特許 6117191 神経変性疾患の治療に有用な１−アリールカルボニル−４−オキシ−ピペリジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6117191

(24)【登録日】2017年3月31日

(45)【発行日】2017年4月19日

(54)【発明の名称】神経変性疾患の治療に有用な１−アリールカルボニル−４−オキシ−ピペリジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/10 20060101AFI20170410BHJP

   C07D 498/08 20060101ALI20170410BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20170410BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20170410BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20170410BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20170410BHJP

   C07D 413/10 20060101ALI20170410BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20170410BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170410BHJP

   A61K 31/5386 20060101ALI20170410BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20170410BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20170410BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20170410BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170410BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170410BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20170410BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20170410BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170410BHJP

   C12N 15/09 20060101ALN20170410BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/10

   C07D498/08

   C07D413/14

   C07D401/14

   C07D405/14

   C07D417/14

   C07D413/10

   A61K31/4545

   A61K31/506

   A61K31/5386

   A61K31/497

   A61K31/454

   A61K31/501

   A61P43/00 111

   A61P25/28

   A61P25/14

   A61P25/16

   A61P25/00

   !C12N15/00 AZNA

【請求項の数】20

【全頁数】90

(21)【出願番号】特願2014-513813(P2014-513813)

(86)(22)【出願日】2012年10月3日

(65)【公表番号】特表2014-528904(P2014-528904A)

(43)【公表日】2014年10月30日

(86)【国際出願番号】JP2012076257

(87)【国際公開番号】WO2013054822

(87)【国際公開日】20130418

【審査請求日】2015年9月4日

(31)【優先権主張番号】特願2011-222741(P2011-222741)

(32)【優先日】2011年10月7日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100122688

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 健二

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 美由紀

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】小池 竜樹

(72)【発明者】

【氏名】吉川 真人

(72)【発明者】

【氏名】安藤 春陽

(72)【発明者】

【氏名】ファーナビー、ウィリアム ジョン

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５１７４３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１３４５４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／００２１０２２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０５８７６６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／１０

Ａ６１Ｋ ３１／４５４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｋ ３１／４９７

Ａ６１Ｋ ３１／５０１

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ３１／５３８６

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１０

Ｃ０７Ｄ ４１３／１４

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ４９８／０８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を；
Ｒ^２は、水素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を；
Ｒ^３は、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基を；
環Ａは、さらに置換されていてもよいピペリジン環（該ピペリジン環は架橋されていもよい）を；
環Ｂは、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい５または６員の芳香環（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子を示す）を示す。］
で表される化合物またはその塩。

【請求項2】

Ｒ^３が、置換されていてもよい５または６員含窒素芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい５または６員含窒素芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい

【化2】

［式中、環Ｃ^１は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の含窒素芳香族複素環を；環Ｃ^２は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む５員の含窒素芳香族複素環である。］で表される基である、請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）である、請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項6】

環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、

【化3】

である、請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項7】

Ｒ^２が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項8】

Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基、および
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環基であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環、またはＲ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン環であり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、５または６員の芳香環である、請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項9】

(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノンまたはその塩。

【請求項10】

2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンまたはその塩。

【請求項11】

2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンまたはその塩。

【請求項12】

(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノンまたはその塩。

【請求項13】

請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。

【請求項14】

コレステロール２４ヒドロキシラーゼ阻害剤である、請求項１３記載の医薬。

【請求項15】

神経変性疾患の予防または治療剤である、請求項１３記載の医薬。

【請求項16】

神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１５記載の医薬。

【請求項17】

神経変性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項18】

神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１７に記載の化合物またはその塩。

【請求項19】

神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。

【請求項20】

神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１９記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、コレステロール２４ヒドロキシラーゼ（本明細書中「ＣＨ２４Ｈ」と略記する場合がある）阻害作用を有する複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。

【0002】

（発明の背景）
アルツハイマー病は、アミロイドβタンパク（Ａβ）の沈着、神経細胞内におけるリン酸化タウの蓄積（神経原線維変化）、および神経細胞死を特徴とする進行性の神経変性疾患である。近年、高齢化が進みアルツハイマー患者数が増加する一方で、効果的な治療法は未だ開発されていない。現在医療現場で使われているアルツハイマー病治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）阻害剤が主流である。しかし、ＡｃｈＥ阻害剤は、一定の有用性が確かめられているものの、低下したアセチルコリンの補充を目的としたものであるので、ＡｃｈＥ阻害剤による治療は対症療法に過ぎない。このことから、一刻も早く根本治療法および予防薬の開発をすることが強く望まれている。

【0003】

このような中、コレステロール代謝を司るアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）の対立遺伝子ε４をもつことが、強力なアルツハイマー病の危険因子であることが明らかになった［非特許文献１：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６１巻、９２１−９２３項、１９９３年］。この発見以降も、コレステロール代謝を制御するタンパク質の発現を担う複数の遺伝子多型とアルツハイマー病発症頻度との相関が示され、コレステロール代謝とアルツハイマー病との関連が示唆されている［非特許文献２：ニューロバイオロジー オブ エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ）、２４巻、４２１−４２６項、２００３年、非特許文献３：モレキュラー サイキアトリー（Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、８巻、６３５−６３８項、２００３年］。さらに、脳において特異的に発現しているコレステロール酸化酵素であるＣｙｐ４６（「コレステロール２４ヒドロキシラーゼ（ＣＨ２４Ｈ）」と同義）がアルツハイマー病の危険因子であることが報告された［非特許文献４：ニューロサイエンス レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２８巻、９−１２頁、２００２年］。また、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）は、アルツハイマー患者の沈着アミロイド周囲に発現していること［非特許文献５：ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７９巻、３４６７４−３４６８１頁、２００４年］、その代謝産物である２４Ｓ−ヒドロキシコレステロール（２４−ＨＣ）がアルツハイマー患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中で増加していること［非特許文献６：ニューロサイエンス レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２４巻、８３−８５頁、２００２年、非特許文献７：ニューロサイエンス レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３−８７頁、２００６年］、２４−ＨＣがヒト神経芽細胞株であるＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞における細胞死を誘発すること［非特許文献８：ブレイン リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１−１７５頁、１９９９年］、ならびに２４−ＨＣを側脳質に注入したラットは、アルツハイマー病患者に見られる短期記憶障害を示し、２４−ＨＣによる海馬神経の傷害が示唆されている［非特許文献９：ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１６４巻、３９８−４０３頁、２００９年］。これらの知見は、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が、アルツハイマー病の病態に深く関与していることを示唆している。従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の活性を阻害する化合物（即ち、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬）は、脳内２４−ＨＣを低下させることにより、アルツハイマー病で見られる、神経細胞死、Ａβ増加、脳内炎症などを抑制し、症状改善のみならず進展抑制作用を有する治療薬または予防薬として有望である。また、既にアルツハイマー病治療薬として臨床応用されているＡｃｈＥ阻害剤は、Ａβによって引き起こされるマウスにおける記憶障害に対して改善効果を示すこと［非特許文献１０：ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４９巻、９９８−１０１２頁、２００６年］が報告されており、Ａβ過剰発現動物モデル(ＡＰＰトランスジェニックマウス、ＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウス等)において、記憶障害に対して改善効果を示すＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、アルツハイマー病治療薬として有望である。

【0004】

またアルツハイマー病の前段階の概念として、軽度認知障害が提唱されており、この障害を有する人の約半数は将来的にアルツハイマー病へ進行すると言われている。最近、アルツハイマー病患者だけでなく、軽度認知障害患者のＣＳＦにおいても２４−ＨＣが増加していること［非特許文献７：ニューロサイエンス レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３−８７頁、２００６年］が報告されている。この知見は、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が軽度認知障害の病態に関与することを示唆しており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、アルツハイマー病の新たな治療薬またはアルツハイマー病への進行の予防薬として有望である。

【0005】

加えて近年、中枢神経系の脱髄疾患の一つである多発性硬化症のモデル動物である自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、症状の発現に先立ち血中２４−ＨＣが増加すること［非特許文献１１：ジャーナル オブ ニューロサイエンス リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）、８５巻、１４９９−１５０５頁、２００７年］が報告されている。また、多発性硬化症は、６０歳以上の老人に発病することは稀であり３０歳前後の若年成年に発病することが多いが、２１〜５０歳の多発性硬化症患者において血中２４−ＨＣが増加していること［非特許文献１２：ニューロサイエンス レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３３１巻、１６３−１６６頁、２００２年］も報告されている。これらの知見はＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が多発性硬化症の病態に関与していることを示唆しており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、多発性硬化症の新たな治療薬または予防薬として有望である。

【0006】

さらに、外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ、本明細書ではＴＢＩとも称される）は、個人の健康に極めて有害な影響を及ぼす状態であり、現在のところ有効な治療法はない。ＴＢＩにおける組織損傷に続く修復過程においては、神経細胞膜の再構築およびグリア細胞の増殖に伴う脳内コレステロールの分配が活性化すること［非特許文献１３：プロシーディング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ）、１０２巻、８３３３−８３３８頁、２００５年］が示唆されている。また、ラットＴＢＩモデルにおいては、外傷後にＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の発現増強［非特許文献１４：ジャーナル オブ ニューロトラウマ（J．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、２５巻、１０８７−１０９８頁、２００８年］が報告されている。さらに、２４−ＨＣが神経細胞に対する傷害性を有すること［非特許文献８：ブレイン リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１−１７５頁、１９９９年］も報告されており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、ＴＢＩの新たな治療薬または予防薬として有望である。

【0007】

一方、神経変性疾患における２４−ＨＣの病理学的意義として、神経細胞における炎症惹起性遺伝子発現の増強作用［非特許文献１５：ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、１６巻、９０９−９１３頁、２００５年］が報告されている。また、グリア細胞の活性化を伴う脳内炎症反応は神経変性疾患に特徴的な病理学的変化であること［非特許文献１６：グリア（Ｇｌｉａ）、５０巻、４２７−４３４頁、２００５年］が示唆されている。近年においては、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患に対しても、脳内炎症の抑制による治療の有効性［非特許文献１７：モレキュラー ニューロディジェネレーション（Ｍｏｌ． Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、４巻、４７−５９頁、２００９年］が報告されている。従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害による２４−ＨＣ低下を介した脳内炎症抑制は、ハンチントン病、パーキンソン病、脳梗塞、緑内障、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患に対する新たな治療薬または予防薬として有望である。

【0008】

緑内障は、失明の最も多い原因であり、大きな社会問題として考えられているが、その多くを占める正常眼圧型の視野狭窄に有効な治療法はない。近年、血中２４−ＨＣの高値を伴うＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の遺伝子多型が緑内障の発症リスクと関連すること［非特許文献１８：インヴェスティゲイティブ オプサルモロジー アンド ヴィジュアル サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．）、５０巻、５７１２−５７１７頁、２００９年］が報告されており、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は緑内障治療薬または予防薬として有望である。

【0009】

痙攣は、脳内の神経細胞の異常な電気的興奮に伴い発作的に起こる疾患である。アルツハイマー病においても、痙攣は特徴的な臨床所見の一つであり［非特許文献１９：エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、４７巻、８６７−８７２頁、２００６年］、Ａβ過剰発現によるアルツハイマー病モデルの一種であるＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウスにおいても、痙攣が高頻度に発生すること［非特許文献２０：ジャーナル オブ ニューロサイエンス（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、２９巻、３４５３−３４６２頁、２０１２年］が報告されている。痙攣治療薬であるカルバマゼピンは、マウス痙攣モデルにおけるＹ迷路試験で短期記憶改善作用を示すこと［非特許文献２１：ジャーナル オブ ニューロロジー ニューロサージャリー サイキアトリー（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、４８巻、４５９−４６８頁、１９８５年］が報告されており、痙攣症状を示すモデル動物において、短期記憶改善作用を示すＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、痙攣治療薬または予防薬として有望である。

【0010】

統合失調症は、幻覚や妄想、興奮などをはじめ、躁鬱様症状といった多様な精神症状を呈するため、様々な角度からその治療薬の開発が行われている。近年、統合失調症においてみられる神経活動の異常に、コレステロール代謝の変化が関与することが指摘されている［非特許文献２２：ジャーナル オブ サイキアトリー ニューロサイエンス（Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、３６巻、４７−５５頁、２０１１］。また、酸化ストレスのような細胞傷害性因子も統合失調症の病態に寄与することから、２４−ＨＣによる神経細胞毒性が症状の悪化に関与する可能性がある［非特許文献２３：サイコニューロエンドクリノロジー（Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２８巻、８３−９６頁、２００３年］。従って、脳内において、コレステロールから２４−ＨＣへの代謝を阻害するＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、統合失調症治療薬または予防薬として有望である。

【0011】

本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。
特許文献１には、炎症疾患、アルツハイマー病等の治療薬として以下の化合物が記載されている。

【0012】

【化1】

【0013】

［式中、
Ｘ_１，Ｘ_２，Ｘ_３は、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃ等を；
Ｇ_１は、ＣＲ_ａＲ_ｂ、ＮＲ_７、または置換されていてもよい含窒素ヘテロシクロアルキルを；
Ｇ_２は、単結合、置換されていてもよいアルキル等を；
Ｒ_１は、アリール、含窒素ヘテロアリール等を；
Ｒ_２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール等を；
Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル等を；
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル等を；
Ｒ_５およびＲ_６は一緒になってオキソを形成してもよく；
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル等を示す。］

【0014】

特許文献２には、自己免疫疾患、アルツハイマー病、加齢性認知症等の治療薬として以下の化合物が記載されている。

【0015】

【化2】

【0016】

［式中、
Ｖは、カルボニル等を；
Ａは、ＮまたはＣ（Ｈ）を；
Ｒ^１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル等を；
Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^４ａ、Ｒ^５およびＲ^５ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル等を；
Ｒ^６は、−Ｒ^８−ＯＲ^１０、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール等を；
Ｒ^８は、単結合、アルキニレン、アルケニレンを；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル等を示す。］

【0017】

特許文献３には、免疫性疾患、認知症、高血圧、糖尿病等に関連する疾患（例、アルツハイマー病等）の治療薬として以下の化合物が記載されている。

【0018】

【化3】

【0019】

［式中、
Ａ−Ｂは、Ｎ−Ｏ、Ｏ−ＮまたはＮ（Ｈ）−Ｎを；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン等を；
Ｒ^２は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル等を；
Ｑは、含窒素環（下記式（ＩＩｂ）等）を

【0020】

【化4】

【0021】

Ｒ^６は、Ｈ、ヒドロキシ、アリール等を；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、ＮＲ^７またはＣＲ^７_２を；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルキル等を；
ｎは、０−３を示す。］

【0022】

特許文献４には、自己免疫疾患、アルツハイマー病等の治療薬として以下の化合物が記載されている。

【0023】

【化5】

【0024】

［式中、
Ｈｔは、複素環基（ピロール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、テトラゾール−５−イル、前記ピロール−３−イルはＲ^３及びＱｎ−Ｒ^４を有し、前記［１，２，４］トリアゾール−３−イルもしくは［１，２，３］トリアゾール−４−イルはＲ^３もしくはＱｎ−Ｒ^４を有する）を；
ＴおよびＱは、独立して、−Ｃ（Ｏ）−等を；
ｍおよびｎは独立して、０−１を；
Ｒ^２は、Ｒ等を；
Ｒ^３は、Ｒ^７、ハロゲン、シアノ等を；
Ｒは、Ｃ_１−６炭化水素基、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ヘテロアリール、Ｃ_３−１０ヘテロシクロアルキル等を；
Ｒ^７は、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１−６炭化水素基等を示す。］

【先行技術文献】

【特許文献】

【0025】

【特許文献1】ＷＯ２００９／１１７４２１号

【特許文献2】ＷＯ２００８／１３４５４７号

【特許文献3】ＷＯ２００８／０１１４５３号

【特許文献4】ＷＯ０２／０８８０９７号

【非特許文献】

【0026】

【非特許文献1】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６１巻、９２１−９２３項、１９９３年

【非特許文献2】ニューロバイオロジー オブ エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ）、２４巻、４２１−４２６項、２００３年

【非特許文献3】モレキュラー サイキアトリー（Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、８巻、６３５−６３８項、２００３年

【非特許文献4】ニューロサイエンス レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２８巻、９−１２頁、２００２年

【非特許文献5】ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７９巻、３４６７４−３４６８１頁、２００４年

【非特許文献6】ニューロサイエンス レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２４巻、８３−８５頁、２００２年

【非特許文献7】ニューロサイエンス レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３−８７頁、２００６年

【非特許文献8】ブレイン リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１−１７５頁、１９９９年

【非特許文献9】ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１６４巻、３９８−４０３頁、２００９年

【非特許文献10】ブリティッシュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４９巻、９９８−１０１２頁、２００６年

【非特許文献11】ジャーナル オブ ニューロサイエンス リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）、８５巻、１４９９−１５０５頁、２００７年

【非特許文献12】ニューロサイエンス レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３３１巻、１６３−１６６頁、２００２年

【非特許文献13】プロシーディング オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、１０２巻、８３３３−８３３８頁、２００５年

【非特許文献14】ジャーナル オブ ニューロトラウマ（J．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、２５巻、１０８７−１０９８頁、２００８年

【非特許文献15】ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、１６巻、９０９−９１３頁、２００５年

【非特許文献16】グリア（Ｇｌｉａ）、５０巻、４２７−４３４頁、２００５年

【非特許文献17】モレキュラー ニューロディジェネレーション（Ｍｏｌ． Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、４巻、４７−５９頁、２００９年

【非特許文献18】インヴェスティゲイティブ オプサルモロジー アンド ヴィジュアル サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．）、５０巻、５７１２−５７１７頁、２００９年

【非特許文献19】エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、４７巻、８６７−８７２頁、２００６年

【非特許文献20】ジャーナル オブ ニューロサイエンス（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、２９巻、３４５３−３４６２頁、２０１２年

【非特許文献21】ジャーナル オブ ニューロロジー ニューロサージャリー サイキアトリー（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、４８巻、４５９−４６８頁、１９８５年

【非特許文献22】ジャーナル オブ サイキアトリー ニューロサイエンス（Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、３６巻、４７−５５頁、２０１１年

【非特許文献23】サイコニューロエンドクリノロジー （Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２８巻、８３−９６頁、２００３年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0027】

本発明の目的は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、多発性硬化症など）、てんかん、統合失調症などの予防または治療剤として有用な化合物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0028】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物（Ｉ）が、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］ 式（Ｉ）：

【0029】

【化6】

【0030】

［式中、
Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を；
Ｒ^２は、水素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を；
Ｒ^３は、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基を；
環Ａは、さらに置換されていてもよいピペリジン環（該ピペリジン環は架橋されていもよい）を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員の芳香環（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子を示す）を示す。］
で表される化合物またはその塩。
［２］ Ｒ^３が、置換されていてもよい５または６員含窒素芳香族複素環基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］ Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい５または６員含窒素芳香族複素環基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［４］ Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい

【0031】

【化7】

【0032】

［式中、環Ｃ^１は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の含窒素芳香族複素環を；環Ｃ^２は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む５員の含窒素芳香族複素環である。］で表される基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］ 環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［６］ 環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、

【0033】

【化8】

【0034】

である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［７］ Ｒ^２が、水素原子である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［８］ Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基、および
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環基であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環、またはＲ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン環であり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、５または６員の芳香環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［９］ (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノンまたはその塩。
［１０］ 2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
［１１］ 2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
［１２］ (4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノンまたはその塩。
［１３］ 上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１４］ コレステロール２４ヒドロキシラーゼ阻害剤である、上記［１３］記載の医薬。
［１５］ 神経変性疾患の予防または治療剤である、上記［１３］記載の医薬。
［１６］ 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１５］記載の医薬。
［１７］ 神経変性疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１８］ 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１７］記載の化合物またはその塩。
［１９］ 上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール２４ヒドロキシラーゼの阻害方法。
［２０］ 上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患の予防または治療方法。
［２１］ 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［２０］記載の予防または治療方法。
［２２］ 神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［２３］ 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［２２］記載の使用。

【発明の効果】

【0035】

化合物（Ｉ）は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、神経変性疾患（アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、多発性硬化症など）、てんかん、統合失調症などの予防または治療剤として有用である。

【0036】

（発明の詳細な説明）
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルケニル（基）」とは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルキニル（基）」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を示す。

【0037】

本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ（基）」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルケニルオキシ（基）」とは、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ_２−６アルキニルオキシ（基）」とは、例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４−ペンチニルオキシ、１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ヘキシニルオキシ、４−ヘキシニルオキシ、５−ヘキシニルオキシ等を示す。

【0038】

本明細書中、「Ｃ_１−６アルキレンジオキシ（基）」とは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を示す。

【0039】

本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（基）」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（基）」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル等を示す。

【0040】

本明細書中、「モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（基）」とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等を示す。
本明細書中、「ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（基）」とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ等を示す。

【0041】

本明細書中、「Ｃ_３−８シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_３−６シクロアルキル（基）」とは、例えば、上記Ｃ_３−８シクロアルキル（基）のうち、炭素数が３ないし６個のものを示す。
本明細書中、「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を示す。

【0042】

本明細書中、「Ｃ_３−８シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）等を示す。
本明細書中、「Ｃ_３−８シクロアルケニルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ（例、２−シクロプロペン−１−イルオキシ）、シクロブテニルオキシ（例、２−シクロブテン−１−イルオキシ）、シクロペンテニルオキシ（例、２−シクロペンテン−１−イルオキシ、３−シクロペンテン−１−イルオキシ）、シクロヘキセニルオキシ（例、２−シクロヘキセン−１−イルオキシ、３−シクロヘキセン−１−イルオキシ）等を示す。

【0043】

本明細書中、「Ｃ_６−１４アリール（基）」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_６−１４アリールオキシ（基）」とは、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等を示す。
本明細書中、「Ｃ_７−１４アラルキル（基）」とは、例えば、ベンジル、フェネチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ_７−１４アラルキルオキシ（基）」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。

【0044】

本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基または非芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等が挙げられる。

【0045】

本明細書中、「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とＣ_６−１４芳香族炭化水素とが縮合した環から誘導される基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合した環から誘導される基、例えば、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。

【0046】

本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、単環式非芳香族複素環基または縮合非芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、３ないし８員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、オキセタニル（例、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、ジヒドロピリジル（例、ジヒドロピリジン−１−イル、ジヒドロピリジン−２−イル、ジヒドロピリジン−３−イル、ジヒドロピリジン−４−イル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）等が挙げられる。

【0047】

本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環とＣ_６−１４芳香族炭化水素とが縮合した環から誘導される基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基に対応する環同士が縮合した環から誘導される基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環に対応する環基と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合した環から誘導される基；これらの基の部分飽和により得られる基、例えば、ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−２−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等が挙げられる。

【0048】

本明細書中、「５または６員の芳香族複素環基」としては、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等が挙げられる。

【0049】

本明細書中、「５または６員の含窒素芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環基、例えば、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等が挙げられる。

【0050】

本明細書中、「Ｃ_６−１４芳香族炭化水素」とは、例えば、ベンゼン、ナフタレンを示す。

【0051】

本明細書中、「５または６員の芳香環」とは、例えば、ベンゼン、５または６員の芳香族複素環等を示す。

【0052】

本明細書中、「５または６員の芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５または６員の単環式芳香族複素環、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。

【0053】

本明細書中、「５または６員の含窒素芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。

【0054】

以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。

【0055】

式（Ｉ）におけるＲ^１は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示す。
式（Ｉ）におけるＲ^２は、水素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示す。

【0056】

Ｒ^１またはＲ^２で表される「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」の「Ｃ_１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

【0057】

置換基Ａ群：
(1) ハロゲン原子；
(2) シアノ基；
(3) ニトロ基；
(4) ヒドロキシ基；
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基；
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基；
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニル基、
(e) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１４アリール基、および
(f) ５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基；
(8) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(9) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ_２−６アルキニルオキシ基（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(10) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(11) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルケニルオキシ基（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(12) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１４アリールオキシ基；
(13) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ_７−１４アラルキルオキシ基；
(14)(a) Ｃ_１−６アルキル基、
(b) Ｃ_３−６シクロアルキル基、
(c) Ｃ_６−１４アリール基、
(d) Ｃ_１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(15)(a) Ｃ_１−６アルキル基、
(b) Ｃ_３−６シクロアルキル基、
(c) Ｃ_６−１４アリール基、
(d) Ｃ_１−６アルコキシ基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(16) ホルミル基；
(17) Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基；
(18) Ｃ_２−６アルケニル−カルボニル基（例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル）；
(19) Ｃ_２−６アルキニル−カルボニル基（例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(20) Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(21) Ｃ_３−８シクロアルケニル−カルボニル基（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(22) Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）；
(23) Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルアセチル、３−シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル）；
(24) Ｃ_３−８シクロアルケニル−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、３−シクロヘキセニルプロピオニル、３−シクロヘキセニルプロピオニル）；
(25) Ｃ_７−１４アラルキル−カルボニル基（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル）；
(26) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(27) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基（例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(28) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）；
(29) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基（例、ジヒドロベンゾフラニル）；
(30)(a) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル基、
(b) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル基、
(c) Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基、
(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１４アリール−カルボニル基、
(e) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(31) スルファニル基；
(32) Ｃ_１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
(33) Ｃ_２−６アルケニルスルファニル基（例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
(34) Ｃ_２−６アルキニルスルファニル基（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル）；
(35) Ｃ_３−８シクロアルキルスルファニル基（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(36) Ｃ_３−８シクロアルケニルスルファニル基（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
(37) Ｃ_６−１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル）；
(38) Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルスルファニル基（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
(39) Ｃ_３−８シクロアルケニル−Ｃ_１−６アルキルスルファニル基（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
(40) Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(41) Ｃ_２−６アルケニルスルフィニル基（例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(42) Ｃ_２−６アルキニルスルフィニル基（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル）；
(43) Ｃ_３−８シクロアルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(44) Ｃ_３−８シクロアルケニルスルフィニル基（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(45) Ｃ_６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル）；
(46) Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(47) Ｃ_３−８シクロアルケニル−Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(48) Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(49) Ｃ_２−６アルケニルスルホニル基（例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(50) Ｃ_２−６アルキニルスルホニル基（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル）；
(51) Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(52) Ｃ_３−８シクロアルケニルスルホニル基（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(53) Ｃ_６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
(54) Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(55) Ｃ_３−８シクロアルケニル−Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
(56) Ｃ_６−１４アリール−Ｃ_１−６アルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）；
(57) ５または６員の単環式芳香族複素環スルホニル基（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(58) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環スルホニル基（例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル）；
(59) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環スルホニル基（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(60) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環スルホニル基（例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル）；
(61)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル）；
(62)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
(63)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル）；
(64)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフラニル）；
(65) ５または６員の単環式芳香族複素環オキシ基（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(66) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環オキシ基（例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(67) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ）；
(68) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ）；
(69) カルボキシ基；
(70) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基；
(71) Ｃ_２−６アルケニルオキシ−カルボニル基（例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(72) Ｃ_２−６アルキニルオキシ−カルボニル基（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(73) Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(74) Ｃ_３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(75) Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
(76) Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(77) Ｃ_３−８シクロアルケニル−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；
(78) Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
(79) モノ−Ｃ_１−６アルキルチオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル）；
(80) ジ−Ｃ_１−６アルキルチオカルバモイル基（例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル）；
(81) Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ）；
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基；および
(83) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）。

【0058】

１つの好適な実施態様では、Ｒ^１は、好ましくは
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3) ３または８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））である。

【0059】

別の好適な実施態様では、Ｒ^１は、好ましくは
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））である。

【0060】

Ｒ^１は、さらに好ましくは
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））である。

【0061】

Ｒ^２は、好ましくは、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））であり、特に好ましくは、水素原子である。

【0062】

式（Ｉ）におけるＲ^３は、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基を示す。
Ｒ^３で表される「置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基」の「５または６員の芳香族複素環基」は、好ましくは、５または６員の含窒素芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり、さらに好ましくは、

【0063】

【化9】

【0064】

［式中、環Ｃ^１は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の含窒素芳香族複素環を；環Ｃ^２は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む５員の含窒素芳香族複素環である。］
で表される基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）である。

【0065】

Ｒ^３で表される「置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基」の「５または６員の芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

【0066】

置換基Ｂ群：
(1) 上記置換基Ａ群；
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基；
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、
(g) Ｃ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
(i) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
(j) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
(k) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、
(l) カルボキシ基、および
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ_１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基；
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ_１−６アルコキシ基、および
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_７−１4アラルキル基；および
(5) オキソ基。

【0067】

１つの好適な実施態様では、Ｒ^３は、好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）である。
別の好適な実施態様では、Ｒ^３は、好ましくは、置換されていてもよい５または６員含窒素芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）である。
Ｒ^３は、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）である。
Ｒ^３は、特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、

【0068】

【化10】

【0069】

［式中、環Ｃ^１は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の含窒素芳香族複素環を；環Ｃ^２は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む５員の含窒素芳香族複素環である。］
で表される基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）である。

【0070】

式（Ｉ）における環Ａは、さらに置換されていてもよいピペリジン環（該ピペリジン環は架橋されていてもよい）を示す。
環Ａで表される「さらに置換されていてもよいピペリジン環」における「ピペリジン環」は架橋されていもよく、架橋されたピペリジン環としては、オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン等が挙げられる。

【0071】

環Ａで表される「さらに置換されていてもよいピペリジン環」における「ピペリジン環」は、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂに加えて、置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

【0072】

環Ａは、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環、またはＲ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンである。
環Ａは、より好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環である。

【0073】

式（Ｉ）における環Ｂは、さらに置換されていてもよい５または６員の芳香環（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子を示す）を示す。
１つの好適な実施形態では、環Ｂで表される「さらに置換されていてもよい５または６員の芳香環」における「５または６員の芳香環」は、好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）であり、より好ましくは、

【0074】

【化11】

【0075】

である。

【0076】

別の好適な実施態様では、環Ｂで表される「さらに置換されていてもよい５または６員の芳香環」における「５または６員の芳香環」は、好ましくは、６員の芳香環（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子を示す）であり、より好ましくは、ベンゼン、ピリジンまたはピラジンである。

【0077】

環Ｂで表される「さらに置換されていてもよい５または６員の芳香環」における「５または６員の芳香環」は、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。

【0078】

１つの好適な実施態様では、
環Ｂは、
Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、５または６員の芳香環（好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン）（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）であり、
より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）であり、
特に好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、

【0079】

【化12】

【0080】

である。

【0081】

別の好適な実施態様では、
環Ｂは、
Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、６員の芳香環（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。好ましくは、ベンゼン、ピリジンまたはピラジン）である。

【0082】

化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
［化合物Ａ］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、５または６員の芳香環（好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン）（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0083】

［化合物Ｂ１］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0084】

［化合物Ｂ２］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、６員の芳香環（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。好ましくは、ベンゼン、ピリジンまたはピラジン）である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0085】

［化合物Ｃ］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい

【0086】

【化13】

【0087】

［式中、環Ｃ^１は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の含窒素芳香族複素環を；環Ｃ^２は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む５員の含窒素芳香族複素環である。］
で表される基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、

【0088】

【化14】

【0089】

である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0090】

［化合物Ｄ１］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環、またはＲ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンであり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、５または６員の芳香環（好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン）（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0091】

［化合物Ｄ２］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、５または６員の芳香環（好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン）（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0092】

［化合物Ｅ１］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環、またはＲ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンであり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0093】

［化合物Ｅ２］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0094】

［化合物Ｅ３］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3)３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい５または６員の含窒素芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、

【0095】

【化15】

【0096】

である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0097】

［化合物Ｆ１］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい

【0098】

【化16】

【0099】

［式中、環Ｃ^１は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の含窒素芳香族複素環を；環Ｃ^２は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む５員の含窒素芳香族複素環である。］
で表される基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環、またはＲ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンであり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、５または６員の芳香環（好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン）（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0100】

［化合物Ｆ２］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい

【0101】

【化17】

【0102】

［式中、環Ｃ^１は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の含窒素芳香族複素環を；環Ｃ^２は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む５員の含窒素芳香族複素環である。］
で表される基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、５または６員の芳香環（好ましくは、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン）（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0103】

［化合物Ｇ１］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい

【0104】

【化18】

【0105】

［式中、環Ｃ^１は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の含窒素芳香族複素環を；環Ｃ^２は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む５員の含窒素芳香族複素環である。］
で表される基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環、またはＲ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンであり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリジンまたはピラジン（ＸおよびＹは、独立して、炭素原子または窒素原子である。）である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0106】

［化合物Ｇ２］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル））（好ましくは、水素原子）であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい

【0107】

【化19】

【0108】

［式中、環Ｃ^１は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の含窒素芳香族複素環を；環Ｃ^２は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む５員の含窒素芳香族複素環である。］
で表される基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、

【0109】

【化20】

【0110】

である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0111】

［化合物Ｇ３］
Ｒ^１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）、
(2) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(3) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、チアゾリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはＣ_１−３アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル））であり；
Ｒ^２が、水素原子であり；
Ｒ^３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよい

【0112】

【化21】

【0113】

［式中、環Ｃ^１は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の含窒素芳香族複素環を；環Ｃ^２は、置換されていてもよい、少なくとも１個の窒素原子を含む５員の含窒素芳香族複素環である。］
で表される基（好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル）であり；
環Ａが、Ｒ^１、Ｒ^２−Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ｂ以外の置換基を有しないピペリジン環であり；かつ
環Ｂが、Ｒ^３および−Ｃ（＝Ｏ）−環Ａに加えて、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、tert-ブチル）、
(3) Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(4) Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、

【0114】

【化22】

【0115】

である、化合物（Ｉ）またはその塩。

【0116】

［化合物Ｇ４］
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノン、
2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、
2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン、および
(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノン
から選ばれる化合物（Ｉ）またはその塩。

【0117】

化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

【0118】

［製造方法］
本発明化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造できる。以下「室温」は通常０〜４０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式（１）中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。

【0119】

原料化合物がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、複素環基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。式中、Ｐ^１はカルボキシ基の保護基を、Ｐ^２はアミンやアミドの窒素原子の保護基を示し、自体公知のものを用いることができる。例えば、Ｐ^１は、ベンジル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましく、Ｐ^２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基等が好ましい。

【0120】

ＬＧ^１〜ＬＧ^４で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、Ｃ_１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等）で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）等が用いられる。また、ＬＧ^１〜ＬＧ^４は脱離基に変換可能な置換基も含み、所望の工程で自体公知の反応によって脱離基へと変換できる。例えば、ＬＧ^１〜ＬＧ^４がメチルチオ基である場合に、酸化反応によってメタンスルホニル基に変換する場合等が挙げられる。

【0121】

以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは反応前に原料化合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。この場合、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明化合物の製造法において用いられる溶媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノール等
エーテル類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等
芳香族有機塩基類：ピリジン、ルチジン等
酸無水物類：無水酢酸等
有機酸類：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：塩酸、硫酸等
エステル類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等

【0122】

本発明化合物の製造法において用いられる塩基又は脱酸剤の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬：メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等

【0123】

本発明化合物の製造法において用いられる酸、又は酸触媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等
ルイス酸：三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等

【0124】

化合物（Ｉ）は、例えば、以下に説明する製造法Ａ、製造法Ｂ等で合成することができる。
反応式中の各一般式における記号は、特に記載のない限り、それぞれ、上記と同意義を表す。製造法ＡおよびＢで示される各反応において、Ｒ^ａは水素原子または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等）を表し、この場合において、２つのＲ^ａ同士が連結して、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等の環を形成していてもよい。

【0125】

【化23】

【0126】

（式中、各記号の定義は前記の通りである）
本発明化合物は、工程Ａ−１から工程Ａ−４までの一連の反応工程に付すことにより製造することができる。

【0127】

（工程Ａ−１）
化合物（５）は、化合物（２）と化合物（３）、もしくは、Ｒ^３が４−ピリミジニルの場合、化合物（２）と化合物（４）を反応させることによって製造することができる。反応は、金属触媒の存在下で行う。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体等〕が好ましい。金属触媒は、化合物（２）１モルに対し約０．０００００１〜１．０モル用いる。金属触媒はホスフィン配位子とともに用いることができる。ホスフィン配位子を用いる場合には、化合物（２）１モルに対し、約０．０１〜５モル使用する。該ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテン、トリ−tert−ブチルホスフィンなどが挙げられる。また、トリ−tert−ブチルホスフィン テトラフルオロボラートのような塩を用いることもできる。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。また、所望によりシアン化銅（Ｉ）や臭化銅（Ｉ）などの添加剤を加えて反応を行うこともできる。化合物（３）もしくは化合物（４）は、化合物（２）１モルに対し約０．８〜１０モル用いる。また、塩基は、化合物（２）１モルに対し約１〜２０モル用いる。添加剤は、化合物（２）１モルに対し約０．０００００１〜５．０モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分〜２００時間である。反応温度は好ましくは０〜１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。

【0128】

（工程Ａ−２）
化合物（５）は、化合物（６）を化合物（７）と反応させることによって製造することもできる。反応は工程Ａ−１と同様の方法に従って行えばよい。

【0129】

工程Ａ−１または工程Ａ−２で製造した化合物（５）は、所望により、還元工程に付すことができる。例えば、化合物（５）がＮ−オキシドやハロゲン原子を含む場合に、パラジウム炭素等を用いて、それらを公知の還元反応により除去する方法等があげられる。

【0130】

（工程Ａ−３）
化合物（８）は、化合物（５）の保護基Ｐ^１を除去することにより製造することができる。保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物（８）は自体公知の方法、およびそれに準じた方法によって製造することもできる。

【0131】

（工程Ａ−４）
化合物（Ｉ）は、カルボン酸（８）もしくはその反応性誘導体と化合物（９）とを反応させることにより製造することができる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物；ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド；酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物；酸アジド；ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステル等の活性エステル；２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また、化合物（Ｉ）は、該反応性誘導体を用いる代わりに、カルボン酸（８）を適当な縮合剤の存在下、直接化合物（９）と反応させることにより製造することもできる。該縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤；２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩；ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類；２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾールー１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレイト（ＴＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸（８）の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。カルボン酸（８）もしくはその反応性誘導体は、化合物（９）１モルに対し通常約０．８〜５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等の存在下に反応を行うことができる。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜７２時間である。反応温度は好ましくは０〜１００℃である。

【0132】

【化24】

【0133】

（式中、各記号の定義は前記の通りである）
化合物（Ｉ）は、工程Ｂ−１から工程Ｂ−２までの一連の反応工程に付すことにより製造することもできる。

【0134】

（工程Ｂ−１）
化合物（１１）は、カルボン酸（１０）もしくはその反応性誘導体と化合物（９）とを反応させることにより製造することができる。反応は工程Ａ−４と同様の方法に従って行えばよい。

【0135】

（工程Ｂ−２）
化合物（Ｉ）は、化合物（１１）と化合物（３）、あるいはＲ^３が４−ピリミジニルの場合、化合物（１１）と化合物（４）を反応させることによって製造することができる。反応は工程Ａ−１と同様の方法に従って行えばよい。

【0136】

【化25】

【0137】

（式中、Ｍ^１は、グリニャール試薬のマグネシウム原子およびハロゲン原子部分、または有機リチウム試薬のリチウム原子部分を示し；その他の各記号の定義は前記の通りである）
化合物（９）は、市販品をそのまま用いることもできるが、工程Ｃ−１から工程Ｃ−２までの一連の反応工程に付すことによって製造することもできる。また、化合物（９）は自体公知の方法、およびそれに準じた方法によって製造することもできる。

【0138】

（工程Ｃ−１）
化合物（１４）のうち、Ｒ^２が水素原子の化合物は、化合物（１２）と有機金属試薬（１３）とを反応させることにより製造することができる。該有機金属試薬としては、例えばグリニャール試薬、有機リチウム試薬等が挙げられる。有機金属試薬は化合物（１２）１モルに対し約１〜１０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分〜１００時間である。反応温度は好ましくは−７８〜５０℃である。
また、所望により、さらにアルキル化の工程に付すこともできる。例えば、塩基の存在下、Ｒ^２ａＬＧ^４で表される化合物と反応させる（Ｒ^２ａは置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基を示す）。

【0139】

（工程Ｃ−２）
化合物（９）は、化合物（１４）の保護基Ｐ^２を除去することにより製造することができる。保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。

【0140】

前記化合物（Ｉ）の原料化合物および／または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、前記化合物（Ｉ）等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物（Ｉ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14（日本化学会編）、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19（日本化学会編）、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。

【0141】

さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。

【0142】

また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミル；それぞれ置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられる。置換基の数は例えば１ないし３個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。

【0143】

このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。

【0144】

化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。

【0145】

化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。

【0146】

化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
(1) 化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
(2) 化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
(3) 化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。

【0147】

また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。

【0148】

本明細書中、化合物（Ｉ）、およびそれらのプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。

【0149】

化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。

【0150】

化合物（Ｉ）は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素（例、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１8Ｆ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いても良い。

【0151】

本発明化合物は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。

【0152】

ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。

【0153】

賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。

【0154】

滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。

【0155】

結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。

【0156】

崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

【0157】

溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。

【0158】

溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。

【0159】

懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。

【0160】

等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。

【0161】

緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。

【0162】

防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。

【0163】

着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。

【0164】

甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。

【0165】

前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。

【0166】

これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。

【0167】

医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。

【0168】

なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。

【0169】

経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。

【0170】

コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。

【0171】

糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。

【0172】

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。

【0173】

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。

【0174】

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。

【0175】

上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。

【0176】

本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。

【0177】

本発明化合物は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、神経細胞死、Ａβ増加、脳内炎症などを抑制し得る。
従って、本発明化合物は、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、例えば、神経変性疾患の予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
本明細書において、「神経変性疾患」とは、神経組織の変性を伴う疾患を意味する。
神経変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、多発性硬化症などが挙げられる。
また、本発明化合物は、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、例えば、てんかん、統合失調症などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
また、本発明化合物は、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、例えば、痙攣などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。

【0178】

本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人患者（体重６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。

【0179】

本発明化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。
本発明化合物と組み合わせて用いられる薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル）、抗痴呆剤（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（国際公開０１／００６６３））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３）、ＰＰＩ−５５８（特表平２００１−５００８５２）、ＳＫＦ−７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９），３４０（１），２８３−２８９））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、他のパーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ、５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドル）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬)等が挙げられる。

【0180】

また胚性幹細胞および神経組織より調製した神経幹細胞・神経前駆細胞もしくは胎児神経組織の移植法との併用、さらにこのような移植後の免疫抑制剤等の薬剤との併用が挙げられる。

【0181】

さらに、本発明化合物は、以下の併用薬剤と組み合わせて用いてもよい：
（１）糖尿病治療剤
例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン（Edaglitazone）、メタグリダセン（Metaglidasen）、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、グルコース依存性インスリン分泌促進薬（例、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩）］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993（exendin-4）、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。

【0182】

（２）糖尿病性合併症治療剤
例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール)）、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate））、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。

【0183】

（３）高脂血症治療剤
例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタットアセテート（lapaquistat acetate）またはその塩）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））等が挙げられる。

【0184】

（４）降圧剤
例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2’-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ビフェニル-4-イル］メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。

【0185】

（５）抗肥満剤
例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。

【0186】

（６）利尿剤
例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。

【0187】

（７）化学療法剤
例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。

【0188】

（８）免疫療法剤
例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。

【0189】

（９）抗血栓剤
例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート）等が挙げられる。

【0190】

（１０）悪液質改善薬剤
例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）〔Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等が挙げられる。

【0191】

上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。

【0192】

さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例、抗体、ワクチン製剤）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。

【0193】

抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（例、Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７）、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。

【0194】

その他、ＧＨやＩＧＦ等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。

【0195】

また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイ等のＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子）を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例、ＨＧＦ、ＶＥＧＦ等の増殖因子）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦ等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。

【0196】

また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（例、人工血管、心筋細胞シート）と併用することも可能である。

【0197】

本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。

【0198】

併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

【実施例】

【0199】

本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

【0200】

以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。

【0201】

シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。

【0202】

以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF ：テトラヒドロフラン
DME ：1，2−ジメトキシエタン
DMF ：N，N−ジメチルホルムアミド
DMA ：N，N−ジメチルアセトアミド
DMSO ：ジメチルスルホキシド
ESI ：エレクトロスプレーイオン化法
APCI ：大気圧化学イオン化
[M+H]⁺：分子イオンピーク
M ：モル濃度
N ：規定濃度
IPE ：ジイソプロピルエーテル
HATU ：2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1，1，3，3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
DMTMM ：ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド
HPLC ：高速液体クロマトグラフィー
TFA ：トリフルオロ酢酸
mp:融点

【0203】

¹H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。

【0204】

MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法またはAPCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H₂Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。

【0205】

元素分析値(Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値(Found) を記載した。

【0206】

実施例1
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)メタノン

【0207】

A) メチル 5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾアート
メチル 2-ブロモ-5-メチルベンゾアート (5.2 g)、ピリジン-4-ボロン酸 (4.2 g)、炭酸ナトリウム (4.8 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (1.3 g)、水(10 mL) およびDME (50 mL) の混合物を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.5 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.45 (3H, s), 3.65 (3H, s), 7.18-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, s), 8.59-8.64 (2H, m).

【0208】

B) 5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩
メチル 5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾアート (8.8 g)、6 N 塩酸 (65 mL) および酢酸 (100 mL) の混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (6.6 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 214.3.

【0209】

C) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)メタノン
5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (0.33 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン (0.38 g)、HATU (0.75 g) およびトリエチルアミン (0.92 mL) のDMF (5.0 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (0.33 g) を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.01-1.13 (2H, m), 1.22-1.49 (2H, m), 2.20-2.47 (4H, m), 2.56-2.78 (2H, m), 2.82-3.09 (2H, m), 4.09-4.29 (1H, m), 4.31-4.39 (1H, m), 6.99-7.28 (6H, m), 7.29-7.49 (4H, m), 8.52-8.66 (2H, m).

【0210】

実施例2
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(3-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メタノン

【0211】

A) エチル 3-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-1,2-オキサゾール-4-カルボキシラート
アセト酢酸エチル(7.1 mL) と2 M メチルアミンTHF溶液 (28 mL) の混合物に、水浴下でヨウ素 (2.2 g) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣のトルエン (60 mL) 溶液にトリエチルアミン (12 mL) とイソニコチン酸クロリド (5.2 g) を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣とヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.6 g) の酢酸 (50 mL) 懸濁液を3時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.95 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 233.2.

【0212】

B) 3-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸
エチル 3-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-1,2-オキサゾール-4-カルボキシラート (0.95 g) のTHF (20 mL)/メタノール (10 mL) 混合溶液に、1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 mL) を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を1 N塩酸で酸性にした後、飽和になるまで食塩を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (0.48 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]⁺ 204.9.

【0213】

C) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(3-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル)メタノン
3-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸 (0.25 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン (0.35 g)、HATU (0.70 g) およびトリエチルアミン (0.85 mL) のDMF (5.0 mL) 懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (0.29 g) を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.12-1.37 (2H, m), 1.41-1.60 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.65 (2H, brs), 3.05-3.31 (3H, m), 4.21-4.37 (1H, m), 4.54 (1H, s), 7.03-7.34 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 8.73 (2H, d, J = 5.3 Hz).

【0214】

実施例4
4-((4-ヒドロキシ-1-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゾニトリル

【0215】

A) tert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
マグネシウム(2.9 g) のジエチルエーテル (50 mL) 懸濁液に1,2-ジブロモエタン (0.90 mL) を室温で滴下した後、反応混合物を室温で20分間激しく撹拌した。反応混合物に、4-ブロモベンジルブロミド (25 g) のジエチルエーテル (150 mL) 溶液を0 ℃で30分以上かけて滴下した後、さらにtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (16 g) のジエチルエーテル (200 mL) 溶液を0 ℃で30分以上かけて滴下した。反応混合物を室温まで昇温した後、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液 (200 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (12 g) を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (9H, s), 1.47 (2H, brs), 1.55 (2H, dd, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.71 (2H, s), 3.08 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.85 (2H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz).

【0216】

B) tert-ブチル 4-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (35 g)、K₄Fe(CN)₆(12 g)、酢酸パラジウム(II) (1.1 g)、炭酸ナトリウム (11 g)、2-プロパノール(7.5 mL) およびDMA (150 mL) の混合物を120 ℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジクロロメタンで希釈し、セライトを用いてろ過した。ろ液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (17 g) を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 1.47 (2H, brs), 1.55-1.56 (2H, m), 2.82 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.87 (2H, brs), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz).

【0217】

C) 4-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (19 g) の1,4-ジオキサン (50 mL) 溶液に、4.0 M HCl 1,4-ジオキサン溶液 (76 mL) を0 ℃で加え、室温で10時間撹拌した。生じた固体をろ過した後、酢酸エチル (100 mL) とジエチルエーテル (200 mL) で洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物 (9.3 g) を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.52 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.72 (2H, td, J = 13.2, 4.8 Hz), 2.83 (2H, s), 2.93-3.07 (4H, m), 5.00 (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.86 (1H, brs), 9.15 (1H, brs).

【0218】

D) 4-((4-ヒドロキシ-1-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ベンゾニトリル
実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ -0.07-0.93 (1H, m), 0.96-1.14 (1H, m), 1.21-1.54 (2H, m), 2.28-2.48 (4H, m), 2.55-3.08 (4H, m), 4.08-4.30 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.12-7.50 (7H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 8.60 (2H, dd, J = 16.2, 5.3 Hz).

【0219】

実施例8
(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)メタノン

【0220】

A) 1-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-オン
5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (2.0 g)、ピペリジン-4-オン塩酸塩 (1.2 g)、DMTMM (3.3 g) およびN-メチルモルホリン (2.6 mL) のDMF (30 mL) 懸濁液を室温で5時間撹拌した後、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.73 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 295.1.

【0221】

B) (4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)メタノン
3 Mメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液 (0.84 mL) を1-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-オン (0.37 g) のTHF (10 mL) 溶液に0 ℃で加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.19 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.09-1.64 (8H, m), 2.42 (3H, s), 2.58-3.27 (3H, m), 4.18-4.39 (1H, m), 7.09-7.56 (5H, m), 8.61 (2H, d, J = 4.5 Hz).

【0222】

実施例9
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)メタノン

【0223】

A) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)メタノン
5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸 (0.50 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン (0.59 g)、HATU (1.2 g) およびトリエチルアミン (1.4 mL) のDMF (5.0 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.85 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 418.1.

【0224】

B) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)メタノン
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)メタノン (0.50 g)、ピリジン-4-ボロン酸 (0.22 g)、炭酸ナトリウム (0.38 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.069 g)、水 (0.50 mL) およびDME (2.5 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、150 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.85 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.18-0.32 (1H x 1/2, m), 1.03-1.12 (1H x 1/2, m), 1.15-1.36 (2H, m), 1.42-1.74 (2H, m), 2.38-2.52 (1H, m), 2.72 (1H, s), 2.75-2.88 (1H, m), 2.97-3.25 (2H, m), 4.40-4.54 (1H, m), 6.10 (2H, s), 6.87-6.98 (2H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.22-7.34 (4H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 8.53-8.67 (2H, m).

【0225】

実施例14
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン

【0226】

A) メチル 2-(6-クロロピリミジン-4-イル)ベンゾアート
メチル 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート (2.0 g)、2,6-ジクロロピリミジン (1.4 g)、炭酸ナトリウム (2.4 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.44 g)、水 (2.0 mL) およびDME (10 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、150 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.60 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.75 (3H, s), 7.49-7.67 (4H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.3, 1.3 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.3 Hz).

【0227】

B) メチル 2-(ピリミジン-4-イル)ベンゾアート
メチル 2-(6-クロロピリミジン-4-イル)ベンゾアート (0.60 g)、トリエチルアミン (1.7 mL) および10%パラジウム炭素 (50%含水、0.26 g) のメタノール (20 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.49 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 215.2.

【0228】

C) 2-(ピリミジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩
メチル 2-(ピリミジン-4-イル)ベンゾアート (0.49 g)、酢酸 (2.0 mL) および6 N 塩酸 (10 mL) の混合物を5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物 (0.45 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 201.2.

【0229】

D) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノン
2-(ピリミジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (0.20 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン (0.24 g)、HATU (0.48 g) およびトリエチルアミン (0.59 mL) のDMF (3.0 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.11 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.29-1.42 (2H, m), 1.50-1.78 (3H, m), 2.61-2.82 (2H, m), 2.86-3.40 (3H, m), 4.37-4.60 (1H, m), 7.06-7.46 (6H, m), 7.47-7.84 (4H, m), 8.66-8.81 (1H, m), 8.85-9.27 (1H, m).

【0230】

実施例16
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン

【0231】

A) エチル 2-イソニコチノイル-3-オキソブタノアート
イソニコチン酸(10 g) と塩化チオニル (18 mL) の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にジクロロメタン (280 mL) を加え、さらに塩化マグネシウム (II) (5.1 g) 、ピリジン (8.5 g) およびエチル 3-オキソブタノアート (14 g) を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (11 g) を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.96 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.36 (2H, m), 8.75 (2H, brs).

【0232】

B) エチル 5-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
エチル 2-イソニコチノイル-3-オキソブタノアート (8.0 g) のエタノール (80 mL) 溶液にヒドラジン (1.7 g) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.4 g) を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 8.66 (2H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 11.84 (1H, brs).

【0233】

C) 5-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
エチル 5-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート (3.1 g) のエタノール (20 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (8.0 g) および水 (10 mL) を加え、終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、2 N 塩酸を用いて、pHを5に調整し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (2.4 g) を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.49 (3H, s), 7.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 12.5 (1H, brs), 13.5 (1H, brs).

【0234】

D) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン
5-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (0.47 g) と塩化チオニル (5 mL) の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にジクロロメタン (5.0 mL) およびトリエチルアミン (0.29 g) を加え、これを4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン(0.36 g) のジクロロメタン (5 mL) 溶液に加え、3時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.070 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (2H, s), 1.63 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.67 (2H, s), 3.07-3.16 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.49 (2H, s), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.11 (2H, s), 7.28-7.33 (3H, m), 7.56 (2H, s), 8.61 (2H, d, J = 4.8 Hz).

【0235】

実施例30
(4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)(4-ヒドロキシ-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル)メタノン

【0236】

A) メチル 4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾアート
メチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾアート (1.5 g)、ピリジン-4-ボロン酸 (0.95 g)、炭酸ナトリウム (1.0 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.22 g)、水 (1.5 mL) およびDME (9.0 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、120 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.89 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 232.1.

【0237】

B) 4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩
メチル 4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)ベンゾアート (0.88 g) および6 N 塩酸(13 mL) の混合物を90 ℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して、標題化合物 (0.96 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.27-7.65 (2H, m), 7.82-8.26 (3H, m), 8.95 (2H, d, J = 6.4 Hz), 13.25 (1H, brs).

【0238】

C) (4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)(4-ヒドロキシ-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル)メタノン
4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸 塩酸塩 (0.15 g)、4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール (0.17 g)、HATU (0.34 g) およびトリエチルアミン(0.41 mL) のDMF (2.0 mL) 懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.16 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.97-1.12 (1H, m), 1.20-1.34 (1H, m), 1.39-1.60 (2H, m), 2.55 (1H, s), 2.74-3.29 (4H, m), 4.40 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.01-7.23 (4H, m), 7.31-7.54 (3H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.44 (1H, brs), 8.58-8.76 (2H, m).

【0239】

実施例37
(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)メタノン

【0240】

A) tert-ブチル 4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
マグネシウム(1.2 g) と1,2-ジブロモエタン (0.11 mL) のTHF (30 mL) 懸濁液に、4-フルオロベンジルクロリド (6.3 mL) のTHF (10 mL) 溶液を窒素雰囲気下、室温で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を-78 ℃まで冷却した後、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (5.0 g) のTHF (10 mL) 溶液を加え、室温まで昇温しながら2日間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加えた後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (4.8 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.34-1.72 (13H, m), 2.73 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.85 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.95-7.06 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m).

【0241】

B) 4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (2.0 g) のエタノール (10 mL) 溶液に、2.0 M HCl エタノール溶液 (20 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をエタノール/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (1.4 g) を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.40-1.77 (4H, m), 2.71 (2H, s), 2.86-3.16 (4H, m), 4.79 (1H, s), 7.02-7.33 (4H, m), 8.83 (2H, brs).

【0242】

C) (4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(5-メチル-2-(ピリジン-4-イル)フェニル)メタノン
実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.08-1.56 (5H, m), 2.28-2.47 (4H, m), 2.51-2.82 (2H, m), 2.87-3.15 (2H, m), 4.33-4.59 (1H, m), 6.88-7.57 (9H, m), 8.52-8.75 (2H, m).

【0243】

実施例44
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノン

【0244】

A) エチル 2,4'-ビピリジン-3-カルボキシラート
エチル 2-クロロニコチナート(16.2 g)、ピリジン-4-ボロン酸(12.9 g)、炭酸ナトリウム (27.8 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (5.04 g)、水 (50.0 mL) およびDME (250 mL) の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (14.1 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 8.66-8.74 (2H, m), 8.81 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).

【0245】

B) 2,4'-ビピリジン-3-カルボン酸 二塩酸塩
エチル 2,4'-ビピリジン-3-カルボキシラート (14.1 g) の6 N 塩酸 (200 mL) 溶液を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣にトルエンを加え、再度減圧下溶媒を留去して、標題化合物 (16.4 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 201.1.

【0246】

C) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノン
2,4'-ビピリジン-3-カルボン酸 二塩酸塩 (5.0 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン(3.9 g)、HATU (10 g) およびトリエチルアミン(13 mL) のDMF (50 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (3.2 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.06-1.74 (5H, m), 2.34-3.18 (5H, m), 4.42-4.60 (1H, m), 6.98-7.15 (2H, m), 7.21-7.34 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.70-7.83 (2H, m), 8.62-8.81 (3H, m).
mp 150-152 ℃

【0247】

実施例54
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノン

【0248】

A) メチル 2-(3-オキシドピリミジン-4-イル)ニコチナート
メチル 2-クロロニコチナート (2.0 g)、ピリミジン 1-オキシド (0.95 g)、炭酸カリウム (3.2 g)、酢酸パラジウム (II) (0.13 g)、トリ-tert-ブチルホスフィン テトラフルオロボラート (0.51 g)、シアン化銅 (I) (0.10 g)、および1,4-ジオキサン (20 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、150 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(0.48 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 232.1.

【0249】

B) メチル 2-(ピリミジン-4-イル)ニコチナート
メチル 2-(3-オキシドピリミジン-4-イル)ニコチナート (0.28 g)、トリエチルアミン (0.84 mL) および10%パラジウム炭素 (50%含水、0.20 g) のメタノール (10 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.20 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 216.0.

【0250】

C) 2-(ピリミジン-4-イル)ニコチン酸 二塩酸塩
メチル 2-(ピリミジン-4-イル)ニコチナート (0.19 g)、酢酸 (1.0 mL) および6 N 塩酸 (5 mL) の混合物を5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して、標題化合物 (0.26 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 202.1.

【0251】

D) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノン
2-(ピリミジン-4-イル)ニコチン酸 二塩酸塩(0.24 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン (0.20 g)、HATU (0.50 g) およびトリエチルアミン (0.74 mL) のDMF (6 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (0.085 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.27-2.00 (5H, m), 2.80 (2H, s), 3.09-3.52 (3H, m), 4.43-4.67 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.28-7.50 (4H, m), 7.61-7.75 (1H, m), 8.16-8.27 (1H, m), 8.73-9.23 (3H, m).

【0252】

実施例67
2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2-クロロニコチン酸 (0.15 g)、4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩 (0.26 g)、HATU (0.43 g) およびトリエチルアミン (0.66 mL) のDMF (5 mL) 懸濁液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDME (5.0 mL) に溶解させた後、ピリジン-4-ボロン酸 (0.13 g)、炭酸ナトリウム (0.20 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.055 g)、水 (1.0 mL) を加え、マイクロウェーブ照射下、140 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、さらにHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物 (0.21 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.83-1.58 (5H, m), 2.31-2.50 (1H, m), 2.56-3.18 (4H, m), 4.39-4.62 (1H, m), 6.89-7.18 (4H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.69-7.86 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.71-8.83 (2H, m).

【0253】

実施例70
4-((1-(2,4'-ビピリジン-3-イルカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ベンゾニトリル

【0254】

A) 4-(1-((2-クロロピリジン-3-イル)カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル
2-クロロニコチン酸 (0.20 g)、4-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩(0.32 g)、HATU (0.72 g) およびトリエチルアミン (0.89 mL) のDMF (4.0 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、塩基性シリカゲルを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (0.45 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 356.0.

【0255】

B) 4-((1-(2,4'-ビピリジン-3-イルカルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ベンゾニトリル
4-(1-((2-クロロピリジン-3-イル)カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル (0.45 g)、ピリジン-4-ボロン酸 (0.19 g)、炭酸ナトリウム (0.40 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.073 g)、水 (0.60 mL) およびDME (3.0 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、150 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.27 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.00-1.62 (5H, m), 2.35-3.17 (5H, m), 4.41-4.63 (1H, m), 7.16-7.45 (3H, m), 7.50-7.85 (5H, m), 8.65 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.71-8.84 (2H, m).

【0256】

実施例82
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)メタノン

【0257】

A) メチル 2-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾアート
メチル 2-ホルミルベンゾアート (15 g) およびトシルメチル イソシアニド (18 g) のメタノール (250 mL) 溶液に炭酸カリウム (15 g) を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (4.0 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.85 (3H, s), 7.30 (1H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.94 (1H, s).

【0258】

B) 2-(1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸
メチル 2-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾアート (4.0 g) のTHF (40 mL) 溶液に2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、tert-ブチル メチルエーテルで洗浄した。得られた水層を2 N塩酸を用いて、pHを2に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/石油エーテルで洗浄して標題化合物 (3.3 g) を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.45 (1H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.46 (1H, s), 13.19 (1H, brs).

【0259】

C) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)メタノン
2-(1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸 (0.30 g)、4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン(0.36 g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (0.46 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.40 g) およびトリエチルアミン (0.40 g) のDMF (3 mL) 懸濁液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (0.28 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 363.2.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.90-1.05 (0.5H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.40-1.55 (0.5H, m), 1.55-1.65 (1.5H, m), 1.70-1.80 (0.5H, m), 2.60-2.83 (2H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.25 (0.5H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.40-7.50 (2.5H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.79 (0.5H, s), 7.89 (0.5H, s).

【0260】

実施例86
2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン

【0261】

A) tert-ブチル 4-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
マグネシウム(1.2 g) と1,2-ジブロモエタン (0.11 mL) のジエチルエーテル (30 mL) 懸濁液に、3,4-ジフルオロベンジルブロミド (10 g) のジエチルエーテル (10 mL) 溶液を窒素雰囲気下、室温で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物をTHF (30 mL) で希釈し、-78 ℃まで冷却した後、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (5.0 g) のTHF (10 mL) 溶液を加え、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で少量の1 N塩酸を加え反応を停止させた後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (4.9 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.37-1.68 (14H, m), 2.71 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.86 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 6.1, 4.1, 2.3 Hz), 6.97-7.18 (2H, m).

【0262】

B) 4-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (4.7 g) のエタノール (30 mL) 溶液に、2.0 M HCl エタノール溶液 (36 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物 (3.5 g) を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.38-1.81 (4H, m), 2.72 (2H, s), 2.88-3.14 (4H, m), 4.91 (1H, s), 6.97-7.16 (1H, m), 7.23-7.43 (2H, m), 8.98 (2H, brs).

【0263】

C) 2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2,4'-ビピリジン-3-カルボン酸 二塩酸塩 (0.30 g)、4-(3,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩 (0.38 g)、HATU (0.63 g) およびトリエチルアミン (0.77 mL) のDMF (4.0 mL) 懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.32 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.84-1.00 (1H, m), 1.11-1.38 (2H, m), 1.43-1.60 (1H, m), 2.28-2.49 (1H, m), 2.55-2.75 (1H, m), 2.78-3.17 (3H, m), 4.41-4.62 (1H, m), 6.67-7.01 (2H, m), 7.01-7.17 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.71-7.86 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.72-8.84 (2H, m).

【0264】

実施例87
2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン

【0265】

A) tert-ブチル 4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
マグネシウム(1.2 g) と1,2-ジブロモエタン (0.11 mL) のジエチルエーテル (30 mL) 懸濁液に、2,4-ジフルオロベンジルブロミド (10 g) のジエチルエーテル (10 mL) 溶液を窒素雰囲気下、室温で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物をTHF (30 mL) で希釈し、-78 ℃まで冷却した後、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (5.0 g) のTHF (10 mL) 溶液を加え、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に0 ℃で少量の1 N塩酸を加え反応を停止させた後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (3.9 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.38-1.52 (11H, m), 1.56-1.73 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 1.1 Hz), 3.10 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.86 (2H, d, J = 10.2 Hz), 6.76-6.90 (2H, m), 7.19 (1H, td, J = 8.6, 6.6 Hz).

【0266】

B) 4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (3.7 g) のエタノール (30 mL) 溶液に、2.0 M HCl エタノール溶液 (28 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物 (2.9 g) を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.39-1.87 (4H, m), 2.73 (2H, s), 2.87-3.16 (4H, m), 4.92 (1H, s), 7.04 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.18 (1H, td, J = 9.9, 2.4 Hz), 7.30-7.50 (1H, m), 8.76 (1H, brs), 9.10 (1H, brs).

【0267】

C) 2,4'-ビピリジン-3-イル(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン
2,4'-ビピリジン-3-カルボン酸 二塩酸塩 (0.30 g)、4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩 (0.38 g)、HATU (0.63 g) およびトリエチルアミン (0.77 mL) のDMF (4.0 mL) 懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.30 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.81-1.62 (4H, m), 2.36-2.57 (1H, m), 2.60-3.20 (4H, m), 4.39-4.62 (1H, m), 6.71-6.90 (2H, m), 6.95-7.20 (1H, m), 7.36-7.49 (1H, m), 7.63 (1H, brs), 7.74 (2H, brs), 8.53-8.88 (3H, m).

【0268】

実施例92
(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノン
2-(ピリミジン-4-イル)ニコチン酸 二塩酸塩(0.25 g)、4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩(0.22 g)、HATU (0.52 g) およびトリエチルアミン (0.76 mL) のDMF (3 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (0.050 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.21-1.98 (5H, m), 2.76 (2H, s), 3.10-3.50 (3H, m), 4.44-4.67 (1H, m), 6.96-7.07 (2H, m), 7.09-7.20 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.62-7.76 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.81-9.23 (2H, m).
mp 171-173 ℃

【0269】

実施例44
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノン

【0270】

A) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-クロロピリジン-3-イル)メタノン
2-クロロニコチン酸 (1.0 g)、トルエン (15 mL)、およびDME (5 mL) の混合物に塩化チオニル (0.51 mL) を加え、窒素雰囲気下90 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をTHF (15 mL) に溶解させ、トリエチルアミン (0.97 mL) および4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン (1.1 g) を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.9 g) を得た。
MS (APCI+): [M+H]⁺ 331.1.

【0271】

B) (4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2,4'-ビピリジン-3-イル)メタノン
(4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-クロロピリジン-3-イル)メタノン(5.0 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (0.87 g)、ピリジン-4-ボロン酸 (2.2 g)、炭酸ナトリウム(4.8 g)、DMF (50 mL)、および水 (10 mL) の混合物を、窒素雰囲気下100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.4 g) を得た。さらに、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化を行い、標題化合物を結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.05-1.73 (5H, m), 2.34-2.53 (1H, m), 2.61-3.25 (4H, m), 4.37-4.64 (1H, m), 6.96-7.16 (2H, m), 7.19-7.34 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.54-7.85 (3H, m), 8.60-8.83 (3H, m).
mp 150 ℃

【0272】

実施例92
(4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノン

【0273】

A) エチル2-(1-エトキシビニル)ニコチナート
エチル 2-クロロニコチナート (23 g)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ (64 mL)、およびトルエン (400 mL) の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (7.3 g) を加え、アルゴン雰囲気下80 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)、および、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (27 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.31-1.42 (6H, m), 3.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).

【0274】

B) エチル2-アセチルニコチナート
エチル 2-(1-エトキシビニル)ニコチナート (27 g) およびアセトン (300 mL) の混合物に2 M塩酸 (370 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (15 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.7, 4.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).

【0275】

C) (4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノン
エチル 2-アセチルニコチナート (15 g)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (150 mL)、およびアセトニトリル (150 mL) の混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶液で洗浄した後、n-ブタノール (150 mL) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (150 mL) に溶解させた。ホルムアミジン酢酸塩 (48 g) を加え3日間加熱還流した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄した。水層に炭酸カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エチル 2-(ピリミジン-4-イル)ニコチナート (5.8 g)およびブチル 2-(ピリミジン-4-イル)ニコチナート(1.8 g) をそれぞれ得た。これらの混合物をエタノール (100 mL) および水 (20 mL)の混合溶媒に溶解させ、4 M水酸化リチウム水溶液 (13 mL) を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水に溶解させた。1 M塩酸を加えてpHを4に調節した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣にDMF (100 mL)、トリエチルアミン (15 mL)、4-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩(6.5 g)、およびHATU (13 g) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をろ過により除去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)、および、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、さらに、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化を行い、標題化合物 (2.5 g) を結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.18-2.09 (5H, m), 2.77 (2H, brs), 3.08-3.63 (3H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.91-7.86 (6H, m), 8.25 (1H, brs), 8.68-9.36 (3H, m).
mp 174 ℃

【0276】

実施例102
(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)メタノン

【0277】

2-(1,3-オキサゾール-5-イル)安息香酸 (0.15 g)、4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩 (0.16 g)、HATU (0.36 g) およびトリエチルアミン (1.1 mL) のDMF (5.0 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.26 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.81-1.86 (5H, m), 2.67 (1H, s), 2.79 (1H, s), 2.99-3.36 (3H, m), 4.60 (1H, m), 6.74-6.90 (2H, m), 7.04-7.23 (1H, m), 7.27-7.52 (4H, m), 7.71 (1H, m), 7.90 (1H, s).

【0278】

実施例105
(4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)(2-(ピリミジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メタノン

【0279】

2-(ピリミジン-4-イル)ニコチン酸 二塩酸塩 (0.36 g)、4-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン 塩酸塩 (0.42 g)、HATU (0.75 g) およびトリエチルアミン (1.1 mL) のDMF (5 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH，酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (0.18 g) を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.29-2.01 (5H, m), 2.80 (2H, s), 3.09-3.49 (3H, m), 4.40-4.66 (1H, m), 6.76-6.91 (2H, m), 7.10-7.24 (1H, m), 7.38-7.51 (1H, m), 7.60-7.76 (1H, m), 8.17-8.29 (1H, m), 8.70-8.78 (1H, m), 8.79-8.90 (1H, m), 8.91-9.23 (1H, m).

【0280】

上記の方法またはそれらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。

【0281】

【表1】

【0282】

【表2】

【0283】

【表3】

【0284】

【表4】

【0285】

【表5】

【0286】

【表6】

【0287】

【表7】

【0288】

【表8】

【0289】

【表9】

【0290】

【表10】

【0291】

【表11】

【0292】

【表12】

【0293】

【表13】

【0294】

【表14】

【0295】

製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

【0296】

製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。

【0297】

試験例１：ヒト型CH24H（CYP46）発現ベクターの構築
ヒト型CH24HをFreeStyle 293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975（Invitrogen社）を鋳型として、以下の2種類の合成DNA：
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’（配列番号１）、および
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’（配列番号２)
を用いてPCRを行い、ヒト型CH24H（BC022539）の91-1625bpの領域を増幅した。得られた断片をTOPO TA Cloning Kit（Invitrogen社）を用いてクローニングした。得られた断片をBamHIとXhoIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)とした。

【0298】

試験例２：ヒト型CH24Hの発現とヒト型CH24Hのライゼート調製
ヒト型CH24Hの発現はFreeStyle 293 Expression System（Invitrogen社）を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、試験例１で構築したヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)を用いてFreeStyle293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8% CO₂、125rpmで2日間振とう培養を行った。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液（100mM potassium phosphate (pH7.4)、0.1mM EDTA、1mM DTT、20% Glycerol）に懸濁した。その懸濁物をポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、9000×gで10分間遠心分離し、その上清を回収した。回収した上清をヒト型CH24Hライゼート標品として凍結（-80 ℃）保存した。

【0299】

試験例３：CH24H阻害活性の測定
CH24H阻害活性の測定は、試験例２で調製したヒト型CH24Hライゼートを用い、コレステロールからCH24Hにより触媒されて生成する24-HCの生成量を被験化合物存在下で測定し、被験化合物非存在下と比較することで実施した。すなわち、各濃度の被験化合物溶液に反応緩衝液(0.1% BSAおよびComplete, EDTA-freeプロテアーゼインヒビターカクテルを含む50mM potassium phosphate、pH7.4)およびヒト型CH24Hライゼートを加え混合した。次いで[¹⁴C]コレステロール（53mCi/mmol比活性）15uMを加え、37℃、5時間、CH24H反応を行い、反応終了後、クロロホルム/メタノール/蒸留水(2：2：1v/v)からなる停止液を加え、生成した24-HCを振とう抽出した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン=4：6）を行い、得られた¹⁴C-24HC画分をBAS2500（富士フイルム）で測定した。
阻害率(%)は被験化合物非存在下での放射活性に対する被験化合物存在下での放射活性比から算出した。結果を以下の表１５及び１６に示す。

【0300】

【表15】

【0301】

【表16】

【0302】

試験例４：２４−ＨＣの定量試験
動物は6週齢の雌性C57BL/6Nマウスを使用した(各群3匹)。被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]0.5％水溶液に1 mg/mLにて懸濁させ、マウスの体重測定後、1日1回、3日間強制経口反復投与を行った。3回目投与後16時間後に半脳を回収し、２４−ＨＣ量を測定した。
脳の湿重量を計量後、約4倍量(0.5mL)の生理食塩水でホモジナイズを行い、この溶液を脳抽出物とした。脳抽出物に含まれる２４−ＨＣはアセトニトリル溶液(98%アセトニトリル、1.98%メタノール、0.02%蟻酸)で抽出し、HPLCにより定量した。結果は、２４−ＨＣ量の平均値を算出後、コントロール群を１００％とした時の相対値として示した。結果を以下の表１７に示す。

【0303】

【表17】

【0304】

試験例5：APP/PS1ダブルトランスジェニックマウスを用いたY迷路試験
動物は3ヶ月齢の雌性APP/PS1ダブルトランスジェニックマウスを使用した(各群１０−１５匹)。被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]0.5％水溶液に1 mg/mLにて懸濁させ、マウスの体重測定後、1日1回、14日間強制経口反復投与を行った。13回目投与後16時間後に、Y迷路試験における自発的交替行動を評価した。Y字型試験装置の特定のアームを開始地点とし、異なるアームへの移動回数を5分間計測した。最初の2回の進入回数は総進入回数から除外した。また、総進入回数が10回を満たない個体は除外した。前々回進入したアームとは異なるアームへの移動を交替行動とみなし、総移動回数に対する割合を自発的交替行動率として算出した。比較対象として、コントロール群(被験化合物の非処置群)、および、野生型マウスにおけるコントロール群を置いた。結果を以下の表１８に示す。

【0305】

【表18】

【産業上の利用可能性】

【0306】

本発明化合物は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、多発性硬化症など）、てんかん、統合失調症などの予防または治療剤として有用である。

【0307】

本出願は、日本で出願された特願2011-222741を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]