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特許6181273Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療のための抗ＣＤ１９メイタンシンノイドイムノコンジュゲート抗体の使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6181273

(24)【登録日】2017年7月28日

(45)【発行日】2017年8月16日

(54)【発明の名称】Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療のための抗ＣＤ１９メイタンシンノイドイムノコンジュゲート抗体の使用

(51)【国際特許分類】

A61K 39/395 20060101AFI20170807BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20170807BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20170807BHJP

C07K 16/28 20060101ALI20170807BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 EZNA

A61K39/395 TZMD

A61K39/395 C

A61K39/395 L

A61P35/00

A61P35/02

C07K16/28

【請求項の数】24

【全頁数】23

(21)【出願番号】特願2016-226407(P2016-226407)

(22)【出願日】2016年11月22日

(62)【分割の表示】特願2014-510798(P2014-510798)の分割

【原出願日】2012年5月16日

(65)【公開番号】特開2017-81926(P2017-81926A)

(43)【公開日】2017年5月18日

【審査請求日】2016年11月22日

(31)【優先権主張番号】11290232.5

(32)【優先日】2011年5月17日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林則幸

(72)【発明者】

【氏名】モラリユー，ロデイカ

【審査官】井関めぐみ

(56)【参考文献】

【文献】特表２００７−５１４６４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 51st ASH Annual Meeting and Exposition Online Program and Abstracts, 2009,，[online][2015.1.20検索]，ＵＲＬ，https://ash.confex.com/ash/2009/webprogram/Paper24729.html

【文献】 View of NCT00796731 on 2011_04_13, ClinicalTrials.gov archive[online], 2011.04.13，[2016.01.20検索]，ＵＲＬ，https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00796731/2011_04_13

【文献】 Clin. Cancer Res., 2009, vol.15, No.12, p.4038-4045

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３９／３９５

Ａ６１Ｐ３５／００

Ａ６１Ｐ３５／０２

Ｃ０７Ｋ１６／２８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

必要とする患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、
抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを含み、
ここで、前記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、約５５ｍｇ／ｍ²の初回投与量で前記患者に投与され、および、初回投与量の投与の後に、５５ｍｇ／ｍ²の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、約１週間の間隔を置いて投与される３回の後続投与量が続いて投与され、および、５５ｍｇ／ｍ²の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、約２週間の間隔を置いて投与される４回のさらなる後続投与量が続いて投与され、
そして、前記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、ＣＤ１９抗原に特異的に結合し、以下のＣＤＲ:
ａ）ＳＮＷＭＨ（配列番号４）を含む重鎖ＣＤＲ１；ＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮ（配列番号５）を含む重鎖ＣＤＲ２；ＧＳＮＰＹＹＹＡＭＤＹ（配列番号６）を含む重鎖ＣＤＲ３；および、
ｂ）ＳＡＳＳＧＶＮＹＭＨ（配列番号１）を含む軽鎖ＣＤＲ１；ＤＴＳＫＬＡＳ（配列番号２）を含む軽鎖ＣＤＲ２；ＨＱＲＧＳＹＴ（配列番号３）を含む軽鎖ＣＤＲ３；
を含む抗体を含む、
前記医薬組成物。

【請求項2】

前記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの投与が、目に関連した有害事象を最少化する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

すべてのグレードの目に関連した有害事象の発生率が４０％未満である、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

グレード３または４の目に関連した有害事象が１３％未満である、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記ＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍が、白血病またはリンパ腫である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記非ホジキンリンパ腫が、再発したまたは不応性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記非ホジキンリンパ腫が、ＣＤ１９を発現する非ホジキンリンパ腫である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記患者が、非ホジキンリンパ腫に関してすでに治療されている、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記患者が、リツキシマブ療法に失敗している、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記非ホジキンリンパ腫が、リツキシマブ抵抗性疾患である、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記患者が、自己のまたは同種異系の幹細胞移植を受けている、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項15】

抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは静脈内投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記メイタンシノイドがＤＭ４である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記抗体が、切断可能なリンカーによりＤＭ４にコンジュゲートされている、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記切断可能なリンカーがＮ−サクシニミジル−４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）である、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、ＳＰＤＢリンカーによりＤＭ４にコンジュゲートされたＨｕＢ４抗体を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、以下の式：

【化1】

を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記抗体が配列番号７で示される配列を有する軽鎖および配列番号８で示される配列を有する重鎖を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項22】

抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートがＨｕＢ４抗体を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項23】

抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートがＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項24】

３．５分子のＤＭ４がＳＰＤＢリンカーにより各ＨｕＢ４抗体分子に結合している、請求項１９に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療のための抗ＣＤ１９メイタンシンノイドイムノコンジュゲートの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｂ細胞およびそれらの悪性対応物により発現される細胞表面分子は、免疫療法の重要な標的を表す。

【0003】

ＣＤ１９は、ほとんどのＢ細胞で発現されるが、形質細胞、幹細胞または正常な骨髄細胞系列では検出されない、Ｂリンパ球系の最も初期の分化抗原である。

【0004】

したがって、ＣＤ１９は、骨髄腫以外のすべてのＢ細胞由来の新生物（Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病）の腫瘍細胞で発現される。

【0005】

Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）は、米国における５番目に頻度の高い悪性腫瘍であり、特に高齢の患者において罹病率が増加し続けている。血液悪性腫瘍を有する患者が過去十年間にわたって従来の薬物療法を用いる治療最適化の利益を受けてきた一方、大多数の患者はなお、その病気のために死亡し、薬物療法は毒性の高いままである。したがって、リンパ腫患者の生存率および生活の質を改善するための新しい療法の開発に向けた将来の努力は、特異的に癌細胞を標的とし、改善された安全性および有効性を示すストラテジーを含まなければならない。

【0006】

ＨｕＢ４−ＤＭ４は、強力なチューブリン阻害剤であるメイタンシノイド誘導体ＤＭ４に、ジスルフィド結合によってコンジュゲートされたＣＤ１９抗原を特異的に標的とする、ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体、ｈｕＢ４で構成された抗体−薬剤コンジュゲートである。ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲート、ＳＡＲ３４１９の構造が図１に開示され、該抗体の重鎖および軽鎖の配列が付属の配列表中に列挙され、上記軽鎖は配列番号７において表される配列を有し、上記重鎖は配列番号８において表される配列を有する。

【0007】

ＣＤ１９抗原に結合した後、ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートはインターナリゼーションおよびＤＭ４の細胞内放出を経る。

【0008】

ファースト・イン・マン（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｍａｎ）試験ＴＥＤ６８２８において、不応性の／再発したＣＤ１９＋ＮＨＬを有する患者に３週間毎に１回で６サイクル（Ｎ＝３９）、７つの投与量レベル（１０ｍｇ／ｍ^２から２７０ｍｇ／ｍ^２）でＩＶ投与したＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートＳＡＲ３４１９が試験された（Ｎ＝３９）。最大耐容量（ＭＴＤ）は、３週間毎の１６０ｍｇ／ｍ^２であった。投与量制限毒性は、可逆的な角膜毒性であった。最も頻繁な薬物関連毒性は、患者の４３．５％において観察された眼毒性（すべてのグレード）であり、１５．４％がグレード３／４であった。角膜上皮上の小嚢胞の沈着（角膜毒性）を伴う視力障害から主として成る毒性は、すべての症例において可逆的であった。

【0009】

この試験の予備段階の結果がＡＳＨ２００９の要旨集に発表された（Ｙｏｕｎｅｓら、ＡＳＨＡＮＮＵＡＬＭｅｅｔｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔｓ、２００９年、１４
（２２）：５８５頁）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Ｙｏｕｎｅｓら、ＡＳＨＡＮＮＵＡＬＭｅｅｔｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔｓ、２００９年、１１４（２２）：５８５頁

【発明の概要】

【0011】

ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートによる治療に起因する毒性、特に眼毒性を、別の投与レジメンによりＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートを投与することによって低減可能であることがここに見出された。

【0012】

コンジュゲートＳＡＲ３４１９が、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、特にびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者の治療を可能とすることがさらに示された。

【0013】

本発明は、本明細書中に開示された方法、組成物および物品に関する。

【0014】

一態様において、本発明は、それを必要とする患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療方法であって、治療有効量の抗−ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを上記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

【0015】

特定の実施態様において、上記方法は、治療に起因する眼毒性を低減する投与レジメンにより治療有効量の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを上記患者に投与するステップを含む。

【0016】

ある実施態様において、この毒性は、ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートによる治療に起因する。

【0017】

この方法の別の特定の実施態様において、目に関連した（すべてのグレードの）有害事象の発生率は４０％未満である。

【0018】

この方法の別の特定の実施態様において、目に関連したグレード３または４の有害事象の発生率は、１３％未満である。

【0019】

この方法は安全であり、効果的である。

【0020】

本発明は主に、それを必要とする患者におけるＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状の治療に関するが、細胞中のＣＤ１９がどんな発現レベルであってもＢ細胞悪性腫瘍の症状が治療可能である。

【0021】

したがって、別の態様において、本発明はそれを必要とする患者におけるＢ細胞悪性腫瘍の症状の治療方法であって、治療有効量の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを上記患者に投与するステップを含む、方法を提供する。

【0022】

これらの治療方法は、約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を患者に投与するステップおよび約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの複数の後続投与量を該患者に投与するステップを含むことができ、ここで、後続投与量は、互いに約１週間の時間で隔てられる。

【0023】

この方法の特定の実施態様において、初回投与量の投与後に、互いに１週間の時間で隔てられる少なくとも６回の投与量の投与が続く。別の実施態様において、初回投与量の後
に、互いに約１週間の時間で隔てられる少なくとも７回または８回の投与量の投与が続く。

【0024】

この方法の別の特定の実施態様において、初回投与量の投与後に、互いに約１週間の時間で隔てられる６回から１４回までの間の投与量の投与が続く。別の実施態様において、初回投与量の投与後に、７回から１３回までの間の投与量、または８回から１２回までの間の投与量の投与が続く。

【0025】

したがって、この特定の実施態様において、上記方法は、
・約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を患者に投与するステップ、および
・約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約１週間の時間で隔てられる少なくとも６回の後続投与量を該患者に投与するステップ
を含む。

【0026】

この治療方法は、約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの後続投与量を投与するさらなるステップを含むことができ、ここで、該投与量は、互いに約２週間の時間で隔てられる。

【0027】

この方法のこの特定の実施態様において、初回投与量の投与後に、互いに約１週間の時間で隔てられる少なくとも３回の投与量の投与、次いで、互いに約２週間の時間で隔てられる少なくとも３回の投与量の投与が続く。この実施態様は、本願において一般に、毎週／２週間毎またはｑｗ／ｑ２ｗまたはさらに最適化されたスケジュールと称される。

【0028】

したがって、この特定の実施態様において、上記方法は、
・約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を患者に投与するステップ、
・約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約１週間の時間で隔てられる少なくとも３回の後続投与量を、該患者に投与するステップ、および
・約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約２週間の時間で隔てられる少なくとも３回の後続投与量を、該患者に投与するステップ
を含む。

【0029】

ＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＣＤ１９細胞表面抗原を発現する任意の悪性腫瘍として定義される。

【0030】

上記ＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の症状などの白血病の症状または非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の症状などのリンパ腫の症状であってよい。

【0031】

非ホジキンリンパ腫の症状は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）またはワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）であってよい。

【0032】

この方法の特定の実施態様において、上記非ホジキンリンパ腫の症状は、再発した／不応性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫である。

【0033】

この方法の別の特定の実施態様において、上記非ホジキンリンパ腫の症状は、ＣＤ１９
を発現するＢ細胞非ホジキンリンパ腫である。

【0034】

この方法の別の特定の実施態様において、上記患者は、非ホジキンリンパ腫の症状をすでに治療済みである。特に、上記患者は、すでに療法、特に、化学療法またはリツキシマブ療法が失敗していてもよい。

【0035】

この方法の別の特定の実施態様において、上記非ホジキンリンパ腫の症状は、リツキシマブ抵抗性疾患である。

【0036】

この方法の別の特定の実施態様において、上記患者は、自己のまたは同種異系の幹細胞移植を受けている。

【0037】

この方法の特定の実施態様において、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、ＤＭ４にコンジュゲートされたＣＤ１９抗原に特異的に結合する抗体を含む。

【0038】

ＣＤ１９抗原に特異的に結合する抗体は、切断可能なリンカー、特にＮ−サクシニミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）リンカーによりＤＭ４にコンジュゲートすることができる。

【0039】

この方法の特定の実施態様において、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、ＳＰＤＢによってＤＭ４にコンジュゲートされたＣＤ１９抗原に特異的に結合する抗体を含み、ここで、約３．５分子のＤＭ４がＳＰＤＢリンカーにより各ｈｕＢ４分子に結合されている。

【0040】

特定の実施態様において、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、以下の式：

【0041】

【化1】

を有する。

【0042】

一実施態様において、上記抗体は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、該ＣＤＲは、配列番号１から６において表される配列を有する。

【0043】

別の実施態様において、抗体は軽鎖を含み、ここで、該軽鎖の配列は、配列番号７において示される配列と、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の同一性を有する。

【0044】

さらに別の実施態様において、抗体は重鎖を含み、ここで、該重鎖の配列は、配列番号８において示される配列と、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の同一性を有する。

【0045】

別の実施態様において、本発明の抗体は、Ｒｏｇｕｓｋａら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１：９６９−９７３頁、１９９４年）に記載のヒト化抗体ｈｕＢ４である。本発明による抗体ｈｕＢ４は、軽鎖および重鎖を含み、該軽鎖は配列番号７において表される配列を有し、該重鎖は配列番号８において表される配列を有する。特定の実施態様において、上記コンジュゲートは、ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲートである。

【0046】

一態様において、本発明は、ＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状と診断されたヒト患者を、約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を該患者に投与するステップ；および約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、複数の後続投与量を該患者に投与するステップを含み、ここで、後続投与量が、互いに１週間の時間で隔てられる方法によって治療するための、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを提供する。

【0047】

一態様において、本発明は、ＣＤ１９＋Ｂ細胞悪性腫瘍の症状と診断されたヒト患者を、約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの初回投与量を該患者に投与するステップ；次いで、約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約１週間の時間で隔てられる、複数の後続投与量を該患者に投与するステップ；および、さらなるステップにおける、約５５ｍｇ／ｍ^２の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートの、互いに約２週間の時間で隔てられる、複数の後続投与量を該患者に投与することを含む方法によって治療するための、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを提供する。

【0048】

別の態様において、本発明は、
・包装材料
・抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート、および
・上記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、約５５ｍｇ／ｍ^２の初回投与量、および約５５ｍｇ／ｍ^２の量の、互いに１週間の時間で隔てられる複数の後続投与量で患者に投与されることを表示した、上記包装材料内に含まれたラベルまたは添付文書を含む、製品を提供する。

【0049】

別の態様において、本発明は、
・包装材料
・抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート、および
・上記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、約５５ｍｇ／ｍ^２の初回投与量、次いで、約５５ｍｇ／ｍ^２の量の、互いに１週間の時間で隔てられる複数の後続投与量、次いで、約５５ｍｇ／ｍ^２の量の、互いに２週間の時間で隔てられる複数の後続投与量で患者に投与されることを表示した、上記包装材料内に含まれたラベルまたは添付文書
を含む、製品を提供する。

【0050】

一態様において、本発明は、
・包装材料
・抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート、および
・上記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、遅発性の蓄積された毒性などの毒性のリスク、特に、眼毒性のリスクを最小化するために、約５５ｍｇ／ｍ^２の投与
量で患者に投与されることを表示した、上記包装材料内に含まれたラベルまたは添付文書を含む、製品を提供する。

【0051】

かかる包装材料は、角膜毒性、末梢感覚神経障害および感覚異常症などの蓄積毒性またはかかる毒性の強度増加を少なくとも部分的に引き起こすと考えられる薬剤の蓄積を制限するために、上記抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが、約５５ｍｇ／ｍ^２の投与量（互いに、１週間の時間で隔てられる４回の投与量、次いで、互いに２週間の時間で隔てられる４回の後続投与量）で患者に投与されることを表示している。

【0052】

特定の実施態様において、上記包装材料内に含まれたラベルまたは添付文書は、目に関連した（すべてのグレードの）有害事象の発生率が、４０％、３０％または２５％未満であることを示している。

【0053】

特定の実施態様において、上記包装材料内に含まれたラベルまたは添付文書は、目に関連したグレード３／４の有害事象の発生率が、１３％、１０％または５％未満であることを示している。

【0054】

眼毒性は、患者において観察される眼疾患により特徴づけられる。

【0055】

眼疾患は、当業者が参照しうる、２００９年５月２８日に出版された、Ｕ．Ｓ．ＤＥＰＡＲＴＭＥＮＴＯＦＨＥＡＬＴＨＡＮＤＨＵＭＡＮＳＥＲＶＩＣＥＳによる「ＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）」と題した文書のバージョン３．０に定義されている。

【0056】

この文書によれば、眼疾患は、それらの重症度によって等級づけされる有害事象（ＡＥ）によって分類される。

【0057】

ＣＴＣＡＥは、この一般的ガイドラインに基づいて、各ＡＥについての重症度の独自の臨床記述によりグレード１から５を表示する。
グレード１軽度；無症候性または弱い症状；臨床的または診断的観察のみ；介入は示唆されない。
グレード２中程度；最小の、局所的または非侵襲性の介入が示唆される；年齢に応じた手段的日常生活動作（ＡＤＬ）を制限する。
グレード３重度または医学的に顕著な、しかし、直ちに生命を脅かさない；入院または入院の延長が示唆される；身体障害；セルフケアＡＤＬを制限する。
グレード４生命を脅かす結末；緊急の介入が示唆される。
グレード５ＡＥ関連死。

【0058】

抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、
・有効量の抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲート、および
・不活性または生理学的に活性であってよい、医薬として許容可能な担体
を含む、医薬組成物内で投与することができる。

【0059】

本明細書中で使用されるとおり、「医薬として許容可能な担体」は、生理学的に適合性の任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤を含む。好適な担体、希釈剤および／または賦形剤の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどのうちの１つ以上並びにそれらの組み合わせを含む。多くの場合、糖、ポリアルコールまたは塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含むことが好ましい。特に、好適な担体の関連する例は：（１）約１ｍｇ／ｍｌから２５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミンを含むまたは含まない、ｐＨ約７．４のダルベ
ッコリン酸緩衝生理食塩水、（２）０．９％食塩水（０．９％ｗ／ｖ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ））、および（３）５％（ｗ／ｖ）デキストロースを含み；トリプタミンなどの抗酸化剤およびＴｗｅｅｎ２０などの安定化剤も含んでよい。

【0060】

別の実施態様において、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが静脈内投与される。しかしながら、他の様式の腸管外投与も使用可能である：例えば、筋肉内、腹腔内または皮下。

【0061】

抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートが静脈内投与される場合、それはボーラスとしてまたは典型的に１０分から４時間までの間の時間を構成する期間にわたる持続輸注により投与することができる。

【0062】

別の実施態様において、それらは、局所並びに全身性の治療効果を発揮するために、筋肉内、皮下、関節内、関節滑液嚢内、腫瘍内、腫瘍周囲、病変内または病変周囲経路により注射される。

【0063】

抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、様々な形態で投与することができる。これらは、例えば、液体、半固体および固体剤形を含むが、該形態は意図される投与様式および治療用途に依存する。

【0064】

典型的な組成物は、注射用または輸注用溶液の形態にある。

【0065】

腸管外投与のための滅菌組成物は、必要量の抗−ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートを適切な溶媒中に取り込み、続いて、精密ろ過によって滅菌することにより調製されることができる。溶媒またはビヒクルとして、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、並びにそれらの組み合わせが使用されてよい。多くの場合、糖、ポリアルコールまたは塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含むことが好ましい。これらの組成物は、アジュバント、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定化剤も含有してよい。腸管外投与のための滅菌組成物は、使用時に滅菌水または他の任意の注射用滅菌媒体中に溶解されることのできる滅菌固体組成物の形態で調製されてもよい。

【0066】

抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートは、治療されている特定の疾患に必要な化学療法剤などのさらなる治療剤とともに投与してよい。好ましくは、抗ＣＤ１９メイタンシノイドイムノコンジュゲートおよび該補助的活性剤は、互いに有害な影響を与えない相補的活性を有する。

【0067】

かかる化学療法剤は、同時に、半同時に、別個にまたは同時投与の最大の効果を得るような時間間隔をあけて投与してよく；各投与は、急速投与から持続輸注まで、その持続時間が変化することが可能である。

【0068】

当業者は、特にＥＰ１６５１１６２を参照して本発明を実施することができる。

【図面の簡単な説明】

【0069】

【図1】ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲート、ＳＡＲ３４１９の構造を示す図である。

【図2】投与量レベルによる治療反応を示すグラフである。

【図3】組織像による治療反応を示すグラフである。

【図4】ＭＴＤにおける、経時的な腫瘍の縮小を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0070】

以下の実施例は、本発明による組み合わせを例解する。

【実施例】

【0071】

［実施例１］再発した／不応性のＣＤ１９陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者に毎週投与したＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲート（試験ＴＥＤ６８２９）
試験の目的
一次的：
・再発したまたは不応性のＢ細胞ＮＨＬを有する患者に単剤として毎週１回ＩＶ投与した場合に観察された投与量制限毒性（ＤＬＴ）によって、ＳＡＲ３４１９最大耐容量（ＭＴＤ）を決定するため。

【0072】

二次的：
・ＳＡＲ３４１９の全体的な安全性プロフィールを特徴づけするため。
・ＳＡＲ３４１９の薬物動態（ＰＫ）プロフィールを評価するため。
・ＳＡＲ３４１９の薬力学（ＰＤ）評価を実施するため。
・ＳＡＲ３４１９の潜在的免疫原性を評価するため。
・抗リンパ腫活性の予備的証拠を評価するため。

【0073】

方法
試験デザイン
・ＣＤ１９抗原を発現している不応性のまたは再発したＢ細胞ＮＨＬを有する成人患者が登録された。
・投与量増加は、３＋３デザインにおける安全性に基づいた。
・治療の最初の３週間の間の所定のＤＬＴ発生によって投与量増加を指導した。推奨投与量を定めるために、治療期間中の遅発性または蓄積性の毒性も考慮可能であった。
・３０ｍＬの透明ガラスバイアル中で供給される活性物質に関する２５ｍｇ／２５ｍＬ（１ｍｇ／ｍＬ）の輸注のための溶液として、ＳＡＲ３４１９ＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔが利用可能であった。
・単剤としてのＳＡＲ３４１９が、８回の投与量を毎週１回、ＩＶ投与された。患者のために臨床的に有益でありうる任意のさらなる治療を、研究者およびスポンサーの間で検討し、合意することができた。
・各輸注前に、５０ｍｇＩＶのジフェンヒドラミンおよび経口の６５０ｍｇのアセトアミノフェンが必要であった。

【0074】

評価
・試験登録時、８回の投与量後および最後の治療の４２−４９日後（ＥＯＴ）に、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）および／またはポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）によるスキャンを実施した。応答者を、１年まで、３か月毎に追跡した。
・ベースライン、治療の間の特定の時点およびＥＯＴにおいて収集した血液サンプルを用いてＰＫおよび免疫原性評価を実施した。

【0075】

結果
結果を以下の表１−７に要約する。

【0076】

【表1】

【0077】

【表2】

【0078】

【表3】

【0079】

【表4】

【0080】

【表5】

【0081】

【表6】

【0082】

【表7】

【0083】

結論
８−１２回の投与量のＳＡＲ３４１９の毎週のスケジュールを用いて、最大耐容量は５
５ｍｇ／ｍ^２／週である。
・ＳＡＲ３４１９は、無痛性および高悪性度のＮＨＬの両方で、ＭＴＤにおけるＯＲＲが３３％であり、有望な活性を示した。
・２５人（５８％）の患者において腫瘍の縮小が観察された。
・全体として、ＳＡＲ３４１９は、患者あたりの投与量数中央値８およびＭＴＤにおける比較薬剤強度中央値０．９６で、耐容性良好である。注目すべきは、顕著な骨髄抑制のないことであり、ＳＡＲ３４１９を慣用の化学療法と併用されるべき魅力的なＡＤＣとしている。毎週のスケジュールにおいて眼毒性（すべてのグレード）は２２％（２％のグレード３／４）であるが、３週の投与レジメンにおいては、眼毒性（すべてのグレード）は、１５．４％のグレード３／４を含んで４３．５％であった。
・治療前後の対のバイオプシーは、腫瘍中のＤＭ４蓄積がＣＤ１９タンパク質発現レベルおよび有糸分裂阻止の減少を示すことを可能とし、薬剤の作用メカニズムを確認した。
・毎週の投薬後の薬剤蓄積を示すＰＫデータによって裏付けられた、２種の遅発性のグレード３の毒性（視神経症および感覚異常症）の臨床的証拠に基づいて、４週間毎の５５ｍｇ／ｍ^２の投与量、その後の２週間毎に１回の追加の４回の投与量から成る最適化されたスケジュールを評価するためにプロトコールを補正した。

【0084】

［実施例２］再発した／不応性のＣＤ１９陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者に、毎週、次いで２週間毎に投与した（ｑｗ／ｑ２ｗスケジュール）ＨｕＢ４−ＤＭ４コンジュゲート（補正された臨床試験ＴＥＤ６８２９）
３−４週間の治療後に定常状態に達することを示すＰＫデータにより裏付けられた発症の遅い２種の遅発性毒性の臨床的証拠に基づいて、５５ｍｇ／ｍ^２の４週間毎の投与量、その後の２週間毎に１回の追加の４回の投与量から成る最適化されたスケジュールを評価するために、実施例１に記載のプロトコールを補正した（進行中）。

【0085】

試験の目的および方法は、４回の毎週の投与量、その後の４回の２週間毎のＲＤである投与量から成るスケジュールにおいて単剤としてＳＡＲ３４１９を投与したこと以外は、実施例１と同一である。

【0086】

さらに、ＳＡＲ３４１９ＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔは、３０ｍＬの透明ガラスバイアル中で供給される、活性物質に関して１２５ｍｇ／２５ｍＬ、すなわち、５ｍｇ／ｍｌの輸注用濃縮溶液として利用可能であった。

【0087】

最適化されたスケジュールにより２５人の患者を治療するために、実施例１の試験を拡張した。

【0088】

結果
結果を以下の表８−１２に要約する。

【0089】

【表8】