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特許6043290縮合複素環化合物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6043290

(24)【登録日】2016年11月18日

(45)【発行日】2016年12月14日

(54)【発明の名称】縮合複素環化合物

(51)【国際特許分類】

C07D 209/40 20060101AFI20161206BHJP

C07D 209/88 20060101ALI20161206BHJP

C07D 401/12 20060101ALI20161206BHJP

A61K 31/403 20060101ALI20161206BHJP

A61K 31/404 20060101ALI20161206BHJP

A61K 31/4439 20060101ALI20161206BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20161206BHJP

A61P 19/02 20060101ALI20161206BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20161206BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20161206BHJP

A61P 17/06 20060101ALI20161206BHJP

【ＦＩ】

C07D209/40CSP

C07D209/88

C07D401/12

A61K31/403ZNA

A61K31/404

A61K31/4439

A61P43/00 111

A61P19/02

A61P1/04

A61P29/00 101

A61P17/06

【請求項の数】11

【全頁数】136

(21)【出願番号】特願2013-534774(P2013-534774)

(86)(22)【出願日】2012年9月21日

(86)【国際出願番号】JP2012074282

(87)【国際公開番号】WO2013042782

(87)【国際公開日】20130328

【審査請求日】2015年9月18日

(31)【優先権主張番号】特願2011-207358(P2011-207358)

(32)【優先日】2011年9月22日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100122688

【弁理士】

【氏名又は名称】山本健二

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田美由紀

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻博文

(72)【発明者】

【氏名】山本哲史

(72)【発明者】

【氏名】白井淳也

(72)【発明者】

【氏名】深瀬嘉之

(72)【発明者】

【氏名】遠又慶英

(72)【発明者】

【氏名】佐藤歩

(72)【発明者】

【氏名】落田温子

(72)【発明者】

【氏名】米森和子

(72)【発明者】

【氏名】中川秀行

【審査官】小川由美

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１０／１０１２４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００２／１００８１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０００−５１０４８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００３−５２９５８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１−５０６４８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１２／０６４７４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１１／１１２２６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／１０００２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／０１８６９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 RN:737780-18-6，Registry(STN)[online]，２００４年９月２日

【文献】 RN:736964-37-7，Registry(STN)[online]，２００４年９月１日

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ’）：

【化1】

〔式中、
Ｒ^１Ａは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基を、
Ｒ^２ＡおよびＲ^３Ａは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素−アミノ基、置換されていてもよい炭化水素−スルファニル基、置換されていてもよい炭化水素−スルフェニル基、置換されていてもよい炭化水素−スルホニル基またはニトロ基を示すか、またはＲ^２ＡとＲ^３Ａとが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよい炭化水素環を形成していてもよく、
Ｒ^５Ａは、水素原子またはハロゲン原子を、
Ｑ’は、

【化2】

【請求項2】

Ｒ^５Ａが、水素原子であり、
Ｑ’が、

【化3】

（式中、
［Ａ^１］は、同一又は異なってヒドロキシ基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を、［Ａ^２］は、同一又は異なってヒドロキシ基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を示し、該［Ａ^１］もしくは該［Ａ^２］において隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって置換されていてもよい炭化水素環を形成してもよく、その他の記号は請求項１と同意義を示す。）から選ばれる二価の基であり、および
環Ｂ’が、シアノ以外の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

Ｒ^２ＡおよびＲ^３Ａが、それぞれ独立してＣ_１−６アルキル基であるか、またはＲ^２ＡとＲ^３Ａとが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよい炭化水素環を形成する請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

Ｑ’が、

【化4】

（式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。）から選ばれる二価の基である請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

N-(4-シアノフェニル)-N'-(9-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-6-イル)-3-メチルペンタンジアミドまたはその塩。

【請求項6】

N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N'-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-3-メチルペンタンジアミドまたはその塩。

【請求項7】

N-{4-[(3-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ]-2-メチル-4-オキソブチル}-9-エチル-9H-カルバゾール-3-カルボキサミドまたはその塩。

【請求項8】

式（Ｉ’）：

【化5】

【化6】

【請求項9】

ＲＯＲγｔの阻害薬である請求項８記載の医薬。

【請求項10】

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防又は治療薬である請求項８記載の医薬。

【請求項11】

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＲＯＲγｔ阻害作用を有する縮合複素環化合物および当該化合物を含む医薬等に関する。

【0002】

［発明の背景］
Ｔｈ１７細胞およびそれが産生する炎症性サイトカイン（ＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆなど）は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬をはじめとする各種自己免疫疾患を引き起こし、全身性の新たな免疫反応の亢進に伴う深刻な病因細胞および因子としてＱＯＬ低下を招く。しかしながら、既存の治療薬では効果が限定的であるため、一日も早い新規治療薬の開発が切望されている。
これら自己免疫疾患の病態には、Ｔ細胞、なかでも近年Ｔｈ１７細胞とそれが産生する炎症性サイトカイン（ＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆなど）の関与が注目されている。
また最近、Ｔｈ１７細胞の分化やＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆの産生には、ｏｒｐｈａｎ核内受容体の一つであるＲｅｔｉｎｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄＯｒｐｈａｎＲｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）γｔが重要な役割を担っていることが明らかにされた。すなわち、ＲＯＲγｔは主にＴｈ１７細胞に発現し、ＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆの転写因子ならびにＴｈ１７細胞分化のマスターレギュレータとして働くことが報告されている（非特許文献１および２）。
従って、ＲＯＲγｔの作用を阻害する薬剤は、Ｔｈ１７細胞の分化ならびに活性化を抑制することにより、各種自己免疫疾患において治療効果を発揮することが期待される。
ＲＯＲγ活性を調節する化合物としては、特許文献１に式：

【0003】

【化1】

【0004】

で表わされる化合物が記載されている。
ＲＯＲαおよびＲＯＲγ逆作動活性を有する化合物としては、非特許文献３に式：

【0005】

【化2】

【0006】

（ＳＲ１００１）
で表わされる化合物が、非特許文献４に式：

【0007】

【化3】

【0008】

（ＴＯ９０１３１７）
で表わされる化合物が記載されている。
ＲＯＲγｔ活性に拮抗する化合物としては、非特許文献５に式：

【0009】

【化4】

【0010】

（Ｄｉｇｏｘｉｎ）
で表わされる化合物が記載されている。
ＲＯＲαおよびＲＯＲγ作動活性を有する化合物としては、非特許文献６に式：

【0011】

【化5】

【0012】

（ＳＲ１０７８）
で表わされる化合物が記載されている。
ＲＯＲαおよびＲＯＲγ活性を調節する化合物としては、非特許文献７に式：

【0013】

【化6】

【0014】

（Ｕｒｓｏｌｉｃａｃｉｄ）
で表わされる化合物が記載されている。
ＲＯＲαおよびＲＯＲγ活性を調節する化合物としては、非特許文献８に式：

【0015】

【化7】

【0016】

（７α−ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）

【0017】

【化8】

【0018】

（７β−ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）

【0019】

【化9】

【0020】

（２４−ｋｅｔｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）
で表わされる化合物が、非特許文献９に式：

【0021】

【化10】

【0022】

（２４Ｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）
で表わされる化合物が記載されている。
ＲＯＲγのリガンドとしては、非特許文献１０に式：

【0023】

【化11】

【0024】

で表わされる化合物が記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0025】

【特許文献1】ＷＯ２０１０／０４９１４４

【非特許文献】

【0026】

【非特許文献1】Ｃｅｌｌ１２６，１１２１−１１３３（２００６）

【非特許文献2】Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６４１−６４９（２００８）

【非特許文献3】Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７２，４９１

【非特許文献4】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１０，７７（２）：２２８

【非特許文献5】Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７２，４８６

【非特許文献6】ＡＣＳＣｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１０，５（１１），１０２９

【非特許文献7】ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，２８６，２２７０７

【非特許文献8】ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，２８５，５０１３

【非特許文献9】ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ，１８０１（２０１０），９１７

【非特許文献10】Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，Ｍａｙ２０１０，２４（５），９２３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0027】

本発明は、優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0028】

本発明者らは、以下の式（Ｉ）および（Ｉ’）で表される化合物またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として優れた薬効を有することを見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。

【0029】

すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ’）：

【0030】

【化12】

【0031】

【0032】

【化13】

【0033】

（式中、
［Ａ^１］は、同一又は異なってヒドロキシ基、フェニル基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を、［Ａ^２］は、同一又は異なってヒドロキシ基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を示し、該［Ａ^１］もしくは該［Ａ^２］において隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって置換されていてもよい炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ^４ＡおよびＲ^４Ｂは、同一又は異なって、置換されていてもよい炭化水素基を示し、
Ｘ’は酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよい炭化水素基もしくは水素原子を有するイミノ基を示し、
ｎは１〜５の整数を示し、
ｎ’は１〜４の整数を示し、
ｎ’’は１〜３の整数を示し、
ｘ’およびｙ’はそれぞれ０もしくは自然数を示し、その和は０から４である。）から選ばれる二価の基を、
環Ｂ’は、さらなる置換基を有していてもよいベンゼン環、またはさらなる置換基を有していてもよいピリジン環を示し、但し、Ｒ^５Ａがハロゲン原子を示すとき、環Ｂ’はさらなる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物（但し、２−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アセトアミドおよびＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミドは除く。）（以下、化合物（Ｉ’）と称する場合がある。）またはその塩；
［２］Ｒ^５Ａが、水素原子であり、
Ｑ’が、

【0034】

【化14】

【0035】

（式中、
［Ａ^１］は、同一又は異なってヒドロキシ基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を、［Ａ^２］は、同一又は異なってヒドロキシ基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を示し、該［Ａ^１］もしくは該［Ａ^２］において隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって置換されていてもよい炭化水素環を形成してもよく、その他の記号は［１］と同意義を示す。）から選ばれる二価の基であり、および
環Ｂ’が、シアノ以外の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である［１］記載の化合物またはその塩；
［３］Ｒ^２ＡおよびＲ^３Ａが、それぞれ独立してＣ_１−６アルキル基であるか、またはＲ^２ＡとＲ^３Ａとが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよい炭化水素環を形成する［１］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｑ’が、

【0036】

【化15】

【0037】

（式中、各記号は［１］記載と同意義を示す。）から選ばれる二価の基である［１］記載の化合物またはその塩；
［５］N-(4-シアノフェニル)-N'-(9-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-6-イル)-3-メチルペンタンジアミドまたはその塩；
［６］N-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-N'-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-3-メチルペンタンジアミドまたはその塩；
［７］N-{4-[(3-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ]-2-メチル-4-オキソブチル}-9-エチル-9H-カルバゾール-3-カルボキサミドまたはその塩；
［８］式（Ｉ’）：

【0038】

【化16】

【0039】

【0040】

【化17】

【0041】

（式中、
［Ａ^１］は、同一又は異なってヒドロキシ基、フェニル基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を、［Ａ^２］は、同一又は異なってヒドロキシ基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を示し、該［Ａ^１］もしくは該［Ａ^２］において隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって置換されていてもよい炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ^４ＡおよびＲ^４Ｂは、同一又は異なって、置換されていてもよい炭化水素基を示し、
Ｘ’は酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよい炭化水素基もしくは水素原子を有するイミノ基を示し、
ｎは１〜５の整数を示し、
ｎ’は１〜４の整数を示し、
ｎ’’は１〜３の整数を示し、
ｘ’およびｙ’はそれぞれ０もしくは自然数を示し、その和は０から４である。）から選ばれる二価の基を、
環Ｂ’は、さらなる置換基を有していてもよいベンゼン環、または、さらなる置換基を有していてもよいピリジン環を示し、但し、Ｒ^５Ａがハロゲン原子のとき、環Ｂ’はさらなる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［９］ＲＯＲγｔの阻害薬である［８］記載の医薬；
［１０］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防又は治療薬である［８］記載の医薬；
［１１］哺乳動物に対して［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするＲＯＲγｔの阻害方法；
［１２］哺乳動物に対して［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療方法；
［１３］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［１４］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防・治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩；
等に関する。

【0042】

本発明はまた、
［１Ａ］式（Ｉ）：

【0043】

【化18】

【0044】

〔式中、
Ｒ^１は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基を、
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素−アミノ基、置換されていてもよい炭化水素−スルファニル基、置換されていてもよい炭化水素−スルフェニル基、置換されていてもよい炭化水素−スルホニル基またはニトロ基を示すか、またはＲ^２とＲ^３とが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよい炭化水素環を形成していてもよく、
Ｑは、

【0045】

【化19】

【0046】

（式中、
［Ａ］は、同一又は異なってヒドロキシ基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を、［Ａ’］は、同一又は異なってヒドロキシ基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を示し、該［Ａ］もしくは該［Ａ’］において隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって置換されていてもよい炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ^４およびＲ^４’は、同一又は異なって、置換されていてもよい炭化水素基を示し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよい炭化水素基もしくは水素原子を有するイミノ基を示し、
ｘおよびｙはそれぞれ０もしくは自然数を示し、その和は０から４である。）から選ばれる二価の基を、
環Ｂは、シアノ以外の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物（但し、２−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アセトアミドおよびＮ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミドは除く。）（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）またはその塩；
［２Ａ］Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれ独立してＣ_１−６アルキル基を示すか、またはＲ^２とＲ^３とが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよい炭化水素環を形成する［１Ａ］記載の化合物またはその塩；
［３Ａ］Ｑが、

【0047】

【化20】

【0048】

（式中、［Ａ］、［Ａ’］、ｘおよびｙは［１Ａ］記載と同意義を示す）である［１Ａ］記載の化合物またはその塩；
［４Ａ］式（Ｉ）：

【0049】

【化21】

【0050】

【0051】

【化22】

【0052】

（式中、
［Ａ］は、同一又は異なってヒドロキシ基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を、［Ａ’］は、同一又は異なってヒドロキシ基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基を示し、該［Ａ］もしくは該［Ａ’］において隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって置換されていてもよい炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ^４およびＲ^４’は、同一又は異なって、置換されていてもよい炭化水素基を示し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよい炭化水素基もしくは水素原子を有するイミノ基を示し、
ｘおよびｙはそれぞれ０もしくは自然数を示し、その和は０から４である。）から選ばれる二価の基を、
環Ｂは、シアノ以外の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［５Ａ］ＲＯＲγｔ受容体の阻害薬である［４Ａ］記載の医薬。
［６Ａ］炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬の予防又は治療薬である［４Ａ］記載の医薬；
等に関する。

【発明の効果】

【0053】

本発明の化合物は、優れたＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0054】

【図1】マウスにおける抗ＣＤ３抗体刺激による大腸でのＩＬ−１７Ａ遺伝子発現への実施例１４化合物の作用を示す図である。

【図2】マウスにおける抗ＣＤ３抗体刺激による大腸でのＩＦＮ−γ遺伝子発現への実施例１４化合物の作用を示す図である。

【図3】ラットＥＡＥモデルにおけるリンパ節でのＩＬ−１７Ａ遺伝子発現への実施例１４化合物の作用を示す図である。

【0055】

［発明の詳細な説明］
以下に本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基等が挙げられる。

【0056】

本明細書中、「置換されていてもよいアルキル基」としては、
（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（ii）シアノ基、
（iii）水酸基、
（iv）ニトロ基、
（v）ホルミル基、
（vi）アミノ基、
（vii）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、
（viii）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ等）、
（ix）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ等）、
（x）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
（xi）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ_３−８シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、
（xii）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、
（xiii）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）、
（xiv）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ等）、
（xv）Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ等）、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル等）およびハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、
（xvi）カルボキシル基、
（xvii）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、
（xviii）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、
（xix）Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル等）、
（xx）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル等）、
（xxi）Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、
（xxii）Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、
（xxiii）カルバモイル基、
（xxiv）チオカルバモイル基、
（xxv）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等）、
（xxvi）モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等）、
（xxvii）チオール基、
（xxviii）Ｃ_１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等）、
（xxix）Ｃ_７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ等）、
（xxx）Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル等）、
（xxxi）Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等）、
（xxxii）Ｃ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（xxxiii）Ｃ_７−１６アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル等）、
（xxxiv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等）、該非芳香族複素環基は、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル等）で置換されていてもよい、
（xxxv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）、該芳香族複素環基は、ハロゲン原子（例、塩素原子等）またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル等）で置換されていてもよく、また、ベンゼン環と縮合していてもよい（例、ベンゾチエニル等）、
（xxxvi）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチエニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル等）、
（xxxvii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環−カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、１，２，３−オキサジアゾリルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾリルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１，２，３−チアジアゾリルカルボニル、１，２，４−チアジアゾリルカルボニル、１，３，４−チアジアゾリルカルボニル、１，２，３−トリアゾリルカルボニル、１，２，４−トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル等）、
（xxxviii）ウレイド基、
（xxxix）Ｃ_１−６アルキル−ウレイド基（例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド等）、
（xxxx）Ｃ_６−１４アリール−ウレイド基（例、フェニルウレイド、１−ナフチルウレイド、２−ナフチルウレイド等）、
（xxxxi）Ｃ_１−４アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等）、
（xxxxii）アミノスルホニル基、
（xxxxiii）モノ-Ｎ-Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル基（例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル等）、
（xxxxiv）ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル等）、
（xxxxv）Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル等）で置換されていてもよい橋かけ式のＣ_７−１０シクロアルキル基（例、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、アダマンチル等）、
（xxxxvi）Ｃ_６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ等）
等から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）が挙げられ、置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

【0057】

本明細書中、「置換されていてもよいアルケニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_２−６アルケニル基（例、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等）等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_２−６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

【0058】

本明細書中、「置換されていてもよいアラルキル基」としては、
(i)上記で定義した「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニル基および複素環基（例、モルホリニル、ピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）、
（iii）Ｃ_７−１６アラルキル基（例、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等）、
（iv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環−オキシ基（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、１，２，３−オキサジアゾリルオキシ、１，２，４−オキサジアゾリルオキシ、１，３，４−オキサジアゾリルオキシ、フラザニルオキシ、１，２，３−チアジアゾリルオキシ、１，２，４−チアジアゾリルオキシ、１，３，４−チアジアゾリルオキシ、１，２，３−トリアゾリルオキシ、１，２，４−トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、トリアジニルオキシ等）、
等を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_７−１２アラルキル基（例、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル等）が挙げられる。本明細書中の「置換されていてもよいアラルキル基」の置換基は、アラルキル基のアリール部および／またはアルキレン部に有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

【0059】

本明細書中、「置換されていてもよいアリール基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル等）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいシクロアルキル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。なお、「置換されていてもよいシクロアルキル基」の置換基同士が結合して環（シクロアルカン環（シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等のＣ_３−６シクロアルカン環）、アレーン環（ベンゼン環、ナフタレン環等のＣ_６−１０アレーン環））を形成していてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいシクロアルケニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。なお、「置換されていてもよいシクロアルケニル基」の置換基同士が結合して環（シクロアルカン環（シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等のＣ_３−６シクロアルカン環）、アレーン環（ベンゼン環、ナフタレン環等のＣ_６−１０アレーン環））を形成していてもよい。

【0060】

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素−オキシ基」としては、置換されていてもよい炭化水素部分が上記で定義した「置換されていてもよい炭化水素基」である炭化水素−オキシ基が挙げられる。

【0061】

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素−アミノ基」としては、上記で定義した「置換されていてもよい炭化水素基」でモノまたはジ置換されたアミノ基が挙げられる。ジ置換されている場合、２個の「置換されていてもよい炭化水素基」は同一であっても異なっていてもよい。

【0062】

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素−スルファニル基」としては、置換されていてもよい炭化水素部分が上記で定義した「置換されていてもよい炭化水素基」である炭化水素−スルファニル基が挙げられる。

【0063】

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素−スルフェニル基」としては、置換されていてもよい炭化水素部分が上記で定義した「置換されていてもよい炭化水素基」である炭化水素−スルフェニル基が挙げられる。

【0064】

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素−スルホニル基」としては、置換されていてもよい炭化水素部分が上記で定義した「置換されていてもよい炭化水素基」である炭化水素−スルホニル基が挙げられる。

【0065】

本明細書中、「アシル基」としては、「置換されていてもよいアルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいアルケニルカルボニル基」、「置換されていてもよいアルキニルカルボニル基」、「置換されていてもよいアラルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいアリールカルボニル基」、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル基」、「置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル基」、「置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基」および「カルボキシル基」等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキルカルボニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいアルケニルカルボニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_２−６アルケニル−カルボニル基（例、ビニルカルボニル、１−プロペニルカルボニル、アリルカルボニル、イソプロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、イソブテニルカルボニル等）等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキニルカルボニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_２−６アルキニル−カルボニル基（例、エチニルカルボニル、プロパルギルカルボニル、ブチニルカルボニル、１−ヘキシニルカルボニル等）等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

【0066】

本明細書中、「置換されていてもよいアラルキルカルボニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_７−１２アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル、１−フェニルエチルカルボニル、３−フェニルプロピルカルボニル等）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいアリールカルボニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基（例、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

【0067】

本明細書中、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル等）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_２−６アルケニル−オキシカルボニル基（例、ビニルオキシカルボニル、１−プロペニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、イソブテニルオキシカルボニル等）等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキニルオキシカルボニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_２−６アルキニル−オキシカルボニル基（例、エチニルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、１−ヘキシニルオキシカルボニル等）等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

【0068】

本明細書中、「置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_７−１２アラルキル−オキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエチルオキシカルボニル、１−フェニルエチルオキシカルボニル、３−フェニルプロピルオキシカルボニル等）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_６−１４アリール−オキシカルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル−オキシカルボニル基（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

【0069】

本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

【0070】

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素環」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアリール基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルケニル基」に相当する「置換されていてもよいアレーン環」、「置換されていてもよいシクロアルカン環」、「置換されていてもよいシクロアルケン環」等が挙げられる。
また、本明細書中、「炭化水素環」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアリール基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルケニル基」における「アリール基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」に相当する「アレーン環」、「シクロアルカン環」、「シクロアルケン環」等が挙げられる。

【0071】

本明細書中、「シアノ以外の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアリール基」のアリール基が有していてもよい置換基、置換されていてもよい炭化水素基等が挙げられる。置換基の数は、好ましくは１ないし４個、より好ましくは１ないし３個、さらにより好ましくは１または２個である。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

【0072】

本明細書中、「さらなる置換基を有していてもよいベンゼン環」および「さらなる置換基を有していてもよいピリジン環」の「置換基」としては、上記で定義した「置換されていてもよいアリール基」のアリール基が有していてもよい置換基、置換されていてもよい炭化水素基等が挙げられる。置換基の数は、好ましくは１ないし４個、より好ましくは１ないし３個、さらにより好ましくは１または２個である。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

【0073】

以下、式（Ｉ’）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ^１Ａは、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基を示す。
Ｒ^１Ａで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、
（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（ii）シアノ基、
（iii）水酸基、
（iv）ニトロ基、
（v）ホルミル基、
（vi）アミノ基、
（vii）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、
（viii）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ等）、
（ix）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ等）、
（x）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
（xi）ベンゼン環と縮合していてもよいＣ_３−８シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）、
（xii）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、
（xiii）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）、
（xiv）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ等）、
（xv）Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ等）、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル等）およびハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、
（xvi）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、
（xvii）Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、
（xviii）Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル等）、
（xix）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル等）、
（xx）Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、
（xxi）Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、
（xxii）カルバモイル基、
（xxiii）チオカルバモイル基、
（xxiv）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等）、
（xxv）モノ−またはジ−Ｃ_７−１６アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等）、
（xxvi）チオール基、
（xxvii）Ｃ_１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等）、
（xxiii）Ｃ_７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ等）、
（xxix）Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル等）、
（xxx）Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等）、
（xxxi）Ｃ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（xxxii）Ｃ_７−１６アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル等）、
（xxxiii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等）、該非芳香族複素環基は、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル等）で置換されていてもよい、
（xxxiv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）、該芳香族複素環基は、ハロゲン原子（例、塩素原子等）またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル等）で置換されていてもよく、また、ベンゼン環と縮合していてもよい（例、ベンゾチエニル等）、
（xxxv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチエニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル等）、
（xxxvi）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環−カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、１，２，３−オキサジアゾリルカルボニル、１，２，４−オキサジアゾリルカルボニル、１，３，４−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１，２，３−チアジアゾリルカルボニル、１，２，４−チアジアゾリルカルボニル、１，３，４−チアジアゾリルカルボニル、１，２，３−トリアゾリルカルボニル、１，２，４−トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル等）、
（xxxvii）ウレイド基、
（xxxviii）Ｃ_１−６アルキル−ウレイド基（例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド等）、
（xxxix）Ｃ_６−１４アリール−ウレイド基（例、フェニルウレイド、１−ナフチルウレイド、２−ナフチルウレイド等）、
（xxxx）Ｃ_１−４アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等）、
（xxxxi）アミノスルホニル基、
（xxxxii）モノ−Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル基（例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル等）、
（xxxxiii）ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル等）、
（xxxxiv）Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル等）で置換されていてもよい橋かけ式のＣ_７−１０シクロアルキル基（例、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、アダマンチル等）、および
（xxxxv）Ｃ_６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ等）
等から選ばれる置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）が好ましく、置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

【0074】

Ｒ^１Ａとしては、上記(i)〜(xxxxv)から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）がより好ましく、メチル、エチル、プロピルまたはイソブチルが特に好ましい。

【0075】

Ｒ^２ＡおよびＲ^３Ａは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素−アミノ基、置換されていてもよい炭化水素−スルファニル基、置換されていてもよい炭化水素−スルフェニル基、置換されていてもよい炭化水素−スルホニル基またはニトロ基を示すか、またはＲ^２ＡとＲ^３Ａとが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよい炭化水素環を形成していてもよい。

【0076】

Ｒ^２ＡおよびＲ^３Ａで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ^１Ａとして好ましい「置換されていてもよい炭化水素基」と同様の基が好ましい。

【0077】

Ｒ^２ＡおよびＲ^３Ａとしては、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、水素原子またはＲ^１Ａの「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として挙げられる(i)〜(xxxxv)から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）がさらにより好ましく、水素原子またはメチルが特に好ましい。

【0078】

また、Ｒ^２ＡとＲ^３Ａとは、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよいアレーン環（例、ベンゼン環）または置換されていてもよいシクロアルケン環（例、シクロへキセン環）を形成しているのが好ましく、アレーン環（例、ベンゼン環）またはシクロアルケン環（例、シクロへキセン環）を形成しているのがより好ましく、ベンゼン環またはシクロへキセン環を形成しているのが特に好ましい。

【0079】

別の態様では、Ｒ^２ＡおよびＲ^３Ａが、それぞれ独立してＣ_１−６アルキル基を示すか、またはＲ^２ＡとＲ^３Ａとが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよい炭化水素環を形成するのが好ましい。

【0080】

Ｒ^５Ａは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｒ^５Ａとしては、水素原子または塩素原子が好ましく、水素原子がより好ましい。

【0081】

Ｑ’は、

【0082】

【化23】

【0083】

【0084】

上記［Ａ^１］または［Ａ^２］の定義における「同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって炭化水素環を形成していてもよいメチレン基」とは、例えば、

【0085】

【化24】

【0086】

で表されるメチレン基であり、「該［Ａ^１］もしくは該［Ａ^２］において隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって置換されていてもよい炭化水素環を形成してもよく」とは、例えば、

【0087】

【化25】

【0088】

で表される基を示す。

【0089】

なお、式（Ｉ’）において、Ｑ’で示される二価の基は、２本の結合手のうち、右側の結合手が環Ｂに結合している態様および左側の結合手が環Ｂに結合している態様のいずれであってもよいが、右側の結合手が環Ｂに結合している態様が好ましい。
Ｑ’としては、

【0090】

【化26】

【0091】

【0092】

別の態様では、Ｑ’としては、

【0093】

【化27】

【0094】

【0095】

（ａ）Ｑ’が（Ｉ’ａ）の場合：ｎは、好ましくは２〜４の整数である。［Ａ^１］で示されるメチレン基の置換基としては、フェニル基または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、フェニル基またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、フェニルまたはメチルが特に好ましい。また、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって、シクロアルカン環（例、シクロペンタン環）を形成しているのが好ましく、シクロペンタン環を形成しているのが特に好ましい。さらに、隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカン環（例、シクロプロパン環、シクロブタン環）を形成しているのが好ましく、シクロアルカン環（例、シクロプロパン環、シクロブタン環）を形成しているのがより好ましく、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成しているのが特に好ましい。

【0096】

（ｂ）Ｑ’が（Ｉ’ｂ）の場合：ｎは、好ましくは３である。［Ａ^１］で示されるメチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。Ｒ^４ＡおよびＲ^４Ｂとしては、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0097】

（ｃ）Ｑ’が（Ｉ’ｃ）の場合：ｎは、好ましくは３である。［Ａ^１］で示されるメチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。Ｒ^４Ａとしては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、プロピル）、または置換されていてもよいＣ_７−１２アラルキル基（例、ベンジル）が好ましく、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、プロピル）、またはＣ_７−１２アラルキル基（例、ベンジル）がより好ましく、メトキシプロピルまたはベンジルが特に好ましい。

【0098】

（ｄ）Ｑ’が（Ｉ’ｄ）の場合：ｎは、好ましくは３である。［Ａ^１］で示されるメチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0099】

（ｅ）Ｑ’が（Ｉ’ｅ）の場合：ｎ’は、好ましくは２である。［Ａ^１］で示されるメチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0100】

（ｆ）Ｑ’が（Ｉ’ｆ）の場合：ｎは、好ましくは３である。［Ａ^１］で示されるメチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）がより好ましく、メチルまたはエチルが特に好ましい。別の態様では、［Ａ^１］で示されるメチレン基は、好ましくは無置換である。

【0101】

（ｇ）Ｑ’が（Ｉ’ｇ）の場合：ｎ’は、好ましくは２である。［Ａ^１］で示されるメチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0102】

（ｈ）Ｑ’が（Ｉ’ｈ）の場合：ｎは、好ましくは３である。［Ａ^１］で示されるメチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0103】

（ｉ）Ｑ’が（Ｉ’ｉ）の場合：ｎは、好ましくは３である。［Ａ^１］で示されるメチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0104】

（ｊ）Ｑ’が（Ｉ’ｊ）の場合：ｎは、好ましくは３である。［Ａ^１］で示されるメチレン基の置換基としては、ヒドロキシ基または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、ヒドロキシ基またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、ヒドロキシまたはメチルが特に好ましい。別の態様では、［Ａ^１］で示されるメチレン基は、好ましくは無置換である。

【0105】

（ｋ）Ｑ’が（Ｉ’ｋ）の場合：ｎは、好ましくは３である。［Ａ^１］で示されるメチレン基は、好ましくは無置換である。Ｒ^４Ａとしては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）が好ましく、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）がより好ましく、エチルまたはメトキシプロピルが特に好ましい。

【0106】

（ｌ）Ｑ’が（Ｉ’ｌ）の場合：Ｘ’は、硫黄原子（すなわち、Ｑ’が（Ｉ’ｌ’）の場合）、または、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）もしくは水素原子を有するイミノ基が好ましく、硫黄原子またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）を有するイミノ基が特に好ましい。［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレン基は、好ましくは無置換である。ｘ’およびｙ’は、好ましくはそれぞれ１である。

【0107】

（ｍ）Ｑ’が（Ｉ’ｍ）の場合：［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレン基は、好ましくは無置換である。ｘ’およびｙ’は、好ましくはそれぞれ１である。

【0108】

（ｎ）Ｑ’が（Ｉ’ｎ）の場合：［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレン基は、好ましくは無置換である。ｘ’およびｙ’は、好ましくはそれぞれ１である。

【0109】

（ｏ）Ｑ’が（Ｉ’ｏ）の場合：ｎ’’は、好ましくは１である。［Ａ^１］で示されるメチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0110】

（ｐ）Ｑ’が（Ｉ’ｐ）の場合：ｎ’は、好ましくは２である。［Ａ^１］で示されるメチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0111】

環Ｂ’は、さらなる置換基を有していてもよいベンゼン環、または、さらなる置換基を有していてもよいピリジン環を示し、但し、Ｒ^５Ａがハロゲン原子のとき、環Ｂ’はさらなる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。

【0112】

環Ｂ’で示される「さらなる置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基または置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基がより好ましく、ハロゲン原子（例、塩素原子）、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）または１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）がさらにより好ましく、塩素原子、シアノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルが特に好ましい。別の態様では、「さらなる置換基を有していてもよいベンゼン環」は、好ましくは、さらなる置換基を有していない。

【0113】

環Ｂ’で示される「さらなる置換基を有していてもよいピリジン環」の「置換基」としては、置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基がより好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がさらにより好ましく、メチルが特に好ましい。別の態様では、「さらなる置換基を有していてもよいピリジン環」は、好ましくは、さらなる置換基を有していない。

【0114】

本明細書中で説明される環、基、置換基などの好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。

【0115】

好適な化合物（Ｉ’）としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１Ａが、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^２ＡおよびＲ^３Ａが、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であるか、または
Ｒ^２ＡとＲ^３Ａとが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよいアレーン環または置換されていてもよいシクロアルケン環を形成しており；
Ｒ^５Ａが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｑ’が、
（Ｉ’ａ）：ｎが２〜４の整数であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がフェニル基または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよく、あるいは、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって、シクロアルカン環を形成しており、あるいは、隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカン環を形成している；
（Ｉ’ｂ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ^４ＡおよびＲ^４Ｂが、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である；
（Ｉ’ｃ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ^４Ａが、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_７−１２アラルキル基である；
（Ｉ’ｄ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｅ）：ｎ’が２であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｆ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が無置換であるか、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｇ）：ｎ’が２であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｈ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｉ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｊ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がヒドロキシ基または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｋ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が無置換であり、Ｒ^４Ａが、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である；
（Ｉ’ｌ）：Ｘ’が硫黄原子または、Ｃ_１−６アルキル基もしくは水素原子を有するイミノ基であり、［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレンが無置換であり、ｘ’およびｙ’がそれぞれ１である；
（Ｉ’ｍ）：［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘ’およびｙ’がそれぞれ１である；
（Ｉ’ｎ）：［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘ’およびｙ’がそれぞれ１である；
（Ｉ’ｏ）：ｎ’’が１であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；および
（Ｉ’ｐ）：ｎ’が２であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
から選ばれる二価の基であり；
環Ｂ’が、（１）ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基および置換されていてもよい炭化水素基から選ばれるさらなる置換基を有していてもよいベンゼン環、または（２）置換されていてもよい炭化水素基を有していてもよいピリジン環である；
化合物。

【0116】

より好適な化合物（Ｉ’）としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１Ａが、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）であり；
Ｒ^２ＡおよびＲ^３Ａが、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）であるか、または
Ｒ^２ＡとＲ^３Ａとが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよいアレーン環（例、ベンゼン環）または置換されていてもよいシクロアルケン環（例、シクロへキセン環）を形成しており；
Ｒ^５Ａが、水素原子またはハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
Ｑ’が、
（Ｉ’ａ）：ｎが２〜４の整数であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がフェニル基または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、あるいは、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって、シクロアルカン環（例、シクロペンタン環）を形成しており、あるいは、隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカン環（例、シクロプロパン環、シクロブタン環）を形成している；
（Ｉ’ｂ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、Ｒ^４ＡおよびＲ^４Ｂが、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）である；
（Ｉ’ｃ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、Ｒ^４Ａが、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、プロピル）、または置換されていてもよいＣ_７−１２アラルキル基（例、ベンジル）である；
（Ｉ’ｄ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｅ）：ｎ’が２であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｆ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が無置換であるか、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｇ）：ｎ’が２であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｈ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｉ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｊ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がヒドロキシ基または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｋ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が無置換であり、Ｒ^４Ａが、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）である；
（Ｉ’ｌ）：Ｘ’が硫黄原子または、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）もしくは水素原子を有するイミノ基であり、［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレンが無置換であり、ｘ’およびｙ’がそれぞれ１である；
（Ｉ’ｍ）：［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘ’およびｙ’がそれぞれ１である；
（Ｉ’ｎ）：［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘ’およびｙ’がそれぞれ１である；
（Ｉ’ｏ）：ｎ’’が１であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；および
（Ｉ’ｐ）：ｎ’が２であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
から選ばれる二価の基であり；
環Ｂ’が、（１）ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基および置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基から選ばれるさらなる置換基を有していてもよいベンゼン環、または（２）置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を有していてもよいピリジン環である；
化合物。

【0117】

さらにより好適な化合物（Ｉ’）としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１Ａが、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル）であり；
Ｒ^２ＡおよびＲ^３Ａが、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）であるか、または
Ｒ^２ＡとＲ^３Ａとが、それらが結合する炭素原子と一緒に、アレーン環（例、ベンゼン環）またはシクロアルケン環（例、シクロへキセン環）を形成しており；
Ｑ’が、
（Ｉ’ａ）：ｎが２〜４の整数であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がフェニル基またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、あるいは、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって、シクロアルカン環（例、シクロペンタン環）を形成しており、あるいは、隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって、シクロアルカン環（例、シクロプロパン環、シクロブタン環）を形成している；
（Ｉ’ｂ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、Ｒ^４ＡおよびＲ^４Ｂが、同一又は異なって、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）である；
（Ｉ’ｃ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、Ｒ^４Ａが、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、プロピル）、またはＣ_７−１２アラルキル基（例、ベンジル）である；
（Ｉ’ｄ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｅ）：ｎ’が２であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｆ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が無置換であるか、またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｇ）：ｎ’が２であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｈ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｉ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｊ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がヒドロキシ基またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉ’ｋ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が無置換であり、Ｒ^４Ａが、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）である；
（Ｉ’ｌ）：Ｘ’が硫黄原子または、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）を有するイミノ基であり、［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレンが無置換であり、ｘ’およびｙ’がそれぞれ１である；
（Ｉ’ｍ）：［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘ’およびｙ’がそれぞれ１である；
（Ｉ’ｎ）：［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘ’およびｙ’がそれぞれ１である；
（Ｉ’ｏ）：ｎ’’が１であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；および
（Ｉ’ｐ）：ｎ’が２であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
から選ばれる二価の基であり；
環Ｂ’が、（１）ハロゲン原子（例、塩素原子）、シアノ基、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれるさらなる置換基を有していてもよいベンゼン環、または（２）Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）を有していてもよいピリジン環である；
化合物。

【0118】

特に好適な化合物（Ｉ’）としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１Ａが、メチル、エチル、プロピルまたはイソブチルであり；
Ｒ^２ＡおよびＲ^３Ａが、それぞれ水素原子またはメチルであるか、または
Ｒ^２ＡとＲ^３Ａとが、それらが結合する炭素原子と一緒に、ベンゼン環またはシクロへキセン環を形成しており；
Ｑ’が、
（Ｉ’ａ）：ｎが２〜４の整数であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がフェニルまたはメチルで置換されていてもよく、あるいは、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって、シクロペンタン環を形成しており、あるいは、隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成している；
（Ｉ’ｂ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がメチルで置換されていてもよく、Ｒ^４ＡおよびＲ^４Ｂがメチルである；
（Ｉ’ｃ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がメチルで置換されていてもよく、Ｒ^４Ａがメトキシプロピルまたはベンジルである；
（Ｉ’ｄ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がメチルで置換されていてもよい；
（Ｉ’ｅ）：ｎ’が２であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がメチルで置換されていてもよい；
（Ｉ’ｆ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が無置換であるか、あるいはメチルまたはエチルで置換されていてもよい；
（Ｉ’ｇ）：ｎ’が２であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がメチルで置換されていてもよい；
（Ｉ’ｈ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がメチルで置換されていてもよい；
（Ｉ’ｉ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がメチルで置換されていてもよい；
（Ｉ’ｊ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がヒドロキシまたはメチルで置換されていてもよい；
（Ｉ’ｋ）：ｎが３であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基が無置換であり、Ｒ^４Ａがエチルまたはメトキシプロピルである；
（Ｉ’ｌ）：Ｘ’が硫黄原子または、メチルを有するイミノ基であり、［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレンが無置換であり、ｘ’およびｙ’がそれぞれ１である；
（Ｉ’ｍ）：［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘ’およびｙ’がそれぞれ１である；
（Ｉ’ｎ）：［Ａ^１］または［Ａ^２］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘ’およびｙ’がそれぞれ１である；
（Ｉ’ｏ）：ｎ’’が１であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がメチルで置換されていてもよい；および
（Ｉ’ｐ）：ｎ’が２であり、［Ａ^１］で示されるメチレン基がメチルで置換されていてもよい；
から選ばれる二価の基であり；
環Ｂ’が、（１）塩素原子、シアノ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選ばれるさらなる置換基を有していてもよいベンゼン環、または（２）メチルを有していてもよいピリジン環である；
化合物。

【0119】

上記化合物（Ｉ’）の具体例としては、実施例の化合物が挙げられ、なかでも、
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）−３−メチルペンタンジアミドまたはその塩（実施例４）、
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミドまたはその塩（実施例１４）、または
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−２−メチル−４−オキソブチル｝−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミドまたはその塩（実施例４８）
が好ましい。

【0120】

以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ^１は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基を示す。
Ｒ^１としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル、イソブチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル、イソブチル）がより好ましく、エチル、プロピルまたはイソブチルが特に好ましい。

【0121】

Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基、アシル基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素−アミノ基、置換されていてもよい炭化水素−スルファニル基、置換されていてもよい炭化水素−スルフェニル基、置換されていてもよい炭化水素−スルホニル基またはニトロ基を示すか、またはＲ^２とＲ^３とが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよい炭化水素環を形成していてもよい。
Ｒ^２およびＲ^３としては、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がさらにより好ましく、メチルが特に好ましい。
また、Ｒ^２とＲ^３とは、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよいアレーン環（例、ベンゼン環）または置換されていてもよいシクロアルケン環（例、シクロへキセン環）を形成しているのが好ましく、アレーン環（例、ベンゼン環）またはシクロアルケン環（例、シクロへキセン環）を形成しているのがより好ましく、ベンゼン環またはシクロへキセン環を形成しているのが特に好ましい。

【0122】

Ｑは、

【0123】

【化28】

【0124】

【0125】

【化29】

【0126】

（式中、各記号は上記で定義した通りである。）である。

【0127】

（ａ）Ｑが（Ｉａ）の場合：［Ａ］で示されるメチレン基の数は、好ましくは２〜４個である。該メチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。また、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって、シクロアルカン環（例、シクロペンタン環）を形成しているのが好ましく、シクロペンタン環を形成しているのが特に好ましい。さらに、隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカン環（例、シクロプロパン環）を形成しているのが好ましく、シクロアルカン環（例、シクロプロパン環）を形成しているのがより好ましく、シクロプロパン環を形成しているのが特に好ましい。

【0128】

（ｂ）Ｑが（Ｉｂ）の場合：［Ａ］で示されるメチレン基の数は、好ましくは３個である。該メチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。Ｒ^４およびＲ^４’としては、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0129】

（ｃ）Ｑが（Ｉｃ）の場合：［Ａ］で示されるメチレン基の数は、好ましくは３個である。該メチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。Ｒ^４としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、プロピル）、または置換されていてもよいＣ_７−１２アラルキル基（例、ベンジル）が好ましく、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、プロピル）、またはＣ_７−１２アラルキル基（例、ベンジル）がより好ましく、メトキシプロピルまたはベンジルが特に好ましい。

【0130】

（ｄ）Ｑが（Ｉｄ）の場合：［Ａ］で示されるメチレン基の数は、好ましくは３個である。該メチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0131】

（ｅ）Ｑが（Ｉｅ）の場合：［Ａ］で示されるメチレン基の数は、好ましくは２個である。該メチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0132】

（ｆ）Ｑが（Ｉｆ）の場合：［Ａ］で示されるメチレン基の数は、好ましくは３個である。該メチレン基は、好ましくは無置換である。

【0133】

（ｇ）Ｑが（Ｉｇ）の場合：［Ａ］で示されるメチレン基の数は、好ましくは２個である。該メチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0134】

（ｈ）Ｑが（Ｉｈ）の場合：［Ａ］で示されるメチレン基の数は、好ましくは３個である。該メチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0135】

（ｉ）Ｑが（Ｉｉ）の場合：［Ａ］で示されるメチレン基の数は、好ましくは３個である。該メチレン基の置換基としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、メチルが特に好ましい。

【0136】

（ｊ）Ｑが（Ｉｊ）の場合：［Ａ］で示されるメチレン基の数は、好ましくは３個である。該メチレン基の置換基としては、無置換であるか、またはヒドロキシ基、もしくは置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）が好ましく、無置換、ヒドロキシ基、またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）がより好ましく、無置換、ヒドロキシまたはメチルが特に好ましい。

【0137】

（ｋ）Ｑが（Ｉｋ）の場合：［Ａ］で示されるメチレン基の数は、好ましくは３個である。該メチレン基は、好ましくは無置換である。Ｒ^４としては、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）が好ましく、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）がより好ましく、エチルまたはメトキシプロピルが特に好ましい。

【0138】

（ｌ）Ｑが（Ｉｌ）の場合：Ｘは、硫黄原子（すなわち、Ｑが（Ｉｌ’）の場合）、または、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）もしくは水素原子を有するイミノ基が好ましく、硫黄原子またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）を有するイミノ基が特に好ましい。［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基は、好ましくは無置換である。ｘおよびｙは、好ましくはそれぞれ１である。

【0139】

（ｍ）Ｑが（Ｉｍ）の場合：［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基は、好ましくは無置換である。ｘおよびｙは、好ましくはそれぞれ１である。

【0140】

（ｎ）Ｑが（Ｉｎ）の場合：［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基は、好ましくは無置換である。ｘおよびｙは、好ましくはそれぞれ１である。

【0141】

環Ｂは、シアノ以外の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。
環Ｂで示される「シアノ以外の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基がより好ましく、ハロゲン原子（例、塩素原子）、または１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）がさらにより好ましく、塩素原子またはトリフルオロメチルが特に好ましい。

【0142】

本明細書中で説明される環、基、置換基などの好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。

【0143】

好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１が、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基であるか、または
Ｒ^２とＲ^３とが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよいアレーン環または置換されていてもよいシクロアルケン環を形成しており；
Ｑが、
（Ｉａ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が２〜４個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよく、あるいは、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって、シクロアルカン環を形成しており、あるいは、隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカン環を形成している；
（Ｉｂ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ^４およびＲ^４’が、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である；
（Ｉｃ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよく、Ｒ^４が、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ_７−１２アラルキル基である；
（Ｉｄ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉｅ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が２個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉｆ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が無置換である；
（Ｉｇ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が２個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉｈ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉｉ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉｊ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい；
（Ｉｋ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が無置換であり、Ｒ^４が、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基である；
（Ｉｌ）：Ｘが硫黄原子または、Ｃ_１−６アルキル基もしくは水素原子を有するイミノ基であり、［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘおよびｙがそれぞれ１である；
（Ｉｍ）：［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘおよびｙがそれぞれ１である；および
（Ｉｎ）：［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘおよびｙがそれぞれ１である；
から選ばれる二価の基であり；
環Ｂが、ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である；
化合物。

【0144】

より好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１が、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル、イソブチル）であり；
Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）であるか、または
Ｒ^２とＲ^３とが、それらが結合する炭素原子と一緒に、置換されていてもよいアレーン環（例、ベンゼン環）または置換されていてもよいシクロアルケン環（例、シクロへキセン環）を形成しており；
Ｑが、
（Ｉａ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が２〜４個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、あるいは、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって、シクロアルカン環（例、シクロペンタン環）を形成しており、あるいは、隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカン環（例、シクロプロパン環）を形成している；
（Ｉｂ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、Ｒ^４およびＲ^４’が、同一又は異なって、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）である；
（Ｉｃ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、Ｒ^４が、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、プロピル）、または置換されていてもよいＣ_７−１２アラルキル基（例、ベンジル）である；
（Ｉｄ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉｅ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が２個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉｆ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が無置換である；
（Ｉｇ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が２個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉｈ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉｉ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉｊ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉｋ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が無置換であり、Ｒ^４が、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）である；
（Ｉｌ）：Ｘが硫黄原子または、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）もしくは水素原子を有するイミノ基であり、［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘおよびｙがそれぞれ１である；
（Ｉｍ）：［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘおよびｙがそれぞれ１である；および
（Ｉｎ）：［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘおよびｙがそれぞれ１である；
から選ばれる二価の基であり；
環Ｂが、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である；
化合物。

【0145】

さらにより好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１が、Ｃ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル、イソブチル）であり；
Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）であるか、または
Ｒ^２とＲ^３とが、それらが結合する炭素原子と一緒に、アレーン環（例、ベンゼン環）またはシクロアルケン環（例、シクロへキセン環）を形成しており；
Ｑが、
（Ｉａ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が２〜４個であり、該メチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、あるいは、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって、シクロアルカン環（例、シクロペンタン環）を形成しており、あるいは、隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって、シクロアルカン環（例、シクロプロパン環）を形成している；
（Ｉｂ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、Ｒ^４およびＲ^４’が、同一又は異なって、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）である；
（Ｉｃ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、プロピル）、またはＣ_７−１２アラルキル基（例、ベンジル）である；
（Ｉｄ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉｅ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が２個であり、該メチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉｆ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が無置換である；
（Ｉｇ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が２個であり、該メチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉｈ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉｉ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉｊ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がヒドロキシ基、またはＣ_１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい；
（Ｉｋ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が無置換であり、Ｒ^４が、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）である；
（Ｉｌ）：Ｘが硫黄原子または、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル）を有するイミノ基であり、［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘおよびｙがそれぞれ１である；
（Ｉｍ）：［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘおよびｙがそれぞれ１である；および
（Ｉｎ）：［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘおよびｙがそれぞれ１である；
から選ばれる二価の基であり；
環Ｂが、ハロゲン原子（例、塩素原子）、または１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である；
化合物。

【0146】

特に好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ^１が、エチル、プロピルまたはイソブチルであり；
Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれメチルであるか、または
Ｒ^２とＲ^３とが、それらが結合する炭素原子と一緒に、ベンゼン環またはシクロへキセン環を形成しており；
Ｑが、
（Ｉａ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が２〜４個であり、該メチレン基がメチルで置換されていてもよく、あるいは、同一の炭素原子に結合する２個の置換基が一緒になって、シクロペンタン環を形成しており、あるいは、隣接するメチレン基が該メチレン基上の置換基と一緒になって、シクロプロパン環を形成している；
（Ｉｂ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がメチルで置換されていてもよく、Ｒ^４およびＲ^４’がメチルである；
（Ｉｃ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がメチルで置換されていてもよく、Ｒ^４がメトキシプロピルまたはベンジルである；
（Ｉｄ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がメチルで置換されていてもよい；
（Ｉｅ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が２個であり、該メチレン基がメチルで置換されていてもよい；
（Ｉｆ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が無置換である；
（Ｉｇ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が２個であり、該メチレン基がメチルで置換されていてもよい；
（Ｉｈ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がメチルで置換されていてもよい；
（Ｉｉ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がメチルで置換されていてもよい；
（Ｉｊ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基がヒドロキシまたはメチルで置換されていてもよい；
（Ｉｋ）：［Ａ］で示されるメチレン基の数が３個であり、該メチレン基が無置換であり、Ｒ^４がエチルまたはメトキシプロピルである；
（Ｉｌ）：Ｘが硫黄原子または、メチルを有するイミノ基であり、［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘおよびｙがそれぞれ１である；
（Ｉｍ）：［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘおよびｙがそれぞれ１である；および
（Ｉｎ）：［Ａ］または［Ａ’］で示されるメチレン基が無置換であり、ｘおよびｙがそれぞれ１である；
から選ばれる二価の基であり；
環Ｂが、塩素原子またはトリフルオロメチルでさらに置換されていてもよいベンゼン環である；
化合物。

【0147】

上記化合物（Ｉ）の具体例としては、実施例１〜３５、３７、３８、４０〜５１および５３〜５５の化合物が挙げられる。

【0148】

化合物（Ｉ）および（Ｉ’）のうち、塩であるものとしては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

【0149】

次に、本発明の化合物（Ｉ）または（Ｉ’）もしくはその塩の製造法について説明する。
以下の製造法において生成する中間体は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留などの方法を用いて単離精製してもよく、また単離することなくそのまま次の工程に用いてもよい。
本発明の化合物（Ｉ’ａ）〜化合物（Ｉ’ｐ）［式（Ｉ’）においてそれぞれＱ’が（Ｉ’ａ）〜（Ｉ’ｐ）の二価の基である化合物（Ｉ’）］もしくはそれらの塩は、下記Ａ法からＬ法によって製造することができる。

【0150】

〔Ａ法〕

【0151】

【化30】

【0152】

［式中、Ｒ^６は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｌは脱離基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
Ｌで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ_６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシなどのＣ_７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ基（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが用いられる。

【0153】

（工程１）
本工程は、化合物（ＩＩａ）もしくはその塩と化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＩＩａ）および化合物（ＩＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＩＩａ）もしくはその塩と化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＩＶ）もしくはその塩を製造する場合、本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。なかでもテトラヒドロフランが好ましく用いられる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対して、通常約０．５〜１０モル当量であり、好ましくは約０．９〜１．１モル当量程度である。
反応温度は、通常、約−８０〜２００℃、好ましくは約２５〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜７２時間、好ましくは１〜４８時間程度である。

【0154】

（工程２）
本工程は、化合物（ＩＶ）もしくはその塩と化合物（Ｖ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ’ａ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（Ｖ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程で用いられる縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。縮合剤の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。添加剤の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜２モル当量程度である。
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため塩基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）などが例示でき、適宜混合しても良い。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウムなど）、３級アミン類（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、基質１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。反応温度は、通常、約−８０〜１５０℃、好ましくは約０〜５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜１００時間、好ましくは０．５〜６０時間程度である。

【0155】

（工程３）
本工程は、化合物（Ｉ’ａ）もしくはその塩と、塩基存在下、化合物（ＶＩＩａ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（Ｉ’ｂ’）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＶＩＩａ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本工程で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも水素化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｉ’ａ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＶＩＩａ）の使用量は、化合物（Ｉ’ａ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜３モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約２５〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｉ’ａ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。

【0156】

（工程４）
本工程は、化合物（ＩＶ）もしくはその塩をエステル化することにより化合物（ＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本反応は、化合物（ＩＶ）もしくはその塩と、式
Ｒ^６−ＯＨ（ＸＸＸＶＩ）
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（ＸＸＸＶＩ）と称する）またはその塩とを、酸触媒存在下、脱水反応に付すことにより化合物（ＶＩ）もしくはその塩を製造する工程、もしくは、式
Ｒ^６−Ｌ（ＸＸＸＶＩＩ）
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）と称する）またはその塩とを、塩基存在下、アルキル化反応に付すことにより化合物（ＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＸＸＸＶＩ）および化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0157】

化合物（ＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＶＩ）もしくはその塩とを反応させる際に用いられる酸触媒としては、例えば、鉱酸（塩酸、硫酸など）、有機スルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、Ｌｅｗｉｓ酸（フッ化ホウ素エーテラートなど）などが挙げられる。酸触媒の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＶ）１モルに対して約０．０００１〜１０モル当量、好ましくは約０．０１〜０．１モル当量程度である。
化合物（ＸＸＸＶＩ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常約１〜１０００モル当量であり、好ましくは約１０〜１００モル当量程度である。
反応に用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）などが挙げられる。化合物（ＸＸＸＶＩ）を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約２５〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＶ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。

【0158】

化合物（ＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩とを反応させる際に用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩など）が用いられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＩＶ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜３モル当量程度である。
本工程は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約２５〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＩＶ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。

【0159】

（工程５）
本工程は、化合物（ＶＩ）もしくはその塩と、塩基存在下、化合物（ＶＩＩｂ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＶＩＩｂ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0160】

（工程６）
本工程は化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＩＸ）もしくはその塩へ変換する工程である。本反応はそれ自体公知の方法により行うことができるが、通常、酸あるいは塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、ルイス酸（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種類以上を混合しても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化ナトリウムが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。なかでもエタノール、テトラヒドロフランもしくは水が好適である。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。

【0161】

（工程７）
本工程は、化合物（ＩＸ）もしくはその塩と化合物（Ｖ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ’ｃ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0162】

（工程８）
本工程は、化合物（Ｉ’ｃ）もしくはその塩と、塩基存在下、化合物（ＶＩＩａ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（Ｉ’ｂ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程はＡ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0163】

〔Ｂ法〕

【0164】

【化31】

【0165】

［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＩＶ）もしくはその塩を環元剤で処理することにより化合物（Ｘ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程で用いられる還元剤としては、例えば、金属水素化物（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなど）、ボラン錯体（ボラン−テトラヒドロフラン錯体、カテコールボランなど）などが挙げられる。なかでも、ボラン−テトラヒドロフラン錯体が好適である。還元剤の使用量は、例えば、化合物（ＩＶ）１モルに対して約１〜５０モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。また、反応溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが用いられる。なかでも、テトラヒドロフランが好適である。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、約−８０℃〜１００℃、好ましくは約０℃〜４０℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度である。

【0166】

（工程２）
本工程は、化合物（Ｘ）もしくはその塩を酸化剤で処理することにより化合物（ＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程で用いられる酸化剤としては、例えば、クロム酸類（クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）など）、活性二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド−親電子剤（親電子剤としては、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）など）、オキソアンモニウム塩類（４−（ベンゾイルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルなど）、テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＴＰＡＰ）−４−メチルモルホリンＮ−オキシド、超原子価ヨウ素類（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎＰｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ））などが挙げられる。酸化剤の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常約１〜約５０モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
反応溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、酸化剤の種類によって異なるが、通常、約−７８℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。

【0167】

（工程３）
本工程は、化合物（ＸＩ）もしくはその塩と化合物（Ｖ）もしくはその塩とを還元的アルキル化反応に付すことにより化合物（Ｉ’ｄ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程で行う還元的アルキル化反応はそれ自体公知の方法により行うことができる。例えば、化合物（ＸＩ）もしくはその塩と化合物（Ｖ）もしくはその塩とを反応させ、生成したイミンあるいはイミニウムイオンを還元反応に付すことによって行うことができる。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜３モル当量程度である。
イミンあるいはイミニウムイオンの生成反応における溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては例えば、炭化水素類（ヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチルなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノールなど）、ニトリル類（アセトニトリル、ブチロニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）など、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本工程では必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような触媒としては、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）、脱水剤（硫酸マグネシウムなど）などが挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して、通常０．０１〜５０モル当量程度であり、好ましくは約０．１〜約１０モルである。
反応温度は、通常、約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。

【0168】

イミンあるいはイミニウムイオンの化合物（Ｉ’ｄ）への変換は、反応に不活性な溶媒中、種々の還元反応により行うことが出来る。このような還元反応は、自体公知の方法により行うことが出来るが、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体（ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボラン等）等が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が好ましい。金属水素化物の使用量は、例えば、イミン１モルに対して、約１〜約５０モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
金属水素化物による還元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−８０℃〜約８０℃、好ましくは約−４０℃〜約４０℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約４８時間、好ましくは約１時間〜約２４時間である。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことが出来る。触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム等のパラジウム類；展開ニッケル触媒等のニッケル類；酸化白金、白金炭素等の白金類；ロジウム炭素等のロジウム類等が挙げられる。その使用量は、イミンまたはオキシム１モルに対して、通常約０．００１〜約１モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モルである。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル類（酢酸エチル等）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、カルボン酸類（酢酸等）、水またはそれらの混合物が挙げられる。
反応が行われる水素圧は、通常、約１〜約５０気圧であり、好ましくは約１〜約１０気圧である。反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約２０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約７２時間、好ましくは約０．５時間〜約４０時間である。
本工程では、中間体であるイミンまたはオキシムを単離することなく、次の還元反応を行ない、化合物（ＸＩ）から直接、化合物（Ｉ’ｄ）を得ることも出来る。この場合、反応混合物のｐＨは約４から約５とするのが好ましい。

【0169】

〔Ｃ法〕

【0170】

【化32】

【0171】

［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＩＩ）もしくはその塩と化合物（Ｖ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＸＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0172】

（工程２）
本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ’ｅ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＸＩＶ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0173】

〔Ｄ法〕

【0174】

【化33】

【0175】

［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＶ）もしくはその塩と化合物（Ｖ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＸＶ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0176】

（工程２）
本工程は、化合物（ＸＶＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
このような脱保護反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．」（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｅｔｅｒＧ．ｍ．Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。例えば、化合物（ＸＶＩ）の種類によっても異なるが、通常、酸の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素など）、カルボン酸類（酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛など）などが用いられ、必要に応じ２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して約０．１モル当量以上であり、溶媒として用いることもできる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、カルボン酸類（酢酸など）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水など、およびこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＶＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。

【0177】

（工程３）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ’ｆ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＸＶＩＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0178】

〔Ｅ法〕

【0179】

【化34】

【0180】

［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＩＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＩＶ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＸＩＸ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0181】

（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＤ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0182】

（工程３）
本工程は、化合物（ＸＸＩ）もしくはその塩と化合物（Ｖ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ’ｇ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0183】

〔Ｆ法〕

【0184】

【化35】

【0185】

［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＸＸＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0186】

（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＸＩＶ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＤ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0187】

（工程３）
本工程は、化合物（ＸＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＩＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ’ｈ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0188】

〔Ｇ法〕

【0189】

【化36】

【0190】

［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＶ）もしくはその塩とを、塩基存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＸＸＶ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＸＸＶ）の使用量は、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜３モル当量程度である。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもテトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約５０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＩＩ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。

【0191】

（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＤ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0192】

（工程３）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＩＸ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ’ｉ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0193】

〔Ｈ法〕

【0194】

【化37】

【0195】

［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（Ｖ）もしくはその塩とを、添加物存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応で用いられる添加物としては、例えば、アルミニウム試薬（トリメチルアルニミウム、塩化アルミニウムなど）、すず試薬（テトラメチルすずなど）、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムヨージドなど）、塩基類（ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなど）などが用いられる。添加物の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｖ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜３モル当量程度である。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約５０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩の種類および化合物（Ｖ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。

【0196】

（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＩＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸ）もしくはその塩とを、塩基存在下に反応させることにより化合物（Ｉ’ｊ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＸＸＸ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応で用いられる塩基としては、例えば、無機塩基（水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミンなど）などが用いられ、なかでも水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
化合物（ＸＸＸ）の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜３モル当量程度である。
本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。なかでもテトラヒドロフランが好適である。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約５０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＩＸ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。

【0197】

〔Ｉ法〕

【0198】

【化38】

【0199】

［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＶＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＸＸＸＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0200】

（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩ）もしくはその塩と、塩基存在下、化合物（ＶＩＩａ）もしくはその塩とを反応させることによって化合物（ＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程３に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0201】

（工程３）
本工程は化合物（ＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を加水分解に付すことにより化合物（ＸＸＸＩＶ）もしくはその塩へ変換する工程である。
本工程はＡ法の工程６に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0202】

（工程４）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＶ）もしくはその塩と化合物（Ｖ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ’ｋ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0203】

〔Ｊ法〕

【0204】

【化39】

【0205】

［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶａ）もしくはその塩を脱水反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＶｂ）もしくはその塩を製造する工程である。
化合物（ＸＸＸＶａ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応で用いられる反応剤としては、例えば、硫酸、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五酸化二リン、ホスゲン、トリホスゲン、酸無水物（無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物など）などが挙げられ、反応剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（ＸＸＸＶａ）１モルに対して約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。前述の反応剤を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、例えば、約０〜２００℃、好ましくは約５０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＸＶａ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。

【0206】

（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶａ）もしくはその塩と化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0207】

（工程３）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶｂ）もしくはその塩と化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0208】

（工程４）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（Ｖ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ’ｌ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0209】

（工程５）
本工程は、化合物（Ｉ’ｌ）もしくはその塩を、酸化剤で処理することにより化合物（Ｉ’ｍ）もしくはその塩を製造する工程である。
本反応で用いられる酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、過ヨウ素酸塩、メタクロロ過安息香酸、硝酸アシル、四酸化二窒素、ハロゲン、Ｎ−ハロゲン化合物（Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドなど）などが用いられ、酸化剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｉ’ｌ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。前述の酸化剤を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−７８〜２００℃、好ましくは約０〜５０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｉ’ｌ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜５００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。

【0210】

（工程６）
本工程は、化合物（Ｉ’ｌ）もしくはその塩を、酸化剤で処理することにより化合物（Ｉ’ｎ）もしくはその塩を製造する工程である。
本反応で用いられる酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、ヒドロペルオキシド、ペルオキシ硫酸カリウム、過マンガン酸塩、過ホウ酸ナトリウム、過ヨウ素酸塩、メタクロロ過安息香酸、酸化オスミウム（VII）、酸化ルテニウム（VII）、硝酸、クロム酸、二クロム酸ナトリウム、ハロゲン、次亜塩素酸ナトリウム、ヨードベンゼンジクロリド、ヨードベンゼンジアセタート、オゾン、一重項酸素などが用いられ、酸化剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（Ｉ’ｌ）１モルに対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。前述の酸化剤を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−７８〜２００℃、好ましくは約０〜５０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（Ｉ’ｌ）もしくはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜２４時間程度である。

【0211】

〔Ｋ法〕

【0212】

【化40】

【0213】

［式中、各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＸ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＸＩ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＸＸＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＸＸＸＸ）および化合物（ＸＸＸＸＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0214】

（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＸＩＩ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＤ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0215】

（工程３）
本工程は、化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＸＩＶ）もしくはその塩とを、縮合剤の存在下に反応させることにより化合物（Ｉ’ｏ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＸＸＸＸＩＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0216】

〔Ｌ法〕

【0217】

【化41】

【0218】

［式中、ＤＭＢは２，４−ジメトキシベンジル基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（Ｖ）もしくはその塩と２，４−ジメトキシベンズアルデヒドとを還元的アルキル化反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＸＶ）もしくはその塩を製造する工程である。本工程で行う還元的アルキル化反応はそれ自体公知の方法により行うことができる。例えば、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド存在下、化合物（Ｖ）もしくはその塩と２，４−ジメトキシベンズアルデヒドとを反応させ、生成したイミンを水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応に付すことにより化合物（ＸＸＸＸＶ）もしくはその塩を製造することができる。
２，４−ジメトキシベンズアルデヒドの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約０．５〜５モル当量であり、好ましくは約０．５〜１モル当量程度である。チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜３モル当量程度である。
イミンの生成反応における溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶媒としては例えば、炭化水素類（ヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチルなど）、ニトリル類（アセトニトリル、ブチロニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）など、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常、約０℃〜約２００℃、好ましくは約３０℃〜約１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
イミンの環元に用いる水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜３モル当量程度である。
イミンの環元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン等）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−８０℃〜約８０℃、好ましくは約−４０℃〜約４０℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約４８時間、好ましくは約１時間〜約２４時間である。

【0219】

（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＸＶ）もしくはその塩と化合物（ＩＩｂ）もしくはその塩とを反応させることにより化合物（ＸＸＸＸＶＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＡ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＩＩｂ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0220】

（工程３）
本工程は、化合物（ＸＸＸＸＶＩ）もしくはその塩を還元剤で処理することにより化合物（ＸＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＢ法の工程１に記載した方法と同様の方法により行うことができる。

【0221】

（工程４）
本工程は、化合物（ＸＸＸＸＶＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）もしくはその塩とを、塩基存在下に反応させることにより化合物（ＸＸＸＸＩＸ）もしくはその塩を製造する工程である。
本工程はＨ法の工程２に記載した方法と同様の方法により行うことができる。
なお、化合物（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

【0222】

（工程５）
本工程は、化合物（ＸＸＸＸＩＸ）もしくはその塩を脱保護反応に付すことにより化合物（Ｉ’ｐ）もしくはその塩を製造する工程である。
このような脱保護反応は、公知の方法（例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．」（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｅｔｅｒＧ．ｍ．Ｗｕｔｓ著））に準じて行うことが出来る。例えば、トリフルオロ酢酸を溶媒とし、アニソールによって脱保護反応を行うことができる。
トリフルオロ酢酸の使用量は、化合物（ＸＸＸＸＩＸ）１ｇに対して、通常１〜１００ｍＬであり、アニソールの使用量は、化合物（ＸＸＸＸＩＸ）１ｇに対して、通常１〜１０ｍＬである。
反応温度は、例えば、約−５０〜１００℃、好ましくは約０〜３０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＸＸＸＩＸ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜１００時間、好ましくは約０．５〜４８時間程度である。

【0223】

Ｑ’で示される二価の基の右側の結合手がインドール環に結合し、左側の結合手が環Ｂ’に結合した化合物（Ｉ’）の製造は、上記に示した［Ａ法］〜［Ｌ法］に記載した方法に準じて実施することができる。

【0224】

本発明の化合物（Ｉａ）〜化合物（Ｉｎ）［式（Ｉ）においてそれぞれＱが（Ｉａ）〜（Ｉｎ）の二価の基である化合物（Ｉ）］もしくはそれらの塩は、上記Ａ〜Ｊ法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

【0225】

前記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に包含される。
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に包含される。
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に包含される。
同位元素（例、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）または（Ｉ’）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。

【0226】

化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のアミノがアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）または（Ｉ’）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に変化するものであってもよい。

【0227】

化合物（Ｉ）または（Ｉ’）およびそのプロドラッグ〔以下、本発明化合物と略記することもある〕は、優れたＲＯＲγｔ阻害活性を示すことから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＲＯＲγｔ関連疾患、Ｔｈ１７細胞関連疾患ならびにＩＬ−１７ＡやＩＬ−１７Ｆ関連疾患、より具体的には、以下（１）〜（４）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（例、関節リウマチ、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス等）、
（２）自己免疫性疾患（例、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、多発性硬化症（ＭＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、シェーグレン症候群腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌など）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌）〕。

【0228】

本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨・関節疾患または腫瘍性疾患、特に好ましくは、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、強直性脊椎炎、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌または子宮体癌の予防または治療剤として用いることができる。
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。

【0229】

本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％〜約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ）または（Ｉ’））として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回（例、１日１回〜３回）に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。

【0230】

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

【0231】

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。

【0232】

各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
例えば、本発明化合物がＲＯＲγｔ阻害剤、Ｔｈ１７細胞阻害剤、ＩＬ−１７Ａ又はＩＬ−１７Ｆ阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）ＣｌａｓｓｉｃａｌＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ遊離型ＮＳＡＩＤｓ

【0233】

（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ii）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン。
（iii）アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド。
（iv）抗マラリア薬
クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
（vi）プログラフ

【0234】

（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン−１阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン−６阻害薬
トシリズマブ（抗インターロイキン-6受容体抗体）、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン−１０薬
インターロイキン-１０等。
（v）インターロイキン−１２/２３阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
（vi）インターロイキン−６拮抗薬
HMPL-004等。
（vii）インターロイキン−８阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（CCX-282、CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン−２受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｖａｃｃｉｎｅｓ
TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS-104838等。

【0235】

（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモドディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。

【0236】

（８）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
カンデサルタン、シレキセチル（ＴＣＶ−１１６）、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（９）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１０）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１１）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１２）Ｃａ感受性増強薬
ＭＣＣ−１３５等。
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。

【0237】

（１６）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
ウシェルセル等。

【0238】

（１７）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレートモフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
V-85546等。
（vii）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ_２阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
VAS-203等。
（xii）Microtuble刺激薬
パクリタキセル等。
（xiii）Microtuble阻害薬
リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
DW-1305等。
（xix）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（xx）コリンエステラーゼ阻害薬
ガランタミン等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬（WO2010142752）等。
（xxii）カテプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
（xxxiii）CD52阻害薬
アレムツズマブ等。

【0239】

上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。

【0240】

（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。

【0241】

(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。

【0242】

（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。

【0243】

（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。

【0244】

（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。

【0245】

（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。

【0246】

（１３）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。

【0247】

（１７）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベスナリノン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリピジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。

【0248】

（２４）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ_１、ビタミンＡ_２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ_１、Ｄ_２、Ｄ_３、Ｄ_４およびＤ_５
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ_１、Ｋ_２、Ｋ_３およびＫ_４
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ_３誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ_２誘導体等。
（２７）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。

【0249】

（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３１）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３２）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。

【0250】

併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。

【0251】

本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）または（Ｉ’）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回（例、１日１回〜３回）に分けて投与すればよい。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）または（Ｉ’）が投与製剤から放出されるようにすればよい。

【0252】

併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回（好ましくは１日１〜３回）に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。

【実施例】

【0253】

以下に、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（ＴｈｉｎＬａｙｅｒＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。

【0254】

実施例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＡＰＩ：大気圧イオン化法
Ｍ：化合物の分子量
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈz：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
^ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
Ｎ：規定濃度
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＯＢｔ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物
ＷＳＣ：Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン

【0255】

実施例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＣｏｍｂｉＰｒｅｐＯＤＳ−ＡＳ−５μｍ、５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：２５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ

【0256】

実施例１
Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−アミノベンゾニトリル（１．１８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）および４−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１．２８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を９０℃で４６時間撹拌した。反応溶液を濃縮することにより５−（２−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（２．２３０ｇ，９．０６ｍｍｏｌ，９１％）を白色粉末として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．０８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．４６（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１０．１６（１Ｈ，ｓ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程２）
９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２１０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ），工程１で得られた化合物（２３９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（２９７ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ（３７２ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル混合溶液に注いだ後、析出物をろ取した。析出物をメタノールおよびＴＨＦで再結晶することにより標題化合物（１７２ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ，４０．４％）を白色粉末として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３−２．４７（５Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１３−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），９．８５−１０．３５（２Ｈ，ｍ）

【0257】

実施例２
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
３−アミノベンゾニトリルを用い、実施例１の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより５−（３−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．０５−２．４５（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．７，２．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程２）
９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２１０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ），工程１で得られた化合物（２４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（３０６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ（３８３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル混合溶液に注いだ後、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；６６→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（２８３ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ，６４．５％）を白色粉末として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２３−１．３４（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．５０（５Ｈ，ｍ），２．７２−２．８３（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１３−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．５２（７Ｈｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．９３（１Ｈ，ｓ），１０．２５−１０．３４（１Ｈ，ｍ）

【0258】

実施例３
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（１−エチル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
４−アミノベンゾニトリル（４．６１ｇ，３９．０２ｍｍｏｌ）および４−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（５．０ｇ，３９．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を９０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、析出物を酢酸エチルで洗浄することにより、５−（４−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（６．２３ｇ，２５．３ｍｍｏｌ，６４．８％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．０１−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．４７（４Ｈ，ｍ），７．６２−７．９０（４Ｈ，ｍ），１０．３４（１Ｈ，ｓ），１２．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（５１０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、１−エチル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（３９０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０８５ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１１８１ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（５３３ｍｇ，１．２８０ｍｍｏｌ，６１．８％）を白色粉末として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．４３（５Ｈ，ｍ），２．４３−２．６１（３Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．８９（５Ｈ，ｍ），９．６８（１Ｈ，ｓ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＡＰＩ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）

【0259】

実施例４
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）−３−メチルペンタンジアミド
５−（４−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１７２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、９−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−アミン（１５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３６７ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３９９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１７９ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ，５７．８％）を白色粉末として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６５−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．４１（３Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．６３−２．７２（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６２−７．８７（５Ｈ，ｍ），９．６８（１Ｈ，ｓ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）

【0260】

実施例５
Ｎ−（４−シアノフェニル）−５−［（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アミノ］−３−メチルペンタンアミド
（工程１）
５−（４−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１．００ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン−ＴＨＦ錯体（１．２Ｍ、ＴＨＦ溶液６．７７ｍＬ，８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ−（４−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタンアミド（０．４４２ｇ，１．９０４ｍｍｏｌ，４６．９％）を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５２−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．６６−３．９４（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．７９（４Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（４３５ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎＰｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（９５３ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、粗生成物としてＮ−（４−シアノフェニル）−３−メチル−５−オキソペンタンアミド（１１３ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ，２６．３％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２２９（Ｍ−Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１１０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−エチルカルバゾール（１５１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３０４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温でさらに１４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（８２ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ，４０．５％）を淡黄色粉末として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９７−１．０８（３Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４９−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．８４（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）

【0261】

実施例６
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３，３−ジメチルペンタンジアミド
（工程１）
４，４−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンを用い、実施例３の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより５−（４−シアノフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２５９（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０６−１．３３（６Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１２−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．６６（６Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）

【0262】

実施例７
２−（１−｛２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝シクロペンチル）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アセトアミド
（工程１）
８−オキサスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオンを用い、実施例３の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより２−（１−（２−（４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソエチル）シクロペンチル）酢酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２８５（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５１−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．９５（５Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．６３（６Ｈ，ｍ），７．６７−７．８９（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１０．４７（１Ｈ，ｓ）

【0263】

実施例８
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
５−（４−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（９４０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１滴）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を１４時間還流加熱した。反応溶液を冷却した後、酢酸エチルを加えた。溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−（４−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸メチル（５５７ｍｇ，２．１３９ｍｍｏｌ，５６．０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２５９（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２２８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、１２６ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（０．１５６ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→８５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−（ベンジル（４−シアノフェニル）アミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸メチル（８１ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ，２６．３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３５１（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（８０．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、粗生成物として５−（ベンジル（４−シアノフェニル）アミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（７４．２ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ，９７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３３５（Ｍ−Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物を用い、実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０３−２．４３（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．６７（６Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）

【0264】

実施例９
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
５−（４−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸メチルおよび１−ブロモ−３−メトキシプロパンを用い、実施例８の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより５−（（４−シアノフェニル）（３−メトキシプロピル）アミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸メチルを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例８の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより、粗生成物として５−（（４−シアノフェニル）（３−メトキシプロピル）アミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１７（Ｍ−Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５１−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６４−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３７−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．８５−８．００（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ）

【0265】

実施例１０
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ブタンジアミド
ジヒドロフラン−２，５−ジオンを用い、実施例３の工程１および実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６０−２．８２（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５０−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．８９（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）

【0266】

実施例１１
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）シクロプロパン−１，２−ジカルボキサミド
３−オキサビシクロ（３．１．０）ヘキサン−２，４−ジオンを用い、実施例３の工程１および実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．２０−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．５３−１．７１（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．４１（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３６−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．８６（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），０．１０（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）

【0267】

実施例１２
Ｎ^４−（４−シアノフェニル）−Ｎ^１−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２−メチルブタンジアミド
３−メチルジヒドロフラン−２，５−ジオンを用い、実施例３の工程１および実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１２−１．４２（６Ｈ，ｍ），２．５３−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．７，８．０Ｈｚ），２．９８−３．１６（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．９０（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３２−８．５１（１Ｈ，ｍ），１０．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１０．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）

【0268】

実施例１３
Ｎ^４−（４−シアノフェニル）−Ｎ^１−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２，２−ジメチルブタンジアミド
３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオンを用い、実施例３の工程１および実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．２１−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．３９（６Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．８９（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）

【0269】

実施例１４
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（５００ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）および４−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（４２０ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を９０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を濃縮することにより、粗生成物として５−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１１４３ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ，１２４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．８２−１．０７（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．４２（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．５０（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（３００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−エチルカルバゾール（２７０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５６０ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（６１０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（２２５ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ，４４．５％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．４８（３Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０７−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．６９（５Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９７−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）

【0270】

実施例１５
Ｎ^１−（４−シアノフェニル）−Ｎ^５−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−Ｎ^１，Ｎ^５，３−トリメチルペンタンジアミド
（工程１）
５−（４−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸を用い、実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することによりＮ^１−（４−シアノフェニル）−Ｎ^５−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１８−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．５９（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３４−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、２１９ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．１４２ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（３０．７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，１４．４３％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）

【0271】

実施例１６
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ペンタンジアミド
（工程１）
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（４８３ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾニトリル（５００ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を１４時間還流加熱した。反応溶液を減圧下に濃縮し、析出物を酢酸エチルで洗浄することにより５−（４−シアノフェニルアミノ）−５−オキソペンタン酸（７８２ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８１（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１７−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５６−７．９６（４Ｈ，ｍ），１０．３３（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２１７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４５１ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（４９１ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（２２９ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ，６２．７％）を白色粉末として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８５−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．６３（３Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３６−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．６９−７．９０（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）

【0272】

実施例１７
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ヘキサンジアミド
（工程１）
アジピン酸無水物を用い、実施例３の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより６−（４−シアノフェニルアミノ）−６−オキソヘキサン酸を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４２−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５８−７．９５（４Ｈ，ｍ），１０．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２．００（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物および９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミンを用い、実施例３の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６８（４Ｈ，ｂｒｓ），２．２７−２．４６（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０７−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．８５（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）

【0273】

実施例１８
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）および４−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（３４４ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を９０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を濃縮することにより、粗生成物として５−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（９６４ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ，１１４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．８０−１．０８（３Ｈ，ｍ），２．０８−２．４７（５Ｈ，ｍ），７．８８−８．１６２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１０．６８（１Ｈ，ｓ），１２．０９（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（３００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−エチルカルバゾール（２４１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５００ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５４４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１８９ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ，３９．０％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２４−２．４８（３Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３３−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．８９−８．１６（３Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．９３（１Ｈ，ｓ），１０．７２（１Ｈ，ｓ）

【0274】

実施例１９
Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−メチル−Ｎ’−（９−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）ペンタンジアミド
（工程１）
６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４７９ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に１−ブロモプロパン（０．２６３ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより６−ニトロ−９−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（２７９ｍｇ，１．０８１ｍｍｏｌ，９３％）を黄色粉末として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６６−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．６０−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．１１（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３３（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２７０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、１０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）混合溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより９−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−アミン（２３０ｍｇ，１．００６ｍｍｏｌ，９６％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（２２９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、５−（４−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（２４７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５２５ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５７２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１５１ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，３３．１％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５１−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．３９（３Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７０−７．８７（４Ｈ，ｍ），９．６６（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）

【0275】

実施例２０
Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−メチル−Ｎ’−［９−（２−メチルプロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル］ペンタンジアミド
（工程１）
６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４７９ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．３１４ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより９−イソブチル−６−ニトロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（２９６ｍｇ，１．０８７ｍｍｏｌ，９４％）を黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７７−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４−７．３２（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２９０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５０％含水、１０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）混合溶液を１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより９−イソブチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−アミン（２３７ｍｇ，０．９７７ｍｍｏｌ，９２％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２４３（Ｍ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（２３５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、５−（４−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（２３９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５０８ｍＬ，２．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５５３ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（２４２ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ，５３．１％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８１（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ），１．９４−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．４１（３Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７０−７．８６（４Ｈ，ｍ），９．６６（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）

【0276】

実施例２１
Ｎ^１−（４−シアノベンジル）−Ｎ^４−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２−メチルブタンジアミド
３−メチルジヒドロフラン−２，５−ジオンを用い、実施例３の工程１および実施例１の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０８−１．４３（６Ｈ，ｍ），２．２３−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．００（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５−７．６５（４Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３３−８．５２（１Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｓ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）

【0277】

実施例２２
４−シアノ−Ｎ−｛４−［（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝ベンズアミド
（工程１）
３−アミノ−９−エチルカルバゾール（５００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ），４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸（４８３ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２４６ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１０８５ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、粗生成物として４−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルアミノ）−４−オキソブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８０ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ，１１５％）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２９−１．５９（１２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９４−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）および４Ｍ塩化水素／酢酸エチル（４ｍＬ，１６．００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、４−アミノ−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ブタンアミド塩酸塩（０．６２２ｇ，１．８７５ｍｍｏｌ，７４．２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２９６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、４−シアノ安息香酸（８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３９５ｍＬ，２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２５８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（１４１ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ，７３．５％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３４−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８７−８．１１（５Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｓ）

【0278】

実施例２３
Ｎ−（３−｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルプロピル）−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
（工程１）
（３−アミノ−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．４４４ｍＬ，３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に塩化４−シアノベンゼン−１−スルホニル（２１４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３−（４−シアノフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７３ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ，７２．７％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．７１（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．８９（３Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．１２（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２７３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによりＮ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド（１２８ｍｇ，０．５０５ｍｍｏｌ，６５．４％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４１−１．５５（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．８Ｈｚ），２．７４−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｂｒｓ），７．９１−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．１２（２Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（６５．７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ），９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（６２．１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．１０８ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（８１ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，６５．７％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８１−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２６（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８６−８．０７（６Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）

【0279】

実施例２４
２−（｛２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アセトアミド
（工程１）
４−アミノベンゾニトリル（５００ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、２，２’−チオジ酢酸（３．１８ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（４．８７ｇ，２５．４ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰ（２５８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（５．４７ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を室温で６０時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、２−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）チオ）酢酸（１６２ｍｇ，１５．３％）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．４２（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．５３（１Ｈ，ｓ），１２．６４（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１４５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１２２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（３３０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（２２５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、標題化合物（１５０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ，５９％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．８０（４Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｔｌｉｋｅ），１０．１３（１Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）

【0280】

実施例２５
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミド（光学活性体、保持時間小）
実施例２６
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミド（光学活性体、保持時間大）
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミド（０．５００ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによって光学分割した。保持時間小の分取画分を濃縮することにより実施例２５の標題化合物（０．１９５ｇ）を、保持時間大の分取画分を濃縮することにより実施例２６の標題化合物（０．２０３ｇ）をそれぞれ白色粉末として得た。
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール＝５００／５００（ｖ／ｖ）
流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例２５の標題化合物
光学純度：＞９９．９％ｅｅ、化学純度：＞９９．９％
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６の標題化合物
光学純度：＞９９．９％ｅｅ、化学純度：＞９９．９％
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）

【0281】

実施例２７
５−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ペンタンアミド
（工程１）
９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液にトリメチルアルミニウム（１．８Ｍトルエン溶液、１．１８９ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にδ−バレロラクトン（０．１２９ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を室温で加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−５−ヒドロキシペンタンアミド（４２０ｍｇ，１．３５２ｍｍｏｌ，９５％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３１１（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（７５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１３６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→８５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（７９ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ，３６．８％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８６−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．５９（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．６１（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）

【0282】

実施例２８
４−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛４−［（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝ベンズアミド
（工程１）
４−シアノ安息香酸（２．０ｇ，１３．５９ｍｍｏｌ）、４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（２．５０７ｇ，１４．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９１８ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．６３ｍＬ，４７．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＷＳＣ（３．２６ｇ，１６．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、４−（４−シアノベンズアミド）ブタン酸エチル（１．５５８ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，４４．０％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４２−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６８−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９７（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（５０％油性、１１１ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．０９３ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で１４時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、さらに６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、１Ｎ塩酸で中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより、粗生成物として４−（４−シアノ−Ｎ−エチルベンズアミド）ブタン酸（０．２３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ、９８．７％）を得た。
（工程３）
工程１で得られた化合物（０．２３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−エチルカルバゾール（１５９ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３９６ｍＬ，２．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３５９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（４３．４ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，１１．５６％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６６−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０４−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５６−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１６−７．５６（７Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）

【0283】

実施例２９
４−シアノ−Ｎ−｛４−［（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド
（工程１）
４−（４−シアノベンズアミド）ブタン酸エチルおよび１−ブロモ−３−メトキシプロパンを用い、実施例２８の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより４−（４−シアノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド）ブタン酸を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３０３（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例２８の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６６−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．０４−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５６−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１６−７．５６（７Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）

【0284】

実施例３０
５−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルペンタンアミド
（工程１）
９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液にトリメチルアルミニウム（１．８Ｍトルエン溶液、１．１８９ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１８６ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を室温で加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンタンアミド（３５９ｍｇ，１．０５６ｍｍｏｌ，７４．０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３−１．５３（６Ｈ，ｍ），１．７１−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），２．８３−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．８１−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．９７−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（３４８ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１５９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（２８７ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（２３６ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ，４８．５％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３０−１．５４（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．７８（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．４３（４Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１７−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．７７−７．９５（１Ｈ，ｍ），７．９６−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）

【0285】

実施例３１
２−（｛２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝スルホニル）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アセトアミド
２−（｛２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アセトアミド（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（７３．５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、標題化合物（４２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ，６５％）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８５（４Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｓ），１０．９２（１Ｈ，ｓ）

【0286】

実施例３２
Ｎ−（３−｛［（４−シアノフェニル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピル）−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
（工程１）
（３−アミノ−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ），４−シアノ安息香酸（１５６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（５２５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．４４４ｍＬ，３．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３−（４−シアノベンズアミド）−２−メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１１ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ，９２％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．７６−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．９３−８．０２（４Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（３１１ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによりＮ−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−４−シアノベンズアミド（１９８ｍｇ，０．９１１ｍｍｏｌ、９３％）を白色粉末として得た。
（工程３）
工程２で得られた化合物（１９８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ），９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（２１８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（４５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．３８１ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、標題化合物（２００ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ，５０．０％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０２−２．１６（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．３７（３Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２−８．０６（５Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）

【0287】

実施例３３
Ｎ−｛３−［（４−シアノベンジル）アミノ］−２−メチル−３−オキソプロピル｝−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
（工程１）
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（２００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ），４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（４８６ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．４１１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→６７％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、（３−（（４−シアノベンジル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２１ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ，７０．８％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ），３．０３−３．１６（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２２１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより３−アミノ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−メチルプロパンアミド（１１２ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ，７４．０％）を白色粉末として得た。
（工程３）
工程２で得られた化合物（１１２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ），９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（１２３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．２１６ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（１５８ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ，６９．９％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７５−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．４９（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．５６（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）

【0288】

実施例３４
２−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）スルフィニル）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アセトアミド
２−（｛２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アセトアミド（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（２９．２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８日間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、標題化合物（１３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，２３％）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．８１（４Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｓ）

【0289】

実施例３５
２−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）アセトアミド
（工程１）
２，２’−（メチルアザンジイル）二酢酸（５００ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５ｍＬ）の混合物を１６５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することにより４−メチルモルホリン−２，６−ジオンを粗生成物として得た。得られた粗生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−アミノベンゾニトリル（４０１ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２２時間還流加熱し、減圧下に濃縮することにより、２−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）酢酸（４６７ｍｇ，５６％）を淡茶色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．４２（３Ｈ，ｓ），３．４１（４Ｈ，ｓ），７．７６−７．８５（４Ｈ，ｍ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物および９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミンを用い、実施例３の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）

【0290】

実施例３６
Ｎ^２−［（４−シアノフェニル）アセチル］−Ｎ−［（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アラニンアミド
（工程１）
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ），（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メタンアミン（２３７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（５２２ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．４４２ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させることにより（１−（（（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２４ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ，７８％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１９−１．４３（１５Ｈ，ｍ），３．９５−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５０（４Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（３２４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２−アミノ−Ｎ−（（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル）プロパンアミド（２４２ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ，１００％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１１−１．２１（３Ｈ，ｍ），１．２２−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．８１−２．１４（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．４２（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．５１（４Ｈ，ｍ），７．０５−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．９３−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．２２−８．３５（１Ｈ，ｍ）．
（工程３）
工程２で得られた化合物（２４２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、２−（４−シアノフェニル）酢酸（１９８ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（４６８ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．３４３ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）によって精製することにより、標題化合物（５０．３ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，１４％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．２３−１．４０（６Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．２４−４．５２（５Ｈ，ｍ），７．１１−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．３９−７．６１（５Ｈ，ｍ），７．６７−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９７−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．３７−８．５１（２Ｈ，ｍ）．

【0291】

実施例３７
４−シアノ−Ｎ−（３−｛［（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル）ベンズアミド
（工程１）
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸および（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メタンアミンを用い、実施例３６の工程１に記載する方法と同様にして反応および精製することにより（３−（（（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ），２．５３−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．３Ｈｚ），４．３３−４．５１（４Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２，１．１Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例３６の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより３−アミノ−Ｎ−（（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル）−２−メチルプロパンアミドを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７７（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．５２（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．９４−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．３２−８．４７（１Ｈ，ｍ）．
（工程３）
工程２で得られた化合物および４−シアノ安息香酸を用い、実施例３６の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６７−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４６（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．９Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８Ｈｚ），７．１２−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．８８−８．０４（４Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．

【0292】

実施例３８
５−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンアミド
（工程１）
９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４．２１ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に３−メチルグルタル酸無水物（２．５６ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより５−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（６．２３ｇ，１８．４１ｍｍｏｌ，９２％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０７−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４６（３Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｓ），１２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．０ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体のＴＨＦ（５．９１ｍＬ，５．９１ｍｍｏｌ）溶液を室温で加え１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタンアミド（０．５１４ｇ，１．５８６ｍｍｏｌ，５３．７％）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２１−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．４７−１．７３（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４４（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．５３（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．４９−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
（工程３）
工程２で得られた化合物（５００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２４０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（４３２ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（４５８ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ，６４．６％）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２０−１．４２（３Ｈ，ｍ），１．５６−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７９−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４８（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．００−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３８−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｓ）．

【0293】

実施例３９
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−フェニルペンタンジアミド
（工程１）
３−フェニルペンタンジカルボン酸（１．０ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（０．４５３ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）溶液を１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣にトルエン（１０ｍＬ）を加え、さらに４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（０．７３３ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６６９ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温で食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−５−オキソ−３−フェニルペンタン酸（１．２００ｇ，３．５０ｍｍｏｌ，７２．９％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：３４１（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１．２ｇ，３．５０ｍｍｏｌ），９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン（０．７３６ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４６４ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５３７ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に室温で食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルから結晶化させることにより標題化合物（０．１８７ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ，９．９８％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６６−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９，４．３Ｈｚ），７．２３−７．６６（９Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）．

【0294】

実施例４０
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）シクロブタン−１，２−ジカルボキサミド
（工程１）
４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１２２９ｍｇ，８．０６ｍｍｏｌ），３−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，４−ジオン（１０１６ｍｇ，８．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１２３ｍＬ，８．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物に室温で食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＣＯＯＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルから結晶化させることにより２−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）シクロブタンカルボン酸（７９５ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ，３５．４％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７７（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（７９５ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）、９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６００ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８５ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４３７ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に室温で食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、酢酸エチルおよびエタノールから結晶化させることにより標題化合物（８２ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，６．１０％）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０７−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３３−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【0295】

実施例４１
Ｎ−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
２−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（７５０ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で４８時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮することにより４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（６７９ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ，定量的）を茶褐色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．３２（３Ｈ，ｓ），６．０５−６．２９（４Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（６７０ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）および３−メチルグルタル酸無水物（５７９ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１４時間還流加熱した。反応溶液を減圧濃縮することにより５−（（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸（１.３５ｇ，４．８９ｍｍｏｌ，定量的）を茶褐色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．７５−１．１２（３Ｈ，ｍ），１．５８−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．４５−７．７６（２Ｈ，ｍ），１０．３４（１Ｈ，ｓ），１２．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程３）
工程２で得られた化合物（１．２０ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）、９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−アミン（０．９１３ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８９６ｍＬ，１０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．９８２ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→８５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．７８８ｇ，１．６８１ｍｍｏｌ，３８．７％）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２２−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．７０（６Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３１−８．５０（１Ｈ，ｍ），９．９４（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）．

【0296】

実施例４２
Ｎ^５−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ^１−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２−メチルペンタンジアミド
実施例４３
Ｎ^１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ^５−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２−メチルペンタンジアミド
（工程１）
３−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（８７６ｍｇ，６．８４ｍｍｏｌ），４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１０４４ｍｇ，６．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９５３ｍＬ，６．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物に室温で食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＣＯＯＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより５−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−２−メチル−５−オキソペンタン酸および５−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソペンタン酸の混合物（７５０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ，３９．１％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７９（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程２で得られた混合物（７５０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１７ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−９−エチルカルバゾール（５９０ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に室温で食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ２ＯＤＳ、溶出溶媒：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水）によって精製することによって実施例４２化合物（４２．０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，３．３２％）および実施例４３化合物（２０．００ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，１．５８３％）をそれぞれ白色粉末として得た。
実施例４２化合物
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２９−１．４２（６Ｈ，ｍ），１．８６−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１８−４．４４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４３化合物
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２４−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．７８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．９４（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１２−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．７３（７Ｈ，ｍ），７．８８−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ）．

【0297】

実施例４４
５−（４−シアノ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンアミド
Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタンアミド（０．３４ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液にカリウム−ｔ−ブトキシド（０．２５８ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。室温で１５分間撹拌した後、４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（０．２１２ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１４時間撹拌した後、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えた。有機層を冷水（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（０．１６ｇ，３５％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６６−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４４（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４１−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【0298】

実施例４５
５−［（５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンアミド
２−フルオロ−５−シアノ−６−メチルピリジンを用い、実施例４４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６−１．６９（１Ｈ，ｍ，），１．８４−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），４．３８−４．４５（４Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【0299】

実施例４６
５−［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンアミド
５−シアノ−２−フルオロピリジンを用い、実施例４４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４１（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４７（４Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５２−７．５８（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【0300】

実施例４７
５−［（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ］−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンアミド
２−シアノ−５−フルオロピリジンを用い、実施例４４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【0301】

実施例４８
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−２−メチル−４−オキソブチル｝−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
（工程１）
クロトン酸（８．２４ｍＬ，９８．３１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（７．１８ｍＬ，９８．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５０ｍＬ）溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１５ｇ，９８．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１４時間撹拌した。反応溶液に室温で食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）ブタ−２−エンアミド（２１．６９ｇ，９８．３１ｍｍｏｌ、定量的）を茶褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２２９（Ｍ−Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２１．６９ｇ，９８．３１ｍｍｏｌ），ＤＢＵ（１６．３０ｍＬ，１０８．１４ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（６．００ｇ，９８．３１ｍｍｏｌ）を室温で１４時間撹拌した。反応溶液に室温で食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチル−４−ニトロブタンアミド（２１．２０ｇ，７５ｍｍｏｌ，７７％）を淡橙色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．０６（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４１−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
（工程３）
工程２で得られた化合物（２１．２ｇ，７５．２６ｍｍｏｌ）、鉄粉（２１．０１ｇ，３７６．２９ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（２５．０６ｇ，２２５．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）混合溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応溶液に室温で食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチルブタンアミド（６．０２ｇ，２３．９２ｍｍｏｌ，３１．８％）を茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（１５８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ），９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９６ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を５０℃で１４時間撹拌した。反応溶液に室温で食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより標題化合物（１５６ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ，５２．６％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１３−２．４３（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３１（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４２−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）

【0302】

実施例４９
Ｎ−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
５−アミノピリジン−２−カルボニトリル（３００．０ｍｇ，２．５１８ｍｍｏｌ）および４−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（３５４．９３１ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）混合溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に冷水を加え、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた固形物を５０％ジクロロメタン／ヘキサン溶液で洗浄することにより４−（６−シアノピリジン−３−イルカルバモイル）−３−メチル酪酸（３００ｍｇ，４８．２％）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．１２−２．５０（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６０，２．２Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．５９（１Ｈ，ｓ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程２）
９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン（３０６．５ｍｇ，１．４５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に工程１で得られた化合物（３００ｍｇ，１．２１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５４．１４ｍｇ，１．４５７ｍｍｏｌ）ならびにＤＩＰＥＡ（０．６３２ｍＬ，３．６４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（２６０ｍｇ，４８．７１％）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２９−２．５０（５Ｈ，ｍ），４．３８−４．４４（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２８（ｖｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），９．９３（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：ＷａｔｅｒｓＳｅｍｉ−ＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：ＰｒｅｐＳｃａｌａｒ１０μｍＣ１８（２５０×３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝０．０５％ギ酸水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：６０％Ａ／Ｂ（０ｍｉｎ）→４０％Ａ／Ｂ（６０ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０ｍｉｎ）→６０％Ａ／Ｂ（７１ｍｉｎ）
流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温

【0303】

実施例５０
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンジアミド
（工程１）
６−アミノニコチノニトリル（１００．０ｍｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）および４−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１１８ｍｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）混合溶液を１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に冷水を加え、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた固形物を５０％ジクロロメタン／ヘキサン溶液で洗浄することにより４−（５−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）−３−メチル酪酸（３０ｍｇ，１４．４９％）を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．０６−２．５０（５Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），１０．９８（１Ｈ，ｓ），１２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（工程２）
９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン（３０６．５ｍｇ，１．４５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に工程１で得られた化合物（３００ｍｇ，１．２１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５４．１４ｍｇ，１．４５７ｍｍｏｌ）ならびにＤＩＰＥＡ（０．６３２ｍＬ，３．６４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（２２０ｍｇ，４１．２１％）を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２７−２．５０（５Ｈ，ｍ），４．３８−４．４４（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５３−７．５８（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２１−８．２８（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
実施例４９と同じ

【0304】

実施例５１
Ｎ−｛４−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−１−エチル−２−メチル−４−オキソブチル｝−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド
（工程１）
実施例４８の工程１で得られた化合物（１．２ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．９８４ｍＬ，６．５３ｍｍｏｌ）の１−ニトロプロパン（２．４２０ｍＬ，２７．１９ｍｍｏｌ）溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応溶液に室温で食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することによりＮ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチル−４−ニトロヘキサンアミド（１．４２０ｇ，４．５８ｍｍｏｌ，８４％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８−１．１８（６Ｈ，ｍ），１．６６−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．７４（４Ｈ，ｍ），４．３８−４．５９（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．２，２．１Ｈｚ），７．５５−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．１Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例４８の工程３に記載する方法と同様にして反応および精製することにより４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−メチルヘキサンアミドを粗生成物として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：２７８（Ｍ−Ｈ）
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例４８の工程４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）

【0305】

実施例５２
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ’−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチルペンタンジアミド
５−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−メチル−５−オキソペンタン酸および６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを用い、実施例３の工程２に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）

【0306】

実施例５３
５−（４−シアノ−３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンアミド
Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタンアミンおよび４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルを用い、実施例４４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．９（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ），６．７３−６．７４（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３−７．６２（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【0307】

実施例５４
５−（４−シアノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンアミド
Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタンアミンおよび４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾニトリルを用い、実施例４４に記載する方法と同様にして反応および精製することにより標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６４−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２７（３Ｈ，ｍ），２．３８（６Ｈ，ｓ），４．１１−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５３−７．５８（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）

【0308】

実施例５５
５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルペンタンアミド
Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタンアミン（０．４０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液にカリウム−ｔ−ブトキシド（０．３０４ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。室温で１５分間撹拌した後、４−フルオロフタロニトリル（０．２７０ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１４時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を冷水（２×２５ｍＬ）および飽和食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物（０．２８５ｇ，５１％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６４−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．３９（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：ＷａｔｅｒｓＳｅｍｉ−ＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：ＰｒｅｐＳｃａｌａｒ１０μｍＣ１８（２５０×３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：５０％Ａ／Ｂ（０ｍｉｎ）→３０％Ａ／Ｂ（６０ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６５ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７５ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（７６ｍｉｎ）
流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温

【0309】

実施例５６
４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルブタンアミド
（工程１）
２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４ｇ，２４．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（４４０ｍＬ）溶液に９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルアミン（７．５８ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１０．８ｍＬ，３６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１４時間還流加熱し、冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（４４０ｍＬ）に溶解させ、次いでメタノール（４４０ｍＬ）を加え０℃まで冷却した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ，４８．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え３０分間撹拌した後、冷水（２００ｍＬ）を加えた。不溶物をセライトによってろ別し、不溶物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離した後、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより、２，４−ジメトキシベンジル）−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミン（８ｇ，９２．２％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．1Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．1Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．1Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（工程２）
工程１で得られた化合物（８ｇ，２２．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に３−メチルジヒドロフラン−２，５−ジオン（２．７８ｇ，２４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで析出物を粉砕することによりＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−２−メチルスクシンアミド酸およびその位置異性体（１０．４ｇ，９８．６％）を白色粉末の混合物として得た。これら位置異性体混合物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程３）
工程２で得られた位置異性体混合物（１０．４ｇ，２１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に２Ｍボラン・ジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（１０．７５ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。溶液を水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製することにより、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミドおよびその位置異性体（６ｇ，５９．４％）を白色粉末の混合物として得た。これら位置異性体混合物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程４）
工程３で得られた位置異性体混合物（２ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、２６１ｍｇ，６．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その温度で３０分間撹拌した。次いで、４−シアノベンジルブロミド（２．５５ｇ，１３．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２４時間撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製することにより４−（４−シアノベンジルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−３−メチルブチルアミドおよびその位置異性体（１ｇ，４０％）を白色粉末の混合物として得た。これら位置異性体混合物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
（工程５）
工程４で得られた位置異性体混合物（１ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液にアニソール（２ｍＬ）を０℃で加え、５０℃で１６時間撹拌後、室温で２４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより標題化合物（０．０３５ｇ，４．７％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１９−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．
分取ＨＰＬＣによる精製条件
機器：ＷａｔｅｒｓＳｅｍｉ−ＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
カラム：ＰｒｅｐＳｃａｌａｒ１０μｍＣ１８（２５０×３０ｍｍ）
溶媒：Ａ＝５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル
溶媒勾配：５０％Ａ／Ｂ（０ｍｉｎ）→４５％Ａ／Ｂ（１５ｍｉｎ）→４０％Ａ／Ｂ（６０ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（６１ｍｉｎ）→５％Ａ／Ｂ（７０ｍｉｎ）→５０％Ａ／Ｂ（７１ｍｉｎ）
流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：室温

【0310】

実施例１〜５６に記載される化合物は以下の通りである（表１）。表１に示されたｆｒｅｅはフリー体を示す。

【0311】

【表1-1】

【0312】

【表1-2】

【0313】

【表1-3】

【0314】

【表1-4】

【0315】

試験例１
ＲＯＲγｔ結合試験
被検化合物のＲＯＲγｔへの結合活性は、ヒスチジンタグの付いたＲＯＲγｔ、蛍光標識コレステロール（ＢＯＤＩＰＹ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ、ＡＶＩＶＡ）、テルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体（インビトロジェン）を利用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移法（ＴＲ−ＦＲＥＴ）にて測定した。まず、アッセイバッファー（２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに３μＬずつ添加した。次に、アッセイバッファーで２４０ｎＭに希釈したＲＯＲγｔを３μＬずつ添加し、その後、アッセイバッファーで１２μＭに希釈した蛍光標識コレステロールを３μＬずつ添加し、室温にて２０分間静置した。その後、アッセイバッファーで８ｎＭに希釈したテルビウム標識抗ヒスチジンタグ抗体を３μＬずつ添加した。室温で２０分間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、蛍光波長５２０ｎｍ、ｄｅｌａｙｔｉｍｅ１００μ秒）を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおける蛍光標識コレステロールのＲＯＲγｔへの結合阻害率）を表２に示す。

【0316】

【表2】

【0317】

試験例２
コファクターリクルート試験
コファクターリクルート試験はアルファスクリーン法（ＨｉｓｔｉｄｉｎｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎＫｉｔ、パーキンエルマー）にて実施した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに５μＬずつ添加した。次にアッセイバッファーで１２５ｎＭに希釈したＲＯＲγｔを１０μＬずつ添加し、その後、２５ｎＭビオチン化ＳＲＣ−１ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ−ＣＬＴＡＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳＤ）、１２．５μｇ／ｍＬアクセプタービーズ、１２．５μｇ／ｍＬドナービーズとなるようにアッセイバッファーで調製した溶液を１０μＬずつ添加した。暗所で１時間静置後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）でシグナル値を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおけるシグナル値の阻害率）を表３に示す。

【0318】

【表3】

【0319】

試験例３
Ｊｕｒｋａｔレポーター試験
レポーター試験に用いるＪｕｒｋａｔ細胞は培養培地（ＲＰＭＩ（インビトロジェン）、１０％ＦＣＳ（ＡｕｓＧｅｎｅＸ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）で培養した。試験当日、４×１０^７個の細胞を遠心操作（１０００ｒｐｍ、５分間）により回収し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）（インビトロジェン）で懸濁した。その後、再び遠心操作により回収し、２ｍＬのＲバッファー（ＮＥＯＮトランスフェクションキット、インビトロジェン）で懸濁した。その後、ヒトＩＬ−１７のＲＯＲレスポンスエレメントをｐＧＬ４．２８（プロメガ）のルシフェラーゼ上流へ挿入したレポーターベクター５３μｇ、および、ＲＯＲγｔの配列をＣＭＶプロモーター下流へ挿入したベクター２７μｇを細胞懸濁液へ添加した。エレクトロポレーション装置（ＮＥＯＮ、インビトロジェン）にて、パルス電圧１３５０Ｖ、間隔１０ミリ秒、回数３回の条件で、遺伝子導入した。遺伝子導入後の細胞は、４０ｍＬの反応培地（ＲＰＭＩ、１０％ＬｉｐｉｄｒｅｄｕｃｅｄＦＣＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５μＭロバスタチン）に懸濁し、９０μＬずつ９６ウェルプレートへ播種した。その後、反応培地で希釈した被検化合物を１０μＬずつ添加し、インキュベータにて一晩培養した。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（プロメガ）を１００μＬずつ添加し、室温で１０分間撹拌後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて発光量を測定した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物３μＭにおける発光量の阻害率）を表４に示す。

【0320】

【表4】

【0321】

試験例４
マウスＴｈ１７細胞分化誘導試験
Ｂａｌｂ／ｃマウス（♀ ８−１１ｗ、日本チャールス・リバー）の脾臓細胞よりＣＤ４＋ＣＤ６２Ｌ＋ＴＣｅｌｌアイソレーションキットＩＩ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）を用いてＣＤ４陽性ｎａiｖｅＴ細胞を分取した。このＣＤ４陽性ｎａiｖｅＴ細胞を９６穴プレートに播種（３×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）し、抗ＩＦＮ−γ抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、抗ＩＬ−４抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、抗ＩＬ−２抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＩＬ−６、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−２３存在下に抗マウスＣＤ３ε抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）（１０ μｇ／ｍＬで固層化）と抗ＣＤ２８抗体（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）（５ μｇ／ｍＬ）で４日間刺激（３７℃で培養）しＴｈ１７細胞へ分化させた。化合物はＤＭＳＯに溶解し添加した。この条件で４日間培養し、遠心して得られた培養上清中のＩＬ−１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより測定してＴｈ１７細胞の分化を評価した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１０μＭにおける阻害率）を表５に示す。

【0322】

【表5】

【0323】

試験例５
ヒトＴｈ１７細胞分化誘導試験
ヒトの末梢血から密度勾配遠心法により分取したｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓ（ＰＢＭＣ）を用いて、ＣＤ４陽性ｎａiｖｅＴ細胞を分取した。このＣＤ４陽性ｎａiｖｅＴ細胞を９６穴プレートに播種（２×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）し、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−２３、ＴＧＦ−β、抗ＩＦＮ−γ抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、抗ＩＬ−４抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）存在下に抗ＣＤ３／２８抗体Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で６日間刺激（３７℃で培養）し、Ｔｈ１７細胞へ分化させた。化合物はＤＭＳＯに溶解し添加した。６日間培養後に、遠心して得られた培養上清中のＩＬ−１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより測定してＴｈ１７細胞の分化を評価した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１０μＭにおける阻害率）を表６に示す。

【0324】

【表6】

【0325】

試験例６
ヒトＰＢＭＣＩＬ１７産生試験
ヒトの末梢血から密度勾配遠心法により分取したｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓ（ＰＢＭＣ）を、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標；抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体）で刺激し、３７℃で３日間培養した。化合物はＤＭＳＯに溶解し添加した。この条件で３日間培養後に、遠心して得られた培養上清中のＩＬ−１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより測定し、ＩＬ−１７産生に対する化合物の作用を評価した。
上記の方法で測定した結果（被検化合物１０μＭにおける阻害率）を表７に示す。

【0326】

【表7】

【0327】

試験例７
マウスにおける抗ＣＤ３抗体刺激による大腸でのＩＬ−１７Ａ遺伝子発現への作用
１．抗ＣＤ３抗体刺激と大腸組織の採取
Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌、８週齢）に抗ＣＤ３抗体（５ μｇ／５００ μＬ／ｍｏｕｓｅ、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）あるいは生理食塩水（５００ μＬ／ｍｏｕｓｅ）を腹腔内投与した。投与３時間後にマウスをエーテル吸入により麻酔し、頚椎を脱臼することにより安楽死させた後に、開腹し大腸を摘出した。得られた大腸を生理食塩水にて洗浄後、ＲＮＡ安定化ｂｕｆｆｅｒ（ＲＮＡｌａｔｅｒ、ＱＩＡＧＥＮ）に４℃で１８時間以上浸漬した。なお、化合物は抗ＣＤ３抗体投与の1時間前に０．５％メチルセルロースに懸濁して経口投与した。

【0328】

２．大腸組織からのＲＮＡ抽出とＲＴ−ＰＣＲ
大腸組織をＲＮＡｌａｔｅｒから取り出し、直ちに５ｍＬのＲＬＴｂｕｆｆｅｒ（ＲＮｅａｓｙＭｉｎｉＫｉｔ、ＱＩＡＧＥＮ）に浸漬し室温にてホモジナイズした。ホモジナイズ液からＲＮｅａｓｙＭｉｎｉＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）のプロトコールに従ってｔｏｔａｌＲＮＡを抽出し、ＨｉｇｈｃａｐａｃｉｔｙＲＮＡ−ｔｏ−ｃＤＮＡＫｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてｃＤＮＡを作製した。得られたｃＤＮＡを鋳型として、ｒｅａｌｔｉｍｅ−ＰＣＲ（ＴａｑＭａｎＰＣＲ）を行い、各種サイトカインのｍＲＮＡを検出した。なお、ＰＣＲ用のｂｕｆｆｅｒにはＴａｑＭａｎｕｎｉｖｅｒｓａｌｍａｓｔｅｒｍｉｘＩＩ（Ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用し、各サイトカイン遺伝子の検出にはＴａｑＭａｎＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｓｓａｙｓ（Ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）：Ｍｍ００４３９６１９＿ｍ１（ＩＬ−１７Ａ）、Ｍｍ００８０１７７８ｍ１（ＩＦＮ−γ）および４３２５２３４１Ｅ（β−ａｃｔｉｎ）をそれぞれ使用した。また、各遺伝子の発現量はβ−ａｃｔｉｎの発現量で標準化した値で示した。

【0329】

３．統計解析
全てのデータは平均値±ＳＥで表した。統計解析はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓｔｔｅｓｔおよびＷｉｌｌｉａｍ’ｓｔｅｓｔを用いて行い、Ｐ＜０．０５およびＰ＜０．０２５の時に２群間に有意な差があると判断した。

【0330】

４．実験結果
Ｂａｌｂ／ｃマウスに抗ＣＤ３抗体を腹腔内投与することにより、大腸組織でのＩＬ−１７ＡおよびＩＦＮ−γのｍＲＮＡ発現が生理食塩液投与群に比して有意に亢進することが確認された。これら発現の増加に対して実施例１４化合物（３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ）はＩＬ−１７Ａの発現を用量依存的かつ有意に抑制し、その抑制率は各々１０、２５および５３％であった（図１）。一方、ＩＦＮ−γの発現に対しては影響を及ぼさなかった（図２）。

【0331】

試験例８
ラットＥＡＥモデルにおけるリンパ節でのＩＬ−１７Ａ遺伝子発現への作用
１．ＥＡＥ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｌｌｅｒｇｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）感作
結核死菌Ｈ３７Ｒａ（ＤＩＦＣＯ）を２ｍｇ／ｍＬの濃度でＦｒｅｕｎｄＩｎｃｏｍｐｌｅｔｅａｄｊｕｖａｎｔ（ＤＩＦＣＯ）に溶かし、また５ｍｇのＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ）を生理食塩水（大塚）１．２５ｍＬに溶かした。この２つの溶液を１：１の比で三方活栓とガラスシリンジを用いて混合し、エマルジョンを作成した。エマルジョンをＬｅｗｉｓラット（オス・７週齢）の右足裏に０．１ｍＬ／ｒａｔで皮内投与した。

【0332】

２．化合物投与
実施例１４化合物の０．５％メチルセルロース懸濁溶液を、感作日から３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回経口投与した。最終投与は感作後５日目に行い、その４時間後に剖検を行った。

【0333】

３．ＩＬ−１７Ａ発現解析
感作後５日目に剖検し、右足膝下リンパ節を採取した。リンパ節はＲＮＡｌａｔｅｒ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に浸し、４℃にて一晩保存した後に、Ｉｓｏｇｅｎ（Ｗａｋｏ）１ｍＬ中にて、Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒにて破砕し、ｔｏｔａｌＲＮＡを精製し、ＨｉｇｈＣａｐａｃｉｔｙｃＤＮＡＲｅｖｅｒｓｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＫｉｔｗｉｔｈＲＮａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用い逆転写反応を行い、ｃＤＮＡを合成した。合成したｃＤＮＡはＴａｑＭａｎＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＭａｓｔｅｒＭｉｘ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）および７９００ＨＴＦａｓｔｒｅａｌｔｉｍｅＰＣＲｓｙｓｔｅｍ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）（Ｓｔａｇｅ１：５０℃，２ｍｉｎ，Ｓｔａｇｅ２：９５℃，１０ｍｉｎ，Ｓｔａｇｅ３：９５℃，１５ｓｅｃ，６０℃，１ｍｉｎ，４０ｃｙｃｌｅ）を用いてＰＣＲ反応・検出を行った。使用したプライマー・プローブは以下のとおりである。
ｒａｔＩＬ−１７Ａ：
Ｆｏｒｗａｒｄｐｒｉｍｅｒ：５’−ＧＣＴＣＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＡ−３’（配列番号１）
Ｒｅｖｅｒｓｅｐｒｉｍｅｒ：５’−ＧＴＣＣＴＣＡＴＴＧＣＧＧＣＴＣＡＧＡ−３’（配列番号２）
Ｐｒｏｂｅ：５’−ＴＡＣＣＴＣＡＡＣＣＧＴＴＣＣＡＣＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧ−３’（配列番号３）
ｒａｔＧＡＰＤＨ：
Ｆｏｒｗａｒｄｐｒｉｍｅｒ：５’−ＧＴＧＴＴＣＣＴＡＣＣＣＣＣＡＡＴＧＴＡＴＣＣ−３’（配列番号４）
Ｒｅｖｅｒｓｅｐｒｉｍｅｒ：５’−ＧＡＴＧＴＣＡＴＣＡＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＧＴＴＴ−３’（配列番号５）
Ｐｒｏｂｅ：５’−ＴＴＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＣＡＴＧＣＣＧＣＣＴＧ−３’（配列番号６）

【0334】

４．実験結果
ＥＡＥ感作ラットのリンパ節でのＩＬ−１７Ａ遺伝子発現亢進に対して、実施例１４化合物（３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）は用量依存的に抑制する傾向にあった（図３）。

【産業上の利用可能性】

【0335】

本発明の化合物は、ＲＯＲγｔの阻害作用を有し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、リウマチ性関節炎、多発性硬化症または乾癬などの予防・治療剤として有用である。

【0336】

本出願は、日本で出願された特願２０１１−２０７３５８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

【図1】

【図2】

【図3】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]

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