特許 6067032 イミダゾピリジン誘導体の治療的使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6067032

(24)【登録日】2017年1月6日

(45)【発行日】2017年1月25日

(54)【発明の名称】イミダゾピリジン誘導体の治療的使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/517 20060101AFI20170116BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20170116BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170116BHJP

   C07D 471/04 20060101ALN20170116BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/517

   A61K31/4709

   A61K31/5377

   A61P13/10

   A61P35/00

   !C07D471/04 108X

【請求項の数】6

【全頁数】110

(21)【出願番号】特願2014-550790(P2014-550790)

(86)(22)【出願日】2013年1月3日

(65)【公表番号】特表2015-505311(P2015-505311A)

(43)【公表日】2015年2月19日

(86)【国際出願番号】IB2013050048

(87)【国際公開番号】WO2013102860

(87)【国際公開日】20130711

【審査請求日】2015年11月4日

(31)【優先権主張番号】1250075

(32)【優先日】2012年1月4日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】シャンタル・アルクーフ

(72)【発明者】

【氏名】コランタン・エルベー

【審査官】 鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５３３１１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２３１６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 BRITISH JOURNAL OF CANCER，２０１１年，Vol.104, No.1，p.75-82

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３１／８０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

膀胱がんの処置のための薬剤を製造するための、
式（Ｉ）の化合物：

【化1】

ここで：
−Ｒ₁は
・水素又はハロゲン原子、
・場合により−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルキル基、
・場合により−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルケニル基、
・−ＣＯＯＲ₅又は−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆基、
・−ＮＲ₅ＣＯＲ₆又は−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆基、
又は
・アリール、特に、フェニル基、又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子、酸素原子、アルキル基、シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ₅、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ₂）ＮＯＨ、−ＯＲ₅、−Ｏ−
Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−Ｏ
Ｒ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＯＲ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａ
ｌｋ−フェニル、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂
、−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ（ＯＡｌｋ）_nＯＨ、−ＣＯＯ−ＡｌｋＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＯ−
ＡｌｋＮＲ₇Ｒ₈、及び５員環のヘテロアリール基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、該ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子及びアルキル、−ＣＦ₃、
−ＣＮ、−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−Ｃ
ＯＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＯＲ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆、−ＮＲ₅Ｒ₆及び−Ａｌ
ｋ−ＮＲ₅Ｒ₆基から選択される１つ又はそれ以上の基、又はヒドロキシル基、又は酸素原子で置換され、
−ｎは、１〜３の範囲の整数であり；
−Ｒ₂及びＲ₃は、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と一緒になって、以下の式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の１つに対応する６員環の含窒素ヘテロ環を形成し；

【化2】

ここで、波線は、Ｒ₂及びＲ₃が結合するフェニル核を表し、及び：
・Ｒ_aは、水素原子、又はアルキル、ハロアルキル、−Ａｌｋ−ＣＦ₃、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ’−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ’−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＡｌｋＣＯＮＲ₅−ＯＲ₆、−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ₅、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ₅、−Ａｌｋ−ＣＮ、−ＯＲ₅、−ＯＡｌｋＣＯＯＲ₅、−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＲ₅−ＣＯＯＲ₆、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ’−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−ヘテロアリール、−Ａｌｋ−ヘテロアリール又はヘテロアリール基を表し、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子及び／又はアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−Ｒ₅、−Ｓ−Ｒ₅、又は−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基で置換され；
・Ｒ_a'は、水素原子、又は直鎖、分枝鎖、環状若しくは部分的に環状のアルキル基、又は、−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆若しくは−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基を表し、Ｒ_a'は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換され、
・Ｒ_bは、水素原子又はアルキル若しくは−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅基を表し、
・Ｒ_b'は、水素原子又はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル若しくは−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅基を表し、
・Ｒ_cは、水素原子、又はアルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−ＣＯ
ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₅、−Ａｌｋ−アリール又は−Ａｌｋ−ヘテロアリール基を表し、 ここで、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、及び／又は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−アルキル又は−Ｓ−アルキル基で置換され、
・Ｒ_c'は、水素原子又はアルキル基を表し、
・Ｒ_c''は、水素原子、又はアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル
、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＯＲ₅又は−Ａｌｋ−ＳＲ₅基を表し、
−イミダゾピリジン核の６、７、８位に位置するＲ₄は：
・水素原子、
・−ＣＯＯＲ₅基、
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆基、
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基、又は
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＯＲ₆基、
を表し、
−Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロアルキル基又はアルキル基、シクロアルキル基、又はＭｓ基を表し、
−Ｒ₇及びＲ₈は、同一又は異なってもよく、水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、或いは、Ｒ₇及びＲ₈は一緒になって、場合によりヘテロ原子を含む飽和の３〜８員環を形成し、
−Ａｌｋは、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、及び
−Ａｌｋ’は、直鎖、分枝鎖、環状又は部分的に環状のアルキレン鎖を表し、
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物以外である条件で；
３−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
１，２−ジメチル−４−オキソ−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド、
又は薬学的に許容可能なその塩の使用。

【請求項2】

膀胱がんの処置のための薬剤を製造するための、
式（Ｉ）の化合物：

【化3】

ここで：
−Ｒ₁は、
・水素又はハロゲン原子、
・場合により−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルキル基、
・場合により−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルケニル基、
・−ＣＯＯＲ₅又は−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆基、
・−ＮＲ₅ＣＯＲ₆又は−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆基、
又は
・場合により、ハロゲン原子、酸素原子、アルキル基、シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ₅、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ₂）ＮＯＨ、−ＯＲ₅、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ
ＯＯＲ₅、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＯＲ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−フェニル、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ
−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ（ＯＡｌｋ）_nＯＨ、−ＣＯＯ−ＡｌｋＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＯ−ＡｌｋＮＲ₇Ｒ₈、及び５員環のヘテロアリール基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されるア
リール基、該ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子及びアルキル、−ＣＦ₃、
−ＣＮ、−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−Ｃ
ＯＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＯＲ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆、−ＮＲ₅Ｒ₆及び−Ａｌ
ｋ−ＮＲ₅Ｒ₆基から選択される１つ又はそれ以上の基、又はヒドロキシル基、又は酸素原子で置換され、
−ｎは１〜３の範囲の整数であり、
−Ｒ₂及びＲ₃は、それらが結合するフェニル核の炭素原子と一緒になって、以下の式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の１つに対応する６員環の含窒素ヘテロ環を形成し、

【化4】

ここで、波線は、Ｒ₂及びＲ₃が結合するフェニル核を表し、及び：
・Ｒ_aは、水素原子、又はアルキル、ハロアルキル、−Ａｌｋ−ＣＦ₃、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ’−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ’−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＡｌｋＣＯＮＲ₅−ＯＲ₆、−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ₅、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ₅、−Ａｌｋ−ＣＮ、−ＯＲ₅、−ＯＡｌｋＣＯＯＲ₅、−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＲ₅−ＣＯＯＲ₆、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ’−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−ヘテロアリール、−Ａｌｋ−ヘテロアリール又はヘテロアリール基を表し、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子及び／又はアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−Ｒ₅、−Ｓ−Ｒ₅、又は−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基で置換され、
・Ｒ_a'は、水素原子又は直鎖、分枝鎖、環状若しくは部分的に環状のアルキル基又は−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆若しくは−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基を表し、Ｒ_a'は、
場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換され；
・Ｒ_bは、水素原子又はアルキル若しくは−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅基を表し、
・Ｒ_b'は、水素原子又はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル又は−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅基を表し、
・Ｒ_cは、水素原子、又はアルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−ＣＯ
ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₅、−Ａｌｋ−アリール若しくは−Ａｌｋ−ヘテロアリール基を表し、ここ
で、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子及び／又はアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−アルキル又は−Ｓ−アルキル基で置換され、
・Ｒ_c'は、水素原子又はアルキル基を表し、
・Ｒ_c''は、水素原子又はアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、
−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＯＲ₅又は−Ａｌｋ−ＳＲ₅基を表し、
−イミダゾピリジン核の６、７又は８位に位置するＲ₄は：
・水素原子、
・−ＣＯＯＲ₅基、
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆基、
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基、又は
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＯＲ₆基、
を表し：
−Ｒ₅及びＲ₆は、同一でも異なってもよく、水素原子、ハロアルキル基又はアルキル基、シクロアルキル基、又はＭｓ基を表し、
−Ｒ₇及びＲ₈は、同一でも異なってもよく、水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表し、或いは、Ｒ₇及びＲ₈は一緒になって、場合によりヘテロ原子を含むことができる飽和の３〜８員環を形成し、
−Ａｌｋは、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、及び
−Ａｌｋ’は、直鎖、分枝鎖、環状又は部分的に環状のアルキレン鎖を表す、
又は薬学的に許容可能なその塩の使用。

【請求項3】

膀胱がんの処置のための薬剤を製造するための、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ここで：
Ｒ₂及びＲ₃はそれらが結合するフェニル核の炭素原子と一緒になって、式（Ａ）及び（Ｂ）の内の一つに対応する６員環の窒素含有のヘテロ環を形成する、
又は薬学的に許容可能なその塩の使用。

【請求項4】

膀胱がんの処置のために薬剤を製造するための、
請求項２又は３に記載の式（Ｉ）の化合物、ここで：
Ｒ_a'は、水素原子、又は直鎖、分枝鎖、環状若しくは部分的に環状のアルキル基又は−Ａｌｋ−ＯＲ₅又は−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基を表し、Ｒａ_'は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換される、
又は薬学的に許容可能なその塩の使用。

【請求項5】

膀胱がんの処置のための薬剤を製造するための、
下記の成分から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：
３−［３−（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］ベンズアミド
３−｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル−安息香酸
３−［３−（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］ベンズアミド
３−｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−１−メトキシメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
３−｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸エチルエステル
３−｛３−［３−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−｛１−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
３−（３−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
３−｛３−［３−（４−メチルペンチル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２
，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
１−メチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
３−（３−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
３−（３−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸
３−｛３−［３−（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
３−（４−フルオロベンジル）−６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
６−［１−（２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
３−（４−フルオロベンジル）−６−［１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル］−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
又は薬学的に許容可能なその塩の使用。

【請求項6】

式（Ｉ）の化合物が、ナトリウム塩又は塩酸塩の形体であるような、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、膀胱癌の処置用薬剤を製造するための、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）受容体阻害剤であるイミダゾピリジン誘導体の治療的使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ＦＧＦは、胚発生時の多数の細胞によりそして種々の病的状態下の成体組織細胞により合成されるポリペプチドのファミリーである。

【0003】

膀胱癌は、先進工業国においては６番目の最も一般的な癌でそして米国では４番目の癌であり、後者の国では６３０００より多い症例が毎年診断されそして１３０００より多い死亡を示している（非特許文献１、２、３）。これらの癌は主として５０歳超の人に発症し、その人数は非常に増大している。世界中で、少なくとも３０００００の症例が毎年見い出され、そしてこの数は増加している。それらは２つの主要グループに分類される：ｉ）基底膜又は下層筋の上皮に浸透しないでそして診断例の７０％と８０％間となる（represent）、表在型、乳頭型及び非侵襲型（乳頭腫病期Ｔａ及びＴ１; 非特許文献２）、及びｉｉ）侵襲型（病期Ｔ２、Ｔ３及びＴ４; 非特許文献２）。

【0004】

表在性及び非侵襲性膀胱癌に罹っている患者は良好な生命予後を有するが、この疾患は、非常に高い再発率（７０％）を有する多病巣性癌腫を呈する。現行の処置は、反復及び侵襲的手順（マイトマイシンＢなどの、化学療法の膀胱内注入、又は弱毒化したカルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）の溶液の膀胱内注入と併用した経尿道的切除）を必要とし、毎回数日の入院を必要とする(http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/bladder/Patient/page1)。

【0005】

すべてのこれらの特性は、この疾患をそれが要求する医学的フォローアップによって非常に費用のかかるものにする。更に、現行の処置は少数の症例（３０％より小さい）に対してだけ治癒をもたらし、そしてそれは排尿時の痛み、嘔気、発熱、排尿時間間隔の著減、膀胱刺激症状などの多数の副作用を引き起こす（非特許文献４）。したがって、現行治療法の多数の副作用を回避できる膀胱癌の治癒的処置が、なお必要とされている。

【0006】

最近、膀胱の表在性尿路上皮癌（ＵＣ）とＦＧＦ受容体３（ＦＧＦ−Ｒ３）の変異型の発現の間の関連が示されている。これに関連して、ＦＧＦ−Ｒ３の変異型の発現と低グレード／ステージ膀胱ＵＣ間で非常に強い相関がある。これらの突然変異はまた、尿路上皮乳頭腫で特定されており、そして乳頭状ＵＣの前兆である病変の原因であると提案されている（非特許文献２、５）。主な突然変異は、Ａｒｇ２４８及びＳｅｒ２４９位置でＦＧＦ−Ｒ３（７５％の症例）の細胞外ドメインに、Ｇｌｙ３７２及び３８２、Ｓｅｒ３７３、Ｔｙｒ３７５及びＡｌａ３９３位置で膜貫通ドメイン（２５％の症例）に、或いはＬｙｓ６５２位置でチロシンキナーゼドメイン（２．５％の症例）にある(非特許文献２、６)。２つの最も一般的な突然変異はＳｅｒ２４９又はＴｙｒ３７５のシステインとの置換であり、鎖間ジスルフィド架橋による受容体のリガンド非依存性構成的二量化につながり、受容体の及び基礎を成す細胞内シグナル伝達経路の恒久的活性化をもたらす（非特許文献７、８）。これらの「機能獲得型」突然変異は、腫瘍細胞の増殖に、そして集密を超えて増殖する及びアポトーシスに抵抗するそれらの能力に寄与する（非特許文献９、１０、１１）。更に、ＦＧＦ−Ｒ３タンパク質の発現は、これらのＦＧＦ−Ｒ３突然変異を担う表在性腫瘍の大多数における発現増加に伴って、これらの突然変異の存在と強く相関し（非特許文献１２）、一方でこれらの変異型は健常尿路上皮には検出されないように見える（非特許文献１３）。

【0007】

Ｓｅｒ２４９Ｃｙｓ突然変異は、膀胱ＵＣにおける最も一般的な突然変異である。それはＵＣの表在型の７０％以上に存在している。ｓｉＲＮＡアプローチを用いたＦＧＦ−Ｒ３のこの変異型の発現減少は、この変異受容体が基質への付着に無関係な膀胱癌腫瘍細胞の増殖及び成長を制御することを示すことを可能にしている（非特許文献９）。したがってＦＧＦ−Ｒ３のこの変異型は、表在性及び非侵襲的膀胱癌の処置に対する選択の治療的標的になるように見える。文献に記載されたＴＣＣ９７−７細胞株は、ＦＧＦ受容体−３Ｓｅｒ２４９Ｃｙｓ−突然変異依存性膀胱癌を処置するための化合物の効果、及びこの変異受容体の過剰発現を研究するための適切な株である。（非特許文献８、１１）。したがってこの株は、ＦＧＦ受容体３のＳｅｒ２４９Ｃｙｓ突然変異の前腫瘍作用に対抗するように、本発明のＦＧＦ−Ｒアンタゴニストの能力を評価するために使用されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Gwynn et al., 2006

【非特許文献2】Knowles et al., 2008

【非特許文献3】Jemal et al., 2005

【非特許文献4】Oosterlink et al., 2002

【非特許文献5】Wu et al., 2005

【非特許文献6】Dodurga et al., 2011

【非特許文献7】di Martino et al., 2005

【非特許文献8】Qing et al., 2009

【非特許文献9】Tomlinson et al, 2007b

【非特許文献10】di Martino et al., 2009

【非特許文献11】Lamont et al., 2011

【非特許文献12】Tomlinson et al, 2007a

【非特許文献13】Otto et al., 2009

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

それ故に、本発明の主題は、式（Ｉ）：

【化1】

ここで：
−Ｒ₁は：
・水素又はハロゲン原子、
・場合により、−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルキル基、
・場合により、−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルケニル基、
・−ＣＯＯＲ₅又は−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆基、
・−ＮＲ₅ＣＯＲ₆又は−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆基、
又は
・アリール、特に、フェニル基、又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン又は酸素原子、アルキル基、シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ₅、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ₂）ＮＯＨ、−ＯＲ₅、−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−フェニル、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＯＲ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ（ＯＡｌｋ）_nＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＯ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈及び５−員環ヘテロアリール基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、該ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子及びアルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＯＲ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆、−ＮＲ₅Ｒ₆及び−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆基から選択される１つ又はそれ以上の基で、又はヒドロキシル基若しくは酸素原子で置換され、
−ｎは、１〜３の範囲内の整数であり、

【0010】

−Ｒ₂及びＲ₃は、それらが結合するフェニル核の炭素原子と一緒になって、以下の式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の１つに対応する６員環の窒素を含むヘテロ環を形成し；

【化2】

ここで、波線は、Ｒ₂及びＲ₃が結合するフェニル核を表し、及び；
・Ｒ_aは、水素原子又はアルキル、ハロアルキル、−Ａｌｋ−ＣＦ₃、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ’−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ’−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＡｌｋＣＯＮＲ₅−ＯＲ₆、−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ₅、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ₅、−Ａｌｋ−ＣＮ、−ＯＲ₅、−ＯＡｌｋＣＯＯＲ₅、−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＲ₅−ＣＯＯＲ₆、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ’−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−ヘテロアリール、−Ａｌｋ−ヘテロアリール又はヘテロアリール基を表し、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、及び／又は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−Ｒ₅、−Ｓ−Ｒ₅又は−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基で置換され、
・Ｒ_a'は、水素原子、又は直鎖、分枝鎖、環状若しくは部分的に環状のアルキル基、又は−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆若しくは−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基を表し、Ｒ_a'は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換され、
・Ｒ_bは、水素原子、又はアルキル若しくは−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅基
を表し、
・Ｒ_b'は、水素原子又はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル若しくは−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅基を表し、
・Ｒ_cは、水素原子、又はアルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₅、−Ａｌｋ−アリール若しくは−Ａｌｋ−ヘテロアリール基を表し、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、及び／又は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、若しくは
、−Ｓ−アルキル基で置換され、
・Ｒ_c'は、水素原子、又はアルキル基を表し、
・Ｒ_c''は、水素原子、又はアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＯＲ₅若しくは−Ａｌｋ−ＳＲ₅基を表し、

【0011】

−イミダゾピリジン核の６、７又は８位に位置するＲ₄は：
・水素原子、
・−ＣＯＯＲ₅基、
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆基、
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基、又は
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＯＲ₆基、
を表し；
−Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロアルキル基又はアルキル基、シクロアルキル基若しくはＭｓ（メシル）基を表し、
−Ｒ₇及びＲ₈は、同一又は異なってもよく、水素原子、又はアルキル若しくはフェニル基を表し、さもないと、Ｒ₇及びＲ₈は一緒になって、場合により、ヘテロ原子を含む飽和の３〜８員環を形成し、
−Ａｌｋは、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、及び
−Ａｌｋ’は、直鎖、分枝鎖、環状又は部分的に環状のアルキレン鎖を表し、
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物以外である条件下で：
３−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
１，２−ジメチル−４−オキソ−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド、
に対応するイミダゾピリジン誘導体である化合物、又は薬学的に許容可能なその塩の、膀胱がんの処置用の薬剤を製造するための治療上の使用である。

【0012】

式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、それらは、エナンチオマ又はジアステレオマの形体で存在できる。これらのエナンチオマ、ジアステレオマ、及びまた、ラセミ混合物を含むそれらの混合物は、発明の一部である。

【0013】

式（Ｉ）のこれらの化合物は、塩基又は酸の形体で存在でき、又は酸又は塩基で、特に、薬学的に許容可能な酸又は塩基で塩化できる。好都合に、式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム塩又は塩酸塩の形体で存在できる。そのような付加塩は、発明の一部である。これらの塩は好都合に、薬学的に許容可能な酸又は塩基で製造されるが、しかし、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製し又は単離するために使用するその他の酸又は塩基の塩も、また発明の一部である。

【0014】

本発明の文脈において、そして本文において特に断らない限り：
−用語アルキルは、直鎖又は分枝鎖で、１〜６個の炭素原子、特に、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の炭化水素ベースの脂肪族基を意味することを意図する。例としては、メチル、エチル、プロピル及びブチル基が挙げられ得る；
−用語アルケニルは、直鎖又は分枝鎖で、例えば、１つ又は２つのエチレン不飽和を含み、及び１〜６個の炭素原子含むモノ不飽和又はポリ不飽和の脂肪族基を意味することを意図し；
−用語シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含み、及び、場合により、１つ又はそれ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、及び／又は、酸素などの１つ又は２つのヘテロ原子を含む３〜８個のシクロアルキル基を意味することを意図し、該シクロアルキル基は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、及び／又は、アルキル基で置換される。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル及びピペリジニル基が挙げられ得る：
−用語部分的環状のアルキル基は、一部のみが環を形成するアルキル基を意味することを意図し；
−用語アルキレンは、直鎖又は分枝鎖で、１〜６個の炭素原子、特に、１〜４個の炭素原子を含む二価のアルキル基を意味することを意図し；
−用語ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素原子、好都合には、フッ素又は塩素を意味することを意図し；
−用語ハロアルキルは、水素原子の全て又は幾つかが、フッ素原子などのハロゲン原子で置換されるアルキル鎖を意味することを意図し；
−用語アリールは、５〜１０個の炭素原子を含む環状芳香族基、例えば、フェニル基を意味することを意図し；
−用語ヘテロアリールは、窒素、酸素又は硫黄などの、１つ又はそれ以上のヘテロ原子、例えば、１〜４個のヘテロ原子を含む３個と１０個の間の原子を含む環状芳香族基を意味することを意図し、この基は、１つ又はそれ以上の、好ましくは、１つ又は２つの環を含む。ヘテロリル（ｈｅｔｅｒｏｒｙｌ）は、数個の縮合環を含んでもよい。ヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のアルキル基又は酸素原子で置換される。例として、１環のヘテロアリールとしては、チエニル、ピリジニル、ピリジノイル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及びトリアゾリル基；並びに２環のヘテロアリールとしては、インドリル、インドリニル、キノリニル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル及びベンゾジオキソリル基が挙げられ得る；
−用語５員環のヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子（酸素及び／又は窒素又は硫黄原子）を含み、場合により、１つ又はそれ以上のアルキル基又はヒドロキシル基又は酸素原子で置換される５員環から成るヘテロアリール基を意味することを意図する。例えば、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チオフェニル及びテトラゾリル基が挙げられ得る。

【0015】

本出願において、用語「〜の処置用の薬剤の製造における、式（１）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の使用」は、「〜の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩」と同意語と理解することができる。

【課題を解決するための手段】

【0016】

発明の主題である第一のサブグループは、式（Ｉ）：

【化3】

ここで：
−Ｒ₁は、
・水素又はハロゲン原子、
・場合により、−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルキル基、
・場合により、−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルケニル基、
・基−ＣＯＯＲ₅又は−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、
・基−ＮＲ₅ＣＯＲ₆又は−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆基、
又は
・アリール、特に、フェニル基、又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子又はアルキル基、シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ₅、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ₂）ＮＯＨ、−ＯＲ₅、−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＯＲ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ（ＯＡｌｋ）_nＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＯ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈及び５員環のヘテロアリール基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、該ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子及びアルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＯＲ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆、−ＮＲ₅Ｒ₆及び−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆基から選択される１つ又はそれ以上の基で、又はヒドロキシル基若しくは酸素原子で置換され、
−ｎは、１〜３の範囲内の整数であり、

【0017】

−Ｒ₂及びＲ₃は、それらが結合するフェニル核の炭素原子と一緒になって、以下の式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の一つに対応する６員環の窒素を含むヘテロ環を形成し；

【化4】

ここで、波線は、Ｒ₂及びＲ₃が結合するフェニル核を表し、及び；
・Ｒ_aは、水素原子又はアルキル、ハロアルキル、−Ａｌｋ−ＣＦ₃、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ’−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ’−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＡｌｋＣＯＮＲ₅−ＯＲ₆、−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ₅、−Ａｌｋ−Ｓ−Ｒ₅、−Ａｌｋ−ＣＮ、−ＯＲ₅、−ＯＡｌｋＣＯＯＲ₅、−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＲ₅−ＣＯＯＲ₆、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−ヘテロアリール、−Ａｌｋ−ヘテロアリール又はヘテロアリール基を表し、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、及び／又は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−Ｒ₅、−Ｓ−Ｒ₅で置換され、
・Ｒ_a'は、水素原子、又は直鎖、分枝、環状若しくは部分的に環状のアルキル基、又は−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆若しくは−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基を表し、Ｒ_a'は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換され、
・Ｒ_bは、水素原子、又はアルキル若しくは−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅基
を表し；、
・Ｒ_b'は、水素原子又はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル若しくは−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅基を表し、
・Ｒ_cは、水素原子又はアルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−ＣＯＮ
Ｒ₅ＳＯ₂Ｒ₅、−Ａｌｋ−アリール若しくは−Ａｌｋ−ヘテロアリール基を表し、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、及び／又は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｏ−アルキル、若しくは、−Ｓ−アルキル基で置換され、
・Ｒ_c'は、水素原子又はアルキル基を表し、
・Ｒ_c''は、水素原子又はアルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＯＲ₅若しくは−Ａｌｋ−ＳＲ₅基を表し、

【0018】

−イミダゾピリジン核の６、７又は８位に位置するＲ₄は、
・水素原子、
・−ＣＯＯＲ₅基、
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆基、
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基、又は
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＯＲ₆基、
を表し：
−Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロアルキル基又はアルキル基、シクロアルキル基又はＭｓ（メシル）基を表し、
−Ｒ₇及びＲ₈は、同一又は異なってもよく、水素原子、又はアルキル若しくはフェニル基を表し、さもないと、Ｒ₇及びＲ₈は、一緒になって、場合により、ヘテロ原子を含む飽和の３〜８員環を形成し、
−Ａｌｋは、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、及び
−Ａｌｋ’は、直鎖、分枝鎖、環状又は部分的に環状のアルキレン鎖を表し、
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物以外である条件下で：
３−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
１，２−ジメチル−４−オキソ−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド、
に対応するイミダゾピリジン誘導体である化合物、又は薬学的に許容可能なその塩の、膀胱がんの処置用の薬剤を製造するための治療上の使用である。

【0019】

発明の主題である第二のサブグループは、式（Ｉ）：

【化5】

ここで：
−Ｒ₁は、
・水素原子、
・場合により、−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルキル基、
・場合により、−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルケニル基、
・−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、
・−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆基、
又は
・アリール、特に、フェニル基、又はヘテロアリール基を表し、該アリール又はヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン又は酸素原子、アルキル基、シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ₅、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ₂）ＮＯＨ、−ＯＲ₅、−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−フェニル、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＯＲ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ（ＯＡｌｋ）_nＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＯ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈及び５員環のヘテロアリール基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、該ヘテロアリール基は、場合により、アルキル基から選択される１つ又はそれ以上の基で、又はヒドロキシル基で置換され；
−ｎは、１〜３の範囲内の整数であり；

【0020】

−Ｒ₂及びＲ₃は、それらが結合するフェニル核の炭素原子と一緒になって、下記の式（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の一つに対応する６員環の窒素を含むヘテロ環を形成し；

【化6】

ここで、波線は、Ｒ₂及びＲ₃が結合するフェニル核を表し、及び；
・Ｒ_aは、水素原子又はアルキル、−Ａｌｋ−ＣＦ₃、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ’−アリール、−Ａｌｋ−アリール、−Ａｌｋ−Ｏ−アリール、又は−Ａｌｋ−ヘテロアリール基を表し；ここで、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子、及び／又は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ₃又は−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基で置換され、
・Ｒ_a'は、水素原子、又は直鎖、分枝、環状若しくは部分的に環状のアルキル基、又は−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆若しくは−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基を表し、Ｒ_a'は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換され、
・Ｒ_bは、水素原子、又はアルキル基を表し、
・Ｒ_b'は、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、フェニル若しくは−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅基を表し、
・Ｒ_cは、水素原子又は−ＣＯ−ＮＲ₅Ｒ₆基を表し、
・Ｒ_c'は、アルキル基を表し、
・Ｒ_c''は、アルキル基を表し、
−イミダゾピリジン核の６、７又は８位に位置するＲ₄は、
・水素原子、
・−ＣＯＯＲ₅基、
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基、又は
・−ＣＯ−ＮＲ₅−Ａｌｋ−ＯＲ₆基、
を表し：

【0021】

−Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロアルキル基又はアルキル基又はＭｓ（メシル）基を表し、
−Ｒ₇及びＲ₈は、同一又は異なってもよく、水素原子、又はアルキルを表し、さもないと、Ｒ₇及びＲ₈は、一緒になって、場合によりヘテロ原子を含むことが可能な飽和の３〜８員環を形成し、
−Ａｌｋは、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表し、及び
−Ａｌｋ’は、環状のアルキレン鎖を表し、
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物以外である条件下で、：
３−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸：
１，２−ジメチル−４−オキソ−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
に対応するイミダゾピリジン誘導体である化合物、又は薬学的に許容可能なその塩の、膀胱がんの処置用の薬剤を製造するための治療上の使用である。

【0022】

発明の主題である第三のサブグループは、式（Ｉ）、ここで、Ｒ₁は、
・水素又はハロゲン原子、
・無置換、又は−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルキル基、
・無置換、又は−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルケニル基、
・−ＣＯＯＲ₅基、
・−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆基、
・−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆基、又は
・フェニル基、ここでフェニル基は、場合により、
・ハロゲン原子、
・場合により、−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルキル基、
・−ＣＮ（シアノ）、−Ｃ（ＮＨ₂）ＮＯＨ、−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＯＲ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆、−ＣＯＡｌｋ、−ＣＯ（ＯＡｌｋ）_nＯＨ、−ＯＲ₅、 −ＯＣＦ₃、−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＯＲ₅、ＮＲ₅Ｒ₆又は−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂基、
・場合により、アルキル基、及び／又は、ヒドロキシル基又は酸素原子で置換される５員環のヘテロアリール、
から選択される１つ又は２つの基で置換され、
ここで、Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なってもよく、水素原子、又は、場合により、−ＮＲ₇Ｒ₈基で置換されるアルキル基を表し、Ｒ₇は、水素原子、１つ若しくは２つの炭素原子を含むアルキル基、又はフェニル基を表し、及びｎは、１〜３の範囲の整数であり、又は
・ヘテロアリール基、ここでヘテロアリー基は、アルキル基；ＯＲ₅、−ＣＯＯＲ₅、−ＮＲ₅Ｒ₆及びシクロアルキル基、酸素原子から選択される１つ又は２つの基で、場合により縮合され及び／又は場合により置換され、ここで、Ｒ₅及びＲ₆は、同一又は異なってもよく、水素原子又は１つ若しくは２つの炭素原子を含むアルキル基を表し：
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物以外である条件下で：
３−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸；
１，２−ジメチル−４−オキソ−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
である化合物、又は薬学的に許容可能なその塩の、膀胱がんの処置用の薬剤を製造するための使用である。

【0023】

発明の主題である第四のサブグループは、式（Ｉ）、ここでＲ₂及びＲ₃は、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と一緒になって、上記で定義した式（Ａ）及び（Ｂ）の１つに、好ましくは、式（Ａ）に対応する６員環の窒素含有のヘテロ環を形成し、
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物以外である条件下で：
３−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸；
１，２−ジメチル−４−オキソ−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩の、膀胱がんの処置用の薬剤を製造するための使用である。

【0024】

発明の主題である第五のサブグループは、式（Ｉ）、ここで、式（Ａ）又は（Ｂ）は、好都合に、以下の通りであり；
・Ｒ_aは、水素原子、又は、１つ若しくはそれ以上のハロゲン、−ＡｌｋＣＯＮＲ₅Ｒ₆、ハロアルキル、−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ−ヘテロアリール、−Ａｌｋ−Ｏ−フェニル又は−Ａｌｋ−フェニルで、場合により、置換されるアルキル基を表し、ここで、フェニル基は、場合により、１つ又は２つのアルキル、及び／又は、ＯＲ₅基、及び／又は、ハロゲン原子、−Ａｌｋ−シクロアルキルで置換され、
・Ｒ_a'は、水素原子、又は直鎖、分枝鎖、環状若しくは部分的に環状のアルキル基、又は−ＣＨ₂−ＯＲ₅又は−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆基を表し、
・Ｒ_bは、水素原子又はアルキル基を表し、
・Ｒ_b'は、水素原子、又はアルキル、フェニル、又は−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ₅基を表し、
ここで、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、Ｒ₅は、上記で定義した通りであり、
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物以外である条件下で：
３−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
１，２−ジメチル−４−オキソ−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド、
の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の、膀胱がんの処置用の薬剤を製造するための使用である。

【0025】

発明の主題である第六のサブグループは、式（Ｉ）、ここで、Ｒ₄は、水素原子又は−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈又は−ＣＯ−ＮＨ−Ａｌｋ−ＯＨ基を表し、ここで、Ａｌｋ、Ｒ₇及びＲ₈は、上記の通りに定義され、さもないと、好ましくは、１〜３つの炭素原子を含む無置換のアルキル基であり；
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物以外である条件下で：
３−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
１，２−ジメチル−４−オキソ−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド、
の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の、膀胱がんの処置用の薬剤を製造するための使用である。

【0026】

発明の主題である第七のサブグループは、式（Ｉ）、ここで、Ｒ₄は、イミダゾピリジン核の６又は７位に、好都合に、位置し；
式（Ｉ）の化合物が以下の化合物以外である条件下で：
３−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸；
１，２−ジメチル−４−オキソ−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の、膀胱がんの処置用の薬剤を製造するための使用である。

【0027】

発明の主題である第八のサブグループは、式（Ｉ）、ここで：
−Ｒ₁が、
・水素又はハロゲン原子、
・場合により、−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルキル基、
・場合により、−ＣＯＯＲ₅で置換されるアルケニル基、
・−ＣＯＯＲ₅又は−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆基、
・−ＮＲ₅ＣＯＲ₆又は−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆基、
又は
・アリール、特に、フェニル、ここで基は、場合により、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ₅、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ₂）ＮＯＨ、−ＯＲ₅、−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＯＲ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₇、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₅−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈、−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ（ＯＡｌｋ）_nＯＨ、ＣＯＯ−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＯ−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈及び５員環のヘテロアリール基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換され、該ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子及びアルキル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＯＲ₅、−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−ＣＯＮＲ₇Ｒ₈、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＯＲ₆、−ＣＯ−ＮＲ₅−ＳＯ₂Ｒ₆、−ＮＲ₅Ｒ₆ 及び−Ａｌｋ−ＮＲ₅Ｒ₆基から選択される１つ又はそれ以上の基で、又はヒドロキシル基又は酸素原子で置換される、
の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の、膀胱がんの処置用の薬剤を製造するための使用である。

【0028】

発明の主題である第九のサブグループは、式（Ｉ）、ここで：
Ｒ₂及びＲ₃は一緒になって、それらが結合しているフェニル核の炭素原子と共に、以前に定義した式（Ａ）及び（Ｂ）の一つに対応する６員環の窒素含有のヘテロ環を形成する、
の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の、膀胱がんの処置用の薬剤を製造するための使用である。

【0029】

発明の主題である第十のサブグループは、式（Ｉ）、ここで：
Ｒ_a'は、水素原子、又は直鎖、分枝鎖、環状若しくは部分的に環状のアルキル基、又は−Ａｌｋ−ＯＲ₅若しくは−Ａｌｋ−ＮＲ₇Ｒ₈基を表し、Ｒ_a'は、場合により、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換される、
の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の、膀胱がんの処置用の薬剤を製造するための使用である。

【0030】

個別に、又は組合せで取り上げる、上記で定義される第一、第二、第三、第四、第五、第七、第八、第九、及び第十のサブグループは、また、発明の一部である。

【0031】

発明の主題である第十一のサブグループは、以下の成分：
３−［３−（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］ベンズアミド；
３−｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸；
３−［３−（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］ベンズアミド；
３−｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−１−メトキシメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸；
３−｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸エチルエステル；
３−｛３−［３−（３−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド；
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド；
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−｛１−［３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（３−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸；
３−｛３−［３−（４−メチルペンチル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸；
１−メチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−６−（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（３−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸；
３−（３−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸；
３−｛３−［３−（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸；
３−（４−フルオロベンジル）−６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６−［１−（２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（４−フルオロベンジル）−６−［１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニル］−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
の１つ、又は薬学的に許容可能なその塩の、膀胱がんの処置用の薬剤を製造するための使用である。

【0032】

以下に、用語「保護基」は、第一に、合成中、ヒドロキシル又はアミンなどの反応性官能基を保護し、及び第二に、合成の終了時に無傷の反応機能を再生することを可能にする基を意味することを意図する。保護基及び、また、保護及び脱保護の方法の例は、≪ Protective Groups in Organic Synthesis ≫, Green et al., 4th Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)に示されている。

【0033】

以下に、用語「脱離基」は、一対の電子離脱で、不均一結合の切断により分子から容易に切断できる基を意味することを意図する。それ故、この基は、例えば、置換反応において別の基に容易に置き換えることができる。そのような脱離基としては、例えば、ハロゲン、又はメシル、トシル、トリフレート、アセチル、ｐ−ニトロフェニルなどの活性化ヒドロキシル基がある。脱離基、及びまた、それらを製造するための方法の例は、≪ Advances in Organic Chemistry ≫, J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, p. 310-316に示される。

【発明を実施するための形態】

【0034】

一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって製造することができる。

【0035】

式（ＩＶ）の化合物は、J. Chem. Soc. (1955), 2834-2836に記載された以下の反応スキームによって、対応する適切に置換された２−アミノメチルピリジンから、文献に公知の方法により得られる。

【化7】

【0036】

Ｒ₄が−ＣＯＯＲ₅を表すとき、式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ第０６／０９７６２５号に記載の反応スキームによって得られる。

【0037】

スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示し、ここで、Ｒ₂及びＲ₃は一緒になって、先に定義した通り、式（Ａ）の含窒素ヘテロ環を形成し、そしてここで、Ｒ₁及びＲ_a'は、水素原子を表す。

【0038】

スキーム１（方法１）：

【化8】

【0039】

Ｒ₄が式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである式（ＩＶ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物を得るために、式（Ｖ）の化合物と縮合させる。式（ＶＩＩ）の化合物を得るために、式（ＶＩ）の化合物を、塩基性の加水分解反応に付する。式（ＶＩＩ）の化合物のエステル化は、式（ＶＩＩＩ）をもたらす。トリホスゲンの反応を通して、式（ＶＩＩＩ）の化合物に対応するイソシアネートが形成され、そして式（ＩＸ）の尿素を得るために、式Ｒ_aＮＨ₂のアミンと縮合される。Ｒ₄及びＲ_aが先に定義した通りである式Ｉの化合物を得るために、式（ＩＸ）の化合物を、塩基性媒体中での環化反応に付す。

【0040】

スキーム２は、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示し、ここで、Ｒ₂及びＲ₃は、一緒になって、先に定義した通り、式（Ａ）の含窒素ヘテロ環を形成し、ここで、Ｒ₁が、水素原子を除いて、一般式で定義した通りの基を表す。

【0041】

スキーム２（方法２）：

【化9】

【0042】

式（Ｘ）の化合物を得るために、式（ＶＩＩＩ）の化合物を臭素化反応に付す。トリホスゲンの作用を通して、式（Ｘ）の化合物に対応するイソシアネートが形成され、そして式（ＸＩ）の尿素を得るために、式Ｒ_aＮＨ₂のアミンと縮合する。式（ＸＩＩ）の化合物を得るために、式（ＸＩ）の化合物を、塩基性媒体中で環化反応に付す。式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るために、化合物（ＸＩＩ）を、塩基及びハロゲン化誘導体Ｒａ’Ｘの存在下でアルキル化反応に付す。式（ＸＩＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下で、
−鈴木カップリング反応に基づき、フェニルボロン酸若しくはヘテロアリールボロン酸誘導体、又はフェニルボロン酸エステル若しくはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応に付し；
−又は、あるいは、ベンゾフェノンイミンによるイミノ化反応に付し、次いで、酸加水分解及び式Ｒ₆ＳＯ₂Ｃｌのスルホニルクロリドによるアルキル化反応に付し；
−又は、あるいは、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ_a及びＲ_a'が先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を得るために、シアン化亜鉛によるシアノ化反応に付し、次いで、酸加水分解及びエステル化又はアミンＲ₅Ｒ₆ＮＨ₂とのペプチドカップリング反応に付す。

【0043】

スキーム３は、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示し、ここで、Ｒ₂及びＲ₃は、一緒になって、先に定義した通り、式（Ａ）の含窒素ヘテロ環を形成し、そしてここで、Ｒ₁は、水素原子を除いて、一般式で定義した通りの基を表し、ここで、Ｒ₄は先に定義した通りである。

【0044】

スキーム３（方法３）：

【化10】

【0045】

式（Ｘ）の化合物を、パラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下で、Ｒ₁が先に定義した通りである式（ＸＩＶ）の化合物を得るために、
−鈴木カップリング反応に基づき、フェニルボロン酸若しくはヘテロアリールボロン酸誘導体、又はフェニルボロン酸エステル若しくはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応に付し、
−又は、あるいは、ベンゾフェノンイミンによるイミノ化反応に付し、次いで、酸加水分解及び式Ｒ₆ＳＯ₂Ｃｌのスルホニルクロリドによるアルキル化反応に付し、
−又は、あるいは、シアン化亜鉛によるシアノ化反応に付し、次いで、酸加水分解及びエステル化又はアミンＲ₅Ｒ₆ＮＨ₂とのペプチドカップリング反応に付し、ここでＲ₅及びＲ₆は上記で定義した通りである。

【0046】

トリホスゲンの作用を通して、式（ＸＩＶ）の化合物に対応するイソシアネートを形成し、そして式（ＸＶ）の尿素を得るために、式Ｒ_aＮＨ₂のアミンと縮合する。

【0047】

式（ＸＶＩ）の化合物を得るために、式（ＸＶ）の化合物を塩基性媒体中で、環化反応に付す。式（Ｉ）の化合物を得るために、化合物（ＸＶＩ）を、塩基及びハロゲン化誘導体Ｒ_a'Ｘの存在下でアルキル化反応に付す。

【0048】

スキーム４は、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示し、ここで、Ｒ₂及びＲ₃は、一緒になって、先に定義した通り、式（Ａ）の含窒素ヘテロ環を形成し、そしてここで、Ｒ₁は、水素原子を除いて、一般式で定義した通りの基を表し、そしてＲ₄は先に定義した通りである。

【0049】

スキーム４（方法４）：

【化11】

【0050】

式（ＸＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下で、Ｒ₁が先に定義した通りである式（ＸＶＩ）の化合物を得るために、
−鈴木カップリング反応に基づき、フェニルボロン酸若しくはヘテロアリールボロン酸誘導体、又はフェニルボロン酸エステル若しくはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応に付し、
−又は、あるいは、ベンゾフェノンイミンによるイミノ化反応に付し、次いで、酸加水分解及び式Ｒ₆ＳＯ₂Ｃｌのスルホニルクロリドによるアルキル化反応に付し、
−又は、あるいは、シアン化亜鉛によるシアノ化反応に付し、次いで、酸加水分解及びエステル化又はアミンＲ₅Ｒ₆ＮＨ₂とのペプチドカップリングに付す。
式（Ｉ）の化合物を得るために、化合物（ＸＶＩ）を塩基及びハロゲン化誘導体Ｒ_a'Ｘの存在下でアルキル化反応に付す。

【0051】

スキーム５は、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示し、ここで、Ｒ₂及びＲ₃は、一緒になって、先に定義した通り、式（Ｂ）の含窒素ヘテロ環を形成し、そしてここで、Ｒ₁は、水素原子を表し、そしてここで、Ｒ₄は、先に定義した通りである。

【0052】

スキーム５（方法５）：

【化12】

【0053】

化合物（ＸＸＩＶ）を得るために、化合物（ＶＩＩＩ）を鹸化反応に付す。式（ＸＶＩＩ）の化合物を得るために、化合物（ＸＸＩＶ）を、アルキル又はアリールカルボン酸無水物（Ｒ_b'ＣＯ）₂Ｏとの縮合反応に付す。Ｒ_b及びＲ_bが先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＸＶＩＩ）の化合物をアミンＲ_bＮＨ₂との縮合反応に付す。

【0054】

スキーム６は、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示し、ここで、Ｒ₂及びＲ₃は、一緒になって、先に定義した通り、式（Ｂ）の含窒素ヘテロ環を形成し、そしてここで、Ｒ₁は、水素原子を除いて、先に定義した通りであり、そしてここで、Ｒ₄は、先に定義した通りである。

【0055】

スキーム６（方法６）：

【化13】

【0056】

化合物（ＸＸＶ）を得るために、化合物（ＸＩＶ）を鹸化反応に付す。次いで、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得るために、化合物（ＸＸＶ）を、アルキル又はアリールカルボン酸無水物（Ｒ_b'ＣＯ）₂Ｏとの縮合反応に付す。Ｒ_b及びＲ_b'が先に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をアミンＲ_bＮＨ₂との縮合反応に付す。

【0057】

スキーム７は、式（Ｉ）の化合物を得るための経路を提示し、ここで、Ｒ₂及びＲ₃は、一緒になって、先に定義した通り、式（Ｃ）の含窒素ヘテロ環を形成し、そしてここで、Ｒ_c''及び、また、Ｒ₁及びＲ₄は、先に定義した通りである。

【0058】

スキーム７（方法７）：

【化14】

【0059】

化合物（ＸＩＸ）を得るために、化合物（Ｘ）を鹸化反応に付す。化合物（ＸＸ）を得るために、化合物（ＸＩＸ）をトリホスゲンの存在下で縮合反応に付す。化合物（ＸＸＩ）を得るために、化合物（ＸＸ）をハロゲン化誘導体Ｒ_c''Ｘ、又は保護基の存在下でアルキル化反応に付す。Ｒ_c'及びＲ_cが先に定義した通りである化合物（ＸＸＩＩ）を得るために、化合物（ＸＸＩ）をマロン酸誘導体との縮合反応に付す。式（ＸＸＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下で、Ｒ₁が先に定義した通りである式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得るために、
−鈴木カップリング反応に基づき、フェニルボロン酸若しくはヘテロアリールボロン酸誘導体、又はフェニルボロン酸エステル若しくはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応に付し、
−又は、あるいは、ベンゾフェノンイミンによるイミノ化反応に付し、次いで、酸加水分解及び式Ｒ₆ＳＯ₂Ｃｌのスルホニルクロリドによるアルキル化反応に付し；
−又は、あるいは、シアン化亜鉛によるシアノ化反応に付し、次いで、酸加水分解及びエステル化又はアミンＲ₅Ｒ₆ＮＨ₂とのペプチドカップリング反応に付す。Ｒ_C''が水素である式（Ｉ）の化合物を得るために、化合物（ＸＸＩＩＩ）を脱保護化反応に付す。

【0060】

以下の実施例は、発明に基づく使用に準拠した特定の化合物の製造を記載する。これらの実施例は、本発明に基づく使用のために、式（Ｉ）を限定するものではなく、単に説明するものである。 例示された化合物の数は、以下の表に示されたものを参照し、それは、幾つかの化合物の化学構造及び物理的性質を示す。

【0061】

上記のスキームにおいて、出発化合物、反応物、及び中間化合物は、その製造が記載されていない場合、市販されているか、又は文献に記載されているか、さもないと、それに記載されているか、又は当業者に公知である方法に基づき製造できる。式（Ｉ）の化合物を製造するために使われる特定の中間体は、また、以下に示す実施例において明らかになるように、式（Ｉ）の最終生成物の機能を果たすことができる。

【0062】

例として、以下の化合物から選択される式（Ｉ）の誘導体は、膀胱がんの処置のための薬剤を製造するために使用することができる：
６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ ピリジン−１−イル｝安息香酸、
３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸、
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸、
３−｛３［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ ピリジン−１−イル｝ベンズアミド、
６−（｛１−［３−（５−メチル−１，３，４ オキサジアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
６−（｛１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
Ｎ−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］
ピリジン−１−イル｝メタンスルホンアミド、
２−モルホリン−４−イルエチル３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸塩
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド、
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸；
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、
３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸、
３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド、
６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸；

【0063】

略号
ＴＯＴＵ：Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン；
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル；
ＤＭＦ：ジメチルホルミアミド；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
Ｂｉｎａｐ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；

【0064】

ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚ及び４００ＭＨｚ装置で実施した。
−融点は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−４５０装置で測定した。
−質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（ＵＶ：ＰＤＡ９９６、ＭＳ：ＬＣＺ）；Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（ＵＶ：ＰＤＡ９９６、ＭＳ：ＺＱ（Ｓｉｍｐｌｅ Ｑｕａｄ）ＺＱ１）；Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（ＵＶ：ＰＤＡ９９６、ＭＳ：ＺＱ（Ｓｉｍｐｌｅ Ｑｕａｄ）ＺＱ２）；Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ（ＵＶ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ、ＭＳ：ＳＱＤ（Ｓｉｍｐｌｅ Ｑｕａｄ）ＳＱＷ）；Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ；Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ；Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ装置で実施した。

【実施例】

【0065】

〔実施例１〕
６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物Ｎｏ．１）

【0066】

２−アミノ−５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）安息香酸メチル
トリエチルアミン（１３．４ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）、そして次いで、窒素雰囲気下、０℃で、４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−カルボニルクロリド（１３．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）（ＷＯ第０５／０２８４７６号で記載された）を、１，２−ジクロロエタン（２５０ｍｌ）中のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）［J.Chem. Soc.；(1955)，2834-2836に記載された］に加えた。外界温度で４．５時間撹拌した後、反応媒体を濾過した。得られた残量物を、１，２−ジクロロエタンで洗浄した。減圧下４０℃で終夜乾燥した後、黄色の固体（３ｇ）を得た。
得られた残留物をＮＭＰ（１００ｍｌ）中の溶液に置いた。水（１０ｍｌ）中のＫＯＨ（８．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、外界温度で滴下した。反応媒体を８０℃で、６時間加熱し、次いで、外界温度で、１Ｎの塩酸水溶液上に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、そして次いで、４０℃で、減圧下、終夜、乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ジクロロメタン／メタノール／０．１％トリエチルアミン混合物で溶出を実施した後、黄色固体（５．５ｇ）を得た。
窒素雰囲気下、外界温度で、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の得られた残留物（５．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）に、炭酸セシウム（７ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を加え、次いで、ヨウ化メチル（１．３４ｍｌ、０．０２２ｍｏｌ）を滴下しながら加えた。２４時間、外界温度で撹拌した後、反応媒体を水上に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、そして次いで、終夜４０℃で、減圧下乾燥した。黄色の固体（５．１ｇ）を得た。
融点：１９２℃；
ＭＨ＋：２９６。

【0067】

５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ］安息香酸メチル
トリホスゲン（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、無水のジオキサン（２０ｍｌ）中の、２−アミノ−５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）安息香酸メチル（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、外界温度で、加えた。１００℃で、２時間、加熱した後、ｎ−プロピルアミン（０．２８ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（０．７１ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を、外界温度で反応媒体に加えた。外界温度で１８時間撹拌した後、Ｈ₂Ｏを加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（９８／２）混合物で実施した。黄色固体（０．４１０ｇ）を得た。
融点：２０５℃；
ＭＨ＋：３８１。

【0068】

６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．３８ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を、外界温度で、メタノール（１０ｍｌ）中の５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ］安息香酸メチル（０．４３６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。 ２時間還流下で加熱した後、メタノールを減圧下で濃縮した。１Ｎの塩酸水溶液を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、そして次いで、終夜、４０℃で、減圧下で乾燥した。黄色固体（０．２７ｇ）を得た。
融点：３０４℃；
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）。

【0069】

〔実施例２〕
３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸ナトリウム塩（化合物Ｎｏ．１０）

【0070】

２−アミノ−５−［１−ブロモ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル）］安息香酸メチル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）安息香酸メチル（０．６７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、外界温度で加えた。２時間３０分撹拌した後、水を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、そして減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．７７ｇ）を得た。
融点：２３０℃；
ＭＨ＋：３７５，３７７；

【0071】

２−アミノ−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸メチル
［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（０．２４８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、水（２ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．５７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中の、２−アミノ−５−［１−ブロモ（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル）］安息香酸メチル（０．４３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性アルゴン雰囲気下で加えた。反応媒体を９０℃、２時間加熱した。反応媒体を１Ｎの塩酸水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に置いた。ヨウ化メチル（３０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０５２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間外界温度で撹拌した後、反応媒体を水で加水分解し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた固体をメタノールに取り込んだ。濾過し、５０℃で、減圧下、終夜乾燥した後、 黄色固体（０．３７９ｇ）を得た。
融点：２０３℃；
ＭＨ＋：４３０。

【0072】

５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ］安息香酸メチル
トリホスゲン（０．１８１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸メチル（０．７５ｇ、０．８ ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を１００℃で、３時間加熱した。プロピルアミン（０．１４ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）を外界温度で加えた。２時間、外界温度で撹拌した後、反応媒体を水で加水分解した。媒体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下、５０℃で終夜乾燥した。得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物を用いて精製した。黄色固体（０．２７ｇ）を得た。
融点：２１２℃；
ＭＨ＋：５１５。

【0073】

３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．３１ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍｌ）中の、５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ］安息香酸メチル（０．２７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を７０℃で、５．５時間加熱した。 メタノールを減圧下で濃縮した。残留物を水に取り込んだ。水相を１Ｎの塩酸水溶液で酸性にし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた固体をメタノールに取り込み、次いで、濾過し、５０℃、減圧下で終夜乾燥した。黄色固体（０．２４５ｇ）を得た。
融点：３６５℃；
ＭＨ＋：４６９；

【0074】

３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸ナトリウム塩
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．５１ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸（０．２４５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を、１．５時間、外界温度で撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加えた後、生成した沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、終夜減圧下で、５０℃で乾燥した。黄色固体（０．２４２ｇ）を得た。
融点：３８３℃；
ＭＨ＋：４６９；
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１１．９（ｂｓ，１Ｈ）。

【0075】

〔実施例３〕
３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（化合物Ｎｏ．８）

【0076】

３−［（４−アミノ−３−カルボキシフェニル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
トリエチルアミン（３．６８ｍｌ、０．０２６ｍｏｌ）、次いで、窒素雰囲気下外界温度で、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）［ＷＯ第０６／０９７６２５号に記載された］を、１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中の、４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン６−カルボニルクロリド（４．０２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）に加えた。外界温度で２４時間撹拌した後、反応媒体を濾過し、１，２−ジクロロエタンで洗浄し、次いで、１Ｎの塩酸水溶液、次いで、水で洗浄した。減圧下４０℃で、終夜乾燥した後、得られた生成物を、ＮＭＰ（６０ｍｌ）に溶解した。水（１１ｍｌ）中に溶解した水酸化カリウム（３．５９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を１００℃、８時間加熱し、次いで、１Ｎの塩酸水溶液上に注いだ。濾過後、得られた固体を水ですすぎ、次いで、培養器中、終夜減圧下、４０℃で乾燥した。黄色固体（５．４５ｇ）を得た。
ＭＨ＋：３２６。

【0077】

３−｛［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
炭酸セシウム（９．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、次いで、ヨウ化メチル（１．８ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の、３−［（４−アミノ−３−カルボキシフェニル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（４．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に外界温度で加えた。外界温度で４．５時間撹拌した後、反応媒体を水で加水分解した。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、次いで、４０℃、減圧下で、終夜乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタンで実施した。黄色固体（１．３ｇ）を得た。
ＭＨ＋：３５４。

【0078】

３−（｛３−（メトキシカルボニル）−４−［（プロピルカルバモイル）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
トリホスゲン（０．１４ｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）を、外界温度、窒素雰囲気下で、無水ジオキサン（１０ｍｌ）の、３−｛［４−アミノ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）に加えた。１時間１５分、１００℃で加熱した後、ｎ−プロピルアミン（０．１２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ） 及びトリエチルアミン（０．２９ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を、外界温度で反応媒体に加えた。外界温度で、４時間撹拌した後、反応媒体を水で加水分解した。得られた固体を濾過し、水ですすぎ、次いで、減圧下、４０℃で、終夜乾燥した。得られた固体をＴＨＦで粉砕し、次いで、濾過し、減圧下、４０℃で、終夜乾燥した。黄色固体（０．２１ｇ）を得た。
融点：２６６℃
ＭＨ＋：４３９。

【0079】

３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を外界温度で、メタノール（５ｍｌ）中の、３−（｛３−（メトキシカルボニル）−４−［（プロピルカルバモイル）アミノ］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０．２１ｇ）に加えた。４時間還流下で加熱した後、反応媒体を１Ｎの塩酸水溶液で酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、次いで、水ですすぎ、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。得られた固体を、メタノールから高温条件下で再結晶し、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．１１８ｇ）を得た。
融点：３８４℃
ＭＨ＋：３９３
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ），１３．７（ｓ，１Ｈ）。

【0080】

〔実施例４〕
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸ナトリウム塩（化合物Ｎｏ．４９）

【0081】

２−｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸メチル
トリホスゲン（２．１４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、外界温度で不活性雰囲気下、ジオキサン（５０ｍｌ）中の、２−アミノ−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カボニル）安息香酸メチル（２．５８ｇ、６ｍｍｏｌ）に加えた。還流下で７時間加熱した後、４−フルオロベンジルアミン（２．２５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を外界温度で加えた。反応媒体を還流下で３時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を水で粉砕した。濾過した後、固体をメタノールですすぎ、次いで、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（３．３ｇ）を得た。
ＭＨ＋：５８１。

【0082】

３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２．８５ｍｌ、０．０２８５ｍｏｌ）を、メタノール（２５０ｍｌ）に溶解した２−｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸メチル（３．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）に加えた。還流下で２時間加熱した後、反応媒体を１Ｎの塩酸水溶液（５０ｍｌ）で酸性にし、次いで、水（７００ｍｌ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（３．０１ｇ）を得た。
ＭＨ＋：５３５。

【0083】

３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸メチル
炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を窒素雰囲気下、外界温度で、３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水（２００ｍｌ）で洗浄し、そして次いで、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（１．３５ｇ）を得た。
ＭＨ＋：５６３。

【0084】

３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸ナトリウム塩
１Ｎの水酸化リチウム水溶液（２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の、 ３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸メチル（１．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を還流下で５時間加熱し、次いで、５℃で、１Ｎの塩酸水溶液（４５ｍｌ）で酸性にし、そして最終的に水（２００ｍｌ）で希釈した。濾過した後、得られた残留物を減圧下、４０℃で終夜乾燥した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）中の得られた黄色固体（０．３５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に加えた。濾過した後、得られた残留物を、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．３９ｇ）を得た。
ＭＨ＋：５４９
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：３．６２（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１８（ｐｓｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｐｓｔ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６０（ｐｓｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｐｓｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９５（ｐｓｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２６−８．３０（ｐｓｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．９６−９．０１（ｐｓｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２２−９．２４（ｍ，１Ｈ），９．８８−９．９１（ｐｓｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。

【0085】

〔実施例５〕
３−｛３［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド（化合物Ｎｏ．２９）
塩化アンモニウム（１０．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＯＴＵ（４９．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、０℃、不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸（４６．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を、１２時間、外界温度で撹拌し、次いで、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．０４２ｇ）を得た。
ＭＨ＋：４６８
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：δ＝０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．６６（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，７．３Ｈｚ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４−７．４２（２ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６１（２ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．２３（２ｍ，２Ｈ），８．４１−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．２Ｈｚ），９．２７（ｄ，１Ｈ，１．９Ｈｚ），９．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１１．８３（ｓ，１Ｈ）。

【0086】

〔実施例６〕
６−（｛１−［３−（５−メチル−１，３，４ オキサジアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物 Ｎｏ．３４）

【0087】

Ｎ′−アセチル−３−｛３−［２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンゾヒドラジド
アセトヒドラジド（２９．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＴＯＴＵ（９８．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃で、ＤＭＦ（６ｍｌ）中の、３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸（９３．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を０℃で１時間、次いで、５０℃で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。 残留物をメタノール（１０ｍｌ）に取り込んだ。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで、そしてペンタンで洗浄し、次いで、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（４５ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋：５２５。

【0088】

６−（｛１−［３−（５−メチル−１，３，４ オキサジアゾール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
オキシ塩化リン（１ｍｌ）中のＮ′−アセチル−３−｛３−［２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンゾヒドラジド（３５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、１００℃で、１５分加熱した。反応媒体を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水で、そして飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、溶出はメタノールで実施した。黄色固体（０．０２５ｇ）を得た。
ＭＨ＋：５０７
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．７１−８．７４（ｍ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），９．８６−９．９０（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【0089】

〔実施例７〕
６−（｛１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物Ｎｏ．３６）

【0090】

３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イルカルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｅ）−ヒドロキシエタンイミドイル］ベンズアミド
１，１′−カルボニルジイミダゾール（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、外界温度、不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸（９４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に加えた。外界温度で１２時間撹拌した後、アセトアミドオキシム（２２．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を外界温度で、５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、次いで、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．１０１ｇ）を得た。
ＭＨ＋：５２５。

【0091】

６−（｛１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の、３−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イルカルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｅ）−ヒドロキシエタンイミドイル］ベンズアミド（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で、５時間加熱した。反応媒体を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルに取り込み、濾過し、次いで、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．０８３ｇ）を得た。
ＭＨ＋：５０７
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．７９（ｍ，１Ｈ），９．２５．９．２８（ｍ，１Ｈ），９．８５−９．９０（ｍ，１Ｈ），１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【0092】

〔実施例８〕
Ｎ−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝メタンスルホンアミド（化合物Ｎｏ．１３）

【0093】

５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−（プロピルカルバモイル）アミノ安息香酸メチル
トリホスゲン（０．５５ｇ、０．００１９ｍｏｌ）を、外界温度、不活性雰囲気下で、無水ジオキサン（３０ｍｌ）中の、２−アミノ−５−［１−ブロモ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル）］安息香酸メチル（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を１００℃で、１．５時間加熱した。ｎ−プロピルアミン（０．４４ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を外界温度で加えた。２時間３０分後、反応媒体を水で加水分解した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンで粉砕し、濾過し、次いで、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。
ＭＨ＋：４５９，４６１
融点：２３６℃。

【0094】

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３．１４ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を外界温度で、メタノール（２０ｍｌ）中の、５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−［（プロピルカルバモイル）アミノ安息香酸メチル（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）に加えた。還流下で３時間加熱した後、反応媒体を１Ｎの塩酸水溶液で加水分解した。得られた沈殿物を濾過し、メタノールですすぎ、そして減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（１．０９ｇ）を得た。
ＭＨ＋：４２７，４２９
融点：３２２℃。

【0095】

６−［（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
炭酸セシウム（１．４５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．１３ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）、ｂｉｎａｐ（０．２７８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２０４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を外界温度で、アルゴン雰囲気下、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の、６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．９５５ｇ、２ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を、１１０℃、１８時間加熱した。反応媒体を、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
得られた残留物を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。２Ｎの塩酸水溶液（４．５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）を外界温度で加えた。外界温度で４時間撹拌した後、反応媒体を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン、メタノールで洗浄し、次いで、減圧下、４０℃で、終夜乾燥した。赤色固体（０．５５８ｇ）を得た。
ＭＨ＋：３６４。

【0096】

Ｎ−｛３−［（２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝メタンスルホンアミド
メシルクロリド（０．１ ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を、０℃、不活性雰囲気下で、ピリジン（５ｍｌ）中の、６−［（１−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加えた。メタノールを加えた後、反応媒体を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り込んだ。有機相を１Ｎの塩酸水溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を高温条件でメタノールから再結晶し、そしてシリカゲルフリット（silica gel frit）で精製し、溶出をＤＭＦで実施した。オレンジ色の固体（０．０５７ｇ）を得た。
融点：３３４℃；
ＭＨ＋：４４２；
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）。

【0097】

〔実施例９〕
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸２−モルホリン−４−イルエチル塩酸塩（化合物Ｎｏ．８２）
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．０２２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１８９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の、３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）酸（０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に加えた。外界温度で１８時間、次いで、５０℃で８時間撹拌した後、反応媒体を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。黄色の得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物で実施した。１Ｎの塩酸水溶液（０．６１ｍｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中の、得られた黄色固体（０．３３４ｇ）に加えた。反応媒体を外界温度で１時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、次いで、反応媒体を濾過した。得られた沈殿物をジエチルエーテルですすぎ、次いで、減圧下、５０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．２９８ｇ）を得た。
融点：２１５℃
ＭＨ＋：６６２
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：３．２１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９０−４（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，１Ｈ），９．８３（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９（ｓ，１Ｈ）。

【0098】

〔実施例１０〕
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｎｏ．１１６）
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０６ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）、 ＴＯＴＵ（０．１３４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸（０．１５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を８０℃で１６時間加熱した。反応媒体を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物で実施した。ジエチルエーテル中の１Ｎの塩酸溶液（０．２３ｍｌ）を得られた黄色固体（０．０９５ｇ）に加えた。１時間撹拌した後、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、次いで、減圧下、５０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．１ｇ）を得た。
融点：２４７℃
ＭＨ＋：６１９
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：２．５０（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．６４−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。

【0099】

〔実施例１１〕
３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸ナトリウム塩（化合物 Ｎｏ．７２）

【0100】

３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸プロピル
炭酸セシウム（１．３７１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）及びヨウ化プロピル（０．７１５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸（０．７５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を窒素雰囲気下、外界温度で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール （７５／１）混合物で実施した。黄色固体（０．５５ｇ）を得た。
ＭＨ＋：６１９。

【0101】

３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸ナトリウム塩
１Ｎの水酸化リチウム水溶液（８．９ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の、３−（３−｛［３−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルボニル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）安息香酸プロピル（０．５５ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を還流下で６時間加熱し、次いで、５℃で、１Ｎの塩酸水溶液（１７ｍｌ）により酸性にし、最終的に水（１００ｍｌ）で希釈した。濾過した後、得られた残留物を減圧下、４０℃で終夜乾燥した。
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．４０８ｍｌ、０．４０８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）中の、得られた黄色固体（０．２４ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）に加えた。濾過した後、得られた残留物を、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．２４ｇ）を得た。
ＭＨ＋：５７７
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，１．７１（ｔｑ，Ｊ１／Ｊ２＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｐｓｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４９（３ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｐｓｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（２ｍ，２Ｈ），８．２８（ｐｓｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），８．９９−９．０２（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｍ，１Ｈ），９．９０（ｐｓｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【0102】

〔実施例１２〕
３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物Ｎｏ．１１２）

【0103】

５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝安息香酸メチル
ジオキサン（４０ｍｌ）で希釈したトリホスゲン（３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１６０ｍｌ）中の２−アミノ−５−［１−ブロモ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル）］安息香酸メチル（５．５７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下で加えた。反応媒体を、還流下で１時間加熱した。４−フルオロベンジルアミン（３．７ｇ、０．０３０ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６．２２ｍｌ、０．０４５ｍｏｌ）を、外界温度で加えた。反応媒体を外界温度で４時間撹拌し、次いで、水で加水分解した。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、減圧下、５０℃で終夜乾燥した。得られた固体をメタノールに取り込み、濾過し、メタノールですすぎ、減圧下、終夜乾燥した。黄色固体（１２ｇ）を得た（収率＝９５．５％）。
ＭＨ＋：５２５，５２７
融点：２０３℃

【0104】

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２２．３３ｍｌ、２２．３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）中の、５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−｛［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］アミノ｝安息香酸メチル（７．８ｇ、０．０１４９ｍｏｌ）に加えた。反応媒体を還流下で２．５時間加熱した。水で加水分解した後、得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、そして減圧下、５０℃で終夜乾燥した。
得られた固体を、１Ｎの塩酸水溶液に取り込み水ですすぎ、そして減圧下、５０℃で終夜乾燥した。黄色固体（５．４ｇ）を得た。
融点：３２５℃
ＭＨ＋：４９４，４９６

【0105】

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３９ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を外界温度、不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を、外界温度で１８時間撹拌し、次いで、濾過した。沈殿物を水ですすぎ、次いで、減圧下、５０℃で終夜乾燥した。黄色固体（２．５４ｇ）を得た。
融点：２８０℃
ＭＨ＋：５０７，５０９。

【0106】

３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−ピリジルボロン酸（０．０４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、水（０．２９ｍｌ）に溶解したリン酸カリウム二水和物（０．２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （６．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の、６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−（４−フルオロベンジル）−１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、不活性アルゴン雰囲気下で加えた。反応媒体を、１５０℃で、２０分、マイクロ波加熱した。タルクを通して濾過した後、反応媒体を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（９５／５）混合物で実施した。黄色固体（０．１２ｇ）を得た。
融点：２０７℃
ＭＨ＋：５０６。

【0107】

３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ジエチルエーテル中の１Ｎの塩酸溶液（０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）中の、３−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−６−［（１−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に加えた。外界温度で１時間撹拌した後、反応媒体を濾過した。得られた沈殿物をジエチルエーテルですすぎ、そして減圧下、５０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．１２ｇ）を得た。
ＭＨ＋：５０６
融点：２６７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：３．６０（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｍ，２Ｈ），９．８１（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）。

【0108】

〔実施例１３〕
３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸（化合物Ｎｏ．５３）

【0109】

２−アミノ−５−（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）安息香酸
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を、外界温度で、メタノール（３００ｍｌ）及び水（１２５ｍｌ）中の、２−アミノ−５−［１−ブロモ−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル）］安息香酸メチル（３．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を還流下で６時間加熱し、次いで、１Ｎの塩酸水溶液（１４０ｍｌ）を加えた。減圧下でメタノールを濃縮した後、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで、減圧下、４０℃で１８時間乾燥した。黄色固体（３．５３ｇ）を得た。
ＭＨ＋：３６０，３６２。

【0110】

２−（アセチルアミノ）−５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸
無水酢酸（３０ｍｌ）中の、２−アミノ−５−（１−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）安息香酸（０．９２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ） を、還流下、５．５時間加熱した。反応媒体を減圧下で濃縮した。残留物を水に取り込み、次いで、濾過し、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（１．１ｇ）を得た。
ＭＨ＋：４０２，４０４。

【0111】

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−３−プロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｎ−プロピルアミン（１．３２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、０℃で、氷酢酸（１５ｍｌ）中の、６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン４−オン（０．９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を、１６０℃、４５分マイクロ波で加熱した。反応媒体を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、炭酸ナトリウムの飽和水溶液に取り込んだ。得られた沈殿物を濾過し、次いで、減圧下、５０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．６７ｇ）を得た。
ＭＨ＋：４２５，４２７。

【0112】

３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸メチル
３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．３５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、水（３ｍｌ）に溶解したリン酸カリウム（０．６８９ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１５ｍｌ）中の、６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−メチル−３−プロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．６９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を１５０℃、１５分マイクロ波加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。水（１００ｍｌ）を加えた後、沈殿物を濾過し、次いで、減圧下、５０℃で終夜乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（５０／１）混合物で実施した。
ＭＨ＋：４８１。

【0113】

３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（７．６５ｍｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸メチル（０．７３５ｇ、１．５３ ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を還流下、２．５時間加熱した。１Ｎの塩酸水溶液（１０ｍｌ）で酸性にした後、反応媒体を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍｌ）に、取り込んだ。得られた沈殿物を濾過し、減圧下、５０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．５２ｇ）を得た。
ＭＨ＋：４６７
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３９（２ｍ，２Ｈ），８．５５−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．７９−８．８２（ｍ，１Ｈ），９．３０−９．３４（ｍ，１Ｈ），９．８８−９．２２（ｍ，１Ｈ），１３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【0114】

〔実施例１４〕
３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド（化合物Ｎｏ．５５）
塩化アンモニウム（０．１０７ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＴＯＴＵ（０．３２８ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１７ｇ、４ｍｍｏｌ）を、外界温度、不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、３−｛３−［（２−メチル−４−オキソ−３−プロピル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）カルボニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル｝安息香酸（０．２３３ｇ、０．５ｍｏｌ）に加えた。反応媒体を外界温度で５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）を残留物に加えた。得られた沈殿物を濾過し、次いで、減圧下、５０℃で終夜乾燥した。黄色固体（０．２３０ｇ）を得た。
ＭＨ＋：４６６
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：０．９８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．４２−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．８２−８．８５（ｍ，１Ｈ），９．３９−９．４１（ｍ，１Ｈ），９．９０−９．９５（ｍ，１Ｈ）。

【0115】

〔実施例１５〕
６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．３）
ホルムアミジン酢酸塩（０．３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（７ｍｌ）中の、２−アミノ−５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルボニル）安息香酸（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（ＷＯ第０６／０９７６２５号に記載された）に加えた。反応媒体を、１５０℃、２５分マイクロ波で加熱した。反応媒体を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で加水分解した。水相をジクロロメタンで抽出した。不均一な有機相を濾過した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（９０／１０）混合物で実施した。黄色固体（５４ｍｇ）を得た。
ＭＨ＋：２９１
融点：２８９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７．２９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．７０（ｍ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．５２−９．５３（ｍ，１Ｈ），１２．５（ｓ，１Ｈ）。

【0116】

〔実施例１６〕
３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸ナトリウム塩（化合物Ｎｏ．２２１）

【0117】

５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝アミノ）安息香酸メチル
トリホスゲン（４．７５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、外界温度、不活性雰囲気下で、ジオキサン（２２０ｍｌ）中の、２−アミノ−５−（｛１−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸メチル（４．９９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に加えた。還流下５時間加熱した後、２−（４−フルオロフェノキシ）−１−エチルアミン（６．２１ｇ、４０ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．０５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を外界温度で加えた。反応媒体を、還流下で３時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を水で粉砕した。濾過した後、固体をメタノールですすぎ、次いで、減圧下、４０℃で、終夜乾燥した。黄色固体（６．６７ｇ）を得た。
ＭＨ＋：５５５。

【0118】

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−［２−（４−フルオロフェノキシ） エチル］キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６０．１ｍｌ、６０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（６００ｍｌ）に溶解した５−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−２−（｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］カルバモイル｝アミノ）安息香酸メチル（６．６７ｇ、１２ｍｍｏｌ）に加えた。還流下、２時間加熱した後、反応媒体を１Ｎの塩酸水溶液（１２０ｍｌ）で酸性にし、次いで、水（２０００ｍｌ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下、４０℃で乾燥した。黄色固体（５．８３ｇ）を得た。
ＭＨ＋：５２３．２，５２５．２。

【0119】

６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
炭酸セシウム（７２２ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）及びヨウ化プロピル（５．６５ｇ、３３．２４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の、６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．６ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を窒素雰囲気下、外界温度で、１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水（７００ｍｌ）で洗浄し、次いで、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（５．７４ｇ）を得た。
ＭＨ＋：５６５，５６７。

【0120】

３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸メチル
３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２．１７８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、水（３０ｍｌ）に溶解したリン酸カリウム（４．２７９ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）、及び テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （５８２．４ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１８０ｍｌ）中の、６−［（１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルボニル］−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．７ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を１２０℃で１５分マイクロ波加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール（１００／１）混合物で実施した。黄色固体（４．３２ｇ）を得た。
ＭＨ＋：６２１．３。

【0121】

３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸ナトリウム塩
１Ｎの水酸化リチウム水溶液（６９．６ｍｌ、６９．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の、３−［３−（｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−プロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝カルボニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル］安息香酸メチル（４．３２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）に加えた。反応媒体を還流下で３時間加熱し、次いで、外界温度で、１Ｎの塩酸水溶液（１５０ｍｌ）により酸性にし、最終的に、水（７００ｍｌ）で希釈した。濾過した後、得られた残留物を、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５．８８ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）中の黄色の得られた固体（４．１１ｇ、６ｍｍｏｌ）に加えた。濾過した後、得られた残留物を、減圧下、４０℃で終夜乾燥した。黄色固体（３．４６ｇ）を得た。ＭＨ＋：６０７．３
融点：１９０〜２０５℃（分解）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｔｑ，Ｊ１＝Ｊ２＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．００（２ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１６（２ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９８（２ｍ，２Ｈ），８．２６−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．４９−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．９７−９．０２（ｍ，１Ｈ），９．２６−９．２８（ｍ，１Ｈ），９．８９−９．９３（ｍ，１Ｈ）。

【0122】

以下の表は、発明に基づく幾つかの化合物の化学構造及び物理的特性を示す。この表において：
−Ｍｅ及びＥｔは、メチル及びエチル基をそれぞれ表し；
−波線は、分子の残部にくっつく結合を表し；
−“Ｍ．ｐ．”は、摂氏で示す化合物の融点を表し；
−“Ｍ＋Ｈ⁺”は、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィ−質量分析）で得られた化合物の質量を表す。

【0123】

【表1】

【0124】

【表2】

【0125】

【表3】

【0126】

【表4】

【0127】

【表5】

【0128】

【表6】

【0129】

【表7】

【0130】

【表8】

【0131】

【表9】

【0132】

【表10】

【0133】

【表11】

【0134】

【表12】

【0135】

【表13】

【0136】

【表14】

【0137】

【表15】

【0138】

【表16】

【0139】

【表17】

【0140】

【表18】

【0141】

【表19】

【0142】

【表20】

【0143】

【表21】

【0144】

【表22】

【0145】

【表23】

【0146】

【表24】

【0147】

【表25】

【0148】

【表26】

【0149】

【表27】

【0150】

【表28】

【0151】

【表29】

【0152】

【表30】

【0153】

【表31】

【0154】

【表32】

【0155】

【表33】

【0156】

【表34】

【0157】

【表35】

【0158】

【表36】

【0159】

【表37】

【0160】

【表38】

【0161】

【表39】

【0162】

【表40】

【0163】

【表41】

【0164】

【表42】

【0165】

【表43】

【0166】

【表44】

【0167】

【表45】

【0168】

【表46】

【0169】

【表47】

【0170】

【表48】

【0171】

【表49】

【0172】

【表50】

【0173】

【表51】

【0174】

【表52】

【0175】

【表53】

【0176】

【表54】

【0177】

【表55】

【0178】

【表56】

【0179】

【表57】

【0180】

【表58】

【0181】

【表59】

【0182】

【表60】

【0183】

【表61】

【0184】

【表62】

【0185】

【表63】

【0186】

本発明に記載の化合物は、膀胱癌の処置に対するそれらの活性を決定する（determine）薬理試験にかけた。

【0187】

〔実施例１７〕
ＦＧＦ受容体３のＳｅｒ２４９Ｃｙｓ突然変異を保有する（carry）ＴＣＣ９７−７型の膀胱癌腫瘍細胞の血清誘導増殖を阻害するＦＧＦ−Ｒアンタゴニストの能力の評価、及びそれらの弱い細胞毒性効果の証明
これをするために、２０００の細胞を、５０μｌの完全培地（Ｈａｍ−Ｆ／１２、１％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、１％インスリン／トランスフェリン／セレン、ヒドロコルチゾン）に、朝に播種した。夕方に、５０μｌの種々の化合物を、０．０１、０．１、１及び１０μＭの最終濃度を得るために、完全培養培地中の希釈後０．０２、０．２、２又は２０μＭで加えた。３日後、細胞増殖を細胞数に対応する各ウェルの下部で核数を測定することによって評価した。核は、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２(Invitrogen, ref H3570)でのラベリングによって検出した。ＰＢＳ中で１／５０００に希釈した１００μｌのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２を、非固定細胞において外界温度で３０分間各ウェルに加えた。核は、Ａｃａｐｅｌｌａ（PerkinElmer）画像ソフトウェアを使用してＯｐｅｒｅｔｔａ（PerkinElmer）を用いて蛍光により３５０ｎｍで×２倍率で検出し、そしてＣｏｌｕｍｂｕｓ（PerkinElmer）画像解析ソフトウェアを用いて解析した。細胞増殖の阻害率は、ＴＣＣ９７−７細胞がＦＧＦ−Ｒアンタゴニストの不存在下で培養した、ウェル中に存在する核の数を０％阻害であると考えることによって算出した。１００％阻害は細胞をもはや含有しないウェルに対応しよう。本発明の化合物は、１０μＭ以下の用量で２０％以上の阻害が認められる瞬間から、活性であると考えられる。

【0188】

その増殖抑制能力と並行して、ＦＧＦ−Ｒアンタゴニストの潜在的細胞毒性効果は、膜を透過する細胞の数を定量化することによって測定された。細胞の原形質膜における細孔の外観は、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２を、より容易に細胞中に浸透させることができる細胞死の状態に対応した。これは核内に検出される蛍光の量の非常に強い増加によって反映される。細胞死の状態における細胞の百分率は、１００を乗じた、核の総数に対する非常に蛍光性核の数間の比率によって算出された。観察は、細胞増殖に対する核の定量化と同じやり方で行った。

【0189】

以下のように、化合物２９、４９、５５、７１、７９、１０８、１１２、１１６、１４０、１４８、２０７、２２０、２９１、２２１、２２４、２２６及び２３２は、０．１、１又は１０μＭの用量において２０％より大きくＴＣＣ９７−７細胞の増殖を阻害することができた。透過細胞の数が１０μＭの最大用量で２５％を超えないことから、この阻害は強い細胞毒性の結果ではない（表２）。

【0190】

【表64】

【0191】

〔実施例１８〕
血清補足培地で培養した、ＦＧＦ受容体３のＳｅｒ２４９Ｃｙｓの突然変異を保有するＴＣＣ９７−７膀胱癌細胞のＡＴＰ含量を減少させるＦＧＦ−Ｒアンタゴニストの能力の評価
これをするために、３０００の細胞を、５０μｌの完全培地（Ｈａｍ−Ｆ／１２、１％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、１％インスリン／トランスフェリン／セレン、ヒドロコルチゾン）に播種した。１６時間後、５０μｌの種々の化合物を、０．１、１、１０及び３０μＭの最終濃度を得るために、完全培養培地に希釈後０．２、２、２０又は６０μＭで加えた。３日後、細胞のＡＴＰ含量を、供給元の推奨に従ってCell Titer−Glo（登録商標）ルミネセンス細胞生存性アッセイキット(Promega, France)を用いて測定した。細胞内ＡＴＰ量の阻害率は、アンタゴニストの不存在下で培養した細胞のＡＴＰ含量を０％阻害と考えることによって算出した。１００％阻害はＡＴＰ含量がゼロであるウェルに対応し得る。本発明の化合物は、３０μＭ以下の用量で２０％以上の阻害が認められる瞬間から、活性であると考えられる。

【0192】

以下のように、化合物２９、４９、５５、７１、７９、１１２、１１６、１４８、２０７、２２０、２９１、２２１、２２４、２２６、２３２及び２４０は、１、１０又は３０μＭの用量において２０％より大きくＴＣＣ９７−７細胞中の細胞内ＡＴＰ量を阻害することができる（表３）。

【0193】

【表65】

【0194】

〔実施例１９〕
血清補足培地で培養した、ＦＧＦ受容体３のＳｅｒ２４９Ｃｙｓの突然変異を保有するＴＣＣ９７−７膀胱癌細胞のＥｒｋを含むそして増殖を制御するシグナル伝達経路のリン酸化を減少させＦＧＦ−Ｒアンタゴニストの能力の評価
これをするために、３ｘ１０⁵細胞を、１.９ｍｌの完全培地（Ｈａｍ−Ｆ／１２、１％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、１％インスリン／トランスフェリン／セレン、ヒドロコルチゾン）に、６ウェルプレートに播種した。４８時間後、１００μｌの種々の化合物を、１０μＭの最終濃度を得るために、無血清培養培地に希釈後２００μＭで加えた。４時間後、培地を取り除き、細胞を冷ＰＢＳ及びプロテアーゼのカクテル（Pierce, 78440）を含有する８０μｌのＲＩＰＡ緩衝液（Sigma, R0278）ですすぎ、そしてホスファターゼ阻害剤を４℃で３０分間各ウェルに加えた。タンパク質溶解物は次いで回収しそして４℃において１０分間１３０００ｒｐｍで遠心分離した。上清は次いでアクリルアミドゲル電気泳動によって分離した（４−２０％）。ニトロセルロース膜上に移動後、膜をＴＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ、５％スキムミルク中で、外界温度で１時間飽和し、そして次に抗ホスホＥｒｋ（Cell Signaling Technology, 4377）、又はＴＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ、０．１％ＢＳＡ中で１／１０００に希釈した抗ＧＡＰＤＨ（Cell Signaling Technology, 5174）一次抗体の存在下、４℃で終夜インキュベートした。次の日、ＴＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎで３回洗浄後、膜を、ＴＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ、０．１％ＢＳＡ中で１／１０００に希釈したＨＲＰ（Cell Signaling Technology, 7074）に結合した二次抗体で、３時間インキュベートした。SuperSignal West Dura化学ルミネセンス基質試薬（Pierce）を用いて可視化後、Ｅｒｋのリン酸化又はＧＡＤＰＨに対応するバンドをChemiGenius（Syngene）アナライザーを用いて定量化した。次に結果を、ＤＭＳＯ対照条件で検出したＥｒｋリン酸化の阻害率として表した。本発明の化合物は、１０μＭ以下の用量で２０％以上の阻害が認められる瞬間から、活性であると考えられる。

【0195】

以下のように、化合物４９、２０７、２２１、２２４及び２９０は、１０μＭの用量において２０％より大きくＴＣＣ９７−７細胞中のＥｒｋリン酸化を阻害することができる（表４）。

【0196】

【表66】

【0197】

別の態様によれば、本発明は、活性成分として、膀胱癌の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。これらの医薬組成物は、膀胱癌の処置のために使用される、式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物、又は薬学的に許容される塩、及びまた少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤の有効量を含有する。該賦形剤は、所望の医薬品形態及び投与方法により、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。

【0198】

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所（topical）、局所（local）、気管内、鼻腔内、経皮、膀胱内又は直腸投与のための医薬組成物では、上記式（Ｉ）の活性成分、又はその選択塩、溶媒和物又は水和物は、ユニット投与形態で、従来の医薬品添加剤との混合物として、上述の障害又は疾患の予防又は処置のために動物又は人間に投与することができる。

【0199】

適切なユニット投与形態としては、錠剤、軟質又は硬質ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤及び経口液剤又は懸濁剤などの経口剤型、舌下、口腔（buccal）、気管内、眼内及び鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内、膀胱内又は静脈内投与形態、直腸投与形態、及びインプラントが挙げられる。局所適用では、式（Ｉ）による化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏又はローション剤で使用することができる。

【0200】

本発明の使用による医薬組成物は好ましくは経口で投与される。

【0201】

例として、錠剤における本発明に記載の化合物のユニット投与形態は下記の構成成分を含んでよい：
ＦＧＦ受容体阻害化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ

【0202】

本発明はまた、膀胱癌の処置用薬剤として、上記で定義した医薬組成物に関する。

【0203】

本発明の使用による式（Ｉ）の化合物は、抗血管形成活性を有する１つ又はそれ以上の１つ又は複数の化合物若しくは１つ又はそれ以上の１つ又は複数の細胞毒性化合物単独で、又はそれらとの併用で（化学療法）、さもないと放射線処置との併用で投与することができる。このように、本発明の主題（subject）はまた、１つ又はそれ以上の１つ又は複数の抗癌活性成分と及び／又は放射線療法との併用の、上記で定義したように、式（Ｉ）の化合物の使用である。

【0204】

経口投与のための発明に記載の組成物は、０．０１から７００ｍｇまでの推奨用量を含有する。より高い又はより低い投薬量が適切な特定のケースがあり得るが；そのような投薬量は本発明の文脈から逸脱するものではない。通常の慣行によれば、各患者に適切な投薬量は、投与方法及び年齢、体重及び患者の反応により、そしてまた疾患の進行度により、医師によって決定される。

【0205】

別の態様によれば、本発明はまた、発明に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効用量の患者への投与を含む、膀胱癌を処置する方法に関する。