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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6061924
(24)【登録日】2016年12月22日
(45)【発行日】2017年1月18日
(54)【発明の名称】口腔内分散性製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/343 20060101AFI20170106BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20170106BHJP
【ＦＩ】
A61K31/343
A61P25/24
【請求項の数】24
【全頁数】47
(21)【出願番号】特願2014-517301(P2014-517301)
(86)(22)【出願日】2012年7月25日
(65)【公表番号】特表2014-528395(P2014-528395A)
(43)【公表日】2014年10月27日
(86)【国際出願番号】JP2012069535
(87)【国際公開番号】WO2013054582
(87)【国際公開日】20130418
【審査請求日】2015年7月14日
(31)【優先権主張番号】特願2011-227333(P2011-227333)
(32)【優先日】2011年10月14日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000002934
【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100122688
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 健二
(74)【代理人】
【識別番号】100117743
【弁理士】
【氏名又は名称】村田 美由紀
(74)【代理人】
【識別番号】100163658
【弁理士】
【氏名又は名称】小池 順造
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(72)【発明者】
【氏名】田上 寛
(72)【発明者】
【氏名】松浦 哲也
(72)【発明者】
【氏名】山縣 豊
(72)【発明者】
【氏名】永原 直樹
【審査官】
石井 裕美子
(56)【参考文献】
【文献】
特開２００８−２５５０６４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２００１−１３１０５７（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０
Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８
Ａ６１Ｐ ２５／２４
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
双極性障害の予防および／または治療薬であって、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与される１日あたり０．１ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有し、絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約０．４３〜約３．１３ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約０．４８〜約２．２６ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、予防および／または治療薬。
【請求項2】
口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、請求項１の予防および／または治療薬。
【請求項3】
双極性障害がＩ型双極性障害である、請求項１または２の予防および／または治療薬。
【請求項4】
双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、請求項１〜３のいずれかの予防および／または治療薬。
【請求項5】
絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約０．６６〜約２．０５ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約０．６７〜約１．６２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、請求項１の予防および／または治療薬。
【請求項6】
口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、請求項５の予防および／または治療薬。
【請求項7】
双極性障害がＩ型双極性障害である、請求項５または６の予防および／または治療薬。
【請求項8】
双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、請求項５〜７のいずれかの予防および／または治療薬。
【請求項9】
双極性障害の予防および／または治療薬であって、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与される１日あたり０．４ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有し、絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約２．０４〜約６．８９ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約１．５２〜約６．６８ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、予防および／または治療薬。
【請求項10】
口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、請求項９の予防および／または治療薬。
【請求項11】
双極性障害がＩ型双極性障害である、請求項９または１０の予防および／または治療薬。
【請求項12】
双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、請求項９〜１１のいずれかの予防および／または治療薬。
【請求項13】
絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約２．５４〜約５．５４ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約１．９８〜約５．１２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、請求項９の予防および／または治療薬。
【請求項14】
口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、請求項１３の予防および／または治療薬。
【請求項15】
双極性障害がＩ型双極性障害である、請求項１３または１４の予防および／または治療薬。
【請求項16】
双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、請求項１３〜１５のいずれかの予防および／または治療薬。
【請求項17】
双極性障害の予防および／または治療薬であって、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与される１日あたり０．８ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有し、絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約３．６３〜約１４．０６ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約２．４８〜約１４．４３ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、予防および／または治療薬。
【請求項18】
口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、請求項１７の予防および／または治療薬。
【請求項19】
双極性障害がＩ型双極性障害である、請求項１７または１８の予防および／または治療薬。
【請求項20】
双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、請求項１７〜１９のいずれかの予防および／または治療薬。
【請求項21】
絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約４．８５〜約１０．５４ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が３．６０〜約９．９１ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、請求項１７の予防および／または治療薬。
【請求項22】
口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、請求項２１の予防および／または治療薬。
【請求項23】
双極性障害がＩ型双極性障害である、請求項２１または２２の予防および／または治療薬。
【請求項24】
双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、請求項２１〜２３のいずれかの予防および／または治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、崩壊性の改善された製剤、薬剤の生物学的利用能の改善された製剤およびその製造方法等に関する。（発明の背景）
【0002】
特許文献１には、平均粒子径が３０μｍ以下の糖アルコールまたは糖類、活性成分および崩壊剤を含有する錠剤、平均粒子径が３０μｍ以下の糖アルコールまたは糖類、活性成分および崩壊剤を含有する混合物を圧縮成形することを特徴とする錠剤の製造法が開示されている。特許文献２には、アゴメラチンと、同時乾燥したラクトースおよびデンプンからなる顆粒とを含むことを特徴とする、アゴメラチンの固形口腔分散性医薬組成物が開示されている。
特許文献３には、アゴメラチンの、被覆された固体の口内分散性医薬組成物であって、アゴメラチンおよび口内分散性配合物を得ることを可能にする賦形剤を含む中心核または中心層、および口内分散性のコーティングを含むことを特徴とする医薬組成物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】国際公開第１９９７／０４７２８７号パンフレット
【特許文献2】特表２００５−５２３２５３号公報
【特許文献3】特開２００７−１８２４４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の目的は、舌下またはバッカル投与後に速やかに崩壊することにより口腔内粘膜からの薬剤吸収を促進することができる製剤を提供することである。そのような製剤は、同じ薬剤の経口（舌下またはバッカルではない）投与に対して、生物学的利用能を改善すること、薬剤に対する代謝物の比率を低下させること、Ｃｍａｘを増加させること、Ｔｍａｘを減少させること、ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）を増加させること、および、ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）の変動係数を増加させることを含む、利益を有する。このような製剤はまた、一般的に、双極性障害の治療のために、および該疾患の緩解およびうつ病相のために有用である。本発明の他の目的は、崩壊性を改善することができる新規な製剤技術を提供することである。また、本発明の他の目的は、口腔内速崩壊性製剤として有用な製剤を提供することである。このような目的は本発明を限定するものではなく、例示にすぎない。
【課題を解決するための手段】
【0005】
製剤：速崩壊性製剤本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、崩壊を妨げる成分（マスキング剤、結合剤など）を造粒成分として粒中に内添し、該粒の表面を糖または糖アルコールでコーティングした後に、製剤化することで薬剤の崩壊性が改善され、かつ生物学的利用能が改善されることを見出して、本発明を完成するに至った。
【0006】
すなわち、本発明は、次の通りである。［１］糖または糖アルコールを含有する被覆層により被覆された薬剤を含有する顆粒；および崩壊剤を含有する、速崩壊性製剤。
（以下、製剤［１］と略称する場合があり、下記の［２］から［１８］および［３７］から［６９］についても同様である）
［２］薬剤を含有する顆粒がさらに結合剤を含有する、上記［１］に記載の速崩壊性製剤。
［３］薬剤を含有する顆粒がさらにマスキング剤を含有する、上記［１］に記載の速崩壊性製剤。
［４］薬剤を含有する顆粒がさらに可溶化剤を含有する、上記［１］に記載の速崩壊性製剤。
［４−１］崩壊時間が３０秒以下である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の速崩壊性製剤。
［４−２］崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ２以上である上記［１］〜［４］のいずれかに記載の速崩壊性製剤。
【0007】
本発明の「速崩壊性製剤」は、口腔内粘膜から薬剤を吸収させるための製剤としても優れている。具体的には、以下の通りである。［５］口腔内粘膜吸収用の製剤である上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製剤。本明細書で使用される、薬物送達の文脈における用語「口腔内粘膜の（ｏｒａｌ−ｍｕｃｏｓａｌ）」および「口腔内粘膜（ｏｒａｌ−ｍｕｃｏｓａ）」には、例えば、薬剤が体循環に入り、実質的に肝初回通過代謝を回避するような舌下またはバッカル経路による、口腔の粘膜内層への直接の薬剤の投与が含まれる。本明細書において使用される、薬物送達の文脈における用語「経口」には、口腔への薬剤の投与が含まれるが、口腔粘膜内層への直接の薬剤の投与は含まれない。（口腔内粘膜経路とは異なり）経口経路により送達される薬剤は、消化管での吸収後に体循環に入る。
［６］薬剤が（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（一般名ラメルテオン；以下化合物Ａと略称する場合がある）である、上記［５］に記載の製剤。
［７］錠剤である、上記［５］または［６］に記載の製剤。
［８］薬剤を含有する顆粒を製造する工程、
得られた顆粒上に、糖または糖アルコールを含有する被覆層を形成する工程、
当該被覆された顆粒を、崩壊剤と混合した後、成形する工程を含む、
速崩壊性製剤の製造方法。
【0008】
製剤：化合物Ａの口腔内粘膜吸収用の製剤上記製剤［６］に加えて、本発明者らは、化合物Ａについて口腔内粘膜からの吸収に優れ、その生物学的利用能が向上した製剤を鋭意検討した。
［９］薬剤として（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを含有し；
血中移行後の該薬剤の未変化体と代謝物の比率（即ち、薬剤の未変化体／代謝物）が、経口投与したときの比率より大きくなる、
口腔内粘膜吸収用の、
製剤。
（ここで、および以下で、「薬剤の代謝物」は、具体的には、Ｍ−ＩＩとして知られている、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［（８Ｓ）−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル］エチル｝プロパンアミドを意味する。）
［１０］薬剤として（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを含有し；
血中移行後の該薬剤の未変化体と代謝物の比率が、経口投与したときの比率より大きくなり、
崩壊時間が３０秒以下である、
口腔内粘膜吸収用の、
製剤。
［１１］薬剤として（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを含有し；
血中移行後の該薬剤の未変化体と代謝物の比率が、経口投与したときの比率より大きくなり、
崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ２以上である、
口腔内粘膜吸収用の、
製剤。
［１２］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドおよびマスキング剤を含有し；
経口投与に比較して、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの生物学的利用能が約１０倍以上に改善されている、
口腔内粘膜吸収用の、
製剤。
［１３］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドおよびマスキング剤を含有し；
経口投与に比較して、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの生物学的利用能が約１０倍以上に改善されており、
崩壊時間が３０秒以下である、
口腔内粘膜吸収用の、
製剤。
［１４］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドおよびマスキング剤を含有し；
経口投与に比較して、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの生物学的利用能が約１０倍以上に改善されており、
崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ２以上である、
口腔内粘膜吸収用の、
製剤。
［１５］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、糖または糖アルコール、および崩壊剤を含有し；
経口投与に比較して、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの生物学的利用能が約１０倍以上に改善されており、
崩壊時間が３０秒以下である、
口腔内粘膜吸収用の、
製剤。
［１６］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、糖または糖アルコール、および崩壊剤を含有し；
経口投与に比較して、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの生物学的利用能が約１０倍以上に改善されており、
崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ２以上である、
口腔内粘膜吸収用の、
製剤。
［１７］錠剤である、上記［９］〜［１６］のいずれかに記載の製剤。
［１８］フィルム、トローチ、溶液、懸濁液、凍結乾燥製剤、チューインガム、またはスプレー剤の形態である上記［９］または［１２］に記載の製剤。
【0009】
化合物Ａの使用の方法：双極性障害の予防および／または治療（１）本発明はまた、それを必要とするヒトに口腔内粘膜投与することによる、双極性障害の予防および／または治療のための化合物Ａの使用の方法に関する。
［１９］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドをヒトに口腔内粘膜投与することを含む、双極性障害の予防および／または治療方法。
（以下、方法［１９］と略称する場合があり、以下の［２０］〜［２３］、［２８］、［３４］および［７０］〜［１１０］で同様である）。
［２０］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与（より好ましくは舌下投与）である、上記［１９］に記載の予防および／または治療方法。
［２１］１日あたり０．０５〜１．０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドが投与される、上記［１９］に記載の予防および／または治療方法。
［２２］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１９］に記載の予防および／または治療方法。
［２３］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である上記［１９］に記載の予防および／または治療方法。
［２４］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドがヒトに対して口腔内粘膜投与されるための、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを有効成分として含有する双極性障害の予防および／または治療薬。
（以下、薬剤［２４］と略称する場合があり、以下の［２５］〜［２７］および［３５］で同様である）。
［２５］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与（より好ましくは舌下投与）である、上記［２４］に記載の予防および／または治療薬。
［２６］１日あたり０．０５〜１．０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドが投与される、上記［２４］に記載の予防および／または治療薬。
［２７］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［２４］に記載の予防および／または治療薬。
［２８］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である上記［２４］に記載の予防および／または治療薬。
［２９］ヒトに対して口腔内粘膜投与されることによる、双極性障害の予防および／または治療のための（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド。
（以下、化合物［２９］と略称する場合があり、以下の［３０］〜［３３］および［３６］で同様である）。
［３０］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与（より好ましくは舌下投与）である、上記［２９］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド。
［３１］１日あたり０．０５〜１．０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドが投与される、上記［２９］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド。
［３２］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［２９］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド。
［３３］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である上記［２９］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド。
［３４］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドが、上記［５］〜［７］、または［９］〜［１８］に記載の製剤として投与される上記［１９］〜［２３］に記載の予防および／または治療方法。
［３５］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドが、上記［５］〜［７］、または［９］〜［１８］に記載の製剤として投与される上記［２４］〜［２８］に記載の予防および／または治療薬。
［３６］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドが、上記［５］〜［７］、または［９］〜［１８］に記載の製剤として投与される上記［２９］〜［３３］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド。
【0010】
製剤：化合物Ａの口腔内粘膜吸収用の製剤（２）本発明の他の側面は、以下の「投与量および／またはＰＫプロファイルにより限定される製剤」に関する。
【0011】
［３７］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有する口腔内粘膜吸収用の製剤であって；（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．１ｍｇであり、および（２）該製剤がヒト対象に対して、絶食状態において、約０．４３〜約３．１３ｎｇ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＣｍａｘおよび約０．４８〜約２．２６ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）をもたらす、製剤。［３７−１］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有する口腔内粘膜吸収用の製剤であって；（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．１ｍｇであり、（２）該製剤がヒト対象に対して、絶食状態において、約０．４３〜約３．１３ｎｇ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＣｍａｘおよび約０．４８〜約２．２６ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）をもたらし、および（３）ヒトに対する投与後の化合物Ａの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下である、製剤。
［３８］（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．１ｍｇであり、および（２）該製剤がヒト対象に対して、絶食状態において、約０．６６〜約２．０５ｎｇ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＣｍａｘおよび約０．６７〜約１．６２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）をもたらす、上記［３７］に記載の製剤。
［３８−１］（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．１ｍｇであり、（２）該製剤がヒト対象に対して、絶食状態において、約０．６６〜約２．０５ｎｇ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＣｍａｘおよび約０．６７〜約１．６２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）をもたらし、および（３）ヒトに対する投与後の化合物Ａの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下である、上記［３７−１］に記載の製剤。
［３９］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有する口腔内粘膜吸収用の製剤であって；（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．４ｍｇであり、および（２）該製剤がヒト対象に対して、絶食状態において、約２．０４〜約６．８９ｎｇ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＣｍａｘおよび約１．５２〜約６．６８ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）をもたらす、製剤。
［３９−１］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有する口腔内粘膜吸収用の製剤であって；（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．４ｍｇであり、（２）該製剤がヒト対象に対して、絶食状態において、約２．０４〜約６．８９ｎｇ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＣｍａｘおよび約１．５２〜約６．６８ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）をもたらし、および（３）ヒトに対する投与後の化合物Ａの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下である、製剤。
［４０］（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．４ｍｇであり、および（２）該製剤がヒト対象に対して、絶食状態において、約２．５４〜約５．５４ｎｇ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＣｍａｘおよび約１．９８〜約５．１２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）をもたらす、上記［３９］に記載の製剤。
［４０−１］（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．４ｍｇであり、（２）該製剤がヒト対象に対して、絶食状態において、約２．５４〜約５．５４ｎｇ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＣｍａｘおよび約１．９８〜約５．１２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）をもたらし、および（３）ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下である、上記［３９−１］に記載の製剤。
［４１］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有する口腔内粘膜吸収用の製剤であって；（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．８ｍｇであり、および（２）該製剤がヒト対象に対して、絶食状態において、約３．６３〜約１４．０６ｎｇ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＣｍａｘおよび約２．４８〜約１４．４３ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）をもたらす、製剤。
［４１−１］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有する口腔内粘膜吸収用の製剤であって；（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．８ｍｇであり、（２）該製剤がヒト対象に対して、絶食状態において、約３．６３〜約１４．０６ｎｇ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＣｍａｘおよび約２．４８〜約１４．４３ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）をもたらし、および（３）ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下である、製剤。
［４２］（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．８ｍｇであり、および（２）該製剤がヒト対象に対して、絶食状態において、約４．８５〜約１０．５４ｎｇ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＣｍａｘおよび約３．６０〜約９．９１ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）をもたらす、上記［４１］に記載の製剤。
［４２−１］（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．８ｍｇであり、（２）該製剤がヒト対象に対して、絶食状態において、約４．８５〜約１０．５４ｎｇ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＣｍａｘおよび約３．６０〜約９．９１ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内の化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）をもたらし、および（３）ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下である、上記［４１−１］に記載の製剤。
【0012】
［４３］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有し；（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．０５〜１．０ｍｇであり；および（２）ヒトに対する投与後の化合物Ａの未変化体に対する化合物Ａの代謝物（Ｍ−ＩＩ）のＡＵＣ比率が、約２０以下である、口腔内粘膜吸収用の製剤。［４４］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有し；（１）化合物Ａの投与量が１日あたり０．１〜０．８ｍｇであり；および（２）ヒトに対する投与後の化合物Ａの未変化体に対する化合物Ａの代謝物（Ｍ−ＩＩ）のＡＵＣ比率が、約２０以下である、口腔内粘膜吸収用の製剤。
［４５］ＡＵＣ比率が約１０以下である、上記［４３］に記載の製剤。
［４６］ＡＵＣ比率が約１０以下である、上記［４４］に記載の製剤。
【0013】
［４７］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを含有し；ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの代謝物（Ｍ−ＩＩ）に対する（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの未変化体のＡＵＣ比率が、経口投与したときの約５倍以上である、口腔内粘膜吸収用の製剤。［４８］ＡＵＣ比率が経口投与したときの約１０倍以上である、上記［４７］に記載の製剤。
［４９］ＡＵＣ比率が約３０倍以下、好ましくは、約２０倍以下である、上記［４７］または［４８］のいずれかに記載の製剤。
【0014】
［５０］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを含有し；ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの未変化体に対する（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの代謝物（Ｍ−ＩＩ）のＡＵＣ比率が約２０以下である、口腔内粘膜吸収用の製剤。［５１］ＡＵＣ比率が約１０以下であり、より好ましくは、約５以下である、上記［５０］に記載の製剤。
【0015】
［５２］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを含有し；（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの生物学的利用能が、経口投与したときの生物学的利用能の約１０倍以上改善する、より詳細には、経口投与したときの生物学的利用能の約１０倍以上から約３０倍以下の範囲で改善する、口腔内粘膜吸収用の製剤。
【0016】
［５３］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを含有し、ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下である、口腔内粘膜吸収用の製剤。［５４］ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、より好ましくは、約０．２５時間以下である、上記［４７］〜［５２］のいずれかに記載の製剤
【0017】
［５５］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを含有し、ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドのＣｍａｘおよびＡＵＣを含む薬物動態パラメータの変動係数（ＣＶ）が約４５％以下であり、好ましくは、約３５％以下であり、およびより好ましくは、約３０％以下である、口腔内粘膜吸収用の製剤。［５６］ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドのＣｍａｘおよびＡＵＣを含む薬物動態パラメータの変動係数（ＣＶ）が、約４５％以下であり、好ましくは、約３５％以下であり、およびより好ましくは、約３０％以下である、上記［４７］〜［５４］のいずれかに記載の製剤。
【0018】
［５７］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを含有し；（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの投与量が１日あたり０．０５〜１．０ｍｇである、口腔内粘膜吸収用の製剤。［５８］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの投与量が１日あたり０．１〜０．８ｍｇである、上記［５７］に記載の製剤。
【0019】
［５９］ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの代謝物（Ｍ−ＩＩ）に対する（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの未変化体のＡＵＣ比率が、経口投与したときの約５倍以上である、上記［５７］または［５８］のいずれかに記載の製剤。
【0020】
［６０］ＡＵＣ比率が経口投与したときの約１０倍以上である、上記［５９］に記載の製剤。［６１］ＡＵＣ比率が経口投与したときの約１０倍以上である、上記［６０］に記載の製剤。
［６２］ＡＵＣ比率が約３０倍以下、好ましくは、約２０倍以下である、上記［５９］〜［６１］のいずれかに記載の製剤。
【0021】
［６３］ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの未変化体に対する（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの代謝物（Ｍ−ＩＩ）のＡＵＣ比率が約２０以下である、上記［５７］または［５８］に記載の製剤。［６４］ＡＵＣ比率が約１０以下である、上記［６３］に記載の製剤。
［６５］ＡＵＣ比率が約５以上である、上記［６３］または［６４］のいずれかに記載の製剤。
【0022】
［６６］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの生物学的利用能が、経口投与したときの生物学的利用能の約１０倍以上改善する、より詳細には、経口投与したときの生物学的利用能の約１０倍以上から約３０倍以下の範囲で改善する、上記［５７］または［５８］に記載の製剤。
【0023】
［６７］ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下である、上記［５７］〜［６６］のいずれかに記載の製剤。
【0024】
［６８］ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドのＣｍａｘおよびＡＵＣを含む薬物動態パラメータの変動係数（ＣＶ）が、約４５％以下であり、好ましくは、約３５％以下であり、およびより好ましくは、約３０％以下である、上記［５７］〜［６７］のいずれかに記載の製剤。［６９］該製剤がさらに崩壊剤を含有する、上記［５７］〜［６８］のいずれかに記載の製剤。
【0025】
化合物Ａの使用の方法：双極性障害の予防および／または治療（２）本発明の他の側面は、以下の「投与量および／またはＰＫプロファイルにより限定される化合物Ａの使用の方法」に関する。
【0026】
［７０］双極性障害の予防および／または治療方法であって、１日あたり０．０５〜１．０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与することを含む、方法。［７１］１日あたり０．１〜０．８ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドが投与される、上記［７０］に記載の方法。
［７２］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドが舌下投与経路またはバッカル投与経路により投与される、上記［７０］または［７１］のいずれかに記載の方法。
【0027】
［７３］双極性障害の予防および／または治療方法であって、１日あたり０．１ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与することを含み、絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約０．４３〜約３．１３ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約０．４８〜約２．２６ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、方法。［７３−１］双極性障害の予防および／または治療方法であって、１日あたり０．１ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与することを含み、絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約０．４３〜約３．１３ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約０．４８〜約２．２６ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内であり；およびヒトに対する投与後の化合物Ａの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下である、方法。
［７４］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［７３］または［７３−１］のいずれかに記載の方法。
［７５］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［７３］または［７３−１］のいずれかに記載の方法。
［７６］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［７３］または［７３−１］のいずれかに記載の方法。
［７７］絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約０．６６〜約２．０５ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約０．６７〜約１．６２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、上記［７３］または［７３−１］のいずれかに記載の方法。
［７８］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［７７］に記載の方法。
［７９］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［７７］に記載の方法。
［８０］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［７７］に記載の方法。
［８１］双極性障害の予防および／または治療方法であって、１日あたり０．４ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与することを含み、絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約２．０４〜約６．８９ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約１．５２〜約６．６８ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、方法。
［８１−１］双極性障害の予防および／または治療方法であって、１日あたり０．４ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与することを含み、絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約２．０４〜約６．８９ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約１．５２〜約６．６８ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内であり；およびヒトに対する投与後の化合物Ａの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下である、方法。
［８２］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［８１］または［８１−１］のいずれかに記載の方法。
［８３］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［８２］に記載の方法。
［８４］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［８２］に記載の方法。
［８５］絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約２．５４〜約５．５４ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約１．９８〜約５．１２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、上記［８１］または［８１−１］のいずれかに記載の方法。
［８６］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［８５］に記載の方法。
［８７］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［８５］に記載の方法。
［８８］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［８５］に記載の方法。
［８９］双極性障害の予防および／または治療方法であって、１日あたり０．８ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与することを含み、絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約３．６３〜約１４．０６ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約２．４８〜約１４．４３ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、方法。
［８９−１］双極性障害の予防および／または治療方法であって、１日あたり０．８ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与することを含み、絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約３．６３〜約１４．０６ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約２．４８〜約１４．４３ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内であり；およびヒトに対する投与後の化合物Ａの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下である、方法。
［９０］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［８９］または［８９−１］のいずれかに記載の方法。
［９１］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［９０］に記載の方法。
［９２］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［９０］に記載の方法。
［９３］絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約４．８５〜約１０．５４ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が３．６０〜約９．９１ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、上記［８９］または［８９−１］のいずれかに記載の方法。
［９４］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［９３］に記載の方法。
［９５］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［９３］に記載の方法。
［９６］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［９３］に記載の方法。
【0028】
［９７］双極性障害の予防および／または治療方法であって、１日あたり０．０５〜１．０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与することを含み、投与後の化合物Ａの未変化体に対する化合物Ａの代謝物（Ｍ−ＩＩ）のＡＵＣ比率が２０以下である、方法。［９８］双極性障害の予防および／または治療方法であって、１日あたり０．１〜０．８ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与することを含み、投与後の化合物Ａの未変化体に対する化合物Ａの代謝物（Ｍ−ＩＩ）のＡＵＣ比率が２０以下である、方法。
［９９］ＡＵＣ比率が１０以下である、上記［９７］に記載の方法。
［１００］ＡＵＣ比率が１０以下である、上記［９８］に記載の方法。
【0029】
［１０１］投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの代謝物（Ｍ−ＩＩ）に対する（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの未変化体のＡＵＣ比率が、経口投与したときの約５倍以上である、上記［７０］〜［７２］のいずれかに記載の方法。［１０２］ＡＵＣ比率が、経口投与したときの約１０倍以上である、上記［１０１］のいずれかに記載の方法。
【0030】
［１０３］ＡＵＣ比率が約３０倍以下、好ましくは、約２０倍以下である、上記［１０２］のいずれかに記載の方法。［１０４］投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの未変化体に対する（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの代謝物（Ｍ−ＩＩ）のＡＵＣ比率が約２０以下である、上記［７０］〜［７２］のいずれかに記載の方法。
［１０５］ＡＵＣ比率が約１０以下、より好ましくは、約５以下である、上記［１０４］に記載の方法。
【0031】
［１０６］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドが、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの生物学的利用能が、経口投与したときの生物学的利用能の約１０倍以上改善するように、より詳細には、経口投与したときの生物学的利用能の約１０倍以上から約３０倍以下の範囲で改善するように投与される、上記［７０］〜［７２］のいずれかに記載の方法。
【0032】
［１０７］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドが、投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの血漿中濃度の平均Ｔｍａｘ値が約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下となるように投与される、上記［７０］〜［７２］および［１０１］〜［１０６］のいずれかに記載の方法。
【0033】
［１０８］（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドが、投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドのＣｍａｘおよびＡＵＣを含む薬物動態パラメータの変動係数（ＣＶ）が約４５％以下、好ましくは、約３５％以下、およびより好ましくは、約３０％以下となるように投与される、上記［７０］〜［７２］および［１０１］〜［１０７］のいずれかに記載の方法。
【0034】
［１０９］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［７０］〜［７２］および［１０１］〜１０８］のいずれかに記載の方法。［１１０］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１０９］に記載の方法。
［１１１］双極性障害の予防および／または治療薬であって、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与される１日あたり０．１ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有し、絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約０．４３〜約３．１３ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約０．４８〜約２．２６ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、予防および／または治療薬。
［１１２］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［１１１］に記載の予防および／または治療薬。
［１１３］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１１１］および［１１２］のいずれかに記載の予防および／または治療薬。
［１１４］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１１１］〜［１１３］のいずれかに記載の予防および／または治療薬。
［１１５］絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約０．６６〜約２．０５ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約０．６７〜約１．６２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、上記［１１１］に記載の予防および／または治療薬。
［１１６］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［１１５］に記載の予防および／または治療薬。
［１１７］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１１５］および［１１６］のいずれかに記載の予防および／または治療薬。
［１１８］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１１５］〜［１１７］のいずれかに記載の予防および／または治療薬。
［１１９］双極性障害の予防および／または治療薬であって、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与される１日あたり０．４ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有し、絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約２．０４〜約６．８９ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約１．５２〜約６．６８ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、予防および／または治療薬。
［１２０］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［１１９］に記載の予防および／または治療薬。
［１２１］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１１９］および［１２０］のいずれかに記載の予防および／または治療薬。
［１２２］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１１９］〜［１２１］のいずれかに記載の予防および／または治療薬。
［１２３］絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約２．５４〜約５．５４ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約１．９８〜約５．１２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、上記［１１９］に記載の予防および／または治療薬。
［１２４］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［１２３］に記載の予防および／または治療薬。
［１２５］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１２３］および［１２４］のいずれかに記載の予防および／または治療薬。
［１２６］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１２３］〜［１２５］のいずれかに記載の予防および／または治療薬。
［１２７］双極性障害の予防および／または治療薬であって、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与される１日あたり０．８ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）を含有し、絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約３．６３〜約１４．０６ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約２．４８〜約１４．４３ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、予防および／または治療薬。
［１２８］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［１２７］に記載の予防および／または治療薬。
［１２９］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１２７］および［１２８］のいずれかに記載の予防および／または治療薬。
［１３０］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１２７］〜［１２９］のいずれかに記載の予防および／または治療薬。
［１３１］絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約４．８５〜約１０．５４ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が３．６０〜約９．９１ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、上記［１２７］に記載の予防および／または治療薬。
［１３２］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［１３１］に記載の予防および／または治療薬。
［１３３］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１３１］および［１３２］のいずれかに記載の予防および／または治療薬。
［１３４］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１３１］〜［１３３］のいずれかに記載の予防および／または治療薬。
［１３５］双極性障害の予防および／または治療用の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）であって、１）１日あたり０．１ｍｇの化合物Ａが、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与され、および２）絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約０．４３〜約３．１３ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約０．４８〜約２．２６ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１３６］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［１３５］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１３７］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１３５］および［１３６］のいずれかに記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１３８］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１３５］〜［１３７］のいずれかに記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１３９］絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約０．６６〜約２．０５ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約０．６７〜約１．６２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、上記［１３５］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１４０］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［１３９］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１４１］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１３９］および［１４０］のいずれかに記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１４２］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１３９］〜［１４１］のいずれかに記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１４３］双極性障害の予防および／または治療用の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）であって、１）１日あたり０．４ｍｇの化合物Ａが、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与され、および２）絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約２．０４〜約６．８９ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約１．５２〜約６．６８ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１４４］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［１４３］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１４５］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１４３］および［１４４］のいずれかに記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１４６］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１４３］〜［１４５］のいずれかに記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１４７］絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約２．５４〜約５．５４ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約１．９８〜約５．１２ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、上記［１４３］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１４８］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［１４７］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１４９］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１４７］および［１４８］のいずれかに記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１５０］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１４７］〜［１４９］のいずれかに記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１５１］双極性障害の予防および／または治療用の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）であって、１）１日あたり０．８ｍｇの化合物Ａが、それを必要とするヒトの口腔内粘膜に投与され、および２）絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約３．６３〜約１４．０６ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が約２．４８〜約１４．４３ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１５２］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［１５１］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１５３］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１５１］および［１５２］のいずれかに記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１５４］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１５１］〜［１５３］のいずれかに記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１５５］絶食状態において、化合物ＡのＣｍａｘが約４．８５〜約１０．５４ｎｇ／ｍｌの範囲内および化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）が３．６０〜約９．９１ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの範囲内である、上記［１５１］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１５６］口腔内粘膜投与が舌下投与またはバッカル投与である、上記［１５５］に記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１５７］双極性障害がＩ型双極性障害である、上記［１５５］および［１５６］のいずれかに記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
［１５８］双極性障害の予防および／または治療が、双極性障害に伴ううつ症状の治療または双極性障害の緩解期の維持である、上記［１５５］〜［１５７］のいずれかに記載の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（化合物Ａ）。
（発明の詳細な説明）
【発明の効果】
【0035】
本発明によれば、崩壊性に優れた速崩壊性製剤、薬剤の生物学的利用能の改善された製剤およびその製造方法などを提供することができる。本発明の速崩壊性製剤［１］から［７］は、顆粒中に薬剤を含有させ、崩壊剤を顆粒外成分として配合することにより、崩壊剤との配合性が悪い薬剤（例えば、化合物Ａ等）を使用する場合であっても、崩壊剤の薬剤への影響を減らすことができるため、薬剤の安定性を向上させることができる。
本発明の速崩壊性製剤は、崩壊を妨げる成分（例えば、マスキング剤、結合剤等）を顆粒中に内包させることにより崩壊性を向上させることができる。また、崩壊を妨げる成分を糖または糖アルコールにより被覆することで製剤中への水の浸入経路を確保することにより、速い崩壊性が達成できる。また、本発明の速崩壊性製剤は薬剤を糖または糖アルコールで被覆することを特徴とするため、表面の疎水性が高い薬剤の場合でも親水性に表面改質することで、製剤からの薬剤の溶出性を改善できる。
本発明の速崩壊性製剤によれば、良好な崩壊性と良好な製剤硬度の両方を達成できる。
本発明の速崩壊性製剤［１］から［７］の内、本発明の口腔内粘膜吸収用の速崩壊性製剤［５］から［７］は、薬剤を口腔内粘膜から吸収させることで、即効性が期待できる。
本発明の口腔内粘膜吸収用の速崩壊性製剤は、経口投与時に初回通過効果を大きく受ける薬剤（例えば、化合物Ａ等）の血中濃度の向上により、生物学的利用能を向上させることができる。また、本発明の口腔内粘膜吸収用の速崩壊性製剤は、そのような薬剤の吸収のばらつきを抑制することができ、延いては医薬としての有効性のばらつきを制御することができる。さらに、本発明の口腔内粘膜吸収用の速崩壊性製剤は、そのような薬剤の生物学的利用能の向上により、薬剤の低用量化、製剤の小型化を達成できる。
本発明の製造方法によれば、上記効果を有する本発明の速崩壊性製剤［１］から［７］を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【0036】
【発明を実施するための形態】
【0037】
製剤：速崩壊性製剤以下に、本発明の速崩壊性製剤について、詳細に説明する。
本発明の速崩壊性製剤は、糖または糖アルコールを含有する被覆層により被覆された薬剤を含有する顆粒、および崩壊剤を含有する。
本発明に用いられる薬剤としては、特に限定されないが、例えば、解熱鎮痛消炎薬、向精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、胃腸薬、制酸剤、鎮咳去痰薬、血圧降下剤、糖尿病用薬、骨粗しょう症用薬、骨格筋弛緩薬または抗癌剤等が挙げられる。
本発明の速崩壊性製剤において、薬剤の含有量は、製剤全重量に対して、通常０．０３〜５０重量％、好ましくは０．０３〜２０重量％、さらに好ましくは０．０３〜３重量％である。
【0038】
本発明の速崩壊性製剤は、崩壊剤を顆粒外成分として配合することにより、崩壊剤との配合性が悪い薬剤を使用する場合であっても、崩壊剤の薬剤への影響を減らすことができるため、薬剤の安定性を向上させることができる。このように、本発明においては、薬剤として、崩壊剤との配合性が悪い薬剤（例えば、化合物Ａ等）を使用する場合に特に効果を発揮する。化合物Ａは、米国特許第６０３４２３９号公報等に開示されている公知の睡眠障害治療剤であり、当該文献に記載の方法などの公知の方法によって製造することができる。
【0039】
本発明の速崩壊性製剤は、糖または糖アルコールを含有する被覆層により被覆された薬剤を含有する顆粒に賦形剤を含有する。該賦形剤としては、例えば、コーンスターチ等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール（例、Ｄ−マンニトール）、ソルビトール（例、Ｄ−ソルビトール）、エリスリトール（例、Ｄ−エリスリトール）、ショ糖等の糖または糖アルコール：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、微結晶セルロース、カンゾウ末、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられ、コーンスターチ、Ｄ−マンニトール、結晶セルロースが好ましい。
該賦形剤の含有量は、製剤全重量に対して、通常１３〜９４重量％、好ましくは５４〜９４重量％、さらに好ましくは８１〜９３重量％である。
【0040】
本発明の速崩壊性製剤においては、薬剤を含有する顆粒中に、必要に応じて、さらに添加剤を含有していてもよい。薬剤を含有する顆粒中に含有していてもよい添加剤としては、例えば、結合剤、マスキング剤、可溶化剤等が挙げられ、必要に応じて、組み合わせて用いてもよい。
該結合剤としては、例えば、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デンプン、アラビアゴム末、トラガント、カルメロース、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリン等が挙げられ、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプンが好ましい。
該結合剤の含有量は、製剤全重量に対して、通常０．５〜２０重量％、好ましくは０．５〜１５重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％である。
該マスキング剤としては、例えば、各種嬌味剤（ソーマチン、スクラロース、サッカリン、アスパルテーム、キシリトール、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等）、各種受容体拮抗剤（ベネコート、塩化ナトリウム等）、各種カチオンチャネル拮抗剤（Ｌ−アルギニン等）、各種包接化剤（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン等）、各種フレーバー（ストロベリーフレーバー、ミントフレーバー、オレンジフレーバー、バニリン等）等が挙げられ、必要に応じて２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
該マスキング剤の含有量は、製剤全重量に対して、通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、さらに好ましくは０．０１〜１重量％である。
該可溶化剤としては、例えば、各種水性溶媒（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等）、各種包接化剤（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン等）、各種界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等）等が挙げられ、必要に応じて２つ以上を組み合わせて用いてもよい。
該可溶化剤の含有量は、製剤全重量に対して、通常２０重量％以下、好ましくは１５重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以下である。
本発明の速崩壊性製剤においては、崩壊を妨げる成分（例えば、マスキング剤、結合剤、可溶化剤等）を顆粒中に内包させることにより崩壊性を向上させることができる。また、後述のように崩壊を妨げる成分を糖または糖アルコールにより被覆することで製剤中への水の浸入経路を確保することにより、速い崩壊性が達成できる。
【0041】
本発明の速崩壊性製剤は、薬剤を含有する顆粒上に形成された被覆層に糖または糖アルコールを含有する。該糖または糖アルコールとしては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール（例、Ｄ−マンニトール）、ソルビトール（例、Ｄ−ソルビトール）、エリスリトール（例、Ｄ−エリスリトール）、ショ糖等が挙げられ、Ｄ−マンニトールが好ましい。
薬剤を含有する顆粒を糖または糖アルコールにより被覆することで製剤中への水の浸入経路を確保することにより、速い崩壊性が達成できる。また、製剤からの薬剤の溶出性を改善できる。
該被覆層に含有される糖の含有量は、製剤全重量に対して、通常５〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％、さらに好ましくは５〜１０重量％である。
該被覆層に含有される糖アルコールの含有量は、製剤全重量に対して、通常５〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％、さらに好ましくは５〜１０重量％である。
該被覆層に含有される糖および糖アルコールの含有量の総量としては、製剤全重量に対して、通常５〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％、さらに好ましくは５〜１０重量％である。
【0042】
本発明の速崩壊性製剤においては、該被覆層に、必要に応じて、さらに添加剤を含有していてもよい。該被覆層中に含有していてもよい添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤等が挙げられ、必要に応じて、組み合わせて用いてもよい。
該賦形剤としては、例えば、コーンスターチ等のデンプン類；無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、微結晶セルロース、カンゾウ末、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられ、コーンスターチ、結晶セルロースが好ましい。
該崩壊剤としては、例えば、アミノ酸、デンプン、コーンスターチ、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、クロスポビドン、カルメロースが好ましい。
【0043】
本発明の速崩壊性製剤において、「糖または糖アルコールを含有する被覆層により被覆された薬剤を含有する顆粒」の平均粒子径は、通常５０μｍ〜５００μｍ、好ましくは５０μｍ〜３５５μｍ、さらに好ましくは５０μｍ〜１５０μｍである。本明細書において、平均粒子径とは、レーザー回折式粒度分布測定装置、ＳＹＭＰＡＴＥＣ社：ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳなどにより測定した値とする。
【0044】
本発明の速崩壊性製剤において、顆粒外成分として含有する崩壊剤としては、例えば、アミノ酸、デンプン、コーンスターチ、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、クロスポビドン、カルメロースが好ましい。該崩壊剤の含有量は、製剤全重量に対して、通常０．５〜１５重量％、好ましくは１〜１０重量％、さらに好ましくは２〜５重量％である。
【0045】
本発明の速崩壊性製剤において、顆粒外成分として含有してもよい滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク（精製タルク）、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられ、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。該滑沢剤の含有量は、製剤全重量に対して、通常０．５〜２重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％、さらに好ましくは０．５〜１重量％である。
【0046】
本発明の速崩壊性製剤において、顆粒外成分として、必要に応じて、さらに添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、上記で説明されたマスキング剤、可溶化剤等が挙げられ、必要に応じて、組み合わせて用いてもよい。
【0047】
本発明の速崩壊性製剤は、薬剤の経口投与を目的としたいわゆる「口腔内崩壊製剤」として有用であるのみならず、口腔内粘膜吸収用の製剤（特に、舌下製剤、バッカル製剤）として好適である。本発明の口腔内粘膜吸収用の速崩壊性製剤は、口腔内粘膜から吸収させることで、即効性が期待できる。
【0048】
本発明の速崩壊性製剤の剤形は、特に限定されないが、錠剤が好ましい。
【0049】
本発明の速崩壊性製剤が錠剤である場合、製剤の重量は、２０〜２００ｍｇ程度が好ましい。
【0050】
本発明の速崩壊性製剤が錠剤である場合、絶対硬度は、通常１．０Ｎ／ｍｍ２以上、好ましくは１．５Ｎ／ｍｍ２以上、さらに好ましくは２．０Ｎ／ｍｍ２以上である。本発明の速崩壊性製剤が錠剤である場合、絶対硬度は、通常５．０Ｎ／ｍｍ２以下である。
【0051】
本発明の速崩壊性製剤が錠剤である場合、崩壊時間は、通常３０秒以下、好ましくは１５秒以下、さらに好ましくは１０秒以下である。本発明の速崩壊性製剤が錠剤である場合、崩壊時間は、通常１秒以上である。
【0052】
本発明の速崩壊性製剤においては、前述の通り、崩壊を妨げる成分を顆粒中に内包させることにより崩壊性を向上させることができ、また、崩壊を妨げる成分を糖または糖アルコールにより被覆することで製剤中への水の浸入経路を確保することにより、速い崩壊性が達成できる。従って、本発明の速崩壊性製剤においては、上記のような高い絶対硬度に成形した場合でも、良好な崩壊性を有する。このように、本発明の速崩壊性製剤によれば、良好な崩壊性と良好な製剤硬度の両方を達成できる。本発明の速崩壊性製剤において、好ましくは、崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ２以上である。
【0053】
本発明の速崩壊性製剤は、製剤技術分野で慣用の方法で製造することができる。例えば、以下に示す本発明の速崩壊性製剤の製造方法により好適に製造することができる。本発明の速崩壊性製剤の製造方法は、
工程（１）：薬剤を含有する顆粒を製造する工程、
工程（２）：得られた顆粒上に、糖または糖アルコールを含有する被覆層を形成する工程、
工程（３）：当該被覆された顆粒を、崩壊剤と混合した後、成形する工程
を含む。
【0054】
工程（１）〜（３）において、必要に応じて、さらに添加剤を添加してもよい。工程（１）〜（３）で用いられる「薬剤」、「糖」、「糖アルコール」、「崩壊剤」、「添加剤」の種類、量としては、上記速崩壊性製剤について例示した種類、量が挙げられる。工程（２）によって得られる被覆された顆粒の粒子径は、上記速崩壊性製剤の「糖または糖アルコールを含有する被覆層により被覆された薬剤を含有する顆粒」の粒子径について例示した範囲が挙げられる。工程（１）の顆粒の製造と工程（２）の被覆層の形成とを同時に行うこともできる。
【0055】
例えば、具体的に以下のように製造することができる。糖または糖アルコール（例えば、Ｄ−マンニトール等）を適当な溶媒（例えば、水等）に溶解してコーティング液を得る。
薬剤（例えば、化合物Ａ等）および任意の添加剤（例えば、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース等の賦形剤、部分アルファー化デンプン等の結合剤等）を混合し、混合物を得る
。得られた混合物に、該コーティング液を噴霧しながら、造粒し、乾燥して造粒末（被覆された顆粒）を得る。得られた造粒末（被覆された顆粒）は、必要に応じて整粒してもよい。
得られた被覆された顆粒、崩壊剤（例えば、クロスポビドン等）および任意の添加剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム等の滑沢剤等）を混合し、混合末を得る。得られた混合末を圧縮成形し、錠剤を得る。
【0056】
ここで、混合（造粒、乾燥、整粒等を含む）は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機（ＴＭ−３０、ＴＭ−１５Ｓ；昭和化学機械工作所：ＴＭ２０−０−０；末広化工機株）、高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０；パウレック社）、万能練合機（畑鉄工所）、流動層造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−３ＳＮ、ＦＤ−５Ｓ；パウレック社）、箱形真空乾燥機（楠木機械）、パワーミル粉砕機（Ｐ−３；昭和化学機械工作所）、遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、ＣＦ−２６０、ＣＦ−３６０；フロイント産業株式会社）、乾式造粒機、噴霧乾燥造粒機、転動造粒装置（ＭＰ−１０；パウレック社）などの製剤機械を用いて行われる。被覆は、例えば、遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、ＣＦ−２６０、ＣＦ−３６０；フロイント産業株式会社）、転動造粒装置（ＭＰ−１０；パウレック社）、一般的な流動層コーティング装置、ワースタータイプのコーティング装置などの製剤機械を用いて行われる。
圧縮成形は、例えば、単発錠剤機（菊水製作所）、ロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、アクエリアス２Ｌ；菊水製作所）、オートグラフ（ＡＧ−５０００Ｂ、島津製作所）などを用い、通常１〜３０ｋＮの圧力で打錠することにより行われる。
【0057】
製剤：化合物Ａの口腔内粘膜吸収用の製剤本発明の口腔内粘膜吸収用の速崩壊性製剤は、経口投与時に初回通過代謝効果を大きく受ける薬剤（例えば、化合物Ａ等）を使用する場合に、特に効果を発揮する。本発明の口腔内粘膜吸収用の速崩壊性製剤は、そのような薬剤の血中濃度の向上により、生物学的利用能を向上させることができる。また、本発明の口腔内粘膜吸収用の速崩壊性製剤は、そのような薬剤の吸収のばらつきを抑制することができ、延いては医薬としての有効性のばらつきを制御することができる。さらに、本発明の口腔内粘膜吸収用の速崩壊性製剤は、双極性障害の治療に使用された場合の副作用（例えば日中の残遺眠気（residual daytime sleepiness）および／または倦怠感（fatigue）など）の低減が見込まれる、薬剤の低用量化を達成でき、また、薬剤の生物学的利用能の向上により、製剤の小型化を達成できる。
本発明の口腔内粘膜吸収用の速崩壊性製剤は、特に、薬剤として化合物Ａを使用する場合、血中移行後の薬剤の未変化体の代謝物に対する比率が、経口投与したときの比率より大きくなるという効果を有する。また、本発明の口腔内粘膜吸収用の速崩壊性製剤は、経口投与に比較して、化合物Ａの生物学的利用能を約１０倍以上に改善する。
【0058】
ｉ．製剤（Ａ）即ち、本発明は、薬剤として化合物Ａを含有し；血中移行後の薬剤の未変化体と代謝物（特にＭ−ＩＩ）の比率が、経口投与したときの比率より大きくなることを特長とする、口腔内粘膜吸収用の、製剤（製剤［９］〜［１１］、［１７］および［１８］）（以下、本発明の製剤（Ａ）と略称する場合がある。）にも関する。
製剤（Ａ）で剤形が錠剤である場合において、崩壊時間が３０秒以下であることが好ましい。製剤（Ａ）で剤形が錠剤である場合において、崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ２以上であることがさらに好ましい。
なお、前述した製剤［５］から［７］も、当該「製剤（Ａ）」に包含されるものである。
【0059】
ｉｉ．製剤（Ｂ）および生物学的利用能本発明は、化合物Ａを含有し、経口投与に比較して、化合物Ａの生物学的利用能が約１０倍以上に改善されている、口腔内粘膜吸収用の、製剤（製剤［１２］から［１８］）（以下、本発明の製剤（Ｂ）と略称する場合がある。）にも関する。ここで、「約」は、５％の誤差範囲を意味する。生物学的利用能は、通常約３０倍以下、より詳細には、約２５倍以下の範囲内になる。言い換えれば、生物学的利用能が約１０倍以上から約３０倍以下の範囲で、より詳細には、約１０倍以上から２５倍以下の範囲で、改善する。
製剤（Ｂ）で剤形が錠剤である場合において、崩壊時間が３０秒以下であることが好ましい。製剤（Ｂ）で剤形が錠剤である場合において、崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ２以上であることがさらに好ましい。
前述した製剤［５］から［７］も、当該「製剤（Ｂ）」に包含されるものである。
【0060】
ここで、「経口投与に比較して、化合物Ａの生物学的利用能が約１０倍以上に改善されている」か否かは、以下のとおり評価される。静脈、経口、口腔内粘膜に各製剤を投与し、各経時時間後の血漿中濃度を測定し、この技術分野で公知の方法により血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）を計算する。ＡＵＣ値は２種類あり、１つはＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）、１つはＡＵＣ（０−ｉｎｆ）である。ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）は、線形台形公式を用いて算出される、０時間から濃度定量可能最終時点（ｔｌｑｃ）までの血清中濃度下面積である。ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は０時間から無限大までの血清中濃度下面積であり、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）＝ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）＋ｌｑｃ／λｚ（式中、ｔｌｑｃは濃度定量可能最終時点、ｌｑｃは定量可能最終濃度、およびλｚは自然対数濃度−時間曲線の終末相の対数線形回帰の負の傾きにより算出された、最終相の消失速度定数である。）により算出される。両方のＡＵＣ値が生物学的利用能の改善の評価のために使用できるが、原則としては、その評価はＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に基づいてされる。
（ａ）生物学的利用能比率の算出方法Ａ
生物学的利用能（ＢＡ）を、次式により算出する（絶対生物学的利用能）。
ＢＡ（％）＝（（経口もしくは口腔内粘膜投与ＡＵＣ／経口もしくは口腔内粘膜投与の投与量）／（静脈投与ＡＵＣ／静脈投与の投与量））×１００
算出された口腔内粘膜投与のＢＡの、算出された経口投与のＢＡに対する比率（即ち、口腔内粘膜投与のＢＡ／経口投与のＢＡ）を算出する。この比率は「ＢＡ比率」（方法Ａ）とする。
このとき、「経口投与のＢＡに対する口腔内粘膜投与のＢＡの比率」（絶対ＢＡ比率）が１０以上の場合に、製剤は「経口投与に比較して、化合物Ａの生物学的利用能が約１０倍以上に改善されている」と評価される。
試験に供される具体的な製剤や試験方法については、後述の試験例３を参照すればよい。但し、実質的に同様の評価が可能であれば、試験例３の方法には限定されない。
【0061】
（ｂ）生物学的利用能比率の算出方法Ｂ生物学的利用能比率、すなわちここでいう「経口投与のＢＡに対する口腔内粘膜投与のＢＡの比率」の他の評価方法として、次式により算出できる（方法Ｂ；相対ＢＡ比率）。
相対ＢＡ比率＝Ａ／Ｂ ｘ １００
（式中、「Ａ」は、ヒト対象に対して投与された口腔内粘膜製剤における、口腔内粘膜投与ＡＵＣ／化合物Ａの投与量を意味し；および「Ｂ」は、ヒト対象に対して投与された経口製剤における、経口投与ＡＵＣ／化合物Ａの投与量を意味する）
試験に供される具体的な製剤や試験方法については、後述の試験例４を参照すればよい。但し、実質的に同様の評価が可能であれば、試験例４の方法には限定されない。該試験例は、経口投与に比較して口腔内粘膜投与の生物学的利用能が大きくなることを示す。
このとき、「経口投与のＢＡに対する口腔内粘膜投与のＢＡの比率」（相対ＢＡ比率）が１０以上の場合に、製剤は「経口投与に比較して、化合物Ａの生物学的利用能が約１０倍以上に改善されている」と評価される。
【0062】
ｉｉｉ．製剤Ｃおよび薬剤の代謝物に対する薬剤の未変化体の比率本発明は、化合物Ａを含有し、血中移行後の薬剤の未変化体と代謝物の比率が、経口投与したときの比率より大きくなる、口腔内粘膜吸収用の製剤（製剤［９］から［１１］）（以下、本発明の製剤（Ｃ）と略称する場合がある。）にも関する。
「比率より大きくなる」とは、具体的には、約５倍以上、好ましくは、約１０倍以上となることを意味する。なお、通常約３０倍以下、より詳細には、約２０倍以下の範囲内になる。ここで、「約」は、５％の誤差範囲を意味する。
【0063】
製剤（Ｃ）で剤形が錠剤である場合において、崩壊時間が３０秒以下であることが好ましい。製剤（Ｃ）で剤形が錠剤である場合において、崩壊時間が３０秒以下であり、かつ、絶対硬度が１．０Ｎ／ｍｍ２以上であることがさらに好ましい。なお、前述した製剤［５］から［７］も、当該「製剤（Ｃ）」に包含されるものである。
ここで、「血中移行後の薬剤の未変化体と代謝物の比率が、経口投与したときの比率より大きい」か否かは、以下のとおり評価される。
経口、口腔内粘膜に各製剤を投与し、各経時時間後の未変化体並びに代謝物双方の血漿中濃度を測定し、この技術分野で公知の方法により双方の血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）を計算する。ＡＵＣ値は２種類あり、１つはＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）、１つはＡＵＣ（０−ｉｎｆ）である。ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）は、線形台形公式を用いて算出される、０時間から濃度定量可能最終時点（ｔｌｑｃ）までの血清中濃度下面積である。ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は０時間から無限大までの血清中濃度下面積であり、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）＝ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）＋ｌｑｃ／λｚ（式中、ｔｌｑｃは濃度定量可能最終時点、ｌｑｃは定量可能最終濃度、およびλｚは自然対数濃度−時間曲線の終末相の対数線形回帰の負の傾きにより算出された、最終相の消失速度定数である。）により算出される。両方のＡＵＣ値が生物学的利用能の改善の評価のために使用できるが、原則としては、その評価はＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に基づいてされる。
各製剤での未変化体と代謝物の比率（即ち、未変化体のＡＵＣ／代謝物のＡＵＣ）を算出する。
このとき、経口投与時の比率よりも口腔内粘膜投与時の比率が大きい場合に、「血中移行後の薬剤の未変化体と代謝物の比率が、経口投与したときの比率より大きい」と評価される。
試験に供される具体的な製剤や試験方法については、後述の試験例４を参照すればよい。但し、実質的に同様の評価が可能であれば、試験例４の方法には限定されない。当該技術分野の当業者は、口腔内粘膜投与による代謝物（特に、多く存在する化合物Ａの代謝物の中から特定の代謝物Ｍ−ＩＩ）のレベルがこの試験に示されるように低くなることを予期することはできないだろう。
【0064】
製剤（Ａ）、製剤（Ｂ）および製剤（Ｃ）の剤形は、口腔内粘膜から投与することが可能な剤形であれば特に限定されないが、例えば、錠剤（例、舌下錠、バッカル錠）、フィルム、トローチ、溶液、懸濁液、凍結乾燥製剤、チューインガム、スプレー剤等が挙げられ、中でも錠剤が好ましい。製剤（Ａ）、製剤（Ｂ）および製剤（Ｃ）で用いられる「化合物Ａ」、「マスキング剤」、「糖」、「糖アルコール」、「崩壊剤」の種類、量としては、上記速崩壊性製剤について例示した種類、量が挙げられる。
【0065】
本明細書において、絶対硬度とは、単位面積当たりの硬度であり、次の式により定義される。絶対硬度（Ｎ／ｍｍ２）＝硬度（Ｎ）／（厚み（ｍｍ）×直径（ｍｍ））
本発明において、錠剤硬度は、錠剤破壊強度測定機（ＴＨ−３０３ＭＰ、富山産業株式会社）を用いて測定することができる。
【0066】
本明細書において、崩壊時間とは、口腔内速崩壊錠用の崩壊試験機（ＯＤＴ−１０１、富山産業株式会社）を用いて測定した値である。
【0067】
製剤：化合物Ａの口腔内粘膜吸収用の製剤（２）ｉｖ．製剤Ｄ
本発明は、口腔内粘膜吸収用の製剤にも関する（製剤［３７］から［５９］）（以下、本発明の製剤（Ｄ）と略称する場合がある）。
製剤（Ｄ）について、原則として、各製剤［３７］から［５９］で特定した用語の定義およびその具体例は、上記製剤（Ａ）〜（Ｃ）について例示したものが参照できる。
【0068】
製剤［３７］から［３９］に関して、「（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの代謝物（Ｍ−ＩＩ）に対する（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの未変化体のＡＵＣ比率」は、式：「（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの未変化体のＡＵＣ／（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの代謝物（Ｍ−ＩＩ）のＡＵＣ］
により算出された値を意味する。
ここで、用語「ＡＵＣ」およびその計算方法は上記製剤（Ａ）〜（Ｃ）について例示したものが参照できる。
該ＡＵＣ比率は、経口投与したときの約５倍以上、好ましくは、経口投与したときの約１０倍以上である。一般には、該ＡＵＣ比率は、経口投与したときの約３０倍以下、より詳細には、経口投与したときの約２５倍以下である。ここで、「約」は、５％の誤差範囲を意味する。
試験に供される具体的な製剤や試験方法については、後述の試験例４を参照すればよい。但し、実質的に同様の評価が可能であれば、試験例４の方法には限定されない。
【0069】
製剤［４０］および［４１］に関して、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの未変化体に対する（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの代謝物（Ｍ−ＩＩ）のＡＵＣ比率は、式：「（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの代謝物（Ｍ−ＩＩ）のＡＵＣ／（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの未変化体のＡＵＣ」
により算出された値を意味する。
ここで、用語「ＡＵＣ」およびその計算方法は上記製剤（Ａ）〜（Ｃ）について例示したものが参照できる。
試験に供される具体的な製剤や試験方法については、後述の試験例４を参照すればよい。但し、実質的に同様の評価が可能であれば、試験例４の方法には限定されない。
該ＡＵＣ比率は、約２５以下、好ましくは、約１０以下、およびより好ましくは、約５以下である。一般に、該ＡＵＣ比率は、約１以上である。ここで、「約」は、５％の誤差範囲を意味する。
【0070】
製剤［４２］に関して、「（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの生物学的利用能」は、前に製剤（Ｂ）について説明した算出方法（方法Ｂ）に従って算出できる。試験に供される具体的な製剤や試験方法については、後述の試験例４を参照すればよい。但し、実質的に同様の評価が可能であれば、試験例４の方法には限定されない。
該生物学的利用能は、経口投与に比較して、約１０倍以上に改善されている。ここで、「約」は、５％の誤差範囲を意味する。一般に、該生物学的利用能は、経口投与したときの生物学的利用能の、約１０倍以上から約３０倍以下の範囲、より詳細には、約１０倍以上から約２５倍以下の範囲で改善する。
【0071】
製剤［４３］および［４４］に関して、「ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの血漿中濃度のＴｍａｘ値」の用語中、ＴｍａｘはＣｍａｘに到達する時間を意味し、Ｃｍａｘは製剤をヒトに対して投与した後の観測された最高血清濃度を意味する。試験に供される具体的な製剤や試験方法については、後述の試験例４を参照すればよい。但し、実質的に同様の評価が可能であれば、試験例４の方法には限定されない。
該平均Ｔｍａｘ値は、約０．４時間以下、好ましくは、約０．３時間以下、およびより好ましくは、約０．２５時間以下である。
【0072】
製剤［４５］および［４６］に関して、用語「ヒトに対する投与後の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（未変化体）のＣｍａｘおよびＡＵＣを含む薬物動態パラメータの個々のばらつき」は、式：標準偏差／各対象薬物動態パラメータの平均値 ｘ １００
により算出される、用語「変動係数（％）」で表わされる。
試験に供される具体的な製剤や試験方法については、後述の試験例４を参照すればよい。但し、実質的に同様の評価が可能であれば、試験例４の方法には限定されない。
個々のばらつきは、約４５％以下、より好ましくは、約３５％以下、および最も好ましくは、約３０％以下である。ここで、「約」は、５％の誤差範囲を意味する。
【0073】
剤型製剤（Ａ）〜（Ｄ）は、例えば、「本発明の速崩壊性製剤」について説明された製造法に準じて製造することができる。特に、製剤（Ａ）〜（Ｄ）の剤形が錠剤である場合に、該製造法が好ましい。なお、その他の口腔内崩壊性製剤の技術を適用することも可能である。
製剤（Ａ）〜（Ｄ）で剤形がフィルムである場合、以下のような慣用の方法に従って製造すれば良い。例えば、薬剤、フィルム担体、および必要に応じて使用される他のフィルム担体等を含有する塗工液（溶液または懸濁液、溶媒は、例えば精製水）を保持基材面に塗布または噴霧した後、これを乾燥させて製造することができる（特許第３４６０５３８号公報）。
製剤（Ａ）〜（Ｄ）で剤形が凍結乾燥製剤である場合、以下のような慣用の方法に従って製造すれば良い。例えば、薬剤、ポリマー、糖類等を配合し、溶解後凍結乾燥することにより製造することができる（Manufacturing Chemist（マニュファクチュアリングケミスト）, Feb. 36 (1990)）。
製剤（Ａ）〜（Ｄ）で剤形がチューインガムである場合、以下のような慣用の方法に従って製造すれば良い。例えば、ガムベース用樹脂を主成分とし、ワックス、乳化剤、充填剤からなるガムベースに、薬剤、甘味料、香料、着色料、軟化剤、矯味物質等の添加剤を加え、ニーダーを用いて均一に混練した後、板状、ブロック状などの加工を施して製造することができる（特開２００９−１３６２４０号公報）。
製剤（Ａ）〜（Ｄ）で剤形がトローチである場合、錠剤の通常製法に従って製造すれば良い。
製剤（Ａ）〜（Ｄ）で剤形が溶液もしくは懸濁液である場合、液剤の通常製法に従って製造すれば良い。
製剤（Ａ）〜（Ｄ）で剤形がスプレー剤である場合、スプレー剤の通常製法に従って製造すれば良い。
【0074】
本発明の製剤は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）、特にヒトに対し、安全に投与することができる。
【0075】
本発明の製剤の投与量は、投与対象、投与経路、疾患等によっても異なる。例えば、成人に対し、薬剤として化合物Ａを含む口腔内粘膜吸収用製剤として投与する場合、化合物Ａの投与量が、約０．０００２〜約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０００２〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．０００２〜約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．０００２〜約０．００４ｍｇ／ｋｇ体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。好ましくは、１日１回である。言い換えれば、後述するように、化合物Ａの投与量が１日０．０５〜１．５ｍｇ（好ましくは、０．０５〜１．０ｍｇ、より好ましくは、０．１〜１．０ｍｇ、さらにより好ましくは、０．１〜０．８ｍｇおよび最も好ましくは、０．１ｍｇ、０．４ｍｇおよび０．８ｍｇ）であって、１日１回投与することができる。
【0076】
化合物Ａの溶解度は、ｐＨに関わりなく、約０．２ｍｇ／ｍｌである。この化合物は口腔内粘膜に吸収されるために、化合物は最初に唾液に溶解されなければならない。口腔中の唾液の量が約１ｍｌであることを考慮した場合、本発明がもたらす化合物Ａの量の削減は実用的観点から非常に有利である。
【0077】
本発明の製剤によれば、前述のように、その有効性を維持しながら、化合物Ａの投与量を削減することができる。それゆえ、必要な場合は、製剤の大きさを小さくすることができる。この特徴は本発明の有利な点の１つでもある。
【0078】
化合物Ａの使用方法:双極性障害の予防および／または治療双極性障害の患者においては、メラトニン分泌が減少し、サーカディアンリズムに障害が生じていることが知られている。Neuroscience Letters, 475: 169-173 (2010); Journal of Psychiatric Research, 44:69-74 (2010)。
化合物Ａが、ヒトに対して口腔内粘膜投与される場合、驚くべきことに化合物Ａの薬物動態（作用の早い発現および消失）は内因性メラトニンとほとんど同じであることが観察され、その特徴的な薬物動態プロファイルにより、化合物Ａは、既存の双極性障害用の薬物よりも、双極性障害患者において乱されていると考えられているサーカディアンリズムをよりよく調整することができる。このように、口腔内粘膜投与の場合、化合物Ａは、双極性障害に対して既存の薬物よりも優れた効果を示すことが期待される。また、このサーカディアンリズム調整効果は、双極性障害患者におけるサーカディアンリズムおよび／または睡眠／覚醒周期をよりよく正常化することにつなげることもできる。
前述のように、本発明は、化合物Ａについて口腔内粘膜からの優れた吸収、およびその生物学的利用能の向上、および特徴的な薬物動態プロファイルを示す製剤を提供する。例えば、化合物Ａが口腔内粘膜に投与される場合、異なる個体間のＣｍａｘおよびＡＵＣのばらつきが化合物Ａが経口投与される場合よりも少ない。
例えば、表４において、舌下投与についての未変化の化合物ＡのＣｍａｘおよび活性代謝物Ｍ−ＩＩのＣｍａｘはそれぞれ４．７４＋１．５２および４．１８±１．２６であり、未変化体／代謝物の比率は１．１３である。一方、経口投与についての対応する未変化体／代謝物のＣｍａｘおよび比率は、４．７６±５．１９、６８．１±２３．２および０．０７である。舌下および経口投与についての関連ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）未変化体／代謝物の比率はそれぞれ０．３０および０．０３である。従って、表４は、代謝物に対する未変化の化合物Ａの比率が、経口投与よりも舌下投与で高くなることを示す。従って、舌下またはバッカル投与は、初回通過代謝を回避し、および、その結果、化合物Ａの代謝において患者間で存在するばらつきを減少すると考えられる。従って、より有効な双極性障害の予防および／または治療方法、およびより有効な双極性障害の予防および／または治療薬が提供されることとなる。
即ち、化合物Ａを双極性障害を罹患している患者に口腔内粘膜投与することにより、双極性障害を予防および／または治療することが可能となる。具体的には、本発明の製剤（製剤（Ａ）から（Ｄ））の形態において、化合物Ａを適宜ヒトに投与することにより当該予防および／または治療を行うことができる。例えば、方法［５９］〜［７１］で言及したいろいろな種類のＰＫプロファイルは、化合物Ａをヒトに対して製剤［３７］〜［５８］の形態で投与することにより達成することができる。
ここで、化合物Ａの投与経路としては、舌下投与またはバッカル投与が好ましく、舌下投与が特に好ましいものである。
舌下およびバッカル投与は、早い治療効果の発現および早い消失をもたらすことについて有利である。これは、発現および消失が消化管通過時間のために遅い経口投与とは反対である。経口投与と比較した場合、舌下およびバッカル投与では、化合物Ａに対する代謝物Ｍ−ＩＩの比率が低くなる。早い消失を実現することにより、双極性障害を罹患している患者は、代謝物の存在に関連する遅延性眠気（prolonged sleepiness）を経験することなしに、化合物Ａの効果の利益を得る。
舌下およびバッカル投与の早い発現／早い消失の特性は内因性メラトニンの効果と類似すると考えられる。一実施態様では、該製剤は、一定期間、一定の治療レベル以上の血中濃度を達成することにより治療効果を提供する。持続時間および血中濃度は双極性障害に罹患していない健常人の内因性メラトニンレベルに合わせることが望ましい。
化合物Ａの投与量は、前述の範囲のものが挙げられるが、例えば、舌下錠またはバッカル錠として投与する場合には、１錠あたり０．０５〜１．５ｍｇ（好ましくは、０．０５〜１．０ｍｇ、より好ましくは、０．１〜１．０ｍｇ、さらにより好ましくは、０．１〜０．８ｍｇおよび最も好ましくは、０．１ｍｇ、０．４ｍｇおよび０．８ｍｇ）の化合物Ａを含有する錠剤を（好ましくは１日１回）患者に対して投与することが好ましい。
対象疾患としては、本発明は、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード（recurrent major depressive episodes with hypomanic episodes））（２９６．８９）、および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害に有効である。上記リストした疾患の後の括弧内の数字は、米国精神医学会により公表された精神疾患の診断・統計マニュアル、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾病分類、第１０版（ＩＣＤ−１０）の分類コードを参照する。しかし、本発明はこの分類コード方式で記載したそれらと関連するまたは類似する疾患の治療に用いられることを意図し、もちろんそれらの疾患についてより多くのことが解明されるに従って変化してもよいことを理解すべきである。本発明は、Ｉ型双極性障害の治療に特に有効である。特に、「双極性障害に伴う、うつ症状（特に、急性うつ症状）の治療」、並びに「双極性障害の緩解期の維持」に有効である。
「化合物Ａの口腔内粘膜投与による双極性障害の予防および／または治療」を行うに際しては、他の双極性障害の予防および／または治療のための薬剤と併用してもよい。該「化合物Ａ」との併用において使用される他の双極性障害の予防および／または治療のための薬剤（以下、「併用薬剤」という。）としては、気分安定薬（例えば、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギン、等）、抗精神病薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、等）、これらから選択される１または２以上の薬剤の組合せが含まれる。これらに加えて、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）（例えば、フルボキサミン、パロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、シタロプラム、等）の１または２種以上を、「化合物Ａ」および前述の「併用薬剤」と組み合せて投与することもできる。
「併用薬剤」の投与形態は、特に限定されず、投与時に、「化合物Ａ」と「併用薬剤」が組み合わされていればよい。そのような投与形態の例には、以下が含まれる。：
（１）「化合物Ａ」と「併用薬剤」とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）「化合物Ａ」と「併用薬剤」とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）「化合物Ａ」と「併用薬剤」とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）「化合物Ａ」と「併用薬剤」とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）「化合物Ａ」と「併用薬剤」とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、「化合物Ａ」→「併用薬剤」の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
「併用薬剤」の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として決定することができ、また、投与対象、投与ルート、疾患の重症度、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
該「併用薬剤」は、臨床上用いられているのと同じ投与形態で、またはこの併用治療のために適した異なる投与形態で投与することができる。
【実施例】
【0079】
以下に、実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。なお、以下の実施例および比較例において、製剤添加剤（例、D-マンニトール、結晶セルロース、など）としては、日本薬局方（第１５改正）あるいは医薬品添加物規格2003適合品を用いた。
【0080】
実施例１（１）精製水２５５０ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ５０Ｃ、ロケット社）４５０．０ｇを溶解してコーティング液を調製した。流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ １５０．５ｇ、Ｄ−マンニトール３０６８ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成株式会社）１１２．５ｇ、および部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成株式会社）４５０．０ｇを均一に混合した後、コーティング液３０００ｇを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。
（２）得られた整粒末１６９２ｇにクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ株式会社）９０ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）１８ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−３０、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（３）混合末をロータリー式打錠機（アクア０８２４２Ｌ２ＪＩ、菊水製作所）で４ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：４ｋＮ、１錠あたりの重量：３０ｍｇ）し、錠剤を得た。
【0081】
製剤（３０ｍｇあたり）の組成化合物Ａ １．０ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（顆粒中） ２０．４５ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（被覆層中） ３．０ ｍｇ
結晶セルロース ０．７５ ｍｇ
部分アルファー化デンプン ３．０ ｍｇ
クロスポビドン １．５ ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ０．３ ｍｇ
計 ３０ ｍｇ
【0082】
比較例１ 精製水３５ｇ中にポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（和光純薬工業株式会社）を１５ｇ溶解させることでＰＥＧ４００溶液を調製した。ＰＥＧ４００溶液５０ｍｌに化合物Ａ １２．５ｍｇを添加し、攪拌および超音波照射した後、水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過した。得られた化合物Ａ溶液を１ｍｌずつ小分けした。
【0083】
製剤（１ｍｌあたり）の組成化合物Ａ ０．２５ ｍｇ
ＰＥＧ４００ ３００．０ ｍｇ
精製水 ７００．０ ｍｇ
計 １０００．２５ ｍｇ
【0084】
比較例２ （１）精製水６２７ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）４０ｇを溶解して結合液を調製した。流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ ２．５ｇ、乳糖（ＤＭＶ株式会社）１０５３．５ｇ、およびコーンスターチ（日本コーンスターチ株式会社）１６０ｇを均一に混合した後、結合液６６７ｇを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。
（２）得られた整粒末６２８ｇにコーンスターチ１７ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇを加え、袋混合することにより、混合末を得た。
（３）混合末をロータリー式打錠機（小型打錠機、菊水製作所）で４ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、錠剤（素錠）を得た。
（４）精製水１９８ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ）２２．４４ｇとコポビドン（Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）４．５ｇを溶解、分散して、分散液Ｉを得た。精製水４５０ｇに酸化チタン２５ｇおよび黄色三二酸化鉄０．５ｇを分散して、分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機（ハイコーターＨＣ−ＬＡＢ０、フロイント産業株式会社）を用いて、（３）で得た素錠に該素錠の重量が１錠あたり５ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。
【0085】
製剤（１３５ｍｇあたり）の組成化合物Ａ ０．２５ ｍｇ
乳糖 １０５．３５ ｍｇ
コーンスターチ １９．４ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．７４ ｍｇ
コポビドン ０．７５ ｍｇ
酸化チタン ０．５ ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．０１ ｍｇ
計 １３５ ｍｇ
【0086】
実施例２（１）精製水６８０ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＩＴＯＬ５０Ｃ、ロケット社）１２０ｇを溶解してコーティング液を調製した。流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ １０ｇ、Ｄ−マンニトール８４８ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成株式会社）３０ｇ、および部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成株式会社）１２０ｇを均一に混合した後、コーティング液８００ｇを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。
（２）得られた整粒末２８．２ｇとクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ株式会社）１．５ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム０．３ｇをガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で４ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：３ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。
【0087】
製剤（３０ｍｇあたり）の組成化合物Ａ ０．２５ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（顆粒中） ２１．２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（被覆層中） ３．０ ｍｇ
結晶セルロース ０．７５ ｍｇ
部分アルファー化デンプン ３．０ ｍｇ
クロスポビドン １．５ ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ０．３ ｍｇ
計 ３０ ｍｇ
【0088】
比較例３ 精製水１１０ｇ中にＰＥＧ４００（和光純薬工業株式会社）を６０ｇ溶解させることでＰＥＧ４００溶液を調製した。ＰＥＧ４００溶液１００ｍｌに化合物Ａ １００．０ｍｇを添加し、攪拌および超音波照射した後、水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過した。得られた化合物Ａ溶液を１ｍｌずつ小分けした。
【0089】
製剤（１ｍｌあたり）の組成化合物Ａ １．０ ｍｇ
ＰＥＧ４００ ３５２．９ ｍｇ
精製水 ６４７．１ ｍｇ
計 １００１ ｍｇ
【0090】
比較例４ （１）精製水１０２３０ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）６６０ｇを溶解して結合液を調製した。流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ １６５．３ｇ、乳糖（ＤＭＶ株式会社）１７２６０ｇ、およびコーンスターチ（日本コーンスターチ株式会社）２６４０ｇを均一に混合した後、結合液１０８９０ｇを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。本造粒工程を２回行った。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。
（２）得られた整粒末３７４３０ｇにコーンスターチ１０１３ｇおよびステアリン酸マグネシウム２９８ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ２０−０−０、末広化工機株）で混合することにより、混合末を得た。
（３）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で７ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、錠剤（素錠）を得た。
（４）精製水１６１５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社）１５４８ｇとコポビドン（Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）３１０．５ｇを溶解、分散して、分散液Ｉを得た。精製水１８２２ｇに酸化チタン２０７ｇおよび黄色三二酸化鉄４．１４ｇを分散して、分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機（ハイコーターＨＣＦ−１００Ｎ、フロイント産業株式会社）を用いて、（３）で得た素錠に該素錠の重量が１錠あたり５ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。
【0091】
製剤（１３５ｍｇあたり）の組成化合物Ａ １．０ ｍｇ
乳糖 １０４．６ ｍｇ
コーンスターチ １９．４ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．７４ ｍｇ
コポビドン ０．７５ ｍｇ
酸化チタン ０．５ ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．０１ ｍｇ
計 １３５ ｍｇ
【0092】
実施例３（１）精製水６８０ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＩＴＯＬ５０Ｃ、ロケット社）１２０ｇを溶解してコーティング液を調製した。流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ ４０ｇ、Ｄ−マンニトール８１８ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）３０ｇ、および部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成）１２０ｇを均一に混合した後、コーティング液８００ｇを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。
（２）得られた整粒末２８．２ｇとクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ株式会社）１．５ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム０．３ｇをガラス瓶中で混合した。得られた混合物をオートグラフ（島津製作所製、ＡＧ−５０００Ｂ）で４ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：３ＫＮ／杵、錠剤１錠あたりの重量：３０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。
【0093】
製剤（３０ｍｇあたり）の組成化合物Ａ １．０ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（顆粒中） ２０．４５ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（被覆層中） ３．０ ｍｇ
結晶セルロース ０．７５ ｍｇ
部分アルファー化デンプン ３．０ ｍｇ
クロスポビドン １．５ ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ０．３ ｍｇ
計 ３０ ｍｇ
【0094】
実施例４ ５ｇの化合物Ａ、および２０ｇのCMECをアセトン：エタノール＝３：２混液５００ｍｌに溶解後、スプレードライヤー（Ｐｕｌｖｉｓ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ、ヤマト科学株式会社）により噴霧乾燥して調製した。得られた固体分散体末は４０℃で１６時間真空乾燥した。固体分散末０．５ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＩＴＯＬ１００ＳＤ、ロケット社）を１１．５ｇ添加し瓶混合した。得られた混合末を１２０ｍｇずつ小分けした。
【0095】
製剤（１２０ｍｇあたり）の組成化合物Ａ １．０ ｍｇ
ＣＭＥＣ ４．０ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １１５．０ ｍｇ
計 １２０ ｍｇ
【0096】
実施例５ 精製水４２２．５ｇにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（以下、ＨＰ−β−ＣｙＤともいう。）（ＫＬＥＰＴＯＳＥ ＨＰＢ、ロケット社）を７５ｇ溶解させる。得られたＨＰ−β−ＣｙＤ水溶液に、化合物Ａ ２．５ｇを溶解してコーティング液を調製した。流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、株式会社パウレック）中で、Ｄ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ５０Ｃ、ロケット社）２００ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）７．５ｇを均一に混合した後、コーティング液５００ｇを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒物を１６メッシュ（目開き１．０ｍｍ）の篩で篩過し整粒末を得た。得られた整粒末を１１４ｍｇずつ小分けした。
【0097】
製剤（１１４ｍｇあたり）の組成化合物Ａ １．０ ｍｇ
ＨＰ−β−ＣｙＤ ３０．０ ｍｇ
Ｄ−マンニトール ８０．０ ｍｇ
結晶セルロース ３．０ ｍｇ
計 １１４ ｍｇ
【0098】
実施例６（１）精製水２５５０ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＩＴＯＬ５０Ｃ、ロケット社）４５０ｇを溶解してコーティング液を調製した。流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ ３７．６ｇ、Ｄ−マンニトール３１８０ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成株式会社）１１２．５ｇ、および部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成株式会社）４５０ｇを均一に混合した後、コーティング液３０００ｇを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。
（２）得られた整粒末１６９２ｇにクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ株式会社）９０ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム１８ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（３）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス２Ｌ、菊水製作所）で４ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：４ｋＮ、１錠あたりの重量：３０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。
【0099】
製剤（３０ｍｇあたり）の組成化合物Ａ ０．２５ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（顆粒中） ２１．２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（被覆層中） ３．０ ｍｇ
結晶セルロース ０．７５ ｍｇ
部分アルファー化デンプン ３．０ ｍｇ
クロスポビドン １．５ ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ０．３ ｍｇ
計 ３０ ｍｇ
【0100】
実施例７（１）精製水２５５０ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ５０Ｃ、ロケット社）４５０ｇを溶解してコーティング液を調製した。流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ １５０．５ｇ、Ｄ−マンニトール３０６８ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成株式会社）１１２．５ｇ、および部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成株式会社）４５０ｇを均一に混合した後、コーティング液３０００ｇを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。
（２）得られた整粒末１６９２ｇにクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ株式会社）９０ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム１８ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５Ｓ、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（３）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス２Ｌ、菊水製作所）で４ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：４ｋＮ、１錠あたりの重量：３０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。
【0101】
製剤（３０ｍｇあたり）の組成化合物Ａ １．０ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（顆粒中） ２０．４５ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（被覆層中） ３．０ ｍｇ
結晶セルロース ０．７５ ｍｇ
部分アルファー化デンプン ３．０ ｍｇ
クロスポビドン １．５ ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ０．３ ｍｇ
計 ３０ ｍｇ
【0102】
比較例５ （１）精製水１０２３０ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）６６０ｇを溶解して結合液を調製した。流動層造粒乾燥機（ＦＤ−Ｓ２、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ １３２０ｇ、乳糖（ＤＭＶ株式会社）１６１０４ｇ、およびコーンスターチ（日本コーンスターチ株式会社）２６４０ｇを均一に混合した後、結合液１０８９０ｇを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。本造粒工程を２回行った。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ−３、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。
（２）得られた整粒末３７４３０ｇにコーンスターチ１０１３ｇおよびステアリン酸マグネシウム２９８ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ２０−０−０、末広化工機株）で混合することにより、混合末を得た。
（３）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で７ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、錠剤（素錠）を得た。
（４）精製水１６１５０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社）１５４８ｇとコポビドン（Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）３１０．５ｇを溶解、分散して、分散液Ｉを得た。精製水１８２２ｇに酸化チタン２０７ｇおよび黄色三二酸化鉄４．１４ｇを分散して、分散液ＩＩを調製した。分散液Ｉに分散液ＩＩを加え、撹拌混合し、コーティング液を得た。コーティング機（ハイコーターＨＣＦ−１００Ｎ、フロイント産業株式会社）を用いて、（３）で得た素錠に該素錠の重量が１錠あたり５ｍｇ増加するまでコーティング液を噴霧することにより、下記組成のフィルム錠を得た。
【0103】
製剤（１３５ｍｇあたり）の組成化合物Ａ ８．０ ｍｇ
乳糖 ９７．６ ｍｇ
コーンスターチ １９．４ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．７４ ｍｇ
コポビドン ０．７５ ｍｇ
酸化チタン ０．５ ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．０１ ｍｇ
計 １３５ ｍｇ
【0104】
実施例８（１）精製水２８９０ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＩＴＯＬ５０Ｃ、ロケット社）５１０ｇを溶解してコーティング液を調製した。流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５S、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ １７．０５ｇ、Ｄ−マンニトール３１１４ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成株式会社）１２７．５ｇ、および部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成株式会社）５１０ｇを均一に混合した後、コーティング液３４００ｇを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を丸篩（メッシュサイズ１．０ｍｍφ）を用いて篩過を行い、篩過末Aを得た。
（２）（１）と同じ工程を行い、篩過末Bを得た。
（３）得られた篩過末A３１４６．５ｇ、篩過末B３１４６．５ｇにクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ株式会社）３７５．０ｇ、アスパルテーム７５０ｇ、バニリン７．５ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム７５ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０S、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス２L、菊水製作所）で４ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：４ｋＮ、１錠あたりの重量：３０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。
【0105】
製剤（３０ｍｇあたり）の組成化合物Ａ ０．１ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（顆粒中） １８．３２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（被覆層中） ３．０ ｍｇ
結晶セルロース ０．７５ ｍｇ
部分アルファー化デンプン ３．０ ｍｇ
クロスポビドン １．５ ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ０．３ ｍｇ
アスパルテーム ３．０ ｍｇ
バニリン ０．０３ ｍｇ
計 ３０ ｍｇ
【0106】
実施例９（１）精製水２８９０ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＩＴＯＬ５０Ｃ、ロケット社）５１０ｇを溶解してコーティング液を調製した。流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５S、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ ６８．２０ｇ、Ｄ−マンニトール３０６３ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成株式会社）１２７．５ｇ、および部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成株式会社）５１０ｇを均一に混合した後、コーティング液３４００ｇを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を丸篩（メッシュサイズ１．０ｍｍφ）を用いて篩過を行い、篩過末Aを得た。
（２）（１）と同じ工程を行い、篩過末Bを得た。
（３）得られた篩過末A３１４６．５ｇ、篩過末B３１４６．５ｇにクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ株式会社）３７５．０ｇ、アスパルテーム７５０ｇ、バニリン７．５ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム７５ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０S、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス２L、菊水製作所）で４ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：４ｋＮ、１錠あたりの重量：３０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。
【0107】
製剤（３０ｍｇあたり）の組成化合物Ａ ０．４ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（顆粒中） １８．０２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（被覆層中） ３．０ ｍｇ
結晶セルロース ０．７５ ｍｇ
部分アルファー化デンプン ３．０ ｍｇ
クロスポビドン １．５ ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ０．３ ｍｇ
アスパルテーム ３．０ ｍｇ
バニリン ０．０３ ｍｇ
計 ３０ ｍｇ
【0108】
実施例１０（１）精製水２８９０ｇにＤ−マンニトール（ＰＥＡＲＩＴＯＬ５０Ｃ、ロケット社）５１０ｇを溶解してコーティング液を調製した。流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５S、株式会社パウレック）中で、化合物Ａ １３６．４ｇ、Ｄ−マンニトール２９９５ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成株式会社）１２７．５ｇ、および部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成株式会社）５１０ｇを均一に混合した後、コーティング液３４００ｇを噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を丸篩（メッシュサイズ１．０ｍｍφ）を用いて篩過を行い、篩過末Aを得た。
（２）（１）と同じ工程を行い、篩過末Bを得た。
（３）得られた篩過末A３１４６．５ｇ、篩過末B３１４６．５ｇにクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦ株式会社）３７５．０ｇ、アスパルテーム７５０ｇ、バニリン７．５ｇおよびフマル酸ステアリルナトリウム７５ｇを加え、タンブラー混合機（ＴＭ−６０S、昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス２L、菊水製作所）で４ｍｍφの杵を用いて打錠（打錠圧：４ｋＮ、１錠あたりの重量：３０ｍｇ）し、下記組成の素錠を得た。
【0109】
製剤（３０ｍｇあたり）の組成化合物Ａ ０．８ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（顆粒中） １７．６２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール（被覆層中） ３．０ ｍｇ
結晶セルロース ０．７５ ｍｇ
部分アルファー化デンプン ３．０ ｍｇ
クロスポビドン １．５ ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム ０．３ ｍｇ
アスパルテーム ３．０ ｍｇ
バニリン ０．０３ ｍｇ
計 ３０ ｍｇ
【0110】
試験例１実施例１で得られた錠剤について、錠剤硬度および崩壊時間を測定した。錠剤硬度は、錠剤破壊強度測定機（ＴＨ−３０３ＭＰ、富山産業株式会社）を用いて測定した（ｎ＝１０）。崩壊時間は、崩壊試験機（ＯＤＴ−１０１、富山産業株式会社）を用いて測定した（ｎ＝６）。結果を表１に示す。
【0111】
崩壊試験機条件回転数：５０ｒｐｍ
錘：１５ｍｍφ、１０ｇ
【0112】
【表1】
【0113】
試験例２実施例１で得られた混合末について、溶出性を測定した。日局第２液５００ｍＬに、混合末を１５ｇ（化合物Ａ ５００ｍｇ相当）投入し、パドル法、回転数２５ｒｐｍ、３７℃により評価した。試料投入後、経時的（０．２５分、０．５分、０．７５分、１分、５分、１５分、３０分）に溶出液をサンプリングし、水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過し、抽出液（水／アセトニトリル混液（１：１））で１０倍希釈して溶解し、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて定量し溶解度を算出した。結果を表２に示す。
【0114】
ＨＰＬＣ条件検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２４０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ−３０７、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：７５ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液／アセトニトリル混液（５：３）
流量：１．２ｍＬ／分
【0115】
【表2】
【0116】
試験例３ 比較例１、３で得られた注射剤、比較例２、４で得られた経口錠、実施例２〜５で得られた口腔内粘膜吸収用製剤について、カニクイザルに絶食条件下で静注、経口、舌下およびバッカル投与後の血中動態を測定した。投与前、５分、１０分、２０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分および３６０分後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）を計算した。また、静注投与のＡＵＣに対する経口、舌下およびバッカル投与のＡＵＣの割合を計算することで生物学的利用能（ＢＡ）を算出した。結果を表３に示す。
【0117】
【表3】
【0118】
試験例４経口剤、口腔内粘膜吸収用製剤について、ヒトに経口および舌下投与後の未変化体および活性代謝物Ｍ−ＩＩの血中動態を測定した。投与前、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、２４０分、３６０分、４８０分、６００分、７２０分および１４４０分後の血漿中濃度を測定した。
結果を表４に示す。具体的には、この表中の記号／用語およびその定義は以下に説明した。実験は、非盲検条件でクロスオーバー法により行った。
ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）：線形台形公式を用いて算出される、０時間から濃度定量可能最終時点（ｔｌｑｃ）までの血清中濃度下面積。
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）：ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）＝ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）＋ｌｑｃ／λｚ（式中、ｔｌｑｃは濃度定量可能最終時点、ｌｑｃは定量可能最終濃度）により算出された、０時間から無限大までの血清中濃度下面積。
λｚ：自然対数濃度−時間曲線の終末相の対数線形回帰の負の傾きにより算出された、最終相の消失速度定数。
Ｃｍａｘ：観測された最高血清濃度。
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘに到達する時間。
活性代謝物Ｍ−ＩＩ：（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［（８Ｓ）−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル］エチル｝プロパンアミド
【0119】
【表4】
【0120】
実施例１１９９．５ｇの水に０．５ｇのメチルセルロース末を氷冷下で溶かし、得られた溶液１０ｍＬ中に化合物Ａ１００ｍｇを加えて攪拌し均一に分散させた。得られた懸濁液を、噴霧用デバイス（噴霧量：１００μＬ／回）に充填し、口腔内スプレー製剤を得た。
【0121】
実施例１２６０ｇの水に４０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣｙＤ）を溶かし、得られた溶液１０ｍＬに化合物Ａ１００ｍｇを加えて攪拌溶解させた。得られた溶液を、噴霧用デバイス（噴霧量：１００μＬ／回）に充填し、口腔内スプレー製剤を得た。
【0122】
実施例１３エタノール１００ｍＬに化合物Ａ１００ｍｇ、ポリビニルピロリドン１ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース１８ｇを加えて撹拌溶解させた。得られた溶液１ｍＬを、プラスチックシート上に展延乾燥し、口腔内速溶性フィルム製剤を得た。
【0123】
実施例１４水とエタノールの混液（４：１）１００ｍＬ中に、化合物Ａ１００ｍｇ、Ｄ−マンニトール５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１００ｍｇを加えて攪拌溶解させた。得られた溶液１ｍＬを塩化ビニール樹脂を内膜にしたブリスターパックのポケット中に分注し、−３０℃で凍結させた後、真空乾燥機を用いて乾燥を行い、口腔内速溶性凍結乾燥製剤を得た。
【0124】
試験例５：双極性障害の患者における緩解期の維持の治療効果１．試験錠剤
化合物Ａを含む経口８ｍｇ製剤
２．試験方法
試験錠剤は、６ヶ月間、双極性障害に罹患しおよび緩解期の患者の群に、就寝時に１日１回投与した。プラセボは、６ヶ月間、双極性障害の緩解期の患者の別の対照群に、就寝時に１日１回投与した。本試験は、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験として実施された。無作為化から処置の６ヶ月間で再発するまでの時間は、治験責任者（ＰＩ）によって決定するか、次の基準のいずれかによって定義される：うつ病［モンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）（ＭＡＤＲＳ）スコア≧１６］；躁病／軽躁病［ヤング躁病評価尺度（Young Mania Rating Scale）（ＹＭＲＳ）合計スコア≧１４］；臨床全般印象度-双極性障害尺度（clinical global impressions bipolar version）（ＣＧＩ−ＢＰ）；再発を免れた各治療群の参加者（プラセボまたは化合物）の累積割合［ＭＡＤＲＳスコア≧１６およびＹＭＲＳ合計スコア≧１４］、躁病／うつ病／混合性症状のために投薬開始または変更、躁病／うつ病／混合性症状と自殺リスクや差し迫った自殺の危険性のために入院。
３．試験結果
試験結果を表５に示す。
【表5】
表５で示すように、化合物Ａを投与した緩解期における双極性患者群は、プラセボを投与した患者よりも再発を免れた割合が高かった。これは、化合物Ａが双極性障害患者の治療および緩解期におけるそれらの維持に有効であることを示す。
【0125】
試験例６：双極性障害の患者における急性うつ病に対する治療効果１．試験錠剤
化合物Ａを含む経口８ｍｇ製剤
２．試験方法
試験錠剤は、双極性障害に罹患しおよび躁病相である患者群に、１日１回、８週間まで投与した。プラセボは、双極性障害の躁病相である患者の別の対照群に８週間まで投与した。本試験は、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験として実施された。無作為化から処置の６ヶ月間で再発するまでの時間は、治験責任者（ＰＩ）によって決定するか、次の基準のいずれかによって定義される：臨床全般印象度−双極性障害尺度（clinical global impressions scale for bipolar disorder）（ＣＧＩ−ＢＰ）。
３．試験結果
転帰の変化の長期分析は、うつ病のＣＧＩ−ＢＰ重症度が−０．１（−０．１６から−０．０５）であることを示し、０より低い値は化合物Ａを支持する（９５％ＣＬ；Ｎ＝９；Ｐ値＝０．００１）。この結果は化合物Ａがうつ症状を減少させることができることを示す。
【0126】
試験例７：薬物動態パラメータ１．試験プロトコル
化合物Ａを含有する口腔内粘膜錠剤の薬物動態パラメータおよび化合物Ａを含有する経口８ｍｇ錠剤と比較した生物学的利用能を評価するために、無作為化非盲検試験を行った。
試験は２つのパートより構成される。：
（１）口腔内粘膜錠剤における化合物Ａの３つの投与量（０．２５、０．５および１ｍｇ）の薬物動態パラメータを評価するための並行群間デザインおよび
（２）経口８ｍｇ錠剤の生物学的利用能と比較した、口腔内粘膜０．５ｍｇ錠剤の相対生物学的利用能（薬物動態プロファイル）を評価するための、非盲検無作為化２期クロスオーバーデザイン
（１）については、１８人の被験者は、３つの投与量レジメ（即ち、０．２５、０．５および１ｍｇ；各６名）に無作為に割り当てられ、各被験者は、割り当てられた投与量で化合物Ａの単回投与を受けた。
（２）については、２４人の被験者は、無作為に割り当てられ、口腔内粘膜０．５ｍｇ錠剤または経口８ｍｇ錠剤のいずれかを、２期のそれぞれの間に単回投与を受けた。
試験を評価するために、化合物ＡおよびＭ−ＩＩの、観測された最高血清濃度（Ｃｍａｘ）と、０時間から濃度定量可能最終時点までの血清中濃度下面積（ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）を含む、薬物動態パラメータが測定された。
２．試験結果
試験結果を以下の２つの表、および図１および２に示す。
（１）については、化合物Ａの平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）値は、０．２５と０．５ｍｇの間では、投与量に比例して口腔内粘膜投与量とともに増加し、０．５と１．０ｍｇの間では、投与量比率より少なく増加した。
Ｍ−ＩＩ値は、０．２５と１．０ｍｇの間で、投与量に比例して口腔内粘膜投与量とともに増加した。化合物ＡおよびＭ−ＩＩの両方の被験者間のばらつきは１１％〜６６％の範囲であった。
（２）については、ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）に関して、口腔内粘膜錠剤（％ＣＶ範囲 ３０％〜３２％）よりも、経口８ｍｇ錠剤（％ＣＶ範囲 １０４％〜１０９％）において、はるかに大きい被験者間のばらつきが観察された。ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）の幾何平均は、比較目的のための算術平均よりも適切であると考えられたが、口腔内粘膜投与後の化合物Ａの平均Ｃｍａｘ値が、８ｍｇ錠剤の経口投与と比較して大きかったことを明らかにした。化合物ＡのＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）の幾何平均は、口腔内粘膜と経口投与の間で類似していた。また、Ｍ−ＩＩのＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）の幾何平均は、経口錠剤の投与後のＭ−ＩＩと比較して、口腔内粘膜投与後ではずっと低かった。Ｍ−ＩＩの被験者間の変動値は、口腔内粘膜と経口療法の双方の間で類似しており、１８％〜４７％の範囲であった。
したがって、０．５ｍｇ口腔内粘膜投与量は、経口８ｍｇ錠剤と比較して、（Ｃｍａｘによって測定される）化合物Ａに対して最大暴露量の増加、および、（ＡＵＣによって測定される）化合物Ａに対して同等の総暴露総量をもたらした。それに応じて、口腔内粘膜投与は、認可されている経口８ｍｇ錠剤と比較して、Ｍ−ＩＩに対して少ない割合の暴露量（＜７％）をもたらした。
【0127】
表４に示したデータおよび上記データに基づいて、以下の方法を用いて、０．１ｍｇ、０．４ｍｇおよび０．８ｍｇ舌下錠剤の予測薬物動態パラメータを算出した。化合物Ａの未変化体のための２コンパートメントモデルおよびその代謝物Ｍ−ＩＩのための１コンパートメントモデルを、それぞれ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび１ｍｇの投与後ＰＫプロファイルを適合させるために使用した。続いて、ベイジアン（Bayesian）パラメータ推定値を、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび１ｍｇの投与量に対する個々のパラメータ推定値が、シミュレーション中に、それぞれ、０．１ｍｇ、０．４ｍｇ、および０．８ｍｇの投与量に対応するようにマップした。記述統計は、幾何平均および対応する９５％と８０％の下限と上限の幾何平均の信頼区間（ＣＩ）を含めて、個々のシミュレートされたＣｍａｘおよびＡＵＣ値に基づいて算出した。
このようにして得られた、予測した幾何平均値および幾何平均の信頼区間を以下に示す。
【0128】
試験例８：維持(双極性障害の緩解期の維持)に対する治療効果１．試験錠剤
実施例８、実施例９および実施例１０の舌下製剤
２．試験方法
試験錠剤は、就寝時に毎晩一回、９ヶ月まで、双極性障害の緩解期の患者に舌下投与する。主要転帰は、無作為化から再発事象までの時間に応じて評価することができる。無作為化から９ヶ月の処置期間で再発するまでの時間は、治験責任者（ＰＩ）によって決定するか、次の基準のいずれかで定義される：うつ病［モンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）（ＭＡＤＲＳ）スコア≧１６］；躁病／軽躁病［ヤング躁病評価尺度（Young Mania Rating Scale）（ＹＭＲＳ）合計スコア≧１４］；混合性エピソード［ＭＡＤＲＳスコア≧１６およびＹＭＲＳ合計スコア≧１４］；または、参加者が、双極性障害、電気けいれん療法のために精神科入院を受けたかどうか、またはうつ病、躁病／軽躁病または混合性エピソードの治療のために任意の向精神薬の変更を受けたかどうか。
３．試験結果
化合物Ａは、全ての投与量で双極性障害の維持療法に対して非常に有効であると予想される。
【0129】
試験例９：急性うつ病（双極性障害に伴ううつ症状）に対する治療効果１．試験錠剤
実施例８、実施例９および実施例１０の舌下製剤
２．試験方法
試験錠剤は、夜１日１回、８週間まで、双極性障害に罹患している患者に舌下投与する。主要転帰は、モンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）（ＭＡＤＲＳ）の８週での合計スコアの基準値からの変化に応じて評価することができる。ＭＡＤＲＳは、抑うつ症状（すなわち、外見に表出される悲しみ、言葉で表現された悲しみ、内的緊張など）の全体的な重症度を測定するための１０項目の臨床評価スケールであり、０〜６０の合計スコア範囲で、０（正常）から６（最も異常）までの７点リッカート尺度（Likert scale）で評価する。高いスコアは、症状がより重症であることを示す。
３．試験結果
化合物Ａは、全ての投与量で急性うつ病に対して非常に有効であると予想される。
【産業上の利用可能性】
【0130】
本発明によれば、薬剤の生物学的利用能の改善された新規な製剤およびその製造方法等を提供することができる。化合物Ａを経鼻的に（鼻粘膜を通して）ヒト対象に投与する場合、上記に開示されたような口腔内粘膜投与の場合と同様に、双極性障害の予防および／または治療に有効であることが期待できる。化合物Ａは、例えばＷＯ０１／１５７３５に開示されるような処方の形態で投与することができる。
化合物Ａがヒト対象に投与される場合、双極性障害の予防および／または治療のために、吸入（例えば、噴霧器等）に適した剤形で投与することもできる。該剤形はこの技術分野における通常の製法に従って製造することができる。化合物Ａの投与量は、例えば、本願における製剤（Ａ）〜（Ｄ）を参照して決定することができる。
【0131】
本出願は、日本で出願された特願２０１１−２２７３３３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。