特許 6139527 二環式複素芳香族化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6139527

(24)【登録日】2017年5月12日

(45)【発行日】2017年5月31日

(54)【発明の名称】二環式複素芳香族化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20170522BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170522BHJP

   A61P 9/14 20060101ALI20170522BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   C07D471/04CSP

   C07D471/04 107K

   A61K31/437

   A61P35/00

   A61P35/04

   A61P9/10 101

   A61P27/02

   A61P29/00

   A61P19/02

   A61P7/02

   A61P13/12

   A61P25/00

   A61P17/06

   A61P9/10

   A61P17/02

   A61P37/06

   A61P37/02

   A61P1/16

   A61P3/10

   A61P9/14

【請求項の数】3

【全頁数】97

(21)【出願番号】特願2014-526403(P2014-526403)

(86)(22)【出願日】2012年7月26日

(65)【公表番号】特表2014-524451(P2014-524451A)

(43)【公表日】2014年9月22日

(86)【国際出願番号】EP2012003171

(87)【国際公開番号】WO2013026516

(87)【国際公開日】20130228

【審査請求日】2015年7月27日

(31)【優先権主張番号】102011111400.2

(32)【優先日】2011年8月23日

(33)【優先権主張国】DE

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】591032596

【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(72)【発明者】

【氏名】ハインリヒ，ティモ

(72)【発明者】

【氏名】ローディッヒ，フェリックス

(72)【発明者】

【氏名】エスダール，クリスティーナ

(72)【発明者】

【氏名】クリエール，ミレイユ

(72)【発明者】

【氏名】グライナー，ハルトムート

【審査官】 齋藤 光介

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００１／０４７９２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／０００６８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５３８７７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０９４１２３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１２２７６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９９／０４００９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０５４１１９２９（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特開平０９−３２３９９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−５１２８９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０１５３９８９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／００３１３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０００−５１６６２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 WANG TIANSHENG，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，２００９年１１月１２日，V20 N1，P153-156

【文献】 HENDERSON JACLYN L，ORGANIC LETTERS，２０１０年 ８月１６日，V12 N20，P4438-4441

【文献】 NISLER JAROSLAV，PHYTOCHEMISTRY，２０１０年 ２月２５日，V71，P823-830

【文献】 PANCHAL TERRY，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，２００９年 ７月 ４日，V19 N23，P6813-6817

【文献】 NOVOTNA RADKA，JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE，２００９年１０月２７日，V963 N2-3，P202-210

【文献】 DALY JOHN W，JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY，１９５５年 ９月２２日，V21 N2，P177-179

【文献】 ZATLOUKAL MAREK，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY，２００８年 ９月 ７日，V16 N20，P9268-9275

【文献】 NORMAN MARK H，JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，２０００年 ６月２２日，V43 N22，P4288-4312

【文献】 BAIZER MANUEL M，JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY，１９５６年 ５月２５日，V21 N11，P1276-1277

【文献】 BULLOCK MILON W，JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，１９５６年 ２月 １日，V78 N15，P3693-3696

【文献】 CARBON JOHN A，JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，１９５８年 ６月２３日，V80 N22，P6083-6088

【文献】 MEDINA JESUS R，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，２０１０年 ５月 １日，V20 N8，P2552-2555

【文献】 SORUM CHRISTOPHER，MAGNETIC RESONANCE IN CHEMISTRY，２００９年１２月２９日，P244-248

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の群

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

から選択される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。

【請求項2】

請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。

【請求項3】

腫瘍、癌、腫瘍形成、成長および伝播、動脈硬化、眼疾患、例えば年齢誘発性黄斑変性、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、免疫系の代謝および疾患、自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病ならびに血管の疾患の処置のための、請求項２に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。

【0002】

本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または変調が作用を奏する化合物、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにチロシンキナーゼ誘発性疾患の処置のための化合物の使用に関する。

【0003】

具体的には、本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害、調節かつ／または変調させる化合物に、これらの化合物を含む組成物に、ならびに哺乳動物におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患および状態、例えば癌、腫瘍成長、動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患などの処置のためのそれらの使用方法に関する。

【背景技術】

【0004】

チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸の、タンパク質基質中のチロシン残基への移送を触媒するクラスの酵素である。チロシンキナーゼは、基質リン酸化によって、多数の細胞機能のためのシグナル伝達において重大な作用を奏すると考えられる。シグナル伝達の正確な機構は未だに不明確であるが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌および細胞分化における重要な寄与因子であると示された。

【0005】

チロシンキナーゼを、受容体型チロシンキナーゼまたは非受容体型チロシンキナーゼとして分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有し、一方で非受容体型チロシンキナーゼは、専ら細胞内である。

【0006】

非受容体型チロシンキナーゼは、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含む、多様なサブファミリーからなる。これらのサブファミリーの各々は、さらに異なる受容体へと小分割される。非受容体型チロシンキナーゼのより詳細な議論については、Bolenによる論文、Oncogene, 8:2025-2031 (1993)を参照されたく、これは参照によって本明細書によって組込まれる。

【0007】

受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼの両方は、癌、乾癬および過免疫応答を含む多数の病原性状態をもたらす細胞シグナリング経路に関与する。

【0008】

本発明は、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）の阻害剤としての化合物に関する。

【0009】

ＦＡＫ（ＰＴＫ２遺伝子によってコード化される）は、インテグリンおよび成長因子受容体からのシグナルを統合する非受容体チロシンキナーゼである。ＦＡＫは、細胞生存、成長、拡散、遊走および浸潤の調節において作用を奏することが報告された（McLean et al 2005, Nat Rev Cancer 5:505-515）。さらに、ＦＡＫは、多数のチロシン残基上のリン酸化によって調節され、活性化される。

【0010】

ＦＡＫ ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の過剰発現は、乳房、結腸、甲状腺、および前立腺の癌を含む、多くのヒト腫瘍において立証された（Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755；Agochiya et al. 1999, Oncogene 18: 5646-5653；Gabarro-Niecko et al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22:359-374）。より重要なことには、リン酸化されたＦＡＫが正常組織と比較して悪性組織において増大するという証拠がある（Grisaru-Granovsky et al. 2005, Int. J. Cancer 113: 372-378）。

【0011】

ＦＡＫのＲＮＡｉによる阻害または優性阻害（dominant negative）ＦＡＫの発現は、ヒト乳房およびメラノーマ細胞株における付着の損失および細胞死を誘導し、かつ卵巣癌細胞におけるドセタキセル媒介アポトーシスを増大させると示された（Beviglia et al 2003, Biochem J. 373:201-210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15:357-362, Haider et al 2005, Clin. Cancer Res. 11:8829-8836）。しかしながら、正常なヒト線維芽細胞または不死化した哺乳動物細胞（ＭＣＦｌＯＡ）におけるＦＡＫの阻害は、付着の損失またはアポトーシスを引き起こさせないと見出された（Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7:413-418）。

【0012】

優性阻害発現によるＦＡＫの阻害はまた、有性生殖のラットモデルにおいて、腫瘍成長を低減し、哺乳動物腺癌細胞の肺転移を解消すると示された（van Nimwegen et al 2005, Cancer Res. 65:4698-4706）。同様に、ＦＡＫのｓｈＲＮＡによる阻害は、有性生殖のマウスモデルにおいて、肺転移を阻害し、および致死性を４０％で低減 させた（Mitra et al 2006, Oncogene 25: 4429-4440）。この研究において、野生型であるが、キナーゼ不活性ではないＦＡＫの一過性再発現の結果、ｓｈＲＮＡ表現型の再変異がもたらされた。マウス４Ｔｌ癌細胞中での優性阻害発現によるＦＡＫの阻害は、マウスにおける腫瘍成長および血管新生を低減 させた（Mitra et al 2006, Oncogene 25:5969-5984）。

【0013】

加えて、ＦＡＫ触媒活性の喪失（ＦＡＫ−／−細胞のキナーゼ不活性ＦＡＫとの再構成）によって、マウスにおけるｖ−Ｓｒｃ腫瘍の成長が低減され、血管新生が低下した。

【0014】

よって、ＦＡＫ活性の阻害がアポトーシス、付着の喪失、細胞成長および遊走の阻害を誘導し、かかる阻害が血管新生を低減することを示唆する強力な証拠がある。したがって、ＦＡＫ活性を阻害する化合物は、癌の処置に有用であろう。

【0015】

本発明の化合物はまた、セリン／トレオニンキナーゼＰＤＫ１、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１の阻害においてある程度の作用を示す。

【0016】

ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣアイソフォームを含む、ＡＧＣタンパク質キナーゼファミリーのサブグループをリン酸化し、活性化させる。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、基本的な細胞機能、例えば生存、成長および分化を制御する。ＰＤＫ１は、したがって種々の代謝、増殖および生命維持効果の重要な制御因子である。

【0017】

ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、互いに対する、および他のＩｋＢキナーゼに対する高度に相同なセリン／トレオニンキナーゼである。２種のキナーゼは、自然免疫系において不可欠な作用を奏する。二重らせんＲＮＡウイルスは、Ｔｏｌｌ様受容体３および４ならびにＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ−５によって認識され、ＴＲＩＦ−ＴＢＫ１／ＩＫＫε−ＩＲＦ３シグナリングカスケードの活性化がもたらされ、その結果Ｉ型インターフェロン応答がもたらされる。

【0018】

２００７年に、Boehm et al.は、ＩＫＫεを新規な乳癌癌遺伝子として記載した［J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007］。３５４キナーゼが、ＭＡＰＫキナーゼＭｅｋの活性型とともにＲａｓ形質転換表現型を反復するそれらの能力に関して調査された。ＩＫＫεは、ここで協同性癌遺伝子（cooeraptive oncogene）であると同定された。

【0019】

加えて、著者らは、ＩＫＢＫＥが多数の乳癌細胞系および腫瘍サンプル中で増幅され、過剰発現されることを示すことができた。遺伝子発現の乳癌細胞中でのＲＮＡ干渉による低減によって、アポトーシスが誘発され、その増殖が損なわれる。Eddy et al.は、２００５年に同様の所見を得、それは乳癌疾患におけるＩＫＫεの重要性を強調する［S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383］。

【0020】

ＴＢＫ１の 腫瘍化促進（protumorigenic）効果は、２００６年に初めて報告された。２５１，０００のｃＤＮＡを含む遺伝子ライブラリーのスクリーニングにおいて、Korherr et al.は、典型的に自然免疫防御において血管新生促進因子（proangiogenic factors）として関与する３種の遺伝子、ＴＲＩＦ、ＴＢＫ１およびＩＲＦ３を正確に同定した［C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006］。２００６年に、Chien et al.[Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006]は、ＴＢＫ１−／−細胞が腫瘍形成性Ｒａｓを使用して限定された程度に形質転換することができるに過ぎないことを公表し、それはＴＢＫ１のＲａｓ媒介形質転換における関与を示唆する。さらに、彼らは、ＴＢＫ１のＲＮＡｉ媒介ノックダウンが、ＭＣＦ−７およびＰａｎｃ−１細胞におけるアポトーシスを引き起こすことを示すことができた。Barbie et al.は最近、ＴＢＫ１が、変異したＫ−Ｒａｓを有する多数の癌細胞株において本質的に重要であることを公表し、それはＴＢＫ１介入が、対応する腫瘍において治療的に重要であり得ることを示唆する［D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009］。

【0021】

それゆえＦＡＫシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または変調させる小化合物の同定が所望され、本発明の目的である。

【発明の概要】

【0022】

式Ｉで表される化合物およびそれらの塩が非常に価値のある薬理学的特性を有し、一方良好に認容される（tolerated）ことが見出された。

【0023】

本発明はさらに、本発明による１種または２種以上の化合物の、疾患、好ましくは本明細書に記載される、Ｒａｆキナーゼによって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播する疾患、ならびに特にＦＡＫによって引き起こされ、媒介され、かつ／または伝播する疾患の、処置および／または予防における使用に関する。

【0024】

本明細書中で議論される疾患は、通常は２群、過剰増殖および非過剰増殖疾患に分割される。これに関連して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫学的疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非癌性疾患と見なされるべきであり、この中で関節炎、炎症、免疫学的疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、通常は非過剰増殖疾患と見なされる。

【0025】

これに関連して、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性疾患と見なされるべきであり、これらのすべては通常、過剰増殖疾患と見なされる。

【0026】

特に、癌細胞成長は、本発明の標的である疾患である。本発明は、したがって、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性化合物としての本発明の化合物に、ならびに本発明の化合物の、前記疾患の処置および／または予防のための医薬品の調製のための使用に、ならびに前記疾患の処置方法であって、本発明の１種または２種以上の化合物のかかる投与を必要とする患者への投与を含む、前記方法に関する。

【0027】

本発明の化合物がin vivoで抗増殖作用を有することを、示すことができる。本発明の化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に投与されて、例えば腫瘍成長を阻害し、リンパ増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復による移植拒絶または神経学的損傷を阻害するなどする。本化合物は、予防目的または治療目的に適している。

【0028】

本明細書中で用いる「処置」の用語を、疾患の防止および既往症の処置の両方を指すために用いる。増殖の防止を、顕性疾患の進行の前に本発明の化合物を投与することによって達成して、例えば腫瘍の成長を防止し、転移成長を防止し、心臓血管手術と関連する再狭窄を軽減するなどする。あるいはまた、当該化合物を、患者の臨床症状を安定化するかまたは改善することにより、進行中の疾患の処置のために用いる。

【0029】

宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ヒト疾患の処置のためのモデルを供給する。

【0030】

特定の細胞の本発明の化合物での処理に対する感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度で、活性剤が細胞死を誘発するかまたは遊走を阻害することを可能にするのに十分である期間にわたって、通常約１時間〜１週間、本発明の化合物と組み合わせる。in vitro試験を、生検試料からの培養した細胞を用いて行うことができる。次に、処理の後に残留する生細胞を計数する。

【0031】

用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、標的組織中の所望されない細胞集団をかなり低減し、一方患者の生存能を維持するのに十分である。処理を、一般的には、かなりの低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、所望されない細胞がもはや身体中で本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。

【0032】

キナーゼ阻害剤の同定のために、様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドのγＡＴＰでの放射性リン酸化を、測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射性シグナルが検出可能であるか、または完全に検出可能ではない。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として好適である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。

【0033】

他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質のみを結合する。この結合を、化学発光によって、二次ペルオキシダーゼ抱合型抗ヒツジ抗体を用いて検出することができる（Ross et al., 2002, Biochem. J., 366: 977 - 981）。

【0034】

細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除に関連した多くの疾患がある。関連する状態は以下のものを含むが、それらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、例えば新生内膜の閉塞性病変の場合における、当該血管を通っての制限された血流がもたらされる多くの状態の処置に適している。関連する閉塞性血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、移植後の移植冠血管疾患、静脈移植血管狭窄、吻合周囲補綴の再狭窄（peri-anastomatic prosthetic restenosis）、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などを含む。

【0035】

従来の技術
他の二環式複素環式化合物は、WO 2003/035065におよびWO 2006/114180に記載されている。
ＦＡＫ阻害剤としての、ピリジン誘導体は、WO 2009/105498およびWO 2008/115369に記載されている。
癌に対抗するための他のピリミジン誘導体は、WO 2004/056807およびWO 2010/055117に記載されている。

【0036】

発明の概要
本発明は、式Ｉ

【化1】

式中、
Ｘ^１は、ＣまたはＮを示し、
Ｘ^２は、ＣまたはＮを示し、
Ｘ^３は、ＣまたはＮを示し、
Ｘ^４は、ＣまたはＮを示し、
Ｘ^５は、ＣまたはＮを示し、

【0037】

Ｒ^１は、Ｘ^１＝Ｎの場合は不在である、
または
ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔもしくはＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＡｒを示し、
Ｒ^２は、Ｘ^２＝Ｎの場合は不在である、
または
ＨもしくはＨｅｔ^１を示し、
Ｒ^３は、Ｘ^３＝Ｎの場合は不在である、
または
Ｈ、Ｎ、Ａ、Ｈａｌ、Ｃｙｃ、ＯＨもしくはＯＡを示し、

【0038】

Ｒ^４は、Ｘ^４＝Ｎの場合は不在である、
または

【化2】

を示し、
Ｒ^５は、Ｘ^５＝Ｎの場合は不在である、
または
ＨもしくはＨａｌを示し、
Ｒ^６は、Ｈ、Ａｒ^２、Ａ、Ｈｅｔ^２、ＣＯＨｅｔ^３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２またはＣｙｃを示し、
Ｒ^７は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、

【0039】

Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換もしくは三置換されており、

【0040】

Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、ＮＯ_２、ＳＯ_２Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、Ｈｅｔ^３、ＮＨＣＯＨｅｔ^３、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡおよび／もしくはＮＨＣＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し、

【0041】

Ｈｅｔ^１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、ＯＨ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換もしくは三置換されており、

【0042】

Ａｒ^１は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、ＮＯ_２、ＳＯ_２Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^７、Ｈｅｔ^３、ＮＨＣＯＨｅｔ^３、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａおよび／もしくはＮＨＣＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し、

【0043】

Ｈｅｔ^２は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリル、インドリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａ、Ｈｅｔ^３および／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換もしくは三置換されており、

【0044】

Ａｒ^２は、非置換であるか、あるいはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、ＮＯ_２、ＳＯ_２Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＣＯＮＨＨｅｔ^３、ＣＯＨｅｔ^３、Ｈｅｔ^３、ＮＨＣＯＨｅｔ^３、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａおよび／もしくはＮＨＣＯＡによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニル、またはインダニルを示し、それは＝Ｏによって置換されていてもよく、

【0045】

Ｈｅｔ^３は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、インダニル、ジヒドロピリダジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、ジヒドロインドイル、ジヒドロピリジル、インドリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはテトラヒドロキノリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^７）_２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、

【0046】

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよく、ならびに／またはここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ_２基は、Ｏ、ＮＨおよび／もしくはＮＡ’によって置き換えられていてもよく、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、

【0047】

Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有し、非置換であるか、またはＣＯＮ（Ｒ^７）_２もしくはＮＲ^７ＳＯ_２Ａによって単置換されている環状アルキルを示し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し、

【0048】

ただし、
ａ）Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の少なくとも１つはＮを示し、かつ最大２つが同時にＮを示し、
ｂ）Ｘ^１＝Ｎである場合は、Ｘ^４≠ＮかつＲ^４≠Ｈであり、
ｃ）Ｘ^４＝Ｎである場合は、Ｘ^１≠Ｎである、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

【0049】

本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩に、ならびに式Ｉで表される化合物であって、式中
Ｘ^１が、Ｎを示し、
Ｘ^２が、Ｃを示し、
Ｘ^３が、Ｃを示し、
Ｘ^４が、Ｃを示し、
Ｘ^５が、Ｃを示し、
Ｒ^４が、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^１またはＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ^１を示す
前記化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、

【0050】

式ＩＩ

【化3】

式中、
Ｘ^１は、Ｎを示し、
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５は、Ｃを示し、
Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
Ｌは、シリル保護基を示し、
および
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５は、請求項１で示した意味を有する、
で表される化合物を、

【0051】

式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
Ｈ_２Ｎ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ^１ ＩＩＩａ Ｈ_２Ｎ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ^１ ＩＩＩｂ
式中、Ｈｅｔ^１、Ａｒ^１およびｎは、請求項１で示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
かつ／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換するること
を特徴とする、前記方法に関する。

【0052】

式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物を意味するものと解釈される。
本発明はまた、これらの化合物の光学活性型（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために生成する、不活性溶媒分子の化合物上へのアダクションを意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。

【0053】

薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
本発明は、当然にまた、式Ｉで表される化合物の塩の溶媒和物に関する。

【0054】

本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。

【0055】

「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を引き起こさせる、医薬の、または薬学的に活性な化合物の量を示す。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。

【0056】

１回より多く出現するすべてのラジカル、例えば、Ａについて、それらの意味は互いに独立している。
ＳＥＭ−Ｃｌ ＝ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
Ｓ−Ｐｈｏｓ ＝ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ ＝ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＤＡＢＣＯ ＝ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸

【0057】

Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。

【0058】

Ａは、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。

【0059】

アルキル基中の１つまたは２つの隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ_２基はまた、Ｏ、ＮＨおよび／またはＮＡ’によって置き換えられていてもよい。
アルキルはまた、ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨまたはＣＨ_２−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２を示してもよい。
Ａ’は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはベンジルを示す。

【0060】

環状アルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。
Ａは、アルコキシを示し、好ましくは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシまたはシクロペントキシである。

【0061】

−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくはアセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは例えばベンゾイルを示す。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩを示す。
Ｘ^１は、好ましくはＮを示す。
Ｘ^２は、好ましくはＣを示す。
Ｘ^３は、好ましくはＣを示す。
Ｘ^４は、好ましくはＣを示す。
Ｘ^５は、好ましくはＣを示す。
Ｒ^７は、好ましくはＨまたはメチルを示す。

【0062】

Ａｒは、例えば、非置換フェニル、さらに好ましくは、例えばＡ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｈｅｔ^３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ^３によって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示す。
Ａｒは、特に好ましくは、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／またはＨｅｔ^３によって単置換または二置換されているフェニルを示す。

【0063】

Ａｒ^１は、例えば、非置換フェニル、さらに、好ましくは、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｈｅｔ^３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ^３によって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示す。

【0064】

Ａｒ^１は、特に好ましくは、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^７および／またはＮＲ^７ＳＯ_２Ａによって単置換または二置換されているフェニルを示す。

【0065】

Ａｒ^２は、例えば、非置換フェニル、さらに好ましくは、例えばＡ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル Ｈｅｔ^３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ^３によって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示す。

【0066】

Ａｒ^２は、特に好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＣＯＮＨＨｅｔ^３、ＣＯＨｅｔ^３、Ｈｅｔ^３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ^３によって単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニルを示す。

【0067】

Ｈｅｔは、好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換もしくは三置換されている。

【0068】

Ｈｅｔは、特に好ましくはピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々は、Ａまたは＝Ｏによって単置換されている。

【0069】

Ｈｅｔ^１は、好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａおよび／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換もしくは三置換されている。

【0070】

Ｈｅｔ^１は、特に好ましくはピリジル、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々は、Ａ、ＯＨ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換または三置換されている。

【0071】

Ｈｅｔ^２は、好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリル、インドリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａ、Ｈｅｔ^３および／もしくは＝Ｏによって単置換、二置換もしくは三置換されている。

【0072】

Ｈｅｔ^２は、特に好ましくはピリジル、オキサジアゾリル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、インドリニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、Ａ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａ、Ｈｅｔ^３および／または＝Ｏによって単置換または二置換されている。

【0073】

Ｈｅｔ^３は、好ましくはピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、インダニル、ジヒドロピリダジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、ジヒドロインドイル、ジヒドロピリジル、インドリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはテトラヒドロキノリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^７）_２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されている。

【0074】

Ｈｅｔ^３は、特に好ましくはピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^７）_２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されている。

【0075】

したがって、本発明は特に、述べたラジカルの少なくとも１つが上に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｇによって表すことができ、それは式Ｉに適合し、ここで、より詳細に表示しないラジカルは、式Ｉの場合において示した意味を有するが、ここで

【0076】

Ｉａにおいて、Ａｒは、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／またはＨｅｔ^３によって単置換または二置換されているフェニルを示し；
Ｉｂにおいて、Ｈｅｔは、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々は、Ａまたは＝Ｏによって単置換されており；
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔ^１は、ピリジル、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々は、Ａ、ＯＨ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換または三置換されており；

【0077】

Ｉｄにおいて、Ａｒ^１は、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^７および／またはＮＲ^７ＳＯ_２Ａによって単置換または二置換されているフェニルを示し；
Ｉｅにおいて、Ｈｅｔ^２は、ピリジル、オキサジアゾリル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、インドリニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、Ａ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａ、Ｈｅｔ^３および／または＝Ｏによって単置換または二置換されており；

【0078】

Ｉｆにおいて、Ａｒ^２は、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＣＯＮＨＨｅｔ^３、ＣＯＨｅｔ^３、Ｈｅｔ^３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ^３によって単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル、あるいはインダニルを示し、それは＝Ｏによって置換されていてもよく；

【0079】

Ｉｇにおいて、Ｈｅｔ^３は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^７）_２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、

【0080】

Ｉｈにおいて、Ｘ^１はＣまたはＮを示し、
Ｘ^２はＣまたはＮを示し、
Ｘ^３はＣまたはＮを示し、
Ｘ^４はＣまたはＮを示し、
Ｘ^５はＣまたはＮを示し、

【0081】

Ｒ^１は、Ｘ^１＝Ｎの場合は不在である、
または
ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔもしくはＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＡｒを示し、
Ｒ^２は、Ｘ^２＝Ｎの場合は不在である、
または
ＨもしくはＨｅｔ^１を示し、
Ｒ^３は、Ｘ^３＝Ｎの場合は不在である、
または
Ｈ、ＣＮ、Ａ、Ｈａｌ、Ｃｙｃ、ＯＨもしくはＯＡを示し、

【0082】

Ｒ^４は、Ｘ^４＝Ｎの場合は不在である、
または

【化4】

を示し、
Ｒ^５は、Ｘ^５＝Ｎの場合は不在である、
または
ＨもしくはＨａｌを示し、
Ｒ^６は、Ｈ、Ａｒ^２、Ａ、Ｈｅｔ^２、ＣＯＨｅｔ^３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２またはＣｙｃを示し、
Ｒ^７は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、

【0083】

Ｈｅｔは、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々は、Ａまたは＝Ｏによって単置換されており、
Ａｒは、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／またはＨｅｔ^３によって単置換または二置換されているフェニルを示し、

【0084】

Ｈｅｔ^１は、ピリジル、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々は、Ａ、ＯＨ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ^１は、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^７および／またはＮＲ^７ＳＯ_２Ａによって単置換または二置換されているフェニルを示し、

【0085】

Ｈｅｔ^２は、ピリジル、オキサジアゾリル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、インドリニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、Ａ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａ、Ｈｅｔ^３および／または＝Ｏによって単置換または二置換されており、

【0086】

Ａｒ^２は、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＣＯＮＨＨｅｔ^３、ＣＯＨｅｔ^３、Ｈｅｔ^３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ^３によって単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル、あるいはインダニルを示し、それは＝Ｏによって置換されていてもよく、

【0087】

Ｈｅｔ^３は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^７）_２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、

【0088】

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよく、ならびに／またはここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ_２基は、Ｏ、ＮＨおよび／もしくはＮＡ’によって置き換えられていてもよく、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、

【0089】

Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有し、非置換であるか、またはＣＯＮ（Ｒ^７）_２もしくはＮＲ^７ＳＯ_２Ａによって単置換されている環状アルキルを示し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示し、

【0090】

ただし、
ａ）Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の少なくとも１つはＮを示し、かつ最大２つが同時にＮを示し、
ｂ）Ｘ^１＝Ｎである場合は、Ｘ^４≠ＮかつＲ^４≠Ｈであり、
ｃ）Ｘ^４＝Ｎである場合は、Ｘ^１≠Ｎであり、

【0091】

Ｉｉにおいて、Ｘ^１はＮを示し、
Ｘ^２はＣを示し、
Ｘ^３はＣを示し、
Ｘ^４はＣを示し、
Ｘ^５はＣを示し、

【0092】

Ｒ^１は不在であり、
Ｒ^２はＨまたはＨｅｔ^１を示し、
Ｒ^３はＨ、ＣＮ、Ａ、Ｈａｌ、Ｃｙｃ、ＯＨもしくはＯＡを示し、

【0093】

Ｒ^４は

【化5】

を示し、
Ｒ^５はＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ^６は、Ｈ、Ａｒ^２、Ａ、Ｈｅｔ^２、ＣＯＨｅｔ^３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２またはＣｙｃを示し、
Ｒ^７は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを示し、

【0094】

Ｈｅｔは、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々は、Ａまたは＝Ｏによって単置換されており、
Ａｒは、（ＣＨ_２）_ｎＯＡおよび／またはＨｅｔ^３によって単置換または二置換されているフェニルを示し、

【0095】

Ｈｅｔ^１は、ピリジル、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々は、Ａ、ＯＨ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａおよび／または＝Ｏによって単置換、二置換または三置換されており、
Ａｒ^１は、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^７および／またはＮＲ^７ＳＯ_２Ａによって単置換または二置換されているフェニルを示し、

【0096】

Ｈｅｔ^２は、ピリジル、オキサジアゾリル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、インドリニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、Ａ、ＮＲ^７ＳＯ_２Ａ、Ｈｅｔ^３および／または＝Ｏによって単置換または二置換されており、

【0097】

Ａｒ^２は、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＣＯＮＨＨｅｔ^３、ＣＯＨｅｔ^３、Ｈｅｔ^３および／またはＮＨＣＯＨｅｔ^３によって単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル、
あるいはインダニルを示し、それは＝Ｏによって置換されていてもよく、

【0098】

Ｈｅｔ^３は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^７）_２および／もしくは＝Ｏによって単置換もしくは二置換されており、

【0099】

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよく、ならびに／またはここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨおよび／もしくはＣＨ_２基は、Ｏ、ＮＨおよび／もしくはＮＡ’によって置き換えられていてもよく、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、

【0100】

Ｃｙｃは、３、４、５、６または７個のＣ原子を有し、非置換であるか、またはＣＯＮ（Ｒ^７）_２もしくはＮＲ^７ＳＯ_２Ａによって単置換されている環状アルキルを示し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは０、１または２を示す、
ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。

【0101】

式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には公知でありそして前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、自体公知の変法を用いてもよい。

【0102】

所望により、出発物質をまた、それらを反応混合物から単離せず、代わりにそれらをさらに式Ｉで表される化合物に直ちに変換することによりin situで生成することができる。
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は周知である。しかしながら、それらが新規である場合は、それらを自体公知の方法によって製造することができる。

【0103】

式Ｉで表される化合物を、好ましくは式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
反応を、当業者に公知の方法によって行う。
反応を不活性溶媒中で行う。

【0104】

好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルまたは前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのはジオキサンである。

【0105】

用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常は２０℃〜１５０℃、特に約４０℃〜約１４０℃である。
反応を、好ましくは、当業者に公知のバックウォルド条件下で行う。

【0106】

式Ｉで表される化合物を、さらに好ましくは式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
反応を不活性溶媒中で行う。

【0107】

好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのはｎ−ブタノールである。

【0108】

用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常は−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。

【0109】

薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。本発明の化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。

【0110】

式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。

【0111】

したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。

【0112】

さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。

【0113】

薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される本発明の化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。

【0114】

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。

【0115】

好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。

【0116】

本発明の塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。

【0117】

上述のとおり、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

【0118】

本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。

【0119】

本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。

【0120】

上述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、本発明の化合物をその塩の１種の形態で含む活性化合物を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性化合物に対して、前に用いられていた活性化合物の遊離形態または活性化合物のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性化合物に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性化合物の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。

【0121】

本発明の化合物は、それらの分子構造のためにキラルであり得、したがって様々な鏡像異性体の形態で存在してもよい。それらは、したがってラセミ体で、または光学活性体で存在することができる。

【0122】

本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合、最終生成物またはさらに中間体を鏡像異性体化合物に、当業者に公知の化学的もしくは物理学的方策によって分離するか、またはさらにそれ自体で合成において使用することができる。

【0123】

ラセミ体のアミンの場合、ジアステレオマーが混合物から光学的に活性な分割剤との反応によって生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲ体およびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上で固定化されたキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）によるクロマトグラフィー鏡像異性体分割である。この目的に適している溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルであり、例えば比率８２：１５：３においてである。

【0124】

同位体
式Ｉで表される化合物がその同位体標識体を含むことを、さらに意図する。式Ｉで表される化合物の同位体標識体は、化合物の１個または２個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。

【0125】

容易に商業的に入手可能であり、式Ｉで表される化合物中に周知の方法によって包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６ＣＩの同位体を含む。

【0126】

前述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種もしくは２種以上を含む式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であると意図される。式Ｉで表される同位体標識化合物を、多くの有益な方法で使用することができる。例えば、例えば放射性同位体、例えば^３Ｈまたは^１４Ｃが包含された式Ｉで表される同位体標識化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイに適している。

【0127】

これらの同位体、すなわちトリチウム（^３Ｈ）および炭素１４（^１４Ｃ）は、それらの単純な製造および優れた検出能のため、特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（^２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のおかげで治療的利点を有する。

【0128】

より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直接的に変換可能であり、それは、ほとんどの状況下で本発明の好ましい態様を表すであろう。式Ｉで表される同位体標識化合物を、通常、合成スキームおよび関連する記載において、例の部において、ならびに本テキスト中の製造の部において開示した手順を行い、非同位体標識反応体を容易に入手できる同位体標識反応体と置き換えることにより製造することができる。

【0129】

化合物の酸化的代謝を一次運動性同位体効果（primary kinetic isotope effect）によって操作するために、重水素（^２Ｈ）をまた、式Ｉで表される化合物中に包含させることができる。一次的な速度論的同位体効果は、同位体的核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは次に、この同位体的交換の後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換によって、化学結合のための基底状態エネルギーの低下が通常もたらされ、したがって律速的な結合切断における速度の低下が引き起こされる。

【0130】

結合切断が多生成物反応の配位に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合は、生成物分布比を実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が交換可能でない位置における炭素原子に結合する場合は、ｋ_Ｍ／ｋ_Ｄ＝２〜７の速度差は典型的である。この速度差が酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物にうまく適用される場合は、この化合物のin vivoプロフィールは、それによって大幅に修正され、改善された薬物動態学的特性をもたらし得る。

【0131】

治療薬を発見し、開発する際に、当業者は薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。乏しい薬物動態学的プロフィールを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいことを推測することは合理的である。現在利用可能なin vitro肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過における有用な情報を提供し、つまり、かかる酸化的代謝に対する抵抗によって改善された安定性を有する式Ｉで表される重水素化合物の合理的な設計を許容する。式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改善は、それによって得られ、in vivoでの半減期（Ｔ／２）、最大治療効果における濃度（Ｃ_ｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ（area under the dose response curve））およびＦの増大の点から；ならびに物質の低下したクリアランス、用量およびコストの点から、定量的に表現することができる。

【0132】

以下は、上記を説明することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の多数の可能性のある部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造し、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべては重水素原子によって置き換えられている。半減期決定によって、酸化的代謝に対する抵抗における改善が改善された程度の好ましく正確な決定が可能になる。このようにして、親化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、１００％にまで拡張することができると決定される。

【0133】

式Ｉで表される化合物中での重水素−水素交換をまた使用して、所望されない有毒な代謝物質を減少させるかまたは取り除いた、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい修正を達成することができる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって起こる場合は、重水素化類似体が、特定の酸化が律速段階ではない場合であっても所望されない代謝産物の産生を大幅に減少させるかまたは除外するであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関する最先端技術についてのさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994、およびJarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993中に示されている。

【0134】

本発明はさらに、化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の医薬（医薬組成物）の製造のための、特に非化学的方法による使用に関する。それらを、ここで少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と一緒に、ならびに所望により１種または２種以上のさらなる活性化合物と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。

【0135】

本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。

【0136】

医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．１ｍｇ〜３ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性化合物を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性化合物のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。

【0137】

医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。このような処方物を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性化合物を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることによって製造することができる。

【0138】

経口投与に適合した医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。

【0139】

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。

【0140】

カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。

【0141】

さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。

【0142】

散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。

【0143】

顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。

【0144】

経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。

【0145】

経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。

【0146】

本発明の化合物および塩、溶媒和物およびそれらの生理学的に官能性の誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞（small unilamellar vesicles）、大きな単層小胞（large unilamellar vesicles）、および多層小胞（multilamellar vesicles）の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。

【0147】

本発明の化合物ならびにそれらの塩をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。

【0148】

経皮的投与に適合した医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性化合物を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。

【0149】

目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合、活性化合物を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性化合物を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。

【0150】

目への局所的適用に適合した医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで活性化合物を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

【0151】

担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するに適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。

【0152】

吸入による投与に適合した医薬処方物は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。

【0153】

非経口投与に適合した医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。

【0154】

上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。

【0155】

本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの個々の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩または溶媒和物の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。

【0156】

本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および少なくとも１種の他の医薬活性化合物を含む医薬に関する。

【0157】

さらなる医薬活性化合物は、好ましくは化学療法薬、特に血管新生を抑制し、したがって腫瘍細胞の成長および拡散を抑制するものである；ここで好ましいのは、ＶＥＧＦ受容体を対象とするリボザイム（robozymes）およびアンチセンスを含む、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンである。

【0158】

本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物薬の例は、一般的にアルキル化剤、代謝拮抗薬；エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)；抗新生物酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロンまたは白金配位錯体を含む。

【0159】

抗新生物薬は、好ましくは以下のクラスから選択される：
アントラサイクリン、ビンカ医薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコデルモリド、プテリジン、ジイネン（diynene）およびポドフィロトキシン。

【0160】

前記クラスにおいて、特に好ましいのは、例えばカルミノマイシン（carminomycin）、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン（methopterin）、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（cytosinarabinoside）、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、エトポシドホスフェートまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジン（leurosidine）、ビンデシン、リューロシン（leurosine）およびパクリタキセルである。

【0161】

他の好ましい抗新生物薬は、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イホスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（idatrexate）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、リュープロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。

【0162】

本発明はまた、
（ａ） 有効量の本発明の化合物ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに
（ｂ） 有効量のさらなる医薬活性化合物
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。

【0163】

セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の本発明の化合物ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性化合物
を含む個別のアンプルを含んでもよい。

【0164】

使用
本化合物は、チロシンキナーゼ誘発性疾患の処置における哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性化合物として好適である。これらの疾患は、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的新血管形成（または血管新生）、眼の新血管形成（糖尿病性網膜症、年齢誘発性黄斑変性など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）を含む。

【0165】

本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、癌の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。処置のための好ましい癌腫は、大脳の癌腫、尿生殖路癌腫、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群から起因する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽腫および乳癌である。

【0166】

また包含されるのは、本発明の請求項１に記載の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、血管新生が関与する疾患の処置または防止のための医薬の調製のための使用である。
血管新生が関与するかかる疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢誘発性黄斑変性などである。

【0167】

式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、炎症性疾患の処置または防止のための医薬の調製のための使用はまた、本発明の範囲内にある。かかる炎症性疾患の例は、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などを含む。

【0168】

また包含されるのは、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患またはチロシンキナーゼ誘発状態の処置または防止のための医薬の調製のための使用であり、ここでこの方法に対して、本発明の治療的有効量の化合物を、かかる処置を必要とする罹患した哺乳動物に投与する。治療的量は特定の疾患に従って変化し、過度の努力なしで当業者によって決定されることができる。

【0169】

本発明はまた、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、網膜血管化の処置または防止のための医薬の調製のための使用を包含する。

【0170】

眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢誘発性黄斑変性の処置方法または防止方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応の処置または防止のための、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群からの骨病理の処置または防止のための使用は、同様に本発明の範囲内にある。

【0171】

表現「チロシンキナーゼ誘発性疾患または状態」は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病理学的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、付着および遊走および分化を含む様々な細胞活性のシグナル伝達経路に直接または間接的に関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患は、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的新血管形成、眼の新血管形成（糖尿病性網膜症、年齢誘発性黄斑変性など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）を含む。

【0172】

式Ｉで表される化合物を、癌、特には急速成長する腫瘍の処置のために患者に投与することができる。
本発明は、したがって、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または変調が作用を奏する疾患の処置のための医薬の調製のための使用に関する。

【0173】

好ましいのは、式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、
請求項１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害によって影響される疾患の処置のための医薬の調製のための使用である。

【0174】

特に好ましいのは、疾患の処置のための使用であり、ここで当該疾患は固形腫瘍である。
固形腫瘍は、好ましくは肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から選択される。

【0175】

固形腫瘍は、さらに好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択された腫瘍の処置のための使用である。

【0176】

式Ｉで表される開示した化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書中で用いる用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的のために癌を有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。

【0177】

本明細書中で定義した抗癌処置を、単独の療法として適用してもよいか、または本発明の化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または化学療法を伴ってもよい。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種または２種以上を含んでもよい：

【0178】

（ｉ）医学的腫瘍学で使用される抗増殖／抗新生物薬／ＤＮＡ損傷剤およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えばビンカンアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）ならびに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド）；

【0179】

（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体下方制御剤（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazole）およびエキセメスタン）ならびに５α−還元酵素の阻害剤、例えばフィナステリド；

【0180】

（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；

【0181】

（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えばそのような阻害剤は、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］ならびに抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤ならびにセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ−１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３））、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、ならびに例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤を含む、

【0182】

（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、化合物、例えば公表された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）ならびに他の機構によって作用する化合物（例えばリノミド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；

【0183】

（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的を対象とするもの、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；

【0184】

（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチ、例えば異常な遺伝子の置換のためのアプローチ、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐性を増大させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法を含む；ならびに

【0185】

（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivoおよびin-vivoアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子での形質移入、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、形質移入した免疫細胞、例えばサイトカインで形質移入した樹状細胞を用いたアプローチ、サイトカインで形質移入した腫瘍細胞系を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含む。

【0186】

以下の表１からの医薬を、好ましく、しかし排他的にではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。

【0187】

【表1】

【0188】

【表2】

【0189】

【表3】

【0190】

【表4】

【0191】

【表5】

【0192】

この種の併用処置を、処置の個々の成分の同時の、連続的な、または個別の分配で達成することができる。この種の併用物は、本発明の化合物を用いる。

【0193】

本発明は、腫瘍、癌、腫瘍形成、成長および拡散、動脈硬化、眼疾患、例えば年齢誘発性黄斑変性、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、免疫系の代謝および疾患、自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病ならびに血管の疾患の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。

【0194】

アッセイ
例中に記載した本発明の化合物を、以下に記載したアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイは文献から公知であり、当業者によって容易に行うことができた（例えばDhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197；Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121；Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441；Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248；Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427；Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549を参照）。

【0195】

ＦＡＫキナーゼアッセイ（自己リン酸化）
接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）アッセイを、３８４ウェルフラッシュプレート(flashplate)アッセイとして（例えばTopcount測定のため）または３８４ウェル画像フラッシュプレートアッセイとして（LEADseeker測定のため）行う。２ｎＭのＦＡＫ、４００ｎＭのビオチン化基質（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ｈｓＦＡＫ（３１ ６８６）（Ｋ４５４Ｒ）×ビオチン）および１μＭのＡＴＰ（それに０．２５Ｃｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを加えた）を、３０℃で２時間、試験化合物とともに、または試験化合物なしで、５０μｌの全容積でインキュベートする（６０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１．２ｍＭのジチオトレイトール、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）。

【0196】

反応を２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡを使用して停止させる。３０℃で３０分後、液体を除去し、各々のウェルを１００μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。非特異性反応を、１μＭのＥＭＤ １０７６８９３／０（ＰＦ−−５６２２７１）の存在下で決定する。放射能を、Topcountを使用して（フラッシュプレート使用の場合）、またはLEADseekerを使用して（画像フラッシュプレート使用の場合）測定する。結果（例えばＩＣ５０値）を、例えばSymyx Assay Explorerを使用して計算する。

【0197】

ＦＡＫキナーゼ阻害剤の細胞試験方法
ＦＡＫの細胞活性のアッセイについては、チロシン３９７におけるＦＡＫの自己リン酸化の程度を、９６ウェルフォーマットでLuminexに基づくアッセイを用いて決定する。ＨＴ２９細胞を、１００μｌの培地（９０％のＤＭＥＭ／１０％のＦＣＳ）中で、ウェルあたり３０，０００個の細胞と共に播種し、翌日に試験物質の連続希釈（７種の濃度）で無血清条件下で３０分間インキュベートする。細胞を、その後ウェルあたり９０μｌの溶解緩衝液（２０ｍＭのトリス／ＨＣｌ ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセロール、１％のホスファターゼ阻害剤ＩＩ、２０ｍＭのβ−グリセロールリン酸、０．１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％のベンゾナーゼ(benzonase)）を使用して溶解させ、溶解物を不溶性の細胞構成要素から９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）を通した遠心分離によって分離する。

【0198】

溶解物を、４℃で一晩、抗全ＦＡＫ抗体が結合したLuminexビーズと共に振盪させながらインキュベートする。検出を、翌日に、Ｐ−Ｙ３９７−ＦＡＫ抗体および種特異性ＰＥ標識二次抗体を添加することにより行う。Ｐ−Ｙ３９７−ＦＡＫを、６０秒の測定時間におけるキャビティあたり１００事象の決定により、Luminex100機器での測定によって検出する。薬理学的ブランクとして、３０μＭのＦＡＫ基準阻害剤で処理した細胞から得られたシグナルを、すべての他のバッチから減ずる。Ｙ３９７におけるＦＡＫの最大のリン酸化に対して使用した対照値は、溶媒（０．３％のＤＭＳＯ）のみで処理した細胞からのシグナルである。試験物質で処理したバッチの値をコントロールのパーセントとしてそこから計算し、ＩＣ５０値をAssay Explorerによって決定する。

【0199】

ＰＤＫ１の阻害についての試験
実験バッチを、３８４ウェル／微量滴定プレートを備えたフラッシュプレート系で行う。

【0200】

それぞれの場合、ＰＤＫ１試料Ｈｉｓ_６−ＰＤＫ１（Δ１−５０）（３．４ｎＭ）、ＰＤＫ１基質ビオチン−ｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉの^３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）およびウェルあたり５０μｌの慣用の実験溶液中の試験物質を、３０℃で６０分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度で（所望により希釈系列で）使用する。コントロールは、試験物質なしで行う。反応を標準的な方法を使用して停止させ、洗浄する。キナーゼの活性を、トップカウント（top count）で、包含させた放射能によって測定する。非特異性キナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験バッチを、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下で行う。

【0201】

評価
ブランク値（スタウロスポリンの存在下での試験物質の使用なし）の放射能（１分あたりの分解）を、すべての他の放射能値から減ずる。コントロール（試験物質なしでのキナーゼ活性）を１００パーセントに等しく設定し、すべての他の放射能値（ブランク値を減じた後）を、それに関連付けて設定して表現する（例えばコントロールの％で）。
計算：
１００＊（試験物質でのキナーゼ活性の値−ブランク値）
（コントロールの値−ブランク値）
＝コントロールに対する％

【0202】

ＩＣ_５０値（５０％阻害）を、統計プログラム、例えばＲＳ１によって決定する。本発明の化合物のＩＣ_５０データを、表２に示す。

【0203】

【表6】

【0204】

ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）^＋。
本発明の化合物のＩＣ_５０データを表１に示す。

【0205】

ＩＫＫε−キナーゼ試験（ＩＫＫイプシロン）
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
１ｎＭのＩＫＫε、８００ｎＭのビオチン化ＩκＢα（１９−４２）ペプチド（ビオチン−Ｃ６−Ｃ６−ＧＬＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥ）および１０μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの^３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、５０μｌ（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのジチオトレイトール、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、０．１％のBioStab、ｐＨ７．５）の全容積で、試験物質とともに、または試験物質なしで３０℃で１２０分間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡ溶液を使用して停止させ、３０分後に室温で吸引で濾別し、ウェルを、１００μｌの０．９％のＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率（ブランク）を、３μＭのＥＭＤ １１２６３５２（ＢＸ−７９５）を使用して決定する。放射能をTopcountで測定する。ＩＣ_５０値を、ＲＳ１を使用して計算する。

【0206】

ＴＢＫ１−キナーゼ試験
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
０．６ｎＭのＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）、８００ｎＭのビオチン化ＭＥＬＫ誘導ペプチド（ビオチン−Ａｈ−Ａｈ−ＡＫＰＫＧＮＫＤＹＨＬＱＴＣＣＧＳＬＡＹＲＲＲ）および１０μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉの^３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、５０μｌ（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）の全容積で、試験物質とともに、または試験物質なしで３０℃で１２０分間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡ溶液を使用して停止させ、３０分後に室温で吸引で濾別し、ウェルを、１００μｌの０．９％のＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率（ブランク）を、１００ｎＭのスタウロスポリンを使用して決定する。放射能をTopcountで測定する。ＩＣ_５０値を、ＲＳ１を使用して計算する。

【0207】

本明細書中において、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用のワークアップ」は、以下のことを意味する：必要ならば水を加え、必要ならばｐＨ最終生成物の構成に応じて２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶によって精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール ９：１。

【0208】

質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ^＋
ＦＡＢ（迅速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋（他に示さない 限り）

【0209】

例１
スキーム１は、本発明の７−アザインドールをどのように製造することができるかの概略を示すが、ピロロピリミジン類、例えば「Ａ１４」はまた、この経路によって入手可能である。

【0210】

【化6】

【0211】

商業的に入手できる５−トリフルオロメチル−２−アミノピリジン １を、標準条件下でヨウ素化して、２を得る。これを１−エチン−４−フルオロベンゼンと薗頭反応で反応させて、３を得る。ピロロピリジン ４を塩基性条件下で構築し、過酸によって酸化して、５を得る。６を、オキシ塩化リンによる還元的塩素化条件下で生成する。７を得るためのトランスハロゲン化の後、ＮＨ官能基を保護して８を得る。最後に、「Ａ３２」が、バックウォルド条件下で得られる。

【0212】

順序に関し、中間体８を迂回して実行することもまたできるが、その場合、収率は悪くなる。

【0213】

例２
以下の例は、ＣＦ_３の代わりにＣＮを使用し、中間体７および８を省略した順序を記載するが、最終生成物を得るための６の直接的なバックウォルドカップリングもまた可能であるためである。

【0214】

ＨＰＬＣ方法：１＿１００＿２（機器：LaChrom）
カラム：Chromolith Performance RP18e 100-3mm
流量：２ｍｌ／分（ポンプ：Ｌ−７１００）
溶媒Ａ：水＋０．０５％のＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のＨＣＯＯＨ
波長：２２０ｎｍ（検出器：Ｌ−７４５５）
勾配：０〜０．２分：９９％のＡ、０．２〜３．８分：９９％のＡ→１００％のＢ、３．８〜４．４分：１００％のＢ、４．４〜４．５分：１００％のＢ→９９％のＡ、４．５〜５．１分：９９％のＡ

【0215】

ＬＣ−ＭＳ方法：極性．Ｍ（機器：Agilent 1100/1200シリーズ）
カラム：Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6
流量：２．４ｍｌ／分
溶媒Ａ：水＋０．０５％のＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のＨＣＯＯＨ
ＷＬ：２２０ｎｍ
勾配：０〜２．８分：４％のＢ〜１００％のＢ、２．８〜３．３分：１００％のＢ

【0216】

Ｎ−（３−｛［５−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（「Ａ９」）の製造
ａ） ６−アミノ−５−ヨードニコチノニトリルの合成
６−アミノ−３−ピリジンカルボニトリル（１０．０ｇ、０．０８１ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸銀（２５．５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）および１６０ｍｌの１，２−ジクロロエタンを、フラスコ中で合わせ、還流下で５時間加熱する。ヨウ素（２９．５ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１８時間加熱する。冷却後、混合物を濾過し、水とジクロロエタンとの間で分割する。有機相および水相をCeliteを通過させて濾過する。水相を抽出して消耗させ、合わせた有機相を合わせ、乾燥し、蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶解させ、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒の除去によって、６．６ｇの帯黄色結晶生成物が得られる。これらを、さらなる精製をせずにさらに反応させる；ＨＰＬＣ：２．５７分；ＬＣＭＳ： ２４６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0217】

ｂ） ６−アミノ−５−（４−フルオロフェニルエチニル）ニコチノニトリルの合成
上で製造したヨウ素化合物（３００ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）および炭酸セシウム（１．７ｇ）を、３つ首フラスコ中で合わせ、１００℃で真空中で１時間乾燥する。ＴＨＦ（５０ｍｌ）、１−エチン−４−フルオロベンゼン（２５０ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２×ＣＨ_２Ｃｌ_２（７８ｍｇ）を、その後窒素下で加える。

【0218】

バッチを１００℃で撹拌し、その間、黒色懸濁液が生成する。ワークアップのために、冷却した反応混合物を水に加え、その後酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、２２０ｍｇの表題化合物を得る。ＨＰＬＣ［Ｒｔ］ ３．３１分；［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３８。

【0219】

ｃ） ２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成
ＮａＨ（１５０ｍｇ）を、最初に５ｍｌのＮＭＰ中に窒素下で導入する。上で製造したアルキン（２２０ｍｇ；５ｍｌのＮＭＰに溶解させた）を撹拌しながら加え、６０℃で１２時間撹拌する。暗褐色溶液が生成する。バッチを撹拌しながら水に加える。非常に微細な結晶性沈殿物が生成し、それを酢酸エチルの添加によって溶解させる。相分離の後、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、吸引で濾別し、真空中で蒸発乾固させる。このようにして得られた表題化合物を、さらなる精製をせずに、さらに反応させる；
ＬＣ−ＭＳ： ２３８［Ｍ＋Ｈ］^＋； ＨＰＬＣ： ３．２６（Ｒｔ／分）。

【0220】

ｄ） ２−（４−フルオロフェニル）−７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成
上で製造した二環式化合物（２６０ｍｇ）を、２０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに超音波浴中で溶解させる。２７０ｍｇのｍ−クロロ過安息香酸を加え、混合物をＲＴで４時間撹拌する。反応を完了させるために、さらに１３５ｍｇの酸を加え、混合物をＲＴでさらに１２時間撹拌する。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、水を加え（わずかな濁り）、混合物を、次に飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液を使用してｐＨ１２に調整する（可視的な沈殿）。バッチをＲＴでさらに２時間撹拌し、次に吸引で濾別する。沈殿物を真空中で乾燥させる；
収率：２５０ｍｇ；ＬＣ−ＭＳ：２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ：２．７７（Ｒｔ／分）。

【0221】

ｅ） ４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成
上で調製した２５０ｍｇのＮ−酸化物を、５ｍｌのホスホリルクロリドに加え、８０℃で２時間撹拌する。冷却したバッチを水に注意深く加え、ＰＯＣｌ_３が反応した際にＮａＯＨを使用してｐＨ１３に調整する。この相を、次に酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、吸引で濾別し、真空中で蒸発乾固させ、２１０ｍｇの粗生成物を得、それをクロマトグラフィーによって精製し、３９ｍｇを得る；ＨＰＬＣ：３．５７（Ｒｔ／分）；ＬＣ−ＭＳ：２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0222】

ｆ） 「Ａ９」の合成
４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１５９ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２８２ｍｌ、１．６５６ｍｍｏｌ）を、０．４ｍｌの１−メチル−２−ピロリドンに懸濁させ、マイクロ波中で１７０℃で４０分間加熱する。反応は、さらに４０分後おいてでさえもなお完了していないため、さらに同等のＮ−（３−アミノメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（３１．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、バッチを１７０℃でさらに６０分間加熱する。ワークアップのために、バッチを水と酢酸エチルとの間で分割し、有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、茶色の油を得、それをクロマトグラフィーによって精製する；収率：１７ｍｇ（３４％）；ＬＣ−ＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ：３．０７（ＲＴ／分）。

【0223】

例３
代替の合成を以下に示す：

【化7】

【0224】

スキーム２からの２の合成
１４４ｇのｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）を、分割して１０分にわたって、５０ｇの７−アザインドールを１．５ｌの酢酸エチルに溶解させた溶液に、撹拌しながら０℃で加える。添加完了時に、混合物をＲＴでさらに１時間撹拌する。反応完了時に、固体を濾別し、クロロホルム／メタノール＝９：１に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して中和する。相分離の後に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、６０％の収率（３４ｇ）でＮ−酸化物を無色固体として得る；

【0225】

【化8】

【0226】

３の合成
３２ｍｌのメタンスルホニルクロリドを、１８．５ｇの中間体２を１ｌのＤＭＦに溶解した溶液に５２℃で滴加する。添加完了時に、バッチを７２℃でさらに２時間撹拌する。ワークアップのために、バッチをクラッシュした氷上に注ぎ、５ＮのＮａＯＨを使用して中和する。沈殿物を濾別し、乾燥させ、４−Ｃｌ−７−アザインドールを７５％収率（１６ｇ）で無色固体として得る；
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１５３．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．１０分、９３．４％（ｍａｘ）、９３．６％（２５４ｎｍ）。（方法Ａ−Ｈ_２Ｏ中の０．１％のＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中の０．１％のＴＦＡ：流量−２．０ｍｌ／分。カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）＋ｖｅモード）；

【0227】

【化9】

【0228】

４の合成
５ｇのＮａＨ（鉱油上６０％）を、１６ｇの中間体３を５００ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液に０℃で分割して加える。添加完了時に、混合物を示した温度でさらに２０分間撹拌したままにし、２２．３ｇのトリイソプロピルシリルクロリドをこの温度で滴加する。反応完了時に、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液を使用してワークアップをし、水で希釈し、石油エーテルで抽出する。得られた粗生成物を、石油エーテルとともにシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、生成物４を９２％（３０ｇ）の収率で無色液体として得る；
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０９．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．７．５６分、９３．４％（ｍａｘ）；

【0229】

【化10】

【0230】

５の合成
５３ｍｌのｓｅｃ−ＢｕＬｉを、３０分にわたって１１ｇの中間体４を２５０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液に−７８℃で滴加する。１時間後、１８ｇのヨウ素を、３０分にわたって滴加する。バッチを０℃へと加温している間に、懸濁液が生成する。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液を使用してワークアップをし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、水および飽和ＮａＣＬ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、５．２５ｇ（５３％）の生成物４−クロロ−５−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色固体として得る；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４３５．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．７．９８分、９６．９％（ｍａｘ）。

【0231】

【化11】

【0232】

６の合成
２７ｍｌのＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド；ＴＨＦ中１Ｍ）を、１１ｇの中間体５を２５０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液に０℃で加え、混合物をさらに３０分間撹拌する。溶媒をその後真空中で除去し、残留物を酢酸エチル中に吸収させ、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発によって、生成物６が９９％の収率（７ｇ）で淡い黄色の固体として得られる；

【0233】

【化12】

ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２７９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９７分、６３．５％（ｍａｘ）。

【0234】

例４
スキーム２から分かるように、９とせしめるための８の官能化は成功しない。したがって、代替の保護基方略をどのように使用して最終生成物を得るかを、以下に記載する。
スキーム３は、最終分子をどのようにして獲得するかを要約する。
５位における置換基を、本明細書中でＣＦ_３について明示的に示した,
中間体２の反応の間に導入する。

【0235】

２位における置換基Ｒを中間体４の反応の間に導入し、４位におけるＲ’を中間体６の反応の間に導入する。

【化13】

【0236】

例５
Ｎ−メチル−２−［２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］ベンズアミド（「Ａ３３」）の製造
ＬＣＭＳ方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中の０．１％のＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中の０．１％のＴＦＡ：流量−２．０ｍｌ／分
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）＋ｖｅモード。
ＨＰＬＣ方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中の０．１％のｆ ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中の０．１％のＴＦＡ：流量−２．０ｍｌ／分
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。

【0237】

ａ） ４−クロロ−５−ヨード−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

【化14】

上で製造したスキーム２からの７ｇのアザインドール ６を、７５ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。１．２ｇのＮａＨ（鉱油上６０％）を、この温度で分割して加え、３０分後、化学量論量のＳＥＭＣｌを１５分にわたって滴加する。反応が完了した際に、混合物を水性塩化アンモニウム溶液を使用してワークアップをし、酢酸エチルで抽出する。水および飽和ＮａＣｌ溶液での洗浄によって、生成物を８８％（９ｇ）の収率で黄色油として得る；
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．６．５１分、５７．４％（ｍａｘ）。

【0238】

ｂ） ４−クロロ−５−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

【化15】

上で製造した９ｇの出発物質を、４５ｍｌのＤＭＦ中に４．２ｇのヨウ化銅および８．５ｍｌのメチル２−フルオロスルホニルジフルオロアセテートとともに懸濁させ、１００℃で２時間加温する。反応完了時に、銅塩を濾別し、残留物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発後に得られた残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、４．６ｇ（５９％）の無色固体を得る；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．６．７５分、４３．３％（ｍａｘ）；

【化16】

【0239】

ｃ） ４−クロロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

【化17】

上で製造した４．６ｇの構成単位を、５０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、化学量論量のｎＢｕＬｉを、−４５℃で滴加する。３０分後、８．３２ｇのヨウ素を２５ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を、示した温度で滴加する。ＲＴへとゆっくり加温した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液を使用してワークアップをし、生成物を上に記載したように単離し、４ｇ（６４％）の淡い茶色の固体を得る；ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４７７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．７．１分、７４．６％（ｍａｘ）；

【化18】

【0240】

ｄ） ４−クロロ−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

【化19】

２９０ｍｇのピナコリル６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−ボロネート、１９ｍｇの酢酸パラジウム、３４ｍｇのＳ−Ｐｈｏｓおよび８００ｍｇの炭酸セシウムを、４００ｍｇの上で製造した中間体に２．７ｍｌのジオキサンおよび０．３ｍｌの水中で加える。混合物を６０℃で１２時間加温し、次に水および酢酸エチルを使用してＲＴでワークアップをし、２５０ｍｇ（５８％）の表題化合物を淡い茶色の油として得る。

【化20】

【0241】

ｅ） Ｎ−メチル−２−［２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］ベンズアミドの合成

【化21】

８０ｍｇの上で製造した中間体、２３ｍｇのＮ−メチルアントラニルアミド、１４８ｍｇの炭酸セシウムおよび１８ｍｇのキサントホス（xanthphos）を、２ｍｌの脱気したジオキサンに懸濁させ、７ｍｇの酢酸パラジウムを加える。混合物を１００℃で１２時間加温し、次にＲＴで慣用のワークアップおよび精製を施し、表題化合物を４６％の収率（４５ｍｇ）で黄色油として得る。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）６２６．８（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．５．２４分、７４．７％。

【0242】

ｆ） 表題化合物「Ａ３３」の合成

【化22】

３０ｍｇの出発物質を、５ｍｌのＴＨＦに溶解させ、０．２５ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ溶液を加える。混合物を還流下で５時間沸騰させ、反応が完了した際に蒸発させる。残留物を、酢酸エチルおよび中和した炭酸ナトリウム溶液を使用して吸収させる。慣用の手順によって、１２ｍｇ（６５％）の白色固体が得られる。
（分析は例の表を参照）

【0243】

例６
５−アザインドール類、例えば例の表からの「Ａ１」〜「Ａ３」を、以下のスキームに従って製造することができる：

【化23】

スキーム４

【0244】

ａ） 出発物質２（１．８ｇ）を、１５０ｍｌの脱気したアセトニトリルにアルゴン下で溶解させ、７．８ｍｌのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）を、１０分にわたって加える。出発物質１（１．５ｇ）、１．２ｍｌのＤＡＢＣＯ、３４ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）および３４０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、その後加える。この混合物を９０℃で２時間撹拌する。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分割し、最後に得られた有機粗生成物画分を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、９７０ｍｇの帯黄色の粘着性固体３を得る；ＬＣＭＳ：３３７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．７９７分。

【0245】

ｂ） ９２０ｍｇの上で製造した固体３を、テトラクロロ金酸ナトリウム二水和物（５４ｍｇ）とともに２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、７５℃で４８時間撹拌する。ＲＴに冷却した反応溶液を真空中で蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール＝９５．５でのシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、９３０ｍｇの帯黄色油を得る；ＬＣＭＳ：３３７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．６９９分。

【0246】

ｃ） 中間体４（１２５ｍｇ）および４−アミノオキシインドール（６０ｍｇ）を５ｍｌのエタノールに溶解させ、数滴のジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの添加の後、１２０℃でマイクロ波中で１時間加熱し、濾過後に７０ｍｇの表題化合物「Ａ１」を得る（例の表中の分析）。

【0247】

例７
例の表からのプリン誘導体（イミダゾピリミジン）、例えば「Ａ４」〜「Ａ６」、ならびにイミダゾピリジン誘導体、例えば「Ａ１７」は、スキーム５に示す順序によって入手可能である。

【化24】

【0248】

ａ） メチル２−クロロニコチネート２（８．８ｇ）およびメチルスルホニルメチルアミン １（６．３ｇ）を、１８０ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解させ、アルゴンを使用して脱気する。２．４ｇの炭酸セシウム、１．１ｇの酢酸パラジウムおよび４．３ｇの４，５−ビスジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテンを、この溶液に加える。反応は１００℃で２時間後に完了する。慣用のワークアップの後に、混合物を酢酸エチル／ヘプタン＝２：１でのシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、９．７ｇの黄色油を得、それは保存時に固化する；ＬＣＭＳ：２４５．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．３１５分。

【0249】

ｂ） ７．９ｇのこの中間体を、７０ｍｌのＴＨＦおよび７０ｍｌの水に溶解させ、２．７ｇの水酸化リチウムを加える。ＲＴで２時間撹拌した後に、反応は完了し、２Ｎ ＨＣｌ溶液を使用してワークアップをする。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させることによって黄色固体が得られ、それを直ちにさらに反応させる；ＬＣＭＳ：２３１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．０２７分。

【0250】

ｃ） このようにして得られた１．６ｇの２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ニコチン酸を、１０ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、０．６ｍｌの塩化チオニルを滴加する。この懸濁液を４０℃で３時間撹拌し、数滴のＤＭＦの添加直後に、３を１ｇの６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンとＲＴで１６時間さらに反応させる。溶媒の除去によって、２．３ｇの位置異性体４の１：３混合物が得られ、それを３０ｍｌのＰＯＣｌ３中で５０℃で４８時間直ちにさらに反応させて、５を得る。ジクロロメタン／メタノール＝１００：０→９０：１０でのクロマトグラフィーによって、８１０ｍｇの無色固体が得られる；ＬＣＭＳ：３３９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．３４１分。

【0251】

ｄ） １００ｍｇの中間体５を、５ｍｌのエタノールに、７０ｍｇの２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニルアミンとともに溶解させ、数滴の４Ｎ ＨＣｌの添加後に１２０℃でマイクロ波中で２時間加熱する。生成物「Ａ１７」が、分取ＨＰＬＣ精製の後に３２％の収率（４９ｍｇ）で得られる（分析は例の表を参照）。

【0252】

例８
４−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ９１」）の合成
ａ） ４−クロロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４７６ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１１ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４ｍｇ）および炭酸セシウム（９５４ｍｇ）を、フラスコ中で合わせ、４．５ｍｌのジオキサンおよび０．５ｍｌの水に懸濁させる。この混合物を６０℃で１２時間加温する。ＲＴに冷却した後、混合物を１０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出して枯渇させる。混合物に、慣用のワークアップを施し、３２５ｍｇ（６１％）の４−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを帯黄色泡状物質として得る；

【0253】

【化25】

【0254】

ｂ） 上で製造した中間体（２６５ｍｇ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（８４ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７ｍｇ）および炭酸セシウム（４７７ｍｇ）を、ジオキサン（２．７ｍｌ）／水（０．３ｍｌ）に懸濁させ、６０℃で１２時間撹拌する。混合物に、慣用のワークアップを施し、１６５ｍｇ（５６％）の４−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを帯黄色泡状物質として得る。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５９４．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．７．７２２分、６５．９％（ｍａｘ）、７２．６％（２５４ｎｍ）。

【0255】

ｃ） 上で製造した中間体（１６０ｍｇ）を、乾燥メタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、活性炭（４０ｍｇ）上の１０％パラジウムを加える。フラスコを水素気球で密閉し、１時間撹拌する。不溶性構成要素を、その後濾別し、蒸発の後、粗製の４−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを直ちにさらに反応させる。このために、８０ｍｇを、ジオキサン中の２ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ溶液中に吸収させ、６０℃で５時間加温する。慣用のワークアップおよび注意深い精製によって、表題化合物「Ａ９１」が無色固体として得られる。

【0256】

例９
２−（３−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「Ａ８８」）の合成
ａ） 例８ａ）のもとで記載したように、４−クロロ−２−ヨード−５−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４７６ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（１５２ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム）（ＩＩ）ジクロリド（１４ｍｇ）および炭酸セシウム（９５４ｍｇ）を使用し、２７５ｍｇ（６０％）の４−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを無色固体として得る；
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．７．９４分、９４．８％（ｍａｘ）、９６．２％（２５４ｎｍ）。

【0257】

ｂ） 例８ｂのもとで記載したように、４−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２８ｍｇ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸（７５ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７ｍｇ）および炭酸セシウム（４７７ｍｇ）を使用し、２−（３−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを淡い黄色の固体として９％の収率（４８ｍｇ）で得る；
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５０３．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．６．７３３分、８６．５％（ｍａｘ）、９０．４％（２５４ｎｍ）。

【0258】

ｃ） 例８ｃ）の第２部で記載したように、９０ｍｇの例９ｂのもとで製造した中間体をここで使用し、表題化合物「Ａ８８」を無色固体として９．８％（６．４ｍｇ）の収率で得る。

【0259】

例１０
２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（「Ａ９３」）の合成
ａ） ２−ヒドロキシベンゾニトリル（１７９ｍｇ）および炭酸カリウム（４１５ｍｇ）を５ｍｌのＤＭＳＯに溶解した溶液を、１００℃で１５分間加温し、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４４４ｍｇ）を、次に加える。混合物を、示した温度でさらに１２時間撹拌し、２０ｍｌの水をワークアップのために加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液および硫酸ナトリウムを使用して乾燥させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、５７ｍｇ（１１％）の２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが茶色を帯びた固体として得られる。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）５２８．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．７．１２４分、９３．２％（ｍａｘ）、７６．６％（２５４ｎｍ）。

【0260】

ｂ） 例８ｃ）の第２部で記載したように、５２ｍｇの例１０ａのもとで製造した中間体をここで使用し、表題化合物「Ａ９３」を無色固体として得る。

【0261】

例１１
Ｎ−（２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチニル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（「Ａ２７」）の合成
ＣｕＩ（１９ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２２ｍｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．２７ｇ）を、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６２８ｍｇ）、Ｎ−（２−エチニルフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（４５０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させ脱気した溶液に加え、混合物を１００℃で５時間撹拌する。慣用のワークアップおよび精製によって、表題化合物が７０％の収率（６６３ｍｇ）で得られる。

【0262】

例１２
Ｎ−（２−（２−（２−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）エチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（「Ａ２８」）の合成
例１１に従って製造した化合物（５０ｍｇ）を、H-Cube中のパラジウムカートリッジ上に、２０ｍｌの乾燥メタノールと共に、４０ｋｇの圧力および２０ｍｌ／ｈの流量で通じる。精製によって、表題化合物が６５％の収率（３７ｍｇ）で得られる。

【0263】

以下の化合物が、示した例と同様にして得られる。

【表7】

【0264】

【表8】

【0265】

【表9】

【0266】

【表10】

【0267】

【表11】

【0268】

【表12】

【0269】

【表13】

【0270】

【表14】

【0271】

【表15】

【0272】

【表16】

【0273】

【表17】

【0274】

【表18】

【0275】

【表19】

【0276】

【表20】

【0277】

【表21】

【0278】

【表22】

【0279】

【表23】

【0280】

【表24】

【0281】

【表25】

【0282】

【表26】

【0283】

【表27】

【0284】

【表28】

【0285】

【表29】

【0286】

【表30】

【0287】

【表31】

【0288】

【表32】

【0289】

【表33】

【0290】

【表34】

【0291】

【表35】

【0292】

【表36】

【0293】

【表37】

【0294】

【表38】

【0295】

【表39】

【0296】

【表40】

【0297】

【表41】

【0298】

【表42】

【0299】

【表43】

【0300】

【表44】

【0301】

＄）
ＨＰＬＣ
カラム：Xbridge C8（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ
移動相：
Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％のＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％のＴＦＡ
流量：２．０ｍｌ／分
勾配：
時間 ％のＢ
０ ５
８．０ １００
８．１ １００
８．５ ５
１０．０ ５

【0302】

２） ＬＣ−ＭＳ
カラム：XBridge C8、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；＋ｖｅモード
溶媒Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ；
溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％のＴＦＡ；
流量：２ｍｌ／分；
勾配：
分 ％のＢ
０ ０５
８．０ １００
８．１ １００
８．５ ０５
１０．０ ０５

【0303】

％
２分のみの実行時間
％６
６分のみの実行時間
＆
カラム：Waters Xbridge（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５ミクロン）
流量：０．８ｍｌ／分、カラム温度：２５℃
溶離剤Ａ：アセトニトリル９５％＋１０ｍＭの重炭酸アンモニウム、５％
溶離剤Ｂ：水中の１０ｍＭの重炭酸アンモニウム
直線状勾配：ｔ＝０分、２％のＡ、ｔ＝３．５分、９８％のＡ、ｔ＝６分、９８％のＡ
検出：ＤＡＤ（２２０〜３２０ｎｍ）
検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ ｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００〜８００

【0304】

薬理学的試験結果

【表45】

【0305】

【表46】

【0306】

以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。

【0307】

例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性化合物の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性化合物を含む。

【0308】

例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの式Ｉで表される活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。

【0309】

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。

【0310】

例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むようにする。

【0311】

例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。

【0312】

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むようにする。

【0313】

例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]