特許 6099669 イソチアゾロピリジン−２−カルボキサミドおよび医薬としてそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6099669

(24)【登録日】2017年3月3日

(45)【発行日】2017年3月22日

(54)【発明の名称】イソチアゾロピリジン−２−カルボキサミドおよび医薬としてそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 513/04 20060101AFI20170313BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170313BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170313BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170313BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20170313BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170313BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20170313BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20170313BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20170313BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20170313BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20170313BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170313BHJP

   C07H 15/26 20060101ALI20170313BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20170313BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20170313BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20170313BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20170313BHJP

【ＦＩ】

   C07D513/04 343

   A61P43/00 111

   A61P19/02

   A61P25/28

   A61P1/16

   A61P35/00

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P21/02

   A61K31/437

   A61K31/496

   A61K31/5377

   C07H15/26CSP

   C07D519/00 301

   A61K31/706

   A61K31/498

   C07D519/00

   A61K31/501

【請求項の数】7

【全頁数】66

(21)【出願番号】特願2014-547921(P2014-547921)

(86)(22)【出願日】2012年12月18日

(65)【公表番号】特表2015-500855(P2015-500855A)

(43)【公表日】2015年1月8日

(86)【国際出願番号】EP2012075932

(87)【国際公開番号】WO2013092574

(87)【国際公開日】20130627

【審査請求日】2015年12月11日

(31)【優先権主張番号】11306711.0

(32)【優先日】2011年12月20日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】ハウケ・シュツィラート

(72)【発明者】

【氏名】トーマス・レーウ

(72)【発明者】

【氏名】マルティン・ローレンツ

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭５８−２０１７８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１５７８２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５３１３５７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ５１３／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

Ｃ０７Ｈ １５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Ｉ

【化1】

［式中、
Ｘは、＝Ｎ−および＝Ｎ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｘが＝Ｎ−である場合、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され、Ｘが＝Ｎ（Ｏ）−である場合、Ｒ１０は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、ならびに水素からなる系列から選択され；
Ｒ１１は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１２によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１３によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、および１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１４によって場合により置換された、環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ２からなる系列から選択され；
または基Ｒ１０およびＲ１１は、それらを担持している窒素原子と共に、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０、１または２個のさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子上で１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３０によって場合により置換されており、かつさらなる環窒素原子上で１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４０によって場合により置
換されている、４員〜１２員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和複素環を形成し；
Ｒ１２は、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から選択され、ここで、フェニルおよびＨｅｔ３は、互いに独立して１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１９によって場合により置換されており；
Ｒ１３は、シアノであり；
Ｒ１４は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１９は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から選択され；
Ｒ３０は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｈｅｔ２、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３４−Ｎ（Ｒ３５）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ２は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３６によって場合により置換されており；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ３６は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびオキソからなる系列から選択され；
Ｒ４０は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４１によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４２によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４３によって場合により置換されたフェニル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４４によって場合により置換されたＨｅｔ１、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４５によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４６によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４７によって場合により置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４８によって場合により置換されており、かつＨｅｔ３が環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４９−Ｎ（Ｒ５０）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびＲ５１−Ｎ（Ｒ５２）−Ｓ（Ｏ）₂−からなる系列から選択され；
Ｒ４１は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ６０−Ｎ（Ｒ６１）−およびＲ６２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ４２は、Ｒ６５−Ｎ（Ｒ６６）−からなる系列から選択され；
Ｒ４３は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、シアノおよびＲ６７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ４４は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ７３）−およびＨｅｔ４からなる系列から選択され；
Ｒ４５は、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、オキソ、Ｒ７５−Ｎ（Ｒ７６）−およびＲ７７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７８）−からなる系列から選択され；
Ｒ４６は、Ｒ７９−Ｎ（Ｒ８０）−からなる系列から選択され；
Ｒ４７は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され；
Ｒ４８は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソおよび（Ｃ₁−Ｃ₄
）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され；
Ｒ４９およびＲ５１は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ５０およびＲ５２は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ７３、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８３およびＲ８４は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ７５は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ７７は、Ｒ８３−Ｎ（Ｒ８４）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合された、単環式の４員〜７員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む、単環式４員〜７員飽和複素環であり；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む、単環式または二環式の４員〜１２員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４は、それを介してＨｅｔ４が結合されている環窒素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０または１個のさらなる環ヘテロ原子を含む単環式４員〜７員飽和複素環である
］の化合物またはその薬学的に許容される塩、
ただし、式Ｉの化合物は、３−オキソ−３Ｈ−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジエチルアミドではない。

【請求項2】

Ｘが＝Ｎ（Ｏ）−である、請求項１に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｘが、＝Ｎ−および＝Ｎ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｘが＝Ｎ−である場合、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され、Ｘが＝Ｎ（Ｏ）−である場合、Ｒ１０は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および水素からなる系列から選択され；
Ｒ１１が、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１２によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１３によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、および１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１４によって場合により置換されており、かつＨｅｔ２が環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ２からなる系列から選択されるか；
または基Ｒ１０およびＲ１１が、それらを担持している窒素原子と共に、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３０によって環炭素原子上で場合により置換されており、かつ１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４０によってさらなる環窒素原子上で場合により置換された４員〜１０員単環式または二環式飽和または部分不飽和複素環を形成し；
Ｒ１２が、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から選択され、ここで、フェ
ニルおよびＨｅｔ３は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１９によって互いに独立して場合により置換され；
Ｒ１３が、シアノであり；
Ｒ１４が、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８が、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ１７が、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１９が、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から選択され；
Ｒ３０が、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｈｅｔ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３４−Ｎ（Ｒ３５）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ２は１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３６によって場合により置換され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ３６が、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびオキソからなる系列から選択され；
Ｒ４０が、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４１によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４３によって場合により置換されたフェニル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４４によって場合により置換されたＨｅｔ１、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４５によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４６によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４７によって場合により置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４８によって場合により置換されており、かつＨｅｔ３が環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４９−Ｎ（Ｒ５０）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびＲ５１−Ｎ（Ｒ５２）−Ｓ（Ｏ）₂−からなる系列から選択され；
Ｒ４１が、Ｒ６２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ４３が、シアノおよびＲ６７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ４４が、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ７３）−およびＨｅｔ４からなる系列から選択され；
Ｒ４５が、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、オキソ、Ｒ７５−Ｎ（Ｒ７６）−およびＲ７７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７８）−からなる系列から選択され；
Ｒ４６が、Ｒ７９−Ｎ（Ｒ８０）−からなる系列から選択され；
Ｒ４７が、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され；
Ｒ４８が、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択され；
Ｒ４９およびＲ５１が、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ５０およびＲ５２が、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ６２、Ｒ６７、Ｒ７３、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８３およびＲ８４が、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ７５が、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ７７が、Ｒ８３−Ｎ（Ｒ８４）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｈｅｔ１が、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１、２または３個の同
一または異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合された単環式４員〜７員飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり；
Ｈｅｔ２が、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む単環式４員〜７員飽和複素環であり；
Ｈｅｔ３が、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む単環式または二環式４員〜１２員飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４が、それを介してＨｅｔ４が結合される環窒素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０または１個のさらなる環ヘテロ原子を含む単環式４員〜７員飽和複素環である；
請求項１に記載された、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

式Ｉａまたは式Ｉｂ

【化2】

［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）₂−からなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、フェニル、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ１−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ１は１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ８によって場合により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−およびシアノからなる系列から選択され；
Ｒ１０は、Ｘが＝Ｎ−である場合、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され、Ｘが＝Ｎ（Ｏ）−である場合、Ｒ１０は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、ならびに水素からなる系列から選択され；
Ｒ１１は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１２によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１３によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、および１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１４によって場合により置換された、環炭素原子を介して
結合されたＨｅｔ２からなる系列から選択され；
または基Ｒ１０およびＲ１１は、それらを担持している窒素原子と共に、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０、１または２個のさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子上で１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３０によって場合により置換されており、かつさらなる環窒素原子上で１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４０によって場合により置換されている、４員〜１２員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和複素環を形成し；
Ｒ１２は、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から選択され、ここで、フェニルおよびＨｅｔ３は、互いに独立して１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１９によって場合により置換されており；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−およびシアノからなる系列から選択され；
Ｒ１４は、フッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、フェニルおよびフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ１９は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、シアノ、Ｒ２０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ２１−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ３０は、フッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｈｅｔ２、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３４−Ｎ（Ｒ３５）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ２は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３６によって場合により置換されており；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ３６は、フッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択され；
Ｒ４０は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４１によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４２によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４３によって場合により置換されたフェニル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４４によって場合により置換されたＨｅｔ１、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４５によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４６によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４７によって場合により置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４８によって場合により置換されており、
かつＨｅｔ３が環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４９−Ｎ（Ｒ５０）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびＲ５１−Ｎ（Ｒ５２）−Ｓ（Ｏ）₂−からなる系列から選択され；
Ｒ４１は、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ６０−Ｎ（Ｒ６１）−、Ｒ６２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６３−Ｎ（Ｒ６４）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ４２は、ヒドロキシおよびＲ６５−Ｎ（Ｒ６６）−からなる系列から選択され；
Ｒ４３は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、シアノ、Ｒ６７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６８−Ｎ（Ｒ６９）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ４４は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ７０−Ｎ（Ｒ７１）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７２）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ７３）−およびＨｅｔ４からなる系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ４は１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ７４によって場合により置換されており；
Ｒ４５は、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、オキソ、Ｒ７５−Ｎ（Ｒ７６）−およびＲ７７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７８）−からなる系列から選択され；
Ｒ４６は、ヒドロキシおよびＲ７９−Ｎ（Ｒ８０）−からなる系列から選択され；
Ｒ４７は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−およびＲ８１−Ｎ（Ｒ８２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ４８は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され；
Ｒ４９およびＲ５１は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、フェニルおよびフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ５０およびＲ５２は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ７４は、フッ素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ７５は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、フェニルおよびフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ７７は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびＲ８３−Ｎ（Ｒ８４）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合された、単環式の４員〜７員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む、単環式４員〜７員飽和複素環であり；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む、単環式または二環式の４員〜１２員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４は、それを介してＨｅｔ４が結合されている環窒素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０または１個のさらなる環ヘテロ原子を含む単環
式４員〜７員飽和複素環であり；
ここで、特に明記しない限り、すべてのフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、シアノ、ヒドロキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換されており；
ここで、すべてのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、フッ素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換されており；
ここで、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、１つまたはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている］の化合物（ただし、式Ｉａの化合物は、３−オキソ−３Ｈ−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジエチルアミドではない。）の製造方法であって、
前記方法は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式Ｉａの化合物を得、そして式Ｉｂの化合物の製造については、この化合物を酸化することを含み、ここで、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物中の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１は、上記で定義されたとおりである上記方法。

【化3】

【請求項5】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項6】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有するトランスグルタミナーゼの阻害剤、または変形性関節疾患、変形性椎間板疾患、骨関節炎、神経変性疾患、がん、セリアック病、線維症もしくは肝硬変の治療剤。

【請求項7】

トランスグルタミナーゼを阻害する、または変形性関節疾患、変形性椎間板疾患、骨関節炎、神経変性疾患、がん、セリアック病、線維症もしくは肝硬変を治療する薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の、立体異性形態のいずれかもしくは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式Ｉ

【化1】

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１およびＸは、下に定義されたとおりである）の置換されたイソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドに関する。式Ｉの化合物は、トランスグルタミナーゼ、特にトランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）の阻害剤であり、さまざまな疾患、例えば骨関節炎のような変形性関節疾患の治療に適している。さらに、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法、薬剤としてその使用、およびそれを含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

トランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）は、活性酵素トランスグルタミナーゼ１〜７および第ＸＩＩＩＡ因子（ＦＸＩＩＩａ）、ならびに酵素的に不活性な赤血球タンパク質バンド４．２（ＥＰＢ４２）を含む９つのトランスグルタミナーゼのファミリーに属する（非特許文献１；非特許文献２；２０１１年８月５日にオンライン公開された非特許文献３）。ＴＧＭ２の別名は、ＴＧ２、組織トランスグルタミナーゼ、ｔＴＧ、ＴＧＣおよびＧｈａである。ＴＧＭ２は、ＨＵＧＯ（ヒト遺伝子解析機構）の名称である。

【0003】

トランスグルタミナーゼは、ペプチド中のグルタミン側鎖とリシン側鎖との間の分子間結合の架橋を触媒する酵素であり、その結果、ε−（γ−グルタミル）リシンイソペプチド結合が形成される（非特許文献１）。トランスグルタミナーゼの一次構造全体が、高度に保存されるわけではない。しかし、それらは、トランスグルタミナーゼドメイン活性中心内で高度の配列類似性を有し、活性中心の構造に基づいて、それらは、すべてパパイン様システインプロテアーゼのスーパーファミリーに属する。このファミリーに属するすべての酵素は、触媒三連構造（catalytic triad）Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−ＡｓｐまたはＣｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｓｎを有する。トランスグルタミナーゼの活性は、カルシウム依存性である。トランスグルタミナーゼは、タンパク質架橋に加えて、アミン取り込みおよび脱アミド化によって、ならびにカルシウム依存性のイソペプチダーゼとして作用することによってタンパク質を修飾することができる。トランスグルタミナーゼは、グルタミン基質に対する特異性は高いが、しかし、ペプチドリシンのε−アミノ基、または低分子第一級アミンもしくはポリアミンのいずれかでありうるアシル−受容体アミノ基に対する特異性は弱い。

【0004】

ＴＧＭ２は、そのトランスグルタミナーゼ活性に加えて多機能酵素として作用する。ＴＧＭ２は、そのＧＴＰ結合ドメインによりグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）およびグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）を結合する。ＴＧＭ２は、ＧＴＰアーゼ活性を有する。ＧＴＰの結合は、Ｃａ²⁺との相互作用を阻害し、トランスグルタミナーゼ活性を低下させるが、Ｃａ²⁺濃度の上昇はＧＴＰの結合を阻害する（非特許文献１；非特許文献２）。

【0005】

ＴＧＭ２は、典型的なコンセンサスキナーゼドメインを含まないが、例えば、基質としてインスリン様成長因子結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質、またはヒストンを用いて内因性セリン／トレオニンキナーゼ活性を有する。ＴＧＭ２キナーゼ活性は、高いＣａ²⁺濃度によって低下し、ＡＴＰによって上昇する。さらにまた、ＴＧＭ２は、Ｃａ²⁺の存在を必要とせず、かつトランスグルタミナーゼまたはＧＴＰアーゼ活性に依存しない細胞外タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）活性を有する（非特許文献２）。

【0006】

ＴＧＭ２は、構成的発現によりほとんどの組織および細胞タイプにおいて、例えば内皮細胞、平滑筋細胞、軟骨細胞、線維芽細胞、神経細胞および多くの他のものにおいて発現される（非特許文献１；非特許文献２）。ＴＧＭ２の発現は、多くの生理学的および病理学的刺激によってしばしば上方制御され、例えば、レチノイン酸または多くの炎症性サイトカインならびにＴＧＦβ（形質転換成長因子β）、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、およびＩＬ６（インターロイキン６）を含む成長因子は、ＴＧＭ２発現を誘導することができる（非特許文献３）。ＴＧＭ２の病理学的に上方制御された発現は、転移性がん、セリアック病、組織線維症、神経変性疾患および骨関節炎を含む多くの疾患と関連している（非特許文献３）。

【0007】

ＴＧＭ２はいくつかの異なる機能を遂行することができるが、その活性の調節は、異なる生理学的および病理学的条件下でのその細胞および細胞内限局化と密接に関連している。ＴＧＭ２は、細胞質ゾル、核、ミトコンドリアだけでなく、細胞外にも見いだされており、そのため、ＴＧＭ２分泌の機構は、これまで解明されていなかった（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。代表的な分泌タンパク質と異なり、ＴＧＭ２は、疎水性リーダー配列を備えておらず、したがって、通常のＥＲ（小胞体）／ゴルジ依存性経路を介して分泌することができない。別のトランスグルタミナーゼの例として、ＦＸＩＩＩａは、プロ酵素として分泌され、トロンビン切断によるタンパク質分解によって細胞外で活性化される。ＴＧＭ２は、多数の細胞表面タンパク質と相互作用することができ、細胞のシグナル伝達調節に関与しており、いくつかの細胞表面受容体の細胞内シグナル伝達下流の調節因子として作用している（非特許文献１；非特許文献２）。それは、トロンボキサン受容体ＴＰｆαのアゴニスト活性化およびホスホリパーゼＣを介したシグナルに反応してＧタンパク質Ｇｈとして作用することができる。また、ＴＧＭ２は、例えば、いくつかのインテグリン、シンデカン４、またはオーファンＧタンパク質共役細胞接着受容体ＧＰＲ５６（非特許文献２）と直接相互作用することによって細胞接着を促進することが示されている。

【0008】

ＴＧＭ２および、かなり低い基礎濃度のＦＸＩＩＩａは、軟骨および骨組織で発現される唯一のトランスグルタミナーゼである。両者の発現は、年齢の上昇に伴って、ならびに、例えば、膝骨関節炎（ＯＡ）の関節軟骨の表面および深部領域だけでなくＯＡ半月板の軟骨細胞領域における骨関節炎軟骨の増加に伴って非常に増加する（非特許文献４；非特許文献５）。これに従って、ＴＧＭ２の発現は、ヒトを含む異なる種の肥大軟骨細胞においてin vitroおよびin vivoで増加しており、ＯＡの発生に伴う軟骨タンパク質−トランスグルタミネーション（transglutamination）および架橋の増加についての明らかな関連が、ヒトを含むいくつかの種で示されている（非特許文献５；非特許文献２）。

【0009】

間葉幹細胞の縮合は、その軟骨細胞への分化を誘導する。この分化プロセスは、増殖段階、前肥大段階、そして最終的に軟骨細胞肥大と細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の石灰化および鉱化とを特徴とする末期成熟を含む、成熟段階のいくつかの一連のステップを通過する。健常かつ機能的な軟骨を維持するために必要となるマトリックス合成は、増殖軟骨細胞において最も高く、成熟が進行するにつれてゆっくり低下する。したがって、骨関節炎または椎間板変性疾患のような軟骨疾患のための治療アプローチを開発するには、軟骨機能における機能低下に関与する原理を理解することが必要となる。ＴＧＭ２およびＦＸＩＩＩａトランスグルタミナーゼ活性は、例えば、軟骨細胞肥大の典型的なマーカーとしてＩｈｈ（Indian hedgehog）、ＦＸＩＩＩａ、およびＲｕｎｘ２（Runt-related転写因子２）の発現増加を伴う前肥大段階に向けての細胞分化を促進する（非特許文献６）。これに従って、両トランスグルタミナーゼは、類似した基質特異性を有し、in vitroで分化骨軟骨細胞における末期成熟を増強する（非特許文献６；非特許文献７）。in vivoでの軟骨細胞分化の早期段階では、軟骨性骨の発生中の「軟骨原基」において、ＴＧＭ２発現を検出することができず、前／肥大軟骨細胞におけるその役割を明白に示している。しかし、その発現は、肥大分化中に増加し、軟骨の成熟は、肥大軟骨細胞の領域における細胞内および細胞外トランスグルタミナーゼ蓄積を特徴とする（非特許文献６；非特許文献８）。軟骨細胞肥大は、トランスグルタミナーゼ活性上昇と共に、ピロリン酸カルシウム二水和物（ＣＰＰＤ）結晶の沈着物と共存して連続的な病理学的石灰化を促進する。

【0010】

in vivoでの軟骨形成の分化の状況は、in vitroでの間葉細胞の高密度細胞培養に似ており、微量培養（micromass cultures）とも記述される。このような系では、ＴＧＭ２の強制過剰発現は、軟骨細胞の前肥大段階への移行を促進し、プロテオグリカン軟骨基質の産生および軟骨形成小結節の拡大を抑制する。ＴＧＭ２発現増強は、タンパク質グリコシル化の重要な酵素の１つとしてキシロシルトランスフェラーゼ−２（Ｘｙｌｔ２）の発現および活性を低下させ、それによって軟骨細胞外マトリックスの沈着を弱める。これと対照的に、３０μＭの非特異的ＥＲＷ１０６９トランスグルタミナーゼ阻害剤を用いた微量培養におけるＴＧＭ２およびＦＸＩＩＩａトランスグルタミナーゼ活性の両方の薬理学的阻害は、Ｘｙｌｔ２発現およびプロテオグリカン沈着の増加に至る（非特許文献６）。

【0011】

ＴＧＭ２のノックアウトマウスモデルでは、ホモ接合体子孫におけるＴＧＭ２タンパク質の欠如が明白に示された。しかし、ＴＧＭ２のホモ接合型欠失から、胎生致死表現型（embryonic lethal phenotype）を生じることはなく、ＴＧＭ２−／−マウスが、明らかに異常な表現型を示すことはない。それらは、正常なサイズおよび体重で生存可能であり、メンデルの頻度に従って生まれる（非特許文献２；非特許文献９）。また、標準条件下のＴＧＭ２またはＦＸＩＩＩａノックアウトモデルのいずれにおいても骨格表現型が観察されておらず、これは、２つの酵素の互いに補う能力によって説明することができる。

【0012】

しかし、ＴＧＭ２−／−マウスから作製した軟骨細胞は、ＩＬ−１β（インターロイキン１β）およびＡＴＲＡ（全トランス型レチノイン酸）に誘導される肥大分化から保護される。さらにまた、ＴＧＭ２−／−マウスを用いて、軟骨破壊の進行および骨リモデリングの外科手術により誘導された膝関節不安定性を、野生型マウスとの比較において追跡調査した。非特許文献９に記述されたように、関節不安定性を誘導するために実施した実験では、前および後十字靱帯ならびに内側および外側側副靱帯を切除し、そして内側および外側半月板を除去した。軟骨における変化は、最大８週までの時間経過中に組織形態計測的、放射線学的および免疫組織化学的方法によって調査した。この一連の実験は、野生型マウスよりもＴＧＭ２−／−マウスにおいて軟骨破壊の程度が少ないことを示した。

【0013】

しかし、ＴＧＭ２−／−マウスでは、代償機構により骨および軟骨においてＦＸＩＩＩＡおよびＴＧＦβ１の発現増加が生じた。ＴＧＦβ１活性上昇は、骨量上昇および骨関節炎と関係があることが示されており、ＴＧＦβ１の注射は、ネズミ膝関節において骨関節炎様変化および骨棘形成を誘導する。さらにまた、ＴＧＭ２およびＦＸＩＩＩａは、潜在性ＴＧＦβ複合体（ＬＴＧＦβ）の活性化に関与する。これに従って、外科手術により誘導された関節不安定性を有するＴＧＭ２−／−マウスでは骨棘数の増加が観察される（非特許文献９）。しかし、例えばシスタミンのような非特異的トランスグルタミナーゼ阻害剤は、軟骨細胞における活性ＴＧＦβ１を低下させる（非特許文献９；非特許文献１０）。

【0014】

まとめると、骨関節炎軟骨におけるトランスグルタミナーゼ活性の阻害は、変形性関節疾患および変形性椎間板疾患（degenerative intervertebral disk diseases）のような障害において、病理学的マトリックス石灰化の減少、および軟骨再生を支持するマトリックス沈着の増加を導く。したがって、トランスグルタミナーゼ活性、特にＴＧＭ２活性を阻害し、かつトランスグルタミナーゼ活性の低下が望ましいこのような疾患または他の疾患の治療に使用できる化合物が必要である。

【0015】

トランスグルタミナーゼを阻害できる特定の化合物は、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４または特許文献５にすでに記述されている。しかし、それらは、それらのペプチド構造に関連する欠点があり、例えば、それらの性質プロファイルは、例えば、骨関節炎のような、変形性関節疾患および椎間板疾患の治療にとって依然として満足のいくものではない。したがって、トランスグルタミナーゼを阻害し、例えば、その阻害特異性に関して適した性質プロファイルを有し、かつ記載された疾患状態の治療における医薬として適したさらなる化合物が必要である。そこで、式Ｉのイソチアゾロピリジン−２−カルボキサミドが、トランスグルタミナーゼ、特にＴＧＭ２を阻害し、かつ所望の使用に適した性質プロファイルを有することが見いだされた。

【0016】

式Ｉ中の基Ｘが＝Ｎ−であり、かつ基Ｒ１０が水素である特定のイソチアゾロピリジン−２−カルボキサミドであるこれらの化合物は、本発明によって含まれておらず、例えば、式Ｉ中の基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、かつ基Ｒ１１がアルキル基、シクロヘキシル基またはフェニル基である化合物は、特許文献６および非特許文献１１に記述されており、式Ｉ中の基Ｒ１およびＲ３がメチルであり、基Ｒ２が水素であり、かつ基Ｒ１１がシクロヘキシル基またはフェニル基である化合物は、特許文献７および非特許文献１２に記述されている。例えば、Ｘが＝Ｎ−であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、かつＲ１０およびＲ１１がエチルである式Ｉの化合物は、すでに開示されており、これは、３−オキソ−３Ｈ−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジエチルアミドまたはＮ,Ｎ−ジエチル−３−オキソ−３Ｈ−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドまたはＮ,Ｎ−ジエチル−３−オキソイソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキサミドと呼ばれることもある。これらの化合物のＴＧＭ２阻害活性は、記述されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0017】

【特許文献1】ＥＰ０４１１７０１

【特許文献2】ＵＳ２００２／０１３２７７６

【特許文献3】ＵＳ２０１１／０２２９５６８

【特許文献4】ＷＯ２００４／１１３３６３

【特許文献5】ＷＯ２０１１／０６０３２１

【特許文献6】ＵＳ４５１２９８５

【特許文献7】ＵＳ３９６５１０７

【非特許文献】

【0018】

【非特許文献1】Lorand, L. et al., Transglutaminases: crosslinking enzymes with pleiotropic functions, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4: 140-156

【非特許文献2】Iismaa, S. E. et al., Transglutaminases and disease: lessons from genetically engineered mouse models and inherited disorders, Physiol. Rev. 2009; 89: 991-1023

【非特許文献3】Wang, Z. et al., TG2, a novel extracellular protein with multiple functions, Amino Acids, 2012, 42: 939-949

【非特許文献4】Rosenthal, A. K. et al., Transglutaminase activity in aging articular chondrocytes and articular cartilage vesicles, Arthritis Rheum. 1997, 40: 966-970

【非特許文献5】Johnson, K. et al., Interleukin-1 induces pro-mineralizing activity of cartilage tissue transglutaminase and factor XIIIa, Am. J. Pathol. 2001, 159: 149-163

【非特許文献6】Nurminsky, D. et al., Transglutaminase 2 regulates early chondrogenesis and glycosaminoglycan synthesis, Mechanisms Developm. 2011, 128: 234-245

【非特許文献7】Nurminskaya, M. et al., Plasma transglutaminase in hypertrophic chondrocytes: expression and cell-specific intracellular activation produce cell death and externalization, J. Cell Biol. 1998, 142: 1135-1144

【非特許文献8】Thomazy, V. A. et al., Expression of tissue transglutaminase in the developing chicken limb is associated both with apoptosis and endochondral ossification, Cell Death Differ. 1999, 6: 146-154

【非特許文献9】Orlandi et al., Transglutaminase-2 differently regulates cartilage destruction and osteophyte formation in a surgical model of osteoarthritis, Amino Acids 2009, 36: 755-763

【非特許文献10】Rosenthal, A. K. et al., Participation of transglutaminase in the activation of latent transforming growth factor beta1 in aging articular cartilage, Arthritis Rheum. 2000, 43: 1729-1733

【非特許文献11】Andreae, S., J. prakt. Chem. 1997, 339: 152-158

【非特許文献12】Zawisza, T. et al., Farmaco Ed. Sci. 1985, 40: 124-132

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0019】

したがって、本発明の主題は、立体異性形態のいずれかおよび任意の比率の立体異性形態の混合物である式Ｉ、

【化2】

［式中、
Ｘは、＝Ｎ−および＝Ｎ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（Ｏ）₂−からなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、フェニル、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ１−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ１は１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ８によって場合により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−およびシアノからなる系列から選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択されるが、ただし、Ｘが＝Ｎ（Ｏ）−である場合、Ｒ１０は水素であることしかできず；

【0020】

Ｒ１１は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１２によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１３によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、および１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１４によって場合により置換された、環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ２からなる系列から選択され；
または基Ｒ１０およびＲ１１は、それらを担持している窒素原子と共に、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０、１または２個のさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子上で１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３０によって場合により置換されており、かつさらなる環窒素原子上で１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４０によって場合により置換されている、４員〜１２員の単環式または二環式の飽和または部分不飽和複素環を形成し；
Ｒ１２は、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ３、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から選択され、ここで、フェニルおよびＨｅｔ３は、互いに独立して１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１９によって場合により置換されており；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−およびシアノからなる系列から選択され；
Ｒ１４は、フッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、フェニルおよびフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ１９は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、シアノ、Ｒ２０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ２１−Ｎ（Ｒ２２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；

【0021】

Ｒ３０は、フッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｈｅｔ２、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３４−Ｎ（Ｒ３５）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ２は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３６によって場合により置換されており；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ３６は、フッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択され；
Ｒ４０は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４１によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４２によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４３によって場合により置換されたフェニル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４４によって場合により置換されたＨｅｔ１、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４５によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４６によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４７によって場合により置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４８によって場合により置換されており、かつＨｅｔ３が環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４９−Ｎ（Ｒ５０）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびＲ５１−Ｎ（Ｒ５２）−Ｓ（Ｏ）₂−からなる系列から選択され；
Ｒ４１は、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ６０−Ｎ（Ｒ６１）−、Ｒ６２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６３−Ｎ（Ｒ６４）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ４２は、ヒドロキシおよびＲ６５−Ｎ（Ｒ６６）−からなる系列から選択され；
Ｒ４３は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、シアノ、Ｒ６７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６８−Ｎ（Ｒ６９）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ４４は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ７０−Ｎ（Ｒ７１）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７２）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ７３）−およびＨｅｔ４からなる系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ４は１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ７４によって場合により置換されており；

【0022】

Ｒ４５は、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、オキソ、Ｒ７５−Ｎ（Ｒ７６）−およびＲ７７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７８）−からなる系列から選択され；
Ｒ４６は、ヒドロキシおよびＲ７９−Ｎ（Ｒ８０）−からなる系列から選択され；
Ｒ４７は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−およびＲ８１−Ｎ（Ｒ８２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ４８は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され；
Ｒ４９およびＲ５１は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、フェニルおよびフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ５０およびＲ５２は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ７４は、フッ素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ７５は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、フェニルおよびフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ７７は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびＲ８３−Ｎ（Ｒ８４）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され；

【0023】

Ｈｅｔ１は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合された、単環式の４員〜７員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む、単環式４員〜７員飽和複素環であり；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む、単環式または二環式の４員〜１２員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４は、それを介してＨｅｔ４が結合されている環窒素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０または１個のさらなる環ヘテロ原子を含む単環式４員〜７員飽和複素環であり；
ここで、特に明記しない限り、すべてのフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、シアノ、ヒドロキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換されており；
ここで、すべてのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、フッ素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換されており；
ここで、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、１つまたはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されている］の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、
ただし、式Ｉの化合物は、３−オキソ−３Ｈ−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ジエチルアミドではない。

【0024】

基または置換基のような構成要素が例えば、式Ｉの化合物中で数回存在することができる場合、それらはすべて互いに独立しており、各場合、示された意味のいずれかを有することができ、かつ、それらは、各場合、このような他の任意の要素と同一または異なることができる。ジアルキルアミノ基では、例えば、アルキル基は、同一または異なることができる。

【0025】

アルキル基、すなわち飽和炭化水素残基は、線状（直鎖）または分枝状であることができる。また、これは、これらの基が置換されているか、または別の基、例えばアルキル−Ｏ−基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）またはＨＯ−置換されたアルキル基（ＨＯ−アルキル−ヒドロキシアルキル基）の一部である場合にも適用される。それぞれの定義に応じて、アルキル基中の炭素原子数は、１、２、３もしくは４個、または１、２もしくは３個、または１もしくは２個、または１個であることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むブチルである。アルキル−Ｏ−基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシである。アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−の例は、メタンスルホニル（ＣＨ₃−Ｓ（Ｏ）₂−）、エタンスルホニル（ＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−）、１−メチルエタンスルホニル（（ＣＨ₃）₂ＣＨ−Ｓ（Ｏ）₂−）である。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中の任意の場合の（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基は、他のあらゆる場合と独立して（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル基、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル基、別の実施態様において、メチル基である。

【0026】

置換されたアルキル基は、それぞれの化合物が十分に安定であり、かつ薬学的活性化合物として適しているならば、任意の位置で置換できる。式Ｉの具体的な基および化合物が薬学的活性化合物として十分に安定であり、かつ適しているという必要条件は、一般に、式Ｉの化合物中のすべての基の定義に関して適用される。「によって場合により置換された」という用語は、「置換されることができる」のような表現と同等であり、アルキル基または他の任意の基に関して用いられるとき、それぞれの基は、非置換、すなわち、明記された置換基をいずれも担持しないか、または明記された置換基によって置換されていることを示す。一般に、そして他のあらゆる置換基と独立して、１つまたはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されたアルキル基は、フッ素置換基によって非置換、すなわち、フッ素置換基を担持しないか、または、例えば１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個のフッ素置換基によって、または１、２、３、４もしくは５個のフッ素置換基によって、または１、２もしくは３個のフッ素置換基によって置換されており、それらは任意の位置にあることができる。例えば、フルオロ置換されたアルキル基では、１つまたはそれ以上のメチル基は、それぞれ３個のフッ素置換基を担持することができ、トリフルオロメチル基として存在することができ、かつ／または１つまたはそれ以上のメチレン基（ＣＨ₂）は、それぞれ２個のフッ素置換基を担持することができ、ジフルオロメチレン基として存在することができる。また、フッ素による基の置換に関する説明は、基が他の置換基をさらに担持し、かつ／または他の基、例えばアルキル−Ｏ−基の一部である場合にも適用される。フルオロ−置換されたアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル、４,４,４−トリフルオロブチルおよびヘプタフルオロイソプロピルである。フルオロ置換されたアルキル−Ｏ−基の例は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよび３,３,３−トリフルオロプロポキシである。基または置換基の定義に含まれていてもよい、フッ素−置換されたアルキルを含む基または置換基の例として、一般に１つまたはそれ以上のフッ素置換基を含むことができるアルキル基であることができる、式Ｉの化合物中のすべての基または置換基に関して、基ＣＦ₃（トリフルオロメチル）、またはＣＦ₃−Ｏ−のようなそれぞれの基を、挙げてもよい。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中の任意の場合のアルキル基は、その上に存在してもよい他のあらゆる置換基と独立して、かつアルキル基の他の任意の場合と独立して、フッ素によって非置換であり、別の実施態様において、それはフッ素によって置換されている。

【0027】

アルキル基に関する上の説明は、置換されたアルキル基のアルキル部分の場合のように、式Ｉの化合物中の基の定義において、２つの隣接する基に結合された、または２つの基に結合されており、二価のアルキル基（アルカンジイル基）とみなしてもよいアルキル基に同様に適用される。したがって、このような基は、線状または分枝状であることもでき、隣接する基への結合は、任意の位置にあることができ、同じ炭素原子からまたは異なる炭素原子から始まることができ、そして、それらは非置換または他のあらゆる置換基と独立してフッ素置換基によって置換されることができる。このような二価のアルキル基の例は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−である。１、２、３、４、５または６個のフッ素置換基を含むことができる、フルオロ置換されたアルカンジイル基の例は、例えば、−ＣＨＦ−、−ＣＦ₂−、−ＣＦ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＦ₂−、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−、−ＣＦ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＦ₃）₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＦ₂−、−ＣＦ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−である。

【0028】

（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６または７個であることができる。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中の任意の場合の（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル基は、他のあらゆる場合と独立して（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル基、別の実施態様において（Ｃ₃−Ｃ４）−シクロアルキル基、別の実施態様において（Ｃ₅−Ｃ₇）−シクロアルキル基、別の実施態様において（Ｃ₅−Ｃ₆）−シクロアルキル基である。一般に、そして他のあらゆる置換基と独立して、１つまたはそれ以上の（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基によって場合により置換されたシクロアルキル基は、アルキル置換基によって非置換、すなわち、アルキル置換基を担持しないか、または、例えば１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なる（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基によって、例えばメチル基によって置換されており、これらの置換基は、任意の位置にあることができる。このようなアルキル−置換されたシクロアルキル基の例は、１−メチルシクロプロピル、２,２−ジメチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、２,３−ジメチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキシルである。一般に、そして他のあらゆる置換基と独立して、１つまたはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されたシクロアルキル基は、フッ素置換基によって非置換、すなわち、フッ素置換基を担持しないか、または、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくは１１個のフッ素置換基によって、もしくは１、２、３、４、５または６個のフッ素置換基によって、もしくは１、２もしくは３個のフッ素置換基によって置換されている。フッ素置換基は、シクロアルキル基の任意の位置にあることができ、また、アルキル置換基中にあることもできる。フルオロ置換されたシクロアルキル基の例は、１−フルオロシクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、３,３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４,４−ジフルオロシクロヘキシル、３,３,４,４,５,５−ヘキサフルオロシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、フッ素およびアルキルによって同時に置換されることができる。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中の任意の場合のシクロアルキル基は、その上に存在してもよい他のあらゆる置換基と独立して、かつシクロアルキル基の他のあらゆる場合と独立して、アルキル／および／またはフッ素置換基によって非置換であり、別の実施態様において、それはアルキルおよび／またはフッ素置換基によって置換されている。（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−基の例は、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、２−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロヘプチルエチルである。本発明の一実施態様において、このような基の任意の１つまたはそれ以上の場合における（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−基は、他のあらゆる場合と独立して、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−基、別の実施態様において（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−ＣＨ₂−基である。基（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−において、そして他のすべての基において同様に、末端のハイフンは、それを介して基が結合している遊離価標を表しており、したがって、サブグループで構成された基が、どのサブグループを介して結合されているかを示している。

【0029】

置換されたフェニル基の置換基は、任意の位置にあることができる。一置換されたフェニル基では、置換基は、位置２、位置３または位置４にあることができる。二置換されたフェニル基では、置換基は、位置２および３、位置２および４、位置２および５、位置２および６、位置３および４、または位置３および５にあることができる。三置換されたフェニル基では、置換基は、位置２、３および４、位置２、３および５、位置２、３および６、位置２、４および５、位置２、４および６、または位置３、４および５にあることができる。フェニル基が４個の置換基を担持する場合、そのうちのいくつかはフッ素原子であることができ、例えば、置換基は、位置２、３、４および５、位置２、３、４および６、または位置２、３、５および６にあることができる。多置換されたフェニル基または任意の他の多置換された基が異なる置換基を担持する場合、各置換基は、任意の適した位置にあることができ、本発明はすべての位置異性体を含む。置換されたフェニル基の置換基の数は、１、２、３、４または５個であることができる。本発明の一実施態様において、置換されたフェニル基の置換基の数は、１つまたはそれ以上の置換基を担持することができる他のあらゆる置換された基の置換基の数と同様に、１、２、３または４個、別の実施態様において１、２または３個、別の実施態様において１または２個、別の実施態様において１個であり、ここで、このような置換された基の任意の場合の置換基の数は、他の場合の置換基の数と独立している。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物の任意の場合にフェニル基の置換が、特に明記されていない限り、場合により置換されたフェニル基上の置換基は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびシアノからなる系列から、別の実施態様においてハロゲンおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択される。

【0030】

基Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３およびＨｅｔ４ならびにＲ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成できる複素環のような、２つの基を担持している１つまたは複数の原子と共にそれらの２つの基によって形成された複素環を含む複素環式基において、生成した基および式Ｉの化合物が薬学的活性化合物として適しており、かつ十分に安定であれば、ヘテロ環員は、任意の組合せであることができ、かつ任意の適した環位置にあることができる。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中の任意の複素環式環中の２個の酸素原子は、隣接する環位置に存在することができない。本発明の別の実施態様において、酸素原子および硫黄原子からなる系列から選択される２個のヘテロ環員は、式Ｉの化合物中の任意の複素環式環において隣接する環位置に存在することができない。本発明の別の実施態様において、水素原子または置換基のような環外基を担持している窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる系列から選択される２個のヘテロ環員は、式Ｉの化合物中の任意の複素環式環において隣接する環位置に存在することができない。芳香族複素環式環では、ヘテロ環員の選択は、環が芳香族である、すなわち、それが６個の非局在化パイ電子の環系を含むという必要条件によって限定される。単環式芳香族複素環は、５員または６員環であり、５員環の場合、酸素、硫黄および窒素からなる系列から選択される１個の環ヘテロ原子を含み、ここで、この環窒素は、水素原子または置換基のような環外基、および場合により１つまたはそれ以上のさらなる環窒素原子を担持し、６員環の場合、環ヘテロ原子として１つまたはそれ以上の窒素原子を含むが、しかし、環ヘテロ原子として酸素原子および硫黄原子は含まない。基の定義に特に明記されてない限り、複素環式基は、任意の適した環原子、すなわち、環炭素原子および環窒素原子を含む、水素原子または置換基を担持することができる任意の環原子を介して結合されている。本発明の一実施態様において、その場合のいずれかにおいて式Ｉの化合物中に存在する複素環式基のいずれかは、適用可能であり、かつ特に明記されてない限り、その他の場合と独立して、かつ他のあらゆる複素環式基と独立して、環炭素原子を介して結合されており、別の実施態様において、環窒素原子を介して結合されている。置換された複素環式基において、置換基は任意の位置にあることができる。

【0031】

式Ｉの化合物中の複素環式基に存在することができる環ヘテロ原子の数、環の数、すなわち、複素環式基が単環式および／または二環式でありうるかどうか、存在することができる環員の数、ならびに飽和度、すなわち、複素環式基が飽和しており、環内に二重結合を含まないかどうか、またはそれが部分不飽和であり、環内に１つもしくはそれ以上、例えば１もしくは２個の二重結合を含むが、芳香族でないかどうか、またはそれが芳香族であり、したがって、５員単環式芳香族複素環の場合、環内に２個の二重結合、６員単環式芳香族複素環の場合、環内に３個の二重結合、９員二環式芳香族複素環の場合、環内に４個の二重結合、そして１０員芳香族複素環の場合、環内の５個の二重結合を含むかどうかは、式Ｉの化合物中の個々の基の定義に明記されている。二環式複素環式基中の２つの環は、１つ、２つまたはそれ以上の環原子を共通して有することができ、融合するか、または架橋された二環もしくはスピロ環を形成することができる。本発明の一実施態様において、それらから式Ｉの化合物中の複素環式基を誘導することができ、そして、それらのうちの１つまたはそれ以上のいずれから式Ｉの化合物中の複素環式基のいずれかが選択される、複素環式環系の例として、環系が基の定義によって含まれるのであれば、オキセタン、チエタン、アゼチジン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、１,３−ジオキソール、１,３−ジオキソラン、イソオキサゾール（［１,２］オキサゾール）、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾール（［１,３］オキサゾール）、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソチアゾール（［１,２］チアゾール）、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアゾール（［１,３］チアゾール）、チアゾリン、チアゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、［１,２,３］トリアゾール、［１,２,４］トリアゾール、［１,２,４］オキサジアゾール、［１,３,４］オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾール、［１,２,４］チアジアゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシン、１,４−ジオキサン、ピリジン、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１,２,４］トリアジン、オキセパン、チエパン、アゼパン、［１,３］ジアゼパン、［１,４］ジアゼパン、［１,４］オキサゼパン、［１,４］チアゼパン、アゾカン、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン、２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン（ベンゾ［ｂ］チオフェン）、１Ｈ−インドール、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、オクタヒドロインドール、２Ｈ−イソインドール、オクタヒドロイソインドール、ベンゾ［１,３］ジオキソール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン、イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、ベンゾ［１,４］ジオキサン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン、２−アザスピロ［４.５］デカン、３−アザビシクロ［３.２.２］ノナン、キノリン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン、イソキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン、２,７−ジアザスピロ［４.５］デカン、２,８−ジアザスピロ［４.５］デカン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジンおよび［１,８］ナフチリジンを挙げることができ、これらは、すべて式Ｉの化合物中のそれぞれの基の定義に明記された任意の適した位置で場合により置換されており、ここで、上に示した不飽和度は、例示しただけであり、個々の基において、より高いまたはより低い飽和度、または水素添加度、または不飽和度を有する環系も、式Ｉの化合物中の基の定義に明記されたとおり存在することができる。

【0032】

上述のとおり、複素環式基は、特に明記しない限り、任意の適した環原子を介して結合することができる。例えば、とりわけ、オキセタンおよびチエタン環は、位置２および３を介して、アゼチジン環は、位置１、２および３を介して、フラン環、テトラヒドロフラン環、チオフェン環およびテトラヒドロチオフェンは、位置２および３を介して、ピロール環およびピロリジン環は、位置１、２および３を介して、イソオキサゾール環およびイソチアゾール環は、位置３、４および５を介して、ピラゾール環は、位置１、３、４および５を介して、オキサゾール環およびチアゾール環は、位置２、４および５を介して、イミダゾール環およびイミダゾリジン環は、位置１、２、４および５を介して、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチオピラン環は、位置２、３および４を介して、１,４−ジオキサン環は、位置２を介して、ピリジン環は、位置２、３および４を介して、ピペリジン環は、位置１、２、３および４を介して、モルホリン環およびチオモルホリン環は、位置２、３および４を介して、ピペラジン環は、位置１および２を介して、ピリミジン環は、位置２、４および５を介して、ピラジン環は、位置２を介して、アゼパン環は、位置１、２、３および４を介して、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン環は、位置３および６を介して、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロールおよびオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール環は、位置１を介して、２−アザスピロ［４.４］ノナン環は、位置２を介して、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン環は、位置７を介して、ベンゾフラン環およびベンゾチオフェン環は、位置２、３、４、５、６および７を介して、１Ｈ−インドール環、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールおよびオクタヒドロインドール環は、位置１、２、３、４、５、６および７を介して、ベンゾ［１,３］ジオキソール環は、位置４、５、６および７を介して、ベンゾオキサゾール環およびベンゾチアゾール環は、位置２、４、５、６および７を介して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール環は、位置１、２、４、５、６および７を介して、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン環は、位置２および３を介して、ベンゾ［１,４］ジオキサン環は、位置５、６、７および８を介して、３−アザビシクロ［３.２.２］ノナン環は、位置３を介して、キノリン環は、位置２、３、４、５、６、７および８を介して、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン環は、位置１、５、６、７および８を介して、５,６,７,８−テトラヒドロキノリンは、位置２、３および４を介して、イソキノリン環は、位置１、３、４、５、６、７および８を介して、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン環は、位置２、５、６、７および８を介して、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン環は、位置１、３、４および５を介して、２,７−ジアザスピロ［４.５］デカン環は、位置２および７を介して、２,８−ジアザスピロ［４.５］デカン環は、位置２および８を介して結合することができ、例えば、ここで、複素環式基の生成した残基は、すべて、式Ｉの化合物中のそれぞれの基の定義に明記されたとおり任意の適した位置で場合により置換されている。

【0033】

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。本発明の一実施態様において、その場合のいずれかにおいて、ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素、別の実施態様においてフッ素または塩素、別の実施態様においてフッ素、別の実施態様において塩素であり、ここで、ハロゲンのすべての場合は、互いに独立している。

【0034】

オキソ基、すなわち二重結合した酸素原子は、炭素原子に結合したとき、親系の炭素原子上で２個の水素原子を置換する。したがって、ＣＨ₂基がオキソによって置換される場合、それは、カルボニル基（Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｏ）になる。また、オキソ基は、飽和および部分不飽和複素環において環硫黄原子上のような硫黄原子上で存在することもでき、ここでは、一般に、環硫黄原子の他に、Ｓ（Ｏ）基（Ｓ（＝Ｏ））およびＳ（Ｏ）₂基（Ｓ（＝Ｏ）₂）も、ヘテロ環員として存在することができる。オキソ基は、フェニル基中のような芳香環中の炭素原子上の置換基として存在することができない。さらに、また、Ｎ−オキシド部分の窒素原子に結合した酸素原子は、オキソ基とみなすことができる。Ｎ−オキシド部分の酸素原子は、負に荷電されたオキシ基に脱プロトン化されるヒドロキシ基とみなすこともでき、この負に荷電された基は、それを担持している正に荷電された窒素原子と共に内部塩（ベタイン、両性イオン）を形成する。基の定義が、例えばピリジン環、キノリン環、イソキノリン環またはイソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン環のような適した窒素複素環を含み、かつこの基が、オキソ置換基またはヒドロキシ置換基によって置換されることができる場合、このような置換基は、環窒素原子上に存在することもでき、したがって、窒素複素環のＮ−オキシドも含まれる。芳香族環中のＮ−オキシド部分は、＝Ｎ（＝Ｏ）−または＝Ｎ（−Ｏ）−または＝Ｎ⁺（Ｏ^-）−または＝Ｎ（Ｏ）−のような構成要素によって表してもよい。

【0035】

本発明は、式Ｉの化合物のすべて立体異性形態、例えばすべてのエナンチオマーおよびシス／トランス異性体を含むジアステレオマーを含む。本発明は、同様に、任意の比率における２つまたはそれ以上の立体異性形態の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはシス／トランス異性体を含むジアステレオマーの混合物を含む。式Ｉの化合物中に含まれる非対称中心は、すべて互いに独立してＳ配置またはＲ配置を有することができる。本発明は、エナンチオマー的に純粋な形態および、例えば２つのエナンチオマーのモル比が９８：２、または９９：１、またはそれを超える本質的にエナンチオマー的に純粋な形態、ならびにそれらのラセミ体の形態、すなわちモル比が１：１の２つのエナンチオマーの混合物、ならびに２つのエナンチオマーのすべての比率における混合物の形態にある、エナンチオマー、左旋性および右旋性対掌体の両方に関する。同様に、本発明は、純粋なおよび本質的に純粋なジアステレオマーの形態ならびに２つまたはそれ以上のジアステレオマーのすべての比率における混合物の形態にあるジアステレオマーに関する。また、本発明は、純粋な形態および、例えばシス／トランス異性体のモル比が９８：２、または９９：１、またはそれを超える本質的に純粋な形態、ならびにシス異性体とトランス異性体とのすべての比率における混合物の形態にある式Ｉの化合物のすべてのシス／トランス異性体を含む。シス／トランス異性は、置換された環において生じることができる。個々の立体異性体の製造は、必要に応じて、慣用の方法に従って、例えば、クロマトグラフィーもしくは結晶化によって、または合成における立体化学的に一様な出発化合物の使用によって、または立体選択反応によって混合物を分割することによって実施することができる。場合により、立体異性体の分離前に、誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、または合成の経過における中間体の段階で実施することができる。例えば、非対称中心を含む式Ｉの化合物の場合、個々のエナンチオマーは、式Ｉの化合物のラセミ体を製造し、標準方法によるキラル相上の高圧液体クロマトグラフィーによってそれをエナンチオマーに分割するか、またはその合成の過程における任意の中間体のラセミ体を、このようなクロマトグラフィーもしくは光学活性なアミンもしくは酸を用いたその塩の結晶化によって分割し、この中間体のエナンチオマーを式Ｉの最終化合物のエナンチオマー形態に変換することによって、または合成の過程においてエナンチオ選択的反応を実施することによって製造することができる。また、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性形態を含む。

【0036】

式Ｉの化合物が１つまたはそれ以上の酸性または塩基性の基、例えば塩基性の複素環式基を含む場合、対応する生理学的または毒物学的に許容される塩、特に薬学的に許容される塩もまた、本発明に含まれる。したがって、式Ｉの化合物は、酸性基上で脱プロトン化してもよく、例えばアルカリ金属塩としてまたはアンモニウム塩として用いてもよい。また、少なくとも１つの塩基性基を含む式Ｉの化合物は、それらの酸付加塩の形態で、例えば、無機酸および有機酸との薬学的に許容される塩の形態で製造および使用してもよい。塩は、一般に、慣用の手順により溶媒または希釈剤中で酸または塩基との反応によって式Ｉの酸性および塩基性化合物から製造することができる。式Ｉの化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて分子内塩（ベタイン、両性イオン）も含む。また、本発明は、低い生理学的忍容性のため、医薬として直接適していないが、化学反応の中間体として、または、例えばアニオン交換もしくはカチオン交換による生理学的に許容される塩の製造に適している、式Ｉの化合物のすべての塩を含む。

【0037】

本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物中の基Ｘは、＝Ｎ−であり、したがって、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であり、すなわち、この実施態様において、イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン環系のピリジン環は、自由窒素原子、またはこの窒素原子における酸付加塩の形成の場合、プロトン化された窒素原子を含む。本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物中の基Ｘは、＝Ｎ（Ｏ）−であり、したがって、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物であり、すなわち、この実施態様において、イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン環系のピリジン環は、Ｎ−オキシドに変換された窒素原子を含む。式ＩａおよびＩｂの化合物において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１は、式Ｉの化合物中のように、または本明細書に定義された実施態様のいずれかにおけるように定義される。

【0038】

【化3】

【0039】

本発明の一実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ニトロおよびシアノからなる系列から、別の実施態様において、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびシアノからなる系列から、別の実施態様において、水素、ハロゲンおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において、水素、ハロゲンおよびシアノからなる系列から、別の実施態様において、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびシアノからなる系列から、別の実施態様において、水素およびハロゲンからなる系列から、別の実施態様において、水素およびシアノからなる系列から、別の実施態様において、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され、そして別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、すべて水素である。一実施態様において、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つまたは２つは、前に明記された系列のいずれかから互いに独立して選択され、かつ基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の他のものは、水素であり、そして別の実施態様において、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つは、前に明記された系列のいずれかから選択され、かつ基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の他のものは、水素である。一実施態様において、Ｒ１およびＲ３は、前に明記された系列のいずれかから互いに独立して選択され、かつＲ２は、水素、ハロゲンおよびシアノからなる系列から、別の実施態様において、水素およびハロゲンからなる系列から、別の実施態様において、水素およびシアノからなる系列から選択され、そして別の実施態様において、水素である。一実施態様において、Ｒ１およびＲ３は水素であり、かつＲ２はシアノである。一実施態様において、Ｒ２は、前に明記された系列のいずれかから選択され、かつＲ１およびＲ３は、水素、ハロゲンおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から、別の実施態様において、水素およびハロゲンからなる系列から、別の実施態様において、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され、そして別の実施態様において、両方とも水素である。

【0040】

本発明の一実施態様において、Ｒ４中に存在する複素環式基Ｈｅｔ１は、単環式４員〜７員飽和基または５員〜６員芳香族基、別の実施態様において、単環式４員〜７員飽和基、別の実施態様において、５員〜６員芳香族基であり、それは１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個の、窒素、酸素および硫黄からなる系列から、別の実施態様において、窒素および酸素からなる系列から、別の実施態様において、窒素および硫黄からなる系列から選択される同一または異なる環ヘテロ原子を含む。一実施態様において、Ｒ４中に存在する基Ｈｅｔ１中に場合により存在する置換基Ｒ８の数は、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。

【0041】

一実施態様において、Ｒ４は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、フェニルおよびフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から、別の実施態様において、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、フェニルおよびＨｅｔ１からなる系列から、別の実施態様において、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−およびフェニルからなる系列から、別の実施態様において、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から、別の実施態様において、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され、そして別の実施態様において、それは水素であり、ここで、すべての基は、式Ｉの化合物の定義に明記されたとおり、または本明細書に明記された任意の実施態様において場合により置換される。

【0042】

本発明の一実施態様において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され、そして別の実施態様において、それらは水素である。

【0043】

本発明の一実施態様において、Ｒ４に存在する基Ｈｅｔ１上に存在することができる置換基Ｒ８は、飽和または部分不飽和基Ｈｅｔ１の場合、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−およびシアノからなる系列から、そして芳香族基Ｈｅｔ１の場合、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−およびシアノからなる系列から選択される。一実施態様において、Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−およびシアノからなる系列から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−およびシアノからなる系列から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施態様において、ハロゲンおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択される。

【0044】

本発明の一実施態様において、Ｒ１０は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から、別の実施態様において、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から、別の実施態様において、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択されるが、ただし、Ｘが＝Ｎ（Ｏ）−である場合、Ｒ１０は、水素であることしかできず、ここで、これらのすべての実施態様において、Ｒ１１は、式Ｉの化合物について、または本明細書に明記された任意の実施態様において定義されたとおりであり、そしてＲ１０およびＲ１１は、それらを担持している窒素原子と共に複素環を形成することができる。一実施態様において、Ｒ１０は、水素であるが、ただし、Ｘが＝Ｎ（Ｏ）−である場合、Ｒ１０は、水素であることがしかできず、したがって、この実施態様の化合物は、式Ｉｃの化合物であり、ここでは、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１は、式Ｉの化合物において、または本明細書に定義された実施態様のいずれかにおいて定義されたとおりである。

【0045】

【化4】

【0046】

一実施態様において、Ｒ１０は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され、別の実施態様において、Ｒ１０は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル、別の実施態様において、メチルであり、ここで、すべてのこれらの実施態様において、Ｒ１１は、式Ｉの化合物について、または本明細書に明記された任意の実施態様において定義されたとおりであり、そしてＲ１０およびＲ１１は、それらを担持している窒素原子と共に複素環を形成することができる。

【0047】

本発明の一実施態様において、Ｒ１１を表す複素環式基Ｈｅｔ２は、環炭素原子を介して結合された、単環式の５員〜７員、別の実施態様において、５員〜６員、別の実施態様において、６員、別の実施態様において、４員飽和基であり、それは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から、別の実施態様において、窒素および酸素からなる系列から、別の実施態様において、窒素および硫黄からなる系列から選択される１または２個、別の実施態様において、１個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む。別の実施態様において、Ｒ１１を表す基Ｈｅｔ２中の環ヘテロ原子は、窒素原子、別の実施態様において、酸素原子である。一実施態様において、Ｒ１１を表す基Ｈｅｔ２中の場合により存在する置換基Ｒ１４の数は、１、２、３、４、５または６個、別の実施態様において、１、２、３、４または５個、別の実施態様において、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。一実施態様において、Ｒ１１は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１２によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、および１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１４によって場合により置換されたＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ２は環炭素原子を介して結合されており、別の実施態様において、Ｒ１１は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１２によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、ここで、すべてのこれらの実施態様において、Ｒ１０は、式Ｉの化合物について、または本明細書に明記された任意の実施態様に定義されたとおりであり、そしてＲ１０およびＲ１１は、それらを担持している窒素原子と共に複素環を形成することができる。一実施態様において、Ｒ１１を表すアルキル基中に場合により存在する置換基Ｒ１２の数は、１、２、３、４、５または６個、別の実施態様において、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。一実施態様において、Ｒ１１を表すシクロアルキル基中の場合により存在する置換基Ｒ１３の数は、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。

【0048】

Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成することができる単環式または二環式複素環は、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員であることができる。本発明の一実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成することができる複素環は、４員〜１０員単環式または二環式複素環、別の実施態様において、５員〜１０員単環式または二環式複素環、別の実施態様において、４員〜７員単環式複素環または６員〜１２員二環式複素環、別の実施態様において、４員〜７員単環式複素環、別の実施態様において、５員〜６員単環式複素環、別の実施態様において、６員複素環である。一般に複素環に関して上に記載したとおり、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成することができる二環式複素環中の２つの環は、１つ、２つまたはそれ以上の環原子を共通して有することができ、縮合するか、または架橋された二環もしくはスピロ環を形成することができる。Ｒ１０およびＲ１１が、それらを担持している窒素原子と共に部分不飽和複素環、すなわち、不飽和であるが、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子を含む環において芳香族ではない単環式または二環式複素環を形成する場合、それは、環系内に、１、２、３または４個の二重結合、例えば、一実施態様において、１、２または３個の二重結合、別の実施態様において、１または２個の二重結合、別の実施態様において、１個の二重結合を含むことができ、ここで、二重結合の数は、環系の種類および環サイズに左右される。二環式環において、二重結合は、環の一方またはそれらの両方に存在することができる。一実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成することができる複素環は、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子に加えて、０または１個、別の実施態様において、０（ゼロ）個、別の実施態様において、１個の、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含む。一実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成することができる複素環中のさらなる環ヘテロ原子は、窒素および酸素からなる系列から、別の実施態様において、窒素および硫黄からなる系列から選択され、別の実施態様において、それらは窒素原子であり、そして別の実施態様において、それらは酸素原子である。本発明の一実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成することができる複素環は、Ｒ１０およびＲ１１を担持する窒素原子に加えて、窒素および酸素からなる系列から選択され、そして別の実施態様において、窒素原子であり、かつそれを介して複素環が結合される０または１個のさらなる環ヘテロ原子を含む。一実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成される複素環の環炭素原子上に場合により存在する置換基Ｒ３０の数は、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個であり、ここで、置換基Ｒ３０は、１つまたはそれ以上の環炭素原子上に存在することができ、個々の環炭素原子上の置換基Ｒ３０の最大数は、２個である。一実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成することができる複素環中のさらなる環窒素原子上に存在することができる場合による置換基Ｒ４０の数は、１または２であり、別の実施態様において、それは１である。本発明の一実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成することができる複素環は、置換基Ｒ４０を担持している窒素原子であるさらなる１つの環ヘテロ原子を含む。

【0049】

Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成することができる複素環式基が、本発明の一実施態様において選択される、いずれか１つまたはそれ以上からの複素環式基の例として、以下の式の基、

【化5】

を挙げることができ、ここで、記号

【化6】

と交差する線は、これを介して基がイソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン環系の２位に結合したカルボニル基の炭素原子に結合する遊離価標を表す。これらの式中に示された基Ｒ３０は、式Ｉの化合物において、または本明細書に明記された任意の実施態様において基Ｒ３０として定義されている。基Ｒ３０に由来する結合は、特定の原子に向けられておらず、これらの複素環式基が、任意の位置に存在することができる１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３０によって環炭素原子上で場合により置換されることを示している。これらの式中に示された基Ｒ４０ａは、式Ｉの化合物について、または本明細書に明記された任意の実施態様において定義された基Ｒ４０として定義され、そしてさらに水素であることができる。基Ｒ４０ａによって、それぞれの複素環中に存在するさらなる環窒素原子は、非置換、すなわち水素原子を担持するか、または置換基Ｒ４０によって置換できることが示されている。

【0050】

本発明の一実施態様において、基Ｒ１０およびＲ１１は、それらを担持している窒素原子と共に、式Ｉの化合物の定義に明記されたとおり、または本明細書に明記された任意の実施態様において定義された複素環を形成し、したがって、この実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらの個々の意味を有することはない。別の実施態様において、基Ｒ１０およびＲ１１は、それらを担持する窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンからなる系列から、別の実施態様において、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンからなる系列から、別の実施態様において、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる系列から、別の実施態様において、ピペリジンおよびピペラジンからなる系列から選択される複素環を形成し、そして別の実施態様において、それはピペラジン環であり、これらの複素環は、すべて環窒素原子を介して結合されており、かつ１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３０によって環炭素原子上で場合により置換されており、ここで、ピペラジン環中のさらなる環窒素原子は、置換基Ｒ４０によって場合により置換されており、そして別の実施態様において、置換基Ｒ４０によって置換される。後者の実施態様の化合物は、式Ｉｄによって表してもよく、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３０、Ｒ４０およびＸは、式Ｉの化合物において、または本明細書に明記された任意の実施態様において定義されたとおりであり、基Ｒ３０に由来する結合は、特定の原子に向けられておらず、ピペラジン環が、任意の位置に存在することができる、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３０によって環炭素原子上で場合により置換されることを示している。

【0051】

【化7】

【0052】

単環式または二環式基Ｈｅｔ３は、Ｒ１２を表すことができ、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員であることができる。本発明の一実施態様において、Ｈｅｔ３は、４員〜１０員単環式または二環式複素環、別の実施態様において、５員〜１０員単環式または二環式複素環、別の実施態様において、４員〜７員単環式複素環または６員〜１２員二環式複素環、別の実施態様において、５員〜７員単環式複素環または９員〜１２員二環式複素環、別の実施態様において、５員〜７員単環式複素環または９員〜１０員二環式複素環、別の実施態様において、４員〜７員単環式複素環、別の実施態様において、５員〜６員単環式複素環、別の実施態様において、６員単環式複素環である。一般に複素環に関して上に記載したとおり、二環式基Ｈｅｔ３中の２つの環は、１つ、２つまたはそれ以上の環原子を共通して有することができ、縮合するか、または架橋された二環もしくはスピロ環を形成することができる。Ｈｅｔ３が部分不飽和複素環、すなわち不飽和であるが、これを介してＨｅｔ３が結合された環において芳香族ではない単環式または二環式複素環である場合、それは、環系内に、例えば、１、２、３または４個の二重結合を含むことができ、そして一実施態様において、１、２または３個の二重結合、別の実施態様において、１または２個の二重結合、別の実施態様において、１個の二重結合を含み、ここで、二重結合の数は、環系の種類および環サイズに左右される。二環式環において、二重結合は、環の一方または環の両方に存在することができる。単環式および二環式環Ｈｅｔ３は、芳香族であることもでき、すなわち、５員または６員環中に６個の非局在化パイ電子の環式系を含むことができる。一実施態様において、Ｈｅｔ３は、１または２個、別の実施態様において、１個の、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される同一または異なる環ヘテロ原子を含む。一実施態様において、Ｈｅｔ３中の環ヘテロ原子は、窒素および酸素からなる系列から、別の実施態様において、窒素および硫黄からなる系列から選択され、別の実施態様において、それらは窒素原子であり、そして別の実施態様において、それらは酸素原子である。Ｒ１２を表す基Ｈｅｔ３は、任意の適した環炭素原子または環窒素原子を介して結合できる。一実施態様において、Ｒ１２を表すＨｅｔ３は、環炭素原子を介して、別の実施態様において、環窒素原子を介して結合されている。一実施態様において、Ｒ１２を表す基Ｈｅｔ３上に場合により存在する置換基Ｒ１９の数および同様に、しかしそれとは独立してＲ１２を表すフェニル基上に場合により存在する置換基Ｒ１９の数は、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。

【0053】

本発明の一実施態様において、Ｒ１２は、フェニル、Ｈｅｔ３、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から、別の実施態様において、フェニル、Ｈｅｔ３、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から、別の実施態様において、フェニル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から、別の実施態様において、Ｈｅｔ３、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から、別の実施態様において、フェニル、Ｈｅｔ３、ヒドロキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施態様において、Ｈｅｔ３、ヒドロキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施態様において、Ｈｅｔ３、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から、別の実施態様において、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から、別の実施態様において、フェニル、Ｈｅｔ３、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から、別の実施態様において、Ｈｅｔ３、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から、別の実施態様において、フェニルおよびＨｅｔ３からなる系列から選択され、そして別の実施態様において、Ｒ１２はＨｅｔ３であり、ここで、すべての実施態様において、フェニルおよびＨｅｔ３は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１９によって互いに独立して場合により置換される。一実施態様において、Ｒ１１を表すアルキル基上に場合により存在する置換基Ｒ１２を表すシクロアルキル基、フェニル基およびＨｅｔ３基の総数は、１または２個、別の実施態様において、１個である。

【0054】

本発明の一実施態様において、Ｒ１３は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−およびシアノからなる系列から、別の実施態様において、ヒドロキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施態様において、ヒドロキシおよびシアノ−からなる系列から選択され、そして別の実施態様において、Ｒ１３はシアノである。

【0055】

本発明の一実施態様において、Ｒ１４は、フッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から、別の実施態様において、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択される。

【0056】

本発明の一実施態様において、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から、別の実施態様において、水素および（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され、そして別の実施態様において、それらは水素である。

【0057】

本発明の一実施態様において、Ｒ１７は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルからなる系列から選択され、そして別の実施態様において、Ｒ１７は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。

【0058】

本発明の一実施態様において、Ｒ１９は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−およびシアノからなる系列から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−およびシアノからなる系列から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施態様において、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から、別の実施態様において、ヒドロキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から選択され、そして別の実施態様において、Ｒ１９はヒドロキシであり、ここで、Ｒ１２を表すフェニル基上に、およびＲ１２を表すＨｅｔ３基上に存在する置換基Ｒ１９は、互いに独立して定義される。

【0059】

本発明の一実施態様において、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され、そして別の実施態様において、それらは水素である。

【0060】

本発明の一実施態様において、Ｒ３０を表す複素環式基Ｈｅｔ２は、単環式５員〜７員、別の実施態様において、５員〜６員、別の実施態様において、６員、別の実施態様において、５員、別の実施態様において、４員飽和基である。Ｒ３０を表すＨｅｔ２は、任意の適した環原子を介して結合することができ、そして一実施態様において、環炭素原子を介して、そして別の実施態様において、環窒素原子を介して結合される。一実施態様において、Ｒ３０を表すＨｅｔ２は、１個の環ヘテロ原子を含む。一実施態様において、Ｒ３０を表す基Ｈｅｔ２中の環ヘテロ原子は、窒素および硫黄からなる系列から、別の実施態様において、窒素および酸素からなる系列から、別の実施態様において、酸素および硫黄からなる系列から選択される同一または異なる環ヘテロ原子であり、別の実施態様において、それらは窒素原子であり、そして別の実施態様において、それらは酸素原子である。一実施態様において、Ｒ３０を表す基Ｈｅｔ２中に場合により存在する置換基Ｒ３６の数は、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。

【0061】

本発明の一実施態様において、Ｒ３０は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｈｅｔ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３４−Ｎ（Ｒ３５）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｈｅｔ２、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｈｅｔ２、ヒドロキシ、オキソおよびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシおよびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびＲ３１−Ｎ（Ｒ３２）−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびヒドロキシからなる系列から選択され、ここで、これらのすべての実施態様において、Ｈｅｔ２は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３６によって場合により置換される。一実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成された複素環中の環炭素原子上に置換基として場合により存在するＲ３０を表す基Ｈｅｔ２の数は、１または２個、別の実施態様において、１個である。一実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子と共にＲ１０およびＲ１１によって形成された複素環中の環炭素原子上に置換基として場合により存在するＲ３０を表すオキソ基の数は、１または２個、別の実施態様において１個である。

【0062】

本発明の一実施態様において、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され、そして別の実施態様において、それらは水素である。

【0063】

本発明の一実施態様において、Ｒ３６は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびオキソからなる系列から選択され、そして別の実施態様において、Ｒ３６は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。一実施態様において、Ｒ３０を表す基Ｈｅｔ２中の場合により存在するオキソ置換基の数は、１または２個であり、別の実施態様において、それは１である。

【0064】

本発明の一実施態様において、Ｒ４０を表す複素環式基Ｈｅｔ１は、単環式４員〜７員飽和もしくは部分不飽和基または５員〜６員芳香族基、別の実施態様において、単環式４員〜７員飽和または部分不飽和基、別の実施態様において、５員〜６員芳香族基、別の実施態様において、５員または６員部分不飽和または芳香族基、別の実施態様において、６員部分不飽和または芳香族基であり、それは、１、２または３個、別の実施態様において、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個の、窒素、酸素および硫黄からなる系列から、別の実施態様において、窒素および酸素からなる系列から、別の実施態様において、窒素および硫黄からなる系列から選択される同一または異なる環ヘテロ原子を含む。一実施態様において、Ｒ４０を表す基Ｈｅｔ１中の環ヘテロ原子は、窒素原子である。一実施態様において、Ｒ４０に存在する基Ｈｅｔ１中に場合により存在する置換基Ｒ４４の数は、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。

【0065】

Ｒ４０を表すことができる基Ｈｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−中に存在する単環式または二環式基Ｈｅｔ３は、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員であることができる。Ｒ１２を表す基Ｈｅｔ３に関する上記の説明は、適用可能ならば、Ｒ４０中に存在するこのような基Ｈｅｔ３に同様に適用される。したがって、例えば、本発明の一実施態様において、Ｒ４０中に存在する基Ｈｅｔ３は、４員〜１０員単環式または二環式複素環、別の実施態様において、５員〜１０員単環式または二環式複素環、別の実施態様において、４員〜７員単環式複素環または６員〜１２員二環式複素環、別の実施態様において、５員〜７員単環式複素環または９員〜１２員二環式複素環、別の実施態様において、５員〜７員単環式複素環または９員〜１０員二環式複素環、別の実施態様において、４員〜７員単環式複素環、別の実施態様において、５員〜６員単環式複素環、別の実施態様において、６員単環式複素環である。Ｒ４０中に存在する基Ｈｅｔ３は、環炭素原子を介して結合されている。一実施態様において、Ｒ４０中に存在する基Ｈｅｔ３は、飽和しているか、または芳香族であり、別の実施態様において、それは飽和しており、別の実施態様において、それは芳香族である。一実施態様において、Ｈｅｔ３は、１または２個、別の実施態様において、１個の、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される同一または異なる環ヘテロ原子を含む。一実施態様において、Ｈｅｔ３中の環ヘテロ原子は、窒素および酸素からなる系列から、別の実施態様において、窒素および硫黄からなる系列から選択され、別の実施態様において、それらは窒素原子であり、そして別の実施態様において、それらは酸素原子である。一実施態様において、Ｒ４０に存在する基Ｈｅｔ３上、すなわち基Ｈｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−のＨｅｔ３部分に場合により存在する置換基Ｒ４８の数は、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。

【0066】

一実施態様において、Ｒ４０を表す（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基上に場合により存在する置換基Ｒ４１の数は、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。一実施態様において、Ｒ４０を表す（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル基上に場合により存在する置換基Ｒ４２の数は、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。一実施態様において、Ｒ４０を表すフェニル基上に場合により存在する置換基Ｒ４３の数は、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。一実施態様において、Ｒ４０を表す（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−基上に、すなわちこの基のアルキルの部分において、場合により存在する置換基Ｒ４５の数は、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。一実施態様において、Ｒ４０を表す（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基上に、すなわちこの基のシクロアルキル部分において、場合により存在する置換基Ｒ４６の数は、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。一実施態様において、Ｒ４０を表すフェニル−Ｃ（Ｏ）−基上に、すなわちこの基のフェニル部分において、場合により存在する置換基Ｒ４７の数は、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、１個である。

【0067】

本発明の一実施態様において、Ｒ４０は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４１によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４３によって場合により置換されたフェニル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４４によって場合により置換されたＨｅｔ１、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４５によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４６によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４７によって場合により置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４８によって場合により置換されており、かつＨｅｔ３が環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４９−Ｎ（Ｒ５０）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびＲ５１−Ｎ（Ｒ５２）−Ｓ（Ｏ）₂−からなる系列から選択される。別の実施態様において、Ｒ４０は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４１によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４２によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４３によって場合により置換されたフェニル、および１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４４によって場合により置換されたＨｅｔ１からなる系列から、別の実施態様において、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４１によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４３によって場合により置換されたフェニル、および１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４４によって場合により置換されたＨｅｔ１からなる系列から選択される。別の実施態様において、Ｒ４０は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４５によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４６によって場合により置換された、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４７によって場合により置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４８によって場合により置換されており、かつＨｅｔ３が環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４９−Ｎ（Ｒ５０）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびＲ５１−Ｎ（Ｒ５２）−Ｓ（Ｏ）₂−からなる系列から選択される。別の実施態様において、Ｒ４０は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４５によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４６によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４７によって場合により置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４８によって場合により置換されており、かつＨｅｔ３が環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、およびＲ４９−Ｎ（Ｒ５０）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４５によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４６によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４７によって場合により置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−、および１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４８によって場合により置換されており、かつＨｅｔ３が環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択される。別の実施態様において、Ｒ４０は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４５によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施態様において、Ｒ４０は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４６によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施態様において、Ｒ４０は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４７によって場合により置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施態様において、Ｒ４０は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４８によって場合により置換されており、かつＨｅｔ３が環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施態様において、Ｒ４０はＲ４９−Ｎ（Ｒ５０）−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施態様において、Ｒ４０は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびＲ５１−Ｎ（Ｒ５２）−Ｓ（Ｏ）₂−からなる系列から選択され、別の実施態様において、Ｒ４０は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−であり、そして別の実施態様において、Ｒ４０はＲ５１−Ｎ（Ｒ５２）−Ｓ（Ｏ）₂−である。

【0068】

本発明の一実施態様において、Ｒ４１は、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ６０−Ｎ（Ｒ６１）−、Ｒ６２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６３−Ｎ（Ｒ６４）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、Ｒ６０−Ｎ（Ｒ６１）−、Ｒ６２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６３−Ｎ（Ｒ６４）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、Ｒ６０−Ｎ（Ｒ６１）−、Ｒ６２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６３−Ｎ（Ｒ６４）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、Ｒ６０−Ｎ（Ｒ６１）−およびＲ６２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、そして別の実施態様において、Ｒ４１はＲ６０−Ｎ（Ｒ６１）−である。

【0069】

本発明の一実施態様において、Ｒ４２はヒドロキシであり、別の実施態様において、Ｒ４２はＲ６５−Ｎ（Ｒ６６）−である。

【0070】

本発明の一実施態様において、Ｒ４３は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、シアノ、Ｒ６７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６８−Ｎ（Ｒ６９）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、シアノ、Ｒ６７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６８−Ｎ（Ｒ６９）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、シアノおよびＲ６７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から、別の実施態様において、シアノおよびＲ６７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択される。

【0071】

Ｒ４０を表す基Ｈｅｔ１上に置換基Ｒ４４として存在することができる基Ｈｅｔ４は、４員、５員、６員または７員であることができる。一実施態様において、Ｈｅｔ４は、４員〜６員、別の実施態様において、５員〜６員、別の実施態様において、５員、別の実施態様において、６員である。一実施態様において、Ｈｅｔ４は、それを介してＨｅｔ４が結合する環窒素原子に加えて１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、別の実施態様において、Ｈｅｔ４は、０（ゼロ）個のさらなる環ヘテロ原子を含む。一実施態様において、Ｈｅｔ４中のさらなる環ヘテロ原子は、酸素および硫黄からなる系列から選択され、別の実施態様において、それは酸素原子であり、そして別の実施態様において、それは窒素原子である。一実施態様において、Ｈｅｔ４中に場合により存在する置換基Ｒ７４の数は、１、２、３または４個であり、別の実施態様において、それは１、２または３であり、別の実施態様において、それは１または２であり、別の実施態様において、それは１である。

【0072】

本発明の一実施態様において、Ｒ４４は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｒ７０−Ｎ（Ｒ７１）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７２）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ７３）−およびＨｅｔ４からなる系列から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ７３）−およびＨｅｔ４からなる系列から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、オキソおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ７３）−およびＨｅｔ４からなる系列から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびオキソからなる系列から選択され、ここで、これらのすべての実施態様において、Ｈｅｔ４は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ７４によって場合により置換される。一実施態様において、Ｒ４０を表す基Ｈｅｔ１上に場合により存在するＲ４４を表す置換基Ｈｅｔ４の数は、１または２個であり、別の実施態様において、それは１個である。

【0073】

本発明の一実施態様において、Ｒ４５は、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、オキソ、Ｒ７５−Ｎ（Ｒ７６）−およびＲ７７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７８）−からなる系列から、別の実施態様において、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、オキソ、Ｒ７５−Ｎ（Ｒ７６）−およびＲ７７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７８）−からなる系列から、別の実施態様において、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、Ｒ７５−Ｎ（Ｒ７６）−およびＲ７７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７８）−からなる系列から、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、Ｒ７５−Ｎ（Ｒ７６）−およびＲ７７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７８）−からなる系列から、別の実施態様において、フェニル−Ｏ−、Ｒ７５−Ｎ（Ｒ７６）−およびＲ７７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７８）−からなる系列から、別の実施態様において、Ｒ７５−Ｎ（Ｒ７６）−およびＲ７７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７８）−からなる系列から選択され、そして別の実施態様において、Ｒ４５はＲ７５−Ｎ（Ｒ７６）−である。

【0074】

本発明の一実施態様において、Ｒ４６はヒドロキシであり、別の実施態様において、Ｒ４６はＲ７９−Ｎ（Ｒ８０）−である。

【0075】

本発明の一実施態様において、Ｒ４７は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択され、別の実施態様において、Ｒ４７は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−である。

【0076】

本発明の一実施態様において、Ｒ４８は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から、別の実施態様において、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択され、ここで、オキソ基またはヒドロキシ基は、Ｒ４８が場合により置換基である基Ｈｅｔ３の適した環窒素原子上、例えば、Ｒ４０中に存在する基Ｈｅｔ３を表す、ピリジン環の環窒素原子またはイソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン環のピリジン部分の環窒素原子上に存在して、すでに上に概説したように、それぞれのＮ−オキシドとなることができる。Ｒ４０中に存在する基Ｈｅｔ３を表す適した窒素複素環は、したがって、Ｎ−オキシドの形態でも含まれている。

【0077】

本発明の一実施態様において、Ｒ４９およびＲ５１は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から、別の実施態様において、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施態様において、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され、そして別の実施態様において、それらは水素である。

【0078】

本発明の一実施態様において、Ｒ５０およびＲ５２は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施態様において、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され、そして別の実施態様において、それらは水素である。

【0079】

本発明の一実施態様において、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され、そして別の実施態様において、それらは水素である。

【0080】

本発明の一実施態様において、Ｒ７４は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。

【0081】

本発明の一実施態様において、Ｒ７５は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から、別の実施態様において、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルからなる系列から、別の実施態様において、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され、別の実施態様において、それらは水素であり、そして別の実施態様において、それらは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。

【0082】

本発明の一実施態様において、Ｒ７７は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、そして別の実施態様において、Ｒ７７はＲ８３−Ｎ（Ｒ８４）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−である。

【0083】

本発明の主題は、式Ｉのすべての化合物であり、式中、基、残基、置換基および数のようないずれか１つまたはそれ以上の構成要素は、明記された実施態様もしくは要素の定義のいずれかのように定義されているか、または要素の例として本明細書に記載された特定の意味の１つもしくはそれ以上を有し、ここで、化合物もしくは要素の１つもしくはそれ以上の定義および／または明記された実施態様および／または要素の特定の意味のすべての組合せは、本発明の主題である。また、式Ｉのすべてのこのような化合物に関して、それらのすべての立体異性形態および任意の比率の立体異性形態の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、本発明の主題である。

【0084】

任意の構成要素に関して、明記された本発明の実施態様またはこのような要素の定義において定義された本発明の化合物の例として、式Ｉ中、
Ｘは、＝Ｎ（Ｏ）−であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびシアノからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ１０は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択される；
立体異性形態のいずれかまたは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩を挙げることができる。

【0085】

別のこのような例として、式Ｉ中、
Ｘは、＝Ｎ−および＝Ｎ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ５は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１０は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択されるが、ただし、Ｘが＝Ｎ（Ｏ）−である場合、Ｒ１０は水素であることがしかできず；
Ｒ１１は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１２によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１３によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、および１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１４によって場合により置換されており、かつＨｅｔ２が環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ２からなる系列から選択されるか；
または基Ｒ１０およびＲ１１は、それらを担持している窒素原子と共に、Ｒ１０およびＲ１１を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０または１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３０によって環炭素原子上で場合により置換されており、かつ１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４０によってさらなる環窒素原子上で場合により置換された４員〜１０員単環式または二環式飽和または部分不飽和複素環を形成し；
Ｒ１２は、フェニル、Ｈｅｔ３、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ１６）−およびＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８）−からなる系列から選択され、ここで、フェニルおよびＨｅｔ３は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ１９によって互いに独立して場合により置換され；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−およびシアノからなる系列から選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；

【0086】

Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ１７は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ１９は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる系列から選択され；
Ｒ３０は、フッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、Ｈｅｔ２、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ３１−Ｎ（Ｒ３２）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ
）−、Ｒ３３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ３４−Ｎ（Ｒ３５）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ２は１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ３６によって場合により置換され；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ３６は、フッ素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択され；
Ｒ４０は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４１によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４２によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４３によって場合により置換されたフェニル、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４４によって場合により置換されたＨｅｔ１、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４５によって場合により置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４６によって場合により置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４７によって場合により置換されたフェニル−Ｃ（Ｏ）−、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ４８によって場合により置換されており、かつＨｅｔ３が環炭素原子を介して結合されたＨｅｔ３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ４９−Ｎ（Ｒ５０）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−およびＲ５１−Ｎ（Ｒ５２）−Ｓ（Ｏ）₂−からなる系列から選択され；
Ｒ４１は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、Ｒ６０−Ｎ（Ｒ６１）−、Ｒ６２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６３−Ｎ（Ｒ６４）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ４２は、Ｒ６５−Ｎ（Ｒ６６）−からなる系列から選択され；
Ｒ４３は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、シアノ、Ｒ６７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ６８−Ｎ（Ｒ６９）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；

【0087】

Ｒ４４は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｒ７３）−およびＨｅｔ４からなる系列から選択され、ここで、Ｈｅｔ４は１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ７４によって場合により置換され；
Ｒ４５は、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−、オキソ、Ｒ７５−Ｎ（Ｒ７６）−およびＲ７７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７８）−からなる系列から選択され；
Ｒ４６は、Ｒ７９−Ｎ（Ｒ８０）−からなる系列から選択され；
Ｒ４７は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−およびＲ８１−Ｎ（Ｒ８２）−Ｃ（Ｏ）−からなる系列から選択され；
Ｒ４８は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる系列から選択され；
Ｒ４９およびＲ５１は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ５０およびＲ５２は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７３、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、Ｒ８３およびＲ８４は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から互いに独立して選択され；
Ｒ７４は、フッ素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ７５は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され；
Ｒ７７は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルおよびＲ８３−Ｎ（Ｒ８４）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−からなる系列から選択され；

【0088】

Ｈｅｔ１は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合された単環式４員〜７員飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む単環式４員〜７員飽和複素環であり；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む単環式または二環式４員〜１２員飽和、部分不飽和または芳香族複素環であり、
Ｈｅｔ４は、それを介してＨｅｔ４が結合される環窒素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される０または１個のさらなる環ヘテロ原子を含む単環式４員〜７員飽和複素環であり；
ここで、特に明記しない限り、すべてのフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、シアノ、ヒドロキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−からなる系列から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換され；
ここで、すべてのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、フッ素および（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルからなる系列から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって場合により置換され；
ここで、すべてのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる他のあらゆる置換基と独立して、１つまたはそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換される；
立体異性形態のいずれかまたは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩を挙げることができる。

【0089】

また、本発明の主題は、本明細書に開示された式Ｉの具体的化合物のいずれかから選択された、または本明細書に開示された式Ｉの具体的化合物のいずれか１つである式Ｉの化合物であり、それについて、それらが遊離化合物および／または特定の塩として、またはその薬学的に許容される塩として開示されるかどうかにかかわらず、特定の立体異性形態が、それぞれの化合物中の任意の炭素原子に関して明記されていなければ、立体異性形態のいずれかまたは任意の比率の立体異性形態の混合物である式Ｉの化合物は、本発明の主題となる。

【0090】

本発明の別の主題は、下に概説する式Ｉの化合物を製造する方法であって、それによって式Ｉの化合物およびその合成過程で生じる中間体が入手可能である。例えば、このような１つの方法は、式ＩＩのイソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３オンと式ＩＩＩの塩化カルバモイルとの反応により、Ｘが＝Ｎ−である式Ｉの化合物、すなわち式Ｉａの化合物を得ることを含み、次いで、これを酸化してＸが＝Ｎ（Ｏ）−である式Ｉの化合物、すなわち式ＩｂのＮ−オキシドを得ることができる。

【0091】

【化8】

【0092】

式ＩＩおよびＩＩＩの化合物ならびに最初に得られた式ＩａおよびＩｂの化合物中の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１は、式Ｉの化合物に定義されたとおりであり、さらに、官能基は、保護された形態で、または式ＩａもしくはＩｂの最終化合物中に存在する基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。式ＩＩＩの塩化カルバモイルの代わりに、Ｒ１０が水素である化合物を製造することになっている場合、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１１のそれぞれのイソシアネートを反応に用いてもよい。式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応は、通常、不活性有機溶媒、例えばトルエンのような炭化水素、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素、アセトニトリルのようなニトリルまたはジメチルホルムアミドのようなアミド、または溶媒の混合物中、約２０℃から約１００℃までの温度で、例えば約４０℃から約８０℃までの温度で、例えば約６０℃で、適した塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような第三級アミンの存在下で実施する。式ＩｂのＮ−オキシドへの式Ｉａの化合物の変換は、芳香族窒素複素環のＮ−オキシドの製造に関する標準条件下で、例えば、過酸化水素または過酸もしくはその塩を用いた処理によって、好都合には、溶媒、例えば水またはメタノールもしくはエタノールのようなアルコールまたはそれらの混合物中、ほぼ室温、すなわち約２０℃〜約２５℃で、商業的に入手可能なペルオキシ一硫酸ナトリウム（オキソン^(R)）を用いた処理によって実施することができる。

【0093】

さらに、式Ｉｂの化合物は、上に概説したように得られ、かつ円滑に入手可能である式Ｉｂの化合物、例えばＲ１０およびＲ１１が、それらを担持している窒素原子と共にモルホリン環を形成する式Ｉｂの化合物を、塩基で処理して式ＩＶの化合物を得、次いで、これを、式ＩＩＩの塩化カルバモイルとの、または式Ｖのアミンおよびホスゲンもしくはホスゲン同等物との反応によって式Ｉｂの別の化合物に変換することによって得ることができる。

【0094】

【化9】

【0095】

式ＩＶおよびＶの化合物ならびにこの方法にしたがって最初に得られる式Ｉｂの化合物中の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１は、式Ｉの化合物に定義されたとおりであり、さらなる官能基は、保護された形態で、または式Ｉｂの最終化合物中に存在する基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。式ＩＶの化合物を製造するには、式Ｉｂの化合物を、塩基、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を、不活性溶媒、例えば有機溶媒、例えばアセトニトリルのようなニトリルもしくは水またはそれらの混合物中、ほぼ室温で処理することができる。式ＩＶの化合物から式Ｉｂの別の化合物への変換は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応に関する上に概説したのと同様に、塩化カルバモイルとの反応によって実施することができる。式ＩＩＩの塩化カルバモイルの代わりに、このような変換では、また、式Ｖのアミンおよびホスゲンまたはホスゲン同等物を用いることができ、これらは、その場で塩化カルバモイル、または、Ｒ１０が水素である場合、イソシアネートを形成し、それを式ＩＶの化合物と後で反応させる。式Ｖのアミンとホスゲンまたはホスゲン同等物との反応およびその後の式ＩＶの化合物との反応は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応に関して上に概説したのと類似の条件下で、例えば不活性有機溶媒、例えばトルエンのような炭化水素、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素もしくはアセトニトリルのようなニトリル、または溶媒の混合物中、約２０℃から約１００℃までの温度で、例えば約２０℃から約４０℃までの温度で、適した塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような第三級アミンの存在下で実施することができ、ここで、詳細な条件は、具体的な場合の詳細に応じて決まり、通常、当業者によって容易に選択される。

【0096】

さらなる式Ｉの化合物を得るために、官能基のさまざまな変換は、上記のように得られた式Ｉの化合物において、または式Ｉの化合物の合成の中間体もしくは出発化合物において、標準条件下で実施することができる。例えば、ヒドロキシ基またはアシル化できる複素環中の環窒素原子を含むアミノ基は、例えば、酸塩化物の形成に導く塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような活性化剤の存在下、またはカップリング剤、例えばＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなＮ，Ｎ'−カルボニルジアゾール、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）もしくはＯ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）のようなウロニウムベースのカップリング試薬の存在下、例えば、不活性溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル、またはジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オンのようなアミド中、一般に塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはピリジンのような第三級アミン、または無機塩基の存在下でカルボン酸と反応させることができる。同様に、アミノ基は、スルホン酸またはスルホン酸塩化物のようなその活性化誘導体との反応によってスルホニル化することができる。ヒドロキシ基のエーテル化は、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オンのようなアミドもしくはアセトンもしくはブタン−２−オンのようなケトン中、塩基、例えば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下、それぞれのハロゲン化合物、例えば臭化物またはヨウ化物を用いた、またはミツノブ反応条件下、トリフェニルホスフィンもしくはトリブチルホスフィンのようなホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルもしくはアゾジカルボン酸ジイソプロピルのようなアゾジカルボン酸誘導体の存在下で、それぞれのアルコールを用いたアルキル化によって実施することができる。ヒドロキシ基は、適したハロゲン化剤を用いた処理によってハロゲン化物に変換することができる。ハロゲン原子は、遷移金属触媒による反応であってもよい置換反応においてさまざまな基で置換することができる。アミノ基は、アルキル化の標準条件下で、例えばハロゲン化合物との反応によって、またはカルボニル化合物の還元的アミノ化によって修飾することができる。アミノ基は、塩化カルバモイルまたはイソシアネートとの反応によって尿素誘導体に変換することができる。カルボン酸エステル基は、酸性または塩基性条件下で加水分解してカルボン酸を得ることができる。カルボン酸基は、上に概説したように、活性化するか、または反応性誘導体に変換し、アルコールまたはアミンまたはアンモニアと反応させてエステルまたはアミドを得ることができる。第一級アミド基Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−は、脱水してニトリル基（シアノ基、ＮＣ）を得ることができる。硫黄原子は、過酸化水素または過酸のような過酸化物を用いて酸化してスルホキシド部分（Ｓ（Ｏ））またはスルホン部分（Ｓ（Ｏ）₂）を得ることができる。カルボン酸基、カルボン酸エステル基およびケトン基は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような複合水素化物を用いてアルコールに還元することができる。ヒドロキシ基は、例えば、クロロクロム酸ピリジニウムまたはデス−マーティンペルヨージナン試薬によってオキソ基に酸化することができる。式Ｉの化合物の製造におけるすべてのこのような反応は、それ自体で知られており、標準的な文献、例えばHouben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme；またはOrganic Reactions, John Wiley & Sons；またはR. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons、およびそれらの中に引用された文献に記述された手順に従って、または同様にして当業者によく知られている方法で実施することができる。

【0097】

すでに示したように、式Ｉの化合物の製造の過程で実施するすべての反応において、一時的に官能基を保護するか、または最初にそれらを前駆体基の形態で存在させ、そして後でそれらを脱保護するか、またはそれらを所望の基に変換することは、好都合であるか、または必要でありうる。それぞれの場合に適した、適当な合成戦略および保護基および前駆体基は、当業者に知られており、例えば、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's
Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sonsに見いだすことができる。記載できる保護基の例は、ベンジル保護基、例えば、ベンジル基をパラジウム触媒の存在下で接触水素化によって除去することができる、ヒドロキシ化合物のベンジルエーテルおよびカルボン酸のベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、例えば、トリフルオロ酢酸を用いた処理によってｔｅｒｔ−ブチル基を除去することができる、カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル、アシル保護基、例えば、酸性または塩基性加水分解によって再び切断することができる、ヒドロキシ化合物およびアミノ化合物のエステルおよびアミド、アルコキシカルボニル保護基、例えば、トリフルオロ酢酸を用いた処理によって再び切断することができる、アミノ化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体、またはパラジウム触媒の存在下で接触水素化によって切断することができる、アミノ化合物のベンジルオキシカルボニル誘導体である。記載できる前駆体の例は、多くの他の基によって置換することができるハロゲン原子、またはジアゾ化して多数の基に変換することができるアミノ基に、例えば接触水素化によって変換することができるニトロ基である。

【0098】

通常、そして式Ｉの化合物の合成過程で実施されるすべての反応に適用されるとおり、溶媒、塩基または酸、温度、添加の順序、モル比および他のパラメータを含む、具体的な製造方法に適用される条件の適当な詳細は、出発化合物および目的化合物の特徴ならびに具体的な場合の他の特殊性を考慮して当業者によってルーチン的に選択される。また、当業者に知られているように、本明細書に記述されたすべての方法が、同じやり方で、すべての式Ｉの化合物およびその中間体の製造に適しているわけではなく、適合させる必要がある。式Ｉの化合物の製造に関するすべての方法において、反応混合物の処理および生成物の精製は、当業者に知られている慣用の方法に従って実施され、それには、例えば、水による反応混合物のクエンチング、特定ｐＨの調整、沈殿、抽出、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留およびクロマトグラフィーが含まれる。また、生成物の特徴づけに関しては、ＮＭＲ、ＩＲおよび質量分析のような慣用の方法が用いられる。

【0099】

上に概説した方法に用いる出発物質は、商業的に入手可能であるか、または文献に記述された手順に従って、もしくはその手順と同様に製造することができる。すでに上に概説したとおり、式ＩＩＩの塩化カルバモイルおよび、Ｒ１０が水素である場合、イソシアネートは、それぞれ式Ｖのアミンから容易に得ることができ、これは、商業的に入手可能であるか、またはホスゲンもしくはホスゲン同等物との反応によって、大きな構造多様性を有する文献の手順に従って製造することができる。式ＩＩのイソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３−オンは、例えば、式ＶＩの２−メルカプトニコチン酸から製造することができ、これは、文献に記述された手順に従って、例えば、チオ尿素を用いてそれぞれの２−クロロニコチン酸、または式ＶＩＩのそれらの酸アミドから得ることができる。

【0100】

【化10】

【0101】

式ＶＩおよびＶＩＩの化合物中の基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物に定義されたとおりであり、さらに官能基は、保護された形態で、または式Ｉの最終化合物中に存在する基に後で変換される前駆体基の形態で存在することができる。例えば、式ＶＩの化合物は、Chiyoda, T. et al., Synlett 2000: 1427-1428によって記述された手順に従って、ピリジン中、トリエチルアミンのような第三級アミンの存在下、約０℃から約２０℃までの温度でジフェニルホスホリルアジドと反応させて式ＩＩの化合物を得ることができる。式ＶＩの化合物から出発して得ることができる式ＶＩＩの化合物は、Wright, S. W. et al., Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25: 247-249、および Furkas, S. D. et al., Bioorg. Med. Chem. 2011, 19: 3678-3689によって記述された手順に従って、約１００℃の温度で濃硫酸を用いた処理によって式ＩＩの化合物に酸化的に環化することができる。

【0102】

本発明の別の主題は、立体異性形態のいずれか、または任意の比率の立体異性形態の混合物である、新規な出発化合物、ならびに式Ｉの化合物の合成において生じる、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩ（式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１は、上に定義されたとおりである）の化合物を含む中間体およびそれらの塩、ならびに合成中間体または出発化合物としてのそれらの使用である。すべての一般的な説明、実施態様の詳述ならびに式Ｉの化合物に関して上に記載した数および基の定義は、上記中間体および出発化合物に同様に適用される。

【0103】

式Ｉの化合物は、トランスグルタミナーゼ、特にトランスグルタミナーゼ２（ＴＧＭ２）を阻害し、これは、下に記述する薬理試験において、および化合物の効果をex vivoまたはin vivoで決定することができる動物モデルを含む、当業者に知られている他の薬理試験において示すことができる。したがって、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬学的活性化合物である。式Ｉの化合物およびその薬学的に活性な塩は、例えば、関節疾患、変形性関節疾患、骨関節炎、変形性椎間板疾患、椎間板変性疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、小脳性運動失調症、がん、膠芽腫、悪性黒色腫、膵管がん、腺がん、セリアック病、線維症または肝硬変の治療に特に用いることができる。疾患の治療は、軽減、緩和または治癒を目的とする、生体の既存の病理学的変化もしくは機能不全または既存の症状の治療およびそれらの発症の防止もしくは抑制、または、それらが発症した場合、減弱を目的とする、それらにかかりやすく、かつこのような予防または防止を必要とするヒトまたは動物における、生体の病理学的変化もしくは機能不全または症状の予防または防止の両方を意味するものとして理解されることになっている。疾患の治療は、急性の症例および慢性の症例の両方で行うことができる。式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、患者の症状を改善するため、医師によってトランスグルタミナーゼ、特にＴＧＭ２の阻害が意図される障害に一般に用いることができ、ここで、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、例えば、低用量の使用によってトランスグルタミナーゼ活性の特定の部分阻害のみを意図する場合にも用いることができる。

【0104】

したがって、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、それ自体で医薬または薬剤として、相互の混合物で、または医薬組成物の形態で動物、特に哺乳動物、詳しくはヒトに用いることができる。また、本発明の主題は、医薬として使用するための式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩である。また、本発明の主題は、所望の使用にとっての有効量で、活性成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、すなわち、１つまたはそれ以上の薬学的に無害な、または危険でない媒体および／または賦形剤、ならびに場合により１つまたはそれ以上の他の薬学的活性化合物を含む医薬組成物および薬剤である。また、本発明の主題は、記載された疾患、例えば変形性関節疾患、変形性椎間板疾患、骨関節炎、神経変性疾患、がん、セリアック病、線維症もしくは肝硬変のいずれか１つの治療を含む、上もしくは下に記載された疾患の治療に使用するための、またはトランスグルタミナーゼ、特にＴＧＭ２の阻害剤として使用するための式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩であり、ここで、疾患の治療は、上記のようにそれらの治療および予防を含む。また、本発明の主題は、記載された疾患、例えば変形性関節疾患、変形性椎間板疾患、骨関節炎、神経変性疾患、がん、セリアック病、線維症または肝硬変のいずれか１つの治療を含む、上または下に記載された疾患を治療する薬剤、またはトランスグルタミナーゼ、特にＴＧＭ２を阻害する薬剤を製造するための式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の使用であり、ここで、疾患の治療は、上記のようなそれらの治療および予防を含む。また、本発明の主題は、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、記載された疾患、例えば、変形性関節疾患、変形性椎間板疾患、骨関節炎、神経変性疾患、がん、セリアック病、線維症または肝硬変のいずれか１つの治療を含む、上または下に記載された疾患を治療する方法であって、ここで、疾患の治療が、上記のようなそれらの治療および予防を含む方法、ならびにトランスグルタミナーゼ、特にＴＧＭ２を阻害する方法である。式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩ならびにそれらを含む医薬組成物および薬剤は、経腸的に、例えば経口もしくは直腸投与によって、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下もしくは関節内の注射もしくは注入、または局所、経皮、経皮的もしくは吸入投与のような別の投与タイプによって投与することができ、好ましい投与形態は、具体的な場合の詳細によって決まる。式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、他の薬学的活性化合物と組み合わせて用いることもできる。

【0105】

本発明による医薬組成物および薬剤は、通常、約０．５質量％から約９０質量％までの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式Ｉの活性成分および／またはその薬学的に許容される塩の量は、用量単位当たり、一般に約０．１ｍｇから約１ｇまで、特に約０．２ｍｇから約５００ｍｇまで、例えば約１ｍｇから約３００ｍｇまでである。医薬組成物の種類および具体的な場合の他の詳細に応じて、量は、示されたものから逸脱してもよい。医薬組成物および薬剤の製造は、それ自体で知られており、当業者に知られているやり方で実施することができる。このために、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、１つまたはそれ以上の固体または液体媒体および／または賦形剤と共に、また、必要に応じて、１つまたはそれ以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせて混合し、投薬および投与に適した形態にして、これを、次いでヒト用薬剤または動物用薬剤に用いることができる。

【0106】

媒体は、希釈剤または溶媒または増量剤とみなしてもよく、媒体および賦形剤としては、式Ｉの化合物と望ましくないやり方で反応しない適した有機および無機物質を用いることができる。医薬組成物および薬剤中に含むことができる、賦形剤または添加剤のタイプの例として、滑沢剤、防腐剤、ゲル形成剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、消泡剤、塩、緩衝物質、着色剤、香味剤および抗酸化剤を挙げることができる。媒体および賦形剤の例は、水、生理食塩水、植物油、例えばヒマワリ油、動物性油、例えば魚肝油、ロウ、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、１,２−プロパンジオール、グリセロール、ポリオル、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、セルロース、炭水化物、例えばグルコース、ラクトースまたはコーンスターチのようなデンプン、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウ、ステアリン酸およびその塩、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン、またはそれらの混合物、例えば、水または生理食塩水と１つまたはそれ以上の有機溶媒との混合物、例えば水とアルコールとの混合物である。

【0107】

経口および直腸使用のため、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、顆粒、硬および軟ゼラチンカプセル、坐剤、油性、アルコール性もしくは水性液剤を含む液剤、または点滴剤、さらに、懸濁剤もしくは乳剤のような医薬形態を用いることができる。非経口使用では、例えば、注射または注入によって、液剤、例えば水性液剤のような医薬形態を用いることができる。局所使用では、軟膏剤、乳剤、ペースト剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤、泡剤、エアゾール剤、剤液またはパウダー剤のような医薬形態を用いることができる。例えば、エアゾール剤およびスプレー剤のような医薬製剤は、薬学的に許容される溶媒、例えばエタノールもしくは水、またはこのような溶媒の混合物中に活性成分の液剤、懸濁剤または乳剤を含んでもよい。また、製剤は、他の薬学的賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤および噴射剤ガスを含んでもよい。

【0108】

通常、式Ｉの化合物の用量および投与頻度は、具体的な場合の状況に左右され、慣用の規則および手順に従って医師によって調整される。それは、例えば、投与する式Ｉの化合物ならびにその効力および作用時間、個々の症候群の性質および重症度、治療されるヒトもしくは動物の性別、年齢、体重および個々の反応性、治療が急性もしくは慢性もしくは予防的かどうか、または式Ｉの化合物に加えてさらなる薬学活性化合物をさらに投与するかどうかに左右される。通常、約７５ｋｇの成人に投与する場合、１日当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、特に１日当たり約１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでの用量（各場合、体重１ｋｇ当りのｍｇ）で十分である。日用量は、単一用量または多くの個別用量、例えば２、３もしくは４個の個別用量の形態で投与することができる。投与は、連続的に、例えば連続的な注射または注入によって実施することもできる。具体的な場合の個々の反応に応じて、示された用量から上方または下方への逸脱が必要となることがある。

【0109】

その上、ヒト用薬剤および動物用薬剤中の薬学的活性化合物として、式Ｉの化合物は、生化学的検査における助剤としてもしくは科学的手段としてまたは診断目的で、例えば、トランスグルタミナーゼの阻害を目的とする場合、生物学的試料のin vitro診断において用いることもできる。また、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、さらなる薬学的活性物質を製造するための中間体として用いることもできる。

【0110】

以下の実施例により、本発明を説明する。

【0111】

塩基性基を含む実施例化合物を、逆相（ＲＰ）カラム物質上の分取高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製するときは、慣用のとおり、溶離液は、トリフルオロ酢酸を含む、水とアセトニトリルとの勾配混合物であり、それらは、例えば蒸発または凍結乾燥条件のような処理の詳細に応じてそれらのトリフルオロ酢酸の酸付加塩の形態で部分的に得られた。実施例化合物の名称および構造式において、このようにして含まれたトリフルオロ酢酸は、明記していない。

【0112】

製造した化合物は、一般に分光学的データおよびクロマトグラフィーデータ、特に質量スペクトル（ＭＳ）およびＨＰＬＣ保持時間（Ｒt；分）によって特徴づけ、これらは、組み合わせた分析ＨＰＬＣ／ＭＳ特性評価（ＬＣ／ＭＳ）、および／または核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって得られた。ＭＳ特性評価では、一般に、使用したイオン化方法に応じて形成された、分子イオン［Ｍ］、例えば［Ｍ⁺］、または関連イオン、例えばイオン［Ｍ＋１］、例えば［（Ｍ＋１）⁺］、すなわちプロトン化された分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）⁺］（［ＭＨ⁺］）、またはイオン［Ｍ−１］、例えば［（Ｍ−１）^-］、すなわち脱プロトン化された分子イオン［（Ｍ−Ｈ）^-］のピークの質量数（ｍ／ｚ）が得られる。使用したＬＣ／ＭＳ方法の詳細は、以下のとおりである。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、そして「ＦＡ」はギ酸を意味する。特に明記しない限り、ＭＳイオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化ＥＳ＋であった。

【0113】

ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：カラム：YMC Jsphere、３３×２ｍｍ、４μｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：９５Ａ：５％Ｂ（０分）→５％Ａ：９５％Ｂ（２．５分）→９５％Ａ：５％Ｂ（３．２分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：カラム：YMC Jsphere，３３×２ｍｍ，４μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；勾配：９５％Ａ：５％Ｂ（０分）→５％Ａ：９５％Ｂ（２．５分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；
勾配：９５％Ａ：５％Ｂ（０分）→９５％Ａ：５％Ｂ（０．３分）→５％Ａ：９５％Ｂ（３．５分）→５％Ａ：９５％Ｂ（４分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ：カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流量：１．３ｍｌ／分；溶離液Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＦＡ；勾配：９７％Ａ：３％Ｂ（０分）→４０％Ａ：６０％Ｂ（３．５分）→２％Ａ：９８％Ｂ（４分）→２％Ａ：９８％Ｂ（５分）→９７％Ａ：３％Ｂ（５．２分）→９７％Ａ：３％Ｂ（６．５分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｅ：カラム：Merck Chromolith FastGrad RP-18e，５０×２ｍｍ；流量：２．４ｍｌ／分；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：９８％Ａ：２％Ｂ（０．２分）→２％Ａ：９８％Ｂ（２．４分）→２％Ａ：９８％Ｂ（３．２分）→９８％Ａ：２％Ｂ（３．３分）→９８％Ａ：２％Ｂ（４分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｆ：カラム：Merck Chromolith FastGrad RP-18e，５０×２ｍｍ；流量：２．０ｍｌ／分；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：９８％Ａ：２％Ｂ（０．２分）→２％Ａ：９８％Ｂ（２．４分）→２％Ａ：９８％Ｂ（３．２分）→９８％Ａ：２％Ｂ（３．３分）→９８％Ａ：２％Ｂ（４分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｇ：カラム：Waters UPLC BEH XBridge C18，５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；勾配：９５％Ａ：５％Ｂ（０分）→５％Ａ：９５％Ｂ（１．１分）→５％Ａ：９５％Ｂ（１．７分）→９５％Ａ：５％Ｂ（１．８分）→９５％Ａ：５％Ｂ（２分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｈ：カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；勾配：９７％Ａ：３％Ｂ（０分）→２％Ａ：９８％Ｂ（１８分）→２％Ａ：９８％Ｂ（１９分）→９７％Ａ：３％Ｂ（１９．５分）→９７％Ａ：３％Ｂ（２０分）
ＬＣ／ＭＳ方法Ｋ：カラム：Waters UPLC BEH C18，５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ；流量：０．９ｍｌ／分；温度５５℃；溶離液Ａ：水＋０．１％ＦＡ；溶離液Ｂ：ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ；勾配：９５％Ａ：５％Ｂ（０分）→５％Ａ：９５％Ｂ（１．１分）→５％Ａ：９５％Ｂ（１．７分）→９５％Ａ：５％Ｂ（１．８分）→９５％Ａ：５％Ｂ（２分）ＬＣ／ＭＳ方法Ｌ：カラム：YMC Pack Jsphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離液Ｂ：メタノール＋０．０５％ＴＦＡ；勾配：９８％Ａ：２％Ｂ（１分）→５％Ａ：９５％Ｂ（５．０分）→５％Ａ：９５％Ｂ（６．２５分）

【0114】

例示的な合成実施例
Ａ）２−（モルホリン−４−カルボニル）−７−オキシ−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３−オン
ａ）イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３−オン

【化11】

ピリジン（１６０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍｌ）中のジフェニルホスホリルアジド（３９．４１ｇ、０．１３９ｍｏｌ）の溶液に、２−メルカプトニコチン酸（２１．５７ｇ、０．１３９ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、その後、真空で濃縮した。エタノール（１５ｍｌ）を、３０℃で粗生成物に加えた。室温でろ過して黄色固体を得、これをエタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、真空（１０ｍｂａｒ）で乾燥した。表題化合物１７．０４ｇ（８９％）を薄黄色の固形物として得た。

【0115】

ｂ）２−（モルホリン−４−カルボニル）−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３−オン

【化12】

アセトニトリル（１８０ｍｌ）中のイソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３−オン（５．０ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１４ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）、その後、４−モルホリンカルボニルクロリド（３．８ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗油に水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰシリカゲル、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）による残留物の精製および生成物画分の凍結乾燥により白色粉末として表題化合物５．０ｇ（５７％）を得た。

【0116】

ｃ）２−（モルホリン−４−カルボニル）−７−オキシ−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３−オン

【化13】

メタノールおよび水（６００ｍｌ、１：１）の混合物中の２−（モルホリン−４−カルボニル）−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３−オン（１２．００ｇ、４５．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ペルオキシ一硫酸ナトリウム（オキソン^(R)４１．７１ｇ、６７．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。懸濁液を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰシリカゲル、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）による残留物の精製および生成物画分の凍結乾燥により白色粉末として表題化合物８．０ｇ（６３％）を得た。

【0117】

Ｂ）２−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−７−オキシ−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３−オン
ａ）７−オキシ−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３−オン

【化14】

アセトニトリル中の２−（モルホリン−４−カルボニル）−７−オキシ−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３−オン（１．０７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水性水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を室温で滴加した。反応混合物を一夜撹拌し、その後、真空で約５ｍｌの体積まで濃縮した。水性２Ｎ塩酸を用いた中和およびろ過により粗生成物を得、これを減圧下、４５℃で乾燥した。高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰシリカゲル、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）による残留物の精製および生成物画分の凍結乾燥により白色粉末として表題化合物４１２ｍｇ（６４％）を得た。

【0118】

ｂ）２−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−７−オキシ−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３−オン

【化15】

アセトニトリル（３ｍｌ）中の１−アセチルピペラジン（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２１７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、その後、トルエン中の商業的に入手可能なホスゲンの２０％溶液（１４０ｍｇ、ホスゲン２８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ））を室温で滴加した。７−オキシ−イソチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−３−オン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間続けた。溶媒を真空で除去し、残留物を高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰシリカゲル、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）によって精製して白色粉末として表題化合物４７ｍｇ（４１％）を得た。

【0119】

例示的な合成実施例における上述の手順と同様に、表１に記載された式Ｉｅの実施例化合物を製造した。表１において、「実施例番号」は、実施例化合物の番号を意味する；「ＬＣ／ＭＳ」は、実施例化合物のＨＰＬＣおよびＭＳ特性評価に用いた上述のＬＣ／ＭＳ方法を意味する；「ＭＳ」は、特に明記しない限り、質量スペクトルにおいて観察された、プロトン化された分子イオン、すなわちイオンＭ＋１のピークの質量数（ａｍｕ）を意味する；「Ｒt」は、ＨＰＬＣ保持時間（分）を意味する。表１の基−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ１１の式において、記号

【化16】

と交差する線は、それを介して基−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ１１が、式Ｉｅ中に示したイソチアゾール環の２位の窒素原子に結合されたＣ＝Ｏ基の炭素原子に結合する遊離価標を表し、すなわち、完全な分子の式において、上記の記号と交差した線の末端の終点は、式Ｉｅのイソチアゾール環の２位の窒素原子に結合したＣ＝Ｏ基の炭素原子で終わる。表１の実施例化合物中の基Ｘが「Ｎ」である場合、式Ｉｅの基Ｘは、＝Ｎ−であり、すなわち、化合物は、すなわち式Ｉｅ−１の化合物であり、そして表１の実施例化合物中の基Ｘが「Ｎ（Ｏ）」である場合、式Ｉｅの基Ｘは、＝Ｎ（Ｏ）−であり、すなわち、化合物は式Ｉｅ−２の化合物である。

【0120】

【化17】

【0121】

【表1】

【0122】

【表2】

【0123】

【表3】

【0124】

【表4】

【0125】

【表5】

【0126】

【表6】

【0127】

【表7】

【0128】

【表8】

【0129】

【表9】

【0130】

【表10】

【0131】

【表11】

【0132】

【表12】

【0133】

【表13】

【0134】

【表14】

【0135】

【表15】

【0136】

薬理学的実施例
Ａ）ＴＧＭ２トランスグルタミナーゼ阻害活性の定量に関するアッセイ方法
ＴＧＭ２の阻害に関する化合物の活性は、基質として組換えヒトＴＧＭ２（Zedira GmbH, Darmstadt, ドイツ, Product Nr. T002）およびペプチド化合物Ｈ−Ａｂｚ−ＡＰＥ（ＣＡＤ−ＤＮＰ）ＱＥＡ−ＯＨ（Zedira GmbH, Darmstadt, ドイツ, Product Nr. A102；ＣＡＤ−ＤＮＰは、Ｎ^ω−２,４−ジニトロフェニル−カダベリンであり、すなわち、それぞれのグルタミル部分の側鎖のカルボン酸基が、Ｎ−（２,４−ジニトロフェニル）ペンタン−１,５−ジアミンの第一級アミノ基でアミド化されている；また、K. Oertel et al., Anal. Biochem. 2007, 367: 152-158参照）を用いてで決定した。このために、ジメチルスルホキシド中の異なる濃度の試験化合物の溶液２μｌを、緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ₂、ｐＨ７．５）２８μｌおよびＴＧＭ２溶液１０μｌに加えて２５μｇ／ｍｌのＴＭＧ２試験濃度を得、混合物を９６ハーフウェルマイクロタイタープレート中、室温で１５分間インキュベートした。緩衝液中にＨ−Ａｂｚ−ＡＰＥ（ＣＡＤ−ＤＮＰ）ＱＥＡ−ＯＨおよびグリシンメチルエステル塩酸塩を含む基質溶液１０μｌを添加して酵素反応を開始し、５０μＭのＨ−Ａｂｚ−ＡＰＥ（ＣＡＤ−ＤＮＰ）ＱＥＡ−ＯＨおよび５ｍＭのグリシンメチルエステル塩酸塩の試験濃度を得た。マイクロタイタープレートリーダー（SpectraMax M5, Molecular Devices）における３１８ｎｍでの励起および放出波長４１８ｎｍでの測定により１５分かけて反応の時間経過をモニターした。速度は、曲線の線状部分（一般に５分と１０分の間）から計算した。ＩＣ₅₀値は、ソフトウェアSoftmax Pro（Version 4.8, Molecular Devices）を用いて化合物の希釈系列の平均（重複試験）から計算した。本発明の化合物で得られた結果（マイクロモル／リットルのＩＣ₅₀値）を、表２に示す。

【0137】

【表16】