特許 6150762 グルコキナーゼ活性化剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6150762

(24)【登録日】2017年6月2日

(45)【発行日】2017年6月21日

(54)【発明の名称】グルコキナーゼ活性化剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4155 20060101AFI20170612BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20170612BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20170612BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20170612BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20170612BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20170612BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20170612BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170612BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20170612BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20170612BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20170612BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20170612BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20170612BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20170612BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20170612BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170612BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20170612BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170612BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170612BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170612BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4155

   C07D409/12CSP

   C07D417/12

   C07D409/14

   C07D413/12

   A61K31/4436

   A61K31/427

   A61K31/506

   A61K31/4178

   A61K31/4439

   A61K31/4184

   A61K31/433

   A61K31/4196

   A61K31/422

   A61K31/501

   A61P3/10

   A61P3/04

   A61P25/00

   A61P1/04

   A61P43/00 111

【請求項の数】6

【全頁数】58

(21)【出願番号】特願2014-117320(P2014-117320)

(22)【出願日】2014年6月6日

(62)【分割の表示】特願2010-547979(P2010-547979)の分割

【原出願日】2009年2月2日

(65)【公開番号】特開2014-208665(P2014-208665A)

(43)【公開日】2014年11月6日

【審査請求日】2014年7月7日

(31)【優先権主張番号】08003356.6

(32)【優先日】2008年2月25日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591032596

【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(74)【代理人】

【識別番号】100189924

【弁理士】

【氏名又は名称】小田切 美紗

(72)【発明者】

【氏名】ブルグドルフ、 ラルス トーレ

(72)【発明者】

【氏名】エムデ、 ウルリヒ

(72)【発明者】

【氏名】グライツ、 ヨハネス

(72)【発明者】

【氏名】バイアー、 ノーベルト

(72)【発明者】

【氏名】シァロン、 クリスティヌ

【審査官】 岩下 直人

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０２２２５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００３−３２１４６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０００／０２６２０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００２／０４２２９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／０６２２３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１２０７４４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４１５５

Ａ６１Ｋ ３１／４１７８

Ａ６１Ｋ ３１／４１８４

Ａ６１Ｋ ３１／４１９６

Ａ６１Ｋ ３１／４２２

Ａ６１Ｋ ３１／４２７

Ａ６１Ｋ ３１／４３３

Ａ６１Ｋ ３１／４４３６

Ａ６１Ｋ ３１／４４３９

Ａ６１Ｋ ３１／５０１

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｐ １／０４

Ａ６１Ｐ ３／０４

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４０９／１２

Ｃ０７Ｄ ４０９／１４

Ｃ０７Ｄ ４１３／１２

Ｃ０７Ｄ ４１７／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物を含むグルコキナーゼ活性化剤：

【化1】

［式中、
Ｒ¹およびＲ²は、相互に独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ¹²、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＲ¹²、ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＳＯ_nＲ¹³、ＣＨＯ、ＣＯＲ¹²、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ_nＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｒ³およびＲ⁴は、相互に独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ¹²、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＲ¹²、ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＳＯ_nＲ¹³、ＣＨＯ、ＣＯＲ¹²、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ_nＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ａｒ、ＣＯＮＲ⁵を示し、
但し、Ｒ³またはＲ⁴の一方は、

【化2】

を示し、
Ｒ⁵は、下記の複素環

【化3】

のいずれかを示し、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、相互に独立に、Ｈ、Ａ、ＯＲ¹²、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＮ、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＳＯ_nＲ¹³、ＣＯＲ¹²、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ_nＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｒ¹¹は、Ｈ、Ａ、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯＲ¹²、ＳＯ_nＮＲ¹²Ｒ¹³、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−ＨｅｔまたはＳ（Ｏ）_n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｒ¹²、Ｒ¹³は相互に独立に、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、非置換か、＝Ｓ、＝ＮＲ¹²（イミン）および／または＝Ｏ（カルボキシ）で１回、２回または３回置換されている１〜１２個のＣ原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル（ここで、１、２または３個のＣＨ_２基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＨｅｔにより、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられている、かつ／または１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられている）または３〜７個のＣ原子を有する環式アルキル（ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ¹²、ＳＯ_nＲ¹²および／またはＮＲ¹²Ｒ¹³により置き換えられていてもよい）を示し、
Ａｒは、非置換か、または相互に独立してＡ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ¹²、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＲ¹²、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＳＯ_nＲ¹³、ＣＨＯ、ＣＯＲ¹²、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ_nＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ａｒで１回、２回、３回または４回置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ¹²、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＲ¹²、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＳＯ_nＲ¹³、ＣＨＯ、ＣＯＲ¹²、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ_nＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ａｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ¹²および／または＝Ｏで１回または相互に独立して２回、３回または４回置換されていてもよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単核または二核の飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を意味する］。

【請求項2】

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴の少なくとも１つがＨまたはＣＯＮＲ⁵以外の部分で置換されており、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹および／またはＲ¹⁰が、飽和または不飽和環を形成してなく、
Ｒ¹がＡｒまたはＨｅｔではなく、
Ｒ²＝Ａｒである場合、Ｒ⁵はピリジンではなく、
Ｒ¹＝ＨａｌまたはＭｅである場合、Ｒ²はＨではなく、
Ｒ⁵＝チアザオールである場合、Ｒ⁶は、ＣＯＯＲ¹⁰またはＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹またはＣＨＯまたはＣＯＲ¹⁰のいずれでもない、請求項１に記載のグルコキナーゼ活性化剤。

【請求項3】

Ｒ¹および／またはＲ²がＡまたはＳ（Ｏ）_nＮＲ¹²Ｒ¹³であり、
Ｒ³またはＲ⁴がＨであり、
Ｒ⁵が置換または非置換チアゾールである、請求項１に記載のグルコキナーゼ活性化剤。

【請求項4】

Ｒ¹およびＲ²がエチルまたはプロピルである、請求項３に記載のグルコキナーゼ活性化剤。

【請求項5】

糖尿病を治療するために用いられる、請求項１に記載のグルコキナーゼ活性化剤。

【請求項6】

治療される疾患または状態が、インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎障害である、請求項５に記載のグルコキナーゼ活性化剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の背景
本発明は、価値のある特性を有する新規な化合物、詳細には、医薬品を調製するために使用することができる化合物を見出すことを対象とした。

【0002】

本発明は、糖尿病など、不十分なレベルのグルコキナーゼ活性により媒介される疾患を治療および／または予防するのに有用な化合物ならびにそのような化合物を調製する方法に関する。また、グルコキナーゼ活性の低活性化により特徴づけられるか、またはグルコキナーゼを活性化することにより治療することができる疾患および障害を治療する方法を提供し、これは、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。

【0003】

したがって、グルコキナーゼのシグナル伝達を特異的に活性化、調節および／または変調する小さな化合物を同定することが望ましく、本発明の目的である。さらに、本発明の目的は、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害ならびに／または腎障害を予防および／または治療するための新規な化合物を調製することであった。

【0004】

本発明者らは、意外にも、ある種のチオフェン誘導体は、グルコキナーゼを活性化させ、したがって、これらの化合物は、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害ならびに／または腎障害を予防および治療するために特に適していることを見出した。本発明による化合物およびその塩は、非常に価値のある薬理学的特性を有しながら、よく許容されることが見出された。

【0005】

詳細には、これらは、グルコキナーゼ活性化作用を有する。

【0006】

したがって本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明による化合物に関し、前記疾患の治療および／または予防のための薬剤を調製するための本発明による化合物の使用に関し、本発明による１種または複数の化合物をそのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患を治療する方法にも関する。

【0007】

宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてよい。動物モデルは、実験研究のために重要であり、ヒトの疾患を治療するためのモデルを提供する。

【0008】

糖尿病（ＤＭ）は、インスリン欠乏およびインスリン耐性またはその両方により特徴づけられる往々にして肥満に関連する進行性疾患である。空腹時および食後に血糖が上昇し、患者は、失明、腎不全、心疾患、卒中および切断をもたらす急性および慢性合併症（微小血管および大血管）にさらされる。血糖コントロールを改善すると、これらの合併症のリスクが低下することが実証されている。疾患の進行性により、血糖コントロールを維持するためには強化治療戦略が必要である。糖尿病には、２種の型がある：１型すなわち若年型糖尿病またはインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）および２型すなわち成人発症型糖尿病または非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。１型糖尿病患者は、インスリンを合成および分泌する膵臓β細胞の免疫学的破壊による絶対的なインスリン不全を有する。２型糖尿病は、より複雑な病因を有し、相対的なインスリン欠乏、インスリン作用の低下およびインスリン耐性により特徴づけられる。早期発症ＮＩＤＤＭまたは若年の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）は、ＮＩＤＤＭの最も一般的な形態の多くの特徴を共有しており、その発症は、中年期に生じる（Ｒｏｔｔｅｒら、１９９０年）。明瞭な遺伝様式（常染色体上で優勢）がＭＯＤＹでは観察されている。少なくとも３種の個別の突然変異がＭＯＤＹファミリーでは同定されている（Ｂｅｌｌら、１９９６年）。グルコースホメオスターシスにおけるグルコキナーゼ（ＧＫ）の重要性は、ヒトにおけるＧＫ突然変異体と糖尿病との関連により（ＭＯＤＹ−２）、ならびに遺伝子導入マウスおよび遺伝子ノックアウトマウスにおけるグルコース代謝の変化により実証されている（Ｆｒｏｇｕｅｌら、２００３年；Ｂａｌｉら、１９９５年、Ｐｏｓｔｉｃら、１９９９年）。

【0009】

ヘキソキナーゼＩＶまたはＤとしても知られているＧＫは、４種のヘキソキナーゼアイソザイムのうちの１種であり、グルコースをグルコース６リン酸に代謝する［Ｗｉｌｓｏｎ、２００４年］。ＧＫは、神経／神経内分泌細胞、肝細胞および膵臓細胞で発現されることが知られており、全身ホメオスターシスにおいて中心的な役割を果たす［Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙら、１９９６；２００４年］。ＧＫは、膵臓β細胞からのインスリン分泌および肝臓でのグルコース代謝を増大させることにより、しかしまた、Ｌ細胞からのＧＬＰ１分泌を上昇させることにより、血漿グルコースホメオスターシスを制御するためのグルコースセンサーとして重要な役割を果たす。β細胞、弓状（ＡＲＣ）視床下部核におけるグルコースセンシングは、ＧＫに依存してグルコースの上昇を検出し、グルコース誘発インスリン分泌を促進し得る。これらの作用多重機構により、ＧＫ活性化剤はその生物学的効果を、糖尿病および肥満患者においては全身グルコース認識を改善することで発揮することが示唆されており、このことから、ＧＫ活性の増大は代謝障害のための新規な治療手法となるであろうという合理的な期待が得られる。ＧＫ活性化剤は、適正な膵臓ホルモンおよびインクレチン分泌を肝グルコース産生の抑制と共に復活させ、その際、重大な低血
糖症を誘発しないと予期される。

【0010】

参考文献
Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes. Vol. 16. Matschinsky FM、Magnuson MA編、Basel、Karger、2004年、
Matschinsky, F. M.、Diabetes 1996年、45、223〜41、
Matschinsky F.M.; Magnuson M.A.編、Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Basel:Karger、2004年、
Rotterら、Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte (編) NY、378〜413、
Bellら、1996年、
Froguelら、2003年、
Baliら、1995年、
Posticら、1999年。

【0011】

本出願の明細書中でより詳細に記載されている下記の構造は、当分野では知られている。しかしながら、これらがＧＫ活性化剤として記載されたことはない。５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド、５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、チオフェン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、４−メチル−２−［（５−プロピル−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド、５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸イソオキサゾール−３−イルアミド、および４−ジメチルスルファモイル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド これらの化合物は、化合物としての請求から除外される。

【0012】

発明の概要
本発明は、糖尿病を治療するための医薬品を調製するための式Ｉの化合物の使用に関する

【0013】

【化1】

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、相互に独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ¹²、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＲ¹²、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＳＯ_nＲ¹³、ＣＨＯ、ＣＯＲ¹²、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ_nＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ａｒ、ＣＯＮＲ⁵を示し、
Ｒ³またはＲ⁴の一方は、

【0014】

【化2】

を示し、
Ｒ⁵は、下記の複素環

【0015】

【化3】

のいずれかを示し、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸ Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、相互に独立に、Ｈ、Ａ、ＯＲ¹²、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＮ、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＳＯ_nＲ¹³、ＣＯＲ¹²、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ_nＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｒ¹¹は、Ｈ、Ａ、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯＲ¹²、ＳＯ_nＮＲ¹²Ｒ¹³、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−ＨｅｔまたはＳ（Ｏ）_n−Ａ−Ａｒを示し、
Ｒ¹²、Ｒ¹³は相互に独立に、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ａは、＝Ｓ、＝ＮＲ¹²（イミン）および／または＝Ｏ（カルボキシ）で１回、２回または３回置換されている１〜１２個のＣ原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖アルキル（ここで、１、２または３個のＣＨ２基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＡｒ、ＮＨｅｔにより、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられている、かつ／または１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き換えられている）または３〜７個のＣ原子を有する環式アルキル（ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ¹²、ＳＯ_nＲ¹²および／またはＮＲ¹²Ｒ¹³により置き換えられていてもよい）を示し、
Ａｒは、非置換か、または相互に独立してＡ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ¹²、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＲ¹²、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＳＯ_nＲ¹³、ＣＨＯ、ＣＯＲ¹²、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ_nＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ａｒで１回、２回、３回または４回置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ¹²、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＲ¹²、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＳＯ_nＲ¹³、ＣＨＯ、ＣＯＲ¹²、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ_nＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ａｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ¹²および／または＝Ｏで１回または相互に独立して２回、３回または４回置換されていてもよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単核または二核の飽和もしくは不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を意味する］。

【0016】

さらに好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³のうちの１つまたは複数がＨではなく、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹および／またはＲ¹⁰が、飽和または不飽和環を形成してなく、
Ｒ¹がＡｒまたはＨｅｔのいずれでもなく、
Ｒ²＝Ａｒである場合、Ｒ⁵はピリジンではなく、
Ｒ¹＝ＨａｌまたはＭｅである場合、Ｒ²はＨではなく、
Ｒ⁵＝チアゾールである場合、Ｒ⁶は、ＣＯＯＲ¹⁰またはＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹またはＣＨＯまたはＣＯＲ¹⁰のいずれでもない上記の定義に従った化合物に関する。

【0017】

例えば、
Ｒ¹およびＲ²がＡまたはＳ（Ｏ）_nＮＲ¹²Ｒ¹³であり、
Ｒ³がＨであり、
Ｒ⁵がチアゾール、好ましくは、非置換チアゾールである
上記式（Ｉ）に従った構造が特に好ましい。

【0018】

この実施形態では、Ｒ¹およびＲ²がエチルまたはプロピルである場合が特に好ましい。

【0019】

さらなる好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に有用なそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体を調製する方法であって、
ａ）式（ａ）の化合物 式ＩＩＩの化合物

【0020】

【化4】

［式中、
Ｒ１からＲ４は、上記で定義された通りであり
Ｒ³またはＲ⁴の一方は、ＣＯＬ¹であり、
ここで、
Ｌ¹は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応性エステル化ＯＨ基またはジアゾニウム部分である］
を、
ｂ）式（ｂ）の化合物

【0021】

【化5】

［式中、
Ｌ²、Ｌ³は相互に独立に、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ⁵は、上記で定義された通りである］
と反応させ、任意選択で、前記反応により得られた式ＩＩの化合物を単離し、かつ／または酸で処理して、その塩を得ることを特徴とする方法に関する。

【0022】

一般に、式（ａ）および／または式（ｂ）の化合物は新規である。いずれの場合にも、これらは、当分野で知られている方法に従って、またはそれらの手順と同様に調製することができる。

【0023】

式（ａ）の化合物では、Ｌ¹は好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応性誘導体化ＯＨ部分、特に、反応性エステル化ＯＨ部分、例えば、１から６個の炭素原子を含むアルキルスルホニルオキシ部分（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）もしくはおよび６から１０個の炭素原子を含むアリールスルホニルオキシ部分（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）またはジアゾニウム部分であり、より好ましくは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、なおより好ましくは、Ｃｌである。

【0024】

式（ｂ）の化合物では、Ｌ₂および／またはＬ₃は好ましくは、Ｈまたは、それが結合しているアミノ基を活性化する部分、例えば、金属イオンである。適切な金属イオンは好ましくは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択される。特に好ましい金属イオンは、アルカリ金属イオンであり、そのうち、Ｌｉ、ＮａおよびＫが特に好ましい。多価金属イオンの場合、金属イオンおよび式ＩＶの化合物は、１個または複数の式ＩＶの化合物および１個または複数の金属イオンを含有する錯体を形成し、ここで、式ＩＶの化合物と（１個または複数の）金属イオンとの比は、化学量論および／または電気的中性の法則に従って金属イオンの価に左右される。

【0025】

式（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物との反応を好ましくは、酸結合手段、例えば、１種または複数の塩基の存在下で実施する。適切な酸結合手段は、当分野で知られている。酸結合手段として好ましいのは、無機塩基、特には有機塩基である。無機塩基の例は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩およびアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属重炭酸塩または弱酸とアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムとの他の塩である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合には、一般に、反応の間に使用される最も高い反応温度を超える沸点を有する塩基を使用することが有利である。有機塩基として特に好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。

【0026】

反応時間は通常、各化合物の反応性および各反応条件に応じて、数分から数日の範囲である。適切な反応時間は、当分野で知られている方法により、例えば、反応を監視することにより容易に決定することができる。上記の反応温度では、適切な反応時間は通常、１０分から２４時間、好ましくは、３０分から１２時間、特に、４５分から８時間の範囲、例えば、約１時間、約２時間、約４時間または約６時間である。

【0027】

好ましくは、式（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物の反応を、各反応条件下で好ましくは不活性な適切な溶媒の存在下で実施する。適切な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルまたは前記溶媒の混合物である。極性溶媒が一般に、好ましい。適切な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシドまたはその混合物である。アミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）がより好ましい。

【0028】

本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体を包含）ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、相互引力により形成される化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味することとする。溶媒和物は例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。

【0029】

薬学的に有用な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味することとする。

【0030】

プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されていて、生体内で迅速に分解されて、本発明による活性化合物を形成する式Ｉの化合物を意味することとする。

【0031】

これらはまた、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１〜６７（１９９５年）に記載されているような本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を包含する。

【0032】

「有効量」との表現は、例えば、研究者または医師が求めているか目的としている生物学的または医学的応答を組織、系、動物またはヒトにおいてもたらす医薬品または薬学的活性成分の量を意味する。

【0033】

加えて、「治療有効量」との表現は、この量を与えられていない対応する対象と比較して、下記の結果を有する量を意味する：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害の改善された治療、治癒、予防、消失もしくは副作用の予防またはさらに、疾患、状態、障害もしくは副作用の進行の低減、またはさらに、疾患、状態または障害の進行の低減。

【0034】

「治療有効量」との表現はまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量を包含する。

【0035】

本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば、２種のジアステレオ異性体の例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での混合物に関する。

【0036】

これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。

【0037】

複数存在する基の全てに関して、その意味は、相互に独立している。

【0038】

上記および下記において、基およびパラメーターＲ¹からＲ¹³およびｎは、明確に別段に示されていない限り、式Ｉで示された意味を有する。

【0039】

Ａは、アルキルを示し、非分枝鎖（直鎖）または分枝鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくは、メチル、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。

【0040】

Ａは非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを示す。

【0041】

さらに、Ａは好ましくは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよい。シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。

【0042】

Ａは好ましくは、ＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂を意味する。

【0043】

Ｒ¹およびＲ２は相互に独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ¹²、Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＲ¹²、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＳＯ_nＲ¹³、ＣＨＯ、ＣＯＲ¹²、ＳＯ₃Ｈ、Ｓ（Ｏ）_nＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｏ−Ａ−ＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、Ｏ−Ａ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａ−Ａｒ、Ａ−Ａｒ、Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ｈｅｔ、Ｓ（Ｏ）_n−Ａ−Ａｒ；好ましくは、Ａ、ＯＡ、ＳＯＡまたはＳ（Ｏ）_nＮＲ¹²Ｒ¹³からなる群から選択される。

【0044】

Ａｒは例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。

【0045】

Ａｒは好ましくは、非置換であるか、Ａ、Ｈａｌおよび／またはＯ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_mＲ⁸で１回、２回、３回、４回または５回置換されているフェニルを示す。

【0046】

さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−インノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示す。

【0047】

複素環式基はまた、部分的または完全に水素化されていてもよい。したがって、Ｈｅｔはまた、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８− ３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２,３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはさらに３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示し得る。

【0048】

Ｈｅｔは好ましくは、Ｈａｌ、Ａおよび／または（ＣＲ⁶Ｒ⁷）で１回、２回または３回置換されていてもよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式不飽和または芳香族複素環を示す。

【0049】

Ｈｅｔは特に好ましくは、Ｈａｌ、Ａおよび／または（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_mＣＯＯＲ⁸で１回、２回または３回置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾリル、インドリル、インダゾリルを示す。

【0050】

式Ｉの化合物は、１または複数のキラル中心を有することがあり、したがって、様々な立体異性形態で生じ得る。式Ｉは、これらの形態全てを包含する。

【0051】

したがって、本発明は詳細には、前記基の少なくとも１つが上記で示された好ましい意味のいずれかを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、式Ｉに従った下記の従属式ＩａからＩｃにより表すことができ、ここで、より詳細に示されていない基は、式Ｉで示された意味を有するが、
Ｉａでは、Ｒ¹、Ｒ２は、Ａを示し；
Ｉｂでは、Ｒ¹は、Ａ、好ましくは、Ｍｅを示し；Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）_nＮＲ¹²Ｒ¹³、好ましくは、ベンジルスルファモイル、ジエチルスルファモイルまたはフェニルスルファモイルを示し、
Ｉｃでは、Ｒ¹は、ＯＡ、好ましくは、プロポキシを示し；Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）_nＡ、好ましくは、メタンスルホニルを示し、
好ましくは、ＩａからＩｃでは、Ｒ⁵はチアゾリルである。

【0052】

また、すべての比でそれらを含む混合物を包含するＩａからＩｃの薬学的に有用な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体も含まれる。

【0053】

加えて、本発明による化合物、また、それを調製するための出発物質はそれ自体、知られている方法により、知られている反応条件下で正確で、かつ前記反応に適していると文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作物）に記載されている通りに調製される。またこの場合、本明細書には詳細には述べられていないそれ自体知られている変法を使用することもできる。

【0054】

望ましい場合には、反応混合物から単離することなく、代わりに直ちに、本発明による化合物にさらに変換するように、出発物質をその場で形成することもできる。

【0055】

出発化合物は、通常知られている。しかしながら、これらが新規な場合には、それ自体知られている方法により調製することができる。

【0056】

本発明の化合物は例えば、
経路Ａ

【0057】

【化6】

経路Ｂ

【0058】

【化7】

経路Ｃ

【0059】

【化8】

により得ることができる。

【0060】

これらの反応を、当業者に知られている方法により実施する。

【0061】

反応を通常、不活性溶媒中、酸結合剤、好ましくは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩または弱酸とアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムとの他の塩の存在下で実施する。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基を加えることが好ましいこともある。

【0062】

典型的なアシル化反応においてカルボキシル基を活性化するためのこの種の基は、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作物）に記載されている。

【0063】

活性化エステルを、その場で、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることを介して形成するのが有利である。

【0064】

適切な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルまたは前記溶媒の混合物である。

【0065】

使用される条件に応じて、反応時間は、数分から１４日であり、反応温度は、約−３０°から１４０°、通常、−１０°から１１０°、特には約２０°から約１００°である。

【0066】

ニトロ基をアミノ基に還元することにより（例えば、ラネーニッケルまたはＰｄ／炭素で、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中で水素化することにより）、またはシアノ基をＣＯＯＨ基に加水分解することにより、他の基を変換することができる。

【0067】

さらに、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、−６０から＋３０℃の温度で、遊離アミノ基を慣用の方法で、酸塩化物または無水物を使用してアシル化するか、または非置換または置換アルキルハロゲン化物を使用してアルキル化することができる。例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨを水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中、０から１００℃の温度で使用して、エステル基をけん化することができる。例えば、塩化チオニルを使用して、カ
ルボン酸を対応するカルボン酸塩化物に変換することができ、これを、カルボキサミドに変換することができる。知られている方法でそこから水を除去すると、カルボニトリルが得られる。

【0068】

薬学的塩および他の形態
本発明による前記化合物をその最終的な非塩形態で使用することができる。他方で、本発明はまた、これらの化合物を、当分野で知られている手順により様々な有機および無機酸および塩基に由来し得るその薬学的に許容できる塩の形態で使用することも包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩形態は大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適切な塩の１種を、化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより形成することができる。このような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。ある種の式Ｉの化合物では、これらの化合物を、薬学的に許容できる有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの他の鉱酸および対応するその塩ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸および対応するその塩で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、薬学的に許容できる式Ｉの化合物の酸付加塩には：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファー酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩(galacterate)（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩(galacturonate)、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が包含されるが、これは限定を表すものではない。

【0069】

さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が包含されるが、これは限定を表すことを意図していない。上述した塩のうち、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。薬学的に許容できる有機非毒性塩基に由来する式Ｉの化合物の塩には、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミンの塩が包含され、また天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩も包含されるが、これは限定を表すことを意図していない。

【0070】

塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；硫酸ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；ハロゲン化（Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈）アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を用いて４級化することができる。本発明による水溶性および油溶性化合物の両方は、このような塩を用いて調製することができる。

【0071】

上述した好ましい薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが包含されるが、これは限定を表すことを意図していない。

【0072】

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させ、従来の方法で塩を形成させることにより調製する。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性に関しては、対応するその塩形態と一定の点において異なるが、本発明の目的に対しては、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離塩基形態と一致している。

【0073】

述べたように、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

【0074】

本発明による酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、従来の方法で塩を形成させることにより調製する。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、従来の方法で遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性に関しては、対応するその塩形態と一定の点において異なるが、本発明の目的に対しては、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離酸形態と一致している。

【0075】

本発明による化合物が、この種類の薬学的に許容できる塩を形成することができる１個を超える基を含有する場合、本発明はまた、複数塩(multiple salts)を包含する。典型的な複数塩形態には、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を表すことを意図していない。

【0076】

上記で述べたことに関して、本関連において「薬学的に許容できる塩」との表現は、式Ｉの化合物をその塩のいずれかの形態で含む活性成分を意味すると解釈され、特にこの塩形態が、活性成分の遊離形態または以前に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に改善された薬物動態学的特性を付与する場合を意味すると解釈されることが分かる。活性成分の薬学的に許容できる塩形態はまた、この活性成分に、それが以前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供することもでき、身体におけるその治療効果に関して、この活性成分の薬力学に対してプラスの影響をさらに有し得る。

【0077】

本発明による式Ｉの化合物は、その分子構造によりキラルであることがあり、したがって、様々な鏡像異性体形態で生じることがある。したがってこれらは、ラセミ形態または光学的に活性な形態で存在し得る。本発明による化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性は異なることがあるので、鏡像異性体を使用することが望ましいことがある。これらの場合、最終生成物または中間体であっても、当業者に知られている化学的または物理的手段により鏡像異性化合物に分離するか、または合成でそのまま使用することもできる。

【0078】

ラセミのアミンの場合、ジアステレオ異性体を混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により形成する。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ保護されているアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＲおよびＳ形態などの光学的に活性な酸である。また、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定されたキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）を用いてのクロマトグラフィーによる鏡像異性体分割が有利である。この目的に適した溶離剤は、例えば８２：１５：３の比の例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性またはアルコール性溶媒混合物である。

【0079】

本発明はさらに、詳細には非化学的方法により医薬品（医薬組成物）を調製するために、化合物および／または生理学的に許容できるその塩を使用することに関する。これらは、この場合、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤または補助剤と共に、さらに望ましい場合には、１種または複数のさらなる活性成分と組み合わせて適切な剤形に変換することができる。

【0080】

本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物ならびに／または薬学的に有用な前記化合物の誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物と、任意選択により賦形剤および／または補助剤とを含む医薬品に関する。

【0081】

医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。そのような単位は、例えば、治療される疾患状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができるか、または医薬製剤は、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、上述したように１日用量または部分用量または活性成分の対応するその一部を含むものである。さらに、この種類の医薬製剤は、医薬分野で一般
に知られている方法を使用して調製することができる。

【0082】

医薬製剤は、任意の所望の適切な方法を介する、例えば、経口（口腔または舌下を包含）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を包含）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含）の方法による投与に適合することができる。このような製剤は、医薬分野で知られている全ての方法を用いて、例えば、活性成分を賦形剤（複数可）または補助剤（複数可）と組み合わせることにより調製することができる。

【0083】

経口投与用に適合した医薬製剤は、例えば、カプセルもしくは錠剤；粉剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用フォーム(edible foam)もしくはフォームフード(foam food)；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンなどの別々の単位として投与することができる。

【0084】

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素は、例えば、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で薬学的に許容できる不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの例えば、食用炭水化物などの同様の方法で粉砕された医薬賦形剤と混合することにより調製する。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在してよい。

【0085】

カプセルは、上記の通りに粉末混合物を調製し、これを成形されたゼラチン殻に充填することにより製造する。例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態でのポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も、カプセルが摂取された後の医薬品の有効性を改善するために、同様に加えることができる。

【0086】

加えて、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑剤および崩壊剤、さらに染料も、混合物中に同様に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造された甘味料、例えば、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが包含される。これらの剤形において使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含される。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが包含される。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、滑剤および崩壊剤を加え、全混合物を圧縮して錠剤を得ることにより製剤する。粉末混合物は、適切な方法で粉砕された化合物を、希釈剤または上述した塩基と、および任意選択により、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば、第４級塩などの吸収促進剤および／または例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。粉末混合物は、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア(acadia)粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、ふるいを通して圧縮することによって顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤成形機に通して、非均一な形状の塊を得ることができ、これらを分解して顆粒を形成する。顆粒は、錠剤鋳込型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化することができる。次いで、潤滑化された混合物を圧縮すると、錠剤が得られる。本発明による化合物をまた、易流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで直接圧縮すると、顆粒化または乾燥圧縮ステップを実施せずに錠剤を得ることができる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なる投与単位を区別することができるように、これらのコーティングに染料を加えることができる。

【0087】

例えば、溶液、シロップ、エリキシル剤などの経口液体は、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップは、化合物を適切な香味を含む水溶液中に溶解させることにより調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコール媒体を使用して調製する。懸濁液は、非毒性媒体中に化合物を分散させることにより製剤することができる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味添加剤、または天然甘味料またはサッカリンもしくは
他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。

【0088】

経口投与用の投与単位製剤は、所望の場合にはマイクロカプセル中に封入することができる。この製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどで粒子材料をコーティングまたは包埋することなどにより、放出を延長または遅延させるように調製することができる。

【0089】

本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、例えば、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。

【0090】

本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合する個々の担体として用いて送達することができる。化合物をまた、標的薬物担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが包含され得る。化合物をさらに、医薬品の制御放出を実現するのに適した生分解性ポリマーの群、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。

【0091】

経皮投与に適合した医薬製剤は、受容者の表皮と長期間にわたって密着させるための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６年）の一般用語に記載されている通りのイオントフォレシスにより硬膏剤から送達することができる。

【0092】

局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム、懸濁液、ローション剤、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤することができる。

【0093】

眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、製剤は、局所軟膏剤またはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏剤を得るための製剤の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤と共に使用することができる。別法では、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリームが得られるように製剤することができる。

【0094】

眼への局所適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が包含され、この場合、活性成分を、適切な担体、詳細には水性溶媒に溶解または懸濁させる。

【0095】

口内の局所適用に適合した医薬製剤には、ロゼンジ、香錠および口内洗浄剤が包含される。

【0096】

直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

【0097】

担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含み、これは嗅剤が取り込まれる方法で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末含有容器から鼻腔を介しての急速な吸入により投与される。担体物質として液体を含有する経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤には、活性成分の水性または油性溶液が包含される。

【0098】

吸入による投与に適合した医薬製剤には、微細粒子状粉塵またはミストが包含され、これは、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々な種類の加圧ディスペンサーにより生じさせることができる。

【0099】

膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として投与することができる。

【0100】

非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を治療される受容者の血液と等張性にする溶質を含む水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が包含される。製剤は、単回用量または多回投与用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射目的用の水を加えるだけで済むように、凍結乾燥状態で保管することができる。

【0101】

処方に従って調製される注射液および懸濁液は、滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。

【0102】

言うまでもなく、上記で詳細に述べられた成分に加えて、製剤はまた、個々の種類の製剤に関して、当分野で通常である他の薬剤を含むこともでき、したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでもよい。

【0103】

本発明の化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な疾患状態およびその重症度、製剤の性質ならびに投与方法を包含するいくつかの要因に依存し、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかし、本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たり、受容者（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり、体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日当たりの実際量は、通常７０から７００ｍｇであり、この場合、この量を、１日当たりの単一用量として、または通常、合計の１日用量が同じとなるように、１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回など）として投与することができる。その塩もしくは溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。上記で述べられた他の状態の治療に対しても同様の用量が適していると想定することができる。

【0104】

本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物ならびに／または薬学的に有用な前記化合物の誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物と、少なくとも１種の別の医薬品活性成分とを含む医薬品に関する。さらに、本発明は、群から選択される少なくとも１種の化合物を含む医薬品に関する。

【0105】

本発明はまた、
（ａ）有効量の、本発明による化合物ならびに／または薬学的に有用な前記化合物の誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物と
（ｂ）有効量の別の医薬品活性成分と
の個別パックからなる、セット（キット）に関する。

【0106】

このセットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは例えば、有効量の本発明による化合物ならびに／または薬学的に有用な前記化合物の誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物と、有効量の別の医薬品活性成分とを溶解形態または凍結乾燥形態でそれぞれ含有する別々のアンプルを含むことができる。

【0107】

使用
本化合物は、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害ならびに／または腎障害の治療において哺乳動物、詳細にはヒトのための医薬活性成分として適している。

【0108】

したがって本発明は、請求項１に記載の化合物ならびに薬学的に有用な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比で含むそれらの混合物を１型および２型糖尿病、肥満、神経障害ならびに／または腎障害を治療するための医薬品を調製するために使用することに関する。

【0109】

本発明の化合物は、これらに限られないが、糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）、さらに、下記で検討されるような他の疾患および障害を包含するグルコキナーゼ活性の不十分なレベルにより媒介されるか、またはグルコキナーゼを活性化することにより治療され得る疾患または障害を治療するための予防薬または治療剤として使用することができる。

【0110】

さらに、本発明の化合物はまた、境界型、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）またはＩＦＧ（空腹時高血糖）が糖尿病へ進行するのを予防するために使用することもできる。

【0111】

本発明の化合物はまた、これらに限られないが、神経障害、腎障害、網膜障害、白内障、大血管障害、オステオペニア、糖尿病性高浸透圧性昏睡）、感染症（例えば、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸管感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症など）、糖尿病性壊疽、口内乾燥症、聴覚低下、脳血管疾患、末梢循環障害などの糖尿病性合併症の予防薬または治療剤として使用することもできる。

【0112】

本発明の化合物はまた、これらに限られないが、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、インスリン過剰血症、インスリン過剰血症誘発感覚不全、糖尿病性脂質異常症を包含する異常リポタンパク血症（血中の異常なリポタンパク質）、高脂質血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）およびＶ型（高トリグリセリド血症）を包含する高リポタンパク血症（血中の過剰なリポタンパク質）、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、神経変性疾患、鬱病、ＣＮＳ障害、肝臓脂肪症、骨粗鬆症、高血圧、腎疾患（例えば、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症(glomeruloscierosis)、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末端腎障害など）、心筋梗塞、狭心症および脳血管疾患（例えば、脳梗塞、脳出血）などの疾患および障害を治療する際の予防薬または治療剤として使用することもできる。

【0113】

本発明の化合物はまた、これらに限られないが、骨粗鬆症、脂肪肝、高血圧、インスリン抵抗症候群、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節症、腰痛、通風、手術後または外傷性炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪肝炎を包含）、肺炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎）、膵臓炎、内臓肥満症候群、悪液質（例えば、癌性悪液質(carcinomatous eachexia)、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液悪液質、内分泌悪液質、感染性悪液質、後天性免疫不全症候群により誘発される悪液質）、嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィー、腫瘍（例えば、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌など）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、変形性脊椎炎、変形性関節症、腫脹の緩解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、ＳＩＤＳなどの疾患および障害を治療する際の予防薬または治療剤として使用することもできる。

【0114】

本発明の化合物は、下記に記載されているような１種または複数の追加の薬物と組み合わせて使用することができる。第２の薬物の用量は、臨床的に使用される用量を元に適切に選択することができる。式Ｉの化合物と第２の薬物との割合は、投与対象、投与経路、標的疾患、臨床条件、組合せおよび他の因子に応じて適切に決定することができる。投与対象がヒトである場合には、例えば第２の薬物を、式Ｉの化合物１重量部当たり０．０１から１００重量部の量で使用することができる。

【0115】

薬学的組合せ製剤の第２の化合物または投与計画は好ましくは、式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有し、それらが相互に不利な影響を及ぼさないようなものである。このような薬物は適切には、所定の目的に有効な量の組合せで存在する。したがって、本発明の他の態様は、式Ｉの化合物またはその溶媒和物、代謝産物もしくは薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを本明細書に記載の第２の薬物と組み合わせて含む組成物を提供する。

【0116】

式Ｉの化合物および追加の薬学的に活性な（１種または複数の）薬剤は一緒に、単一の医薬組成物で、または別々に投与することができ、別々に投与する場合には、同時にまたは任意の順序で連続して行うことができる。このような連続投与は、時間的に近接して、または時間的に離れていてよい。式Ｉの化合物および第２の（１種または複数の）薬剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用療法効果が達成されるように選択する。

【0117】

併用療法は、「相乗作用」をもたらし、「相乗的」、すなわち、活性成分が一緒に使用される場合に達成される作用が、化合物を別々に使用して生じる作用の合計よりも高いことが判明することがある。相乗作用は、活性成分を（１）同時製剤し、組み合わせた単位用量製剤で同時に投与または送達するか；（２）別々の製剤として交互にまたは平行して送達するか；または（３）いくつかの他の計画により達成することができる。交互療法で送達する場合、化合物を例えば別々のシリンジでの異なる注射により連続して投与または送達すると、相乗作用が達成されることがある。通常、交互療法の間は、各活性成分の有効用量を連続して、すなわち続けて投与し、併用療法では、２種以上の活性成分の有効用量を一緒に投与する。

【0118】

例えば、糖尿病のための治療剤および／または上記で定義された通りの糖尿病合併症のための治療剤などの追加の（１種または複数の）薬物と組み合わせて、本発明の化合物を使用することができる。

【0119】

式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる糖尿病のための知られている治療剤の例には、インスリン製剤（例えば、ウシまたはブタ膵臓から抽出された動物インスリン製剤；遺伝子工学技術により大腸菌または酵母を使用して合成されたヒトインスリン製剤）、インスリンの断片またはその誘導体（例えば、ＩＮＳ−ｉ）、インスリン耐性を改善するための薬剤（例えば、ピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−Ｏｉｌ、ＦＫ−６１４）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例
えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド（例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進物質［スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド（ｃｈｉｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１Ｊ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００）、β−３アゴニスト（例えば、ＣＬ−３ １６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０など）、アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例えば、バナジン酸）、グルコース新生阻害剤（例えば、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト）、ＳＧＬＴ（ナトリウム−グルコース共輸送体）阻害剤（例えば、Ｔ−１０９５）などが包含される。

【0120】

糖尿病性合併症のための知られている治療剤の例には、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、トルレスタット、エパルレスタット(epairestat)、ゼナレスタット、ゾポベスタット(zopobestat)、ミナイレスタット(minairestat)、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−ｉ１２）、神経栄養因子（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生分泌促進物質、ＰＫＣ阻害剤（例えば、ＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害剤（例えば、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素消去薬（例えば、チオクト酸）および脳血管拡張剤（例えば、チアプリド、メキシレチン）が包含される。

【0121】

また、本発明の化合物は、例えば、高脂血症治療剤と組み合わせて使用することができる。疫学的証拠により、高脂血症は、アテローム硬化症により心臓血管疾患（ＣＶＤ）を生じさせる主な危険因子であることが確かに立証されている。近年では、ＣＶＤの予防における必須のステップとして、血漿コレステロール値および特に低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることに重点が置かれている。

【0122】

心臓血管疾患は、糖尿病患者では特に多いが、それというのも、少なくとも一部では、この集団においては複数の独立する危険因子が存在するためである。したがって、一般的な集団における、特に、糖尿病患者における高脂血症の有効な治療は、医学的に極めて重要である。高脂血症治療薬の例には、コレステロール合成阻害剤であるスタチン化合物（例えば、セリバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはその塩など）、トリグリセリド低下作用を有するスクアレンシンターゼ阻害剤またはフィブラート化合物（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）などが包含される。

【0123】

また、本発明の化合物は、例えば血圧降下剤と組み合わせて使用することができる。高血圧は、高インスリン血症として知られている状態である高い血中インスリンレベルに関連している。グルコース利用、タンパク質合成ならびに中性脂質の形成および貯蔵を促進することが主な作用であるペプチドホルモンであるインスリンはまた、血管細胞増殖を促進し、腎臓ナトリウム保持を高めるなどの作用を特に有する。これら後者の機能は、グルコースレベルに影響を及ぼすことなく達成され得、高血圧の原因として知られている。例えば、末梢血管成長は、末梢毛細血管の収縮をもたらし得る一方で、ナトリウム保持は、血量を高める。したがって、高インスリン血症においてインスリンレベルを低下させることで、高インスリンレベルに起因する異常な血管成長および腎臓ナトリウム保持を予防し、それにより高血圧を緩和することができる。血圧降下剤の例には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン）、カルシウムアンタゴニスト（例えば、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニ
ジピン）およびクロニジンが包含される。

【0124】

本発明の化合物は、抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。「肥満」との用語は、過剰な脂肪組織を意味している。肥満は、糖尿病、アテローム硬化症および高血圧などの多くの非常に一般的な疾患を発生させるよく知られている危険因子である。ある程度まで、食欲は、視床下部の個別の領域：視床下部の腹外側核（ＶＬＨ）内の摂食中枢および視床下部腹内側部（ＶＭＨ）の満腹中枢により制御される。大脳皮質は摂食中枢からのプラスの信号を受け取って摂食を刺激し、満腹中枢はこのプロセスを、阻害インパルスを摂食中枢へ送ることにより調節する。いくつかの制御プロセスが、これらの視床下部中枢に影響を及ぼし得る。満腹中枢は、食後の血漿グルコースおよび／またはインスリンの上昇により活性化され得る。抗肥満薬の例には、中枢神経系に作用する抗肥満薬（例えば、デクスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン(phenyipropanolamine)、クロベンゾレックス）、膵臓リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、β−３アゴニスト（例えば、ＣＬ−３ １６２４３、ＳＲ−５８６１ １−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、食欲抑制ペプチド（例えば、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）およびコレシストキニンアゴニスト（例えば、リンチトリプト、ＦＰＬ−１ ５８４９）が包含される。

【0125】

アッセイ
グルコキナーゼ活性化スクリーニングアッセイ
ＧＫ活性（ヒトまたはラット酵素）を、カップリング酵素としてピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を使用するカップリング酵素アッセイ(coupled enzyme assay)により測定する。ＧＫ活性を、マイクロタイタプレート（ＭＴＰ）リーダーで３４０ｎｍで光分析により監視されるＮＡＤＨの低下から算出する。

【0126】

スクリーニングの目的では、ＧＫアッセイは、日常的には、３８４−ＭＴＰフォーマットで、３３μｌ／ウェルの全体積で実施する。ＡＴＰ再生溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液^*中、ｐＨ７．０、ピルビンサンキナーゼ６．７３Ｕ／ｍｌ、乳酸脱水素酵素６．８Ｕ／ｍｌ）１０μｌおよびグルコキナーゼ−／グルコース溶液（１５μｇ／ｍｌ、ＨＥＰＥＳ緩衝液^*中６．６ｍＭのグルコース、ｐＨ７．０；グルコースストック溶液の濃度は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｈ₂Ｏ中６６０ｍＭであった）１０μｌを一緒に、アッセイ溶液中１ｎｍから３０μＭ（場合によって３００μＭ）の範囲の最終化合物濃度を達成するために３．３倍量の化合物（下記参照）を含有する１０％ＤＭＳＯ溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液^*中、ｐＨ７．０）３μｌと混合した。溶液を５秒間混合し、２４３×ｇで５分間遠心分離した後に、溶液を室温で２５分間予備インキュベーションした。

【0127】

ＮＡＤＨ−／ＡＴＰ溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液^*中４．２９ｍＭのＮＡＤＨ、４．９５ｍＭのＡＴＰ）１０μｌを加えることにより、反応を開始した。ＭＴＰを５秒間振盪し、次いで、３４０ｎｍでの吸収をＭＴＰリーダー（ＴＥＣＡＮ Ｓｐｅｃｔｒｏ ｆｌｕｏｒ ｐｌｕｓ）で続く２７分間連続して監視した（１９９秒のＭＴＰサイクル時間で）。様々な成分の最終濃度は下記の通りであった：４９．５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、１．４９ｍＭのＰＥＰ、１．３ｍＭのＮＡＤＨ、４９．５ｍＭのＫＣｌ、４．９６ｍＭのＭｇＣｌ₂、１．５ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、１．９８ｍＭのＤＴＴ、２．０４Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、２．０６Ｕ／ｍｌの乳酸脱水素酵素、０．９１％のＤＭＳＯ、０．１５μｇ／ウェルのグルコキナーゼおよび１ｎＭから３００μＭの範囲の試験化合物。

【0128】

化合物の存在下での光学密度の変化（ΔＯＤ_340nm）を対照インキュベーション（２ｍＭのグルコースおよび０．９１％のＤＭＳＯの存在下）のΔＯＤ_340nm,ctrlに対して表したが、その際空試料（２ｍＭのグルコースの不在下でインキュベーション）の光学密度を考慮した。最大半量有効濃度（ＥＣ₅₀）を決定するために、対照値％を片対数グラフに、該当する化合物濃度に対してプロットした。データポイントを、非線形回帰分析によりＳ状曲線関数（ｆ（ｘ）＝（（対照_max％−対照_min％）／（１−（ＥＣ₅₀／ｘ^**n(Hill)））＋対照_min％））にフィットさせた。

【0129】

＊ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、５０ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＰＥＰ、０．１％のＢＳＡ）。ＤＴＴをＨｅｐｅｓ緩衝液に、２００×ストック溶液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｈ₂Ｏ）から毎日新たに加えた。Ｈｅｐｅｓ緩衝液中でのＤＴＴの最終濃度は２ｍＭである。

【0130】

膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
Ａｓｆａｒｉら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３０: １６７〜１７８、１９９２年）により記載された通り、ＩＮＳ−１細胞を、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＣＭ）を含有し、１０ｍＭのグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補足された完全培地のＲＰＭＩ１６４０中で培養した。

【0131】

インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を播種し、４８−ウェルプレート中で培養した。２日間培養した後に、培地を除去し、細胞を、５ｍＭのグルコース、１％ＦＣＳに培地を変えて２４時間培養した。次いで、細胞をクレーブス−リンガー重炭酸塩ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭのＮａＣｌ；３．６ｍＭのＫＣｌ；５ｍＭのＮａＨＣＯ３；０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；１．５ｍＭのＣａＣｌ２および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）２．８ｍＭのグルコースを含有する０．１％ＢＳＡで洗浄し、同じ緩衝液中、３７℃で３０分間予備インキュベーションした。次いで、細胞を２回洗浄し、２．８ま
たは４．２ｍＭグルコースおよび様々な濃度の試験分子を含有するＫＲＢＨ ０．１％ＢＳＡ中で１時間インキュベーションした。回収された上澄み中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体（Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｒａｔ Ｅｌｉｔ ＰＬＵＳ、カタログ参照番号１０−１１４５−０１）を使用してＥＬＩＳＡで測定した。

【0132】

本発明を説明するために、下記の例が包含されている。しかしながら、これらの例は、本発明を制限せず、本発明を実行する方法を提案することを単に意味していることを理解されたい。

【0133】

記載されている化学反応は、いくつかの本発明の他のグルコキナーゼ活性化剤を調製するために容易に合わせることができ、本発明の化合物を調製するための別の方法も本発明の範囲内と考えられることは、当業者には理解されるであろう。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者には明らかな変更により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、記載されているもの以外の当分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、かつ／または反応条件を日常的に変更することにより成功裏に行うことができる。別法では、本明細書に開示されているか、または当分野で知られている
他の反応が、他の本発明の化合物を調製するための適用性を有すると理解されるであろう。

【0134】

上記および下記では、温度は全て℃で示されている。下記の例では、「慣用の後処理」は、必要な場合には、水を加え、最終生成物の構成に応じて必要な場合には２から１０にｐＨを調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで、かつ／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離剤：９：１の酢酸エチル／メタノール。

【0135】

質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ⁺
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）⁺（別段に示されていない限り）
融点（ｍｐ．）：融点は、ＢＵＣＨＩ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｂ−５４０で決定する。

【0136】

ＬＣ−ＭＳ−条件
質量データ（ＭＨ⁺、ｍ／ｚ値として示す）は、ＬＣ−ＭＳ測定から得て、次の特性を有するＥＲＣ製のＥＬＳ−ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｓｅｄｅｘ ７５を備えたＨＰ １１００シリーズのＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｙｓｔｅｍで記録した：イオン源：エレクトロスプレー（陽イオンモード）；スキャン：１００〜１０００ｍ／ｚ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。

【0137】

流速：２．４ｍｌ／分。使用されたスプリッターは、ＭＳのためのＤＡＤの後に流速を０．７５ｍｌ／分まで低下させた。

【0138】

カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄ ＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ ５０−４．６
溶媒：ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）
方法Ａ：９６％のＡから１００％のＢまで２．６分で。続いて、１００％のＢを０．７分。

【0139】

鏡像異性体分離のためのＳＦＣ−条件
Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ（商標）Ｍｉｎｉｇｒａｍ（チュービング：分離モード）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（Ｄａｉｃｅｌ）、５μｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ
溶離剤：方法Ａ：８５％ＣＯ₂／１５％ＭｅＯＨ；方法Ｂ：７０％ＣＯ₂／３０％ＭｅＯＨ
流速：５ｍｌ／分
出口圧：１００バール
カラム温度：３５℃
ＵＶ：２５０ｎｍ
分離注入：方法Ａ：４ｍｇ／ｍｌのＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）溶液１００μｌ；方法
Ｂ：５ｍｇ／ｍｌのＡＣＮ／ＭｅＯＨ（３：２）溶液１００μｌ。

【実施例】

【0140】

例１

【0141】

【化9】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド
５−プロピルチオフェン−３−カルボン酸（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）、２−アミノ−５−クロロピリジン（１．１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１当量）および４−メチルモルホリン（１．６当量）をＤＭＦに溶かし、室温で４日間撹拌した。水を反応溶液に加え、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸が、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に無色の固体として１１％の収率で得られる。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．５６分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２．５８分、２８１．００（ＭＨ⁺）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．７１５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．３４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、８．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、２．７７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．６５７（六重線，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。

【0142】

下記の化合物は、例１においてと同様の反応経路を介して合成することができる：
例２

【0143】

【化10】

チオフェン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド。ベージュ色の固体、収率４８％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．８１分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．５９分、２１１ｍ／
ｚ（ＭＨ＋）。

【0144】

例３

【0145】

【化11】

チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：ベージュ色の固体、収率２３％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．８３分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．６１分、２１１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0146】

例４

【0147】

【化12】

４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：ベージュ色の固体、収率５１％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．９９分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８３分、２２５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0148】

例５

【0149】

【化13】

５−クロロ−４−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：無色の固体、収率４％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．９２分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７２分、３２３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0150】

例６

【0151】

【化14】

ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：無色の固体、収率５％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．２１分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１２分、２６１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0152】

例７

【0153】

【化15】

４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：黄色の固体、収率８％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．３１分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２６分、２６５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0154】

例８

【0155】

【化16】

６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：無色の固体、収率１０％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．４７分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４６分、２７９．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0156】

例９

【0157】

【化17】

４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：無色の固体、収率４１％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．１９分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０８分、３８５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0158】

例１０

【0159】

【化18】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド：ベージュ色の固体、収率４２％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．３７分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３５分、２６７．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0160】

例１１

【0161】

【化19】

｛２−［（５−プロピル−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル：茶色のオイル、収率１６％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．４７分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４２分、３３９．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0162】

例１２

【0163】

【化20】

２−［（５−プロピル−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル：ベージュ色の固体、収率５％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．４９分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４５分、３２５．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0164】

例１３

【0165】

【化21】

４−メチル−２−［（５−プロピル−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル：無色の固体、収率３９％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．６４分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．６６分、３３９．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0166】

例１４

【0167】

【化22】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド：ベージュ色の固体、収率３６％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．８４分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．４６分、２３６．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0168】

例１５

【0169】

【化23】

４−メトキシメチル−チオフェン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：ＬＣＭＳ３２９．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0170】

例１６

【0171】

【化24】

４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：ＬＣＭＳ３１３．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0172】

例１７

【0173】

【化25】

４−メトキシメチル−チオフェン−２−カルボン酸（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：ＬＣＭＳ３４３．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0174】

例１８

【0175】

【化26】

３−クロロ−４−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：オレンジ色の固体、収率２７％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．７５分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．４７分、３２３ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0176】

例１９

【0177】

【化27】

４−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：ベージュ色の固体、収率７１％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．４９分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４５分、３２１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0178】

例２０

【0179】

【化28】

５−ニトロ−チオフェン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：茶色の固体、収率３６％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．９７分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７９分、２５６ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0180】

例２１

【0181】

【化29】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド：ベージュ色の固体、収率３７％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．１２分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８１分、２８６．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0182】

例２２

【0183】

【化30】

４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：無色の固体、収率６４％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．３１分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２分、３９９ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0184】

例２３

【0185】

【化31】

４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：ＬＣＭＳ２９１．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0186】

例２４

【0187】

【化32】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミド：ベージュ色の固体、収率２７％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．１６分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０２分、２５４ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0188】

例２５

【0189】

【化33】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミド：ベージュ色の固体、収率６０％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．２３分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２３分、２３７．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0190】

例２６

【0191】

【化34】

５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：茶色の固体、収率５６％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．９６分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８２分、２２５ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0192】

例２７

【0193】

【化35】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アミド：黄色の固体、収率３１％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．４分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３８分、２６５．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0194】

例２８

【0195】

【化36】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸イソオキサゾール−３−イルアミド：無色の固体、収率１６％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．２１分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１１分、２３７．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0196】

例２９

【0197】

【化37】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：無色のオイル、収率７０％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．０８分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．９５分、２５０．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0198】

例３０

【0199】

【化38】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：無色の固体、収率５％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．１９分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２３分、２９２．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0200】

例３１

【0201】

【化39】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド：無色のオイル、収率４％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．４１分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．５８分、２８１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0202】

例３２

【0203】

【化40】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド：黄色のオイル、収率１４％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．８７分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７６分、２４８．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0204】

例３３

【0205】

【化41】

４−エチル−５−プロピル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：ベージュ色の固体、収率４４％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．４４分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４９分、２８１．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１２．４８９（ｓ，１Ｈ）、８．０７８（ｓ，１Ｈ）、７．５２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、２．７４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６２（六重線，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．９
４９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【0206】

例３４

【0207】

【化42】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−アミド：無色の固体、収率４％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．３２分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３分、２８２．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0208】

例３５

【0209】

【化43】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：無色の固体、収率１５％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．０８分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２分、２４６．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0210】

例３６

【0211】

【化44】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド：黄色の固体、収率６０％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．９７分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０７分、２４８．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0212】

例３７

【0213】

【化45】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：ベージュ色の固体、収率８６％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．８９分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．９１分、３２７．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0214】

例３８

【0215】

【化46】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド：黄色の固体、収率２％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．９５分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８２分、２３６．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0216】

例３９

【0217】

【化47】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド：黄色のオイル、収率１０％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．８９分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７９分、２６１．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0218】

例４０

【0219】

【化48】

｛３−［（４−メトキシメチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸エチルエステル：ＬＣＭＳ３２４ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0220】

例４１

【0221】

【化49】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド：黄色のオイル、収率４％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．８７分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８３分、２４７．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0222】

例４２

【0223】

【化50】

２−［（５−プロピル−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸
２−［（５−プロピル−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０７７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）に溶かし、１ＮのＮａＯＨ（２．５当量）を加える。反応溶液を４０℃で２０時間撹拌する。ｐＨを２に調節し、沈澱物を濾過する。２−［（５−プロピル−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸が無色の固体として６１％の収率で得られる。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．２分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０５分、２９７ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0224】

下記の化合物は、例４２においてと同様の反応経路を介して合成することができる：
例４３

【0225】

【化51】

｛３−［（４−メトキシメチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−５−メチル−ピラゾール−１−イル｝−酢酸：ＬＣＭＳ３１０．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0226】

例４４

【0227】

【化52】

｛３−［（４−メトキシメチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸：ＬＣＭＳ２９６ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0228】

例４５

【0229】

【化53】

｛５−メチル−３−［（４−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピラゾール−１−イル｝−酢酸：ＬＣＭＳ２８０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0230】

例４６

【0231】

【化54】

｛２−［（５−プロピル−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−４−イル｝−酢酸：無色の固体、収率７９％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．１６分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０３分、３１１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0232】

例４７

【0233】

【化55】

４−メチル−２−［（５−プロピル−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸：無色の固体、収率８７％、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．１２分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．９分、３１１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0234】

例４８

【0235】

【化56】

４−ジエチルスルファモイル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド ステップＡ：５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５３ｍｌ）に溶かし、Ｈ₂ＳＯ₄（０．５当量）を加え、反応を３日間還流加熱する。溶媒を真空中で除去し、残った物質をジクロロメタンに溶かす。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃で抽出し、ブラインで洗浄する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。５−メチルチオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが茶色のオイルとして収率６７％で得られる。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．３６分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．２０分、１７１．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0236】

ステップＢ：５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１１．７ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（４ｍｌ）に−４℃で溶かし、３時間撹拌する。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、氷水を加える。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。４−クロロスルホニル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが茶色のオイルとして収率３５％で得られる。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．５７分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４８分、２６９．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0237】

ステップＣ：４−クロロスルホニル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶かし、ジエチルアミン（１．１当量）、酢酸ナトリウム（２当量）のジクロロメタン（１ｍｌ）中の懸濁液を加える。反応物を室温で３時間撹拌する。水を加えた後に、反応物をジクロロメタンで抽出する。４−ジエチルスルファモイル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが、有機溶媒を真空中で除去した後に、黄色のオイルとして収率３２％で得られる。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．４７分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３７分、３０６．２ｍ／
ｚ（ＭＨ＋）。

【0238】

ステップＤ：４−ジエチルスルファモイル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）に溶かし、１ＮのＮａＯＨ（２．５当量）を加える。反応溶液を４０℃で２４時間撹拌する。ｐＨを２に調節し、沈澱物を濾過する。４−ジエチルスルファモイル−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸が無色の固体として収率８４％で得られる。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．０３分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８１分、２７８．２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0239】

ステップＥ：４−ジエチルスルファモイル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）、２−アミノ−チアゾール（１．１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１当量）および４−メチルモルホリン（１．６当量）をＤＭＦに溶かし、室温で４日間撹拌する。水を反応溶液に加え、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。４−ジエチルスルファモイル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミドがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に、ベージュ色の固体として、収率４９％で得られる。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．２４分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１２分、３６０．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］１２．８７５（ｂｒ，１Ｈ）、８．３７１（ｂｒ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２７６（ｂｒ，１Ｈ）、３．２５３（ｑ，４Ｈ）、２．６９６（ｓ，３Ｈ）、１．０９６（ｔ，６Ｈ）。

【0240】

下記の化合物は、例４８においてと同様の反応を介して合成することができる：
例４９

【0241】

【化57】

４−ベンジルスルファモイル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：ベージュ色の固体、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．２４分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０８分、３９４ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0242】

例５０

【0243】

【化58】

４−ジメチルスルファモイル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：ベージュ色の固体、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．０７分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８８分、３３２ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0244】

例５１

【0245】

【化59】

５−メチル−４−フェニルスルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド：茶色の固体、ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．２分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０７分、３８０．１ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0246】

例５２

【0247】

【化60】

４−メタンスルホニル−５−プロポキシ−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド。

【0248】

ステップＡ：１−プロパノール（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かし、ＮａＨ（５．１当量、液体パラフィン中６０％の懸濁液）および５−クロロ−４−メタンスルホニルチオフェン−２−カルボン酸（１当量）を加える。懸濁液を６０℃で４時間および室温で１５時間撹拌する。溶媒を真空中で除去した後に、生成物をジクロロメタンおよび水で抽出し、水相のｐＨを、１ＮのＨＣｌで２に調節し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、溶媒を真空中で除去する。４−メタンスルホニル−５−プロポキシ−チオフェン−２−カルボン酸が茶色の固体として収率５６％で得られる。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．７７分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．４９分、２６５．０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。

【0249】

ステップＢ：４−メタンスルホニル−５−プロポキシ−チオフェン−２−カルボン酸（０．５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）に溶かし、６０℃に２時間加熱する。溶媒を真空中で除去する。残渣（remaininf）固体をジクロロメタン（０．７５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）および２−アミノチアゾール（１．５当量）を加える。懸濁液を室温で一晩撹拌する。沈澱物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。４−メタンスルホニル−５−プロポキシ−チオフェン−２−カルボン酸チアゾール−２−イルアミドがベージュ色の固体として収率５１％で得られる。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：３．００分、ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８７分、３４７ｍ／ｚ（ＭＨ＋）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１２．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３７６（ｓ，１Ｈ）、７．５２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．３４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．２０３（ｓ，３Ｈ）、１．９０８〜１．８２０（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

【0250】

例５３

【0251】

【化61】

５−プロピル−チオフェン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド。

【0252】

例５４ 薬理学的データ

【0253】

【表1-1】

【0254】

【表1-2】

下記の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
本発明による活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの二段蒸留水３ｌ溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含有する。

【0255】

例Ｂ：坐剤
本発明による活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオバター１４００ｇとの混合物を溶融し、金型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性成分２０ｍｇを含有する。

【0256】

例Ｃ：溶液
本発明による活性成分１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、二段蒸留水９４０ｍｌ中で溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌにし、照射により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。

【0257】

例Ｄ：軟膏
本発明による活性成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと無菌条件下で混合する。

【0258】

例Ｅ：錠剤
本発明による活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯デンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように慣用の方法で圧縮して錠剤を得る。

【0259】

例Ｆ：糖衣丸
例Ｅと同様に錠剤を圧縮し、続いて、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで慣用の方法でコーティングする。

【0260】

例Ｇ：カプセル
本発明による活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。

【0261】

例Ｈ：アンプル
本発明による活性成分１ｋｇの二段蒸留水６０ｌ溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。