｄ，２Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）
Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ＝２９７．７４ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．０
例３−６：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

【0073】

【化20】

【0074】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｍ，２Ｈ）、１
．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，１
Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，１Ｈ）
Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ＝２８１．２８ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．１
例３−７：４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0075】

【化21】

【0076】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，４Ｈ）、
１．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，
１Ｈ）、８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）
例３−８：２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0077】

【化22】

【0078】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．８８（ｔｄ，２Ｈ）
、６．４１（ｔｔ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．２８（ｍ，３Ｈ）、８．６６（
ｄ，１Ｈ）
例３−９：３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピリド［３，４−ｂ］ピラ
ジン−２（１Ｈ）−オン

【0079】

【化23】

【0080】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｍ，２Ｈ）、
１．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，
１Ｈ）、８．２９（ｄ，２Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）Ｃ₁₆Ｈ₁₂
ＣｌＮ₃Ｏ＝２９７．７４ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．０
例３−１０：１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］
ピラジン−２（１Ｈ）−オン

【0081】

【化24】

【0082】

Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ＝２８１．２８ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．０
例３−１１：１−シクロプロピル−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１
Ｈ）−オン

【0083】

【化25】

【0084】

Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ＝２６３．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝２６４．１
例３−１２：１−シクロプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド
［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン

【0085】

【化26】

【0086】

Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３３１．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝３３２．０
例３−１３：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−８−メチルピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0087】

【化27】

【0088】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｍ，２Ｈ）１
．２５（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄ，１Ｈ）７
．６１（ｄ，２Ｈ）８．３４（ｄ，２Ｈ）８．５２（ｄ，１Ｈ）
Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ＝３１１．７７ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．０
ｍ．ｐ．：１５９〜１６３℃
例３−１４：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0089】

【化28】

【0090】

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ＝２９５．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２９６．０
例３−１５：２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

【0091】

【化29】

【0092】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｑ，２Ｈ）、１．２
８（ｑ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）
、７．３０（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）
例３−１６：２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，
３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0093】

【化30】

【0094】

Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ₂＝２９９．３ 質量分析 Ｍ＋１＝３００．０
融点：１２４〜１２７℃
例３−１７：４−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−３（４Ｈ）−オン

【0095】

【化31】

【0096】

Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｏ＝３１３．７９ 質量分析 Ｍ＋１＝３１４．０
例３−１８：２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

【0097】

【化32】

【0098】

ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，６Ｈ）、
５．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，
２Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）
Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮ₃０＝２９９．７６ 質量分析 Ｍ＋１＝２９９．７
例３−１９：４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0099】

【化33】

【0100】

Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３３１．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝３３２．１
例３−２０：４−シクロプロピルメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0101】

【化34】

【0102】

Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３４５．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝３４６．１
例３−２１：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

【0103】

【化35】

【0104】

Ｃ₁₅Ｈ₁₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ＝２８７．２７ 質量分析法＝２８８．０
例３−２２：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0105】

【化36】

【0106】

Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３０５．２７ 質量分析 Ｍ＋１＝３０６．０
例３−２３：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0107】

【化37】

【0108】

Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｆ₅Ｎ₃Ｏ＝３５５．２７ 質量分析 Ｍ＋１＝３５６．０
例３−２４：４−（２−メトキシエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0109】

【化38】

【0110】

Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂＝３４９．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝３５０．１
例３−２５：２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３
−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0111】

【化39】

【0112】

Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ₂＝３１５．７６ 質量分析 Ｍ＋１＝３１６．０
例３−２６：４−（２−メトキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−３（４Ｈ）−オン

【0113】

【化40】

【0114】

Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂＝２８１．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．１
例３−２７：４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メチ
ルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0115】

【化41】

【0116】

Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３４５．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝３４６．３
例３−２８：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３−（４Ｈ）−オン

【0117】

【化42】

【0118】

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ＝２９５．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２９６．１
例３−２９：４−シクロプロピルメチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−
３（４Ｈ）−オン

【0119】

【化43】

【0120】

Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ＝２７７．３３ 質量分析 Ｍ＋１＝２７８．１
例３−３０：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−７−メチルピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0121】

【化44】

【0122】

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ＝３１１．７７ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．０
例３−３１：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0123】

【化45】

【0124】

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ＝２９５．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２９６．１
例３−３２：２−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ
］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0125】

【化46】

【0126】

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ＝２８３．３０ 質量分析 Ｍ＋１＝２８４．１
例３−３３：４−イソプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ
）−オン

【0127】

【化47】

【0128】

Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ＝２６５．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２６６．１
例３−３４：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−６−メチルピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0129】

【化48】

【0130】

Ｃ₇Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ＝３１１．７７ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．０
例３−３５：４−シクロプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４
Ｈ）−オン

【0131】

【化49】

【0132】

Ｃ₁₆Ｈ１₃Ｎ₃Ｏ＝２６３．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝２６４．１
例３−３６：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピリド
［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0133】

【化50】

【0134】

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ₂＝３１１．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．１
例３−３７：４−シクロブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２．３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

【0135】

【化51】

【0136】

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ＝２９５．３１ 質量分析 Ｍ＋１ ＝２９６．１
例３−３８：２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，
３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0137】

【化52】

【0138】

Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ₂＝３０１．７３ 質量分析 Ｍ＋１＝３０２．０
例３−３９：２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0139】

【化53】

【0140】

Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ₂＝２８５．２８ 質量分析 Ｍ＋１＝２８６．１
例３−４０：４−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン−３（４Ｈ）−オン

【0141】

【化54】

【0142】

Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂＝２６７．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝２６８．１
例３−４１：２−（４−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0143】

【化55】

【0144】

Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ₂＝３１５．７６ 質量分析 Ｍ＋１＝３１６．１
例３−４２：２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0145】

【化56】

【0146】

Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ₂＝２９９．３０ 質量分析 Ｍ＋１＝３００．１
例３−４３：４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン

【0147】

【化57】

【0148】

Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂＝２８１．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．１
例３−４４：１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−２（１Ｈ）−オン

【0149】

【化58】

【0150】

Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ＝２６９．２７ 質量分析 Ｍ＋１＝２７０．０
例３−４５：２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0151】

【化59】

【0152】

Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＦＮ₄Ｏ＝３４０．３９ 質量分析 Ｍ＋１＝３４１．１
例３−４６：２−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0153】

【化60】

【0154】

Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣｌＮ₄Ｏ＝３５６．８５ 質量分析 Ｍ＋１＝３５７．１
方法Ｂ
例４：４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−
３（４Ｈ）−オン

【0155】

【化61】

【0156】

ジクロロメタン２０ｍｌ中のＮ²−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジア
ミン１．６ｇ（９．８ｍＭ）およびジイソプロピルアミン１.７ｍｌ（９.８ｍＭ）に、撹
拌しながら室温で、クロロ（オキソ）酢酸エチル１．１ｍｌ（９．８ｍＭ）を滴加した。
反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水を加えた。有機層を分離し、水性層をジクロロメ
タンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
溶媒を真空下に除去した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロ
ロメタン／メタノール（９５／５）を溶離剤として使用してさらに精製すると、蒸発の後
に、４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３
（４Ｈ）−オン７００ｍｇが固体として得られた。収率：３３％。
ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．１９（ｍ，４Ｈ）、
１．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，
１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、１１．９４（ｓ，１Ｈ）
下記の化合物を、例４においてと同じ手順を使用して得た。
例４−２：４−（シクロプロピル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３
（４Ｈ）−オン

【0157】

【化62】

【0158】

Ｃ₁₀Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₂＝２０３．２ 質量分析 Ｍ＋１＝２０４．０
例５：２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（
４Ｈ）−オン

【0159】

【化63】

【0160】

ジクロロエタン１０ｍｌ中の４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン７００ｍｇ（３．２２ｍＭ）および９５％のオ
キシ臭化リン９７２．３ｍｇ（３．２２ｍＭ）を撹拌しながら１６時間還流させた。次い
で、反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、水性層をジクロロメタン
で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真
空下に除去した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン
を溶離剤として使用してさらに精製すると、蒸発の後に、２−ブロモ−４−（シクロプロ
ピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン６５０ｍｇが白色の固体
として得られた。収率：６６．５％。
ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，４Ｈ）、
１．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，
１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を、例５においてと同じ手順を使用して得た。
例５−２：：２−ブロモ−４−（シクロプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（
４Ｈ）−オン

【0161】

【化64】

【0162】

Ｃ₁₀Ｈ₈ＢｒＮ₃Ｏ＝２６６．１ 質量分析 Ｍ＋１＝２６７．０
融点：１４４〜１４６℃
例６：４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0163】

【化65】

【0164】

ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン２００ｍｇ（０．７１ｍＭ）およびビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ｌｌ）クロリド２５．３ｍｇ（０．０３６ｍＭ）に、
（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸１４２．９ｍｇ（０．９３ｍＭ）、エタ
ノール０．１ｍｌおよび２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液７１５μｌを加えた。次いで、反応
混合物を撹拌しながら２０時間還流させた。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離
し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下に除去した。化合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを溶離剤として使用してさ
らに精製すると、蒸発の後に、４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２
−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン１００ｍｇが白色
の固体として得られた。（収率：４５．３％）
ＮＭＲ ¹Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２７（ｍ，４Ｈ）、
１．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，
２Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）
Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ＝３０９．３４ 質量分析 Ｍ＋１＝３１０．１
下記の化合物を、例６においてと同じ手順を使用して得た。
例６−２：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0165】

【化66】

【0166】

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ＝２９５．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２９６．１
融点：１６５〜１６７℃
例６−３：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，
３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0167】

【化67】

【0168】

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ＝３１１．７６ 質量分析 Ｍ＋１＝３１２．０
例６−４：４−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0169】

【化68】

【0170】

Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ＝２８１．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝２８２．１
例６−５：２−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン

【0171】

【化69】

【0172】

Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ＝２９７．７４ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．０
例６−６：４−シクロプロピル−２−（３−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン

【0173】

【化70】

【0174】

Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ＝２７７．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２７８．１
例６−７：４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0175】

【化71】

【0176】

Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ＝３０９．３４ 質量分析 Ｍ＋１＝３１０．１
例６−８：４−シクロプロピル−２−（４−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン

【0177】

【化72】

【0178】

Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ＝２７７．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２７８．１
例６−９：４−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0179】

【化73】

【0180】

Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３３１．２９ 質量分析 Ｍ＋１＝３３２．１
例６−１０：２−（２−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

【0181】

【化74】

【0182】

Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏ＝２９７．７４ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．０
例６−１１：４−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0183】

【化75】

【0184】

Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ＝３３２．１８ 質量分析 Ｍ＋１＝３３３．２
例６−１２：４−シクロプロピル−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0185】

【化76】

【0186】

Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ＝３１７．２７ 質量分析 Ｍ＋１＝３１８．０
例６−１３：４−シクロプロピル−２−（２−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0187】

【化77】

【0188】

Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂＝２９３．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２９４．１
例６−１４：４−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0189】

【化78】

【0190】

Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂＝２９３．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２９４．１
例６−１５：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，
３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0191】

【化79】

【0192】

Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｏ＝３１３．７８ 質量分析 Ｍ＋１＝３１４．０
例６−１６：２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ
］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0193】

【化80】

【0194】

Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ＝３３４．２０ 質量分析 Ｍ＋１＝３３４．０
例６−１７：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0195】

【化81】

【0196】

Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ＝２９７．３３ 質量分析 Ｍ＋１＝２９８．１
例６−１８：２−（２−エトキシフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン

【0197】

【化82】

【0198】

Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂＝３０９．３６ 質量分析 Ｍ＋１＝３１０．１
例６−１９：４−シクロプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0199】

【化83】

【0200】

Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂＝２９４．３１ 質量分析 Ｍ＋１＝２９５．１
例６−２０：４−シクロプロピル−２−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−３（４Ｈ）−オン

【0201】

【化84】

【0202】

Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎ₃ＯＳ＝２６９．３２ 質量分析 Ｍ＋１＝２７０．０
例６−２１：４−シクロプロピル−２−（２−フリル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−
３（４Ｈ）−オン

【0203】

【化85】

【0204】

Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₂＝２５３．２６ 質量分析 Ｍ＋１＝２５４．０
例６−２２：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0205】

【化86】

【0206】

Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｏ₂＝３１５．７５ 質量分析 Ｍ＋１＝３１６．０
例６−２３：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル
）ピリド［２．３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0207】

【化87】

【0208】

Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ₂＝２９９．３ 質量分析 Ｍ＋１＝３００．１
例６−２４：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0209】

【化88】

【0210】

Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｏ₂＝３２９．７８ 質量分析 Ｍ＋１＝３３０．０
例６−２５：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0211】

【化89】

【0212】

Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ₂＝３１３．３３ 質量分析 Ｍ＋１＝３１４．１
例６−２６：４−シクロプロピル−２−（２，４−ジメチルフェニル）ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン

【0213】

【化90】

【0214】

Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ＝２９１．３５ 質量分析 Ｍ＋１＝２９２．１
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、グルコースならびに他の生理学的および薬理学的インスリン分泌促
進物質に対するそれらの優れた応答に関して評価するために、ＩＮＳ−１細胞を選択した
。

【0215】

膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
Asfariら（Endocrinology 130: 167〜178、1992年）により記載された通り、１ｍＭの
ピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１
０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプ
トマイシン（ＣＭ）を含有し、１０ｍＭのグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の
熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補足された完全培地のＲＰＭＩ１６４０中でＩＮＳ−
１細胞を培養した。

【0216】

インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を播種し、４８−ウェルプレート中で培養した。２日間培養した後に、
培地を除去し、５ｍＭのグルコース、１％ＦＣＳに培地を変えて細胞を２４時間培養した
。次いで、２．８ｍＭのグルコースを含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸塩ＨＥＰ
ＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭのＮａＣｌ；３．６ｍＭのＫＣｌ；５ｍＭのＮａＨＣ
Ｏ３；０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；１．５ｍＭのＣａＣｌ２
および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）０．１％ＢＳＡで細胞を洗浄し、同じ緩衝液
中、３７℃で３０分間予備インキュベーションした。次いで、細胞を２回洗浄し、４．２
ｍＭグルコースおよび様々な濃度の試験分子を含有するＫＲＢＨ ０．１％ＢＳＡ中で１
時間インキュベーションした。回収された上澄み中のインスリン濃度を、ラットインスリ
ン抗体（Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒａｔ Ｅｌｉｔ ＰＬＵＳ、ｃａｔ． ｒｅｆ １０−１１
４５−０１）を使用してＥＬＩＳＡで測定した。

【0217】

インスリン分泌結果を、対照に対する％で示す（グルコース４．２ｍＭ）

【0218】

【表1】

【0219】

糖尿病Ｎ０ＳＴＺラットの島でのインスリン分泌
物質および方法
島の単離および処置
１４±３週齢の非絶食Ｎ０ＳＴＺ（PORTHAら、1974年）雄ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ
ｉｖｅｒｓ−Ｄｏｍａｉｎｅ ｄｅｓ Ｏｎｃｉｎｓ、ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ、Ｆｒａｎ
ｃｅ）にペントバルビタールナトリウムで麻酔を掛け（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（登録商標）：
５ｍｌ／ｋｇで４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）、体温を加熱ランプで維持した。

【0220】

ラットの膵臓ランゲルハンス島をラット８匹の膵臓から、コラゲナーゼＰ（Ｂｏｅｈｒ
ｉｎｇｅｒ、Ｍｅｙｌａｎ、Ｆｒａｎｃｅ）消化により単離した。島をハンクス平衡塩類
溶液［ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）；ＫＣｌ（５．３６ｍＭ）；ＭｇＳＯ₄、７Ｈ₂Ｏ（０．８
１ｍＭ）；Ｎａ₂ＨＰＯ₄、１２Ｈ₂Ｏ（０．３４ｍＭ）；ＫＨ₂ＰＯ₄（０．４４ｍＭ）；
ＣａＣｌ₂、２Ｈ₂Ｏ（１．２６ｍＭ）；ＮａＨＣＯ₃（４．１７ｍＭ）］中での沈降、続
くフィコール比重差分離により精製した。次いで、島を立体顕微鏡下で選び、３つの島か
らなるバッチを３７℃で、連続的に振盪しながら、加湿条件下（９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂）
、必要なグルコースまたは化合物濃度を含有するＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７溶液［
ＮａＣｌ（１１５ｍＭ）、ＮａＨＣＯ₃（２４ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＭｇＣｌ₂（１
ｍＭ）、ＣａＣｌ₂、２Ｈ₂Ｏ（１ｍＭ）、０．２％ウシ血清アルブミン（Ｆｒａｃｔｉｏ
ｎ Ｖ、脂肪酸不含、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、１０ｍＭのＨｅｐｅ
ｓ］１ｍｌ中で９０分間インキュベーションした。化合物をＤＭＳＯに２．１０〜２Ｍス
トック溶液で溶かした。次いでこれらを、必要な濃度で、必要なグルコース濃度を含有す
るＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液中で希釈した。

【0221】

インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ（ＥＵＲＯＢＩＯ、Ｃｏｕｒ
ｔａｂｏｅｕｆ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、インスリンレベルを測定した。

【0222】

【表2】

【0223】

島を選び、高まっていく化合物濃度の存在下、２．８または８ｍＭのグルコースの存在
下にインキュベーションした。インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ
法を使用してインスリンレベルを測定した。結果は、グルコース対照（２．８または８ｍ
Ｍ）に対する％として示されていて、平均±ＳＥＭを表している。

【0224】

Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットから単離された島において、化合物は、非刺激性の低グルコー
ス濃度（２．８ｍＭ）の存在下では、高濃度ですら（１０^-4Ｍ）作用を示さなかったが、
８ｍＭのグルコース、刺激性グルコース濃度に応じてインスリン分泌を増強した。これら
の結果は、インスリン分泌に対する化合物の作用は、グルコースレベルに左右されること
を示し、これらの化合物での治療により、低血糖のリスクが回避されるはずであることを
示唆している。