特許 6186438 ＡＰＪ受容体モジュレーターとしてのベンゾイミダゾールカルボン酸アミド誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6186438

(24)【登録日】2017年8月4日

(45)【発行日】2017年8月23日

(54)【発明の名称】ＡＰＪ受容体モジュレーターとしてのベンゾイミダゾールカルボン酸アミド誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 235/08 20060101AFI20170814BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20170814BHJP

   C07D 409/06 20060101ALI20170814BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20170814BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20170814BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20170814BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20170814BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20170814BHJP

   C07D 455/02 20060101ALI20170814BHJP

   C07D 453/02 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/4353 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/46 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20170814BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20170814BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20170814BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20170814BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20170814BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170814BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170814BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20170814BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20170814BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170814BHJP

【ＦＩ】

   C07D235/08CSP

   C07D405/06

   C07D409/06

   C07D403/06

   C07D417/06

   C07D409/14

   C07D417/14

   C07D413/14

   C07D455/02

   C07D453/02

   A61K31/4184

   A61K31/427

   A61K31/5377

   A61K31/422

   A61K31/497

   A61K31/4353

   A61K31/46

   A61K31/4375

   A61K31/4545

   A61K31/55

   A61K31/4725

   A61K31/551

   A61K31/41

   A61K31/439

   A61P9/10

   A61P9/00

   A61P9/04

   A61P3/10

   A61P13/12

   A61P27/02

   A61P9/12

   A61P43/00 105

【請求項の数】15

【全頁数】350

(21)【出願番号】特願2015-532401(P2015-532401)

(86)(22)【出願日】2013年9月19日

(65)【公表番号】特表2015-532916(P2015-532916A)

(43)【公表日】2015年11月16日

(86)【国際出願番号】EP2013069432

(87)【国際公開番号】WO2014044738

(87)【国際公開日】20140327

【審査請求日】2016年9月15日

(31)【優先権主張番号】12306142.6

(32)【優先日】2012年9月21日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】シュテファニエ・ハハテル

(72)【発明者】

【氏名】パウルス・ヴォールファルト

(72)【発明者】

【氏名】ジョン・ウェストン

(72)【発明者】

【氏名】マルコ・ミュラー

(72)【発明者】

【氏名】エリーザベト・デフォッサ

(72)【発明者】

【氏名】カタリーナ・メルチュ

(72)【発明者】

【氏名】ジエン−フイ・ウェング

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・エー・ビニー

(72)【発明者】

【氏名】ファリッド・アブドゥル−ラティフ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム・ジェローム・ボック

(72)【発明者】

【氏名】アーミン・ウォルザー

【審査官】 村守 宏文

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第０３／０５３９３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５０２８４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許第０１９０３０５２（ＥＰ，Ｂ１）

【文献】 特表２００６−５２７２４７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

任意の立体異性体形態、もしくは任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Ｉ

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、互いに独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルであり；
Ｒ^１は、
ａ）（Ｃ_４−Ｃ_７）−アルキル；
ｂ）（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルキル、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルもしくはＣＦ_３によって一置換されている；
ｃ）メチレン−シクロヘキシル；
ｄ）フェニル、これは非置換であるか、またはメチルもしくはＣｌによって一置換されている
であり；
Ｒ^２は、
ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール、ここで、前記５員ヘテロアリールは非置換であるか、またはＣｌまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されている；
ｂ）フェニル；
ｃ）（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル；または
ｄ）テトラヒドロフラニル
であり；
Ｒ^３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
かつ
Ｒ^４は、
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって場合により置換されていてもよい、
ｂ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ここで、前記シクロアルキルは非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されている；
ｃ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、前記フェニルは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルもしくはＣＦ_３によって一置換もしくは二置換されている；または
ｄ）チエニル
であるか；または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となり、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＯＨであり；
Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；そして
Ｚは、ＣＯ_２−Ｒ^７、ＯＲ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
ｖは、０または２であり；
Ｒ^７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^９は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはエチレン−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
かつ
Ｒ^１０は、
ａ）Ｈ；
ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、これは非置換であるか、またはＣＦ_３によって一置換されている；
ｃ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、これはＣＮまたはＣＯ_２Ｒ^１９によって置換されており、
ここで、
Ｒ^１９はＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである；
ｄ）（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキル、これはＳ−メチル、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、Ｏ−Ｒ^２２およびＮＲ^２３Ｒ^２４からなる群から選択される置換基によって一置換されており；
ここで、
Ｒ^２０は、Ｈであり；
Ｒ^２１は、Ｈであり；
Ｒ^２２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、メチレン−シクロプロピル、メチレン−フェニルまたはメチレン−２−テトラヒドロフランであり；
Ｒ^２３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
Ｒ^２４は、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルまたはＳＯ_２−メチルである；
ｅ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、これは非置換であるか、またはフェニルによって一置換されている；
ｆ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは５または６員であり、かつ非隣接位置で１または２個のＯ原子を含み、そして前記ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはスピロシクロペンチル環もしくはスピロシクロヘキシル環でジェミナルに二置換されている；
ｇ）（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは５、６または７員環であり、それは少なくとも１個のＮ原子を含有し、かつそれは前記Ｎ原子を介して結合されており、そしてそれは、環がアルキレンに結合されているＮ原子に隣接してない位置でＯ、Ｓ（Ｏ）_ｘまたはＮＲ^２５からなる群から選択される１個のヘテロ原子をさらに含有してもよく、そして前記ヘテロシクロアルキル内の任意の炭素原子は、非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルもしくはメチレン−フェニルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されており；
ここで、
ｘは、２であり；
Ｒ^２５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、メチレン−フェニルまたはフェニルであり、それは非置換であるか、もしくはＦ、ＣｌおよびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されている；
ｈ）（Ｃ_０−Ｃ_３）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは５または６員環であり、それは少なくとも１個のＮ原子を含有し、かつ前記Ｎ原子を介して結合されておらず、そしてそれは、Ｎ原子に隣接しない位置に１個のＯ原子をさらに含んでいてもよく、そして前記Ｎ原子は、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、これは非置換であるか、またはＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されている；
ｉｉ）メチレン−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、フェニルは非置換であるか、またはＦおよびＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されている；
ｉｖ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ピリジル；
ｖ）ピリミジニル
からなる群から選択される置換基によって置換されている；
ｉ）８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３イル；
ｊ）９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル；
ｋ）メチレン−４−（オクタヒドロ−キノリジニル）；
ｌ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）_２、４−モルホリニルおよびメチレン−（４−メチル−ピペリジン）−１−イルからなる群から選択される置換基によって一置換されているか、または隣接する位置において基−Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ−によって二置換されている；
ｍ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロアリール、ここで、前記ヘテロアリール環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５または６員環であり；そして前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、またはオキソ（＝Ｏ）によって一置換されている
であるか；
または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらを担持しているＮ−原子と一緒になって
ａ）Ｒ^９およびＲ^１０が結合したＮ原子のみを含有する４、５または６員ヘテロシクロアルキル環、これは、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ＯＲ^２６、ここで、Ｒ^２６は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはメチレン−フェニルである；
ｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^２７、ここで、Ｒ^２７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである；
ｉｉ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、ここで、Ｒ^２８は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり、そしてＲ^２９は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、メチレン−フェニルまたはエチレン−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）_２である；
ｉｉｉ）１−ピペリジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている；
ｉｖ）１−ピペラジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている；
ｖ）４−モルホリニル；
ｖｉ）１−アゼパニル；
ｖｉｉ）２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）
からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｂ）Ｒ^９およびＲ^１０が結合しているＮ原子ならびにＲ^９およびＲ^１０が結合するＮ原子に隣接してない位置でＯ、ＳまたはＮＲ^３０から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有する６または７員ヘテロシクロアルキル環、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環の炭素原子は、非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されており、そしてここで、
Ｒ^３０は、
ｉ）Ｈ；
ｉｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
ｉｉｉ）（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル；
ｉｖ）フェニル、これは非置換であるか、またはＦ、ＣＦ_３もしくはＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されている；
ｖ）メチレン−フェニル、これは非置換であるか、またはＦもしくはＣｌによって一置換もしくは二置換されているか、もしくは隣接位置において基−Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ−によって二置換されている；
ｖｉ）ピリジル
であり；
ｃ）２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル環、これは非置換であるか、または５位の第２のＮ原子において（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メチレン−シクロペンチル、フェニル（これは非置換であるか、もしくはＦによって一置換されている）、メチレン−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＣＦ_３によって一置換されている）からなる群から選択される置換基によって置換されている
であり；
Ｒ^１１は、Ｈであり；
Ｒ^１２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^１３は、Ｈであり；
Ｒ^１４は、ＣＦ_３またはメチレン−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^１５は、シクロプロピルまたはフェニルであり；
Ｒ^１６は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^１７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
そして
Ｒ^１８は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである］
である｝
の化合物、またはその生理学的に許容しうる塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’が、Ｈであり；
Ｒ^１が、
ａ）イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル、１−エチル−プロピル、２−メチル−ブチル、１，３−ジメチル−ブチル、１−イソプロピル−２−メチル−プロピル；
ｂ）シクロペンチル、２−メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチル−シクロヘキシル、２−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル、２−エチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル；
ｃ）メチレン−シクロヘキシル；
ｄ）フェニル、２−クロロ−フェニル、４−トリル
であり；
Ｒ^２が、
ａ）２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピラゾリル；５−イソオキサゾリル、５−メチル−チエン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル
ｂ）フェニル；
ｃ）（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル；または
ｄ）２−テトラヒドロフラニル
であり；
Ｒ^３がＨまたはメチルであり；
かつ
Ｒ^４が
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳメチルによって場合により置換されていてもよい、
ｂ）メチレン−（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル
であるか；
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となり；
Ｒ^５がＨ、メチルまたはＯＨであり；
Ｒ^６がＨまたはメチルであり；
ｎが０、１または２であり；そして
ＺがＣＯ_２−Ｒ^７、ＯＲ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
ｖは、０または２であり；
Ｒ^７は、Ｈであり；
Ｒ^８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^９は、Ｈ、ＣＨ_３であり；
かつ
Ｒ^１０は、
ａ）Ｈ
ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、これは非置換であるか、またはＣＦ_３によって一置換されている；
ｃ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、これはＣＮまたはＣＯ_２Ｒ^１９によって置換されており、
ここで、
Ｒ^１９はＨである；
ｄ）（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキル、これはＳＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、Ｏ−Ｒ^２２およびＮＲ^２３Ｒ^２４からなる群から選択される置換基によって一置換されており；
ここで、
Ｒ^２０は、Ｈであり；
Ｒ^２１は、Ｈであり；
Ｒ^２２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、メチレン−シクロプロピル、メチレン−フェニルまたはメチレン−２−テトラヒドロフランであり；
Ｒ^２３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
Ｒ^２４は、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルまたはＳＯ_２ＣＨ_３である；
ｅ）シクロブチル、シクロペンチルまたは２−フェニル−シクロプロピル；
ｆ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルおよび１，４−ジオキサン−２−イルからなる群から選択される；
ｇ）（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼパニル、４−モルホリニル １，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルおよび１−ピペラジニルからなる群から選択され；ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルもしくはメチレン−フェニルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
ｈ）（Ｃ_０−Ｃ_３）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニルおよび２−モルホリニルからなる群から選択され、そして前記ヒテロシクロアルキルは、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
ｉｉ）メチレン−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル；
ｉｖ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ピリジル；
ｖ）ピリミジニル
からなる群から選択される置換基によって置換されている；
ｉ）８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３イル；
ｊ）９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル；
ｋ）メチレン−４−（オクタヒドロ−キノリジニル）；
ｌ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｍ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロアリール、ここで、前記ヘテロアリール環は、２−チエニル、２−フラニル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、５−テトラゾリルおよび５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルからなる群から選択される
であるか；
または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらを担持しているＮ−原子と一緒になって
ａ）ＣＯ_２Ｈによって置換されたアゼチジニル；
ｂ）ピロリジニル、これは、非置換であるか、または
ｉ）ＯＨ；
ｉｉ）メチレン−ＯＣＨ_３；
ｉｉｉ）メチレン−Ｏ−メチレン−フェニル；
ｉｖ）ＣＯ_２Ｈ；
ｖ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、ここで、Ｒ^２８は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり、そしてＲ^２９は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルである；
ｖｉ）１−ピペラジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている
であり；
ｃ）１−ピペリジニル、これは非置換であるか、または
ｉ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
ｉｉ）メチレン−ＯＣＨ_３；
ｉｉｉ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、ここで、Ｒ^２８は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり、そしてＲ^２９はメチレン−フェニルまたはエチレン−Ｎ（ＣＨ_３）_２である
ｉｖ）１−ピペリジニル、これはメチルによって一置換されている；
ｖ）１−ピペラジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている；
ｖｉ）４−モルホリニル；
ｖｉｉ）１−アゼパニル；
ｖｉｉｉ）２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）
からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｄ）４−モルホリニル、これはメチルによって二置換されている；
ｅ）４−チオモルホリニル；
ｆ）ピペラジニル、これは、
ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
ｉｉ）（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル；
ｉｉｉ）フェニル、これは非置換であるか、またはＦ、ＣＦ_３もしくはＯＣＨ_３によって一置換されている；
ｉｖ）メチレン−フェニル、これは非置換であるか、または隣接位置において基−Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ−によって二置換されている；
ｖ）ピリジル
からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｇ）アゼパニル、これはメチレン−フェニルによって置換されており、それは非置換であるか、またはＦもしくはＣｌによって一置換もしくは二置換されている；
ｃ）２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル環、これは非置換であるか、または５位の第２のＮ原子において（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メチレン−シクロペンチル、フェニル（これは非置換であるか、もしくはＦによって一置換されている）、メチレン−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＯＣＨ_３またはＣＦ_３によって一置換されている）からなる群から選択される置換基によって置換されている
であり；
Ｒ^１１は、Ｈであり；
Ｒ^１２は、ＣＨ_３であり；
Ｒ^１３は、Ｈであり；
Ｒ^１４は、ＣＦ_３またはメチレン−ＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１５は、シクロプロピルまたはフェニルであり；
Ｒ^１６は、ＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、ＨまたはＣＨ_３であり；
そして
Ｒ^１８が、ＣＨ_３である］
である、
任意の立体異性体形態、もしくは任意の比率の立体異性体形態の混合物にある請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその生理学的に許容しうる塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’がＨであり；
Ｒ^１が１−エチル−プロピルであり；
Ｒ^２が３−チエニルであり；
Ｒ^３がＨであり；
Ｒ^４が２−メチル−プロピルであり；
ｎが０、１、２であり；
そして
ＺがＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０である
請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’がＨであり；
Ｒ^１が１−エチル−プロピルまたは２−メチル−シクロヘキシルであり；
Ｒ^２が３−チエニルであり；
Ｒ^３がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
かつ
Ｒ^４が
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって場合により置換されていてもよい、
ｂ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ここで、前記シクロアルキルは非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されている
であるか；
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となり、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されており；
ｎが０であり；
そして
ＺがＣＯ_２−Ｈである
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物である。

【請求項5】

Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’がＨであり；
Ｒ^１が１−エチル−プロピルまたは２−メチル−シクロヘキシルであり；
Ｒ^２が３−チエニルであり；
Ｒ^３がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
かつ
Ｒ^４が
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって場合により置換されていてもよい、
ｂ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ここで、前記シクロアルキルは非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されている
であるか；
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となり、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されており；
Ｒ^５がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＯＨであり；
Ｒ^６がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
ｎが１であり；
そして
ＺがＣＯ_２−Ｈである
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。

【請求項6】

Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’がＨであり；
Ｒ^１が１−エチル−プロピルまたは２−メチル−シクロヘキシルであり；
Ｒ^２が３−チエニルであり；
Ｒ^３がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
かつ
Ｒ^４が
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって場合により置換されていてもよい、
ｂ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ここで、前記シクロアルキルは非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されている
であるか；
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となり、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されており；
Ｒ^５がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＯＨであり；
Ｒ^６がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
ｎが２であり；
そして
ＺがＣＯ_２−Ｈである
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。

【請求項7】

Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’がＨであり；
Ｒ^１が１−エチル−プロピルであり；
Ｒ^２が３−チエニルであり；
Ｒ^３がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
かつ
Ｒ^４が
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって場合により置換されていてもよい、
ｂ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ここで、前記シクロアルキルは非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されている
であるか；
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となり、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されており；
Ｒ^５がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＯＨであり；
Ｒ^６がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
ｎが１または２であり；
そして
ＺがＯＲ^８、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＮ、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
ｖは、０または２であり；
Ｒ^７は、Ｈであり；
Ｒ^１１は、Ｈであり；
Ｒ^１２は、ＣＨ_３であり；そして
Ｒ^１３は、Ｈである）
である
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。

【請求項8】

Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’がＨであり；
Ｒ^１が１−エチル−プロピルであり；
Ｒ^２が３−チエニルであり；
Ｒ^３がＨであり；
かつ
Ｒ^４が２−メチル−プロピルであり；
ｎが０であり；
そして
ＺがＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であり、
ここで、
Ｒ^９は、Ｈまたはメチルであり；
かつ
Ｒ^１０は、
ｃ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、これはＣＮによって置換されている
ｄ）（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキル、これはＮＲ^２３Ｒ^２４から選択される置換基によって一置換されており；
ここで、
Ｒ^２３は、Ｈであり；
Ｒ^２４は、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルまたはＳＯ_２メチルである；
ｍ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロアリール、ここで、前記ヘテロアリール環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５または６員環であり；そして前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、またはオキソ（＝Ｏ）によって一置換されている
であるか；
または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらを担持しているＮ−原子と一緒になって
ａ）Ｒ^９およびＲ^１０が結合したＮ原子のみを含有する４、５または６員ヘテロシクロアルキル環、これは、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ＯＲ^２６、ここで、Ｒ^２６はＨである；
ｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^２７、ここで、Ｒ^２７はＨである
である
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。

【請求項9】

１ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
６ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
１１ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１２ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
１５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１６ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１８ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
２１ （Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２２ （Ｓ）−３−シクロブチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２３ （Ｓ）−３−シクロブチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２４ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
２５ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ペンタン酸
２６ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５，５，５−トリフルオロ−ペンタン酸
２７ ５，５，５−トリフルオロ−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
２９ ３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３３ ３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３４ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
３５ ４−メチル−１−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
３６ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−メチル−シクロヘキシル）−プロピオン酸
３８ １−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
３９ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４０ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４７ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５，５−ジメチル−ヘキサン酸
４８ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
５１ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
５２ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
５３ （３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
５４ （３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ヘキサン酸
５５ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
５６ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
５７ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
５８ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
５９ ４−エチル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
６０ （Ｓ）−４−シクロペンチル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
６１ （Ｓ）−４−シクロペンチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
６２ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
６３ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
６４ （１−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
６６ （１−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
６７ （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸
６８ （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸
７０ （Ｒ）−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７１ （４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘプタン酸
７２ （４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７３ （３Ｒ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
７４ （３Ｒ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
７５ （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸
７６ （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸
７７ （３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７８ （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７９ （３Ｓ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
９１ （Ｓ）−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９２ （２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９５ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１０１ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０７ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１１４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１２１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
１２３ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチルスルファニル−酪酸
１２５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１３０ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１３９ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１４６ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１５３ （２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
１５５ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１６１ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１６２ （Ｒ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１６３ （Ｒ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−６−メチル−ヘプタン酸
４１２ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１３ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１４ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１５ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４２０ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２１ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２２ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２３ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２４ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２６ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２７ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４３６ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３７ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３８ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３９ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４４０ （Ｒ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
４４１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
４４２ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４３ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４８ （Ｓ）−３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４９ （Ｒ）−３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５０ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５１ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５２ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４５３ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４５４ （Ｓ）−４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５５ （Ｒ）−４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５６ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５７ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５８ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４５９ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４６０ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６１ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６２ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４６３ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４６４ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
４６５ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
４６６ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
４６７ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
４６８ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
４６９ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、その生理学的に許容しうる塩、またはそれらの生理学的に許容しうる溶媒和物。

【請求項10】

医薬として使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項11】

医薬として使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物もしくはその生理学的に許容しうる塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。

【請求項12】

冠動脈性心疾患、脳卒中、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病心不全、駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能障害、心筋梗塞後の左心室機能障害、心肥大、心筋リモデリング、梗塞後または心臓手術後の心筋リモデリングおよび心臓弁膜症を含む心血管疾患を予防および治療するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物もしくはその生理学的に許容しうる塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。

【請求項13】

代謝性症候群、インスリン抵抗性、真性糖尿病、後期糖尿病合併症、糖尿病性大血管病および微小血管病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害および心臓自律神経障害を予防および治療するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物もしくはその生理学的に許容しうる塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。

【請求項14】

ＣＮＳ依存性および非依存性作用によって体液恒常性が乱れた疾患、急性および慢性腎不全、高血圧、肺高血圧、門脈高血圧および収縮期高血圧を予防および治療するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物もしくはその生理学的に許容しうる塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。

【請求項15】

血管透過性および非機能性血管の増加、血管肥大、血管リモデリング血管硬化、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、再狭窄、血栓症、血管透過性障害、虚血、再灌流傷害、心臓、腎臓および網膜の虚血および／または再灌流傷害を予防および治療するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物もしくはその生理学的に許容しうる塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式Ｉ

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＺは、下記のとおり定義される）の化合物のベンゾイミダゾールカルボン酸アミドに関する。式Ｉの化合物は、ＡＰＪ受容体モジュレーターであり、例えば、血圧上昇に関連する疾患の治療に有用である。さらに、本発明は、特に、医薬中の活性成分としての式Ｉの化合物の使用およびそれを含む医薬組成物に関する。

【0002】

アペリン受容体（ＡｐｌｎＲ、別名ＡＰＪ、別名Ａｇｔｒｌ−１）は、１９９３年に最初に特定されたＧタンパク質共役受容体である（非特許文献１）。それは、内皮、心筋、血管平滑筋、脂肪組織を含むいくつかの組織において、そして脳の至る所で発現される（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。アペリンと呼ばれるこの受容体に対するペプチドリガンドは、最初に１９９８年に脱オーファン化された（非特許文献７）。すべてのアペリンは、単一の前駆体から生じ、これは未知のプロテアーゼによって切断されてより小さなペプチドになる７７個のアミノ酸プレプロペプチドである。アペリンは、アペリン受容体上に独特な活性化ファルマコフォアを形成するｃ末端保存配列を有する。いくつかの刊行物は、商業的に入手可能な免疫測定法を用いた異なる患者集団からの血漿試料のアペリンペプチドの定量を記載する。しかし、より精密な一体型の液体クロマトグラフィーおよびタンデム型質量分析アッセイを記載する最近の刊行物の観点から、種々のアペリンペプチドを絶対定量するためには、すべての免疫測定法の結果を見直す必要がありうる。（非特許文献８）。驚くべきことに、これらの著者らは、免疫測定法によって示された量の循環アペリンの５つの主要形態を検出することができなかった。血漿アペリンの主要な供給源は、現在、不明であるが、血管内皮、心臓の心房および脂肪細胞が重要な寄与因子であると考えられる（非特許文献９；非特許文献１０）。

【0003】

アペリンの投与は、種々の前臨床モデルで血管拡張を生じ、したがって、齧歯動物では静脈内投与によって平均動脈圧、全身の静脈緊張ならびに心臓の前負荷および後負荷が低下する（総説については、非特許文献１１を参照のこと）。齧歯動物におけるアペリンの血管拡張は内皮に依存しており、一酸化窒素およびプロスタサイクリン依存性経路を通して仲介される。Ishidaおよび同僚は、２００４年に、アペリン受容体の機能性ノックダウンによってアペリンの血圧低下作用が消失したことを示し、アペリンの血管作用がアペリン受容体によって特異的に仲介されることを確認した（非特許文献１２）。

【0004】

前臨床研究におけるアペリンの血管作用は、ヒトでの類似の作用につながる（非特許文献１３；非特許文献１４）。アペリンの注入は、心不全患者および心不全患者の健常対照群において、心拍数を高めることなく、前腕および冠動脈の血流を増加させ、平均動脈圧および末梢血管抵抗を低下させた。心係数の増加を認めることができ、これは、心筋の直接作用（下を参照のこと）ならびに／または末梢循環の前負荷および後負荷の低下のいずれかによって説明されうる。ヒトでは、アペリンによる血管拡張は、一酸化窒素合成酵素阻害中に２／３まで低下するが、プロスタサイクリン阻害によって影響を受けない。

【0005】

アペリン受容体は、直接心臓の動きとつながっている。in vitroにおいて外因性アペリンは、ナノモル以下の濃度で心房細片（非特許文献１５）および全ラット心臓（非特許文献１６）において収縮性を高める。健常な齧歯動物において、アペリンの急性注入は、負荷条件におけるその作用とは関係なく心筋収縮性を高める。現在の強心薬の中では独特なことに、慢性投与によって、左心室肥大を誘導することなく心拍出量の持続性の増加を生じる（非特許文献１７）。アペリン欠損マウスは、初期ライフサイクルで正常なまたはわずかに障害があるだけの基礎心機能を示すが、６ヵ月齢から進行性の心機能障害を示し、慢性の圧負荷にかけられたとき、重度の心不全を発症する（非特許文献１８）。

【0006】

心筋細胞のアペリンの収縮性作用における細胞内カルシウムの関与に関して議論の余地がある結果が発表されている。２つのグループは、細胞内カルシウムがシグナル伝達機構ではないと記載した。しかし、他のグループは、機能不全のラットトラベキュラ（failing rat trabeculae）および単離された心筋細胞における細胞内カルシウムイオン過渡応答の振幅において少なくとも適度な増加を報告した（非特許文献１９；非特許文献２０。

【0007】

さらに、前臨床モデルにおけるアペリンの作用が記載されている。アペリンは、バソプレッシンに対する重要な対抗制御的な役割を有することがあり、そのため、体液の恒常性を有することがある。また、アペリンおよびＡＰＪ受容体は、両方とも腎臓および脳の多くの領域で発現される。体液の恒常性に関与する特定の脳領域での合成は、バソプレッシンによって調節される。それとは反対に、アペリンの大脳内注射は、バソプレッシン放出を直接阻害し、血漿バソプレッシン濃度における４０％の低下を導く（非特許文献２１）。

【0008】

代謝性症候群に対するアペリンの関連は、前臨床データによって示唆されている。アペリンは、脂肪組織によって産生され、アディポサイトカインとしてグルコースおよび脂質代謝に影響を及ぼしうる（非特許文献２２）。１ｐｙｒ−アペリン−１３の急性静脈内投与は、正常および肥満インスリン抵抗性マウスにおけるグルコース利用を刺激する（非特許文献２３）。これらの急性作用は、骨格筋へのグルコース取り込みにおける１ｐｙｒ−アペリン−１３の直接作用によって説明された。アペリン欠損マウスは、インスリン感受性が低下しており、それはミニポンプを介したアペリンの亜慢性補充によって是正することができる。さらに、インスリン抵抗性のホモ接合レプチン受容体突然変異体マウス（ｄｂ／ｄｂマウス）では、同様の亜慢性投与によってグルコース利用が改善される（非特許文献２４）。アペリン受容体ノックアウトマウスのグルコース利用の結果は、発表されていない。さらに、アペリンが、ヒトのグルコース処理に著しい影響を及ぼすかどうかはまだ報告されていない。

【0009】

臨床および前臨床プロファイルは、異なる患者集団および適応症でアペリン受容体アゴニストの適用を示唆する。心不全において、アペリンは、左心室肥大を誘導することなく、心筋収縮性の増強において独特の血行動態プロファイルを示す。並行して、心室前負荷および後負荷は、末梢抵抗の低下によって低下する。前臨床モデルにおいて、アペリンは、正常心筋と比較して機能不全において少なくとも同程度まで収縮性を高める（非特許文献２５）。受容体およびリガンド発現の変化にかかわらず、これら研究は、受容体のアゴニズムが確定された心不全の状況で減弱しないことを示す。アペリン急性注入による臨床研究からの第１のデータは、有望である。アセチルコリンと対照的に、別の血管活性原理、アペリンの血管および心臓の血行動態作用は、慢性心不全患者で保たれる（非特許文献２６）。これらの患者は、最適な薬理学的治療を受けており、アペリンの作用が、ＡＣＥ阻害薬および／またはβ遮断薬のような確立された心不全療法に対して相加的であったことを示唆している。罹患した心臓を対象とする療法に関して、急性心筋梗塞後のアペリンの有益な急性作用は、予見されうる。２つのグループは、急性心筋虚血および再灌流の前臨床モデルにおいて再灌流時のアペリンの投与が心筋損傷を強く低下させることを報告した（非特許文献２７；非特許文献２８）。両グループは、この心臓保護機構の根底にあるシグナル伝達に関して反対の結果を発表した。Simpkinらは、ホスファチド−３−キナーゼ、ＡＫＴキナーゼおよびＰ７０Ｓ６キナーゼの活性化に基づく機構を支持するが、Kleinzらは、この経路の活性化を確認することができなかった。しかし、ＰＩ−３−キナーゼ、ＡＫＴ−キナーゼおよびｐ７０Ｓ６キナーゼと独立したシグナル伝達経路によっても虚血再灌流障害におけるアペリン受容体アゴニストの有益な作用が説明されうる。アペリンは、再灌流障害サルベージキナーゼ経路内の鍵となる成分の活性およびリン酸化の両方を高める（非特許文献２９）。この生存促進経路は、ミトコンドリア機能を保つことによって虚血再灌流障害の軽減と関連することが知られている。プレコンディショニング剤（preconditioning agent）は、診療の実施において困難であるという事実にもかかわらず、アペリン受容体アゴニストは、急性心筋梗塞の直後に、再灌流溶液と共に投与してもよく、それによって、心臓病患者の生存および機能の回復の両方における利益を示す。特に経口生物学的に利用可能な小分子アペリン受容体アゴニストの別の適用は、急性心筋梗塞の患者において再灌流中に静脈内製剤によって開始し、例えば、その後、診療所の外で、同じ薬物成分の生物学的に利用可能な経口製剤により継続できた。さらにまた、アペリン受容体アゴニストの静脈内または経口投与は、急性心不全の患者において想定することができた。非常に多くの場合急性心不全は、慢性心不全の進行において、悪化しているが、心筋梗塞の徴候がない疾患の急性エピソードとして自然発生的に発症する。その場合、患者は入院し、入院中は、罹患心筋の収縮性を高める薬剤によって安定化される。アペリン受容体アゴニストは、独特の血行動態プロファイルを示し、このような患者における安全かつ効率的な使用を示唆する。

【0010】

また、アペリン受容体のアゴニストは、新規なクラスの抗高血圧剤となりうる。前臨床モデルでは、正常血圧の対照と比較して高血圧動物において大きく上昇した血圧は、アペリンペプチドの投与によって低下した。第１の臨床研究では、正常血圧の中年対象において、血圧低下における適度であるが、有意な作用を示すことができた。静脈内に適用されたアペリンペプチドが、正常血圧対高血圧ラットの状況と同様に、高血圧患者集団において血圧をより大きく低下させるかどうかは、調べる必要がある。高血圧患者におけるアペリンペプチドの適用は、静脈内投与経路の必要によって強く制限されている。しかし、本特許出願で請求される小分子アペリン受容体アゴニストは、より良好な経口生物学的利用能のため、これらの患者においてもっと幅広い適用を有しうる。

【0011】

アペリン受容体アゴニストは、血管に基づくさらなる疾患において有益な作用を有すると考えられる。アポリポタンパク質Ｅが欠損したアテローム硬化性マウスにおいて、アペリン注入は、アテローム性動脈硬化の進行を阻害し、血圧と無関係なアンギオテンシンＩＩにより促進された有害作用を完全に抑止する（非特許文献３０）。そして、アペリン受容体リガンドおよびアポリポタンパク質Ｅが欠損した二重ノックアウトマウスでは、アポリポタンパク質Ｅの単一ノックアウトに対する比較においてアテローム性動脈硬化の促進を認めることができた。また、アペリン受容体およびアポリポタンパク質Ｅ ａｐｏＥのマウス複合ノックアウトモデルでは、アペリン受容体のプロアテローム硬化作用（pro-atherosclerotic effects）が記載されていることに言及しおく必要がある（非特許文献３１）。全体として、これらの結果は、以下と一致させることが困難である。認められた差異は、おそらくほとんど、かなり異なる脂肪食餌療法または異なる遺伝的バックグラウンドおよびいわゆるオフターゲットの遺伝的作用によって最も良好に説明される。アテローム性動脈硬化の進行における作用と独立して、アペリン処置は、腹部大動脈瘤のマウスモデルにおいて動脈瘤を５０％まで減少することになったが（非特許文献３２）、著者らによって、作用は、血管壁内の直接的な抗炎症作用によると説明された。

【0012】

さらにまた、アペリン受容体アゴニストは、新たに形成された血管の成熟に重要な役割を果たし得る。Kidoyaら（非特許文献３３）は、最近、マウスにおける後肢虚血後の血管リモデリングのモデルにおいて、アペリンが、機能回復のため拡張された非漏出性血管への成熟を誘導すると記載した。特に、低酸素条件下でＶＥＧＦにより誘導された病理学的に高められた血管透過性は、アペリンによって是正されると考えられる。

【0013】

ヒトにおいて、アペリンは、健常対象の腕抵抗血管において一酸化窒素介在性の血管拡張を生じる。有望な前臨床データに基づいて、ヒト血管性疾患の防止におけるアペリン受容体アゴニストの役割は、さらに研究する価値がある。経口生物学的利用能は、より容易な慢性投与経路を可能にするため、これらの研究は、本特許出願に請求されるような小分子アペリン受容体アゴニストによって強く促進されることになる。

【0014】

代謝性症候群および糖尿病の患者では、アペリン受容体アゴニストは、さらなる利益を提供しうる。また、アペリンは脂肪組織によって産生され、アディポサイトカインとしてグルコースおよび脂質代謝に影響を及ぼす。アペリン受容体リガンドのないマウスは、インスリン感受性が低下しており、それは外因性アペリンの投与によって是正することができる。グルコース負荷後のグルコース利用におけるアペリンの急性および亜慢性の陽性作用は、インスリン抵抗性動物の系統において記載されている。これらの作用のヒトへの変換を実施する必要があるが、アペリン受容体アゴニストは、特に、代謝性症候群および糖尿病で増加した血漿グルコース負荷が十分に処理されないインスリン抵抗性患者にさらなる治療選択肢を提供しうる。血糖低下ならびに血管および心臓の恒常性において同時に起こる有益な作用は、血糖のみに影響を及ぼす治療原理の独特の利点であり、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎症および糖尿病性神経障害のような大血管および微小血管性糖尿病後期合併症への道を開く。経口生物学的に利用可能な小分子アペリン受容体アゴニストは、静脈内または皮下投与経路に制限されるわけではないと考えられるため、これらの適用領域を強く活性化することになるであろう。

【0015】

特に安全性および選択性からみて、さらなる有効な低分子量ＡＰＪモジュレーターが、引き続き必要とされている。本発明は、式Ｉのベンゾイミダゾールカルボン酸化合物を提供することによって、この要求を満たす。

【0016】

医薬の適用に有用であるベンゾイミダゾールカルボン酸誘導体は、例えば特許文献１（ノボノルディスク（NovoNordisk））、特許文献２（アストラゼネカ（Astra Zeneca））、特許文献３、特許文献４（ベーリンガーインゲルハイム（Boehringer Ingelheim））および特許文献５（シェーリング社（Schering Corp.））に、すでに開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0017】

【特許文献1】ＷＯ０３０５３９３８

【特許文献2】ＷＯ２００４１０８６８８

【特許文献3】ＷＯ９９０４００７２

【特許文献4】ＷＯ０３０１４３７７

【特許文献5】ＷＯ２００８１５３７０１

【非特許文献】

【0018】

【非特許文献1】O'Dowd et al. Gene 1993;136:355-60

【非特許文献2】Farkasfalvi et al. Biochem Biophys Res Commun 2007;357:889-95

【非特許文献3】Hosoya et al. J Biol Chem 2000;275:21061-7

【非特許文献4】Kleinz et al. Regul Pept 2005;126:233-240

【非特許文献5】Medhurst et al. J Neurochem 2003;84:1162-1172

【非特許文献6】De Mota et al. Neuroendocrinology 2000;72:400-407

【非特許文献7】Tatemoto et al. Biochem Biophys Res Commun 1998;251:471-476

【非特許文献8】Mesmin et al. Rapid Commun Mass Spectrom. 2010;24: 2875-2884

【非特許文献9】Foldes et al. Biochem Biophys Res Commun 2003;308:480-485

【非特許文献10】Bocher et al. Endocrinology 2005;146:1764-1771. Epub 2005 Jan 27

【非特許文献11】Barnes et al. Heart 2010, 96:1011-1016

【非特許文献12】Ishida et al. 2004, J Biol Chem;279:25, 25274-25279

【非特許文献13】Japp et al., 2008 J Am Coll Cardiol 2008;52:908-913

【非特許文献14】Japp et al. Circulation 2010;121:1818-1827

【非特許文献15】Maguire et al. Hypertension 2009;54:598-604

【非特許文献16】Szokodi et al. Circ. Res. 2002;91, 434-440

【非特許文献17】Ashley et al. Cardiovasc Res 2005;65:73-82

【非特許文献18】Kuba et al. Circ Res 2007;101,e§2-42

【非特許文献19】Dai et al.Eur J Pharmacol 2006;553;222-228

【非特許文献20】Wang et al. Am J Physiol heart circ Physiol 2008;294;H2540-46

【非特許文献21】Reaux-Le Goazigo et al. Endocrinology 2004;145:4392-4400

【非特許文献22】Boucher et al. Endocrinology 2005;146:1764-1771

【非特許文献23】Dray C et al. Cell Metab 2008;8:437-445

【非特許文献24】Yue et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 298:E59-67

【非特許文献25】Dai et al. Eur J Pharmacol 2006;553:222-228

【非特許文献26】Japp et al. Circulation 2010;121:1818-1827

【非特許文献27】Kleinz et al. Regul Pept 2008;146:271-277

【非特許文献28】Simpkin et al. Basic Res Cardiol 2007;102:518-28

【非特許文献29】Smith et al. Cardiovasc Drugs Ther 2007;21:409-414

【非特許文献30】Chun et al. J Clin Invest 2008;118:3343-3354

【非特許文献31】Hashimoto et al. Am J Pathol 2007:108:1432-1438

【非特許文献32】Leeper et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009;296:H1329-1335

【非特許文献33】Kidoya et al. Blood 2010;115;3166-3174

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0019】

したがって、本発明の主題は、任意の立体異性体形態、もしくは任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Ｉ

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

｛式中、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、互いに独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルであり；
Ｒ^１は、
ａ）（Ｃ_４−Ｃ_７）−アルキル；
ｂ）（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルキル、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルもしくはＣＦ_３によって一置換されている；
ｃ）メチレン−シクロヘキシル；
ｄ）フェニル、これは非置換であるか、またはメチルもしくはＣｌによって一置換されている
であり；

【0020】

Ｒ^２は、
ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール、ここで、上記５員ヘテロアリールは非置換であるか、またはＣｌまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されている；
ｂ）フェニル；
ｃ）（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル；または
ｄ）テトラヒドロフラニル
であり；
Ｒ^３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；かつ
Ｒ^４は、
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって場合により置換されていてもよい、
ｂ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ここで、上記シクロアルキルは非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されている；
ｃ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、上記フェニルは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルもしくはＣＦ_３によって一置換もしくは二置換されている；または
ｄ）チエニル
であるか；または

【0021】

Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となり、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＯＨであり；
Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；そして
Ｚは、ＣＯ_２−Ｒ^７、ＯＲ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
ｖは、０または２であり；
Ｒ^７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^９は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはエチレン−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
かつ

【0022】

Ｒ^１０は、
ａ）Ｈ；
ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、これは非置換であるか、またはＣＦ_３によって一置換されている；
ｃ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、これはＣＮまたはＣＯ_２Ｒ^１９によって置換されており、
ここで、
Ｒ^１９はＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである；
ｄ）（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキル、これはＳ−メチル、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、Ｏ−Ｒ^２２およびＮＲ^２３Ｒ^２４からなる群から選択される置換基によって一置換されており；
ここで、
Ｒ^２０は、Ｈであり；
Ｒ^２１は、Ｈであり；
Ｒ^２２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、メチレン−シクロプロピル、メチレン−フェニルまたはメチレン−２−テトラヒドロフランであり；
Ｒ^２３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
Ｒ^２４は、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルまたはＳＯ_２−メチルである；
ｅ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、これは非置換であるか、またはフェニルによって一置換されている；
ｆ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは５または６員であり、かつ非隣接位置で１または２個のＯ原子を含み、そして上記ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはスピロシクロペンチル環もしくはスピロシクロヘキシル環でジェミナルに二置換されている；
ｇ）（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは５、６または７員環であり、それは少なくとも１個のＮ原子を含有し、かつそれは上記Ｎ原子を介して結合されており、そしてそれは、環がアルキレンに結合されているＮ原子に隣接してない位置でＯ、Ｓ（Ｏ）_ｘまたはＮＲ^２５からなる群から選択される１個のヘテロ原子をさらに含有してもよく、そして上記ヘテロシクロアルキル内の任意の炭素原子は、非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルもしくはメチレン−フェニルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されており；
ここで、
ｘは、２であり；
Ｒ^２５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、メチレン−フェニルまたはフェニルであり、それは非置換であるか、もしくはＦ、ＣｌおよびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されている；
ｈ）（Ｃ_０−Ｃ_３）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは５または６員環であり、それは少なくとも１個のＮ原子を含有し、かつ上記Ｎ原子を介して結合されておらず、そしてそれは、Ｎ原子に隣接しない位置に１個のＯ原子をさらに含んでいてもよく、そして上記Ｎ原子は、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、これは非置換であるか、またはＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されている；
ｉｉ）メチレン−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、フェニルは非置換であるか、またはＦおよびＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基によって置換されている；
ｉｖ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ピリジル；
ｖ）ピリミジニル
からなる群から選択される置換基によって置換されている；
ｉ）８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３イル；
ｊ）９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル；
ｋ）メチレン−４−（オクタヒドロ−キノリジニル）；
ｌ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）_２、４−モルホリニルおよびメチレン−（４−メチル−ピペリジン）−１−イルからなる群から選択される置換基によって一置換されているか、または隣接する位置において基−Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ−によって二置換されている；
ｍ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロアリール、ここで、上記ヘテロアリール環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５または６員環であり；そして上記ヘテロアリール環は、非置換であるか、またはオキソ（＝Ｏ）によって一置換されている
であるか；
または

【0023】

Ｒ^９およびＲ^１０は、それらを担持しているＮ−原子と一緒になって
ａ）Ｒ^９およびＲ^１０が結合したＮ原子のみを含有する４、５または６員ヘテロシクロアルキル環、これは、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ＯＲ^２６、ここで、Ｒ^２６は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはメチレン−フェニルである；
ｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^２７、ここで、Ｒ^２７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである；
ｉｉ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、ここで、Ｒ^２８は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり、そしてＲ^２９は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、メチレン−フェニルまたはエチレン−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）_２である；
ｉｉｉ）１−ピペリジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている；
ｉｖ）１−ピペラジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている；
ｖ）４−モルホリニル；
ｖｉ）１−アゼパニル；
ｖｉｉ）２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）
からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｂ）Ｒ^９およびＲ^１０が結合しているＮ原子ならびにＲ^９およびＲ^１０が結合するＮ原子に隣接してない位置でＯ、ＳまたはＮＲ^３０から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有する６または７員ヘテロシクロアルキル環、ここで、上記ヘテロシクロアルキル環の炭素原子は、非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されており、そしてここで、
Ｒ^３０は、
ｉ）Ｈ；
ｉｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
ｉｉｉ）（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル；
ｉｖ）フェニル、これは非置換であるか、またはＦ、ＣＦ_３もしくはＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されている；
ｖ）メチレン−フェニル、これは非置換であるか、またはＦもしくはＣｌによって一置換もしくは二置換されているか、もしくは隣接位置において基−Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ−によって二置換されている；
ｖｉ）ピリジル
であり；
ｃ）２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル環、これは非置換であるか、または５位の第２のＮ原子において（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メチレン−シクロペンチル、フェニル（これは非置換であるか、もしくはＦによって一置換されている）、メチレン−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＣＦ_３によって一置換されている）からなる群から選択される置換基によって置換されている
であり；
Ｒ^１１は、Ｈであり；
Ｒ^１２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^１３は、Ｈであり；
Ｒ^１４は、ＣＦ_３またはメチレン−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^１５は、シクロプロピルまたはフェニルであり；
Ｒ^１６は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ^１７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
そして
Ｒ^１８は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである］
である｝
の化合物、またはその生理学的に許容しうる塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。

【0024】

構成要素、例えば基、置換基、ヘテロ環員、数または他の特徴、例えばアルキル基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３などのような基は、式Ｉの化合物において数回現れることができ、全て互いに独立して記載された意味のいずれかを有することができ、各場合、互いに同一または異なることができる。例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同一または異なることができる。

【0025】

本明細書に用いるように、「含有する」および「含む」という用語は、開かれた非限定的な意味で用いる。本明細書に用いるように、「（Ｃ_１−Ｃ_８）」または「（Ｃ_５−Ｃ_８）」などの用語は、それぞれ１〜８個または５〜８個の炭素原子を有する部分のことをいう。「（Ｃ_０−Ｃ_６）−アルキル」または「（Ｃ_０−Ｃ_６）−アルキレン」のような用語の中で、「Ｃ_０−アルキル」または「（Ｃ_０）−アルキレン」は、結合のことをいうか、または非置換「（Ｃ_０）−アルキル」の場合、それは水素のことをいう。

【0026】

「アルキル」という用語は、本明細書に用いるように、飽和した一価の炭化水素基のことをいう。「アルケニル」という用語は、本明細書に用いるように、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む一価の炭化水素基のことであり、各二重結合はＥまたはＺ配置を有することができる。「アルキニル」という用語は、本明細書に用いるように、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む一価の炭化水素基のことをいう。アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、線状、すなわち直鎖、または分枝状であることができる。また、これは、それらが他の基、例えばアルキルオキシ基（＝アルコキシ基、Ｏ−アルキル基）、アルキルオキシカルボニル基もしくはアルキル置換されたアミノ基の一部であるとき、またはそれらが置換されるときにも適用される。それぞれの定義に応じて、アルキル基の炭素原子数が、１、２、３、４、５、６、７もしくは８、または１、２、３、４、５もしくは６、または１、２、３もしくは４、または１、２もしくは３であることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチルを含むペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチルおよびイソヘキシルを含むヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。アルケニル基およびアルキニル基の二重結合および三重の結合は、任意の位置に存在することができる。本発明の一実施態様において、アルケニル基は１つの二重結合を含み、そしてアルキニル基は１つの三重の結合を含む。本発明の一実施態様において、アルケニル基またはアルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、そして、二重結合または三重結合の一部でない炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している。アルケニルおよびアルキニルの例は、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（＝アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、プロパ−２−イニル（＝プロパルギル）、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ヘキサ−４−イニルまたはヘキサ−５−イニルである。置換されたアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、それぞれの化合物が薬物物質としての使用といった所望の目的にとって十分に安定であり、かつ適していれば、任意の位置で置換されうる。具体的な基および式Ｉの化合物が、薬物物質としての使用といった所望の目的にとって十分に安定であり、かつ適しているという必要条件は、一般に式Ｉの化合物におけるすべての基の定義に関して適用される。

【0027】

互いに独立し、かつ任意の他の置換基と独立して、アルキル基、二価のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、任意の位置であることができる１つまたはそれ以上のフッ素置換基によって、場合により置換され、すなわち、上記の基は、フッ素置換基によって非置換であることができるか、またはフッ素置換基によって、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３個、または１、２、３、４、５、６、７、８もしくは９個、または１、２、３、４、５、６もしくは７個、または１、２、３、４もしくは５個、または１、２もしくは３個、または１もしくは２個のフッ素置換基によって置換されることができる。フッ素置換された上記の基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ヘプタフルオロイソプロピル、−ＣＨＦ−、−ＣＦ_２−、−ＣＦ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＦ_２−、−ＣＦ_２−ＣＦ_２−、−ＣＦ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＦ_３）_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＦ_２−、−ＣＦ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、１−フルオロ−シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロシクロヘキシルである。アルキルの部分がフッ素置換されているアルキルオキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよび３，３，３−トリフルオロプロポキシである。

【0028】

「アルカンジイル」または「アルキレン」という用語は、本明細書に用いるように、飽和した二価の炭化水素基のことをいう。「アルケンジイル」という用語は、本明細書に用いるように、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、各二重結合がＥまたはＺ配置を有することができる、二価の炭化水素基のことをいう。「アルキンジイル」という用語は、本明細書に用いるように、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む二価の炭化水素基のことをいう。適用できる限り、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基に関する上記の説明は、アルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイル基に同様に適用され、したがって、それらは同様に線状および分枝状であることができる。二価のアルキル基の例は、−ＣＨ_２−（＝メチレン基）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。

【0029】

「シクロアルキル」という用語は、本明細書に用いるように、特に明記しない限り、飽和または部分的に飽和炭化水素環系の一価の基のことであり、これは、単環式、二環式または三環式であることができ、すなわち１、２または３個の環を含むことができる。二環式または三環式環系は、縮合環系であることができ、ここでは、２つの隣接する環が２つの隣接する炭素原子を共有する。二環式または三環式環系は、スピロ環系またはジ−スピロ環系であることができ、ここでは、２つの隣接する環が１つの炭素原子を共有する。また、三環式環系は、二環式スピロ環系にもう１つの環が結合したものであることができ、それは、後者の環と、それが結合するスピロ環系中の環とは、２つの隣接する炭素原子を共有することを意味し；本明細書では、後者の環は、芳香族、飽和または部分的に飽和環であることができる。また、二環式または三環式系は、非縮合または架橋環系であることができ、ここでは、２つの隣接する環が２つの非隣接炭素原子を共有する。二環式または三環式環は、スピロ原子または橋頭原子を除く任意の環原子によって結合されることができる。単環式シクロアルキル基において、環炭素原子の数は、３、４、５、６、７または８個であることができる。本発明の一実施態様において、シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、他の任意のシクロアルキル基の環炭素原子の数と独立して、３、４、５または６個、別の実施態様において、３、４または５個、別の実施態様において、３または４個、別の実施態様において、３個、別の実施態様において、５、６または７個、別の実施態様において、５または６個、別の実施態様において、６または７個、別の実施態様において、５個、別の実施態様において、６個である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。

【0030】

二環式シクロアルキル基において、環炭素原子の数は、６、７、８、９、１０、１１または１２個であることができる。本発明の一実施態様において、二環式シクロアルキル基の環炭素原子の数は、７、８、９、１０または１１個、別の実施態様において、８、９または１０個であることができる。三環式シクロアルキル基において、環炭素原子の数は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個であることができる。本発明の一実施態様において、三環式シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、１０、１１または１２個であることができる。例示的な二環式または三環式縮合環シクロアルキルは、限定されるわけではないが、以下の環系：ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［５．１．０］オクタン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロ−ペンタレン、オクタヒドロ−インデン、デカヒドロ−アズレン、デカヒドロナフタレン、デカヒドロ−ベンゾ−シクロヘプテン、ドデカヒドロ−ヘプタレン、１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−ペンタレン、１，２，３，４−テトラヒドロ−ペンタレン、２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、インダン、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレン、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレン、１，２，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ナフタレン、１，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、２，３，４，４ａ，５，６，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン、２，３，４，４ａ，５，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、４，４ａ，５，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、１，２，３，４，５，５ａ，６，７，８，１０ａ−デカヒドロ−ヘプタレン、ドデカヒドロ−ａｓ−インダセンおよび２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレンから誘導される。

【0031】

例示的な二環式または三環式スピロ環シクロアルキルは、限定されるわけではないが、以下の環系：スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［２．６］ノナン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［３．６］デカン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［４．６］ウンデカン、スピロ［５．５］ウンデカン、スピロ［５．６］ドデカン、スピロ［６．６］トリデカン、ジスピロ［２．２．４．２］ドデカン、ジスピロ［２．２．３．２］ウンデカン、ジスピロ−［２．１．４．２］ウンデカンおよびスピロ［５．５］ウンデカ−２−エンから誘導される。

【0032】

例示的な非縮合または架橋された二環式または三環式環シクロアルキルは、限定されるわけではないが、以下の環系：ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナンおよびアダマンタンから誘導される。

【0033】

「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書に用いるように、特に明記しない限り、上に定義されたシクロアルキルのことであり、ここでは、１、２、３または４個の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄原子によって置換されるが、但し、スピロ原子は常に炭素原子であり、かつ橋頭原子は炭素または窒素原子であり、そして、但し、ヘテロシクロアルキル系は、薬物物質としての使用といったような式Ｉの化合物の所望の目的にとってサブグループとして安定であり、かつ適している。それぞれの複素環式基の定義に応じて、本発明の一実施態様において、複素環式基に存在することができる環ヘテロ原子の数は、他の任意の複素環式基の環ヘテロ原子の数と独立して、１、２、３または４個、別の実施態様において、１、２または３個、別の実施態様において、１または２個、別の実施態様において、２個、別の実施態様において、１個であり、ここで、環ヘテロ原子は同一または異なることができる。ヘテロシクロアルキル基は、スピロ原子または橋頭原子を除く任意の環炭素原子または飽和環窒素原子によって結合されることができる。ヘテロシクロアルキル基の環硫黄原子は、０、１、２個のオキソ基を担持することができ、オキソ基をまったく担持しない場合、それは非酸化硫黄原子Ｓであり、または１つのオキソ基を担持する場合、それはＳ（Ｏ）基（＝スルホキシド基、Ｓ−オキシド基）であり、または２つのオキソ基を担持する場合、それはＳ（Ｏ）２基（＝スルホン基、Ｓ，Ｓ−ジオキシド基）である。

【0034】

例示的な単環式ヘテロシクロアルキルは、限定されるわけではないが、以下の環系：アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、４，５−ジヒドロチアゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４−オキサチアン、１，２，３，6−テトラヒドロピリジン、アゼパン、２，３，４，7−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、１，４−ジ−アゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−チアゼパンおよび１，４−ジオキセパンから誘導される。一実施態様において、単環式ヘテロシクロアルキルは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたは１，４−ジアゼパンから誘導される。

【0035】

例示的な二環式縮合環ヘテロシクロアルキルは、限定されるわけではないが、以下の環系：３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン、３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、２−アザビシクロ［４．２．0］−オクタン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］ピラジン、オクタヒドロ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−シクロペンタ［１，４］オキサジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，４］オキサゼピン、デカヒドロ−キノキサリン、デカヒドロ−［１，６］ナフチリジン、オクタヒドロベンゾ［１，４］オキサジン、オクタヒドロベンゾ［１，４］チアジン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン、デカヒドロ−１−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン、１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ−［ｂ］ピロール、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン、２，３，４，４ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２］ピリンジン、２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１］ピリンジン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、３，４，４ａ，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−キノキサリン、４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラノ［３，２−ｂ］ピリジンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，5］ナフチリジンから誘導される。

【0036】

例示的な非縮合のまたは架橋された二環式または三環式環ヘテロシクロアルキルは、限定されるわけではないが、以下の環系：２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，２］−オクタン、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよび３，7−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナンから誘導される。

【0037】

「アリール」という用語は、本明細書に用いるように、例えばフェニルまたはナフチル（＝ナフタレニル）のような、芳香族炭化水素から１つの水素を除去して誘導された基のことをいう。本明細書に用いる「ヘテロアリール」または「ｈｅｔアリール」という用語は、芳香族単環式または二環式環系から誘導された基のことであり、ここでは、１、２、３、４または５個の炭素原子がヘテロ原子によって置換される。環ヘテロ原子は、一般に、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、ここにおいて、Ｎは、水素原子または置換基を担持する環窒素原子ならびに水素原子または置換基を担持しない環窒素原子を含む。複素環式系が薬物物質としての使用といったような式Ｉの化合物の所望の目的にとって、サブグループとして安定であり、かつ適していれば、環ヘテロ原子は任意の位置にあることができる。ヘテロアリール基は、５員もしくは６員単環式環または８員、９員もしくは１０員二環式環、別の実施態様において、５員もしくは６員単環式環または９員もしくは１０員二環式環、別の実施態様において、５員または６員単環式環から誘導される。

【0038】

例示的なヘテロアリール系は、限定されるわけではないが、以下の環系：ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール（＝［１，３］オキサゾール）、イソオキサゾール（＝［１，２］オキサゾール）、チアゾール（＝［１，３］チアゾール）、イソチアゾール（＝［１，２］チアゾール）、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１，２，３］トリアジン、［１，２，４］トリアジン、［１，３，５］トリアジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン［１，３］ベンゾオキサゾール、［１，３］ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、種々のナフチリジン、例えば［１，８］ナフチリジン、種々のチエノピリジン、例えばチエノ［２，３−ｂ］ピリジンおよびプリンから誘導される。フェニル、ナフチル（＝ナフタレニル）のような基および１つまたはそれ以上の置換基によって場合により置換される芳香族複素環の残基は、非置換であるか、または例えば、１、２、３、４もしくは５個、もしくは１、２、３または４個、もしくは１、２もしくは３個、または１もしくは２個、もしくは１個の、任意の位置にあることができる同一もしくは異なる置換基によって置換されることができる。例えばピロール、イミダゾール、インドールまたはベンゾイミダゾール環のような、親環系において５員環中の環窒素原子上に水素原子を担持する芳香族窒素複素環は、環炭素原子上で、かつ／またはこのような環窒素原子上で置換されることができる。本発明の一実施態様において、このような環窒素原子上の置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル基から選択され、すなわち芳香族複素環中のこのような環窒素原子は、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル置換基を担持する。芳香族複素環および水素原子または置換基を担持することができる他の任意の複素環中の環窒素原子に関して記載するとき、このような環窒素原子は、水素原子または置換基を担持するか、または水素原子または置換基を担持しない。水素原子または置換基を担持する環窒素原子は、例えば、ピロール、イミダゾール、インドールまたはベンゾイミダゾール中、そして飽和環を含む非芳香族環中に存在するため、窒素含有芳香族５員環中に現れる。水素原子または置換基を担持する環窒素原子に加えて、任意のさらなる環窒素原子を含む、水素原子または置換基を担持しない環窒素原子は、正に荷電された形態で存在しなければ、例えば、チアゾール、イミダゾール、ピリジンまたはベンゾイミダゾール中に存在するため、芳香環中に現れ、そしてその環窒素原子が二重結合の一部となり、かつそれを介して環が結合される環窒素原子として現れる非芳香族環中に現れる。また、ピリジン環またはキノリン環中の環窒素原子のような、式Ｉの化合物中の芳香族複素環の適した環窒素原子は、一般にＮ−オキシドとして、または第四級塩として、例えば、Ｎ−メチル塩のようなＮ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル塩として存在することができ、ここで、本発明の一実施態様において、このような第四級塩のカウンターアニオンは、生理学的に許容される塩を形成する酸から誘導される生理学的に許容されるアニオンである。

【0039】

一置換フェニル基では、置換基は、２−位、３−位または４−位にあることができる。二置換フェニル基では、置換基は、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位または３，５−位にあることができる。三置換フェニル基では、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位または３，４，５−位にあることができる。ナフチルは、１−ナフチル（＝ナフタレン−１−イル）または２−ナフチル（＝ナフタレン−２−イル）であることができる。一置換１−ナフチル基では、置換基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−位にあることができる。一置換２−ナフチル基では、置換基は、１−、３−、４−、５−、６−、7−または８−位にあることができる。二置換ナフチル基では、同様に、置換基は、それを介してナフチル基が結合される環および／または他の環の両方において任意の位置にあることができる。

【0040】

環ヘテロ原子は、複素環式系が、当分野で知られており、薬物物質としての使用といったような式Ｉの化合物の所望の目的にとってサブグループとして安定であり、かつ適していれば、任意の位置にあることができる。本発明の一実施態様において、２つの環酸素原子は、任意の複素環の隣接する環位置に存在することができず、別の実施態様において、酸素および硫黄から選択される２つの環ヘテロ原子は、任意の複素環の隣接する環位置に存在することができない。複素環式基上の置換基は、任意の位置にあることができる。例えば、ピリジン−２−イル基では、置換基は、３−位および／または４−位および／または５−位および／または６−位にあることができ、ピリジン−３−イル基では、置換基は、２−位および／または４−位および／または５−位および／または６−位にあることができ、ピリジン−４−イル基では、置換基は２−位および／または３−位および／または５−位および／または６−位にあることができる。

【0041】

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中の任意のハロゲンは、フッ素、塩素および臭素から、別の実施態様において、フッ素および塩素から選択される他の任意のハロゲンと独立しており、さらに別の実施態様において、それはフッ素であり、さらに別の実施態様において、それは塩素である。

【0042】

オキソ基が炭素原子に結合しているとき、それは、親系の炭素原子上の２つの水素原子と置換される。したがって、鎖または環中のＣＨ_２基がオキソによって、すなわち、二重結合した酸素原子によって置換される場合、それはＣＯ基になる。明らかに、オキソ基は、例えばフェニル基のような芳香環中の炭素原子上に置換基として現れることができない。

【0043】

複素環式基中の環硫黄原子が１つまたは２つのオキソ基を担持することができるとき、オキソ基をまったく担持しない場合、それは非酸化硫黄原子Ｓであり、または１つのオキソ基を担持する場合、それはＳ（Ｏ）基（＝スルホキシド基、Ｓ−オキシド基）であり、または２つのオキソ基を担持する場合、それはＳ（Ｏ）２基（＝スルホン基、Ｓ，Ｓ−ジオキシド基）である。

【0044】

本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体の形態並びにそれらの塩および溶媒和物を含む。各キラル中心に関して、他の任意のキラル中心と独立して、式Ｉの化合物は、Ｓ配置もしくは実質的にＳ配置で、またはＲ配置もしくは実質的にＲ配置で、または任意の比率のＳ異性体とＲ異性体との混合物として存在することができる。本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーおよび２つまたはそれ以上の立体異性体の混合物、例えば全ての比率におけるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーとして存在することができる本発明による化合物は、左旋性および右旋性対掌体の両方として鏡像異性的に純粋な形態ならびに、ラセミ体を含む全ての比率における２つのエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。例えば二重結合またはシクロアルキル環のような環におけるＥ／Ｚ異性またはシス−トランス異性の場合、本発明は、Ｅ型およびＺ型、またはシス型およびトランス型、ならびに全ての比率におけるこれらの形態の混合物をいずれも含む。本発明の一実施態様において、２つまたはそれ以上の立体異性体の形態で存在することができる化合物は、純粋な、又は実質的に純粋な個々の立体異性体である。個々の立体異性体の製造は、例えば、慣用の方法による異性体の混合物の分離によって、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化によって、合成において立体化学的に一様な出発物質を使用することによって、または立体選択的合成によって実施することができる。場合により、誘導体化は立体異性体の分離前に実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階でまたは出発物質もしくは合成中の中間体の段階で実施することができる。また、本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体の形態ならびにそれらの塩および溶媒和物を含む。また、式Ｉの化合物が１つまたはそれ以上の酸性基および／または塩基性基、すなわち造塩基を含む場合、本発明は、それらの対応する生理学的にまたは毒物学的に許容しうる塩、すなわち非毒性塩、特にそれらの薬学的に許容しうる塩を含む。

【0045】

さらに、本発明は、式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば、水和物または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノールのようなアルコールとの付加物、式Ｉの化合物の活性代謝物、ならびに、また、in vitroでは必ずしも薬理学的活性を示さなくてもよいが、in vivoでは薬理活性化合物、例えばカルボン酸基のエステルまたはアミドに変換される式Ｉの化合物のプロドラッグおよび誘導体を含む。

【0046】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、互いに独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルであり；好ましくは、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｏ−ＣＨ_３であり；より好ましくは、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌであり；最も好ましくは、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、Ｈである。

【0047】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^１は、
ａ）（Ｃ_４−Ｃ_７）−アルキル；
ｂ）（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルキル、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルもしくはＣＦ_３によって一置換されている；
ｃ）メチレン−シクロヘキシル；
ｄ）フェニル、これは非置換であるか、またはメチルもしくはＣｌによって一置換されている
であり；好ましくは
Ｒ^１は、
ａ）イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル、１−エチル−プロピル、２−メチル−ブチル、１，３−ジメチル−ブチル、１−イソプロピル−２−メチル−プロピル；
ｂ）シクロペンチル、２−メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチル−シクロヘキシル、２−（トリフルオロメチル）−シクロヘキシル、２−エチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル；
ｃ）メチレン−シクロヘキシル；
ｄ）フェニル、２−クロロ−フェニル、４−トリル
であり；より好ましくは、
Ｒ^１は、
ａ）１−エチルプロピル；
ｂ）２−メチル−シクロペンチル、２−メチル−シクロヘキシル
であり；最も好ましくは、
Ｒ^１は、
ａ）１−エチルプロピル；
ｂ）２−メチル−シクロヘキシル
である。

【0048】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^２は、
ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール、ここで、上記５員ヘテロアリールは非置換であるか、またはＣｌまたはＭｅによって一置換されている；
ｂ）フェニル；
ｃ）（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル；または
ｄ）テトラヒドロフラニル
であり；好ましくは、
Ｒ^２は、
ａ）２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピラゾリル；５−イソオキサゾリル、５−メチル−チエン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル
ｂ）フェニル；
ｃ）（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル；または
ｄ）２−テトラヒドロフラニル
であり；より好ましくは、
Ｒ^２は、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、４−チアゾリル、５−チアゾリルであり、さらにより好ましくは、
Ｒ^２は、２−フラニル、２−チエニルであり；最も好ましくは、
Ｒ^２は、２−チエニルである。

【0049】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
かつ
Ｒ^４は、
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−ＣＨ_３によって場合により置換されていてもよい、
ｂ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ここで、上記シクロアルキルは非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されている；
ｃ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、上記フェニルは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＭｅもしくはＣＦ_３によって一置換もしくは二置換されている；または
ｄ）チエニル
であり；好ましくは、
Ｒ^３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
かつ
Ｒ^４は、
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−ＣＨ_３によって場合により置換されていてもよい、
ｂ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ここで、上記シクロアルキルは非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されている；
ｃ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、上記フェニルは非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＭｅもしくはＣＦ_３によって一置換もしくは二置換されている；または
ｄ）チエニル
であり；より好ましくは、
Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_３であり；
かつ
Ｒ^４は、
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−Ｍｅによって場合により置換されていてもよい、
ｂ）メチレン−（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル
であり；最も好ましくは、
Ｒ^３は、Ｈであり；
かつ
Ｒ^４は、
ａ）（Ｃ_４−Ｃ_５）−アルキル；
ｂ）メチレン−（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル
である。

【0050】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となり、これは非置換であるか、またはＣＨ_３によって一置換されており；好ましくは、
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となる。

【0051】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３またはＯＨであり；
Ｒ^６は、ＨまたはＣＨ_３であり；
ｎは、０、１または２であり；好ましくは、
Ｒ^５は、Ｈであり；
Ｒ^６は、Ｈであり；
ｎは、０、１または２である。

【0052】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３またはＯＨであり；
Ｒ^６は、ＨまたはＣＨ_３であり；
ｎは、１または２であり；好ましくは、
Ｒ^５は、Ｈであり；
Ｒ^６は、Ｈであり；
ｎは、１または２である。

【0053】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３またはＯＨであり；
Ｒ^６は、ＨまたはＣＨ_３であり；
ｎは、０または１であり；好ましくは、
Ｒ^５は、Ｈであり；
Ｒ^６は、Ｈであり；
ｎは、０または１である。

【0054】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３またはＯＨであり；
Ｒ^６は、ＨまたはＣＨ_３であり；
ｎは、２であり；好ましくは、
Ｒ^５は、Ｈであり；
Ｒ^６は、Ｈであり；
ｎは、２である。

【0055】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＨ_３またはＯＨであり；
Ｒ^６は、ＨまたはＣＨ_３であり；
ｎは、１であり；好ましくは、
Ｒ^５は、Ｈであり；
Ｒ^６は、Ｈであり；
ｎは、１である。

【0056】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
ｎは、０である。

【0057】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^５は、ＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^６は、Ｈであり；
ｎは、０、１または２であり；好ましくは、
Ｒ^５は、ＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^６は、ＨまたはＣＨ_３であり；
ｎは、１または２である。

【0058】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^５は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ^６は、Ｈであり；
ｎは、０、１または２であり；好ましくは、
Ｒ^５は、ＨまたはＯＨであり；
Ｒ^６は、ＨまたはＣＨ_３であり；
ｎは、１または２である。

【0059】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｚは、ＣＯ_２−Ｒ^７、ＯＲ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｖは、０または２である）であり；好ましくは、

【0060】

Ｚは、ＣＯ_２−Ｒ^７、ＯＲ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｖは、０または２である）；より好ましくは、
Ｚは、ＣＯ_２−Ｒ^７、ＯＲ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２または５−テトラゾリルであり、さらにより好ましくは、
Ｚは、ＣＯ_２−Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０または５−テトラゾリルであり；最も好ましくは、
Ｚは、ＣＯ_２−Ｈである。

【0061】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；好ましくは、
Ｒ^７は、Ｈである。

【0062】

式Ｉの化合物の別の実施態様群において、
Ｒ^８は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；好ましくは、
Ｒ^８は、Ｈである。

【0063】

式Ｉの化合物の別の実施態様群は、
Ｒ^９が、Ｈ、ＣＨ_３またはエチレン−Ｏ−メチルであり；
かつ
Ｒ^１０が、
ａ）Ｈ；
ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、これは非置換であるか、またはＣＦ_３によって一置換されている；
ｃ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、これはＣＮまたはＣＯ_２Ｒ^１９によって置換されており、
ここで、
Ｒ^１９はＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである；
ｄ）（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキル、これはＳ−メチル、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、Ｏ−Ｒ^２２およびＮＲ^２３Ｒ^２４からなる群から選択される置換基によって一置換されており；
ここで、
Ｒ^２０は、Ｈであり；
Ｒ^２１は、Ｈであり；
Ｒ^２２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、メチレン−シクロプロピル、メチレン−フェニルまたはメチレン−２−テトラヒドロフランであり；
Ｒ^２３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
Ｒ^２４は、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルまたはＳＯ_２−メチルである；
ｅ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、これは非置換であるか、またはフェニルによって一置換されている；
ｆ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは５または６員であり、かつ非隣接位置で１または２個のＯ原子を含み、そして上記ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはスピロシクロペンチル環もしくはスピロシクロヘキシル環でジェミナルに二置換されている；
ｇ）（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは５、６または７員環であり、それは少なくとも１個のＮ原子を含有し、かつそれは上記Ｎ原子を介して結合されており、そしてそれは、環がアルキレンに結合されているＮ原子に隣接してない位置でＯ、Ｓ（Ｏ）_ｘまたはＮＲ^２５からなる群から選択される１個のヘテロ原子をさらに含有してもよく、そして上記ヘテロシクロアルキル内の任意の炭素原子は、非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルもしくはメチレン−フェニルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されており；
ここで、
ｘは、２であり；
Ｒ^２５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、メチレン−フェニルまたはフェニルであり、それは非置換であるか、またはＦ、ＣｌおよびＯＭｅからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
ｈ）（Ｃ_０−Ｃ_３）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは５または６員環であり、それは少なくとも１個のＮ原子を含有し、かつ上記Ｎ原子を介して結合されておらず、そしてそれは、Ｎ原子に隣接しない位置に１個のＯ原子をさらに含んでいてもよく、そして上記Ｎ原子は、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、これは非置換であるか、または−Ｏ−Ｍｅによって一置換されている；
ｉｉ）メチレン−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、フェニルは非置換であるか、またはＦおよびＯ−メチルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
ｉｖ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ピリジル；
ｖ）ピリミジニル
からなる群から選択される置換基によって置換されている；
ｉ）８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３イル；
ｊ）９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル；
ｋ）メチレン−４−（オクタヒドロ−キノリジニル）；
ｌ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｏ−メチル、Ｎ（メチル）_２、４−モルホリニルおよびメチレン−（４−メチル−ピペリジン）−１−イルからなる群から選択される置換基によって一置換されているか、または隣接する位置において基−Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ−によって二置換されている；
ｍ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロアリール、ここで、上記ヘテロアリール環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５または６員環であり；そして上記ヘテロアリール環は、非置換であるか、またはオキソ（＝Ｏ）によって一置換されている
であるか；
または

【0064】

Ｒ^９およびＲ^１０は、それらを担持しているＮ−原子と一緒になって
ａ）Ｒ^９およびＲ^１０が結合したＮ原子のみを含有する４、５または６員ヘテロシクロアルキル環、これは、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ＯＲ^２６、ここで、Ｒ^２６は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはメチレン−フェニルである；
ｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^２７、ここで、Ｒ^２７は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである；
ｉｉｉ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、ここで、Ｒ^２８は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり、そしてＲ^２９は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、メチレン−フェニルまたはエチレン−ＮＭｅ_２である；
ｉｖ）１−ピペリジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている；
ｖ）１−ピペラジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている；
ｖｉ）４−モルホリニル；
ｖｉｉ）１−アゼパニル；
ｖｉｉ）２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）
からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｂ）Ｒ^９およびＲ^１０が結合しているＮ原子ならびにＲ^９およびＲ^１０が結合するＮ原子に隣接してない位置でＯ、ＳまたはＮＲ^３０から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有する６または７員ヘテロシクロアルキル環、ここで、上記ヘテロシクロアルキル環の炭素原子は、非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されており、そしてここで、
Ｒ^３０は、
ｉ）Ｈ；
ｉｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
ｉｉｉ）（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル；
ｉｖ）フェニル、これは非置換であるか、またはＦ、ＣＦ_３もしくはＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されている；
ｖ）メチレン−フェニル、これは非置換であるか、またはＦもしくはＣｌによって一置換もしくは二置換されているか、もしくは隣接位置において基−Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ−によって二置換されている；
ｖｉ）ピリジル
であり；
ｃ）２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル環、これは非置換であるか、または５位の第２のＮ原子において（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メチレン−シクロペンチル、フェニル（これは非置換であるか、もしくはＦによって一置換されている）、メチレン−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＯＣＨ_３またはＣＦ_３によって一置換されている）からなる群から選択される置換基によって置換されている
であり；
Ｒ^１１が、Ｈであり；
Ｒ^１２が、ＣＨ_３であり；
Ｒ^１３が、Ｈであり；
Ｒ^１４が、ＣＦ_３またはメチレン−ＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１５が、シクロプロピルまたはフェニルであり；
Ｒ^１６が、ＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７が、ＨまたはＣＨ_３であり；
そして
Ｒ^１８が、ＣＨ_３である
任意の立体異性体形態、もしくは任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Ｉの化合物、またはその生理学的に許容しうる塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。

【0065】

式Ｉの化合物の別の実施態様群は、
Ｒ^９が、Ｈ、ＣＨ_３またはエチレン−Ｏ−ＣＨ_３であり；
かつ
Ｒ^１０が、
ａ）Ｈ；
ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、これは非置換であるか、またはＣＦ_３によって一置換されている；
ｃ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、これはＣＮまたはＣＯ_２Ｒ^１９によって置換されており、
ここで、
Ｒ^１９はＨである；
ｄ）（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキル、これはＳＭｅ、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、Ｏ−Ｒ^２２およびＮＲ^２３Ｒ^２４からなる群から選択される置換基によって一置換されており；
ここで、
Ｒ^２０は、Ｈであり；
Ｒ^２１は、Ｈであり；
Ｒ^２２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、メチレン−シクロプロピル、メチレン−フェニルまたはメチレン−２−テトラヒドロフランであり；
Ｒ^２３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
Ｒ^２４は、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルまたはＳＯ_２ＣＨ_３である；
ｅ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキル、これは非置換であるか、またはフェニルによって一置換されている；
ｆ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは５または６員であり、かつ非隣接位置で１または２個のＯ原子を含み、そして上記ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはスピロシクロペンチル環もしくはスピロシクロヘキシル環でジェミナルに二置換されている；
ｇ）（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは５、６または７員環であり、それは少なくとも１個のＮ原子を含有し、かつそれは上記Ｎ原子を介して結合されており、そしてそれは、環がアルキレンに結合されているＮ原子に隣接してない位置でＯ、Ｓ（Ｏ）_ｘまたはＮＲ^２５からなる群から選択される１個のヘテロ原子をさらに含有してもよく、そして上記ヘテロシクロアルキル内の任意の炭素原子は、非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルもしくはメチレン−フェニルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されており；
ここで、
ｘは、２であり；
Ｒ^２５は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、メチレン−フェニルまたはフェニルであり、それは非置換であるか、またはＦ、ＣｌおよびＯＭｅからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
ｈ）（Ｃ_０−Ｃ_３）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは５または６員環であり、それは少なくとも１個のＮ原子を含有し、かつ上記Ｎ原子を介して結合されておらず、そしてそれは、Ｎ原子に隣接しない位置に１個のＯ原子をさらに含んでいてもよく、そして上記Ｎ原子は、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、これは非置換であるか、またはＯＣＨ_３によって一置換されている；
ｉｉ）メチレン−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、フェニルは非置換であるか、またはＦおよびＯＣＨ_３からなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
ｉｖ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ピリジル；
ｖ）ピリミジニル
からなる群から選択される置換基によって置換されている；
ｉ）８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３イル；
ｊ）９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル；
ｋ）メチレン−４−（オクタヒドロ−キノリジニル）；
ｌ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、４−モルホリニルおよびメチレン−（４−メチル−ピペリジン）−１−イルからなる群から選択される置換基によって一置換されているか、または隣接する位置において基−Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ−によって二置換されている；
ｍ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロアリール、ここで、上記ヘテロアリール環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５または６員環であり；そして上記ヘテロアリール環は、非置換であるか、またはオキソ（＝Ｏ）によって一置換されている
であるか；
または

【0066】

Ｒ^９およびＲ^１０は、それらを担持しているＮ−原子と一緒になって
ａ）Ｒ^９およびＲ^１０が結合したＮ原子のみを含有する４、５または６員ヘテロシクロアルキル環、これは、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ＯＲ^２６、ここで、Ｒ^２６は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはメチレン−フェニルである；
ｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^２７、ここで、Ｒ^２７は、Ｈである；
ｉｉ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、ここで、Ｒ^２８は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり、そしてＲ^２９は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、メチレン−フェニルまたはエチレン−Ｎ（ＣＨ_３）_２である；
ｉｉｉ）１−ピペリジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている；
ｉｖ）１−ピペラジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている；
ｖ）４−モルホリニル；
ｖｉ）１−アゼパニル；
ｖｉｉ）２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）
からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｂ）Ｒ^９およびＲ^１０が結合しているＮ原子ならびにＲ^９およびＲ^１０が結合するＮ原子に隣接してない位置でＯ、ＳまたはＮＲ^３０から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有する６または７員ヘテロシクロアルキル環、ここで、上記ヘテロシクロアルキル環の炭素原子は、非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されており、そしてここで、
Ｒ^３０は、
ｉ）Ｈ；
ｉｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
ｉｉｉ）（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル；
ｉｖ）フェニル、これは非置換であるか、またはＦ、ＣＦ_３もしくはＯＣＨ_３によって一置換されている；
ｖ）メチレン−フェニル、これは非置換であるか、またはＦもしくはＣｌによって一置換もしくは二置換されているか、もしくは隣接位置において基−Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ−によって二置換されている；
ｖｉ）ピリジル
であり；
ｃ）２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル環、これは非置換であるか、または５位の第２のＮ原子において（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メチレン−シクロペンチル、フェニル（これは非置換であるか、もしくはＦによって一置換されている）、メチレン−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＯＣＨ_３またはＣＦ_３によって一置換されている）からなる群から選択される置換基によって置換されている
であり；
Ｒ^１１が、Ｈであり；
Ｒ^１２が、ＣＨ_３であり；
Ｒ^１３が、Ｈであり；
Ｒ^１４が、ＣＦ_３またはメチレン−ＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１５が、シクロプロピルまたはフェニルであり；
Ｒ^１６が、ＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７が、ＨまたはＣＨ_３であり；
そして
Ｒ^１８が、ＣＨ_３である
任意の立体異性体形態、もしくは任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Ｉの化合物、またはその生理学的に許容しうる塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。

【0067】

式Ｉの化合物の別の実施態様群は、
Ｒ^９が、ＨまたはＣＨ_３であり；
かつ
Ｒ^１０が、
ａ）Ｈ
ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、これは非置換であるか、またはＣＦ_３によって一置換されている；
ｃ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、これはＣＮまたはＣＯ_２Ｒ^１９によって置換されており、
ここで、
Ｒ^１９はＨである；
ｄ）（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキル、これはＳＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、Ｏ−Ｒ^２２およびＮＲ^２３Ｒ^２４からなる群から選択される置換基によって一置換されており；
ここで、
Ｒ^２０は、Ｈであり；
Ｒ^２１は、Ｈであり；
Ｒ^２２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、メチレン−シクロプロピル、メチレン−フェニルまたはメチレン−２−テトラヒドロフランであり；
Ｒ^２３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
Ｒ^２４は、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルまたはＳＯ_２ＣＨ_３である；
ｅ）シクロブチル、シクロペンチルまたは２−フェニル−シクロプロピル；
ｆ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルおよび１，４−ジオキサン−２−イルからなる群から選択される；
ｇ）（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼパニル、４−モルホリニル １，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルおよび１−ピペラジニルからなる群から選択され；ここで、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルもしくはメチレン−フェニルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
ｈ）（Ｃ_０−Ｃ_３）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニルおよび２−モルホリニルからなる群から選択され、そして上記ヒテロシクロアルキルは、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
ｉｉ）メチレン−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル；
ｉｖ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ピリジル；
ｖ）ピリミジニル
からなる群から選択される置換基によって置換されている；
ｉ）８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３イル；
ｊ）９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル；
ｋ）メチレン−４−（オクタヒドロ−キノリジニル）；
ｌ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｍ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロアリール、ここで、上記ヘテロアリール環は、２−チエニル、２−フラニル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、５−テトラゾリルおよび５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルからなる群から選択される
であるか；
または

【0068】

Ｒ^９およびＲ^１０は、それらを担持しているＮ−原子と一緒になって
ａ）ＣＯ_２Ｈによって置換されたアゼチジニル；
ｂ）ピロリジニル、これは、非置換であるか、または
ｉ）ＯＨ；
ｉｉ）メチレン−ＯＣＨ_３；
ｉｉｉ）メチレン−Ｏ−メチレン−フェニル；
ｉｖ）ＣＯ_２Ｈ；
ｖ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、ここで、Ｒ^２８は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり、そしてＲ^２９は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルである；
ｖｉ）１−ピペラジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている
であり；
ｃ）１−ピペリジニル、これは非置換であるか、または
ｉ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
ｉｉ）メチレン−ＯＣＨ_３；
ｉｉｉ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、ここで、Ｒ^２８は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり、そしてＲ^２９はメチレン−フェニルまたはエチレン−Ｎ（ＣＨ_３）_２である
ｉｖ）１−ピペリジニル、これはメチルによって一置換されている；
ｖ）１−ピペラジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている；
ｖｉ）４−モルホリニル；
ｖｉｉ）１−アゼパニル；
ｖｉｉｉ）２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）
からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｄ）４−モルホリニル、これはメチルによって二置換されている；
ｅ）４−チオモルホリニル；
ｆ）ピペラジニル、これは、
ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
ｉｉ）（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル；
ｉｉｉ）フェニル、これは非置換であるか、またはＦ、ＣＦ_３もしくはＯＣＨ_３によって一置換されている；
ｉｖ）メチレン−フェニル、これは非置換であるか、または隣接位置において基−Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ−によって二置換されている；
ｖ）ピリジル
からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｇ）アゼパニル、これはメチレン−フェニルによって置換されており、それは非置換であるか、またはＦもしくはＣｌによって一置換もしくは二置換されている；
ｃ）２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル環、これは非置換であるか、または５位の第２のＮ原子において（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メチレン−シクロペンチル、フェニル（これは非置換であるか、もしくはＦによって一置換されている）、メチレン−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＯＣＨ_３またはＣＦ_３によって一置換されている）からなる群から選択される置換基によって置換されている
であり；
Ｒ^１１が、Ｈであり；
Ｒ^１２が、ＣＨ_３であり；
Ｒ^１３が、Ｈであり；
Ｒ^１４が、ＣＦ_３またはメチレン−ＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１５が、シクロプロピルまたはフェニルであり；
Ｒ^１６が、ＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７が、ＨまたはＣＨ_３であり；
そして
Ｒ^１８が、ＣＨ_３である
任意の立体異性体形態、もしくは任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Ｉの化合物、またはその生理学的に許容しうる塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。

【0069】

式Ｉの化合物の別の実施態様群は、
Ｒ^９が、Ｈであり；
かつ
Ｒ^１０が、
ａ）Ｈ
ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル；
ｃ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、これはＣＮまたはＣＯ_２Ｒ^１９によって置換されており、
ここで、
Ｒ^１９はＨである；
ｄ）（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキル、これはＳＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、Ｏ−Ｒ^２２およびＮＲ^２３Ｒ^２４からなる群から選択される置換基によって一置換されており；
ここで、
Ｒ^２０は、Ｈであり；
Ｒ^２１は、Ｈであり；
Ｒ^２２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、メチレン−シクロプロピル、メチレン−フェニルまたはメチレン−２−テトラヒドロフランであり；
Ｒ^２３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
Ｒ^２４は、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルまたはＳＯ_２ＣＨ_３である；
ｅ）シクロブチルまたはシクロペンチル；
ｆ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニルおよび１，４−ジオキサン−２−イルからなる群から選択される；
ｇ）（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼパニル、４−モルホリニル １，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルおよび１−ピペラジニルからなる群から選択され；ここで、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルもしくはメチレン−フェニルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基によって置換されている；
ｈ）（Ｃ_０−Ｃ_３）−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ここで、上記ヘテロシクロアルキルは、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニルおよび２−モルホリニルからなる群から選択され、そして上記ヒテロシクロアルキルは、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
ｉｉ）メチレン−シクロヘキシル；
ｉｉｉ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル；
ｉｖ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ピリジル；
ｖ）ピリミジニル
からなる群から選択される置換基によって置換されている；
ｌ）（Ｃ_０−Ｃ_２）−アルキレン−フェニル、ここで、フェニルは非置換であるか、またはＦ、ＯＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｍ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロアリール、ここで、上記ヘテロアリール環は、２−チエニル、２−フラニル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、５−テトラゾリルおよび５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルからなる群から選択される
であるか；
または

【0070】

Ｒ^９およびＲ^１０は、それらを担持しているＮ−原子と一緒になって
ａ）ＣＯ_２Ｈによって置換されたアゼチジニル；
ｂ）ピロリジニル、これは、非置換であるか、または
ｉ）ＯＨ；
ｉｉ）メチレン−ＯＣＨ_３；
ｉｉｉ）メチレン−Ｏ−メチレン−フェニル；
ｉｖ）ＣＯ_２Ｈ；
ｖ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、ここで、Ｒ^２８は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり、そしてＲ^２９は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルである；
ｖｉ）１−ピペラジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている
であり；
ｃ）１−ピペリジニル、これは、
ｉ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
ｉｉ）メチレン−ＯＣＨ_３；
ｉｉｉ）ＮＲ^２８Ｒ^２９、ここで、Ｒ^２８は（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり、そしてＲ^２９はメチレン−フェニルまたはエチレン−Ｎ（ＣＨ_３）_２である
ｉｖ）１−ピペリジニル、これはメチルによって一置換されている；
ｖ）１−ピペラジニル、これは非置換であるか、またはメチルによって一置換されている；
ｖｉ）４−モルホリニル；
ｖｉｉ）１−アゼパニル；
ｖｉｉｉ）２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル）
からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｄ）４−モルホリニル、これはメチルによって二置換されている；
ｅ）４−チオモルホリニル；
ｆ）ピペラジニル、これは、
ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
ｉｉ）（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルキル；
ｉｉｉ）フェニル、これは非置換であるか、またはＦ、ＣＦ_３もしくはＯＣＨ_３によって一置換されている；
ｉｖ）メチレン−フェニル、これは非置換であるか、または隣接位置において基−Ｏ（ＣＨ_２）Ｏ−によって二置換されている；
ｖ）ピリジル
からなる群から選択される置換基によって一置換されている；
ｇ）アゼパニル、これはメチレン−フェニルによって置換されており、それは非置換であるか、またはＦもしくはＣｌによって一置換もしくは二置換されている；
ｃ）２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル環、これは非置換であるか、または５位の第２のＮ原子において（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、メチレン−シクロペンチル、フェニル（これは非置換であるか、もしくはＦによって一置換されている）、メチレン−フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、またはＯＣＨ_３またはＣＦ_３によって一置換されている）からなる群から選択される置換基によって置換されている
であり；
Ｒ^１１が、Ｈであり；
Ｒ^１２が、ＣＨ_３であり；
Ｒ^１３が、Ｈであり；
Ｒ^１４が、ＣＦ_３またはメチレン−ＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１５が、シクロプロピルまたはフェニルであり；
Ｒ^１６が、ＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７が、ＨまたはＣＨ_３であり；
そして
Ｒ^１８が、ＣＨ_３である
任意の立体異性体形態、もしくは任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Ｉの化合物、またはその生理学的に許容しうる塩、またはそれらのいずれかの生理学的に許容しうる溶媒和物である。

【0071】

別の実施態様群は、式Ｉ

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、Ｈであり；
Ｒ^１は、１−エチル−プロピルであり；
Ｒ^２は、３−チエニルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、２−メチル−プロピルであり；
ｎは、０であり；
そして
Ｚは、ＣＯ_２−Ｒ^７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０である）
の化合物である。

【0072】

別の実施態様群は、式Ｉ

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、Ｈであり；
Ｒ^１は、１−エチル−プロピルであり；
Ｒ^２は、３−チエニルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、２−メチル−プロピルであり；
ｎは、０、１、２であり；
そして
Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０である）
の化合物である。

【0073】

別の実施態様群は、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’がＨであり；
Ｒ^１が１−エチル−プロピルまたは２−メチル−シクロヘキシルであり；
Ｒ^２が３−チエニルであり；
Ｒ^３がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
かつ
Ｒ^４が
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって場合により置換されていてもよい、
ｂ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ここで、上記シクロアルキルは非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されている
であるか；
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となり、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されており；
ｎが０であり；
そして
ＺがＣＯ_２−Ｈである
式Ｉの化合物である。

【0074】

別の実施態様群は、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’がＨであり；
Ｒ^１が１−エチル−プロピルまたは２−メチル−シクロヘキシルであり；
Ｒ^２が３−チエニルであり；
Ｒ^３がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
かつ
Ｒ^４が
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって場合により置換されていてもよい、
ｂ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ここで、上記シクロアルキルは非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されている
であるか；
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となり、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されており；
Ｒ^５がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＯＨであり；
Ｒ^６がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
ｎが１であり；
そして
ＺがＣＯ_２−Ｈである
式Ｉの化合物である。

【0075】

別の実施態様群は、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’がＨであり；
Ｒ^１が１−エチル−プロピルまたは２−メチル−シクロヘキシルであり；
Ｒ^２が３−チエニルであり；
Ｒ^３がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
かつ
Ｒ^４が
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって場合により置換されていてもよい、
ｂ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ここで、上記シクロアルキルは非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されている
であるか；
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となり、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されており；
Ｒ^５がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＯＨであり；
Ｒ^６がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
ｎが２であり；
そして
ＺがＣＯ_２−Ｈである
式Ｉの化合物である。

【0076】

別の実施態様群は、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’がＨであり；
Ｒ^１が１−エチル−プロピルであり；
Ｒ^２が３−チエニルであり；
Ｒ^３がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルであり；
かつ
Ｒ^４が
ａ）（Ｃ_３−Ｃ_５）−アルキル、これは１〜３個のＦまたはＳ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって場合により置換されていてもよい、
ｂ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ここで、上記シクロアルキルは非置換であるか、またはメチルによって一置換もしくは二置換されている
であるか；
または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜７員シクロアルキル環となり、これは非置換であるか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって一置換されており；
Ｒ^５がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはＯＨであり；
Ｒ^６がＨまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
ｎが１または２であり；
そして

【0077】

ＺがＯＲ^８、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＮ、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
ｖは、０または２であり；
Ｒ^７は、Ｈであり；
Ｒ^１１は、Ｈであり；
Ｒ^１２は、ＣＨ_３であり；そして
Ｒ^１３は、Ｈである）
である
式Ｉの化合物である。

【0078】

別の実施態様群は、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’がＨであり；
Ｒ^１が１−エチル−プロピルであり；
Ｒ^２が３−チエニルであり；
Ｒ^３がＨであり；
かつ
Ｒ^４が２−メチル−プロピルであり；
ｎが０であり；
そして
ＺがＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であり、
ここで、
Ｒ^９は、Ｈまたはメチルであり；
かつ
Ｒ^１０は、
ｃ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、これはＣＮによって置換されている
ｄ）（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキル、これはＮＲ^２３Ｒ^２４から選択される置換基によって一置換されており；
ここで、
Ｒ^２３は、Ｈであり；
Ｒ^２４は、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルまたはＳＯ_２メチルである；
ｍ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロアリール、ここで、上記ヘテロアリール環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５または６員環であり；そして上記ヘテロアリール環は、非置換であるか、またはオキソ（＝Ｏ）によって一置換されている
であるか；
または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらを担持しているＮ−原子と一緒になって
ａ）Ｒ^９およびＲ^１０が結合したＮ原子のみを含有する４、５または６員ヘテロシクロアルキル環、これは、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ＯＲ^２６、ここで、Ｒ^２６はＨである；
ｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^２７、ここで、Ｒ^２７はＨである
である
式Ｉの化合物である。

【0079】

別の実施態様群は、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’がＨであり；
Ｒ^１が１−エチル−プロピルであり；
Ｒ^２が３−チエニルであり；
Ｒ^３がＨであり；
Ｒ^４が２−メチル−プロピルであり；
ｎが０であり；
そして
ＺがＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０であり、
ここで、
Ｒ^９は、Ｈまたはメチルであり；
かつ
Ｒ^１０は、
ａ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、これはＣＮによって置換されている
ｂ）（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキル、これはＮＲ^２３Ｒ^２４から選択される置換基によって一置換されており；
ここで、
Ｒ^２３は、Ｈであり；
Ｒ^２４は、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルまたはＳＯ_２メチルである；
ｃ）（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキレン−ヘテロアリール、ここで、上記ヘテロアリール環は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルから選択される
であるか；
または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらを担持しているＮ−原子と一緒になって
ａ）Ｒ^９およびＲ^１０が結合したＮ原子のみを含有する４、５または６員ヘテロシクロアルキル環、これは、非置換であるか、または
ｉ）（Ｃ_０−Ｃ_１）−アルキレン−ＯＲ^２６、ここで、Ｒ^２６はＨである；
ｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^２７、ここで、Ｒ^２７はＨである
である
式Ｉの化合物である。

【0080】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、
１ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
２ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸
３ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸
５ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，３−ジメチル−酪酸
６ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
７ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−フェニル−酪酸
８ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
９ （Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１０ （Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１１ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１２ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
１３ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
１４ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−４−メチルスルファニル−酪酸
１５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0081】

１６ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１７ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１８ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１９ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
２０ （Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２１ （Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２２ （Ｓ）−３−シクロブチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２３ （Ｓ）−３−シクロブチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２４ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
２５ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ペンタン酸
２６ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５，５，５−トリフルオロ-ペンタン酸
２７ ５，５，５−トリフルオロ−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
２８ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−フェニル−酪酸
２９ ３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３０ ３−（４−エチル−フェニル）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0082】

３１ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
３２ （Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３３ ３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３４ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
３５ ４−メチル−１−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
３６ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−メチル−シクロヘキシル）−プロピオン酸
３７ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３８ １−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
３９ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４０ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４１ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４２ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
４３ ３−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
４４ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸

【0083】

４６ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４７ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５，５−ジメチル−ヘキサン酸
４８ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４９ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−ピラゾール−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
５０ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
５１ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
５２ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
５３ （３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
５４ （３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ヘキサン酸
５５ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
５６ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
５７ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
５８ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
５９ ４−エチル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
６０ （Ｓ）−４−シクロペンチル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸

【0084】

６１ （Ｓ）−４−シクロペンチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
６２ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
６３ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
６４ （１−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
６５ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
６６ （１−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
６７ （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸
６８ （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸
６９ （Ｒ）−６−メチル−４−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７０ （Ｒ）−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７１ （４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘプタン酸
７２ （４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７３ （３Ｒ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
７４ （３Ｒ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
７５ （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸

【0085】

７６ （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸
７７ （３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７８ （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７９ （３Ｓ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
８０ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８２ （Ｓ）−２−｛［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８３ （Ｓ）−２−［（１−シクロヘキシルメチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
８４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８５ （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
８６ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８７ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
８８ （Ｓ）−２−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
８９ （Ｓ）−３−フェニル−２−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
９０ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸

【0086】

９１ （Ｓ）−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９２ （２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９３ （Ｓ）−２−｛［１−（２−エチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
９４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９５ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
９６ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
９７ （Ｓ）−３−［（１−シクロヘキシルメチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−５−メチル−ヘキサン酸
９８ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
９９ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１００ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−フェニル−酪酸
１０１ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０２ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０３ （Ｓ）−４−フェニル−３−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
１０４ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０５ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−イソオキサゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸

【0087】

１０６ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０７ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１０８ （Ｓ）−２−［（１−シクロヘキシル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１０９ （Ｓ）−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（２−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１１０ （Ｓ）−２−［（１−シクロペンチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１１１ （Ｓ）−２−［（１−シクロヘプチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１１２ （Ｓ）−２−［（１−シクロヘキシル−２−シクロペンチルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１１３ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−ブチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１１４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１１５ （Ｓ）−４−メチル−２−［（２−チオフェン−２−イルメチル−１−p-トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
１１６ （Ｓ）−２−｛［２−ベンジル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１１７ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１１８ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１１９ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１２０ （Ｓ）−２−｛［２−シクロヘキシルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸

【0088】

１２１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
１２２ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
１２３ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチルスルファニル−酪酸
１２４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
１２５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１２６ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４，４−ジメチル−ペンタン酸
１２７ （Ｓ）−２−［（１−イソブチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１２８ （Ｓ）−２−［（２−シクロペンチルメチル−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１２９ （Ｓ）−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１３０ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１３１ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−３−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１３２ （Ｓ）−４−メチル−２−［（１−フェニル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
１３３ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［２−シクロヘキシルメチル−１−（２−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１３４ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［（２−シクロヘキシルメチル−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
１３５ （Ｓ）−２−｛［２−シクロヘキシルメチル−１−（２−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸

【0089】

１３６ （Ｓ）−４−メチル−２−［（１−フェニル−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ペンタン酸
１３７ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−ブチル）−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１３８ （Ｓ）−２−［（１−シクロヘキシル−２−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１３９ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１４０ （Ｓ）−２−［（１−ｓｅｃ−ブチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキシル−プロピオン酸
１４１ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［２−シクロヘキシルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１４２ （Ｓ）−２−［（１−ｓｅｃ−ブチル−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１４３ （Ｓ）−２−｛［２−ベンジル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１４４ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１４５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−ブチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１４６ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１４７ （Ｓ）−２−［（１−ｓｅｃ−ブチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１４８ （Ｓ）−２−［（２−ベンジル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１４９ （Ｓ）−２−［（１−ｓｅｃ−ブチル−２−シクロペンチルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１５０ （Ｓ）−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸

【0090】

１５１ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１５２ （Ｓ）−２−［（１−シクロヘキシル−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１５３ （２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
１５４ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１５５ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１５６ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１５７ （Ｓ）−３−｛［２−ベンジル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１５８ （Ｓ）−３−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１５９ （Ｓ）−３−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（２−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１６０ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１６１ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１６２ （Ｒ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１６３ （Ｒ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−６−メチル−ヘプタン酸
１６４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１６５ （Ｓ）−２−｛［１−（２−クロロ−フェニル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１６６ （Ｓ）−２−｛［１−（１，３−ジメチル−ブチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸

【0091】

３９９ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ブチル｝−アミド
４００ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
４０１ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（２−スルファモイル−エチルカルバモイル）−ブチル］−アミド
４０２ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニルアミノ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
４０３ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
４０４ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−シアノ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
４０５ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［メチル−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ブチル｝−アミド
４０６ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
４０８ （（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−酢酸
４０９ （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸
４１０ （Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸
４１１ １−（（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイル）−アゼチジン−３−カルボン酸

【0092】

４１２ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１３ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１４ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１５ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１６ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４１７ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４１８ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４１９ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４２０ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２１ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２２ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２３ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２４ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0093】

４２６ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２７ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２８ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４２９ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４３０ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４３１ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４３２ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４３３ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４３４ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４３５ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４３６ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３７ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３８ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸

【0094】

４３９ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４４０ （Ｒ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
４４１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
４４２ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４３ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４４ （Ｓ）−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４５ （Ｒ）−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４６ ３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４７ ３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４８ （Ｓ）−３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４９ （Ｒ）−３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５０ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５１ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0095】

４５２ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４５３ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４５４ （Ｓ）−４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５５ （Ｒ）−４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５６ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５７ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５８ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４５９ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４６０ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６１ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６２ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４６３ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４６４ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸

【0096】

４６５ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
４６６ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
４６７ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
４６８ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
４６９ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
４７２ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ブチル］−アミド
４７３ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−３−メチル−ブチル］−アミド
４８３ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−ブチル］−アミド
４８４ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−ブチル］−アミド
４８５ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルスルファモイルメチル−ブチル）−アミド
からなる群から選択され包含される。番号は、個々の化合物の実施例番号を示す。

【0097】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、
１ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
３ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
６ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
８ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
９ （Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１０ （Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１１ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１２ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
１３ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
１４ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−４−メチルスルファニル−酪酸
１５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１６ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１７ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１８ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
２１ （Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0098】

２２ （Ｓ）−３−シクロブチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２３ （Ｓ）−３−シクロブチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２４ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
２５ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ペンタン酸
２６ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５，５，５−トリフルオロ-ペンタン酸
２７ ５，５，５−トリフルオロ−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
２９ ３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３３ ３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３４ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
３５ ４−メチル−１−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
３６ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−メチル−シクロヘキシル）−プロピオン酸
３７ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３８ １−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
３９ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0099】

４０ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４１ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４２ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
４４ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４７ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５，５−ジメチル−ヘキサン酸
４８ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
５０ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
５１ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
５２ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
５３ （３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
５４ （３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ヘキサン酸
５５ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
５６ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
５７ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0100】

５８ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
５９ ４−エチル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
６０ （Ｓ）−４−シクロペンチル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
６１ （Ｓ）−４−シクロペンチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
６２ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
６３ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
６４ （１−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
６５ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
６６ （１−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
６７ （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸
６８ （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸
６９ （Ｒ）−６−メチル−４−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７０ （Ｒ）−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７１ （４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘプタン酸
７２ （４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸

【0101】

７３ （３Ｒ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
７４ （３Ｒ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
７５ （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸
７６ （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸
７７ （３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７８ （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７９ （３Ｓ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
８０ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８５ （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
８６ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８７ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
８８ （Ｓ）−２−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸

【0102】

９０ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９１ （Ｓ）−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９２ （２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９３ （Ｓ）−２−｛［１−（２−エチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
９４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９５ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
９６ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
９８ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
９９ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１０１ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０２ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０３ （Ｓ）−４−フェニル−３−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
１０４ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０５ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−イソオキサゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸

【0103】

１０６ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０７ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１０８ （Ｓ）−２−［（１−シクロヘキシル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１０９ （Ｓ）−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（２−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１１０ （Ｓ）−２−［（１−シクロペンチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１１１ （Ｓ）−２−［（１−シクロヘプチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１１４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１１７ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１１８ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１２１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
１２２ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
１２３ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチルスルファニル−酪酸
１２５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１２６ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４，４−ジメチル−ペンタン酸
１２９ （Ｓ）−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸

【0104】

１３０ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１３１ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−３−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１３９ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１４６ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１５０ （Ｓ）−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１５１ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１５３ （２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
１５４ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１５５ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１５６ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１５８ （Ｓ）−３−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１６０ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１６１ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１６２ （Ｒ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１６３ （Ｒ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−６−メチル−ヘプタン酸

【0105】

３９９ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ブチル｝−アミド
４００ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
４０１ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（２−スルファモイル−エチルカルバモイル）−ブチル］−アミド
４０２ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニルアミノ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
４０３ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（シアノメチル−カルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
４０４ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−シアノ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−アミド
４０５ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［メチル−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ブチル｝−アミド
４０６ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチルカルバモイル］−ブチル｝−アミド
４０８ （（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−酢酸
４０９ （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸
４１０ （Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイル）−ピロリジン−２−カルボン酸
４１１ １−（（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイル）−アゼチジン−３−カルボン酸

【0106】

４１２ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１３ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１４ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１５ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１６ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４１７ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４１８ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４１９ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４２０ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２１ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２２ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２３ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２４ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0107】

４２６ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２７ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２８ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４２９ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４３０ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４３１ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４３２ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４３３ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４３４ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４３５ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４３６ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３７ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３８ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸

【0108】

４３９ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４４０ （Ｒ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
４４１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
４４２ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４３ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４８ （Ｓ）−３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４９ （Ｒ）−３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５０ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５１ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５２ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４５３ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４５４ （Ｓ）−４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５５ （Ｒ）−４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５６ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸

【0109】

４５７ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５８ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４５９ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４６０ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６１ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６２ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４６３ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４６４ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
４６５ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
４６６ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
４６７ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸

【0110】

４６８ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
４６９ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
４７２ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ブチル］−アミド
４７３ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−３−メチル−ブチル］−アミド
４８３ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−ブチル］−アミド
４８４ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−ブチル］−アミド
４８５ １−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルスルファモイルメチル−ブチル）−アミド
からなる群から選択され包含される。番号は、個々の化合物の実施例番号を示す。

【0111】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、
１ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
３ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
６ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
８ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
９ （Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１０ （Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１１ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１２ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
１３ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
１４ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−４−メチルスルファニル−酪酸
１５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１６ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１７ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１８ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
２１ （Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0112】

２２ （Ｓ）−３−シクロブチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２３ （Ｓ）−３−シクロブチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２４ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
２５ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ペンタン酸
２６ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５，５，５−トリフルオロ-ペンタン酸
２７ ５，５，５−トリフルオロ−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
２９ ３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３３ ３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３４ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
３５ ４−メチル−１−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
３６ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−メチル−シクロヘキシル）−プロピオン酸
３７ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３８ １−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
３９ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0113】

４０ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４１ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４２ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
４４ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４７ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５，５−ジメチル−ヘキサン酸
４８ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
５０ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
５１ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
５２ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
５３ （３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
５４ （３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ヘキサン酸
５５ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
５６ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
５７ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0114】

５８ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
５９ ４−エチル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
６０ （Ｓ）−４−シクロペンチル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
６１ （Ｓ）−４−シクロペンチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
６２ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
６３ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
６４ （１−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
６５ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
６６ （１−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
６７ （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸
６８ （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸
６９ （Ｒ）−６−メチル−４−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７０ （Ｒ）−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７１ （４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘプタン酸
７２ （４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸

【0115】

７３ （３Ｒ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
７４ （３Ｒ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
７５ （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸
７６ （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸
７７ （３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７８ （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７９ （３Ｓ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
８０ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８５ （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
８６ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
８７ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
８８ （Ｓ）−２−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９０ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸

【0116】

９１ （Ｓ）−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９２ （２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９３ （Ｓ）−２−｛［１−（２−エチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
９４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９５ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
９６ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
９８ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
９９ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１０１ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０２ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０４ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０６ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０７ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１０８ （Ｓ）−２−［（１−シクロヘキシル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１０９ （Ｓ）−２−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（２−メチル−ブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸

【0117】

１１０ （Ｓ）−２−［（１−シクロペンチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１１１ （Ｓ）−２−［（１−シクロヘプチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸
１１４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１１７ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１１８ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１２１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
１２３ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチルスルファニル−酪酸
１２５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１３０ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１３１ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−３−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１３９ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１４６ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１５１ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１５３ （２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸

【0118】

１５４ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１５５ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１５８ （Ｓ）−３−｛［２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１６０ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１６１ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１６２ （Ｒ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１６３ （Ｒ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−６−メチル−ヘプタン酸
４１２ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１３ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１４ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１５ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１６ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４１７ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸

【0119】

４１８ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４１９ （Ｓ）−２−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
４２０ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２１ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２２ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２３ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２４ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２６ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２７ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２８ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４２９ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４３０ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸

【0120】

４３１ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４３２ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４３３ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４３４ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４３５ （Ｓ）−３−｛［２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
４３６ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３７ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３８ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３９ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４４０ （Ｒ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
４４１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
４４２ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0121】

４４３ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４８ （Ｓ）−３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４９ （Ｒ）−３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５０ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５１ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５２ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４５３ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４５４ （Ｓ）−４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５５ （Ｒ）−４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５６ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５７ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５８ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４５９ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸

【0122】

４６０ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６１ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６２ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４６３ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４６４ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
４６５ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
４６６ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
４６７ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
４６８ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
４６９ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
からなる群から選択され包含される。番号は、個々の化合物の実施例番号を示す。

【0123】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、
１ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸
６ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
１１ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１２ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
１５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１６ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１８ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
２１ （Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２２ （Ｓ）−３−シクロブチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２３ （Ｓ）−３−シクロブチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
２４ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
２５ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ペンタン酸
２６ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５，５，５−トリフルオロ-ペンタン酸
２７ ５，５，５−トリフルオロ−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
２９ ３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0124】

３３ ３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
３４ １−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
３５ ４−メチル−１−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
３６ ２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−メチル−シクロヘキシル）−プロピオン酸
３８ １−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
３９ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４０ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４７ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５，５−ジメチル−ヘキサン酸
４８ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
５１ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
５２ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸

【0125】

５３ （３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
５４ （３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ヘキサン酸
５５ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
５６ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
５７ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
５８ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
５９ ４−エチル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
６０ （Ｓ）−４−シクロペンチル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
６１ （Ｓ）−４−シクロペンチル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
６２ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
６３ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
６４ （１−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
６６ （１−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
６７ （２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸

【0126】

６８ （２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸
７０ （Ｒ）−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７１ （４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘプタン酸
７２ （４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７３ （３Ｒ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
７４ （３Ｒ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
７５ （３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸
７６ （３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸
７７ （３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７８ （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
７９ （３Ｓ，４Ｓ）−５−シクロヘキシル−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
９１ （Ｓ）−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９２ （２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸

【0127】

９４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
９５ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１０１ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１０７ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１１４ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸
１２１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
１２３ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチルスルファニル−酪酸
１２５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
１３０ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１３９ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１４６ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
１５３ （２Ｓ，３Ｒ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−ペンタン酸
１５５ ３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
１６１ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸

【0128】

１６２ （Ｒ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸
１６３ （Ｒ）−４−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−６−メチル−ヘプタン酸
４１２ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１３ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１４ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４１５ （Ｓ）−４−メチル−２−｛［１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸
４２０ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２１ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２２ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２３ （Ｓ）−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４２４ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２５ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２６ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４２７ （Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸

【0129】

４３６ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３７ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３８ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４３９ （Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４４０ （Ｒ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
４４１ （Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，４−ジメチル−ペンタン酸
４４２ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４３ ３−シクロペンチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４８ （Ｓ）−３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４４９ （Ｒ）−３−シクロヘプチル−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５０ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５１ ３−シクロヘプチル−２−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４５２ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸

【0130】

４５３ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４５４ （Ｓ）−４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５５ （Ｒ）−４−シクロヘキシル−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５６ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５７ ４−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−酪酸
４５８ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４５９ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘキサン酸
４６０ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６１ ３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−ヘプタン酸
４６２ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４６３ ３−シクロヘキシル−３−｛［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
４６４ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸

【0131】

４６５ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２，５−トリメチル−ヘキサン酸
４６６ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
４６７ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン酸
４６８ （Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
４６９ （Ｒ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ヘプタン酸
からなる群から選択され包含される。番号は、個々の化合物の実施例番号を示す。

【0132】

使用
本発明は、新規で強力なＡＰＪモジュレーターを提供する。式Ｉの化合物の有効性は、下記の薬理試験および当業者に知られている他の試験で示すことができる。

【0133】

選択的ＡＰＪモジュレーターは、その生理学的作用においてアペリンと置き換わるか、またはそれを補足するのに有用であり、ＡＰＪ受容体との特異的相互作用によって仲介される多くの組織において作用する。このようなＡＰＪ受容体モジュレーションの種々の使用の中で、興味深い使用の４つの主要領域としては、心臓および心血管の直接作用、代謝性機能障害、糖尿病および関連合併症における作用、体液の恒常性における作用、ならびに血管系および血管形成における作用が含まれる。

【0134】

第１の選択的ＡＰＪモジュレーターは、心血管疾患の防止および治療に有用である。これは、冠動脈性心疾患、脳卒中および心不全を含む。心不全自体は、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病心不全および駆出率が保たれた心不全、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後の左心室機能障害を含む左心室機能障害、心肥大、梗塞後または心臓手術後の心筋リモデリングを含む心筋リモデリング、ならびに心臓弁膜症のような臨床症候群の束を含む、
第２の主要領域は、代謝性機能障害、糖尿病および関連合併症を含む。この領域は、代謝性症候群を伴う疾患、インスリン抵抗性、真性糖尿病および糖尿病後期合併症を含む。糖尿病後期合併症は、微小血管または大血管のすべての末端器官損傷、例えば糖尿病性大血管および微小血管病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、ならびに心臓自律神経障害を含む。

【0135】

第３の主要な使用領域は、ＣＮＳ依存性および非依存性作用によって体液恒常性が乱れた疾患、例えば急性および慢性腎不全または高血圧を含む。高血圧それ自体は、肺高血圧、門脈高血圧および収縮期高血圧のような症候群の束を含む。

【0136】

第４の主要な使用領域は、血管性病理による、例えば増加した血管透過性および非機能性血管による疾患を含む。ＡＰＪモジュレーターは、血管肥大、血管の硬化度含む血管リモデリング、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、再狭窄、血栓症および血管透過性障害、心臓、腎臓および網膜の虚血および／または再灌流傷害を含む虚血および／または再灌流傷害を治療するために有用である。

【0137】

これらの４つの主要な使用領域に加えて、ＡＰＪモジュレーターは、肺、肝臓、腎臓および網膜の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤ）、肝硬変および黄斑変性に有用でありうる；

【0138】

疾患の処置は、軽減、緩和または治癒を目的とする、生物の既存の病理学的変化もしくは機能不全または既存の症状の治療と、生物の病理学的変化もしくは機能不全、またはそれに対して感受性であり、かつこのような予防もしくは防止を必要とするヒトもしくは動物における症状の発生を防止もしくは抑制するか、またはそれらが発生した場合、減弱することを目的とするそれらの予防または防止との両方を意味するものとして理解されることになっている。例えば、その病歴のため心筋梗塞にかかりやすい患者では、予防薬または予防的医学処置によって心筋梗塞の発生または再発生を予防するか、またはその程度および後遺症を軽減することができ、あるいは喘息の発作にかかりやすい患者では、予防薬または予防的医学処置によってこのような発作を予防するか、またはその重症度を減らすことができる。疾患の処置は、急性の症例および慢性の症例の両方で行うことができる。

【0139】

他の薬理活性剤との組合せ
式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容しうる塩および溶媒和物は、他の薬学的活性化合物、特に列記された主要な使用領域の処置のために承認されたものと組み合わせて使用することもできる。このような組合せ使用では、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および／または溶媒和物と、１つまたはそれ以上の他の薬学的活性化合物とは、１つの同じ医薬組成物中に、または個別の、同時の、もしくは逐次的な投与のため２つもしくはそれ以上の医薬組成物中に存在することができる。それらは、特に作用の相乗的改善のため、式Ｉの発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組合せは、患者へ活性成分を別々に投与するか、または複数の活性成分が１つの薬学的製剤に存在する配合剤の形態のいずれかで投与することができる。活性成分を別々に投与することによって活性成分を投与するとき、これは、同時にまたは逐次行うことができる。以下に記載されたほとんどの活性成分は、USANのUSP DictionaryおよびInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006またはRote Liste 2011に開示されている。

【0140】

また、本発明の主題は、本明細書に開示された式Ｉの化合物ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物のいずれか１つまたはそれ以上と、記載された他の医薬活性化合物のいずれか１つまたはそれ以上、例えば１つまたは２つとの上記の組合せ使用である。

【0141】

式Ｉの化合物と心血管活性化合物との組合せの例としては、すべてのアルドステロン拮抗剤、水利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤、ベータ遮断剤、ジゴキシン、一酸化窒素ドナー、ニトラート、ヒドララジン、変力物質、バソプレッシン受容体拮抗剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、スタチン、抗不整脈薬、エンドセリン受容体拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤を含むホスホジエステラーゼ阻害剤、およびレニン阻害剤が含まれる。さらに、例は、例えば、Rote Liste 2011に記載されたような、すべての承認された抗高血圧剤および腎保護剤、ならびにRote Liste 2011, 第36章に記載されたすべての利尿剤である；

【0142】

代謝性機能障害および糖尿病の領域におけるこのような他の医薬活性化合物の例は、このような疾患を治療するために承認されたすべての薬学的活性化合物である。それらの中には、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばランタス^(R)、レベミル^(R)（インスリンデテミル）、ヒューマログ^（Ｒ）（インスリンリスプロ）、インスリンデグルデク、インスリンアスパルト、ＷＯ２００９１５２１２８で記載されたようなポリエチレングリコール化された（polyethylene glycosidized）（ＰＥＧ化）インスリンリスプロ、ヒューマリン^（Ｒ）、ＶＩＡｊｅｃｔ^ＴＭ、ＳｕｌｉＸｅｎ^（Ｒ）、ＶＩＡｊｅｃｔ^ＴＭまたはＷＯ２００５００５４７７に記載されたもの（ノボノルディスク）、速効性インスリン（ＵＳ６，２２１，６３３参照）、吸入インスリン、例えばエクスベラ^(R)、ナスリン^ＴＭ、または経口インスリン、例えばＩＮ−１０５（ノベックス）またはＯｒａｌ−ｌｙｎ^ＴＭ（ジェネレックスバイオテクノロジー）、またはテクノスフェア^（Ｒ）インスリン（マンカインド）または、コバラミンＴＭ経口インスリンまたはＯＲＭＤ０８０１またはＷＯ２００７１２８８１５、ＷＯ２００７１２８８１７、ＷＯ２００８０３４８８１、ＷＯ２００８０４９７１１、ＷＯ２００８１４５７２１、ＷＯ２００９０３４１１７、ＷＯ２００９０６００７１、ＷＯ２００９１３３０９９に記載されたようなインスリンもしくはインスリン前駆体または経皮的に投与することができるインスリンがあり；また、さらに、例えばＷＯ２００９１２１８８４に記載されたような二官能性リンカーによってアルブミンに結合されたそれらのインスリン誘導体が含まれる。さらに、式Ｉの化合物とＧＬＰ−１誘導体およびＧＬＰ−１アゴニストとの組合せは、有用である。例は、例えば、ＷＯ２００８０６１３５５、ＷＯ２００９０８００２４、ＷＯ２００９０８００３２に記載されたようなエキセナチドまたはその特定の製剤、リラグルチド、タスポグルチド（Ｒ−１５８３）、アルビグルチド、リキシセナチドまたはノボノルディスクＡ／Ｓ（Novo Nordisk A/S）によってＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ２００５０２７９７８、ＷＯ２００６０３７８１１、ＷＯ２００６０３７８１０に開示されたもの、ジーランド（Zealand）によってＷＯ０１／０４１５６に開示されたもの、またはビューフォー・イプセン（Beaufour-Ipsen）によってＷＯ００／３４３３１に開示されたもの、プラムリンチド酢酸塩（シムリン；アミリンファーマシューティカルズ（Amylin Pharmaceuticals））、吸入ＧＬＰ−１（マンカインド（MannKind）からのＭＫＣ−２５３）、ＡＶＥ−００１０、ＢＩＭ−５１０７７（Ｒ−１５８３、ＩＴＭ−０７７）、ＰＣ−ＤＡＣ：エキセンジン−４（組換えヒトアルブミンに共有結合したエキセンジン−４類似体）、ビオチン化エキセンジン（ＷＯ２００９１０７９００）、ＵＳ２００９２３８８７９、ＣＶＸ−７３、ＣＶＸ−９８およびＣＶｘ−９６で記載されたエキセンジン−４の特定製剤（ＧＬＰ−１ペプチドに対して特異的結合部位を有するモノクローナル抗体に共有結合したＧＬＰ−１類似体）、ＣＮＴＯ−７３６（抗体のＦｃ部分を含むドメインに結合したＧＬＰ−１類似体）、ＰＣＧ ＧＬＰ−１（ナノキャリアーに結合したＧＬＰ−１）、例えば、D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943に記載されたようなアゴニストまたはモジュレーター、ＷＯ２００６１２４５２９、ＷＯ２００７１２４４６１、ＷＯ２００８０６２４５７、ＷＯ２００８０８２２７４、ＷＯ２００８１０１０１７、ＷＯ２００８０８１４１８、ＷＯ２００８１１２９３９、ＷＯ２００８１１２９４１、ＷＯ２００８１１３６０１、ＷＯ２００８１１６２９４、ＷＯ２００８１１６６４８、ＷＯ２００８１１９２３８、ＷＯ２００８１４８８３９、ＵＳ２００８２９９０９６、ＷＯ２００８１５２４０３、ＷＯ２００９０３０７３８、ＷＯ２００９０３０７７１、ＷＯ２００９０３０７７４、ＷＯ２００９０３５５４０、ＷＯ２００９０５８７３４、ＷＯ２００９１１１７００、ＷＯ２００９１２５４２４、ＷＯ２００９１２９６９６、ＷＯ２００９１４９１４８に記載されたもの、ペプチド、例えばオビネピチド（obinepitide）（ＴＭ−３０３３８）、経口的に活性なＧＬＰ−１類似体（例えばノボノルディスク（Novo Nordisk）からのＮＮ９９２４）、例えば、ＷＯ２００７１０４７８９、ＷＯ２００９０３４１１９に記載されたようなアミリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００７１２０８９９、ＷＯ２００８０２２０１５、ＷＯ２００８０５６７２６に記載されたようなヒトＧＬＰ−１の類似体、例えば、ＷＯ２００８１０１０１７、ＷＯ２００９１５５２５７、ＷＯ２００９１５５２５８に記載されたようなＧＬＰ−１およびグルカゴン残基の両方を含有するキメラｐｅｇ化ペプチド、ＷＯ２００９１５３９６０で記載されたようなグリコシル化のＧＬＰ−１誘導体、ならびに経口的に活性血糖降下成分である。

【0143】

さらに抗糖尿病薬は、例えば、インターロイキン１ベータ（ＩＬ−1β）を対象とするポリクローナルまたはモノクローナル抗体、例えばＸＯＭＡ０５２を含む。さらに抗糖尿病薬は、例えばＷＯ２００９０４９２２２に記載されたような、ヒト膵島ペプチド（human pro-islet peptide）（ＨＩＰ）受容体に結合することができるペプチドを含む。また、抗糖尿病薬には、例えば、ＷＯ２００６１２１８６０に記載されたようなグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体のアゴニストが含まれる。抗糖尿病薬には、グルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ）、および、また、例えば、ＷＯ２００８０２１５６０、ＷＯ２０１００１６９３５、ＷＯ２０１００１６９３６、ＷＯ２０１００１６９３８、ＷＯ２０１００１６９４０、ＷＯ２０１００１６９４４に記載されたような類似化合物が含まれる。さらに、例えばＷＯ２００９００７７１４に記載されたようなヒト膵ポリペプチドの類似体および誘導体が含まれる。抗糖尿病薬には、さらに被包性インスリン産生ブタ細胞、例えばディアベセル（DiabeCell）（Ｒ）が含まれる。また、抗糖尿病薬には、例えば、ＷＯ２００９１４９１７１、ＷＯ２０１０００６２１４に記載されたような線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ−２１）の類似体および誘導体が含まれる。

【0144】

また、式Ｉの化合物と抗糖尿病薬との組合せには、経口活性血糖降下成分が含まれ、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリンジオン、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲおよびＲＸＲモジュレーター、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、インスリン増感剤、グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、経口活性ＧＬＰ−１アゴニストが含まれる。

【0145】

式Ｉの化合物とカリウムチャネル開放剤、例えばピナシジル、クロマカリム、ジアゾキシド、ジアゾキシドコリン塩、または、R. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518、J. B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615、T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211もしくはM. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653に記載されたもの、またはノボノルディスクＡ／ＳによってＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示されたもの、およびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分との組合せは有用である。

【0146】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。

【0147】

本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリン増感剤、例えばＰＮ−２０３４またはＩＳＩＳ１１３７１５と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジドもしくはグリメピリド、または、例えば、ＥＰ２１０３３０２に記載されたそれらの製剤と組み合わせて投与される。

【0148】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、急速に放出されるグリメピリドおよびより長期間にわたって放出されるメトホルミンの両方のグリメピリドを含む錠剤（例えば、ＵＳ２００７２６４３３１、ＷＯ２００８０５０９８７、ＷＯ２００８０６２２７３に記載されたような）と組み合わせて投与される。

【0149】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンまたはその塩の１つと組み合わせて投与される。

【0150】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、グアニジン、例えばベンジルグアニジンもしくはその塩の１つ、またはＷＯ２００９０８７３９５に記載されたそれらのグアニジンと組み合わせて投与される。

【0151】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド、ナテグリニドまたはミチグリニドと組み合わせて投与される。

【0152】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ミチグリニドと、グリタゾン、例えばピオグリタゾン塩酸塩との組合せを用いて投与される。

【0153】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ミチグリニドとアルファ−グルコシダーゼ阻害剤との組合せを用いて投与される。

【0154】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００７０９５４６２、ＷＯ２００７１０１０６０、ＷＯ２００７１０５６５０に記載されたような抗糖尿病性化合物と組み合わせて投与される。

【0155】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００７１３７００８、ＷＯ２００８０２０６０７で記載されたような抗低血糖化合物と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationによってＷＯ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］−フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。

【0156】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ ２６２５７０、Ｒ−４８３、ＣＳ−０１１（リボグリタゾン）、ＤＲＬ−１７５６４、ＤＲＦ−２５９３（バラグリタゾン）、ＩＮＴ−１３１、Ｔ−２３８４、またはＷＯ２００５０８６９０４、ＷＯ２００７０６０９９２、ＷＯ２００７１０００２７、ＷＯ２００７１０３２５２、ＷＯ２００７１２２９７０、ＷＯ２００７１３８４８５、ＷＯ２００８００６３１９、ＷＯ２００８００６９６９、ＷＯ２００８０１０２３８、ＷＯ２００８０１７３９８、ＷＯ２００８０２８１８８、ＷＯ２００８０６６３５６、ＷＯ２００８０８４３０３、ＷＯ２００８０８９４６１〜ＷＯ２００８０８９４６４、ＷＯ２００８０９３６３９、ＷＯ２００８０９６７６９、ＷＯ２００８０９６８２０、ＷＯ２００８０９６８２９、ＵＳ２００８１９４６１７、ＷＯ２００８０９９９４４、ＷＯ２００８１０８６０２、ＷＯ２００８１０９３３４、ＷＯ２００８１１００６２、ＷＯ２００８１２６７３１、ＷＯ２００８１２６７３２、ＷＯ２００８１３７１０５、ＷＯ２００９００５６７２、ＷＯ２００９０３８６８１、ＷＯ２００９０４６６０６、ＷＯ２００９０８０８２１、ＷＯ２００９０８３５２６、ＷＯ２００９１０２２２６、ＷＯ２００９１２８５５８、ＷＯ２００９１３９３４０に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0157】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、コンペタクト（Competact）^ＴＭ、ピオグリタゾン塩酸塩と塩酸メトホルミンとの固形合剤（solid combination）と組み合わせて投与される。

【0158】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、タンデマクト（Competact）^ＴＭ、ピオグリタゾンとグリメピリドとの固形合剤と組み合わせて投与される。

【0159】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾン塩酸塩と、アンギオテンシンＩＩアゴニスト、例えばＴＡＫ−５３６との固形合剤と組み合わせて投与される。

【0160】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファアゴニストもしくは混合型ＰＰＡＲアルファ／ＰＰＡＲデルタアゴニスト、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１、ＤＲＦ−１０９４５、ＬＹ−５１８６７４、ＣＰ−９００６９１、ＢＭＳ−６８７４５３、ＢＭＳ−７１１９３９、またはＷＯ２００１０４０２０７、ＷＯ２００２０９６８９４、ＷＯ２００５０９７０７６、ＷＯ２００７０５６７７１、ＷＯ２００７０８７４４８、ＷＯ２００７０８９６６７、ＷＯ２００７０８９５５７、ＷＯ２００７１０２５１５、ＷＯ２００７１０３２５２、ＪＰ２００７２４６４７４、ＷＯ２００７１１８９６３、ＷＯ２００７１１８９６４、ＷＯ２００７１２６０４３、ＷＯ２００８００６０４３、ＷＯ２００８００６０４４、ＷＯ２００８０１２４７０、ＷＯ２００８０３５３５９、ＷＯ２００８０８７３６５、ＷＯ２００８０８７３６６、ＷＯ２００８０８７３６７、ＷＯ２００８１１７９８２、ＪＰ２００９０２３９７５、ＷＯ２００９０３３５６１、ＷＯ２００９０４７２４０、ＷＯ２００９０７２５８１、ＷＯ２００９０８０２４８、ＷＯ２００９０８０２４２、ＷＯ２００９１４９８１９、ＷＯ２００９１４９８２０、ＷＯ２００９１４７１２１、ＷＯ２００９１５３４９６、ＷＯ２０１０００８２９９、ＷＯ２０１００１４７７１に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0161】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、混合型ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばナベグリタザール、アレグリタザー（aleglitazar）、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７、ＡＶＥ ０８９７、ＣＫＤ−５０１（ロベグリタゾン硫酸塩）、ＭＢＸ−２１３、ＫＹ−２０１、ＢＭＳ−７５９５０９、またはＷＯ００／６４８８８、ＷＯ００／６４８７６、ＷＯ０３／０２０２６９、ＷＯ２００４０２４７２６、ＷＯ２００７０９９５５３、ＵＳ２００７２７６０４１、ＷＯ２００７０８５１３５、ＷＯ２００７０８５１３６、ＷＯ２００７１４１４２３、ＷＯ２００８０１６１７５、ＷＯ２００８０５３３３１、ＷＯ２００８１０９６９７、ＷＯ２００８１０９７００、ＷＯ２００８１０８７３５、ＷＯ２００９０２６６５７、ＷＯ２００９０２６６５８、ＷＯ２００９１４９８１９、ＷＯ２００９１４９８２０もしくはJ.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0162】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、例えばＧＷ−５０１５１６、またはＷＯ２００６０５９７４４、ＷＯ２００６０８４１７６、ＷＯ２００６０２９６９９、ＷＯ２００７０３９１７２〜ＷＯ２００７０３９１７８、ＷＯ２００７０７１７６６、ＷＯ２００７１０１８６４、ＵＳ２００７２４４０９４、ＷＯ２００７１１９８８７、ＷＯ２００７１４１４２３、ＵＳ２００８００４２８１、ＷＯ２００８０１６１７５、ＷＯ２００８０６６３５６、ＷＯ２００８０７１３１１、ＷＯ２００８０８４９６２、ＵＳ２００８１７６８６１、ＷＯ２００９０１２６５０、ＵＳ２００９１３７６７１、ＷＯ２００９０８０２２３、ＷＯ２００９１４９８１９、ＷＯ２００９１４９８２０、ＷＯ２０１００００３５３に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、パン−ＳＰＰＡＲＭ（選択的ＰＰＡＲモジュレーターアルファ、ガンマ、デルタ）、例えばＧＦＴ−５０５、インデグリタザール（indeglitazar）、またはＷＯ２００８０３５３５９、ＷＯ２００９０７２５８１に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0163】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセンまたはＭＢＸ−２０４４もしくは他の部分ＰＰＡＲガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。

【0164】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールもしくはアカルボーズ、または、例えば、ＷＯ２００７１１４５３２、ＷＯ２００７１４０２３０、ＵＳ２００７２８７６７４、ＵＳ２００８１０３２０１、ＷＯ２００８０６５７９６、ＷＯ２００８０８２０１７、ＵＳ２００９０７６１２９に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0165】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、例えばＰＳＮ−３５７もしくはＦＲ−２５８９００、またはＷＯ２００３０８４９２２、ＷＯ２００４００７４５５、ＷＯ２００５０７３２２９−３１、ＷＯ２００５０６７９３２、ＷＯ２００８０６２７３９、ＷＯ２００８０９９０００、ＷＯ２００８１１３７６０、ＷＯ２００９０１６１１８、ＷＯ２００９０１６１１９、ＷＯ２００９０３０７１５、ＷＯ２００９０４５８３０、ＷＯ２００９０４５８３１、ＷＯ２００９１２７７２３に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0166】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００９０３０７１５に記載されたような、肝グリコーゲンホスホリラーゼと、タンパク質ＰＰＰ１Ｒ３
（グリコーゲン関連のタンパク質ホスファターゼ１（ＰＰ１）のＧＬサブユニット）との相互作用の阻害剤と組み合わせて投与される。

【0167】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばＡ−７７００７７もしくはＮＮＣ−２５−２５０４またはＷＯ２００４１００８７５、ＷＯ２００５０６５６８０、ＷＯ２００６０８６４８８、ＷＯ２００７０４７１７７、ＷＯ２００７１０６１８１、ＷＯ２００７１１１８６４、ＷＯ２００７１２０２７０、ＷＯ２００７１２０２８４、ＷＯ２００７１２３５８１、ＷＯ２００７１３６５７７、ＷＯ２００８０４２２２３、ＷＯ２００８０９８２４４、ＷＯ２００９０５７７８４、ＷＯ２００９０５８６６２、ＷＯ２００９０５８７３４、ＷＯ２００９１１０５２０、ＷＯ２００９１２０５３０、ＷＯ２００９１４０３４２、ＷＯ２０１００１９８２８に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0168】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、アンチセンス化合物、例えばグルカゴン受容体の産生を阻害するＩＳＩＳ−３２５５６８と組み合わせて投与される。

【0169】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコキナーゼの活性化剤、例えばＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ２００４０６３１７９）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、または、例えば、ＷＯ２００４０７２０３１、ＷＯ２００４０７２０６６、ＷＯ２００５０８０３６０、ＷＯ２００５０４４８０１、ＷＯ２００６０１６１９４、ＷＯ２００６０５８９２３、ＷＯ２００６１１２５４９、ＷＯ２００６１２５９７２、ＷＯ２００７０１７５４９、ＷＯ２００７０１７６４９、ＷＯ２００７００７９１０、ＷＯ２００７００７０４０〜４２、ＷＯ２００７００６７６０〜６１、ＷＯ２００７００６８１４、ＷＯ２００７００７８８６、ＷＯ２００７０２８１３５、ＷＯ２００７０３１７３９、ＷＯ２００７０４１３６５、ＷＯ２００７０４１３６６、ＷＯ２００７０３７５３４、ＷＯ２００７０４３６３８、ＷＯ２００７０５３３４５、ＷＯ２００７０５１８４６、ＷＯ２００７０５１８４５、ＷＯ２００７０５３７６５、ＷＯ２００７０５１８４７、ＷＯ２００７０６１９２３、ＷＯ２００７０７５８４７、ＷＯ２００７０８９５１２、ＷＯ２００７１０４０３４、ＷＯ２００７１１７３８１、ＷＯ２００７１２２４８２、ＷＯ２００７１２５１０３、ＷＯ２００７１２５１０５、ＵＳ２００７２８１９４２、ＷＯ２００８００５９１４、ＷＯ２００８００５９６４、ＷＯ２００８０４３７０１、ＷＯ２００８０４４７７７、ＷＯ２００８０４７８２１、ＵＳ２００８０９６８７７、ＷＯ２００８０５０１１７、ＷＯ２００８０５０１０１、ＷＯ２００８０５９６２５、ＵＳ２００８１４６６２５、ＷＯ２００８０７８６７４、ＷＯ２００８０７９７８７、ＷＯ２００８０８４０４３、ＷＯ２００８０８４０４４、ＷＯ２００８０８４８７２、ＷＯ２００８０８９８９２、ＷＯ２００８０９１７７０、ＷＯ２００８０７５０７３、ＷＯ２００８０８４０４３、ＷＯ２００８０８４０４４、ＷＯ２００８０８４８７２、ＷＯ２００８０８４８７３、ＷＯ２００８０８９８９２、ＷＯ２００８０９１７７０、ＪＰ２００８１８９６５９、ＷＯ２００８１０４９９４、ＷＯ２００８１１１４７３、ＷＯ２００８１１６１０７、ＷＯ２００８１１８７１８、ＷＯ２００８１２０７５４、ＵＳ２００８２８０８７５、ＷＯ２００８１３６４２８、ＷＯ２００８１３６４４４、ＷＯ２００８１４９３８２、ＷＯ２００８１５４５６３、ＷＯ２００８１５６１７４、ＷＯ２００８１５６７５７、ＵＳ２００９０３００４６、ＷＯ２００９０１８０６５、ＷＯ２００９０２３７１８、ＷＯ２００９０３９９４４、ＷＯ２００９０４２４３５、ＷＯ２００９０４６７８４、ＷＯ２００９０４６８０２、ＷＯ２００９０４７７９８、ＷＯ２００９０６３８２１、ＷＯ２００９０８１７８２、ＷＯ２００９０８２１５２、ＷＯ２００９０８３５５３、ＷＯ２００９０９１０１４、ＵＳ２００９１８１９８１、ＷＯ２００９０９２４３２、ＷＯ２００９０９９０８０、ＷＯ２００９１０６２０３、ＷＯ２００９１０６２０９、ＷＯ２００９１０９２７０、ＷＯ２００９１２５８７３、ＷＯ２００９１２７５４４、ＷＯ２００９１２７５４６、ＷＯ２００９１２８４８１、ＷＯ２００９１３３６８７、ＷＯ２００９１４０６２４、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２０１００１５８４９、ＷＯ２０１００１８８００に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0170】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ−２２５６５４、ＷＯ２００８０５３４４６に記載されたような糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。

【0171】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤、例えばＭＢ−０７７２９、ＣＳ ９１７（ＭＢ−０６３２２）もしくはＭＢ−０７８０３、またはＷＯ２００６０２３５１５、ＷＯ２００６１０４０３０、ＷＯ２００７０１４６１９、ＷＯ２００７１３７９６２、ＷＯ２００８０１９３０９、ＷＯ２００８０３７６２８、ＷＯ２００９０１２０３９、ＥＰ２０５８３０８、ＷＯ２００９０６８４６７、ＷＯ２００９０６８４６８に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0172】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、例えばＫＳＴ−４８（D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)）と組み合わせて投与される。

【0173】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４１０１５２８に記載されたようなグルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と組み合わせて投与される。

【0174】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、例えばビルダグリプチン（ＬＡＦ ２３７）、シタグリプチン（ＭＫ０４３１）、シタグリプチンリン酸、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００（メログリプチン（melogliptin））、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、ＫＲＰ−１０４、ＤＰ−８９３、ＡＢＴ−３４１、ＡＢＴ−２７９もしくはそれらの別の塩、Ｓ−４００１０、Ｓ−４０７５５、ＰＦ−００７３４２００、ビ−１３５６、ＰＨＸ−１１４９、ＤＳＰ−７２３８、アログリプチン安息香酸塩、リナグリプチン、メログリプチン、カルメグリプチン、またはＷＯ２００３０７４５００、ＷＯ２００３１０６４５６、ＷＯ２００４０３７１６９、ＷＯ２００４５０６５８、ＷＯ２００５０３７８２８、ＷＯ２００５０５８９０１、ＷＯ２００５０１２３１２、ＷＯ２００５／０１２３０８、ＷＯ２００６０３９３２５、ＷＯ２００６０５８０６４、ＷＯ２００６０１５６９１、ＷＯ２００６０１５７０１、ＷＯ２００６０１５６９９、ＷＯ２００６０１５７００、ＷＯ２００６０１８１１７、ＷＯ２００６０９９９４３、ＷＯ２００６０９９９４１、ＪＰ２００６１６０７３３、ＷＯ２００６０７１７５２、ＷＯ２００６０６５８２６、ＷＯ２００６０７８６７６、ＷＯ２００６０７３１６７、ＷＯ２００６０６８１６３、ＷＯ２００６０８５６８５、ＷＯ２００６０９０９１５、ＷＯ２００６１０４３５６、ＷＯ２００６１２７５３０、ＷＯ２００６１１１２６１、ＵＳ２００６８９０８９８、ＵＳ２００６８０３３５７、ＵＳ２００６３０３６６１、ＷＯ２００７０１５７６７（ＬＹ−２４６３６６５）、ＷＯ２００７０２４９９３、ＷＯ２００７０２９０８６、ＷＯ２００７０６３９２８、ＷＯ２００７０７０４３４、ＷＯ２００７０７１７３８、ＷＯ２００７０７１５７６、ＷＯ２００７０７７５０８、ＷＯ２００７０８７２３１、ＷＯ２００７０９７９３１、ＷＯ２００７０９９３８５、ＷＯ２００７１００３７４、ＷＯ２００７１１２３４７、ＷＯ２００７１１２６６９、ＷＯ２００７１１３２２６、ＷＯ２００７１１３６３４、ＷＯ２００７１１５８２１、ＷＯ２００７１１６０９２、ＵＳ２００７２５９９００、ＥＰ１８５２１０８、ＵＳ２００７２７０４９２、ＷＯ２００７１２６７４５、ＷＯ２００７１３６６０３、ＷＯ２００７１４２２５３、ＷＯ２００７１４８１８５、ＷＯ２００８０１７６７０、ＵＳ２００８０５１４５２、ＷＯ２００８０２７２７３、ＷＯ２００８０２８６６２、ＷＯ２００８０２９２１７、ＪＰ２００８０３１０６４、ＪＰ２００８０６３２５６、ＷＯ２００８０３３８５１、ＷＯ２００８０４０９７４、ＷＯ２００８０４０９９５、ＷＯ２００８０６０４８８、ＷＯ２００８０６４１０７、ＷＯ２００８０６６０７０、ＷＯ２００８０７７５９７、ＪＰ２００８１５６３１８、ＷＯ２００８０８７５６０、ＷＯ２００８０８９６３６、ＷＯ２００８０９３９６０、ＷＯ２００８０９６８４１、ＷＯ２００８１０１９５３、ＷＯ２００８１１８８４８、ＷＯ２００８１１９００５、ＷＯ２００８１１９２０８、ＷＯ２００８１２０８１３、ＷＯ２００８１２１５０６、ＷＯ２００８１３０１５１、ＷＯ２００８１３１１４９、ＷＯ２００９００３６８１、ＷＯ２００９０１４６７６、ＷＯ２００９０２５７８４、ＷＯ２００９０２７２７６、ＷＯ２００９０３７７１９、ＷＯ２００９０６８５３１、ＷＯ２００９０７０３１４、ＷＯ２００９０６５２９８、ＷＯ２００９０８２１３４、ＷＯ２００９０８２８８１、ＷＯ２００９０８４４９７、ＷＯ２００９０９３２６９、ＷＯ２００９０９９１７１、ＷＯ２００９０９９１７２、ＷＯ２００９１１１２３９、ＷＯ２００９１１３４２３、ＷＯ２００９１１６０６７、ＵＳ２００９２４７５３２、ＷＯ２０１００００４６９、ＷＯ２０１００１５６６４に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。

【0175】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ジャヌメット（Janumet）^ＴＭ、シタグリプチンリン酸塩とメトホルミン塩酸塩との固形合剤と組み合わせて投与される。

【0176】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ユークレアス（Eucreas）^（Ｒ）、ビルダグリプチンとメトホルミン塩酸塩との固形合剤と組み合わせて投与される。

【0177】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、アログリプチン安息香酸塩とピオグリタゾンとの固形合剤と組み合わせて投与される。

【0178】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、シタグリプチンの塩とメトホルミン塩酸塩との固形合剤と組み合わせて投与される。

【0179】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とオメガ−３脂肪酸との合剤、または、例えばＷＯ２００７１２８８０１に記載されたたようなオメガ−３脂肪酸エステルと組み合わせて投与される。

【0180】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９１２１９４５に記載されたようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とメトホルミン塩酸塩との合剤と組み合わせて投与される。

【0181】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００９１２３９９２に記載されたようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とＧＰＲ−１１９アゴニストとの合剤と組み合わせて投与される。

【0182】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００９１３９３６２に記載されたようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とミグリトールとの合剤と組み合わせて投与される。

【0183】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、シタグリプチンの塩とメトホルミン塩酸塩との固形合剤と組み合わせて投与される。

【0184】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、アロプリプチン（alopliptin）安息香酸塩とピオグリタゾン塩酸塩との固形合剤と組み合わせて投与される。

【0185】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリン分泌を増強する物質、例えばＫＣＰ−２６５（ＷＯ２００３０９７０６４）、またはＷＯ２００７０２６７６１、ＷＯ２００８０４５４８４、ＵＳ２００８１９４６１７、ＷＯ２００９１０９２５９、ＷＯ２００９１０９３４１に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0186】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコース依存性インスリン分泌性受容体（ＧＤＩＲ）のアゴニスト、例えばＡＰＤ−６６８と組み合わせて投与される。

【0187】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与される。

【0188】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送体１および／または２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、例えばＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ ２２６８、ＳＡＲ ７２２６、ＳＧＬ ５０８３、ＳＧＬ−５０８５、ＳＧＬ−５０９４、ＩＳＩＳ−３８８６２６、セルグリフロジン、ダパグリフロジンもしくはエタボン酸レモグリフロジン、カナグリフロジン、または、例えば、ＷＯ２００４００７５１７、ＷＯ２００４５２９０３、ＷＯ２００４５２９０２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５９５９、ＷＯ２００５０８５２３７、ＪＰ２００４３５９６３０、ＷＯ２００５１２１１６１、ＷＯ２００６０１８１５０、ＷＯ２００６０３５７９６、ＷＯ２００６０６２２２４、ＷＯ２００６０５８５９７、ＷＯ２００６０７３１９７、ＷＯ２００６０８０５７７、ＷＯ２００６０８７９９７、ＷＯ２００６１０８８４２、ＷＯ２００７０００４４５、ＷＯ２００７０１４８９５、ＷＯ２００７０８０１７０、ＷＯ２００７０９３６１０、ＷＯ２００７１２６１１７、ＷＯ２００７１２８４８０、ＷＯ２００７１２９６６８、ＵＳ２００７２７５９０７、ＷＯ２００７１３６１１６、ＷＯ２００７１４３３１６、ＷＯ２００７１４７４７８、ＷＯ２００８００１８６４、ＷＯ２００８００２８２４、ＷＯ２００８０１３２７７、ＷＯ２００８０１３２８０、ＷＯ２００８０１３３２１、ＷＯ２００８０１３３２２、ＷＯ２００８０１６１３２、ＷＯ２００８０２００１１、ＪＰ２００８０３１１６１、ＷＯ２００８０３４８５９、ＷＯ２００８０４２６８８、ＷＯ２００８０４４７６２、ＷＯ２００８０４６４９７、ＷＯ２００８０４９９２３、ＷＯ２００８０５５８７０、ＷＯ２００８０５５９４０、ＷＯ２００８０６９３２７、ＷＯ２００８０７０６０９、ＷＯ２００８０７１２８８、ＷＯ２００８０７２７２６、ＷＯ２００８０８３２００、ＷＯ２００８０９０２０９、ＷＯ２００８０９０２１０、ＷＯ２００８１０１５８６、ＷＯ２００８１０１９３９、ＷＯ２００８１１６１７９、ＷＯ２００８１１６１９５、ＵＳ２００８２４２５９６、ＵＳ２００８２８７５２９、ＷＯ２００９０２６５３７、ＷＯ２００９０４９７３１、ＷＯ２００９０７６５５０、ＷＯ２００９０８４５３１、ＷＯ２００９０９６５０３、ＷＯ２００９１００９３６、ＷＯ２００９１２１９３９、ＷＯ２００９１２４６３８、ＷＯ２００９１２８４２１、ＷＯ２００９１３５６７３、ＷＯ２０１０００９１９７、ＷＯ２０１００１８４３５、ＷＯ２０１００１８４３８、ＷＯ２０１１０２３７５５に、もしくはA. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540によって記載されたものと組み合わせて投与される。

【0189】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００９０９１０８２に記載されたようなＳＧＬＴ阻害剤とＤＰＰ ＩＶ阻害剤との固形合剤と組み合わせて投与される。

【0190】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８１３６３９２、ＷＯ２００８１３６３９３に記載されたようなグルコース輸送の刺激剤と組み合わせて投与される。

【0191】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、１１−ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、例えばＢＶＴ−２７３３、ＪＮＪ−２５９１８６４６、ＩＮＣＢ−１３７３９、ＩＮＣＢ−２０８１７、ＤＩＯ−９２（（−）−ケトコナゾール）または、例えば、ＷＯ２００１９００９０−９４、ＷＯ２００３４３９９９、ＷＯ２００４１１２７８２、ＷＯ２００３４４０００、ＷＯ２００３４４００９、ＷＯ２００４１１２７７９、ＷＯ２００４１１３３１０、ＷＯ２００４１０３９８０、ＷＯ２００４１１２７８４、ＷＯ２００３０６５９８３、ＷＯ２００３１０４２０７、ＷＯ２００３１０４２０８、ＷＯ２００４１０６２９４、ＷＯ２００４０１１４１０、ＷＯ２００４０３３４２７、ＷＯ２００４０４１２６４、ＷＯ２００４０３７２５１、ＷＯ２００４０５６７４４、ＷＯ２００４０５８７３０、ＷＯ２００４０６５３５１、ＷＯ２００４０８９３６７、ＷＯ２００４０８９３８０、ＷＯ２００４０８９４７０〜７１、ＷＯ２００４０８９８９６、ＷＯ２００５０１６８７７、ＷＯ２００５０６３２４７、ＷＯ２００５０９７７５９、ＷＯ２００６０１０５４６、ＷＯ２００６０１２２２７、ＷＯ２００６０１２１７３、ＷＯ２００６０１７５４２、ＷＯ２００６０３４８０４、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０５１６６２、ＷＯ２００６０４８７５０、ＷＯ２００６０４９９５２、ＷＯ２００６０４８３３１、ＷＯ２００６０５０９０８、ＷＯ２００６０２４６２７、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０６６１０９、ＷＯ２００６０７４２４４、ＷＯ２００６０７８００６、ＷＯ２００６１０６４２３、ＷＯ２００６１３２４３６、ＷＯ２００６１３４４８１、ＷＯ２００６１３４４６７、ＷＯ２００６１３５７９５、ＷＯ２００６１３６５０２、ＷＯ２００６１３８５０８、ＷＯ２００６１３８６９５、ＷＯ２００６１３３９２６、ＷＯ２００７００３５２１、ＷＯ２００７００７６８８、ＵＳ２００７０６６５８４、ＷＯ２００７０２９０２１、ＷＯ２００７０４７６２５、ＷＯ２００７０５１８１１、ＷＯ２００７０５１８１０、ＷＯ２００７０５７７６８、ＷＯ２００７０５８３４６、ＷＯ２００７０６１６６１、ＷＯ２００７０６８３３０、ＷＯ２００７０７０５０６、ＷＯ２００７０８７１５０、ＷＯ２００７０９２４３５、ＷＯ２００７０８９６８３、ＷＯ２００７１０１２７０、ＷＯ２００７１０５７５３、ＷＯ２００７１０７４７０、ＷＯ２００７１０７５５０、ＷＯ２００７１１１９２１、ＵＳ２００７２０７９８５、ＵＳ２００７２０８００１、ＷＯ２００７１１５９３５、ＷＯ２００７１１８１８５、ＷＯ２００７１２２４１１、ＷＯ２００７１２４３２９、ＷＯ２００７１２４３３７、ＷＯ２００７１２４２５４、ＷＯ２００７１２７６８８、ＷＯ２００７１２７６９３、ＷＯ２００７１２７７０４、ＷＯ２００７１２７７２６、ＷＯ２００７１２７７６３、ＷＯ２００７１２７７６５、ＷＯ２００７１２７９０１、ＵＳ２００７２７０４２４、ＪＰ２００７２９１０７５、ＷＯ２００７１３０８９８、ＷＯ２００７１３５４２７、ＷＯ２００７１３９９９２、ＷＯ２００７１４４３９４、ＷＯ２００７１４５８３４。ＷＯ２００７１４５８３５、ＷＯ２００７１４６７６１、ＷＯ２００８０００９５０、ＷＯ２００８０００９５１、ＷＯ２００８００３６１１、ＷＯ２００８００５９１０、ＷＯ２００８００６７０２、ＷＯ２００８００６７０３、ＷＯ２００８０１１４５３、ＷＯ２００８０１２５３２、ＷＯ２００８０２４４９７、ＷＯ２００８０２４８９２、ＷＯ２００８０３２１６４、ＷＯ２００８０３４０３２、ＷＯ２００８０４３５４４、ＷＯ２００８０４４６５６、ＷＯ２００８０４６７５８、ＷＯ２００８０５２６３８、ＷＯ２００８０５３１９４、ＷＯ２００８０７１１６９、ＷＯ２００８０７４３８４、ＷＯ２００８０７６３３６、ＷＯ２００８０７６８６２、ＷＯ２００８０７８７２５、ＷＯ２００８０８７６５４、ＷＯ２００８０８８５４０、ＷＯ２００８０９９１４５、ＷＯ２００８１０１８８５、ＷＯ２００８１０１８８６、ＷＯ２００８１０１９０７、ＷＯ２００８１０１９１４、ＷＯ２００８１０６１２８、ＷＯ２００８１１０１９６、ＷＯ２００８１１９０１７、ＷＯ２００８１２０６５５、ＷＯ２００８１２７９２４、ＷＯ２００８１３０９５１、ＷＯ２００８１３４２２１、ＷＯ２００８１４２８５９、ＷＯ２００８１４２９８６、ＷＯ２００８１５７７５２、ＷＯ２００９００１８１７、ＷＯ２００９０１０４１６、ＷＯ２００９０１７６６４、ＷＯ２００９０２０１４０、ＷＯ２００９０２３１８０、ＷＯ２００９０２３１８１、ＷＯ２００９０２３６６４、ＷＯ２００９０２６４２２、ＷＯ２００９０３８０６４、ＷＯ２００９０４５７５３、ＷＯ２００９０５６８８１、ＷＯ２００９０５９６６６、ＷＯ２００９０６１４９８、ＷＯ２００９０６３０６１、ＷＯ２００９０７０４９７、ＷＯ２００９０７４７８９、ＷＯ２００９０７５８３５、ＷＯ２００９０８８９９７、ＷＯ２００９０９０２３９、ＷＯ２００９０９４１６９、ＷＯ２００９０９８５０１、ＷＯ２００９１００８７２、ＷＯ２００９１０２４２８、ＷＯ２００９１０２４６０、ＷＯ２００９１０２７６１、ＷＯ２００９１０６８１７、ＷＯ２００９１０８３３２、ＷＯ２００９１１２６９１、ＷＯ２００９１１２８４５、ＷＯ２００９１１４１７３、ＷＯ２００９１１７１０９、ＵＳ２００９２６４４０１、ＷＯ２００９１１８４７３、ＷＯ２００９１３１６６９、ＷＯ２００９１３２９８６、ＷＯ２００９１３４３８４、ＷＯ２００９１３４３８７、ＷＯ２００９１３４３９２、ＷＯ２００９１３４４００、ＷＯ２００９１３５５８１、ＷＯ２００９１３８３８６、ＷＯ２０１０００６９４０、ＷＯ２０１００１０１５７、ＷＯ２０１００１０１７４、ＷＯ２０１００１１９１７に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0192】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００１１９８３０〜３１、ＷＯ２００１１７５１６、ＷＯ２００４５０６４４６、ＷＯ２００５０１２２９５、ＷＯ２００５１１６００３、ＷＯ２００５１１６００３、ＷＯ２００６００７９５９、ＤＥ １０ ２００４ ０６０５４２.４、ＷＯ２００７００９９１１、ＷＯ２００７０２８１４５、ＷＯ２００７０６７６１２〜６１５、ＷＯ２００７０８１７５５、ＷＯ２００７１１５０５８、ＵＳ２００８００４３２５、ＷＯ２００８０３３４５５、ＷＯ２００８０３３９３１、ＷＯ２００８０３３９３２、ＷＯ２００８０３３９３４、ＷＯ２００８０８９５８１、ＷＯ２００８１４８７４４、ＷＯ２００９０３２３２１、ＷＯ２００９１０９９９９、ＷＯ２００９１０９９９８に記載されたようなチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の阻害剤と組み合わせて投与される。

【0193】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２０１００１４６１３に記載されたようなチロシンキナーゼＢ（Ｔｒｋ−Ｂ）の刺激剤と組み合わせて投与される。

【0194】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Physiol. Behav. 2004 Sep 15;82(2-3):489-96, J Clin Invest (1998) 101: 2387-93, Curr. Pharma. Des.2001 Sep;7(14):1433-49., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 第14巻, 第13号, 2004年7月5日, 第3525〜3529頁（ＢＭＳ−２０１６２０）に記載されたようなベータ３アゴニスト（ベータ−３アドレナリン受容体アゴニストとも呼ばれる）と組み合わせて投与される。

【0195】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１０９Ａのアゴニスト（ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；ＮＡＲアゴニスト（ニコチン酸受容体アゴニスト））、例えば、ＭＫ−０５２４Ａ（ラロピプラント）もしくはＭＫ−０５２４と共にニコチン酸もしくは徐放性ナイアシン、またはＷＯ２００４０４１２７４、ＷＯ２００６０４５５６５、ＷＯ２００６０４５５６４、ＷＯ２００６０６９２４２、ＷＯ２００６０８５１０８、ＷＯ２００６０８５１１２、ＷＯ２００６０８５１１３、ＷＯ２００６１２４４９０、ＷＯ２００６１１３１５０、ＷＯ２００７００２５５７、ＷＯ２００７０１７２６１、ＷＯ２００７０１７２６２、ＷＯ２００７０１７２６５、ＷＯ２００７０１５７４４、ＷＯ２００７０２７５３２、ＷＯ２００７０９２３６４、ＷＯ２００７１２０５７５、ＷＯ２００７１３４９８６、ＷＯ２００７１５００２５、ＷＯ２００７１５００２６、ＷＯ２００８０１６９６８、ＷＯ２００８０５１４０３、ＷＯ２００８０８６９４９、ＷＯ２００８０９１３３８、ＷＯ２００８０９７５３５、ＷＯ２００８０９９４４８、ＵＳ２００８２３４２７７、ＷＯ２００８１２７５９１に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。

【0196】

本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ナイアシンとシンバスタチンとの固形合剤と組み合わせて投与される。

【0197】

本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ＭＫ−０５２４Ａ（ラロピプラント）と共にニコチン酸または「徐放性ナイアシン」と組み合わせて投与される。

【0198】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＭＫ０５２４Ａ（ラロピプラント）およびシンバスタチンと共にニコチン酸または「徐放性ナイアシン」と組み合わせて投与される。

【0199】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストおよびプロスタグランジンＤＰ受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ２００８０３９８８２に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0200】

本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００９１４９０５６に記載されたようなナイアシンとメロキシカムとの固形合剤と組み合わせて投与される。

【0201】

本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００６０６７５３１、ＷＯ２００６０６７５３２に記載されたようなＧＰＲ１１６のアゴニストと組み合わせて投与される。

【0202】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０１３６８９、ＷＯ２００７０３３００２、ＷＯ２００７１０６４６９、ＵＳ２００７２６５３３２、ＷＯ２００７１２３２２５、ＷＯ２００７１３１６１９、ＷＯ２００７１３１６２０、ＷＯ２００７１３１６２１、ＵＳ２００７２６５３３２、ＷＯ２００７１３１６２２、ＷＯ２００７１３６５７２、ＷＯ２００８００１９３１、ＷＯ２００８０３０５２０、ＷＯ２００８０３０６１８、ＷＯ２００８０５４６７４、ＷＯ２００８０５４６７５、ＷＯ２００８０６６０９７、ＵＳ２００８１７６９１２、ＷＯ２００８１３０５１４、ＷＯ２００９０３８２０４、ＷＯ２００９０３９９４２、ＷＯ２００９０３９９４３、ＷＯ２００９０４８５２７、ＷＯ２００９０５４４７９、ＷＯ２００９０５８２３７、ＷＯ２００９１１１０５６、ＷＯ２０１００１２６５０に記載されたようなＧＰＲ４０のモジュレーターと組み合わせて投与される。

【0203】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９（Ｇタンパク質共役グルコース依存性インスリン分泌性受容体）のモジュレーター、例えばＰＳＮ−１１９−１、ＰＳＮ−８２１、ＰＳＮ−１１９−２、ＭＢＸ−２９８２、または、例えば、ＷＯ２００４０６５３８０、ＷＯ２００５０６１４８９（ＰＳＮ−６３２４０８）、ＷＯ２００６０８３４９１、ＷＯ２００７００３９６０〜６２およびＷＯ２００７００３９６４、ＷＯ２００７０３５３５５、ＷＯ２００７１１６２２９、ＷＯ２００７１１６２３０、ＷＯ２００８００５５６９、ＷＯ２００８００５５７６、ＷＯ２００８００８８８７、ＷＯ２００８００８８９５、ＷＯ２００８０２５７９８、ＷＯ２００８０２５７９９、ＷＯ２００８０２５８００、ＷＯ２００８０７０６９２、ＷＯ２００８０７６２４３、ＷＯ２００８０７６９２、ＷＯ２００８０８１２０４、ＷＯ２００８０８１２０５、ＷＯ２００８０８１２０６、ＷＯ２００８０８１２０７、ＷＯ２００８０８１２０８、ＷＯ２００８０８３２３８、ＷＯ２００８０８５３１６、ＷＯ２００８１０９７０２、ＷＯ２００８１３０５８１、ＷＯ２００８１３０５８４、ＷＯ２００８１３０６１５、ＷＯ２００８１３７４３５、ＷＯ２００８１３７４３６、ＷＯ２００９０１２２７５、ＷＯ２００９０１２２７７、ＷＯ２００９０１４９１０、ＷＯ２００９０３４３８８、ＷＯ２００９０３８９７４、ＷＯ２００９０５０５２２、ＷＯ２００９０５０５２３、ＷＯ２００９０５５３３１、ＷＯ２００９１０５７１５、ＷＯ２００９１０５７１７、ＷＯ２００９１０５７２２、ＷＯ２００９１０６５６１、ＷＯ２００９１０６５６５、ＷＯ２００９１１７４２１、ＷＯ２００９１２５４３４、ＷＯ２００９１２６５３５、ＷＯ２００９１２９０３６、ＵＳ２００９２８６８１２、ＷＯ２００９１４３０４９、ＷＯ２００９１５０１４４、ＷＯ２０１０００１１６６、ＷＯ２０１０００４３４３、ＷＯ２０１０００４３４４、ＷＯ２０１０００４３４５、ＷＯ２０１０００４３４６、ＷＯ２０１０００４３４７、ＷＯ２０１０００４３４８、ＷＯ２０１０００８７３９、ＷＯ２０１０００６１９１、ＷＯ２０１０００９１８３、ＷＯ２０１０００９１９５、ＷＯ２０１０００９２０７、ＷＯ２０１０００９２０８、ＷＯ２０１００１４５９３に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0204】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＥＰ１６８８１３８、ＷＯ２００８０６６１３１、ＷＯ２００８０６６１３１、ＷＯ２００８１０３５００、ＷＯ２００８１０３５０１、ＷＯ２００８１３９８７９、ＷＯ２００９０３８２０４、ＷＯ２００９１４７９９０、ＷＯ２０１０００８８３１に記載されたようなＧＰＲ１２０のモジュレーターと組み合わせて投与される。

【0205】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９００００８７、ＷＯ２００９０７０８７３に記載されたようなＧＰＲ１０５のアンタゴニストと組み合わせて投与される。

【0206】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ４３のアゴニスト、例えばＥＳＮ−２８２と組み合わせて投与される。

【0207】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００５０７３１９９、ＷＯ２００６０７４９５７、ＷＯ２００６０８７３０９、ＷＯ２００６１１１３２１、ＷＯ２００７０４２１７８、ＷＯ２００７１１９８３７、ＷＯ２００８１２２３５２、ＷＯ２００８１２２３５７、ＷＯ２００９００９２８７に記載されたようなホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）および／またはホスホリパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。

【0208】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０４５３９３、ＷＯ２００７１１０２１６、ＷＯ２０１１１５７８２７に記載されたような内皮リパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。

【0209】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、例えばダラプラジブもしくはＡ−００２またはＷＯ２００８０４８８６６、ＷＯ２００８０４８８８６７、ＵＳ２００９０６２３６９に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0210】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ミリシトリン、リパーゼ阻害剤（ＷＯ２００７１１９８２７）と組み合わせて投与される。

【0211】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００５０８５２３０、ＷＯ２００５１１１０１８、ＷＯ２００３０７８４０３、ＷＯ２００４０２２５４４、ＷＯ２００３１０６４１０、ＷＯ２００５０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５０００８３６、ＷＯ２００４１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４０１４９１０、ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００５０８７７２７、ＷＯ２００４０４６１１７、ＷＯ２００７０７３１１７、ＷＯ２００７０８３９７８、ＷＯ２００７１２０１０２、ＷＯ２００７１２２６３４、ＷＯ２００７１２５１０９、ＷＯ２００７１２５１１０、ＵＳ２００７２８１９４９、ＷＯ２００８００２２４４、ＷＯ２００８００２２４５、ＷＯ２００８０１６１２３、ＷＯ２００８０２３２３９、ＷＯ２００８０４４７００、ＷＯ２００８０５６２６６、ＷＯ２００８０５７９４０、ＷＯ２００８０７７１３８、ＥＰ１９３９１９１、ＥＰ１９３９１９２、ＷＯ２００８０７８１９６、ＷＯ２００８０９４９９２、ＷＯ２００８１１２６４２、ＷＯ２００８１１２６５１、ＷＯ２００８１１３４６９、ＷＯ２００８１２１０６３、ＷＯ２００８１２１０６４、ＥＰ−１９９２６２０、ＥＰ−１９９２６２１、ＥＰ１９９２６２４、ＥＰ−１９９２６２５、ＷＯ２００８１３０３１２、ＷＯ２００９００７０２９、ＥＰ２０２０２３２、ＷＯ２００９０１７４５２、ＷＯ２００９０３５６３４、ＷＯ２００９０３５６８４、ＷＯ２００９０３８３８５、ＷＯ２００９０９５７８７、ＷＯ２００９０９５７８８、ＷＯ２００９０９５７８９、ＷＯ２００９０９５７９２、ＷＯ２００９１４５８１４、ＵＳ２００９２９１９８２、ＷＯ２００９１５４６９７、ＷＯ２００９１５６８５７、ＷＯ２００９１５６８５９、ＷＯ２００９１５６８６０、ＷＯ２００９１５６８６１、ＷＯ２００９１５６８６３、ＷＯ２００９１５６８６４、ＷＯ２００９１５６８６５、ＷＯ２０１００１３１６８、ＷＯ２０１００１４７９４に記載されたようなグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。

【0212】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤、例えば、ＷＯ２００４０７４２８８に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0213】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ホスホイノシチドキナーゼ−３（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤、例えば、ＷＯ２００８０２７５８４、ＷＯ２００８０７０１５０、ＷＯ２００８１２５８３３、ＷＯ２００８１２５８３５、ＷＯ２００８１２５８３９、ＷＯ２００９０１０５３０、ＷＯ２００９０２６３４５、ＷＯ２００９０７１８８８、ＷＯ２００９０７１８９０、ＷＯ２００９０７１８９５に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0214】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００６０７２３５４、ＷＯ２００７０９３２６４、ＷＯ２００８００９３３５、ＷＯ２００８０８６８５４、ＷＯ２００８１３８４４８に記載されたような血清／グルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。

【0215】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０５７８５５、ＷＯ２００８０５７８５６、ＷＯ２００８０５７８５７、ＷＯ２００８０５７８５９、ＷＯ２００８０５７８６２、ＷＯ２００８０５９８６７、ＷＯ２００８０５９８６６、ＷＯ２００８０５９８６５、ＷＯ２００８０７０５０７、ＷＯ２００８１２４６６５、ＷＯ２００８１２４７４５、ＷＯ２００８１４６８７１、ＷＯ２００９０１５０６７、ＷＯ２００９０４０２８８、ＷＯ２００９０６９７３６、ＷＯ２００９１４９１３９に記載されたようなグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。

【0216】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）のモジュレーター、例えばドロスピレノン、またはＷＯ２００８１０４３０６、ＷＯ２００８１１９９１８に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0217】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤、例えばルボキシスタウリンまたはＷＯ２００８０９６２６０、ＷＯ２００８１２５９４５に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0218】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼＤの阻害剤、例えばドキサゾシン（ＷＯ２００８０８８００６）と組み合わせて投与される。

【0219】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０６２５６８、ＷＯ２００８００６４３２、ＷＯ２００８０１６２７８、ＷＯ２００８０１６７３０、ＷＯ２００８０２０６０７、ＷＯ２００８０８３１２４、ＷＯ２００８１３６６４２、ＷＯ２００９０１９４４５、ＷＯ２００９０１９４４６、ＷＯ２００９０１９６００、ＷＯ２００９０２８８９１、ＷＯ２００９０６５１３１、ＷＯ２００９０７６６３１、ＷＯ２００９０７９９２１、ＷＯ２００９１００１３０、ＷＯ２００９１２４６３６、ＷＯ２００９１３５５８０、ＷＯ２００９１５２９０９に記載されたようなＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤／モジュレーターと組み合わせて投与される。

【0220】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１１２９１４、ＷＯ２００７１４９８６５に記載されたようなセラミドキナーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。

【0221】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１０４０５３、ＷＯ２００７１１５８２２、ＷＯ２００８００８５４７、ＷＯ２００８０７５７４１に記載されたようなＭＡＰＫ相互作用キナーゼ１または２（ＭＮＫ１または２）の阻害剤と組み合わせて投与される。

【0222】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００４０２２０５７、ＷＯ２００４０２２５５３、ＷＯ２００５０９７１２９、ＷＯ２００５１１３５４４、ＵＳ２００７２４４１４０、ＷＯ２００８０９９０７２、ＷＯ２００８０９９０７３、ＷＯ２００８０９９０７３、ＷＯ２００８０９９０７４、ＷＯ２００８０９９０７５、ＷＯ２００９０５６６９３、ＷＯ２００９０７５２７７、ＷＯ２００９０８９０４２、ＷＯ２００９１２０８０１に記載されたような「Ｉ−カッパＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。

【0223】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化の阻害剤、例えばサルサラートと組み合わせて投与される。

【0224】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０１６１３１、ＷＯ２００９１２３９８６に記載されたようなＡＳＫ−１（アポトーシスシグナル調節キナーゼ１）の阻害剤と組み合わせて投与される。

【0225】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、Ｌ−６５９６９９、ＢＭＳ−６４４９５０、ＮＣＸ−６５６０、またはＵＳ２００７２４９５８３、ＷＯ２００８０８３５５１、ＷＯ２００９０５４６８２に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0226】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ファルネソイド×受容体（ＦＸＲ）モジュレーター、例えばＷＡＹ−３６２４５０、またはＷＯ２００３０９９８２１、ＷＯ２００５０５６５５４、ＷＯ２００７０５２８４３、ＷＯ２００７０７０７９６、ＷＯ２００７０９２７５１、ＪＰ２００７２３０９０９、ＷＯ２００７０９５１７４、ＷＯ２００７１４０１７４、ＷＯ２００７１４０１８３、ＷＯ２００８０００６４３、ＷＯ２００８００２５７３、ＷＯ２００８０２５５３９、ＷＯ２００８０２５５４０、ＪＰ２００８２１４２２２、ＪＰ２００８２７３８４７、ＷＯ２００８１５７２７０、ＵＳ２００８２９９１１８、ＵＳ２００８３００２３５、ＷＯ２００９００５９９８、ＷＯ２００９０１２１２５、ＷＯ２００９０２７２６４、ＷＯ２００９０６２８７４、ＵＳ２００９１３１４０９、ＵＳ２００９１３７５５４、ＵＳ２００９１６３５５２、ＷＯ２００９１２７３２１、ＥＰ２１２８１５８に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0227】

本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０９２９６５、ＷＯ２００８０４１００３、ＷＯ２００８０４９０４７、ＷＯ２００８０６５７５４、ＷＯ２００８０７３８２５、ＵＳ２００８２４２６７７、ＷＯ２００９０２０６８３、ＵＳ２００９０３００８２、ＷＯ２００９０２１８６８、ＵＳ２００９０６９３７３、ＷＯ２００９０２４５５０、ＷＯ２００９０４０２８９、ＷＯ２００９０８６１２３、ＷＯ２００９０８６１２９、ＷＯ２００９０８６１３０、ＷＯ２００９０８６１３８、ＷＯ２００９１０７３８７、ＵＳ２００９２４７５８７、ＷＯ２００９１３３６９２、ＷＯ２００８１３８４３８、ＷＯ２００９１４４９６１、ＷＯ２００９１５０１０９に記載されたような肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）のリガンドと組み合わせて投与される。

【0228】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートまたはＷＯ２００８０９３６５５に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0229】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラートのコリン塩（ＳＬＶ−３４８；トリリピックス（Trilipix）^ＴＭ）と組み合わせて投与される。

【0230】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート（トリリピックスＴＭ）のコリン塩およびＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロスバスタチンと組み合わせて投与される。

【0231】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ベザフィブラートおよびジフルニサルと組み合わせて投与される。

【0232】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、フェノフィブラートまたはその塩とシンバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチンまたはアトルバスタチンとの固形合剤と組み合わせて投与される。

【0233】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、シノルディア（Synordia）（Ｒ）、フェノフィブラートとメトホルミンとの固形合剤と組み合わせて投与される。

【0234】

本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００９０９０２１０に記載されたようなメトホルミンとＭＴＰ阻害剤との固形合剤と組み合わせて投与される。

【0235】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、コレステロール再吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアルコルビルリン酸；フォーブスメディテック（Forbes Medi-Tech）、ＷＯ２００５０４２６９２、ＷＯ２００５００５４５３）、ＭＤ−０７２７（マイクロバイアインコーポレーテッド（Microbia Inc.）、ＷＯ２００５０２１４９７、ＷＯ２００５０２１４９５）またはＷＯ２００２０６６４６４、ＷＯ２００５０００３５３（寿製薬（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.））もしくはＷＯ２００５０４４２５６もしくはＷＯ２００５０６２８２４（メルク・アンド・カンパニー（Merck & Co.））もしくはＷＯ２００５０６１４５１およびＷＯ２００５０６１４５２（アストラゼネカＡＢ（AstraZeneca AB））ならびにＷＯ２００６０１７２５７（フェノミックス（Phenomix））もしくはＷＯ２００５０３３１００（リピデオンバイオテクノロジーＡＧ（Lipideon Biotechnology AG））、もしくはＷＯ２００２０５００６０、ＷＯ２００２０５００６８、ＷＯ２００４０００８０３、ＷＯ２００４０００８０４、ＷＯ２００４０００８０５、ＷＯ２００４０８７６５５、ＷＯ２００４０９７６５５、ＷＯ２００５０４７２４８、ＷＯ２００６０８６５６２、ＷＯ２００６１０２６７４、ＷＯ２００６１１６４９９、ＷＯ２００６１２１８６１、ＷＯ２００６１２２１８６、ＷＯ２００６１２２２１６、ＷＯ２００６１２７８９３、ＷＯ２００６１３７７９４、ＷＯ２００６１３７７９６、ＷＯ２００６１３７７８２、ＷＯ２００６１３７７９３、ＷＯ２００６１３７７９７、ＷＯ２００６１３７７９５、ＷＯ２００６１３７７９２、ＷＯ２００６１３８１６３、ＷＯ２００７０５９８７１、ＵＳ２００７２３２６８８、ＷＯ２００７１２６３５８、ＷＯ２００８０３３４３１、ＷＯ２００８０３３４６５、ＷＯ２００８０５２６５８、ＷＯ２００８０５７３３６、ＷＯ２００８０８５３００、ＷＯ２００８１０４８７５、ＵＳ２００８２８０８３６、ＷＯ２００８１０８４８６に記載された化合物と組み合わせて投与される。

【0236】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、例えば、ＷＯ２００８０３３４６４、ＷＯ２００８０３３４６５に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0237】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、バイトリン（Vytorin）^ＴＭ、エゼチミブとシンバスタチンとの固形合剤と組み合わせて投与される。

【0238】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとアトルバスタチンとの固形合剤と組み合わせて投与される。

【0239】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートとの固形合剤と組み合わせて投与される。

【0240】

本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばＵＳ６，９９２，０６７またはＵＳ７，２０５，２９０に記載されたようなジフェニルアゼチジノン誘導体である。

【0241】

本発明のさらなる実施態様において、さらなる活性成分は、スタチン、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンまたはロスバスタチンと組み合わせた、例えばＵＳ６，９９２，０６７またはＵＳ７，２０５，２９０に記載されたようなジフェニルアゼチジノン誘導体である。

【0242】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ラパキスタット、スクワレンシンターゼ阻害剤と、アトルバスタチンとの固形合剤と組み合わせて投与される。

【0243】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、レニン阻害剤アリスキレン（ＷＯ２００９０９０１５８）と共にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤アトルバスタチンからなる複合体と組み合わせて投与される。

【0244】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、アナセトラピブまたはＪＴＴ−７０５（ダルセトラピブ）、または、ＷＯ２００６００２３４２、ＷＯ２００６０１０４２２、ＷＯ２００６０１２０９３、ＷＯ２００６０７３９７３、ＷＯ２００６０７２３６２、ＷＯ２００７０８８９９６、ＷＯ２００７０８８９９９、ＵＳ２００７１８５０５８、ＵＳ２００７１８５１１３、ＵＳ２００７１８５１５４、ＵＳ２００７１８５１８２、ＷＯ２００６０９７１６９、ＷＯ２００７０４１４９４、ＷＯ２００７０９０７５２、ＷＯ２００７１０７２４３、ＷＯ２００７１２０６２１、ＵＳ２００７２６５２５２、ＵＳ２００７２６５３０４、ＷＯ２００７１２８５６８、ＷＯ２００７１３２９０６、ＷＯ２００８００６２５７、ＷＯ２００８００９４３５、ＷＯ２００８０１８５２９、ＷＯ２００８０５８９６１、ＷＯ２００８０５８９６７、ＷＯ２００８０５９５１３、ＷＯ２００８０７０４９６、ＷＯ２００８１１５４４２、ＷＯ２００８１１１６０４、ＷＯ２００８１２９９５１、ＷＯ２００８１４１０７７、ＵＳ２００９１１８２８７、ＷＯ２００９０６２３７１、ＷＯ２００９０７１５０９に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0245】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤（腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）の阻害剤）（例えば、ＵＳ６，２４５，７４４、ＵＳ６，２２１，８９７またはＷＯ００／６１５６８参照）、例えばＨＭＲ１７４１、または、ＤＥ１０ ２００５ ０３３０９９.１およびＤＥ１０ ２００５ ０３３１００.９、ＤＥ １０ ２００６ ０５３６３５、ＤＥ １０ ２００６ ０５３６３７、ＷＯ２００７００９６５５〜５６、ＷＯ２００８０５８６２８、ＷＯ２００８０５８６２９、ＷＯ２００８０５８６３０、ＷＯ２００８０５８６３１に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0246】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＢＡＲ１（Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１；ＴＧＲ５）のアゴニスト、例えばＩＮＴ−７７７または、例えば、ＵＳ２００６０１９９７９５、ＷＯ２００７１１０２３７、ＷＯ２００７１２７５０５、ＷＯ２００８００９４０７、ＷＯ２００８０６７２１９、ＷＯ２００８０６７２２２、ＦＲ２９０８３１０、ＷＯ２００８０９１５４０、ＷＯ２００８０９７９７６、ＵＳ２００９０５４３０４、ＷＯ２００９０２６２４１、ＷＯ２００９１４６７７２、ＷＯ２０１００１４７３９、ＷＯ２０１００１４８３６に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0247】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、ヒストンデアセチラーゼのモジュレーター、例えばＷＯ２００９０１１４２０に記載されたようなウルソデオキシコール酸と組み合わせて投与される。

【0248】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０９７５０４、ＷＯ２００９０３８７２２に記載されたようなＴＲＰＭ５チャネル（ＴＲＰカチオンチャネルＭ５）の阻害剤／モジュレーターと組み合わせて投与される。

【0249】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ２００９１７６８８３、ＷＯ２００９０８９０８３、ＷＯ２００９１４４５４８に記載されたようなＴＲＰＡ１チャネル（ＴＲＰカチオンチャネルＡ１）の阻害剤／モジュレーターと組み合わせて投与される。

【0250】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９０８４０３４、ＷＯ２００９１３０５６０に記載されたようなＴＲＰＶ３チャネル（ＴＲＰカチオンチャネルＶ３）の阻害剤／モジュレーターと組み合わせて投与される。

【0251】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラム塩酸塩と組み合わせて投与される。

【0252】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、コレセベラム塩酸塩およびメトホルミンまたはスルホニル尿素またはインスリンと組み合わせて投与される。

【0253】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、トコトリエノールおよびインスリンまたはインスリン誘導体と組み合わせて投与される。

【0254】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィトステロール（リダクテル（Reductol）^ＴＭ）を含むチューインガムと組み合わせて投与される。

【0255】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ミクロソームトリグリセリド転送タンパクの阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、ＡＳ−１５５２１３３、ＳＬｘ−４０９０、ＡＥＧＲ−７３３、ＪＴＴ−１３０、または、ＷＯ２００５０８５２２６、ＷＯ２００５１２１０９１、ＷＯ２００６０１０４２３、ＷＯ２００６１１３９１０、ＷＯ２００７１４３１６４、ＷＯ２００８０４９８０６、ＷＯ２００８０４９８０８、ＷＯ２００８０９０１９８、ＷＯ２００８１００４２３、ＷＯ２００９０１４６７４に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0256】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブと、トリグリセリド輸送タンパク質の阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）、例えばＷＯ２００８０３０３８２またはＷＯ２００８０７９３９８に記載されたようなインプリタピドとの合剤と組み合わせて投与される。

【0257】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、活性抗高トリグリセド血症（antihypertriglyceridemic）成分、例えば、ＷＯ２００８０３２９８０に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0258】

本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ソマトスタチン５受容体（ＳＳＴ５受容体）（例えばＷＯ２００６０９４６８２で記載されるそれら）のアンタゴニストと組み合わせて投与される。

【0259】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミブ、ＳＭＰ−７９７もしくはＫＹ−３８２、またはＷＯ２００８０８７０２９、ＷＯ２００８０８７０３０、ＷＯ２００８０９５１８９、ＷＯ２００９０３０７４６、ＷＯ２００９０３０７４７、ＷＯ２００９０３０７５０、ＷＯ２００９０３０７５２、ＷＯ２００９０７０１３０、ＷＯ２００９０８１９５７、ＷＯ２００９０８１９５７に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0260】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０６３０１２、ＷＯ２００７０９６２５１（ＳＴ３４７３）、ＷＯ２００８０１５０８１、ＵＳ２００８１０３１８２、ＷＯ２００８０７４６９２、ＷＯ２００８１４５５９６、ＷＯ２００９０１９１９９、ＷＯ２００９１５６４７９、ＷＯ２０１０００８４７３に記載されるような肝カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（Ｌ−ＣＰＴ１）の阻害剤と組み合わせて投与される。

【0261】

本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ２００９２７０５００、ＵＳ２００９２７０５０５、ＷＯ２００９１３２９７８、ＷＯ２００９１３２９７９に記載されたようなカルニチンＯ−パルミトイルトランスフェラーゼＩＩ（ＣＰＴ２）の阻害剤と組み合わせて投与される。

【0262】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０３１０３２、ＷＯ２００８０４６０７１、ＷＯ２００８０８３２８０、ＷＯ２００８０８４３００に記載されたようなセリンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＳＰＴ）のモジュレーターと組み合わせて投与される。

【0263】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４、ＴＡＫ４７５（ラパキスタット酢酸塩）、またはＷＯ２００５０７７９０７、ＪＰ２００７０２２９４３、ＷＯ２００８００３４２４、ＷＯ２００８１３２８４６、ＷＯ２００８１３３２８８、ＷＯ２００９１３６３９６に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0264】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＩＳＩＳ−３０１０１２（ミポメルセン）、アポリポタンパク質Ｂ遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドと組み合わせて投与される。

【0265】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、アポリポタンパク質（ＡｐｏＢ）ＳＮＡＬＰ、ｓｉＲＮＡ（ＡｐｏＢ遺伝子を対象とする）を含む治療生成物と組み合わせて投与される。

【0266】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００８０９２２３１に記載されたようなＡｐｏＡ−１遺伝子の刺激剤と組み合わせて投与される。

【0267】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩの合成のモジュレーター、例えばＩＳＩＳ−ＡＰＯＣＩＩＩＲｘと組み合わせて投与される。

【0268】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体誘導剤（ＵＳ６，３４２，５１２参照）、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６またはＷＯ２００５０９７７３８、ＷＯ２００８０２０６０７に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0269】

本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤、例えば、ＷＯ２００８０４０６５１、ＷＯ２００８０９９２７８、ＷＯ２００９０７１０９９、ＷＯ２００９０８６０９６、ＵＳ２００９２４７５５０に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0270】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００６０７２３９３、ＷＯ２００８０６２８３０、ＷＯ２００９１００３２６に記載されたようなＡＢＣＡ１発現増強剤と組み合わせて投与される。

【0271】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼモジュレーター、例えばイブロリピム（ＮＯ−１８８６）と組み合わせて投与される。

【0272】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えばゲムカベン（ＣＩ−１０２７）と組み合わせて投与される。

【0273】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットまたはセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）と組み合わせて投与される。

【0274】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、アデノシンＡ１受容体アゴニスト（アデノシンＡ１Ｒ）、例えばＣＶＴ−３６１９、または、例えば、ＥＰ１２５８２４７、ＥＰ１３７５５０８、ＷＯ２００８０２８５９０、ＷＯ２００８０７７０５０、ＷＯ２００９０５０１９９、ＷＯ２００９０８０１９７、ＷＯ２００９１００８２７、ＷＯ２００９１１２１５５に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0275】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、アデノシンＡ２Ｂ受容体アゴニスト（アデノシンＡ２Ｂ Ｒ）（例えばＡＴＬ−８０１）と組み合わせて投与される。

【0276】

本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１１１９５４、ＷＯ２００７１２１９１８、ＷＯ２００７１２１９２１、ＷＯ２００７１２１９２３、ＷＯ２００８０７０６６１、ＷＯ２００９０１０８７１に記載されたようなアデノシンＡ２Ａおよび／またはアデノシンＡ３受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。

【0277】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０６４７８８、ＷＯ２００８０６４７８９、ＷＯ２００９０８０１９８、ＷＯ２００９１００８２７、ＷＯ２００９１４３９９２に記載されたようなアデノシンＡ１／Ａ２Ｂ受容体のリガンドと組み合わせて投与される。

【0278】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＵＳ２００７２７０４３３、ＷＯ２００８０２７５８５、ＷＯ２００８０８０４６１、ＷＯ２００９０３７４６３、ＷＯ２００９０３７４６７、ＷＯ２００９０３７４６８、ＷＯ２００９１１８７５９に記載されたようなアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト（アデノシンＡ２Ｂ Ｒ）と組み合わせて投与される。

【0279】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１および／またはＡＣＣ２）の阻害剤、例えば、ＷＯ１９９９４６２６２、ＷＯ２００３７２１９７、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００５０４４８１４、ＷＯ２００５１０８３７０、ＪＰ２００６１３１５５９、ＷＯ２００７０１１８０９、ＷＯ２００７０１１８１１、ＷＯ２００７０１３６９１、ＷＯ２００７０９５６０１〜６０３、ＷＯ２００７１１９８３３、ＷＯ２００８０６５５０８、ＷＯ２００８０６９５００、ＷＯ２００８０７０６０９、ＷＯ２００８０７２８５０、ＷＯ２００８０７９６１０、ＷＯ２００８０８８６８８、ＷＯ２００８０８８６８９、ＷＯ２００８０８８６９２、ＵＳ２００８１７１７６１、ＷＯ２００８０９０９４４、ＪＰ２００８１７９６２１、ＵＳ２００８２００４６１、ＷＯ２００８１０２７４９、ＷＯ２００８１０３３８２、ＷＯ２００８１２１５９２、ＷＯ２００９０８２３４６、ＵＳ２００９２５３７２５、ＪＰ２００９１９６９６６、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００９１４４５５５、ＷＯ２０１０００３６２４、ＷＯ２０１０００２０１０に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0280】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ミクロソームアシル−ＣｏＡ：グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ３（ＧＰＡＴ３、ＷＯ２００７１００７８９に記載）のモジュレーターまたはミクロソームアシル−ＣｏＡ：グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ４（ＧＰＡＴ４、ＷＯ２００７１００８３３に記載）のモジュレーターまたはＷＯ２０１０００５９２２に記載されたミトコンドリアグリセロール―３―リン酸Ｏ―アシルトランスフェラーゼのモジュレーターと組み合わせて投与される。

【0281】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、キサンチンオキシドレダクターゼ（ＸＯＲ）のモジュレーターと組み合わせて投与される。

【0282】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０５１８７３、ＷＯ２００８０５１８７５、ＷＯ２００８０７３６２３、ＷＯ２００８０９４８６９、ＷＯ２００８１１２０２２、ＷＯ２００９０１１８７２、ＷＯ２００９０４９１５４、ＷＯ２００９０４９１５７、ＷＯ２００９０４９１６５、ＷＯ２００９０７３７７２、ＷＯ２００９０９７４７６、ＷＯ２００９１１１２０７、ＷＯ２００９１２９５０８、ＷＯ２００９１５１８００に記載されたような可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）の阻害剤と組み合わせて投与される。

【0283】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）；

【0284】

ＮＰＹアンタゴニスト、例えば４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］−シクロヘキシルメチルナフタレン−１−スルホンアミド塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ）またはベルネペリトまたはＷＯ２００９１１０５１０に記載されたもの；

【0285】

ＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト／受容体モジュレーター、例えばＬ−１５２８０４またはバンユウ（Banyu）からの化合物「ＮＰＹ−５−ＢＹ」、または、例えば、ＷＯ２００６００１３１８、ＷＯ２００７１０３２９５、ＷＯ２００７１２５９５２、ＷＯ２００８０２６５６３、ＷＯ２００８０２６５６４、ＷＯ２００８０５２７６９、ＷＯ２００８０９２８８７、ＷＯ２００８０９２８８８、ＷＯ２００８０９２８９１、ＷＯ２００８１２９００７、ＷＯ２００８１３４２２８、ＷＯ２００９０５４４３４、ＷＯ２００９０９５３７７、ＷＯ２００９１３１０９６に記載されたもの；

【0286】

例えばＷＯ２００７０３８９４２に記載されたようなＮＰＹ−４受容体アンタゴニスト；

【0287】

例えば、ＷＯ２００７０３８９４３、ＷＯ２００９００６１８５、ＵＳ２００９０９９１９９、ＵＳ２００９０９９２４３、ＵＳ２００９０９９２４４、ＷＯ２００９０７９５９３、ＷＯ２００９０７９５９７に記載されたようなＮＰＹ−２受容体アンタゴニスト／モジュレーター；

【0288】

ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）または類似化合物、例えばＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンと結合したＰＹＹ３−３６）またはＣＪＣ−１６４３（ＰＹＹ３−３６の誘導体、これはin vivoで血清アルブミンに結合している）、またはＷＯ２００５０８０４２４、ＷＯ２００６０９５１６６、ＷＯ２００８００３９４７、ＷＯ２００９０８０６０８に記載されたもの；

【0289】

例えば、ＷＯ２００９０８０６０８に記載されたようなＮＰＹ−２受容体アゴニスト；

【0290】

ＷＯ２００６０９６８４７によって記載されたようなペプチドオベスタチンの誘導体；

【0291】

ＣＢ１Ｒ（カンナビノイド受容体１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばリモナバント、スリナバント（ＳＲ１４７７７８）、ＳＬＶ−３１９（イビピナバント）、ＡＶＥ−１６２５、タラナバント（ＭＫ−０３６４）またはその塩、オテナバント（ｃＰ−９４５，５９８）、ロソナバント、Ｖ−２４３４３または、例えば、ＥＰ０６５６３５４、ＷＯ００／１５６０９、ＷＯ２００１／６４６３２〜６４６３４、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ２００５０８０３４５、ＷＯ２００５０８０３２８、ＷＯ２００５０８０３４３、ＷＯ２００５０７５４５０、ＷＯ２００５０８０３５７、ＷＯ２００１７０７００、ＷＯ２００３０２６６４７〜４８、ＷＯ２００３０２７７６、ＷＯ２００３０４０１０７、ＷＯ２００３００７８８７、ＷＯ２００３０２７０６９、ＵＳ６，５０９，３６７、ＷＯ２００１３２６６３、ＷＯ２００３０８６２８８、ＷＯ２００３０８７０３７、ＷＯ２００４０４８３１７、ＷＯ２００４０５８１４５、ＷＯ２００３０８４９３０、ＷＯ２００３０８４９４３、ＷＯ２００４０５８７４４、ＷＯ２００４０１３１２０、ＷＯ２００４０２９２０４、ＷＯ２００４０３５５６６、ＷＯ２００４０５８２４９、ＷＯ２００４０５８２５５、ＷＯ２００４０５８７２７、ＷＯ２００４０６９８３８、ＵＳ２００４０２１４８３７、ＵＳ２００４０２１４８５５、ＵＳ２００４０２１４８５６、ＷＯ２００４０９６２０９、ＷＯ２００４０９６７６３、ＷＯ２００４０９６７９４、ＷＯ２００５０００８０９、ＷＯ２００４０９９１５７、ＵＳ２００４０２６６８４５、ＷＯ２００４１１０４５３、ＷＯ２００４１０８７２８、ＷＯ２００４０００８１７、ＷＯ２００５０００８２０、ＵＳ２００５０００９８７０、ＷＯ２００５００９７４、ＷＯ２００４１１１０３３〜３４、ＷＯ２００４１１０３８〜３９、ＷＯ２００５０１６２８６、ＷＯ２００５００７１１１、ＷＯ２００５００７６２８、ＵＳ２００５００５４６７９、ＷＯ２００５０２７８３７、ＷＯ２００５０２８４５６、ＷＯ２００５０６３７６１〜６２、ＷＯ２００５０６１５０９、ＷＯ２００５０７７８９７、ＷＯ２００６０１８６６２、ＷＯ２００６０４７５１６、ＷＯ２００６０６０４６１、ＷＯ２００６０６７４２８、ＷＯ２００６０６７４４３、ＷＯ２００６０８７４８０、ＷＯ２００６０８７４７６、ＷＯ２００６１００２０８、ＷＯ２００６１０６０５４、ＷＯ２００６１１１８４９、ＷＯ２００６１１３７０４、ＷＯ２００７００９７０５、ＷＯ２００７０１７１２４、ＷＯ２００７０１７１２６、ＷＯ２００７０１８４５９、ＷＯ２００７０１８４６０、ＷＯ２００７０１６４６０、ＷＯ２００７０２０５０２、ＷＯ２００７０２６２１５、ＷＯ２００７０２８８４９、ＷＯ２００７０３１７２０、ＷＯ２００７０３１７２１、ＷＯ２００７０３６９４５、ＷＯ２００７０３８０４５、ＷＯ２００７０３９７４０、ＵＳ２００７００１５８１０、ＷＯ２００７０４６５４８、ＷＯ２００７０４７７３７、ＷＯ２００７０５７６８７、ＷＯ２００７０６２１９３、ＷＯ２００７０６４２７２、ＷＯ２００７０７９６８１、ＷＯ２００７０８４３１９、ＷＯ２００７０８４４５０、ＷＯ２００７０８６０８０、ＥＰ１８１６１２５、ＵＳ２００７２１３３０２、ＷＯ２００７０９５５１３、ＷＯ２００７０９６７６４、ＵＳ２００７２５４８６３、ＷＯ２００７１１９００１、ＷＯ２００７１２０４５４、ＷＯ２００７１２１６８７、ＷＯ２００７１２３９４９、ＵＳ２００７２５９９３４、ＷＯ２００７１３１２１９、ＷＯ２００７１３３８２０、ＷＯ２００７１３６５７１、ＷＯ２００７１３６６０７、ＷＯ２００７１３６５７１、ＵＳ７２９７７１０、ＷＯ２００７１３８０５０、ＷＯ２００７１３９４６４、ＷＯ２００７１４０３８５、ＷＯ２００７１４０４３９、ＷＯ２００７１４６７６１、ＷＯ２００７１４８０６１、ＷＯ２００７１４８０６２、ＵＳ２００７２９３５０９、ＷＯ２００８００４６９８、ＷＯ２００８０１７３８１、ＵＳ２００８０２１０３１、ＷＯ２００８０２４２８４、ＷＯ２００８０３１７３４、ＷＯ２００８０３２１６４、ＷＯ２００８０３４０３２、ＷＯ２００８０３５３５６、ＷＯ２００８０３６０２１、ＷＯ２００８０３６０２２、ＷＯ２００８０３９０２３、ＷＯ２９９８０４３５４４、ＷＯ２００８０４４１１１、ＷＯ２００８０４８６４８、ＥＰ１９２１０７２−Ａ１、ＷＯ２００８０５３３４１、ＷＯ２００８０５６３７７、ＷＯ２００８０５９２０７、ＷＯ２００８０５９３３５、ＷＯ２００８０６２４２４、ＷＯ２００８０６８４２３、ＷＯ２００８０６８４２４、ＷＯ２００８０７０３０５、ＷＯ２００８０７０３０６、ＷＯ２００８０７４８１６、ＷＯ２００８０７４９８２、ＷＯ２００８０７５０１２、ＷＯ２００８０７５０１３、ＷＯ２００８０７５０１９、ＷＯ２００８０７５１１８、ＷＯ２００８０７６７５４、ＷＯ２００８０８１００９、ＷＯ２００８０８４０５７、ＥＰ１９４４２９５、ＵＳ２００８０９０８０９、ＵＳ２００８０９０８１０、ＷＯ２００８０９２８１６、ＷＯ２００８０９４４７３、ＷＯ２００８０９４４７６、ＷＯ２００８０９９０７６、ＷＯ２００８０９９１３９、ＷＯ２００８１０１９９５、ＵＳ２００８２０７７０４、ＷＯ２００８１０７１７９、ＷＯ２００８１０９０２７、ＷＯ２００８１１２６７４、ＷＯ２００８１１５７０５、ＷＯ２００８１１８４１４、ＷＯ２００８１１９９９９、ＷＯ２００８１２０００、ＷＯ２００８１２１２５７、ＷＯ２００８１２７５８５、ＷＯ２００８１２９１５７、ＷＯ２００８１３０６１６、ＷＯ２００８１３４３００、ＵＳ２００８２６２０６６、ＵＳ２００８２８７５０５、ＷＯ２００９００５６４５、ＷＯ２００９００５６４６、ＷＯ２００９００５６７１、ＷＯ２００９０２３２９２、ＷＯ２００９０２３６５３、ＷＯ２００９０２４８１９、ＷＯ２００９０３３１２５、ＥＰ２０４２１７５、ＷＯ２００９０５３５４８〜ＷＯ２００９０５３５５３、ＷＯ２００９０５４９２３、ＷＯ２００９０５４９２９、ＷＯ２００９０５９２６４、ＷＯ２００９０７３１３８、ＷＯ２００９０７４７８２、ＷＯ２００９０７５６９１、ＷＯ２００９０７８４９８、ＷＯ２００９０８７２８５、ＷＯ２００９０７４７８２、ＷＯ２００９０９７５９０、ＷＯ２００９０９７９９５、ＷＯ２００９０９７９９６、ＷＯ２００９０９７９９８、ＷＯ２００９０９７９９９、ＷＯ２００９０９８０００、ＷＯ２００９１０６７０８、ＵＳ２００９２３９９０９、ＷＯ２００９１１８４７３、ＵＳ２００９２６４４３６、ＵＳ２００９２６４４７６、ＷＯ２００９１３０２３４、ＷＯ２００９１３１８１４、ＷＯ２００９１３１８１５、ＵＳ２００９２８６７５８、ＷＯ２００９１４１５３２、ＷＯ２００９１４１５３３、ＷＯ２００９１５３５６９、ＷＯ２０１０００３７６０、ＷＯ２０１００１２４３７、ＷＯ２０１００１９７６２に記載されたそれらの化合物；

【0292】

カンナビノイド受容体１／カンナビノイド受容体２（ＣＢ１、／ＣＢ２）調節化合物、例えばデルタ−９−テトラヒドロカンナビバリン、または、例えば、ＷＯ２００７００１９３９、ＷＯ２００７０４４２１５、ＷＯ２００７０４７７３７、ＷＯ２００７０９５５１３、ＷＯ２００７０９６７６４、ＷＯ２００７１１２３９９、ＷＯ２００７１１２４０２、ＷＯ２００８１２２６１８、ＷＯ２００９００７６９７、ＷＯ２００９０１２２２７、ＷＯ２００９０８７５６４、ＷＯ２００９０９３０１８、ＷＯ２００９０９５７５２、ＷＯ２００９１２０６６０、ＷＯ２０１００１２９６４に記載されたもの；

【0293】

カンナビノイド受容体２（ＣＢ２）調節化合物、例えば、例えば、ＷＯ２００８０６３６２５、ＷＯ２００８１５７５００、ＷＯ２００９００４１７１、ＷＯ２００９０３２７５４、ＷＯ２００９０５５３５７、ＷＯ２００９０６１６５２、ＷＯ２００９０６３４９５、ＷＯ２００９０６７６１３、ＷＯ２００９１１４５６６に記載されたもの；

【0294】

例えば、ＷＯ２００７１４０００５、ＷＯ２００８０１９３５７、ＷＯ２００８０２１６２５、ＷＯ２００８０２３７２０、ＷＯ２００８０３０５３２、ＷＯ２００８１２９１２９、ＷＯ２００８１４５８３９、ＷＯ２００８１４５８４３、ＷＯ２００８１４７５５３、ＷＯ２００８１５３７５２、ＷＯ２００９０１１９０４、ＷＯ２００９０４８１０１、ＷＯ２００９０８４９７０、ＷＯ２００９１０５２２０、ＷＯ２００９１０９５０４、ＷＯ２００９１０９７４３、ＷＯ２００９１１７４４４、ＷＯ２００９１２７９４４、ＷＯ２００９１３８４１６、ＷＯ２００９１５１９９１、ＷＯ２００９１５２０２５、ＷＯ２００９１５４７８５、ＷＯ２０１０００５５７２、ＷＯ２０１００１７０７９に記載されたようなＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）のモジュレーター；

【0295】

例えば、ＷＯ２００８０５７５８５、ＷＯ２００８０５９２１４、ＷＯ２００８０７５０６４、ＷＯ２００８０７５０７０、ＷＯ２００８０７５０７７、ＷＯ２００９０７９８６０に記載されたような脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤；

【0296】

例えば、ＷＯ２００８１２０６５３、ＷＯ２００９０３８０２１、ＷＯ２００９０４４７８８、ＷＯ２００９０８１７８９、ＷＯ２００９０９９０８６に記載されたようなＬＣＥ（長鎖脂肪酸エロンガーゼ）／長鎖脂肪酸ＣｏＡリガーゼの阻害剤；

【0297】

例えば、ＷＯ２００７０９１９４８、ＷＯ２００７１２９１８８、ＷＯ２００７１３３６３７、ＷＯ２００８００７７８０、ＷＯ２００８０１００６１、ＷＯ２００８００７２１１、ＷＯ２００８０１００６１、ＷＯ２００８０１５３３５、ＷＯ２００８０１８８２７、ＷＯ２００８０２４４３３、ＷＯ２００８０２４４３８、ＷＯ２００８０３２２０４、ＷＯ２００８０５０１９９、ＷＯ２００８０５９３３９、ＷＯ２００８０５９３７０、ＷＯ２００８０６６６６４、ＷＯ２００８０７５１５０、ＷＯ２００８０９０３８２、ＷＯ２００８０９０４３４、ＷＯ２００８０９３０２４、ＷＯ２００８１０７５４３、ＷＯ２００８１０７５４４、ＷＯ２００８１１０８６３、ＷＯ２００８１２５２９５、ＷＯ２００８１２５２９６、ＷＯ２００８１２５３３７、ＷＯ２００８１２５３４２、ＷＯ２００８１３２６００、ＷＯ２００８１３３９７３、ＷＯ２００９０１０５２９、ＷＯ２００９０１０８２４、ＷＯ２００９０１６２４１、ＷＯ２００９０２３５３９、ＷＯ２００９０３８８１２、ＷＯ２００９０５０３４８、ＷＯ２００９０５５６２９、ＷＯ２００９０５５７４９、ＷＯ２００９０６４４４９、ＷＯ２００９０８１２２２、ＷＯ２００９０８９０５７、ＷＯ２００９１０９７１０ＷＯ２００９１１２６７７、ＷＯ２００９１１２６７８、ＷＯ２００９１１２６７９、ＷＯ２００９１２１０３６、ＷＯ２００９１２４５５１、ＷＯ２００９１３６６２５、ＷＯ２０１０００２２０９に記載されたようなバニロイド−１受容体モジュレーター（ＴＲＰＶ１のモジュレーター）；

【0298】

オピオイド受容体のモジュレーター、リガンド、アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えばＧＳＫ−９８２または、例えば、ＷＯ２００７０４７３９７、ＷＯ２００８０２１８４９、ＷＯ２００８０２１８５１、ＷＯ２００８０３２１５６、ＷＯ２００８０５９３３５、ＷＯ２００８１２５３４８、ＷＯ２００８１２５３４９、ＷＯ２００８１４２４５４、ＷＯ２００９０３０９６２、ＷＯ２００９１０３５５２、ＷＯ２００９１１５２５７で記載されたもの；

【0299】

例えば、ＵＳ２００８２４９１２２、ＷＯ２００８０８９２０１に記載されたような「オーファンオピオイド（ＯＲＬ−１）受容体」のモジュレーター；

【0300】

プロスタグランジン受容体のアゴニスト、例えばビマトプロストまたはＷＯ２００７１１１８０６に記載されたような化合物；

【0301】

ＭＣ４受容体アゴニスト（メラノコルチン−４受容体アゴニスト、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば、Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；（ＷＯ０１／９１７５２））またはＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８もしくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、ＭＫ−０４９３、またはＷＯ２００５０６０９８５、ＷＯ２００５００９９５０、ＷＯ２００４０８７１５９、ＷＯ２００４０７８７１７、ＷＯ２００４０７８７１６、ＷＯ２００４０２４７２０、ＵＳ２００５０１２４６５２、ＷＯ２００５０５１３９１、ＷＯ２００４１１２７９３、ＷＯＵＳ２００５０２２２０１４、ＵＳ２００５０１７６７２８、ＵＳ２００５０１６４９１４、ＵＳ２００５０１２４６３６、ＵＳ２００５０１３０９８８、ＵＳ２００４０１６７２０１、ＷＯ２００４００５３２４、ＷＯ２００４０３７７９７、ＷＯ２００４０８９３０７、ＷＯ２００５０４２５１６、ＷＯ２００５０４０１０９、ＷＯ２００５０３０７９７、ＵＳ２００４０２２４９０１、ＷＯ２００５０１９２１、ＷＯ２００５０９１８４、ＷＯ２００５０００３３９、ＥＰ１４６００６９、ＷＯ２００５０４７２５３、ＷＯ２００５０４７２５１、ＷＯ２００５１１８５７３、ＥＰ１５３８１５９、ＷＯ２００４０７２０７６、ＷＯ２００４０７２０７７、ＷＯ２００６０２１６５５〜５７、ＷＯ２００７００９８９４、ＷＯ２００７０１５１６２、ＷＯ２００７０４１０６１、ＷＯ２００７０４１０５２、ＪＰ２００７１３１５７０、ＥＰ−１８４２８４６、ＷＯ２００７０９６１８６、ＷＯ２００７０９６７６３、ＷＯ２００７１４１３４３、ＷＯ２００８００７９３０、ＷＯ２００８０１７８５２、ＷＯ２００８０３９４１８、ＷＯ２００８０８７１８６、ＷＯ２００８０８７１８７、ＷＯ２００８０８７１８９、ＷＯ２００８０８７１８６〜ＷＯ２００８０８７１９０、ＷＯ２００８０９０３５７、ＷＯ２００８１４２３１９、ＷＯ２００９０１５８６７、ＷＯ２００９０６１４１１、ＵＳ２００９０７６０２９、ＵＳ２００９１３１４６５、ＷＯ２００９０７１１０１、ＵＳ２００９３０５９６０、ＷＯ２００９１４４４３２、ＷＯ２００９１５１３８３、ＷＯ２０１００１５９７２に記載されたもの；

【0302】

例えば、ＷＯ２００９０１０２９９、ＷＯ２００９０７４１５７に記載されたようなＭＣ４受容体モジュレーター（メラノコルチン−４受容体モジュレーター）；

【0303】

オレキシン受容体１アンタゴニスト（ＯＸ１Ｒアンタゴニスト）、オレキシン受容体２アンタゴニスト（ＯＸ２Ｒアンタゴニスト）または混合型ＯＸ１Ｒ／ＯＸ２Ｒアンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）または、例えば、ＷＯ２００１９６３０２、ＷＯ２００１８５６９３、ＷＯ２００４０８５４０３、ＷＯ２００５０７５４５８、ＷＯ２００６０６７２２４、ＷＯ２００７０８５７１８、ＷＯ２００７０８８２７６、ＷＯ２００７１１６３７４、ＷＯ２００７１２２５９１、ＷＯ２００７１２６９３４、ＷＯ２００７１２６９３５、ＷＯ２００８００８５１７、ＷＯ２００８００８５１８、ＷＯ２００８００８５５１、ＷＯ２００８０２０４０５、ＷＯ２００８０２６１４９、ＷＯ２００８０３８２５１、ＵＳ２００８１３２４９０、ＷＯ２００８０６５６２６、ＷＯ２００８０７８２９１、ＷＯ２００８０８７６１１、ＷＯ２００８０８１３９９、ＷＯ２００８１０８９９１、ＷＯ２００８１０７３３５、ＵＳ２００８２４９１２５、ＷＯ２００８１４７５１８、ＷＯ２００８１５０３６４、ＷＯ２００９００３９９３、ＷＯ２００９００３９９７、ＷＯ２００９０１１７７５、ＷＯ２００９０１６０８７、ＷＯ２００９０２０６４２、ＷＯ２００９０５８２３８、ＵＳ２００９１８６９２０、ＵＳ２００９２０３７３６、ＷＯ２００９０９２６４２、ＷＯ２００９１００９９４、ＷＯ２００９１０４１５５、ＷＯ２００９１２４９５６、ＷＯ２００９１３３５２２、ＷＯ２００９１５６９５１、ＷＯ２０１００１７２６０）に記載されたもの；

【0304】

ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例えば３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８）、またはＷＯ２０００６４８８４、ＷＯ２００５０８２８９３、ＷＯ２００５１２３７１６、ＵＳ２００５１７１１８１（例えばＰＦ−００３８９０２７）、ＷＯ２００６１０７６６１、ＷＯ２００７００３８０４、ＷＯ２００７０１６４９６、ＷＯ２００７０２０２１３、ＷＯ２００７０４９７９８、ＷＯ２００７０５５４１８、ＷＯ２００７０５７３２９、ＷＯ２００７０６２９９９、ＷＯ２００７０６５８２０、ＷＯ２００７０６８６２０、ＷＯ２００７０６８６４１、ＷＯ２００７０７５６２９、ＷＯ２００７０８０１４０、ＷＯ２００７０８２８４０、ＷＯ２００７０８８４５０、ＷＯ２００７０８８４６２、ＷＯ２００７０９４９６２、ＷＯ２００７０９９４２３、ＷＯ２００７１００９９０、ＷＯ２００７１０５０５３、ＷＯ２００７１０６３４９、ＷＯ２００７１１０３６４、ＷＯ２００７１１５９３８、ＷＯ２００７１３１９０７、ＷＯ２００７１３３５６１、ＵＳ２００７２７０４４０、ＷＯ２００７１３５１１１、ＷＯ２００７１３７９５５、ＵＳ２００７２８１９２３、ＷＯ２００７１３７９６８、ＷＯ２００７１３８４３１、ＷＯ２００７１４６１２２、ＷＯ２００８００５３３８、ＷＯ２００８０１２０１０、ＷＯ２００８０１５１２５、ＷＯ２００８０４５３７１、ＥＰ１７５７５９４、ＷＯ２００８０６８１７３、ＷＯ２００８０６８１７４、ＵＳ２００８０１７１７５３、ＷＯ２００８０７２７０３、ＷＯ２００８０７２７２４、ＵＳ２００８１８８４８４、ＵＳ２００８１８８４８６、ＵＳ２００８１８８４８７、ＷＯ２００８１０９３３３、ＷＯ２００８１０９３３６、ＷＯ２００８１２６８８６、ＷＯ２００８１５４１２６、ＷＯ２００８１５１９５７、ＵＳ２００８３１８９５２、ＷＯ２００９００３００３、ＷＯ２００９０１３１９５、ＷＯ２００９０３６１３２、ＷＯ２００９０３９４３１、ＷＯ２００９０４５３１３、ＷＯ２００９０５８３００、ＷＯ２００９０６３９５３、ＷＯ２００９０６７４０１、ＷＯ２００９０６７４０５、ＷＯ２００９０６７４０６、ＵＳ２００９１６３４６４、ＷＯ２００９１００１２０、ＷＯ２００９１０５２０６、ＷＯ２００９１２１８１２、ＷＯ２００９１２６７８２、ＷＯ２０１００１１６５３、ＷＯ２０１００１１６５７）に記載されたもの；

【0305】

ヒスタミンＨ１／ヒスタミンＨ３モジュレーター、例えばベタヒスチンまたはその二塩酸塩；

【0306】

例えば、ＷＯ２００８００２８１６、ＷＯ２００８００２８１７、ＷＯ２００８００２８１８、ＷＯ２００８００２８２０に記載されたようなヒスタミンＨ３輸送体のまたはヒスタミンＨ３／セロトニン輸送体のモジュレーター；

【0307】

例えばＷＯ２００９１２６３０５に記載されたような小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）のモジュレーター；

【0308】

例えば、ＷＯ２００７１１７３９９、ＵＳ２００９１５６６１３に記載されたようなヒスタミンＨ４モジュレーター；

【0309】

ＣＲＦアンタゴニスト（例えば［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５）またはＷＯ２００７１０５１１３、ＷＯ２００７１３３７５６、ＷＯ２００８０３６５４１、ＷＯ２００８０３６５７９、ＷＯ２００８０８３０７０、ＷＯ２０１００１５６２８、ＷＯ２０１００１５６５５に記載されたそれらのＣＲＦ１アンタゴニスト）；

【0310】

ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）；

【0311】

ウロコルチンアゴニスト；

【0312】

ベータ−３アドレナリン受容体のモジュレーター、例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１）またはソラベグロン（ＧＷ−４２７３５３）またはＮ−５９８４（ＫＲＰ−２０４）、またはＪＰ２００６１１１５５３、ＷＯ２００２０３８５４３、ＷＯ２００２０３８５４４、ＷＯ２００７０４８８４０〜８４３、ＷＯ２００８０１５５５８、ＥＰ１９４７１０３、ＷＯ２００８１３２１６２に記載されたもの；

【0313】

ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；

【0314】

ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えばＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１（ＡＭＧ−０７１、ＡＭＧ−０７６）、ＧＷ−８５６４６４、ＮＧＤ−４７１５、ＡＴＣ−０４５３、ＡＴＣ−０７５９、ＧＷ−８０３４３０、またはＷＯ２００５０８５２００、ＷＯ２００５０１９２４０、ＷＯ２００４０１１４３８、ＷＯ２００４０１２６４８、ＷＯ２００３０１５７６９、ＷＯ２００４０７２０２５、ＷＯ２００５０７０８９８、ＷＯ２００５０７０９２５、ＷＯ２００４０３９７８０、ＷＯ２００４０９２１８１、ＷＯ２００３０３３４７６、ＷＯ２００２００６２４５、ＷＯ２００２０８９７２９、ＷＯ２００２００２７４４、ＷＯ２００３００４０２７、ＦＲ２８６８７８０、ＷＯ２００６０１０４４６、ＷＯ２００６０３８６８０、ＷＯ２００６０４４２９３、ＷＯ２００６０４４１７４、ＪＰ２００６１７６４４３、ＷＯ２００６０１８２８０、ＷＯ２００６０１８２７９、ＷＯ２００６１１８３２０、ＷＯ２００６１３００７５、ＷＯ２００７０１８２４８、ＷＯ２００７０１２６６１、ＷＯ２００７０２９８４７、ＷＯ２００７０２４００４、ＷＯ２００７０３９４６２、ＷＯ２００７０４２６６０、ＷＯ２００７０４２６６８、ＷＯ２００７０４２６６９、ＵＳ２００７０９３５０８、ＵＳ２００７０９３５０９、ＷＯ２００７０４８８０２、ＪＰ２００７０９１６４９、ＷＯ２００７０９２４１６；ＷＯ２００７０９３３６３〜３６６、ＷＯ２００７１１４９０２、ＷＯ２００７１１４９１６、ＷＯ２００７１４１２００、ＷＯ２００７１４２２１７、ＵＳ２００７２９９０６２、ＷＯ２００７１４６７５８、ＷＯ２００７１４６７５９、ＷＯ２００８００１１６０、ＷＯ２００８０１６８１１、ＷＯ２００８０２０７９９、ＷＯ２００８０２２９７９、ＷＯ２００８０３８６９２、ＷＯ２００８０４１０９０、ＷＯ２００８０４４６３２、ＷＯ２００８０４７５４４、ＷＯ２００８０６１１０９、ＷＯ２００８０６５０２１、ＷＯ２００８０６８２６５、ＷＯ２００８０７１６４６、ＷＯ２００８０７６５６２、ＪＰ２００８０８８１２０、ＷＯ２００８０８６４０４、ＷＯ２００８０８６４０９、ＵＳ２００８２６９１１０、ＷＯ２００８１４０２３９、ＷＯ２００９０２１７４０、ＵＳ２００９０１１９９４、ＵＳ２００９０８２３５９、ＷＯ２００９０４１５６７、ＷＯ２００９０７６３８７、ＷＯ２００９０８９４８２、ＷＯ２００９１０３４７８、ＷＯ２００９１１９７２６、ＷＯ２００９１２０６５５、ＷＯ２００９１２３１９４、ＷＯ２００９１３７２７０、ＷＯ２００９１４６３６５、ＷＯ２００９１５４１３２）に記載されたそれらの化合物；

【0315】

ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）モジュレーター（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５）またはＳＲ−１４６１３１（ＷＯ０２４４１５０）またはＳＳＲ−１２５１８０）またはＷＯ２００５１１６０３４、ＷＯ２００７１２０６５５、ＷＯ２００７１２０６８８、ＷＯ２００７１２０７１８、ＷＯ２００８０９１６３１に記載されたもの；

【0316】

セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、またはＷＯ２００７１４８３４１、ＷＯ２００８０３４１４２、ＷＯ２００８０８１４７７、ＷＯ２００８１２０７６１、ＷＯ２００８１４１０８１、ＷＯ２００８１４１０８２、ＷＯ２００８１４５１３５、ＷＯ２００８１５０８４８、ＷＯ２００９０４３８３４、ＷＯ２００９０７７８５８に記載されたもの；

【0317】

混合型セロトニン／ドパミン再取り込み阻害剤（例えばブプロピオン）、またはＷＯ２００８０６３６７３に記載されたもの、またはブプロピオンとナルトレキソンとの、もしくはブプロピオンとゾニサミドとの固形合剤；

【0318】

混合型再取り込み阻害剤、例えばＤＯＶ−２１９４７またはＷＯ２００９０１６２１４、ＷＯ２００９０１６２１５、ＷＯ２００９０７７５８４、ＷＯ２００９０９８２０８、ＷＯ２００９０９８２０９、ＷＯ２００９１０６７６９、ＷＯ２００９１０９５１７、ＷＯ２００９１０９５１８、ＷＯ２００９１０９５１９、ＷＯ２００９１０９６０８、ＷＯ２００９１４５３５７、ＷＯ２００９１４９２５８に記載されたもの；

【0319】

混合型セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物（例えばＷＯ００／７１５４９）；

【0320】

５−ＨＴ受容体アゴニスト（例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ ０１／０９１１１））；

【0321】

混合型ドーパミン／ノルエピネフリン／アセチルコリン再取り込み阻害剤（例えばテソフェンシン）、または、例えばＷＯ２００６０８５１１８、ＷＯ２００８１５０４８０に記載されたもの；

【0322】

例えば、ＷＯ２００８０７９８３８、ＷＯ２００８０７９８３９、ＷＯ２００８０７９８４７、ＷＯ２００８０７９８４８に記載されたようなドーパミンアンタゴニスト；

【0323】

例えば、ＵＳ２００８０７６７２４、ＷＯ２００９０６２３１８に記載されたようなノルエピネフリン再取り込み阻害剤；

【0324】

例えば、ＷＯ２００９００６２２７、ＷＯ２００９１３７６７９、ＷＯ２００９１３７７３２に記載されたような５−ＨＴ１Ａ受容体モジュレーター；

【0325】

例えばＷＯ２００７１３８３４３に記載されたような５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；

【0326】

５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えばロルカセリン塩酸塩（ＡＰＤ−３５６）もしくはＢＶＴ−９３３、またはＷＯ２０００７７０１０、ＷＯ２０００７７００１−０２、ＷＯ２００５０１９１８０、ＷＯ２００３０６４４２３、ＷＯ２００２４２３０４、ＷＯ２００５０３５５３３、ＷＯ２００５０８２８５９、ＷＯ２００６００４９３７、ＵＳ２００６０２５６０１、ＷＯ２００６０２８９６１、ＷＯ２００６０７７０２５、ＷＯ２００６１０３５１１、ＷＯ２００７０２８１３２、ＷＯ２００７０８４６２２、ＵＳ２００７２４９７０９；ＷＯ２００７１３２８４１、ＷＯ２００７１４０２１３、ＷＯ２００８００７６６１、ＷＯ２００８００７６６４、ＷＯ２００８００９１２５、ＷＯ２００８０１００７３、ＷＯ２００８１０８４４５、ＷＯ２００９０６３９９１、ＷＯ２００９０６３９９２、ＷＯ２００９０６３９９３、ＷＯ２００９０７９７６５に記載されたもの）；

【0327】

５−ＨＴ６受容体モジュレーター、例えばＥ−６８３７、ＢＶＴ−７４３１６、ＰＦ−３２４６７９９もしくはＰＲＸ−０７０３４、または、例えば、ＷＯ２００５０５８８５８、ＷＯ２００７０５４２５７、ＷＯ２００７１０７３７３、ＷＯ２００７１０８５６９、ＷＯ２００７１０８７４２〜７４４、ＷＯ２００８００３７０３、ＷＯ２００８０２７０７３、ＷＯ２００８０３４８１５、ＷＯ２００８０５４２８８、ＥＰ１９４７０８５、ＷＯ２００８０８４４９１、ＷＯ２００８０８４４９２、ＷＯ２００８０９２６６５、ＷＯ２００８０９２６６６、ＷＯ２００８１０１２４７、ＷＯ２００８１１０５９８、ＷＯ２００８１１６８３１、ＷＯ２００８１１６８３３、ＷＯ２００８１１７１６９、ＷＯ２００８１３６０１７、ＷＯ２００８１４７８１２、ＥＰ２０３６８８８、ＷＯ２００９０１３０１０、ＷＯ２００９０３４５８１、ＷＯ２００９０５３９９７、ＷＯ２００９０５６６３２、ＷＯ２００９０７３１１８、ＷＯ２００９１１５５１５、ＷＯ２００９１３５９２５、ＷＯ２００９１３５９２７、ＷＯ２０１００００４５６、ＷＯ２０１００１２８０６、ＥＰ２１４５８８７に記載されたもの；

【0328】

例えば、ＷＯ２００７１３１００５、ＷＯ２００８０５２７０９に記載されたようなエストロゲン受容体ガンマ（ＥＲＲγアゴニスト）のアゴニスト；

【0329】

例えば、ＷＯ２００８１０９７２７に記載されたようなエストロゲン受容体アルファ（ＥＲＲα／ＥＲＲ１アゴニスト）のアゴニスト；

【0330】

例えば、ＷＯ２００９０５５７３４、ＷＯ２００９１００３３５、ＷＯ２００９１２７６８６に記載されたようなエストロゲン受容体ベータ（ＥＲＲβアゴニスト）のアゴニスト；

【0331】

例えば、ＷＯ２００７０９８９５３、ＷＯ２００７０９８９６１、ＷＯ２００８０１５２６６、ＷＯ２００８０５５９３２、ＷＯ２００８０５５９３３、ＷＯ２００９０７１６５７に記載されたようなシグマ−１受容体アンタゴニスト；

【0332】

例えば、ＷＯ２００７１１０７８２、ＷＯ２００８０４１１８４に記載されたようなムスカリン３受容体（Ｍ３Ｒ）アンタゴニスト；

【0333】

例えば、ＷＯ２００８０５１４０４、ＷＯ２００８０５１４０５、ＷＯ２００８０５１４０６、ＷＯ２００８０７３３１１に記載されたようなボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；

【0334】

ガラニン受容体アンタゴニスト；

【0335】

成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモンまたはＡＯＤ−９６０４）；

【0336】

成長ホルモン放出化合物（ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（ＷＯ０１／８５６９５））；

【0337】

成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）、例えばＡ−７７８１９３、またはＷＯ２００５０３０７３４、ＷＯ２００７１２７４５７、ＷＯ２００８００８２８６、ＷＯ２００９０５６７０７に記載されたもの；

【0338】

成長ホルモン分泌促進物質受容体モジュレーター（グレリンモジュレーター）、例えばＪＭＶ−２９５９、ＪＭＶ−３００２、ＪＭＶ−２８１０、ＪＭＶ−２９５１、またはＷＯ２００６０１２５７７（例えばＹＩＬ−７８１またはＹＩＬ−８７０）、ＷＯ２００７０７９２３９、ＷＯ２００８０９２６８１、ＷＯ２００８１４５７４９、ＷＯ２００８１４８８５３、ＷＯ２００８１４８８５４、ＷＯ２００８１４８８５６、ＷＯ２００９０４７５５８、ＷＯ２００９０７１２８３、ＷＯ２００９１１５５０３に記載されたもの；

【0339】

ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ０４６２８８４参照）；

【0340】

デカップリングタンパク質２または３モジュレーター（例えば、ＷＯ２００９１２８５８３に記載）；

【0341】

ケミカルデカップラー（chemical decouplers）（例えばＷＯ２００８０５９０２３、ＷＯ２００８０５９０２４、ＷＯ２００８０５９０２５、ＷＯ２００８０５９０２６）；

【0342】

レプチン受容体アゴニスト（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)；

【0343】

例えば、ＷＯ２００９０１９４２７、ＷＯ２００９０７１６５８、ＷＯ２００９０７１６６８、ＷＯ２００９０７１６７７、ＷＯ２００９０７１６７８、ＷＯ２００９１４７２１１、ＷＯ２００９１４７２１６、ＷＯ２００９１４７２１９、ＷＯ２００９１４７２２１に記載されたようなレプチン受容体モジュレーター；

【0344】

ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ブロモクリプチンメシラート、ドオプレキシン）またはＵＳ２００９１４３３９０に記載されたもの；

【0345】

リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ００／４０５６９、ＷＯ２００８１０７１８４、ＷＯ２００９０４９４２８、ＷＯ２００９１２５８１９）；

【0346】

ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、例えばＢＡＹ−７４−４１１３、または、例えば、ＵＳ２００４／０２２４９９７、ＷＯ２００４０９４６１８、ＷＯ２０００５８４９１、ＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ２００５０７２７４０、ＪＰ２００５２０６４９２、ＷＯ２００５０１３９０７、ＷＯ２００６００４２００、ＷＯ２００６０１９０２０、ＷＯ２００６０６４１８９、ＷＯ２００６０８２９５２、ＷＯ２００６１２０１２５、ＷＯ２００６１１３９１９、ＷＯ２００６１３４３１７、ＷＯ２００７０１６５３８、ＷＯ２００７０６０１４０、ＪＰ２００７１３１５８４、ＷＯ２００７０７１９６６、ＷＯ２００７１２６９５７、ＷＯ２００７１３７１０３、ＷＯ２００７１３７１０７、ＷＯ２００７１３８３０４、ＷＯ２００７１３８３１１、ＷＯ２００７１４１５０２、ＷＯ２００７１４１５１７、ＷＯ２００７１４１５３８、ＷＯ２００７１４１５４５、ＷＯ２００７１４４５７１、ＷＯ２００８０１１１３０、ＷＯ２００８０１１１３１、ＷＯ２００８０３９００７、ＷＯ２００８０４８９９１、ＷＯ２００８０６７２５７、ＷＯ２００８０９９２２１、ＷＯ２００８１２９３１９、ＷＯ２００８１４１９７６、ＷＯ２００８１４８８４０、ＷＯ２００８１４８８４９、ＷＯ２００８１４８８５１、ＷＯ２００８１４８８６８、ＷＯ２００９０１１２８５、ＷＯ２００９０１６４６２、ＷＯ２００９０２４８２１、ＵＳ２００９０７６２７５、ＷＯ２００９０４０４１０、ＷＯ２００９０７１４８３、ＷＯ２００９０８１１９５、ＷＯ２００９１１９５３４、ＷＯ２００９１２６６２４、ＷＯ２００９１２６８６１、ＷＯ２０１０００７０４６、ＷＯ２０１００１７０４０、ＷＯ２０１００８６５５１に記載されたもの；

【0347】

例えばＷＯ２００８０３８７６８に記載されたようなモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（２―アシルグリセロールＯ―アシルトランスフェラーゼ；ＭＧＡＴ）の阻害剤；

【0348】

脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤、例えばＣ７５、またはＷＯ２００４００５２７７、ＷＯ２００８００６１１３に記載されたもの；

【0349】

例えば、ＷＯ２００７００９２３６、ＷＯ２００７０４４０８５、ＷＯ２００７０４６８６７、ＷＯ２００７０４６８６８、ＷＯ２００７０５０１１２４、ＷＯ２００７０５６８４６、ＷＯ２００７０７１０２３、ＷＯ２００７１３００７５、ＷＯ２００７１３４４５７、ＷＯ２００７１３６７４６、ＷＯ２００７１４３５９７、ＷＯ２００７１４３８２３、ＷＯ２００７１４３８２４、ＷＯ２００８００３７５３、ＷＯ２００８０１７１６１、ＷＯ２００８０２４３９０、ＷＯ２００８０２９２６６、ＷＯ２００８０３６７１５、ＷＯ２００８０４３０８７、ＷＯ２００８０４４７６７、ＷＯ２００８０４６２２６、ＷＯ２００８０５６６８７、ＷＯ２００８０６２２７６、ＷＯ２００８０６４４７４、ＷＯ２００８０７４８２４、ＷＯ２００８０７４８３２、ＷＯ２００８０７４８３３、ＷＯ２００８０７４８３４、ＷＯ２００８０７４８３５、ＷＯ２００８０８９５８０、ＷＯ２００８０９６７４６、ＷＯ２００８１０４５２４、ＷＯ２００８１１６８９８、ＵＳ２００８２４９１００、ＷＯ２００８１２０７４４、ＷＯ２００８１２０７５９、ＷＯ２００８１２３４６９、ＷＯ２００８１２７３４９、ＷＯ２００８１２８３３５、ＷＯ２００８１３５１４１、ＷＯ２００８１３９８４５、ＷＯ２００８１４１４５５、ＵＳ２００８０２５５１３０、ＵＳ２００８２５５１６１、ＷＯ２００８１４１４５５、ＷＯ２００９０１０５６０、ＷＯ２００９０１６２１６、ＷＯ２００９０１２５７３、ＷＯ２００９０２４２８７、ＪＰ２００９０１９０１３、ＷＯ２００９０３７５４２、ＷＯ２００９０５６５５６、ＷＯ２００９０６００５３、ＷＯ２００９０６００５４、ＷＯ２００９０７０５３３、ＷＯ２００９０７３９７３、ＷＯ２００９１０３７３９、ＷＯ２００９１１７６５９、ＷＯ２００９１１７６７６、ＵＳ２００９２５３６９３、ＵＳ２００９２５３７３８、ＷＯ２００９１２４２５９、ＷＯ２００９１２６１２３、ＷＯ２００９１２６５２７、ＷＯ２００９１２９６２５、ＷＯ２００９１３７２０１、ＷＯ２００９１５０１９６、ＷＯ２００９１５６４８４、ＷＯ２０１０００６９６２、ＷＯ２０１０００７４８２に記載されたようなステアロイル−ＣｏＡデルタ９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）の阻害剤；

【0350】

例えば、ＷＯ２００８０８９３１０に記載されたような脂肪酸デサチュラーゼ１（デルタ５デサチュラーゼ）の阻害剤；

【0351】

ＷＯ２００８１４５８４２に記載されたようなモノグリセリドリパーゼ（ＭＧＬ）の阻害剤；

【0352】

ＷＯ２００８０３９０８７、ＷＯ２００９０５１１１９に記載されたような低血糖／高トリグリセリド血症インドリン化合物；

【0353】

「脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質ａＰ２」の阻害剤、例えばＢＭＳ−３０９４０３またはＷＯ２００９０２８２４８に記載されたもの；

【0354】

例えば、ＷＯ２００６０８２９７８、ＷＯ２００８１０５５３３、ＷＯ２００８１３６１７３に記載されたようなアディポネクチン分泌の活性化剤；

【0355】

例えば、ＷＯ２００７１２５９４６、ＷＯ２００８０３８７１２に記載されたようなアディポネクチン産生のプロモーター；

【0356】

例えば、ＷＯ２００８１２１００９に記載されたような修飾アディポネクチン；

【0357】

オキシントモジュリンまたはその（例えば、ＴＫ−１２２５）類似体；

【0358】

オレオイル−エストロン

【0359】

または甲状腺ホルモン受容体のアゴニストもしくは部分アゴニスト（甲状腺ホルモン受容体アゴニスト）、例えば：ＫＢ−２１１５（エピロチローム）、ＱＲＸ−４３１（ソベチロム）もしくはＤＩＴＰＡ、またはＷＯ２００５８２７９、ＷＯ２００１７２６９２、ＷＯ２００１９４２９３、ＷＯ２００３０８４９１５、ＷＯ２００４０１８４２１、ＷＯ２００５０９２３１６、ＷＯ２００７００３４１９、ＷＯ２００７００９９１３、ＷＯ２００７０３９１２５、ＷＯ２００７１１０２２５、ＷＯ２００７１１０２２６、ＷＯ２００７１２８４９２、ＷＯ２００７１３２４７５、ＷＯ２００７１３４８６４、ＷＯ２００８００１９５９、ＷＯ２００８１０６２１３、ＪＰ２００９１５５２６１に記載されたもの；

【0360】

または甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲ−ベータ）のアゴニスト、例えばＭＢ−０７８１１もしくはＭＢ−０７３４４、またはＷＯ２００８０６２４６９に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0361】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エピロチロームとエゼチミブとの合剤と組み合わせて投与される。

【0362】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、サイト−１プロテアーゼ（Ｓ１Ｐ）の阻害剤、例えばＰＦ−４２９２４２と組み合わせて投与される。

【0363】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ２００８１４６５２３、ＷＯ２００８０９２７８５に記載されたような「微量アミン関連受容体１」（ＴＡＡＲ１）のモジュレーターと組み合わせて投与される。

【0364】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０６７２７０に記載されたような増殖因子受容体結合タンパク質２（ＧＲＢ２）の阻害剤と組み合わせて投与される。

【0365】

本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＣＳＫ９（プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９）を対象とするＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡ）治療剤と組み合わせて投与される。

【0366】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、オマコ−ル（Omacor）^(R)またはロバザ（Lovaza）^ＴＭ（オメガ−３脂肪酸エステル；エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸の高度に濃縮されたエチルエステル）と組み合わせて投与される。

【0367】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、リコペンと組み合わせて投与される。

【0368】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７、ＡＧＩ−１０６７（サクシノブコール）、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチンもしくはセレン、またはＷＯ２００９１３５９１８に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0369】

本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビタミン、例えばビタミンＢ６またはビタミンＢ１２と組み合わせて投与される。

【0370】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、複数の上記化合物、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトホルミン（プランディメット（PrandiMet）（ＴＭ））、インスリンおよびスルホニル尿素（インスリンおよびメトホルミン）インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン、などと組み合わせて投与される。

【0371】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９０３２２４９に記載されたような可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化剤と組み合わせて投与される。

【0372】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、カルボアンヒドラーゼタイプ２（炭酸脱水酵素タイプ２）の阻害剤、例えば、ＷＯ２００７０６５９４８、ＷＯ２００９０５０２５２に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0373】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００８０２７５５７、ＵＳ２００９３０４７８９に記載されたようなトピラマートまたはその誘導体と組み合わせて投与される。

【0374】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、トピラマートとフェンテルミン（キネクサ（Qnexa）^ＴＭ）との固形合剤と組み合わせて投与される。

【0375】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体の産生を阻害するアンチセンス化合物、例えばＩＳＩＳ−３７７１３１と組み合わせて投与される。

【0376】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＥＰ１８８６６９５、ＷＯ２００８１１９７４４に記載されたようなアルドステロン合成酵素阻害剤およびグルココルチコイド受容体のアンタゴニスト、コルチゾール合成阻害剤および／またはコルチコトロピン放出因子のアンタゴニストと組み合わせて投与される。

【0377】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０３５３５５、ＷＯ２００８００５５７６に記載されたようなＲＵＰ３受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。

【0378】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）プロテインキナーゼをコードする遺伝子の活性化剤、例えばクロロキンと組み合わせて投与される。

【0379】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１１９４６３、ＷＯ２００９０３５１５９、ＷＯ２００９０３５１６２に記載されたようなタウタンパク質キナーゼ１阻害剤（ＴＰＫ１阻害剤）と組み合わせて投与される。

【0380】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、「ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ」阻害剤（ＪＮＫ阻害剤）、例えばＢ１−７８Ｄ３または、例えば、ＷＯ２００７１２５４０５、ＷＯ２００８０２８８６０、ＷＯ２００８１１８６２６に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0381】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン（ＳＰＰ−３０１）と組み合わせて投与される。

【0382】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９１３８１２２、ＷＯ２００９１３５５２６に記載されたような中性エンドペプチダーゼの阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）と組み合わせて投与される。

【0383】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）のモジュレーター、例えばＫＢ−３３０５または、例えば、ＷＯ２００５０９０３３６、ＷＯ２００６０７１６０９、ＷＯ２００６１３５８２６、ＷＯ２００７１０５７６６、ＷＯ２００８１２０６６１、ＷＯ２００９０４０２８８、ＷＯ２００９０５８９４４、ＷＯ２００９１０８５２５、ＷＯ２００９１１１２１４に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。

【0384】

一実施態様において、さらなる活性成分は、バレニクリン酒石酸塩、アルファ４−ベータ２ニコチン性アセチルコリン受容体の部分アゴニストである。

【0385】

一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９０１８５５１、ＷＯ２００９０７１５１９、ＷＯ２００９０７１５７６、ＷＯ２００９０７１５７７に記載されたようなアルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストである。

【0386】

一実施態様において、さらなる活性成分は、トロデュスケミンである。

【0387】

一実施態様において、さらなる活性成分は、酵素ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３（ＮＡＤ^＋−依存性タンパク質脱アセチル化酵素）のモジュレーターであり；この活性成分は、例えば、適した製剤中のレズベラトロールであってもよく、またはＷＯ２００７０１９４１６（例えばＳＲＴ−１７２０）、ＷＯ２００８０７３４５１、ＷＯ２００８１５６８６６、ＷＯ２００８１５６８６９、ＷＯ２００９０２６７０１、ＷＯ２００９０４９０１８、ＷＯ２００９０５８３４８、ＷＯ２００９０６１４５３、ＷＯ２００９１３４９７３、ＷＯ２００９１４６３５８、ＷＯ２０１０００３０４８に明記されたそれらの化合物である。

【0388】

本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、ＤＭ−７１（ベタネコールと共にＮ−アセチル−Ｌ−システイン）である。

【0389】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００４０００８０３、ＷＯ２００６０００８０４、ＷＯ２００４０００８０５、ＷＯ２００４０８７６５５、ＷＯ２００５１１３４９６、ＷＯ２００７０５９８７１、ＷＯ２００７１０７５８７、ＷＯ２００７１１１９９４、ＷＯ２００８０５２６５８、ＷＯ２００８１０６６００、ＷＯ２００８１１３７９６、ＵＳ２００８２８０８３６、ＷＯ２００９１１３９５２、ＵＳ２００９３１２３０２に記載されたような抗高コレステロール血症の化合物と組み合わせて投与される。

【0390】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＳＲＥＢＰ（ステロール調節要素−結合タンパク質）の阻害剤、例えばファトスタチンまたは、例えば、ＷＯ２００８０９７８３５に記載されたものと組み合わせて投与される。

【0391】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１０１１４６、ＷＯ２００７１３３８２８に記載されたようなＶＰＡＣ２受容体の環状ペプチドアゴニストと組み合わせて投与される。

【0392】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１１２０６９に記載されたようなエンドセリン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。

【0393】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＫＰ−０２０（ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ））と組み合わせて投与される。

【0394】

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０９９２００、ＷＯ２００７１３７８７４に記載されたような組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）と組み合わせて投与される。

【0395】

さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＪＰ２００８０２４６７３に記載されたようなＡＧＥ（終末糖化産物）阻害剤と組み合わせて投与される。

【0396】

本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照のこと。

【0397】

本発明の別の実施態様において、さらなる活性成分は、プラムリンチドと組み合わせたメトレレプチン（組換えメチオニル−レプチン）である。

【0398】

本発明のさらなる実施態様において、さらなる活性成分は、テトラペプチドＩＳＦ−４０２である。

【0399】

一実施態様において、さらなる活性成分は、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミンである。

【0400】

一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。

【0401】

別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＷＯ２００８０３４１４２に記載されたようなシブトラミンまたはその誘導体である。

【0402】

一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドールまたはフェンテルミンである。

【0403】

さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、ゲニポシド酸（ＷＯ２００７１００１０４）またはその誘導体（ＪＰ２００８１０６００８）である。

【0404】

別の実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９０３８０１２に記載されたような神経ペプチドＦＦ２アゴニストである。

【0405】

一実施態様において、さらなる活性成分は、経鼻カルシウムチャネル遮断剤、例えばジルチアゼムまたはＵＳ７，１３８，１０７に記載されたものである。

【0406】

一実施態様において、さらなる活性成分は、ナトリウム−カルシウムイオン交換の阻害剤、例えば、ＷＯ２００８０２８９５８、ＷＯ２００８０８５７１１に記載されたものである。

【0407】

さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、ＷＯ２００８０３３４３１、ＷＯ２００８０３３４４７、ＷＯ２００８０３３３５６、ＷＯ２００８０３３４６０、ＷＯ２００８０３３４６４、ＷＯ２００８０３３４６５、ＷＯ２００８０３３４６８、ＷＯ２００８０７３４６１に記載されたような、例えばＣａＶ３．２またはＣａＶ２．２のカルシウムチャネルの遮断剤である。

【0408】

一実施態様において、さらなる活性成分は、カルシウムチャネルのモジュレーター、例えば、ＷＯ２００８０７３９３４、ＷＯ２００８０７３９３６、ＷＯ２００９１０７６６０に記載されたものである。

【0409】

一実施態様において、さらなる活性成分は、カルシウム代謝の阻害剤、例えば、ＵＳ２００９１２４６８０に記載されたものである。

【0410】

一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００８０３３４３１、ＷＯ２００８１１０００８、ＵＳ２００８２８０９００、ＷＯ２００８１４１４４６、ＵＳ２００９２７０３３８、ＷＯ２００９１４６５４０、ＵＳ２００９３２５９７９、ＷＯ２００９１４６５３９に記載されたような「Ｔ型カルシウムチャネル」の遮断剤である。

【0411】

一実施態様において、さらなる活性成分は、ＫＣＮＱカリウムチャネル２または３の阻害剤、例えば、ＵＳ２００８０２７０４９、ＵＳ２００８０２７０９０に記載されたものである。

【0412】

一実施態様において、さらなる活性成分は、ＫＣＮＮカリウムチャネル１、２または３（ＳＫ１、ＳＫ２および／またはＳＫ３チャネルのモジュレーター）のモジュレーター、例えばＵＳ２００９０３６４７５に記載されたものである。

【0413】

一実施態様において、さらなる活性成分は、カリウムＫｖ１．３イオンチャネルの阻害剤、例えば、ＷＯ２００８０４００５７、ＷＯ２００８０４００５８、ＷＯ２００８０４６０６５、ＷＯ２００９０４３１１７に記載されたものである。

【0414】

一実施態様において、さらなる活性成分は、カリウムチャネルモジュレーター、例えば、ＷＯ２００８１３５４４７、ＷＯ２００８１３５４４８、ＷＯ２００８１３５５９１、ＷＯ２００９０９９８２０に記載されたものである。

【0415】

さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、過分極活性化環式ヌクレオチド依存性（ＨＣＮ）カリウムナトリウムチャネル阻害剤、例えば、ＵＳ２００９０６９２９６に記載されたものである。

【0416】

別の実施態様において、さらなる活性成分は、ナトリウム−カリウム−２クロリド（ＮＫＣＣｌ）共輸送体の阻害剤、例えば、ＷＯ２００９１３０７３５に記載されたものである。

【0417】

別の実施態様では、さらなる活性成分は、電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤、例えば、ＷＯ２００９０４９１８０、ＷＯ２００９０４９１８１に記載されたものである。

【0418】

別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＭＣＰ−１受容体（単球化学走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））のモジュレーター、例えば、ＷＯ２００８０１４３６０、ＷＯ２００８０１４３８１に記載されたものである。

【0419】

一実施態様において、さらなる活性成分は、ソマトスタチン受容体３（ＳＳＴＲ３）のモジュレーター、例えば、ＷＯ２００９０１１８３６に記載されたものである。

【0420】

一実施態様において、さらなる活性成分は、ソマトスタチン受容体５（ＳＳＴＲ５）のモジュレーター、例えば、ＷＯ２００８０１９９６７、ＵＳ２００８０６４６９７、ＵＳ２００８２４９１０１、ＷＯ２００８０００６９２、ＵＳ２００８２９３７５６、ＷＯ２００８１４８７１０に記載されたものである。

【0421】

一実施態様において、さらなる活性成分は、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）のモジュレーター、例えば、ＷＯ２００８０５１２７２に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、レチノール結合タンパク４（ＲＢＰ４）の量を低下させることができる化合物、例えば、ＷＯ２００９０５１２４４、ＷＯ２００９１４５２８６に記載されたものである。

【0422】

一実施態様において、さらなる活性成分は、エリトロポエチン（ＥＰＯ）受容体アゴニストとして作用するエリトロポエチン−ミメティックペプチドである。このような分子は、例えば、ＷＯ２００８０４２８００に記載されている。

【0423】

さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、食欲抑制／低血糖化合物、例えば、ＷＯ２００８０３５３０５、ＷＯ２００８０３５３０６、ＷＯ２００８０３５６８６に記載されたものである。

【0424】

一実施態様において、さらなる活性成分は、リポ酸合成酵素の誘導物質、例えば、ＷＯ２００８０３６９６６、ＷＯ２００８０３６９６７に記載されたものである。

【0425】

一実施態様において、さらなる活性成分は、内皮一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）の刺激剤、例えば、ＷＯ２００８０５８６４１、ＷＯ２００８０７４４１３に記載されたものである。

【0426】

一実施態様において、さらなる活性成分は、炭水化物および／または脂質代謝のモジュレーター、例えば、ＷＯ２００８０５９０２３、ＷＯ２００８０５９０２４、ＷＯ２００８０５９０２５、ＷＯ２００８０５９０２６に記載されたものである。

【0427】

さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ２００８０６２９０５、ＷＯ２００８０６７３７８、ＷＯ２００８０６２９０５に記載されたものである。

【0428】

一実施態様において、さらなる活性成分は、スフィンゴシン１−リン酸受容体（Ｓ１Ｐ）のアゴニスト、例えば、ＷＯ２００８０６４３１５、ＷＯ２００８０７４８２０、ＷＯ２００８０７４８２１、ＷＯ２００８１３５５２２、ＷＯ２００９０１９１６７、ＷＯ２００９０４３０１３、ＷＯ２００９０８０６６３、ＷＯ２００９０８５８４７、ＷＯ２００９１５１５２９、ＷＯ２００９１５１６２１、ＷＯ２００９１５１６２６、ＷＯ２００９１５４７３７に記載されたものである。

【0429】

一実施態様において、さらなる活性成分は、胃排出を遅らせる薬剤、例えば４−ヒドロキシイソロイシン（ＷＯ２００８０４４７７０）である。

【0430】

一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９０１４９７２に記載されたような、胃腸運動性を調節するトリトファン（trytophan）−５−ヒドロキシラーゼ阻害剤−１（ＴＰＨ１阻害剤）である。

【0431】

一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００８０９０２００に記載されるような筋弛緩性物質である。

【0432】

さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）の阻害剤、例えば、ＷＯ２００８０９２０９１、ＷＯ２００９０６６１５２に記載されたものである。

【0433】

さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）の阻害剤、例えば、ＷＯ２００９０３０９６８に記載されたものである。

【0434】

別の実施態様では、さらなる活性成分は、コレステロールおよび／またはトリグリセリドのＳＣＰ−２タンパク質（ステロール担体タンパク質−２）への結合の阻害剤、例えば、ＵＳ２００８１９４６５８に記載されたものである。

【0435】

さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、三量体ＧＴＰ結合タンパク質のβ−サブユニットに結合する化合物、例えば、ＷＯ２００８１２６９２０に記載されたものである。

【0436】

一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９０７０７４０に記載されたような尿酸アニオン交換体阻害剤１である。

【0437】

一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９１０８６５７に記載されたようなＡＴＰ輸送体のモジュレーターである。

【0438】

別の実施態様において、さらなる活性成分はリソフィリンであり、それはインスリン産生細胞に対する自己免疫損傷を予防する。

【0439】

さらに別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＥＰ１９５５７０１に記載されたような成分サイトピロイン（cytopiloyne）と共にコセンダングサ（Bidens pilosa）からの抽出物である。

【0440】

一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００８１５０４８６に記載されたようなグルコシルセラミド合成酵素の阻害剤である。

【0441】

本発明のさらなる実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９１１７８２９、ＷＯ２００９１５５７５３に記載されたようなグリコシダーゼ阻害剤である。

【0442】

別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＵＳ２００９０４２８１３、ＥＰ２０４４８５２に記載されたような植物ホーディアゴルドニー（Hoodia Gordonii）からの成分である。

【0443】

一実施態様において、さらなる活性成分は、抗糖尿病薬、例えばＤ−タガトースである。

【0444】

一実施態様において、さらなる活性成分は、ＷＯ２００９０７９９０２に記載されたようなクルクミンの亜鉛錯体である。

【0445】

一実施態様において、さらなる活性成分は、ＷＯ２００９１４３３９１に記載されたような「ｃＡＭＰ反応要素結合タンパク質」（ＣＲＥＢ）の阻害剤である。

【0446】

別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＷＯ２００９１２４７４６に記載されたようなブラジキニンＢ１受容体のアンタゴニストである。

【0447】

さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）を調節することができる化合物である。このようなモジュレーターは、例えば、ＦＫ−１７０６もしくはＳＢ−５０９、またはＷＯ１９８９００５３０４、ＷＯ２００９０９２１２９、ＷＯ２０１０００２９５６に記載されたものである。

【0448】

一実施態様において、さらなる活性成分は、糖尿病性腎症を調節することができる化合物である。このような化合物は、例えば、ＷＯ２００９０８９５４５、ＷＯ２００９１５３２６１に記載されている。

【0449】

一実施態様において、さらなる活性成分は、ＵＳ２００９１９６８２５に記載されたようなＣＤ３８の阻害剤（例えば抗ＣＤ３８抗体）である。

【0450】

一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９０４６１４１に記載されたようなヒト線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の阻害剤である。

【0451】

本発明のさらなる実施態様において、さらなる活性成分は、ベータ細胞を保護する化合物、例えば１４−アルファ−リポリル−アンドログラホリド（ＡＬ−１）である。

【0452】

本発明のさらに別の実施態様において、さらなる活性成分は、ＩＮＧＡＰ（膵島新生に関与するタンパク質）ペプチド、真性糖尿病患者のインスリン産生を回復するペプチドである。

【0453】

本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＵＳ２００９２４６１３７、ＵＳ２００９２６４４３３、ＵＳ２００９２６４４４１、ＵＳ２００９２６４４７１、ＵＳ２００９２６４４８１、ＵＳ２００９２６４４８６、ＷＯ２０１００１９２３９に記載されたようなＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）のモジュレーターである。

【0454】

本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、インスリン放出を刺激／調節する化合物、例えば、ＷＯ２００９１０９２５８、ＷＯ２００９１３２７３９、ＵＳ２００９２８１０５７、ＷＯ２００９１５７４１８に記載されたものである。

【0455】

本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９１２５０７１に記載されたようなスナジグミ（Hippophae rhamnoides）からの抽出物である。

【0456】

本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９１３３４５８に記載されたような黄蓮（Huanglian）および苦丁茶（Ku Ding Cha）からのである。

【0457】

別の実施態様では、さらなる活性成分は、ＵＳ２００９２３８９００に記載されたようなCipadessa bacciferaからの根抽出物である。

【0458】

本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、ボラペトシドＡおよび／またはボラペトシドＣであり、それらは、例えば、ＵＳ２０１００１６２１３に記載されたように植物ＳＤＨ−Ｖ、イボツヅラフジ（Tinospora crispa）の種から単離することができる。

【0459】

一実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性増量剤（例えば、カロブ（Carob）／カロマックス（Caromax）^(R)（Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6を参照のこと）。カロマックスは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 フランクフルト/Mainからのカロブ含有製品である））と組み合わせて投与される。カロマックス^(R)との組合せは、１つの製剤で、または式Ｉの化合物およびカロマックス^(R)の個々の投与によって可能である。これに関して、カロマックス^(R)は、例えばベーカリー製品またはミューズリーバーのような食品の形態で投与することもできる。

【0460】

本発明の化合物と１つまたはそれ以上の上記化合物および場合により１つまたはそれ以上の他の薬理活性物質とのあらゆる適した組合せは、本発明がもたらす保護範囲内に包含されるとみなされることが理解されるであろう。

【0461】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0462】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0463】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0464】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0465】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0466】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0467】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0468】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0469】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0470】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0471】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0472】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0473】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0474】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0475】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0476】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0477】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0478】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0479】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0480】

また、配合剤については以下の活性成分が適している：
Rote Liste 2011, 第15章に明記されたすべての抗てんかん剤；
Rote Liste 2011, 第17章に明記されたすべての抗高血圧剤；
Rote Liste 2011, 第19章に明記されたすべての低張性剤（hypotonics）；
Rote Liste 2011, 第20章に明記されたすべての抗凝固剤；
Rote Liste 2011, 第25章に明記されたすべての動脈硬化症薬；
Rote Liste 2011, 第27章に明記されたすべてのベータ受容体、カルシウムチャネル遮断剤およびレニンアンギオテンシン系の阻害剤；
Rote Liste 2011, 第36章および第37章に明記されたすべての利尿剤および灌流促進薬；
Rote Liste 2011, 第39章に明記されたすべての離脱薬／嗜癖障害の治療のための薬物；
Rote Liste 2011, 第55章および第60章に明記されたすべての冠動脈薬および胃腸薬；
Rote Liste 2011, 第61章, 第66章および第70章に明記されたすべての片頭痛薬、神経障害製剤およびパーキンソン薬。

【0481】

本発明の化合物と１つまたはそれ以上の上記化合物および場合により１つまたはそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適した組合せは、本発明がもたらす保護範囲内に包含されるとみなされることが理解されるであろう。

【0482】

医薬組成物
ＡＰＪモジュレーターは、それ自体で医薬として、他のものとの混合物で、または医薬組成物の形態で動物、特にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。投与は、例えば錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、顆粒剤、硬および軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性および油性溶液を含む液剤、ジュース剤、点滴剤、シロップ剤、乳剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に、例えば坐剤の形態で直腸内に、または、例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射もしくは注入のための溶液、特に水溶液の形態で非経口的に実施することができる。

【0483】

経口投与に適した薬学的化合物は、散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として；または水中油もしくは油中水型乳剤として、個別単位、例えば、それぞれ所定量の式Ｉの化合物を含む、カプセル、カシェ剤、トローチ剤もしくは錠剤の形態であってもよい。これらの組成物は、すでに記載したように、活性成分と担体（それは、１つまたはそれ以上のさらなる成分からなってもよい）とを接触させるステップを含む、任意の適した薬学的方法によって製造される。組成物は、一般に、活性成分を液体および／または微粉固体担体と一様かつ均質に混合し、その後、必要に応じて、生成物を成形することによって製造される。したがって、例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて、１つまたはそれ以上のさらなる成分と共に圧縮するまたは成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適した装置中で、必要に応じて結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または１つ（またはそれ以上の）界面活性剤／分散剤と混合した、例えば粉末または顆粒のような易流動性形態の化合物を錠剤にすることによって製造することができる。湿製錠剤は、適した装置中で、粉末形態にあり、かつ不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を成型することによって製造することができる。

【0484】

経口（舌下）投与に適した医薬組成物としては、式Ｉの化合物を、香味剤、典型的にスクロース、およびアラビアガムまたはトラガカントと共に含有するトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアガムのような不活性基剤中に化合物を含むパステル剤が含まれる。

【0485】

また、コーティング製剤およびコーティングされた遅延放出製剤、特に酸および胃液抵抗性の製剤は、本発明のフレームワークの範囲内に属する。胃液に抵抗性である適したコーティングとしては、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオンポリマーが含まれる。

【0486】

直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単一用量の坐剤形態である。これは、式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することによって製造することができる。

【0487】

非経口投与に適した医薬組成物としては、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性製剤が含まれ、それは対象となるレシピエントの血液と好ましくは等張性である。これらの製剤は好ましくは静脈内に投与されるが、皮下、筋肉内または皮内の注射によって投与を行なってもよい。これらの製剤は、好ましくは、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射組成物は、一般に、０．１〜５質量％の活性化合物を含む。

【0488】

例えば、他の適した投与形態は、例えば軟膏剤、乳剤、チンキ剤、スプレー、パウダーもしくは経皮治療システムの形態の経皮もしくは局所投与、または例えば鼻腔用スプレーもしくはエアゾール混合物の形態の吸入投与、またはマイクロカプセル、インプラントもしくはロッドのような形態である。

【0489】

皮膚上の局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏剤、乳剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー、エアゾール剤またはオイルの形態である。使用する担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２つまたはそれ以上の組合せであってもよい。活性成分は、一般に組成物の０．１〜１５質量％、例えば０．５〜２％の濃度で存在する。

【0490】

また、経皮投与が可能である。経皮使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に密着するのに適した単一のパッチ形態であってもよい。このようなパッチは、水溶液中の活性成分を適切に含み、それは、必要に応じて、緩衝化され、接着剤中に溶解および／または分散されるか、またはポリマー中に分散されている。適した活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは３％〜１５％である。例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようなエレクトロトランスポートまたはイオントフォレシスによって放出される活性成分については、特定の選択肢がある。

【0491】

ＡＰＪモジュレーターは、例えば、ステント内再狭窄の予防もしくは軽減するため、コーティングされたステントにおいて、またはカテーテルによって局所的にそれを適用することによって局所薬物送達のためのシステムにおいて、さらに用いることができる。適当な投与形態は、とりわけ、治療する疾患およびその重症度に左右される。

【0492】

所望の治療効果を達成するためのＡＰＪモジュレーターの投与は、多くの因子、例えば、選択される特定の化合物、使用目的、投与方式および患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に１日につき体重キログラム当たり０．３ｍｇから１００ｍｇまで（典型的に３ｍｇから５０ｍｇまで）の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば、０．３ｍｇから１．０ｍｇ／ｋｇまでの範囲であってもよく、それは、１分につきキログラム当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの輸液として適切に投与することができる。これらの目的に適した輸液は、例えば、ミリリットル当たり０．１ｎｇ〜１００ｍｇ、典型的に１ｎｇ〜１００ｍｇを含んでもよい。一用量は、例えば、活性成分１ｍｇ〜１０ｇを含んでもよい。したがって、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇから１００ｍｇまで含んでもよく、経口投与可能な一用量製剤、例えば錠剤またはカプセルは、例えば、１．０ｍｇから１０００ｍｇまで、典型的に１０ｍｇから６００ｍｇまで含んでもよい。上記状態の処置では、式Ｉの化合物それ自体を化合物として用いてもよいが、適合しうる担体を用いて医薬組成物の形態で存在することが好ましい。当然のことながら、担体は、組成物の他の成分と適合性であり、かつ患者の健康に有害でない点で許容されなければならない。担体は、固体または液体または両方であってもよく、化合物を用いて一用量として、例えば錠剤として製剤化されることが好ましく、それは活性成分０．０５％〜９５質量％を含んでもよい。式Ｉの他の化合物を含む他の薬学的活性物質は、同様に存在してもよい。本発明の医薬組成物は、知られている薬学的方法の１つによって製造することができ、それは、成分を本質的に薬理学的に許容される担体および／または賦形剤と混合することからなる。

【0493】

本発明の別の主題は、式Ｉの化合物ならびにその塩および溶媒和物の製造方法であり、それによって化合物は入手可能であり、それを以下に概説する。

【0494】

さらに、本発明は、式Ｉの化合物を製造する以下の方法に関する。

【0495】

式Ｉの化合物は、スキーム１に記載したように製造することができる。

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0496】

これは、
ａ）式１の酸を保護して式２のエステルを形成すること、
ｂ）式２の化合物の脱離基を式３のアミンで置換して式４の化合物を形成すること、
ｃ）式４のニトロ基を式５の化合物に還元すること、
ｄ）式５の化合物を式６の化合物と反応させて式７のアミドを形成すること
ｅ）式７の化合物を式８のベンゾイミダゾールに環化すること、
ｆ）式８のエステルを切断して式９の酸を形成すること、
ｇ）式９の酸を式１０のアミノ化合物とカップリングさせて式１２のアミドにすること、および
ｈ）式１２の化合物を式Ｉの化合物に変換すること、
または別法として、
式９の酸を式１１のアミノ化合物とカップリングさせて式Ｉの化合物にすること
を含み；
ここで、式１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２の化合物中、 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｎおよびＺは、式Ｉに定義されたとおりであり、
Ｒ^ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕもしくはｔｅｒｔ．−Ｂｕ、または−ＣＨ_２−フェニルであり、それは置換されてもよく、例えばＢｎまたはパラ−メトキシベンジルであり、
Ｒ^ｂは、ＣＯ_２Ｒ^ｃであり、Ｒ^ｃは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕもしくはｔｅｒｔ．−Ｂｕ、または−ＣＨ_２−フェニルでありそれは置換されてもよく、例えばＢｎまたはパラ−メトキシベンジルであり、
ＬＧ^１は、脱離基であり、それはアミンによる芳香族求核置換を受けることができ、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＭ、ＯＴｆまたはＯＴであり、そして
ＬＧ^２はＯＨまたは脱離基であり、それは芳香族アミンによる求核置換を受けることができ、例えば（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、または−ペンタフルオロフェノキシである。

【0497】

式１の酸を保護して式２のエステルを形成することは、それ自体で当業者によく知られており、文献、例えばP. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994またはT. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1999）に記載された手順に従って、またはそれと同様に標準条件下で実施することができ、好ましくは、保護は、酸性条件下で式１の酸をそれぞれのアルコールと反応させてメチルまたはエチルエステルを得ることによって達成される。

【0498】

式２の化合物の脱離基を式３のアミンで置換して式４の化合物を形成することは、一般に生の条件下で、または適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン、または溶媒の混合物中で実施され、それは、好ましくはさらなる塩基、例えばアミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡもしくはＮ−メチルモルホリン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、炭酸塩もしくは水酸化物、例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウムの炭酸水素塩、炭酸塩もしくは水酸化物もしくは炭酸セシウムの存在下で実施される。反応温度は、一般に０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から２５０℃まで、より好ましくは２０℃から１５０℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。

【0499】

式４のニトロ基の式５の化合物への還元は、一般に、適した触媒、例えば、パラジウム触媒またはラネー−ニッケル触媒または均質なパラジウム錯体の存在下、水素雰囲気下、通常、周囲圧力で、もしくは５０ｂａｒまでの高い圧力、好ましくは５ｂａｒまでの圧力で、またはギ酸のような異なる水素供給源の存在下のいずれかで、適した溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノール、もしくはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸エチル、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、もしくは溶媒の混合物中、０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から１５０℃まで、より好ましくは２０℃から６０℃までの反応温度で、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までの反応時間で実施されるか、または別法として、それは、塩化スズ（ＩＩ）の存在下で、適した溶媒、例えばエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル中、０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から１５０℃まで、より好ましくは２０℃から８０℃までの反応温度で、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までの反応時間で実施される。

【0500】

式５の化合物を式６（式中、ＬＧ^２はＯＨである）の化合物と反応させて式７のアミドを形成することは、一般に活性化剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＥＰ、ＰｙＢＯＰまたはそれらの組み合わせ、および場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中で実施される。反応温度は、一般に、３０℃から２００℃まで、好ましくは−２０℃から８０℃まで、より好ましくは０℃から２０℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。式６の酸は、その塩、例えばそのナトリウム塩の形態で反応にかけることができる。適用できる限り、そして特に明記しなければ、それは、その塩の形態で存在することができる式Ｉの化合物の製造において現れるすべての酸性または塩基性化合物に適用される。式５の化合物と式６（式中、ＬＧ２は脱離基であり、それは芳香族アミンによる求核置換を受けることができ、例えば（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは−ペンタフルオロフェノキシである）の化合物との反応は、一般に、適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中、そして場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で実施される。反応温度は、一般に、０℃から２５０℃まで、好ましくは０℃から１５０℃まで、より好ましくは２０℃から１００℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。

【0501】

式７の化合物の式８のベンゾイミダゾールへの環化は、一般に、生の条件下、または適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、もしくはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン中、好ましくは酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸または硫酸の存在下、より好ましくは無水ジオキサン中の塩酸の存在下で実施され、反応温度は、一般に０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から２５０℃まで、より好ましくは８０℃から２００℃までであり、そして反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて一般に５分から６日まで、好ましくは５分から１６時間までである。

【0502】

式８のエステルを切断して式９の酸を形成することは、当業者に知られているように実施することができ、そして文献、例えばP. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994またはT. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1999）に記載された手順に従って、またはそれと同様に標準条件下で、好ましくは、場合によりさらなる溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはアルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールまたは溶媒の混合物の存在下で、式８のエステルを水性酸、例えば塩酸もしくは硫酸と、または水性塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウムの炭酸塩もしくは水酸化物もしくは炭酸セシウムと反応させることによって実施することができる。反応温度は、一般に０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から１５０℃まで、より好ましくは２０℃から１００℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。

【0503】

式９の酸と式１０のアミノ化合物とをカップリングして式１２のアミドにすることは、一般に活性化剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＥＰ、ＰｙＢＯＰまたはそれらの組合せ、および場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中で実施される。反応温度は、一般に３０℃から２００℃まで、好ましくは−２０℃から８０℃まで、より好ましくは０℃から２０℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。式９の酸は、その塩、例えばそのナトリウム塩の形態で、反応にかけることができる。それは、アミンとのカップリングの前に、標準的な変換によって活性化誘導体、例えば酸塩化物または酸無水物に変換することもできる。式１０のアミンは、その塩の形態で、例えば塩酸塩またはトリフレート塩として反応にかけることができ、その場合、通常、さらなる当量の塩基が反応に加えられる。

【0504】

式１２の化合物の式Ｉの化合物への変換は、基Ｒ^ｂおよびＺの意味に応じて、１ステップまたはいくつかのステップで実施することができる。

【0505】

Ｒ^ｂがＣＯ_２Ｒ^ｃであり、Ｒ^ｃが１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕもしくはｔｅｒｔ．−Ｂｕ、または−ＣＨ_２−フェニルであり、それは置換されてもよく、例えばＢｎまたはパラ−メトキシベンジルであり、そしてＺがＣＯ_２Ｈである場合、式１２の化合物の式Ｉの化合物への変換は、当業者に知られている方法によって実施することができ、そして文献、例えば、P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 またはT. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1999)に記載された手順に従って、またはそれと同様に標準条件下で、好ましくは、場合によりさらなる溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはアルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールまたは溶媒の混合物の存在下で、式８のエステルを、酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸もしくは硫酸、または水性塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウムの炭酸塩もしくは水酸化物もしくは炭酸セシウムと反応させることによって実施することができる。反応温度は、一般に０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から１５０℃まで、より好ましくは２０℃から１００℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。

【0506】

Ｒ^ｂがＣＯ_２Ｒ^ｃであり、Ｒ^ｃが１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕもしくはｔｅｒｔ．−Ｂｕ、または−ＣＨ_２−フェニルであり、これは置換されてもよく、例えばＢｎまたはパラ−メトキシベンジルであり、そしてＺがＣＯＮＲ^７Ｒ^８である場合、式１２の化合物の式Ｉの化合物への変換は、いくつかのステップで実施することができる。第１のステップは、すぐ上に記載したように式１２のエステルを切断し、続いてアミンＨＮＲ^７ａＲ^８ａと反応させることからなり、ここで、Ｒ^７ａおよびＲ^８ａは、互いに独立して、式Ｉの化合物の基Ｒ^７およびＲ^８として定義されたとおりであるか、またはそれらは、式Ｉの基Ｒ^７およびＲ^８の前駆体であり、例えばそれらは保護された形態の官能基または変換して最終的な基Ｒ^７およびＲ^８を得ることができる官能基を含むことができる。アミンＨＮＲ^７ａＲ^８ａとのこの反応は、一般に活性化剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＥＰ、ＰｙＢＯＰまたはそれらの組合せ、および場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチル−モルホリンの存在下、適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中で実施される。反応温度は、一般に３０℃から２００℃まで、好ましくは−２０℃から８０℃まで、より好ましくは０℃から２０℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。Ｒ^７ａがＲ^７であり、そしてＲ^８ａがＲ^８である場合、得られた生成物は、すでに式Ｉの化合物であることができる。得られた生成物がまだ式Ｉの化合物でない場合、基Ｒ^７ａおよびＲ^８ａの意味に応じて、それを式Ｉの化合物に変換することができる。基Ｒ^７ａおよび／またはＲ^８ａが水素添加によって切断できる保護基、例えばベンジル基または４−メトキシベンジル基を含む場合、式Ｉの化合物への変換は、接触水素化または移動水素化であることができる。基Ｒ^７ａおよび／またはＲ^８ａが酸による処理によって切断できる保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチル基を含む場合、式Ｉの化合物への変換は、酸性脱保護であることができる。基Ｒ^７ａおよび／またはＲ^８ａが塩基による処理によって切断できる保護基、例えばメチルまたはエチルエステルを含む場合、式Ｉの化合物への変換は、塩基性加水分解であることができる。基Ｒ^７ａおよび／またはＲ^８ａが保護基を含む式Ｉの化合物の前駆体の式Ｉの化合物への上記変換に用いられるすべての脱保護反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献、例えばP. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 またはT. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1999)に記載された手順に従って、またはそれと同様に標準条件下で実施することができる。

【0507】

別法として、式９の酸と式１１のアミノ化合物とのカップリングにより式Ｉの化合物を直接得ることができる。この変換は、一般に活性化剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＥＰ、ＰｙＢＯＰまたはそれらの組合せ、および場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中で実施される。反応温度は、一般に３０℃から２００℃まで、好ましくは−２０℃から８０℃まで、より好ましくは０℃から２０℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。

【0508】

別法として、式Ｉの化合物は、スキーム２に記載したように製造することができる。

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0509】

これは、
ａ）式１の酸を保護して式２のエステルを形成すること、
ｂ）式２の化合物の脱離基を式３のアミンで置換して式４の化合物を形成すること、
ｃ）式４のエステルを切断して式１３の酸にすること、
ｄ）式１３の化合物を式１０のアミンと反応させて式１４のアミドを形成すること、
ｅ）式１４の化合物のニトロ基を還元して式１５の化合物にすること、
ｆ）式１５の化合物を式６の化合物と反応させて式１６のアミドを形成すること、
ｇ）式１６の化合物の環化して式１２のベンゾイミダゾールにすること、
ｈ）式１２の化合物を式Ｉの化合物に変換すること
を含み、
ここで、式１、２、３、４、６、１０、１２、１３、１４、１５および１６の化合物中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｎおよびＺは、式Ｉに定義されたとおりであり、
Ｒ^ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕもしくはｔｅｒｔ．−Ｂｕ、または−ＣＨ_２−フェニルであり、それは置換されてもよく、例えばＢｎまたはパラ−メトキシベンジルであり、
Ｒ^ｂは、ＣＯ_２Ｒ^ｃであり、Ｒ^ｃは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕもしくはｔｅｒｔ．Ｂｕ、または−ＣＨ_２−フェニルであり、それは置換されてもよく、例えばＢｎまたはパラ−メトキシベンジルであり、
ＬＧ^１は、脱離基であり、それはアミンによる芳香族求核置換を受けることができ、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＭ、ＯＴｆまたはＯＴであり、そして
ＬＧ^２はＯＨまたは脱離基であり、それは芳香族アミンによる求核置換を受けることができ、例えば（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは−ペンタフルオロフェノキシである。

【0510】

式１の酸の保護による式２のエステルの形成は、当業者に知られている方法によって実施することができ、そして文献、例えば、P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 または T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1999)に記載された手順に従って、またはそれと同様に標準条件下で、好ましくは、酸性条件下で式１の酸をそれぞれのアルコールと反応させることによって実施できる。

【0511】

式２の化合物の脱離基を式３のアミンで置換して式４の化合物を形成することは、一般に生の条件下で、または適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中で実施され、それは、好ましくはさらなる塩基、例えば、アミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡもしくはＮ−メチルモルホリン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、炭酸塩もしくは水酸化物、例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウムの炭酸水素塩、炭酸塩もしくは水酸化物もしくは炭酸セシウムの存在下で実施される。反応温度は、一般に０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から２５０℃まで、より好ましくは２０℃から１５０℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。

【0512】

式４のエステルを切断して式１３の酸を形成することは、当業者に知られている方法によって実施することができ、そして文献例えば、P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 または T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1999)に記載された手順に従って、またはそれと同様に標準条件下で、好ましくは、場合によりさらなる溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタンもしくはアルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノール、または溶媒の混合物の存在下で、式４のエステルを水性酸、例えば塩酸もしくは硫酸と、または水性塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウムの炭酸塩もしくは水酸化物もしくは炭酸セシウムと反応させることによって実施することができる。反応温度は、一般に、０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から１５０℃まで、より好ましくは２０℃から１００℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。

【0513】

式１３の酸を式１０のアミノ化合物とカップリングさせて式１４のアミドにすることは、一般に活性化剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＥＰ、ＰｙＢＯＰまたはそれらの組合せ、および場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中で実施される。反応温度は、一般に３０℃から２００℃まで、好ましくは−２０℃から８０℃まで、より好ましくは０℃から２０℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。式１３の酸は、その塩、例えばそのナトリウム塩の形態で反応にかけることができる。また、それは、アミンとのカップリング前に、標準的な変換によって活性化誘導体、例えば酸塩化物または酸無水物に変換することもできる。式１０のアミンは、その塩の形態で、例えば塩酸塩またはトリフレート塩として反応にかけることができ、その場合、通常、さらなる当量の塩基が反応に加えられる。

【0514】

式１４のニトロ基の式１５の化合物への還元は、一般に適した触媒、例えば、パラジウム触媒またはラネー−ニッケル触媒または均質なパラジウム錯体の存在下、水素雰囲気下、通常、周囲圧力でまたは５０ｂａｒまでの高い圧力、好ましくは５ｂａｒまでの圧力で、または異なる水素供給源、例えばギ酸の存在下のいずれかで、適した溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノール、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチルエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、または溶媒の混合物中、０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から１５０℃まで、より好ましくは２０℃から６０℃までの反応温度で、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までの反応時間で実施されるか、または、別法として、それは、塩化スズ（ＩＩ）の存在下、適した溶媒、例えばエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル中、０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から１５０℃まで、より好ましくは２０℃から８０℃までの反応温度で、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までの反応時間で実施される。

【0515】

式１５の化合物を式６（式中、ＬＧ^２はＯＨである）の化合物と反応させて式１６のアミドを形成することは、一般に活性化剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＥＰ、ＰｙＢＯＰまたはそれらの組み合わせ、および場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中で実施される。反応温度は、一般に３０℃から２００℃まで、好ましくは−２０℃から８０℃まで、より好ましくは０℃から２０℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。式６の酸は、その塩、例えばそのナトリウム塩の形態で反応にかけることができる。式１５の化合物と式６（式中、ＬＧ２は脱離基であり、それは芳香族アミンによる求核置換を受けることができ、例えば（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは−ペンタフルオロフェノキシである）の化合物との反応は、一般に適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中、そして場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で実施される。反応温度は、一般に０℃から２５０℃まで、好ましくは０℃から１５０℃まで、より好ましくは２０℃から１００℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。

【0516】

式１６の化合物の式１２のベンゾイミダゾールへの環化は、一般に生の条件下で、または適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン中、好ましくは酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸または硫酸の存在下、より好ましくは無水ジオキサン中の塩酸の存在下で実施され、反応温度は、一般に０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から２５０℃まで、より好ましくは８０℃から２００℃までであり、そして反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に５分から６日まで、好ましくは５分から１６時間までである。

【0517】

式１２の化合物の式Ｉの化合物への変換は、スキーム１の反応順序に記載したように実施することができる。

【0518】

別法として、式Ｉの化合物は、スキーム３に記載したように製造することができる。

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0519】

これは、
ａ）式１の化合物を式１０のアミンと反応させて式１７のアミドを形成すること、
ｂ）式１７の化合物の脱離基を式３のアミンで置換して式１４の化合物を形成すること、
ｃ）式１４のニトロ基を式１５の化合物に還元すること、
ｄ）式１５の化合物を式６の化合物と反応させて式１６のアミドを形成すること、
ｅ）式１６の化合物を式１２のベンゾイミダゾールに環化すること、および
ｆ）式１２の化合物を式Ｉの化合物に変換すること、
または別法として、式１６の化合物を式１７の化合物に変換し、続いて式１７の化合物を式Ｉの化合物に環化することを含み、
ここで、式１、３、６、１０、１２、１４、１５、１６および１７の化合物中、Ｒ^１、 Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｎおよびＺは、式Ｉに定義されたとおりであり、
Ｒ^ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕもしくはｔｅｒｔ．−Ｂｕ、または−ＣＨ_２−フェニルであり、それは置換されてもよく、例えばＢｎまたはパラ−メトキシベンジルであり、
Ｒ^ｂは、ＣＯ_２Ｒ^ｃであり、Ｒ^ｃは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕもしくはｔｅｒｔ．−Ｂｕ、または−ＣＨ_２−フェニルであり、それは置換されてもよく、例えばＢｎまたはパラ−メトキシベンジルであり、またはＲ^ｃはＷａｎｇ樹脂のような固体支持体である。
ＬＧ^１は、脱離基であり、それはアミンによる芳香族求核置換を受けることができ、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＭ、ＯＴｆまたはＯＴであり、そして
ＬＧ^２は、ＯＨまたは脱離基であり、それは芳香族アミンによる求核置換を受けることができ、例えば（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは−ペンタフルオロフェノキシである。

【0520】

式１の酸を式１０のアミノ化合物とカップリングさせて式１７のアミドにすることは、一般に活性化剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＥＰ、ＰｙＢＯＰまたはそれらの組合せ、および場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中で実施される。反応温度は、一般に３０℃から２００℃まで、好ましくは−２０℃から８０℃まで、より好ましくは０℃から２０℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。式１の酸は、その塩、例えばそのナトリウム塩の形態で反応にかけることができる。また、それは、アミンとのカップリング前に、標準的な変換によって活性化誘導体、例えば酸塩化物または酸無水物に変換することもできる。式１０のアミンは、その塩の形態で、例えば塩酸塩またはトリフレート塩として反応にかけることができ、その場合、通常、さらなる当量の塩基が反応に加えられる。

【0521】

式１７の化合物の脱離基を式３のアミンで置換して式１４の化合物を形成することは、一般に生の条件下で、または適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中で実施され、それは、好ましくはさらなる塩基、例えばアミン塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、炭酸塩もしくは水酸化物、例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウムの炭酸水素塩、炭酸塩もしくは水酸化物もしくは炭酸セシウムの存在下で実施される。反応温度は、一般に０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から２５０℃まで、より好ましくは２０℃から１５０℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。

【0522】

式１４のニトロ基の式１５の化合物への還元は、一般に適した触媒の存在下で、例えばパラジウム触媒またはラネー−ニッケル触媒または均質なパラジウム錯体水素雰囲気下、通常、周囲圧力で、または５０ｂａｒまでの高い圧力で、好ましくは５ｂａｒまでの圧力で、またはギ酸のような異なる水素供給源の存在下のいずれかで、適した溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノール、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、または溶媒の混合物中、０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から１５０℃まで、より好ましくは２０℃から６０℃までの反応温度で、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までの反応時間で実施されるか、または別法として、それは、塩化スズ（ＩＩ）の存在下、適した溶媒、例えばエステル、例えば酢酸エチルまたは酪酸エチル中、０℃から２５０℃までの反応温度で、好ましくは２０℃から１５０°まで、より好ましくは２０℃から８０℃まで、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までの反応時間で実施される。

【0523】

式１５の化合物を式６（式中、ＬＧ^２はＯＨである）の化合物と反応させて式１６のアミドを形成することは、一般に活性化剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＥＰ、ＰｙＢＯＰまたはそれらの組合せ、および場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンの存在下、適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中で実施される。反応温度は、一般に３０℃から２００℃まで、好ましくは−２０℃から８０℃まで、より好ましくは０℃から２０℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。式６の酸は、その塩、例えばそのナトリウム塩の形態で反応にかけることができる。式１５の化合物と式６（式中、ＬＧ^２は脱離基であり、それは芳香族アミンによる求核置換を受けることができ、例えば（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは−ペンタフルオロフェノキシである）の化合物との反応は、一般に適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酪酸エチル、またはアミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチル−ピリドン中、または溶媒の混合物中、そして場合によりさらなる塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で実施される。反応温度は、一般に、０℃から２５０℃まで、好ましくは０℃から１５０℃まで、より好ましくは２０℃から１００℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。

【0524】

式１６の化合物の式１２のベンゾイミダゾールへの環化は、一般に生の条件下で、または適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン中、好ましくは酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸または硫酸の存在下、より好ましくは無水ジオキサン中の塩酸の存在下で実施され、反応温度は、一般に０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から２５０℃まで、より好ましくは８０℃から２００℃までであり、そして反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に５分から６日まで、好ましくは５分から１６時間までである。

【0525】

式１２の化合物の式Ｉの化合物への変換は、スキーム１の反応順序に記載したように実施することができる。

【0526】

別法として、式１６の化合物の式１７の化合物への変換（式中、Ｒ^ｂはＣＯ_２Ｒ^ｃであり、Ｒ^ｃは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎＰｒ、ｉＰｒ、ｎ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕもしくはｔｅｒｔ．−Ｂｕ、または−ＣＨ_２−フェニルであり、それは置換されてもよく、例えばＢｎまたはパラ−メトキシベンジルであり、またはＲｃはＷａｎｇ樹脂のような固体支持体であり、そしてＺはＣＯ_２Ｈである）は、当業者に知られている方法によって実施することができ、そして文献、例えばP. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 または T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York, 1999)に記載された手順に従って、またはそれと同様に標準条件下で、好ましくは、場合によりさらなる溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、またはアルコール、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールまたは溶媒の混合物の存在下で、式１２のエステルを、酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸もしくは硫酸と、または水性塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウムの炭酸塩もしくは水酸化物もしくは炭酸セシウムと反応させることによって実施することができる。反応温度は、一般に０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から１５０℃まで、より好ましくは２０℃から１００℃までである。反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に１５分から６日まで、好ましくは１５分から１６時間までである。その後、式１７の化合物の式Ｉ（式中、ＺはＣＯ^２Ｈである）の化合物への環化は、一般に生の条件下で、または適当な不活性溶媒、例えば炭化水素もしくは塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン中、好ましくは酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸または硫酸の存在下、より好ましくは無水ジオキサンの塩酸の存在下で実施され、反応温度は、一般に０℃から２５０℃まで、好ましくは２０℃から２５０℃まで、より好ましくは８０℃から２００℃までであり、そして反応時間は、混合物の組成および選ばれた温度範囲に応じて、一般に５分から６日まで、好ましくは５分から１６時間までである。

【0527】

化合物の別の製造方法は、実施例に記載されており、また本発明の一部である。式１、３、６および１０の出発化合物は、商業的に入手可能であるか、または文献に記載された手順に従って熟練技術者によって製造することができる。

【0528】

本発明の別の主題は、任意の立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物にある式Ｉの化合物およびその塩、およびそれらのいずれかの溶媒和物の合成で生じる新規な中間体、ならびに中間としてのその使用である。また、本発明は、上記中間体および出発化合物のすべての互変異性体形態を含む。式Ｉの化合物に関して上に記載されたすべての説明および上に明記された実施態様は、上記中間体に対して同様に適用される。本発明の別の主題は、特に、本明細書に開示された新規な特定の中間体である。それと独立して、それらが遊離化合物としておよび／または特定の塩として開示されるかどうかにかかわらず、遊離化合物の形態およびそれらの塩の形態、そして特定の塩が開示される場合、さらにこの特定の塩の形態、およびそのいずれかの溶媒和物の形態にあるそれらは、いずれも本発明の主題である。

【0529】

式Ｉの化合物の上記合成に用いるすべての反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, またはOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに記載された手順に従って、またはそれと同様に標準条件下で実施することができる。所望により、得られた式Ｉの化合物および任意の中間体化合物は、慣用の精製手順によって、例えば再結晶またはクロマトグラフィーによって精製することができる。すでに記載したように、酸性または塩基性基を含む上記合成に用いるすべての出発化合物および中間体は、塩の形態で用いることもでき、そしてすべての中間体および最終的な標的化合物は、塩の形態で得ることもできる。同様に上に記載したように、特定の場合の状況に応じて、化合物の合成中の望ましくない反応経過または副反応を回避するために、一般に、保護基を導入することによって官能基を一時的にブロックし、その後の合成段階でそれを脱保護するか、または、所望の官能基に後で変換される前駆体基の形態の官能基を導入することが必要でありうるか、または好都合でありうる。保護基の例としては、アシル基またはアルキルオキシカルボニル基であることができるアミノ保護基、例えば、トリフルオロ酢酸（＝ＴＦＡ）による処理によって除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（＝Ｂｏｃ）、接触水素化によって除去することができるベンジルオキシカルボニル基、またはピペリジンによる処理によって除去することができるフルオレン−９−イルメトキシカルボニル基、およびエステル基として保護することができるカルボン酸基の保護基、例えば、トリフルオロ酢酸による処理によって脱保護することができるｔｅｒｔ−ブチルエステル、または接触水素化によって脱保護することができるベンジルエステルを挙げることができる。前駆体基の例としては、還元によって、例えば接触水素化によってアミノ基に変換することができるニトロ基、または例えば接触水素化によってテトラヒドロフラン基に変換することができるフラン基を挙げることができる。このような合成戦略、ならびに特定の場合に適した保護基および前駆体基は、当業者に知られている。

【0530】

略語のリスト：
２−ブロモ−１−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート ＢＥＰ
ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ＰｙＢｏＰ
ジクロロメタン ＤＣＭ
ジエチルアミン ＤＥＡ
４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＡＰ
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ＤＩＰＥＡ
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド ＤＩＣ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド−塩酸塩 ＥＤＣ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＦ
電子スプレーイオン化ポジティブモード ＥＳＩ＋またはＥＳＩ
エタノール ＥｔＯＨ
酢酸エチル ＥｔＯＡｃ
ヘプタン Ｈｅｐ
高圧液体クロマトグラフィー ＨＰＬＣ
時間 ｈ
１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール ＨＯＡＴ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＯＢＴ
液体クロマトグラフィー ＬＣ
メタノール ＭｅＯＨ
質量分析法 ＭＳ
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスフェート ＨＡＴＵ
予め調整した ｐｒｅｃｏｎｄ．
イソプロパノール ｉＰｒＯＨ
保持時間 Ｒt
逆相 ＲＰ
室温 ｒｔ
分離 ｓｅｐ．
テトラヒドロフラン ＴＨＦ
トリエチルアミン ＴＥＡ
トリフルオロ酢酸 ＴＦＡ

【0531】

以下の実施例により、本発明を説明する。

【0532】

塩基性基を含む実施例化合物が、逆相（ＲＰ）カラム材料上でＨＰＬＣによって精製され、そして慣用的に、溶離液が水、アセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸、酢酸またはギ酸の混合物であったときは、それらの化合物は、蒸発または凍結乾燥条件のような処理の詳細に応じて、トリフルオロ酢酸、酢酸またはギ酸との酸付加塩の形態で部分的に得られた。実施例化合物およびそれらの式の名称において、このように含有された任意のトリフルオロ酢酸、酢酸またはギ酸は、明記されていない。同様に、処理中に塩基性基を含有する実施例化合物を塩酸で処理したとき、それらは、さらなる蒸発または凍結乾燥条件に応じてそれらの塩酸塩として部分的に得られた。実施例化合物およびそれらの式の名称において、このように含有された任意の塩酸は、明記されていない。

【0533】

分析ＬＣＭＳ方法の説明：
１＿１＿１：
Agilent 1100、Zorbax、３．５μＭ、２^＊５０ｍｍ、
Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：メタノール＋０．０５％ＴＦＡ、
９７：３（０分）→８０：２０（０．２分）、そして→０：１００（３．７分から４．１分まで保持する）、そして→９７：３（４．１１から４．６０分まで保持する）
１．２ｍｌ／分、カラム温度：５０℃
ABI Sciex、API 100、単一四重極子、１スキャン／秒、１６０〜８００
１＿２＿１：
Agilent 1100、Zorbax、３．５μＭ、２^＊５０ｍｍ、
Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：メタノール＋０．０５％ＴＦＡ；
９７：３（０分）→８０：２０（０．２分）、そして→０：１００（３．７分から４．１分まで保持する）、そして→９７：３（４．１１から４．６０分まで保持する）
１，０ｍｌ／分／室温
ABI Sciex、API 100、単一四重極子、１スキャン／秒、１６０〜８００
２＿１＿１：
Javelin C18、２^＊２０ｍｍ（２つのカラムを使用する）、５μ
Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０８％ＴＦＡ、
９８：２（０分から０．２分まで保持する）→２０：８０（５．０分）、そして０：→１００（５．２分、５．２分から５．４分まで保持する）、そして→９８：２（６．２分、６．２分から６．４分まで保持する）
１．０ｍｌ／分／室温
ABI Sciex、API 100、単一四重極子、走査時間２秒、１２０〜１０００
３＿１＿１：
Merck Chromolith FastGrad. RP-18e、５０×２ｍｍ、０．０５％ＴＦＡ：ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ ９８：２（０．２分）→２：９８（２．４分）→２：９８（３．２分）→９８：２（３．３分）→９８：２（４分）２，０ｍｌ／分；２，０ｍｌ／分、５０℃；Waters LCT classic TOF-MS、質量１７５〜１５００の走査時間０．３３秒
３＿２＿１：
Merck Chromolith FastGrad. RP-18e、５０×２ｍｍ、０．０５％ＴＦＡ：ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ ９８：２（０．２分）→２：９８（２．４分）→２：９８（３．２分）→９８：２（３．３分）→９８：２（４分）、２，４ｍｌ／分；２，４ｍｌ／分、５０℃；Waters LCT classic TOF-MS、質量１７５〜１５００の走査時間０．３３秒
４＿１＿１：

【0534】

Waters UPLC BEH C18 ２，１^＊５０ｍｍ；１．７μ、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ：ＡｃＮ＋０．０８％ＦＡ ９５：５（０分）→５：９５（１．１分）→５：９５（１．７分）→９５：５（１．８分）→９５：５（２分）、０．９ｍｌ／分 ５５℃；Waters SQD Single Quadropol、質量１２０〜１２００の走査時間０．５秒
５＿１＿１：
Waters XBridge C18 ４．６^＊５０ｍｍ；２，５μ、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ：ＡｃＮ＋０．０８％ＦＡ ９７：３（０分）→４０：６０（３．５分）→２：９８（４分）→２：９８（５分）→９７：３（５．２分）→９７：３（６．５分）；１，３ｍｌ／分／室温；Waters Ultima Triple Quad MS、質量１００〜１２００の走査時間０．７５秒
５＿２＿１：
Waters XBridge C18 ４．６^＊５０ｍｍ；２，５μ，Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ：ＡｃＮ＋０．１％ＦＡ ９７：３（０分）→４０：６０（３．５分）→２：９８（４分）→２：９８（５分）→９７：３（５．２分）→９７：３（６．５分）；１，３ｍｌ／分 ４５℃；Waters ZQ Single Quadrupol、質量１００〜１２００の走査時間０．５秒
５＿３＿１：
WatersXBridgeC18、４，６^＊５０、２，５μ、Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ ９５：５（０分）→９５：５（０．２分）→５：９５（２，４分）→５：９５（３，２分）、→９５：５（３，３分）→９５：５（４，０分）；１，７ｍｌ／分、４０℃；Waters LCT classic TOF-MS、質量１７５〜１５００の走査時間０．３３秒
５＿４＿１：
WatersXBridgeC18、４，６^＊５０、２，５μ、Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ ９５：５（０分）→９５：５（０．２分）→５：９５（２，４分）→５：９５（３，５分）、→９５：５（３，６分）→９５：５（４，５分）、１，７ｍｌ／分、４０℃；Waters LCT classic TOF-MS、質量１７５〜１５００の走査時間０．３３秒
５＿５＿１：
WatersXBridgeC18、４，６^＊５０、２，５μ、Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ ９５：５（０分）→９５：５（０．２分）→５：９５（２，４分）→５：９５（３，５分）→９５：５（３，６分）→９５：５（４，５分）、１，７ｍｌ／分、５０℃；Waters LCT classic TOF-MS、質量１７５〜１５００の走査時間０．３３秒
５＿６＿１：

【0535】

WatersXBridgeC18、４，６^＊５０、２，５μ、Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ ９５：５（０分）→５：９５（２，６分）→５：９５（３，０分）→９５：５（３，１分）、→９５：５（４．０分）、１，７ｍｌ／分、４０℃；Waters LCT classic TOF-MS、質量１７５〜１５００の走査時間０．３３秒
５＿７＿１：
WatersXBridgeC18、４，６^＊５０、２，５μ、Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ ９５：５（０分）→９５：５（０．３分）→５：９５（３．５分）→５：９５（４分）；１，７ｍｌ／分、４０℃；Waters LCT classic TOF-MS、質量１７５〜１５００の走査時間０．３３秒
６＿１＿１：
YMC-Pack Jsphere H80 ３３^＊２．１、４μ、Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ ９５：５（０分）→５：９５（３．７分）；１ｍｌ／分；室温；Waters LCT classic TOF-MS、8-channel Mux、質量１００〜１５００の走査時間０．１５秒
６＿２＿１：
YMC-Pack Jsphere H80 ３３^＊２．１、４μ、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ：ＡｃＮ＋０．０８％ＦＡ ９５：５（０分）→５：９５（２．５分）；１，３ｍｌ／分 室温；Waters Ultima Triple Quad MS、質量１００〜１２００の走査時間０．８秒
６＿２＿２：
YMC-Pack Jsphere H80 ３３^＊２．１、４μ、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＦＡ：ＡｃＮ＋０．０８％ＦＡ９５：５（０分）→５：９５（２．５分）；１，３ｍｌ／分 室温；Waters Ultima Triple Quad MS、質量１００〜１２００の走査時間０．５秒
６＿３＿１：
YMC-Pack Jsphere H80 ３３^＊２．１、４μ、Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ ９５：５（０分）→５：９５（２．５分）→９５：５（３．２分）；１，３ｍｌ／分 室温；Waters LCT classic TOF-MS、質量１７０〜１３００の走査時間０．３３秒
６＿４＿１：
YMC-Pack Jsphere H80 ３３^＊２．１、４μ、Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ ９５：５（０分）→５：９５（２．５分）；１，３ｍｌ／分 室温；Waters LCT classic TOF-MS、質量１７０〜１３００の走査時間０．３３秒
６＿５＿１：

【0536】

YMC-Pack Jsphere H80 ３３^＊２．１、４μ、Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ ９５：５（０分）→９５：５（０．５分）→５：９５（３．５分）→５：９５（４分）；１，３ｍｌ／分 室温；Waters LCT classic TOF-MS、質量１７５〜１５００の走査時間０．３３秒
６＿６＿１：
YMC-Pack Jsphere H80 ３３^＊２．１、４μ、Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＯＨ＋０．０５％ＴＦＡ ９８：２（１分）→５：９５（５．０分）→５：９５（６．２５分）；１，０ｍｌ／分／室温；Waters LCT classic TOF-MS、8-channel Mux、質量１００〜１５００の走査時間０．１５秒
７＿１＿１：
カラム：YMC-Pack Jsphere ODS H80 ２０×２．１ｍｍ、４μｍ、流量：１．０ｍｌ／分；勾配（溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ＝アセトニトリル）２．０分かけてＡ：Ｂ ９６：４→５：９５、次いで２．４分まで５：９５、次いで２．４５分までに９６：４へ；イオン化ＥＳＩ＋（質量１１０〜１０００の走査）
８＿１＿１：
カラム：Phenomenex １０×２ｍｍ、４μｍ；流量：１．１ｍｌ／分；勾配（溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、溶離液Ｂ＝アセトニトリル）
１．２分かけてＡ：Ｂ ９３：７→５：９５、次いで１．４分まで５：９５、次いで１．４５分までに９３：７へ；イオン化ＥＳＩ＋（質量１１０〜１０００の走査）。

【0537】

実施例１：１−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0538】

ａ）１−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ３ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１６０ｍｇ（中間体の製造は、下に記載する）の溶液にＨＯＡＴ７３ｍｇ、ＥＤＣ１３１ｍｇおよびＤＩＰＥＡ ０．１６ｍｌを０℃で加えた。１５分後、メチル１−アミノ−シクロヘプタンカルボキシレート塩酸塩１００ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．１６ｍｌを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを３に調整した。反応物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して１−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル２００ｍｇ（８５％）を得た。
Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（４８１．６６）、ＬＣＭＳ（方法３＿２＿１）：Ｒｔ＝１．４６分、ｍ／ｚ＝４８２．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0539】

ｂ）１−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

１−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸メチルエステル４００ｍｇをエタノール４ｍｌおよびＴＨＦ２ｍｌに溶解し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加えた。室温で一夜撹拌した後、２Ｍ水性塩酸を添加して反応混合物をｐＨ３にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して１−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘプタンカルボン酸１００ｍｇ（２６％）を得た。
Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（４６７．６３）、ＬＣＭＳ（方法３＿２＿１）：
Ｒｔ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝４６８．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0540】

以下の実施例は、施例１と同様に製造した：

【0541】

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【0542】

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【0543】

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0544】

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【0545】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0546】

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【0547】

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【0548】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0549】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【0550】

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

【0551】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【0552】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【0553】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0554】

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

【0555】

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

【0556】

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

【0557】

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

【0558】

【表18】

[この文献は図面を表示できません]

【0559】

実施例８０：（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0560】

ａ）（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ１ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５５ｍｇの溶液にＨＯＢＴ２６ｍｇ、ＥＤＣ３７ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．０５ｍｌを０℃で加えた。１５分後、Ｌ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩１００ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．０５ｍｌを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを３に調整した。反応物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７５ｍｇ（８８％）を得た。
Ｃ_２８Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_３（４８５．６７）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝４８６．４５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0561】

ｂ）（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７５ｍｇをジクロロメタン０．６ｍｌに溶解し、そしてトリフルオロ酢酸０．１８μｌを加えた。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、そして２Ｍ水性塩酸を添加して沈澱させた。固形物を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで濃縮し、そして乾燥した。得られた残留物にペンタンを添加して沈澱させた。（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸２３ｍｇ（３５％）を得た。
Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４（４２９．２６）、ＬＣＭＳ（方法６＿３＿１）：Ｒｔ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝４３０．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0562】

以下の実施例は、実施例８０と同様に製造した：

【0563】

【表19】

[この文献は図面を表示できません]

【0564】

【表20】

[この文献は図面を表示できません]

【0565】

【表21】

[この文献は図面を表示できません]

【0566】

【表22】

[この文献は図面を表示できません]

【0567】

【表23】

[この文献は図面を表示できません]

【0568】

【表24】

[この文献は図面を表示できません]

【0569】

実施例１０７：（Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

Ｗａｎｇ樹脂（ノバビオケム（NovaBioChem）７０〜９０メッシュ（装填容量（loading capacity）１．３ｍｍｏｌ／ｇ）３００ｍｇに、（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−ヘキサン酸４３０ｍｇ、ＤＩＣ１７３ｍｇ、およびＤＭＡＰ１４ｍｇを、２０ｍｌシンチレーションビン中のＤＭＦに加えた。反応物を室温に１８時間保持した。Ｆｍｏｃ基を脱保護するため、ＤＭＦ中の５０％ピペリジンを加え、そして反応物を室温で３０分間保持した。その後、樹脂をＤＭＦで十分に洗浄した。アミド形成のため、樹脂を、室温でＤＭＦ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸２１７ｍｇ、ＨＯＢｔ１８５ｍｇ、およびＤＩＣ１７３ｍｇと１８時間反応させた。次のステップでは、樹脂を、室温でＤＭＦ中の１−エチル−プロピルアミン６８０ｍｇと２４時間反応させることによって求核置換を達成した。その後、室温でＤＭＦ中の１Ｍ ＳｎＣｌ_２１０ｍｌと２３時間反応させることによってニトロ基の還元を行った。次いで、乾燥ＤＭＦ中の樹脂に、２−チエニル酢酸１３９ｍｇ、ＨＡＴＵ３７１ｍｇおよびＤＩＰＥＡ２５０ｍｇを加え、そして反応物を室温で４時間放置してアミド形成を達成した。樹脂からの切断は、９５％水性ＴＦＡ３ｍｌと２時間反応させることによって行った。次いで、さらに９５％水性ＴＦＡ２ｍｌ、アセトニトリル３ｍｌおよび水３ｍｌを加え、そして切断溶液を６０℃に２４時間加熱した。濾過した後、溶媒を除去し、そして得られた残留物をＨＰＬＣによって精製して（Ｓ）−３−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−ヘキサン酸３７ｍｇ（８％）を得た。
Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（４５５．６２）、ＬＣＭＳ（方法６＿１＿１）：Ｒｔ＝１．６２分、ｍ／ｚ＝４５６．４０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0570】

以下の実施例は、実施例１０７と同様に製造した：

【0571】

【表25】

[この文献は図面を表示できません]

【0572】

【表26】

[この文献は図面を表示できません]

【0573】

【表27】

[この文献は図面を表示できません]

【0574】

【表28】

[この文献は図面を表示できません]

【0575】

【表29】

[この文献は図面を表示できません]

【0576】

【表30】

[この文献は図面を表示できません]

【0577】

【表31】

[この文献は図面を表示できません]

【0578】

【表32】

[この文献は図面を表示できません]

【0579】

【表33】

[この文献は図面を表示できません]

【0580】

【表34】

[この文献は図面を表示できません]

【0581】

【表35】

[この文献は図面を表示できません]

【0582】

実施例１６４：（Ｓ）−２−｛［１−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0583】

ａ）（Ｓ）−２−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ７．５ｍｌ中のチオフェン−２−イル酢酸４６９ｍｇの溶液に、ＨＯＡＴ４４９ｍｇ、ＥＤＣ６３３ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．７５ｍｌを０℃で加えた。３０分後、（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２５９ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．７５ｍｌを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して（Ｓ）−２−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５０ｍｇ（１５％）を得た。
Ｃ_３０Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_４Ｓ（５４３．７７）、ＬＣＭＳ（方法６＿３＿１）：Ｒｔ＝２．３５分、ｍ／ｚ＝５４４．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0584】

ｂ）（Ｓ）−２−｛［１−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−２−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８０ｍｇおよび塩酸（ジオキシン中４Ｍ）２ｍｌを、マイクロ波反応器中で１００℃に２分間および１３０℃に１５分間加熱した。次いで、反応物を真空で濃縮し、そして生成した残留物をＨＰＬＣによって精製して（Ｓ）−２−｛［１−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸３ｍｇ（４％）を得た。
Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（４６９．６５）、ＬＣＭＳ（方法６＿３＿１）：Ｒｔ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝４７０．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0585】

以下の実施例は、実施例１６４と同様に製造した：

【0586】

【表36】

[この文献は図面を表示できません]

【0587】

実施例１６７：２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロパン−１−オール４７ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．１４ｍｌを乾燥ＴＨＦ２ｍｌに溶解した。混合物を−１０℃に冷却し、そして乾燥ＴＨＦ１ｍｌ中の２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロリド６７ｍｇを加えた。混合物を、水分排除下、−１０℃で１５分間、次いで、室温で一夜撹拌した。次いで、それを濾過し、フィルターを酢酸エチル１０ｍｌで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、そして５％ＮａＨＣＯ_３ ２０ｍｌで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣによって精製して２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド２４ｍｇ（２７％）を得た。
Ｃ_２８Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_２（４５３．６７）、ＬＣＭＳ（方法６＿３＿１）：Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４５４．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0588】

以下の実施例は、実施例１６７と同様に製造した：

【0589】

【表37】

[この文献は図面を表示できません]

【0590】

【表38】

[この文献は図面を表示できません]

【0591】

【表39】

[この文献は図面を表示できません]

【0592】

【表40】

[この文献は図面を表示できません]

【0593】

【表41】

[この文献は図面を表示できません]

【0594】

【表42】

[この文献は図面を表示できません]

【0595】

【表43】

[この文献は図面を表示できません]

【0596】

【表44】

[この文献は図面を表示できません]

【0597】

【表45】

[この文献は図面を表示できません]

【0598】

【表46】

[この文献は図面を表示できません]

【0599】

【表47】

[この文献は図面を表示できません]

【0600】

実施例２１５：１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロブチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

反応バイアルにシクロブチルアミン１０ｍｇ、ＨＯＡｔ２０ｍｇ、（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸５３ｍｇを入れた。次いで、ＤＭＦ１ｍｌ中のＤＩＰＥＡ０．１１ｍｌ、続いてＤＭＦ０．５ｍｌ中のＰｙＢｒＯＰ６７ｍｇを加えた。反応物を室温で一夜振盪し、次いで濾過し、そしてＨＰＬＣによって精製して１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロブチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド３９ｍｇ（７４％）を得た。
Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２Ｓ（４９４．７０）、ＬＣＭＳ（方法６＿３＿１）：Ｒｔ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝４９５．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0601】

以下の実施例は、実施例２１５と同様に製造した：

【0602】

【表48】

[この文献は図面を表示できません]

【0603】

【表49】

[この文献は図面を表示できません]

【0604】

【表50】

[この文献は図面を表示できません]

【0605】

【表51】

[この文献は図面を表示できません]

【0606】

【表52】

[この文献は図面を表示できません]

【0607】

【表53】

[この文献は図面を表示できません]

【0608】

【表54】

[この文献は図面を表示できません]

【0609】

【表55】

[この文献は図面を表示できません]

【0610】

【表56】

[この文献は図面を表示できません]

【0611】

【表57】

[この文献は図面を表示できません]

【0612】

【表58】

[この文献は図面を表示できません]

【0613】

【表59】

[この文献は図面を表示できません]

【0614】

【表60】

[この文献は図面を表示できません]

【0615】

【表61】

[この文献は図面を表示できません]

【0616】

【表62】

[この文献は図面を表示できません]

【0617】

【表63】

[この文献は図面を表示できません]

【0618】

【表64】

[この文献は図面を表示できません]

【0619】

【表65】

[この文献は図面を表示できません]

【0620】

【表66】

[この文献は図面を表示できません]

【0621】

【表67】

[この文献は図面を表示できません]

【0622】

【表68】

[この文献は図面を表示できません]

【0623】

【表69】

[この文献は図面を表示できません]

【0624】

【表70】

[この文献は図面を表示できません]

【0625】

【表71】

[この文献は図面を表示できません]

【0626】

【表72】

[この文献は図面を表示できません]

【0627】

【表73】

[この文献は図面を表示できません]

【0628】

【表74】

[この文献は図面を表示できません]

【0629】

【表75】

[この文献は図面を表示できません]

【0630】

【表76】

[この文献は図面を表示できません]

【0631】

【表77】

[この文献は図面を表示できません]

【0632】

【表78】

[この文献は図面を表示できません]

【0633】

【表79】

[この文献は図面を表示できません]

【0634】

【表80】

[この文献は図面を表示できません]

【0635】

【表81】

[この文献は図面を表示できません]

【0636】

【表82】

[この文献は図面を表示できません]

【0637】

【表83】

[この文献は図面を表示できません]

【0638】

【表84】

[この文献は図面を表示できません]

【0639】

【表85】

[この文献は図面を表示できません]

【0640】

【表86】

[この文献は図面を表示できません]

【0641】

【表87】

[この文献は図面を表示できません]

【0642】

【表88】

[この文献は図面を表示できません]

【0643】

【表89】

[この文献は図面を表示できません]

【0644】

【表90】

[この文献は図面を表示できません]

【0645】

【表91】

[この文献は図面を表示できません]

【0646】

【表92】

[この文献は図面を表示できません]

【0647】

【表93】

[この文献は図面を表示できません]

【0648】

実施例４０８：（（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−酢酸

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0649】

ａ）（（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ１ｍｌ中の（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸１００ｍｇの溶液に、ＨＯＡＴ１２ｍｇ、ＥＤＣ４１ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．１３ｍｌを０℃で加えた。１５分後、グリシンｔｅｒｔ．−ブチルエステル塩酸塩３０ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．０３ｍｌを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを３に調整した。反応物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して（（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル３２ｍｇ（３２％）を得た。
Ｃ_３０Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（５５４．７５）、ＬＣＭＳ（方法５＿３＿１）：Ｒｔ＝２．３０分、ｍ／ｚ＝５５５．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0650】

ｂ）（（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−酢酸

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

（（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル３２ｍｇを、室温で一夜かけてジオキサン中の４Ｍ塩酸０．８ｍｌと反応させた。次いで、反応混合物を真空で濃縮して（（Ｓ）−２−｛［１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−酢酸２８ｍｇ（９１％）を得た。
Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（４９８．６４）、ＬＣＭＳ（方法５＿５＿１）：Ｒｔ＝１．９１分、ｍ／ｚ＝４９９．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0651】

以下の実施例は、実施例４０８と同様に製造した：

【0652】

【表94】

[この文献は図面を表示できません]

【0653】

以下の実施例は、Waters Alliance 2695系（流速１ｍｌ／分）を用いる分取ＨＰＬＣまたはThar系を用いるＳＦＣのいずれかによって、キラル固定相を用いてジアステレオマー混合物を分離した後、得られた。分離条件を下に記載する。（以下の表に記載された化合物において、アミノ酸の絶対配置は、図示したとおりであり、分離されたジアステレオマーは、メチル−シクロヘキシルアミンまたはメチルシクロペンチルアミン部分のジアステレオマー形態である）。

【0654】

【表95】

[この文献は図面を表示できません]

【0655】

【表96】

[この文献は図面を表示できません]

【0656】

【表97】

[この文献は図面を表示できません]

【0657】

【表98】

[この文献は図面を表示できません]

【0658】

【表99】

[この文献は図面を表示できません]

【0659】

【表100】

[この文献は図面を表示できません]

【0660】

【表101】

[この文献は図面を表示できません]

【0661】

以下のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、以下の表に示すように１ｍｌ／分の流速でWaters Alliance 2695系およびキラルカラムおよび溶媒混合物を用いる分取ＨＰＬＣによってラセミ体またはジアステレオマー混合物を分離した後に得られた。場合によっては、エピマーからなる出発混合物となる分子中には、アミノ酸またはアミノアルコールキラル中心で複数のキラル中心が存在する。

【0662】

【表102】

[この文献は図面を表示できません]

【0663】

【表103】

[この文献は図面を表示できません]

【0664】

【表104】

[この文献は図面を表示できません]

【0665】

【表105】

[この文献は図面を表示できません]

【0666】

【表106】

[この文献は図面を表示できません]

【0667】

【表107】

[この文献は図面を表示できません]

【0668】

【表108】

[この文献は図面を表示できません]

【0669】

【表109】

[この文献は図面を表示できません]

【0670】

実施例４７２：１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ブチル］−アミド

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0671】

ａ）１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−シアノメチル−３−メチル−ブチル）−アミド

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ５０ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４．９３ｇの溶液に、ＨＯＡＴ２．０４ｇ、ＥＤＣ３．４５ｇおよびＤＩＰＥＡ４．３５ｍｌを０℃で加えた。３０分後、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ヘキサンニトリル−塩酸塩３．２９ｇおよびＤＩＰＥＡ４．３５ｍｌを加え、そして反応物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして２Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨを３に調整した。反応物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−シアノメチル−３−メチル−ブチル）−アミド５．９０ｇ（９０％）を得た。
Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ４ＯＳ（４３６．６２））、ＬＣＭＳ（方法５＿１＿１）：Ｒｔ＝４．５８分、ｍ／ｚ＝４３７．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0672】

ｂ）１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ブチル］−アミド

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥トルエン１０ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−シアノメチル−３−メチル−ブチル）−アミド２１８ｍｇおよびアジドトリメチルスズ１２４ｍｇをアルゴン下で４８時間加熱した。沈殿した粗生成物を吸引によって単離し、次いで、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、そして木炭を添加して濾過した。濾過物のｐＨを５に調整し、そして沈殿生成物を吸引によって単離し、水で洗浄し、そして真空で乾燥して１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ブチル］−アミド１００ｍｇ（４２％）を得た。
Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_７ＯＳ（４７９．６５）、ＬＣＭＳ（方法３＿１＿１）：Ｒｔ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝４８０．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0673】

実施例４７３：１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−３−メチル−ブチル］−アミド

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＴＨＦ７ｍｌおよび乾燥メタノール７ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−シアノメチル−３−メチル−ブチル）−アミド７００ｍｇに、塩酸ヒドロキシルアミン１．１１ｇを加え、続いてトリエチルアミン２．７ｍｌを添加した。反応物を還流に一夜加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−３−メチル−ブチル］−アミドの１７５ｍｇ（２３％）を得た。
Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（４６９．６５）、ＬＣＭＳ（方法５＿１＿１）：Ｒｔ＝３．４５分、ｍ／ｚ＝４７０．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0674】

実施例４７４：１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ブチル］−アミド

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＴＨＦ０．５ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−３−メチル−ブチル］−アミド８８ｍｇ、塩化ベンゾイル２６ｍｇおよび炭酸カリウム７８ｍｇの混合物を、マイクロ波反応器中１２０℃で１５分間反応させた。反応物を水に溶解し、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを７に調整し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして生成した残留物をＨＰＬＣによって精製して１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ブチル］−アミド１９ｍｇ（１８％）を単離した。
Ｃ_３２Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（５５５．２７）、ＬＣＭＳ（方法５＿７＿１）：Ｒｔ＝３．５９分、ｍ／ｚ＝５５６．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0675】

実施例４７５：１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３−メチル−ブチル］−アミド

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物は、１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−３−メチル−ブチル］−アミドとシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応によって実施例４７４と同様に製造した。
Ｃ_２９Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（５１９．７１）、ＬＣＭＳ（方法５＿７＿１）：
Ｒｔ＝３．１０分、ｍ／ｚ＝５２０．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0676】

実施例４７６：１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−ブチル］−アミド

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

エタノール０．６ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−１−シアノメチル−３−メチル−ブチル）−アミド５０ｍｇ、トリフルオロ酢酸ヒドラジド４５ｍｇおよび炭酸カリウム４ｍｇの混合物を、マイクロ波反応器中で２００℃に２４時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をＨＰＬＣによって精製して１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−ブチル］−アミド６ｍｇ（１０％）を得た。
Ｃ_２７Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_６ＯＳ（５４６．６６）、ＬＣＭＳ（方法６＿６＿１）：Ｒｔ＝３．１４分、ｍ／ｚ＝５４７．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0677】

実施例４７７：１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−２−イルブチル）−アミド

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ２ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇの溶液に、ＨＯＡＴ１０ｍｇ、ＥＤＣ３５ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．１ｍｌを０℃で加えた。１５分後、１−ピリジン−２−イルブチルアミン２５ｍｇを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを４に調整した。反応物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１−ピリジン−２−イルブチル）−アミド７０ｍｇ（１００％）を得た。
Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_４ＯＳ（４６０．６４）、ＬＣＭＳ（方法５＿６＿１）：Ｒｔ＝１．７９分、ｍ／ｚ＝４６１．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0678】

以下の実施例は、実施例４７７と同様に製造した：

【0679】

【表110】

[この文献は図面を表示できません]

【0680】

【表111】

[この文献は図面を表示できません]

【0681】

実施例４８３：１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−ブチル］−アミド

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0682】

ａ）トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチルエステル

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ３０ｍｌ中のＢｏｃ−Ｌ−ロイシノール４．５０ｇの溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド４．７４ｇ、ＴＥＡ７．２ｍｌおよびＤＭＡＰ０．２５ｇを加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。次いで、１Ｍ水性塩酸を添加して反応物のｐＨを６に調整した。相を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮してトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチルエステル６．９４ｇを得た。
Ｃ_１８Ｈ_２９Ｎ Ｏ_５Ｓ（３７１．５０）ＭＳ（ＥＳＩ ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝２７１．９０［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋

【0683】

ｂ）［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

アセトン２．５ｍｌおよび水０．５ｍｌ中のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチルエステル２５０ｍｇに、炭酸カリウム１１２ｍｇを加え、続いて４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール７５ｍｇを添加した。反応物をマイクロ波反応器中で１００℃に５分間加熱した。次いで、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを７に調整し、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６１ｍｇ（８０％）を得た。
Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ（３００．４３）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝３０１．００［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0684】

ｃ）（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−ブチルアミン−塩酸塩

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６０ｍｇを室温でジオキサン中の４Ｍ塩酸２．６ｍｌと２時間反応させた。反応物を真空で濃縮し、そして生成した粗生成物をさらに精製することなく用いた。（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−ブチルアミン−塩酸塩１２５ｍｇ（１００％）を得た。
Ｃ_８Ｈ_１６Ｎ４Ｓ（２００．３１）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．１８分、ｍ／ｚ＝２０１．００［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0685】

ｄ）１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−ブチル］−アミド

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ３ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１８５ｍｇの溶液に、ＨＯＡＴ８４ｍｇ、ＥＤＣ１５１ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．４７ｍｌを０℃で加えた。１５分後、（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−ブチルアミン−塩酸塩１３３ｍｇを加え、そして反応物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを３に調整した。反応物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、２Ｍ水性塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。ＨＰＬＣによって精製した後、１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−ブチル］−アミド６４ｍｇ（２２％）を得た。
Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_６ＯＳ_２（５１０．７３）；ＬＣＭＳ（方法３＿１＿１）：Ｒｔ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝５１１．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0686】

実施例４８４：１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−ブチル］−アミド

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0687】

ａ）［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

アセトニトリル１０ｍｌおよび水１ｍｌ中の［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７５０ｍｇに、タングステン酸ナトリウム６ｍｇおよび過酸化水素（３５％）０．２ｍｌを加えた。反応物を一夜撹拌し、次いで、さらにタングステン酸ナトリウム６ｍｇおよび過酸化水素（３５％）０．２ｍｌを加え、そして２４時間後、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、そして有機相を濃縮し、そして得られた残留物をＨＰＬＣによって精製して［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２６ｍｇ（１８％）を得た。
Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（３３２．４２）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ＝２３３．１０［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋

【0688】

ｂ）（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−ブチルアミン−塩酸塩

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇをジオキサン６ｍｌに溶解し、そして室温でジオキサン中の４Ｍ塩酸２．２ｍｌと１６時間反応させた。反応物を真空で濃縮し、そして生成した粗生成物をさらに精製することなく用いた。Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−ブチルアミン−塩酸塩１２０ｍｇ（１００％）を得た。
Ｃ_８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２Ｓ（２３２．３１）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．１７分、ｍ／ｚ＝２３３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0689】

ｃ）１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−ブチル］−アミド

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ１ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１２０ｍｇの溶液に、ＨＯＡＴ２５ｍｇ、ＥＤＣ８５ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．３６ｍｌを０℃で加えた。１５分後、（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−ブチルアミン−塩酸塩１０８ｍｇを加え、そして反応物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを３に調整した。反応物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、２Ｍ水性塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。ＨＰＬＣによって精製した後、１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［（Ｓ）−３−メチル−１−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニルメチル）−ブチル］−アミド１６３ｍｇ（８２％）
を得た。
Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_３Ｓ_２（５４２．７３）、ＬＣＭＳ（方法３＿１＿１）：Ｒｔ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝５４３．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0690】

実施例４８５：１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルスルファモイルメチル−ブチル）−アミド

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0691】

ａ）チオ酢酸Ｓ−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチル）エステル

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ１０ｍｌ中のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチルエステル１．００ｇにチオ酢酸カリウム３０８ｍｇを加えた。室温で２４時間後、反応物を水に注ぎ、次いでｐＨを９に調整し、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、中性になるまでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。チオ酢酸Ｓ−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチル）エステル０．６７ｇ（９０％）を得た。
Ｃ_１３Ｈ_２５ＮＯ_３Ｓ（２７５．４１）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ＝１７６．１５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋

【0692】

ｂ）（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルスルファモイルメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

１０℃でチオ酢酸Ｓ−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンチル）エステル９２０ｍｇを数回に分けて、アセトニトリル５ｍｌおよび２Ｍ水性塩酸１ｍｌ中のＮ−クロロスクシンイミド１．７８ｇの溶液に加えた。反応物を０℃に３０分間、そして室温に３０分間保持した。次いで、ＴＨＦで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、そして室温、真空で濃縮した。粗スルホニルクロリドをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、そしてＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン溶液３０ｍｌで処理した。室温で１６時間後、反応物を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして得られた残留物をＨＰＬＣによって精製して（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルスルファモイルメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５３ｍｇ（５％）を得た。
Ｃ_１２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４Ｓ（２９４．４２）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝１９５．１０［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋

【0693】

ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−スルホン酸メチルアミド−塩酸塩

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルスルファモイルメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０５ｍｇをジオキサン２ｍｌに溶解し、そして室温でジオキサン中の４Ｍ塩酸１．３ｍｌと１６時間反応させた。反応物を真空で濃縮し、そして生成した粗生成物をさらに精製することなく用いた。（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−スルホン酸メチルアミド−塩酸塩６０ｍｇ（１００％）を得た。
Ｃ_７Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（１９４．３０）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．１８分、ｍ／ｚ＝１９５．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0694】

ｄ）１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルスルファモイルメチル−ブチル）−アミド

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ０．５ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸８０ｍｇの溶液に、ＨＯＡＴ１７ｍｇ、ＥＤＣ５６ｍｇおよびＤＩＰＥＡ０．２４ｍｌを０℃で加えた。１５分後、（Ｓ）−２−アミノ４−メチル−ペンタン−１−スルホン酸メチルアミド−塩酸塩６０ｍｇを加え、そして反応物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを３に調整した。反応物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、２Ｍ水性塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。ＨＰＬＣによって精製した後、１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−３−メチル−１−メチルスルファモイルメチル−ブチル）−アミド５５ｍｇ（４５％）を得た。
Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２（５０４．７２）、ＬＣＭＳ（方法３＿１＿１）：Ｒｔ＝１．４９分、ｍ／ｚ＝５０５．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0695】

中間体の製造：１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0696】

ａ）４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸５．５５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、濃硫酸６．４ｍｌを加え、そして反応物を還流に３時間加熱した。反応物を冷却し、氷に注ぎ、そして沈殿した生成物を吸引によって集め、そして真空で乾燥した。４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル５．４０ｇ（９０％）を得た。
Ｃ_８Ｈ_６ＦＮＯ_４（１９９．１４）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝２００．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0697】

ｂ）４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＦ２５ｍｌ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル５．３８ｇの溶液に炭酸カリウム５．６０ｇ、続いて３−アミノペンタン２．６７ｇを加えた。室温で３時間後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで濃縮し、そして乾燥して４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル７．０１ｇ（９７％）を薄茶色の油として得た。
Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４（２６６．３０）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．８０分、ｍ／ｚ＝２６７．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0698】

ｃ）３−アミノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル７．００ｇをエタノール７０ｍｌに溶解し、炭素上のパラジウム（１０％）０．３５ｇを加え、そして混合物を５ｂａｒで４時間水素化した。触媒をセライト上で濾過して除去し、濾液を濃縮し、そしてジエチルエーテルから結晶化した後、３−アミノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル５．００ｇ（６５％）を得た。
Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２（２３６．３１）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：
Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝２３７．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0699】

ｄ）４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ２５ｍｌ中のチオフェン−２−イル酢酸１．５６ｇの溶液にＨＯＢＴ１．４９ｇ、ＥＤＣ２．１１ｇおよびＤＩＰＥＡ２．６ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル２．３６ｇおよびＤＩＰＥＡ２．６ｍｌを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテルからの結晶化によって精製して４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル２．７８ｇ（７７％）を得た。
Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３Ｓ（３６０．４８）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝３６１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0700】

ｅ）１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル０．７２ｇを乾燥ジオキサン５ｍｌ中に溶解し、そしてジオキサン中４Ｍ塩酸１０ｍｌを加えた。反応物を、マイクロ波反応器中で１２０℃に１０分間加熱し、そして濃縮して１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル０．６９ｇ（１００％）を茶色の固形物として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（３４２．４６）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝３４３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0701】

ｆ）１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル０．６９ｇにメタノール４ｍｌおよび１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加え、そして反応物をマイクロ波反応器中で１１０℃に５分間加熱した。２Ｍ水性塩酸を添加して反応混合物をｐＨ５に調整し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．４６ｇ（９６％）を得た。
Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（３２８．４３）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝３２９．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0702】

（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0703】

ａ）（Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ１００ｍｌ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸９．２６ｇの溶液にＨＯＢＴ７．４３ｇ、ＥＤＣ１０．５４ｇおよびＤＩＰＥＡ８．９ｍｌを０℃で加えた。３０分後、Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル−塩酸塩１２．３１ｇおよびＤＩＰＥＡ８．９ｍｌを加え、そして反応物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物をその体積の約１／５に濃縮し、そして水に注いだ。次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して（Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７．６５ｇ（１００％）を褐色の油として得、これをさらに精製することなくその後のステップに用いた。
Ｃ_１７Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_５（３５４．３８）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．７１分、ｍ／ｚ＝２９９．１５［Ｍ＋Ｈ＋ｔＢｕ］

【0704】

ｂ）（Ｓ）−２−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の４（Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０６ｇの溶液に炭酸カリウム０．４２ｇ、続いて３−アミノ−２，４−ジメチルペンタン０．３８ｇを加えた。室温で３時間後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して（Ｓ）−２−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３０ｇ（９６％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。

【0705】

ｃ）（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−２−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３５ｇをエタノール１４ｍｌに溶解し、炭素上のパラジウム（１０％）０．３０ｇを加え、そして混合物を５ｂａｒで４時間水素化した。触媒をセライト上で濾過して除去し、そして反応混合物を濃縮して（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．００ｇ（７９％）を粘稠な油として得、これをさらに精製することなく用いた。
Ｃ_２４Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_３（４１９．６１）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４２０．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0706】

（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0707】

ａ）４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＦ１００ｍｌ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル２５．０ｇの溶液に炭酸カリウム２４．３ｇ、続いて３−アミノペンタン１１．６ｇを加えた。室温で２時間後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル３２．８ｇ（１００％）を黄色の油として得た。
Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４（２８０．３２）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．９０分、ｍ／ｚ＝２８１．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0708】

ｂ）４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル３０．０ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、そしてＴＨＦ１０ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０７ｍｌを加えた。室温で一夜撹拌した後、２Ｍ水性塩酸を添加して反応混合物をｐＨ１にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸２７．０ｇ（１００％）を黄色固形物として得た。
Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４（２５２．２７）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝２５３．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0709】

ｃ）（Ｓ）−２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ２１０ｍｌ中の４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸６．８０ｇの溶液にＨＯＢＴ１．８２ｇ、ＥＤＣ７．２３ｇおよびＤＩＰＥＡ６．６ｍｌを０℃で加えた。３０分後、Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ．−ブチルエステル−塩酸塩７．２４ｇおよびＤＩＰＥＡ４．７ｍｌを加え、そして反応物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物をその体積の約１／５に濃縮し、そして水に注いだ。次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して（Ｓ）−２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．５０ｇ（１００％）を得た。
Ｃ_２２Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_５（４２１．５４）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝２．０２分、ｍ／ｚ＝３６６．４５［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］^＋

【0710】

ｄ）（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．５ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、炭素上のパラジウム（１０％）１．０ｇを加え、そして混合物を５ｂａｒで４時間水素化した。触媒をセライト上で濾過して除去し、そして反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．５ｇ（６１％）を無色の油として得た。
Ｃ_２２Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_３（３９１．５５）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝３９２．６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0711】

２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0712】

ａ）３−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ６００ｍｌ中のシクロペンチル−酢酸１６．４１ｇの溶液にＨＯＢＴ１７．３０ｇ、ＥＤＣ２４．５４ｇおよびＤＩＰＥＡ３０ｍｌを０℃で加えた。１時間後、３−アミノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル２７．５１ｇおよびＤＩＰＥＡ３０ｍｌを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、ジイソプロピルエーテルからの結晶化によって精製して３−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル２９．３５ｇ（７３％）をオフホワイトの固形物として得た。
Ｃ_２０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３（３４６．４７）、ＬＣＭＳ（方法６＿４＿１）：Ｒｔ＝２．０４分、ｍ／ｚ＝３４７．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0713】

ｂ）２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

３−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル２．９３ｇを乾燥ジオキサン７．５ｍｌに溶解し、そしてジオキサン中の４Ｍ塩酸７．５ｍｌを加えた。反応物をマイクロ波反応器中で１４０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２６．９ｇ（９７％）を茶色の固形物として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
分析データなし

【0714】

ｃ）２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル３．２２ｇにメタノール５ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液７ｍｌを加え、そして反応物をマイクロ波反応器中で１４０℃に１時間加熱した。メタノールを蒸留によって除去し、そして２Ｍ水性塩酸を添加して混合物をｐＨ５に調整した。沈殿した生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空で乾燥した。シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２．２２ｇ（６５％）を薄茶色の固形物として得た。
Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２（３１４．４３）、ＬＣＭＳ（方法６＿４＿１）：Ｒｔ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝３１５．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0715】

２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロリド

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン１００ｍｌ中の２−シクロペンチルメチル−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸８．００ｇにＤＭＦ０．１ｍｌおよび塩化オキサリル４ｍｌを加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、そしてトルエンと共に共蒸留して粗生成物８．４５ｇ（１００％）を茶色の固形物として得、これをさらに精製することなく用いた。
分析データなし

【0716】

１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロリド

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン１００ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸８．００ｇにＤＭＦ０．１ｍｌおよび塩化オキサリル４ｍｌを加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、そしてトルエンと共に共蒸留して粗生成物８．４７ｇ（１００％）を茶色の固形物として得、これをさらに精製することなく用いた。
分析データなし

【0717】

１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0718】

ａ）４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−フラン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ３０ｍｌ中の２−フリル酢酸４．４８ｇの溶液にＨＯＢＴ１．００ｇ、ＥＤＣ３．９７ｇおよびＤＩＰＥＡ１．８ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル３．５０ｇおよびＤＩＰＥＡ１．８ｍｌを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−フラン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル４．４４ｇ（８７％）を得た。
Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４（３４４．４１）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．５１分、ｍ／ｚ＝３４５．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0719】

ｂ）１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−フラン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル４．７０ｇを乾燥ジオキサン２５ｍｌに溶解し、そしてジオキサン中の４Ｍ塩酸５０ｍｌを加えた。反応物を還流に１０時間加熱し、そして濃縮して１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル４．７０ｇ（１００％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３（３２６．４０）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝３２７．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0720】

ｃ）１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル５．３０ｇ、メタノール１２ｍｌおよびＴＨＦ２２ｍｌに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２２ｍｌを加え、そして反応物を１６時間撹拌した。２Ｍ水性塩酸を添加して反応混合物をｐＨ５に調整し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４．８３ｇ（８５％）を得た。
Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３（３１２．３７）、ＬＣＭＳ（方法６＿４＿１）：Ｒｔ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝３１３．０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0721】

１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

エタノール５ｍｌ中の１−（１−エチル−プロピル）−２−フラン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸３４８ｍｇの溶液を、酸化白金１０ｍｇの存在下、５ｂａｒで２４時間水素化した。触媒を濾過して除去し、そして濾液を真空で濃縮した。生成した残留物をＨＰＬＣによって精製して１−（１−エチル−プロピル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５５ｍｇ（１７％）を得た。
Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３（３１６．４０）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝３１７．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0722】

２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0723】

ａ）３−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アセチルアミノ］−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ１５ｍｌ中の５−クロロチオフェン−２−イル酢酸１．００ｇの溶液にＨＯＢＴ０．８４ｇ、ＥＤＣ１．１９ｇおよびＤＩＰＥＡ１．５ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．３３ｇおよびＤＩＰＥＡ１．５ｍｌを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテルからの結晶化によって精製して３−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アセチルアミノ］−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル２．００ｇ（８９％）を得た。
Ｃ_１９Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓ（３９４．９２）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．７１分、ｍ／ｚ＝３９５．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0724】

ｂ）２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

３−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アセチルアミノ］−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル０．９９ｇを、マイクロ波反応器中１３０℃で１５分間ジオキサン中の４Ｍ塩酸１０ｍｌと反応させた。反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで濃縮し、そして乾燥して２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル０．７３ｇ（７７％）を得た。
Ｃ_１９Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ（３７６．９１）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．４１分、ｍ／ｚ＝３７７．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0725】

ｃ）２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

メタノール３ｍｌ中の２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル０．５７ｇに水酸化リチウム０．０８ｇおよび水１ｍｌを加えた。反応物を還流に１時間加熱した。２Ｍ水性塩酸を添加して反応混合物をｐＨ５に調整し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。ジエチルエーテルで処理した後、生成物が沈澱し、そして２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．３０ｇ（５５％）を得た。
Ｃ_１８Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓ（３６２．８８）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．１９分、ｍ／ｚ＝３６３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0726】

１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸は、２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１−（１−エチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸と同様に合成した。
Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ（３２９．４２）；ＬＣＭＳ（方法６＿４＿１）：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝３３０．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0727】

１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0728】

ａ）４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−チアゾール−５−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ１７ｍｌ中のチアゾール−５−イル酢酸１．００ｇの溶液にＨＯＡＴ０．４８ｇ、ＥＤＣ１．６１ｇおよびＤＩＰＥＡ２．３ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．６５ｇを加え、続いてＤＩＰＥＡ２ｍｌを添加し、そして反応物を室温で４８時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−チアゾール−５−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル２．１６ｇ（８５％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（３６１．４７）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝３６２．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0729】

ｂ）１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−チアゾール−５−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル２．１６ｇにジオキサン中の４Ｍ塩酸１５ｍｌを加えた。反応物を３つの部分に分け、そしてそれぞれをマイクロ波反応器中１３０℃で１５分間加熱した。各バイアルに水２ｍｌを加え、そして反応混合物を１４０℃に１５分間加熱した。合わせた反応混合物を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して１−（１−エチル−プロピル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１．５０ｇ（７７％）を得た。
Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ（３２９．４２）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．６２分、ｍ／ｚ＝３３０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0730】

１−（１−エチル−プロピル）−２−ピラゾール−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【0731】

ａ）４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−ピラゾール−１−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ２０ｍｌ中のピラゾール−１−イル酢酸１．７６ｇの溶液にＨＯＡＴ２．０９ｇ、ＥＤＣ３．７５ｇおよびＤＩＰＥＡ６．９ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル３．３ｇを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をヘプタンから沈殿させて精製して４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−ピラゾール−１−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル２．２８ｇ（４７％）を得た。
Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３（３４４．４２）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝３４５．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0732】

ｂ）１−（１−エチル−プロピル）−２−ピラゾール−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−ピラゾール−１−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル２．２８ｇにジオキサン中の４Ｍ塩酸５０ｍｌを加えた。反応混合物を５つの部分に分けて、マイクロ波反応器中で１１０℃に１５分間加熱した。冷却した後、反応混合物に１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌをゆっくり加えた。室温で３０分後、反応混合物をその体積の１／３に濃縮し、そして２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨ４に調整した。それを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮して１−（１−エチル−プロピル）−２−ピラゾール−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１．８６ｇ（９０％）を得た。
Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２（３１２．３７）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．６５分、ｍ／ｚ＝３１３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0733】

１−（１−エチル−プロピル）−２−イソオキサゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0734】

ａ）４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−イソオキサゾール−５−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ１５ｍｌ中のイソオキサゾール−５−イル酢酸０．７１ｇの溶液にＨＯＡＴ０．３８ｇ、ＥＤＣ１．２９ｇおよびＤＩＰＥＡ３ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．３２ｇを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルから沈殿させて精製して４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−イソオキサゾール−５−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．０６ｇ（５５％）を得た。
Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４（３４５．４０）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝３４６．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0735】

ｂ）１−（１−エチル−プロピル）−２−イソオキサゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３−（２−イソオキサゾール−５−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．０６ｇにジオキサン中の４Ｍ塩酸７．５ｍｌを加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中で１３０℃に２０分間加熱した。室温に冷却した後、水２ｍｌを加え、そして反応物を再び１３０℃に２０分間加熱した。反応物を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して１−（１−エチル−プロピル）−２−イソオキサゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．８５ｇ（９０％）を得た。
Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３（３１３．３６）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．６２分、ｍ／ｚ＝３１４．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0736】

１−シクロヘキシルメチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0737】

ａ）４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＦ１００ｍｌ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル２５．０ｇの溶液に炭酸カリウム２６．０ｇ、続いて（シクロヘエルメチル）アミン１４．２ｇを加えた。室温で１６時間後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで濃縮し、そして乾燥して４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル３６．７ｇ（１００％）を橙色固形物として得た。
Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４（２９２．３３）、ＬＣＭＳ（方法６＿４＿１）：Ｒｔ＝２．３２分、ｍ／ｚ＝２９３．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0738】

ｂ）３−アミノ−４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル１２．００ｇを酢酸エチル７５ｍｌおよびメタノール７５ｍｌに溶解し、炭素上のパラジウム（１０％）０．４５ｇを加え、そして混合物を５ｂａｒで４時間水素化した。触媒をセライト上で濾過して除去し、濾液を濃縮し、そしてシクロヘキサンを用いて沈殿させた後、３−アミノ−４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル１２．００ｇ（９３％）を得た。
Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２（２６２．３５）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝２６３．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0739】

ｃ）４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ１３０ｍｌ中のチオフェン−２−イル酢酸８．９４ｇの溶液にＨＯＡＴ８．５６ｇ、ＥＤＣ１２．０６ｇおよびＤＩＰＥＡ３０ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル１５．００ｇを加え、そして反応物を８０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル２２．００ｇ（１００％）を得た。
Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３Ｓ（３８６．５１）；ＬＣＭＳ（方法６＿４＿１）：Ｒｔ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝３８７．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0740】

ｄ）１−シクロヘキシルメチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル２０．０ｇをジオキサン６５ｍｌに溶解し、そして室温でジオキサン中の４Ｍ塩酸３３ｍｌと４時間反応させた。反応物を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して１−シクロヘキシルメチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１３．６ｇ（７１％）を得た。
Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（３６８．５０）、ＬＣＭＳ（方法６＿４＿１）：Ｒｔ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝３６９．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0741】

ｅ）１−シクロヘキシルメチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

メタノール２５ｍｌおよびＴＨＦ１００ｍｌ中の１−シクロヘキシルメチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１３．６０ｇに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３７ｍｌを加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。２Ｍ水性塩酸を添加して反応混合物をｐＨ４に調整し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して１−シクロヘキシルメチル−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１１．１ｇ（８５％）を得た。
Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（３５４．４７）ＬＣＭＳ（方法６＿４＿１）：Ｒｔ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝３５５．０６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0742】

（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0743】

ａ）（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＦ１．６ｍｌ中の（Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇの溶液に炭酸セシウム１０４４ｍｇ、続いて２−クロロアニリン９０ｍｇを加えた。反応物をマイクロ波反応器中で８０℃に２分間加熱した。混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４９ｍｇ（５０％）を得た。
Ｃ_２３Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_５（４６１．９４）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．９３分、ｍ／ｚ＝４０６．１０［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］^＋

【0744】

ｂ）（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−２−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶解し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物３４２ｍｇを加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。反応物に水を加えた。混合物をセライト上で濾過した。濾液のｐＨを７に調整し、層を分離し、そして有機層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０３ｍｇ（７９％）を得た。
Ｃ_２３Ｈ_３０ＣｌＮ_３Ｏ_３（４３１．９６）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．７２分、ｍ／ｚ＝４３２．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0745】

（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（１，３−ジメチル−ブチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0746】

ａ）（Ｓ）−２−［４−（１，３−ジメチル−ブチルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＦ１．４ｍｌ中の４（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇの溶液に炭酸セシウム８７８ｍｇ、続いて１，３−ジメチルブチルアミン６０ｍｇを加えた。反応物をマイクロ波反応器中で１００℃に１０分間加熱した。次いで、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。生成した残留物をＨＰＬＣによって精製して（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（１，３−ジメチル−ブチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５６ｍｇ（２４％）を得た。
Ｃ_２３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５（４３５．５６）ＬＣＭＳ（方法６＿４＿１）：Ｒｔ＝２．４４分、ｍ／ｚ＝４３６．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0747】

ｂ）（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（１，３−ジメチル−ブチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−２−［４−（１，３−ジメチル−ブチルアミノ）−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０ｍｇをエタノール０．５ｍｌに溶解し、炭素上のパラジウム（１０％）５ｍｇを加え、そして混合物を５ｂａｒで４時間水素化した。触媒をセライト上で濾過して除去し、そして反応混合物を濃縮して（Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（１，３−ジメチル−ブチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４５ｍｇ（９９％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
Ｃ_２３Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_３（４０５．５９）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝４０６．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0748】

１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0749】

ａ）４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＦ１００ｍｌ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル２０．０ｇの溶液に炭酸カリウム２７．８ｇ、続いて２−メチルシクロヘキシルアミン１２．５ｇを加えた。室温で１６時間後、混合物を水に注ぎ、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを４に調整し、そして反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで濃縮し、そして乾燥して
４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル２９．４ｇ（１００％）を得た。
Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４（２９２．３４）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．８５分、ｍ／ｚ＝２９３．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0750】

ｂ）３−アミノ−４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル１３．５０ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、炭素上のパラジウム（１０％）０．４９ｇを加え、そして混合物を５ｂａｒで４時間水素化した。触媒をセライト上で濾過して除去し、濾液を濃縮して３−アミノ−４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル１２．００ｇ（９９％）を得た。
Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２（２６２．３５）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝２６３．５０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0751】

ｃ）４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ４０ｍｌ中のチオフェン−２−イル酢酸４．３４ｇの溶液にＨＯＡＴ２．０８ｇ、ＥＤＣ８．７７ｇおよびＤＩＰＥＡ１３ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル８．００ｇを加え、続いてＤＩＰＥＡ６ｍｌを添加し、そして反応物を室温で４８時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル１１．７５ｇ（１００％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３Ｓ（３８６．５２）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．６９分、ｍ／ｚ＝３８７．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0752】

ｄ）１−（２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル０．７７ｇを、マイクロ波反応器中１００℃でジオキサン中の４Ｍ塩酸５ｍｌと５分間反応させた。水１ｍｌを加え、そして混合物を１３５℃に１５分間加熱した。反応物を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．６５ｇ（９１％）を得た。
Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（３５４．４７）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝３５５．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0753】

（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン−塩酸塩および（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル−アミン−塩酸塩

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【0754】

ａ）７−（トルエン−４−スルホニル）−７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

無水ジオキサン８００ｍｌ中のシクロヘキセン２００ｇおよびヨウ素３０．７ｇの溶液にクロラミンＴ６１１．７ｇを加えた。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して７−（トルエン−４−スルホニル）−７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン１８０ｇ（２９％）を白色固形物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．７８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．３０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、２．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１．７７（ｔ、４H、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）

【0755】

ｂ）４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミドおよび４−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＴＨＦ１５００ｍｌ中の７−（トルエン−４−スルホニル）−７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン１８０ｇおよび銅（ＩＩ）アセチルアセトナート１８ｇの溶液にメチルリチウムの１０Ｍ溶液８６ｍｌを３０分かけて滴加した。混合物を窒素雰囲気下で８時間撹拌した。次いで、水で洗浄し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮した。生成した残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して４−メチル−Ｎ−（トランス−２−メチル−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド１２０ｇ（６２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．７８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．６９（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、４H）、１．２０（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）；０．７９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）

【0756】

４−メチル−Ｎ−（トランス−２−メチル−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミドの２つのジアステレオマーは、ダイセル化学工業のChiralPak AD、２０μｍカラム（３００×５０ｍｍ）上でメトラー・トレド（MEttler Toledo）のBerger Multigram SFC機器を用いて、３８℃で２００ｍｌ／分の超臨界二酸化炭素およびＩＰＡ ７０／３０の移動相により分離した。第１のジアステレオマーの保持時間は７．５分で、＞９９％ｅｅであり、第２のジアステレオマーの保持時間は９．２分で、９８．２％ｅｅであった。

【0757】

ｃ）（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＴＨＦ２０ｍｌおよび液体アンモニア２０中の４−メチル−Ｎ−（トランス−２−メチル−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド（ｒｔ＝７．５分）の第１のジアステレオマー２．０ｇの溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でナトリウム１ｇを加え、そして溶液を５時間撹拌した。次いで、エタノール２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え、そしてアンモニアを蒸発させた。溶液を０℃に冷却し、そしてＢｏｃ_２Ｏ ２．５ｇを加えた。生成した溶液を一夜撹拌し、溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして生成した残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製してトランス−２−メチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの第１のジアステレオマー１．２ｇ（７５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）

【0758】

トランス−２−メチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの第２のジアステレオマーは、４−メチル−Ｎ−（トランス−２−メチル−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド（ｒｔ＝９．２分）の第２のジアステレオマーから出発して同様のやり方で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）

【0759】

ｄ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン−塩酸塩および（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン−塩酸塩

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

トランス−２−メチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの第１のジアステレオマー２０ｇに塩酸（ジエチルエーテル中２Ｍ）１５０ｍｌを加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、そして固形物をジエチルエーテルで洗浄した。トランス−メチル−シクロヘキシルアミン−塩酸塩の第１のジアステレオマー１３．６ｇ（９６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、２．０３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）

【0760】

このトランス−２−メチル−シクロヘキシルアミン−塩酸塩の第１のジアステレオマーの旋光度は、室温で［α］_Ｄ＝−２４．６６±０．１８°（ｃ＝４、ＭｅＯＨ）と決定された。したがって、キラル−プール誘導ボランを用いてH.C. Brownによって合成され、２１℃での旋光度が［α］_Ｄ＝＋２６．６３°（ｃ＝４、ＭｅＯＨ）であると報告された（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン−塩酸塩に関して記載された旋光度（J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 21, 6761）の比較に基づいて、（１Ｒ，２Ｒ）−配置をこの第１のジアステレオマーに特定した。

【0761】

トランス−２−メチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの第２のジアステレオマー２１ｇに塩酸（ジエチルエーテル中２Ｍ）１５０ｍｌを加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、そして固形物をジエチルエーテルで洗浄した。トランス−メチル−シクロヘキシルアミン−塩酸塩の第２のジアステレオマー１４．２ｇ（９７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ＝２．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、２．０３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）

【0762】

このトランス−２−メチル−シクロヘキシルアミン−塩酸塩の第２のジアステレオマーの旋光度は、室温で［α］_Ｄ＝＋２５．１５±０．１２°（ｃ＝４、ＭｅＯＨ）と決定された。したがって、キラル−プール誘導ボランを用いてH.C. Brownによって合成され、２１℃での旋光度が［α］_Ｄ＝＋２６．６３°（ｃ＝４、ＭｅＯＨ）と報告された（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル−アミン−塩酸塩に関して記載された旋光度（J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 21, 6761）の比較に基づいて、（１Ｓ，２Ｓ）−配置をこの第２のジアステレオマーに特定した。

【0763】

１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【0764】

ａ）４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＦ３５ｍｌ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル６．４７ｇの溶液に炭酸カリウム１３．４７ｇ、続いて（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン−塩酸塩４．９６ｇを加えた。６０℃で１．５時間後、混合物を水に注ぎ、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを５〜６に調整し、そして反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで濃縮し、そして乾燥して４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル９．２８ｇ（９８％）を得た。
Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４（２９２．３４）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝２９３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0765】

ｂ）３−アミノ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル９．２７ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、炭素上のパラジウム（１０％）０．２０ｇを加え、そして混合物を５ｂａｒで３時間水素化した。触媒をセライト上で濾過して除去し、濾液を濃縮して３−アミノ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル８．２０ｇ（９９％）を得た。
Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２（２６２．３５）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝２６３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0766】

ｃ）４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チアゾール−５−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ１０ｍｌ中のチアゾール−５−イル酢酸０．４９ｇの溶液にＨＯＡＴ０．２７ｇ、ＥＤＣ０．７９ｇおよびＤＩＰＥＡ１ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル０．９ｇを加え、続いてＤＩＰＥＡ１ｍｌを添加し、そして反応物を室温で４８時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨ３にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チアゾール−５−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．２５ｇ（９４％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３Ｓ（３８７．５０）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝３８８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0767】

ｄ）１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

ジオキサン１０ｍｌ中の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チアゾール−５−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．２６ｇにジオキサン中の４Ｍ塩酸１２ｍｌを加え、そして混合物を還流に２時間加熱した。反応物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。生成した残留物をＨＰＬＣによって精製して１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル０．３７ｇ（３１％）を得た。
Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓ ３６９．４５）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝３７０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0768】

ｅ）１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チアゾール−５−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル０．３５ｇをＴＨＦ６ｍｌおよびメタノール３ｍｌに溶解し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液７ｍｌを室温で４時間加えた。反応物を濃縮し、そして２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを５に調整し、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チアゾール−５−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．３２ｇ（９５％）を得た。
Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ（３５５．４６）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝０．６５分、ｍ／ｚ＝３５６．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0769】

１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【0770】

ａ）４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ８０ｍｌ中の２−チエニル−酢酸４．４６ｇの溶液にＨＯＡＴ１．９４ｇ、ＥＤＣ６．５６ｇおよびＤＩＰＥＡ９ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル７．４８ｇを加え、続いてＤＩＰＥＡ９ｍｌを添加し、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨ３にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル９．５２ｇ（８６％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
Ｃ_１６Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３Ｓ（３８６．５２）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝３８７．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0771】

ｂ）１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル８．３２ｇにジオキサン中の４Ｍ塩酸４０ｍｌを加え、そして混合物を４つの部分に分けてマイクロ波反応器中で１３０℃に２０分間加熱した。水２ｍｌを各バイアルに加え、そして反応物を１３０℃に４０分間加熱した。次いで、反応物を合わせ、そして濃縮し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した。生成した混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。ジイソプロピルエーテルで処理すると生成物が沈殿し、そして１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５．６５ｇ（７６％）を得た。
Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（３５４．４７）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ＝３５５．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0772】

１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン−塩酸塩から出発して３−アミノ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステルを介して１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の合成と同様に製造した。
Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（３５４．４７）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ＝３５５．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0773】

２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0774】

ａ）３−（２−フラン−２−イル−アセチルアミノ）−４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ１５ｍｌ中の２−フリル−酢酸１．２６ｇの溶液にＨＯＡＴ１．５０ｇ、ＥＤＣ２．１１ｇおよびＤＩＰＥＡ８ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．３１ｇを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して３−（２−フラン−２−イル−アセチルアミノ）−４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．８５ｇ（１００％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４（３７０．４５）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝３７１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0775】

ｂ）２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

３−（２−フラン−２−イル−アセチルアミノ）−４−（２−メチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．４８ｇを、ジオキサン中の４Ｍ塩酸１５ｍｌと共に、マイクロ波反応器中で１３０℃に１５分間加熱した。反応混合物に水を加え、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨを７に調整した。相を分離し、そして水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１．３１ｇ（９３％）を得た。
Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３（３５２．４３）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝３５３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0776】

ｃ）２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

メタノール１５ｍｌ中の２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１．３０ｇに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。２Ｍ水性塩酸を添加して反応混合物をｐＨ５に調整し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。ヘプタンを用いて残留物を沈澱させて２−フラン−２−イルメチル−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．６８ｇ（５４％）を得た。
Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３（３３８．４１）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝３３９．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0777】

２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0778】

ａ）３−ニトロ−４−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＦ１５ｍｌ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル０．９２ｇの溶液にＤＩＰＥＡ０．８４ｍｌ、続いて２−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルアミン０．８５ｇを加えた。室温で１６時間後、混合物を水に注ぎ、１Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを４に調整し、そして反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して３−ニトロ−４−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．６２ｇ（１００％）を得た。
Ｃ_１５Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４（３４６．３１）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝３４７．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0779】

ｂ）３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

３−ニトロ−４−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミノ）安息香酸メチルエステル１．６３ｇをメタノール２５ｍｌ中に溶解し、炭素上のパラジウム（１０％）０．０３ｇを加え、そして混合物を５ｂａｒで１６時間水素化した。触媒をセライト上で濾過して除去し、濾液を濃縮して３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．４４ｇ（９７％）を得た。
Ｃ_１５Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２（３１６．３３）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝３１７．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0780】

ｃ）３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−４−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ１０ｍｌ中のチオフェン−２−イル酢酸０．７１ｇの溶液にＨＯＡＴ０．６８ｇ、ＥＤＣ１．２２ｇおよびＤＩＰＥＡ２．２５ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル１．４４ｇを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−４−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル２．００ｇ（１００％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３Ｓ（４４０．４９）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．５６分、ｍ／ｚ＝４４１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0781】

ｄ）２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−４−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル０．７５ｇを、ジオキサン中の４Ｍ塩酸１０ｍｌと共に、マイクロ波反応器中で１１０℃に５時間加熱した。反応混合物に水３ｍｌを加え、それを再び１１０℃に２時間反応させた。次いで、混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解し、そして水相のｐＨを４にした。相を分離し、そして水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そして２−チオフェン−２−イルメチル−１−（２−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．７５ｇ（１００％）を得た。
Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（４０８．４５）、ＬＣＭＳ（方法７＿１＿１）：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝４０９．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0782】

１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【0783】

ａ）４−（２−メチル−シクロペンチルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＦ３０ｍｌ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル９．３２ｇの溶液に炭酸カリウム１６．４７ｇ、続いて２−メチル−シクロペンチルアミン５．００ｇを加えた。室温で１６時間後、混合物を水に注ぎ、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを５に調整し、そして反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで濃縮し、そして乾燥して４−（２−メチル−シクロペンチルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル１２．７４ｇ（１００％）を得た。
Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４（２７８．３１）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝２７９．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0784】

ｂ）３−アミノ−４−（２−メチル−シクロペンチルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

４−（２−メチル−シクロペンチルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル１２．７４ｇをメタノール８０ｍｌに溶解し、炭素上のパラジウム（１０％）０．３９ｇを加え、そして混合物を５ｂａｒで１６時間水素化した。触媒をセライト上で濾過して除去し、濾液を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して３−アミノ−４−（２−メチル−シクロペンチルアミノ）−安息香酸メチルエステル８．１７ｇ（７２％）を得た。
Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２（２４８．３２）、ＬＣＭＳ（方法５＿１＿１）：Ｒｔ＝４．２５分、ｍ／ｚ＝２４９．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0785】

ｃ）４−（２−メチル−シクロペンチルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ４０ｍｌ中のチオフェン−２−イル酢酸３．４４ｇの溶液にＨＯＡＴ３．６２ｇ、ＥＤＣ６．４８ｇおよびＤＩＰＥＡ１２ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（２−メチル−シクロペンチルアミノ）−安息香酸メチルエステル６．００ｇを加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを３に調整した。酢酸エチルを加え、そして層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して４−（２−メチル−シクロペンチルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル９．０３ｇ（１００％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３Ｓ（３７２．４９）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝３７３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0786】

ｄ）１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

４−（２−メチル−シクロペンチルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル０．８８ｇを、マイクロ波反応器中１１０℃でジオキサン中の４Ｍ塩酸１０ｍｌと３０分間反応させた。反応物を濃縮し、そして１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．９８ｇ（９９％）を得た。
Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（３５４．４７）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝３３５．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0787】

ｅ）１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

メタノール７５ｍｌおよびＴＨＦ４０ｍｌ中の２１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル９．８５ｇに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、反応混合物を真空でその体積の１／５に濃縮し、そして２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを４に調整した。沈殿した生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空で乾燥した。１−（２−メチル−シクロペンチル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸７．２８ｇ（８５％）を得た。
Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（３４０．４５）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．７１分、ｍ／ｚ＝３４１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0788】

１−（２−エチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

【0789】

ａ）４−（２−エチル−シクロヘキシルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＦ１．５ｍｌ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル０．４８ｇの溶液に炭酸カリウム１．００ｇ、続いて２−エチルシクロヘキシルアミン０．３１ｇを加えた。室温で１６時間後、混合物を水に注ぎ、２Ｍ水性塩酸を添加してｐＨを４に調整し、そして反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで濃縮し、そして乾燥して４−（２−エチル−シクロヘキシルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル０．４４ｇ（６０％）を得た。
Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４（３０６．３６）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝３０７．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0790】

ｂ）３−アミノ−４−（２−エチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

４−（２−エチル−シクロヘキシルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル０．４５ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、炭素上のパラジウム（１０％）０．０２ｇを加え、そして混合物を５ｂａｒで４時間水素化した。触媒をセライト上で濾過して除去し、濾液を濃縮して３−アミノ−４−（２−エチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル０．４０ｇ（１００％）を得た。
Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２（２７６．３８）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝２７７．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0791】

ｃ）４−（２−エチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ＤＭＦ４０ｍｌ中のチオフェン−２−イル酢酸０．２４ｇの溶液にＨＯＡＴ０．１１ｇ、ＥＤＣ０．３６ｇおよびＤＩＰＥＡ０．５ｍｌを０℃で加えた。３０分後、３−アミノ−４−（２−エチル−シクロヘキシルアミノ）−安息香酸メチルエステル０．４１ｇを加え、続いてＤＩＰＥＡ０．５ｍｌを添加し、そして反応物を室温で４８時間撹拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して４−（２−エチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル０．６０ｇ（９７％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３Ｓ（４００．５４）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝４０１．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0792】

ｄ）１−（２−エチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

４−（２−エチル−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル０．５９ｇを、マイクロ波反応器中１３０℃でジオキサン中の４Ｍ塩酸１０ｍｌと２０分間反応させた。水１ｍｌを加え、そして混合物を１３０℃に３０分間加熱した。反応物を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して１−（２−エチル−シクロヘキシル）−２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．４７ｇ（８８％）を得た。
Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ（３６８．５０）、ＬＣＭＳ（方法８＿１＿１）：Ｒｔ＝０．７９分、ｍ／ｚ＝３６９．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0793】

カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ）によるヒトアペリン受容体におけるアゴニズムの測定
本アッセイは、選択的カルシウムキレート化色素Ｆｌｕｏ−４（Molecular Probes）によって検出される細胞内カルシウム変化の検出に基づく。カルシウムがＦｌｕｏ−４と結合すると大きな蛍光強度の増加が観察される。色素は、Ｆｌｕｏ−４のアセトキシメチルエステル形態を用いて細胞内部に送達され、ここで、細胞内エステラーゼ活性により荷電化学種が放出され、そして細胞の細胞質内に捕捉される。したがって、細胞内プールからの放出およびホスホリパーゼＣカスケードを介したこの細胞質ポケットへのカルシウムの流入を検出することができる。ヒトアペリン受容体およびプロミスキャス（promiscuous）Ｇｉαｑタンパク質を共発現することによって、アペリン受容体のアゴニズムによりホスホリパーゼＣに結合し、細胞内カルシウム動員を生じる。

【0794】

ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトアペリン受容体およびＧｉαｑタンパク質で安定にトランスフェクトした。細胞を選択し、そしてＩｓｃｏｖｅの最少必須培地、１０％ウシ胎児血清、１×ペニシリン−ストレプトマイシン、４００μｇ／ｍＬのＧ４１８中、３７℃および５％ＣＯ_２で対数増殖期に維持した。アッセイの１日前に、細胞をアクターゼ（accutase）によって継代し、そして縁が黒く、底が透明の９６ウエルプレート（Costar, cat# 3904）上へ５０，０００細胞／ウェルの密度で、増殖培地の最終体積２００μｌ中で培養した。

【0795】

その翌日、細胞にカルシウム感受性色素を装填するため、増殖培地を、基本的な測定緩衝液（１３５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ硫酸マグネシウム、５ｍＭグルコース、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２．５ｍＭプロベネシド；ｐＨ７．４に調整）中にＦｌｕｏ−４（４μＭ）を含む色素溶液（１００μｌ／ウェル）で注意深く置き換えた。細胞を３７℃で１時間インキュベートし、次いで色素を含まない緩衝液で３×洗浄した。プレートの３回目の洗浄後に残留体積が１５０μｌとなるように洗浄器をプログラムした。

【0796】

細胞の色素装填中に、全体として４×増加した濃度を用いて、個々の９６ウエルプレートで化合物の連続希釈を実施した。化合物のＤＭＳＯ保存溶液の少量のアリコート（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭを、９６ウエルプレートの第１列中の緩衝液１５０μｌ中に等分し、次いで、すでに緩衝液６０μｌを含む次の列に各回３０μｌを移して１：３倍に連続希釈した。すべての化合物を少なくとも７つの濃度で試験し、各条件を三通り実施した。本発明者らは、コンパレーターとして、新たに調製したアペリン−１３溶液を用い、それについての濃度反応曲線も各測定日に決定した。最終希釈ステップの後に化合物プレートを３７℃で１０分間インキュベートした後、色素装填細胞プレートおよび化合物プレートをFLIPR Tetraリーダー（Molecular Devices）に移した。細胞プレート上にアゴニスト溶液（５０μｌ）をピペットで移すことによってこのリーダー内の測定を開始した。全６０回の読み取りを２秒間隔で実施した。最大蛍光遷移を用いて細胞のアゴニスト反応を算出した。この反応はプレートによって異なることがあり、これを標準化するために、このプレート上で１μＭアペリン−１３によって達成された最大蛍光を１００％と設定した。

【0797】

アペリン−１３および本特許に記載されたアペリン受容体化合物のＥＣ５０値を、特定のソフトウェアパッケージを用いた標準アルゴリズムによって決定した。化合物は、このアペリン受容体カルシウム蛍光アッセイにおいて約０．０１ｎＭ〜１０００００ｎＭの範囲でアゴニズムを示す。

【0798】

【表112】

[この文献は図面を表示できません]

【0799】

【表113】

[この文献は図面を表示できません]

【0800】

【表114】

[この文献は図面を表示できません]

【0801】

【表115】

[この文献は図面を表示できません]

【0802】

【表116】

[この文献は図面を表示できません]

【0803】

【表117】

[この文献は図面を表示できません]

【0804】

【表118】

[この文献は図面を表示できません]

【0805】

【表119】

[この文献は図面を表示できません]

【0806】

【表120】

[この文献は図面を表示できません]

【0807】

【表121】

[この文献は図面を表示できません]

【0808】

【表122】

[この文献は図面を表示できません]

【0809】

【表123】

[この文献は図面を表示できません]

【0810】

【表124】

[この文献は図面を表示できません]

【0811】

【表125】

[この文献は図面を表示できません]

【0812】

【表126】

[この文献は図面を表示できません]