特許 6196710 ＳＹＫ阻害剤としての縮合複素芳香族ピロリジノン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6196710

(24)【登録日】2017年8月25日

(45)【発行日】2017年9月13日

(54)【発明の名称】ＳＹＫ阻害剤としての縮合複素芳香族ピロリジノン

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20170904BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20170904BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 37/08 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 11/02 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 11/06 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 17/00 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 37/06 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 19/02 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 37/02 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 17/06 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 7/02 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 11/00 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20170904BHJP

   A61P 35/02 20060101ALN20170904BHJP

   A61K 31/437 20060101ALN20170904BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   C07D519/00 311

   !A61P43/00 111

   !A61P37/08

   !A61P11/02

   !A61P11/06

   !A61P17/00

   !A61P37/06

   !A61P29/00 101

   !A61P19/02

   !A61P25/00

   !A61P37/02

   !A61P17/06

   !A61P7/02

   !A61P11/00

   !A61P35/00

   !A61P35/02

   !A61K31/437

【請求項の数】8

【外国語出願】

【全頁数】221

(21)【出願番号】特願2016-133849(P2016-133849)

(22)【出願日】2016年7月6日

(62)【分割の表示】特願2014-239677(P2014-239677)の分割

【原出願日】2010年12月17日

(65)【公開番号】特開2017-8052(P2017-8052A)

(43)【公開日】2017年1月12日

【審査請求日】2016年8月1日

(31)【優先権主張番号】61/289,969

(32)【優先日】2009年12月23日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/386,964

(32)【優先日】2010年9月27日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】有川 泰由

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ、ベンジャミン

(72)【発明者】

【氏名】ラム、ベティー

(72)【発明者】

【氏名】ニエ、ジャ

(72)【発明者】

【氏名】スミス、クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】高橋 昌志

(72)【発明者】

【氏名】ドン、キン

(72)【発明者】

【氏名】フェーフル、ヴィクトリア

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１５−０９１８１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１３−５１５７２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０７０８７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００１／００９１３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／１１２４７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０４７８３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５１１５２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５１９９７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６３−１０７９６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ruzza P et al，Therapeutic prospect of Syk inhibitors.，Expert Opinion on Therapeutic Patents，２００９年，19(10)，1361-76

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式９−５：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物又はその薬剤的に許容できる塩の製造方法であって、
式１１−６：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を酸で処理して、式９−５の化合物を得、必要に応じて、式９−５の化合物を薬剤的に許容できる塩に変換することを含む方法、式中：
Ｒ^３は、独立して、ハロ、オキソ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換される、Ｃ_２−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−５ヘテロシクリル、及びＣ_１−９ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４は、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換される、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−５ヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリール、及びＣ_１−９ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ^６は、独立して、ＯＲ^８、Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^９、ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^８、及びＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^９から選択され；
各Ｒ^７は、独立して、ハロ、オキソ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、及びＲ^１０から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換される、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ、Ｃ_６−１４アリール−（ＣＨ_２）_ｍ、Ｃ_２−５ヘテロシクリル（ＣＨ_２）_ｍ、及びＣ_１−９ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｍ−から選択され；
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素から、又は独立して、ハロ、オキソ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、及びＲ^１０から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換される、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ、Ｃ_６−１４アリール−（ＣＨ_２）_ｍ、Ｃ_２−５ヘテロシクリル（ＣＨ_２）_ｍ、及びＣ_１−９ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｍ−から選択され；
各Ｒ^１０は、独立して、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１１、及びＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２から選択され；
各Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立して、水素及びＣ_１−６アルキルから選択され；
各ｎは、独立して、０、１及び２から選択され；ならびに
各ｍは、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され；
式中、前述したヘテロアリール部分の各々は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を有し、ならびに前述したヘテロシクリル部分の各々は、飽和又は部分的に不飽和であり、及び独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１または２つのヘテロ原子を有する。

【請求項2】

Ｒ^３が、独立して、ハロ、オキソ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から選択される１〜４つの置換基で、随意に置換される、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^３が、独立して、ハロ、オキソ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から選択される、１〜４つの置換基で、随意に置換される、３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｒ^４が、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から選択される、１〜５つの置換基で、随意に置換される、Ｃ_１−９ヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^４が、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から選択される、１〜３つの置換基で、各々、随意に置換される、ピロリル、フラニル、チオフォンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチオクロメン、及びチアゾリルから選択される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ^４が、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から選択される、１〜３つの置換基で、随意に置換される、ピラゾール−４−イルである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ^４が、メチル、エチル、シクロプロピル又はＣ_１−２ハロアルキルで置換される、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

式９−５の化合物が、以下の化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ベンゾフラン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
シス−６−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シス−２−アミノ−４，４−ジフルオロシクロペンチルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（ベンゾフラン−３−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（ベンゾフラン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−メトキシプロピルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（フラン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（フラン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−シアノチオフェン−２−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−シアノチオフェン−２−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
前述した化合物のいずれかの立体異性体；及び
前述した化合物のいずれか又は立体異性体の薬剤的に許容できる塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、縮合複素芳香族ピロリジノン化合物、それらを含有する医薬組成物、ならびに関節リウマチなどの免疫系及び炎症にかかわる障害及び病態を治療するためのその化合物の使用に関する。複素芳香族ピロリジノンは、脾臓チロシンキナーゼの阻害剤である。

【背景技術】

【0002】

脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、７２ｋＤａの非受容体細胞質チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、ゼータ関連タンパク質−７０（ＺＡＰ−７０）の配列に類似した一次アミノ酸配列を有し、受容体により媒介されるシグナル伝達にかかわる。ＳＹＫのＮ末端領域は、２つのＳｒｃ相同領域２（ＳＨ２）を含有し、それは、多くの免疫受容体複合体の細胞質シグナリング領域に見い出される二リン酸化された免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）に結合する。そのＣ末端は触媒領域を含有し、受容体により誘導されるＳＹＫ活性化及びそれに続く下流シグナル伝播に関与する幾つかの触媒ループ自己リン酸化サイトを含む。ＳＹＫは、例えば、リンパ球（Ｂ細胞、Ｔ細胞、及びＮＫ細胞）、顆粒球（好塩基球、好中球、及び好酸球）、単球、マクロファージ、樹状細胞、ならびにマスト細胞を含む、適応免疫及び自然免疫にかかわる多くの細胞タイプに発現する。ＳＹＫは、例えば、上部呼吸器系における気道上皮及び線維芽細胞を含むその他の細胞タイプに発現する。例えば、Ｍａｒｔｉｎ Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ （２０００） ２１（３）：１４８−５４； ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｐ． Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ＆ Ａｌｌｅｒｇｙ − Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ （２００９） ８：８７−９５を参照のこと。

【0003】

多くの細胞タイプにおけるＳＹＫのＩＴＡＭ依存的なシグナリング及びその発現の役割は、ＳＹＫ活性を阻害する化合物が、免疫系及び炎症にかかわる障害の治療に有用であり得ることを示唆している。そのような障害として、Ｉ型過敏性反応（アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、及びアトピー性皮膚炎）；自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、全身エリテマトーデス、乾癬、及び免疫性血小板減少性紫斑病）；ならびに肺の炎症（慢性閉塞性肺疾患）が挙げられる。例えば、Ｂｒｉａｎ Ｒ． Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ （２００４） １３（７）：７４３−６２； Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （２００９）； Ｊａｎｅ Ｄｅｎｙｅｒ ＆ Ｖｉｐｕｌ Ｐａｔｅｌ， Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ （２００９） ２２（３）：１４６−５０； Ｅｓｔｅｂａｎ Ｓ． Ｍａｓｕｄａ ＆ Ｊｏｃｈｅｎ Ｓｃｈｍｉｔｚ， Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （２００８） ２１：４６１−６７； Ｍａｌｉｎｉ Ｂａｊｐａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ （２００８） １７（５）：６４１−５９； ａｎｄ Ａｎｎａ
Ｐｏｄｏｌａｎｃｚｕｋ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ （２００９） １１３：３１５４−６０を参照のこと。他の障害としては、急性脊髄性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）、及びＴ細胞リンパ腫（例えば、末梢Ｔ細胞リンパ腫）などの血液悪性疾患；ならびに肺癌、膵癌、及び結腸癌などの上皮性癌が挙げられる。例えば、Ｃｙｎｔｈｉａ Ｋ． Ｈａｈｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ （２００９） １６：２８１−２９４； Ｄ． Ｈ． Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｎｏｌ． Ｒｅｖ． （１９９８） １６５：１６７−１８０； Ａ． Ｌ． Ｆｅｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｌｅｕｋｅｍｉａ （２００８） ２２：１１３９−４３； Ａ． Ｒｉｎａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｈａｅｍａｔｏｌ． （２００６） １３２：３０３−３１６； Ｂ． Ｓｔｒｅｕｂｅｌ ｅｔ
ａｌ．， Ｌｅｕｋｅｍｉａ （２００６） ２０：３１３−１８； Ｍａｉｋｅ Ｂ
ｕｃｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００９） ６９（１３）：５４２４−３２； Ａ． Ｄ． Ｂａｕｄｏｔ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （２００９） ２８：３２６１−７３； ａｎｄ Ａｎｕｒａｇ Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ （２００９） １５：４８９−５００を参照のこと。

【0004】

さまざまなＳＹＫ阻害剤が、公開特許出願において記載されており、例えば、欧州特許出願公開第１１８４３７６Ａ１号；国際公開第０１／８３４８５Ａ１号；同第０３／０５７６９５Ａ１号；同第２００６／１２９１００Ａ１号；同第０１／０９１３４Ａ１号；同第０３／０６３７９４Ａ１号；同第２００５／０１２２９４Ａ１号；同第２００４／０８７６９９Ａ２号；同第２００９／０２６１０７Ａ１号；同第２００９１３６９９５Ａ２号；及び同第２００９／１４５８５６Ａ１号を参照のこと。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを含む、縮合複素芳香族ピロリジノン、ならびにその薬剤的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、及び水和物を提供する。また、本発明は、複素芳香族ピロリジノン誘導体を含有する医薬組成物、及び、関節リウマチなどの免疫系及び炎症にかかわる障害を治療するための複素芳香族ピロリジノン誘導体の使用も提供する。

【0006】

本発明の１つの態様は、式１の化合物を提供する：

【化1】

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又はその薬剤的に許容できる塩、式中：
Ｇは、Ｎ及びＣ（Ｒ^５）から選択され；
Ｌ^１及びＬ^２は、各々独立して、ＮＨ及び結合から選択され；
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、及びＣ_１−３ハロアルキルから選択されるか、又は、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共にＣ_３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ^３は、独立して、ハロ、オキソ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換される、Ｃ_２−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−５ヘテロシクリル、及びＣ_１−９ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４は、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換される、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−５ヘテロシクリル、Ｃ_６−１４アリール、及びＣ_１−９ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５は、水素、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_２−５ヘテロシクリル、Ｃ_１−５ヘテロアリール、及びＲ^１０から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル部分が、独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、及びＲ^１０から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換され、ならびに前記ヘテロシクリル部分が３〜６環原子を有し、ならびに前記ヘテロアリール部分が５又は６環原子を有し、ならびに前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール部分が、独立して、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４
ハロアルキル、及びＲ^１０から選択される１〜４つの置換基で、各々、随意に置換され；
各Ｒ^６は、独立して、−ＯＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｎ（Ｒ^８）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^８、及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^９から選択され；
各Ｒ^７が、独立して、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、及びＲ^１０から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換される、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｃ_６−１４アリール−（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｃ_２−５ヘテロシクリル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_１−９ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｍ−から独立して選択され；
各Ｒ^８及びＲ^９は、独立して、水素又はハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、及びＲ^１０から選択される１〜５つの置換基で、各々、随意に置換される、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｃ_６−１４アリール−（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｃ_２−５ヘテロシクリル（ＣＨ_２）_ｍ−、及びＣ_１−９ヘテロアリール−（ＣＨ_２）_ｍ−から独立して選択され；
各Ｒ^１０は、独立して、−ＯＲ^１１、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^１１、及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２から選択され；
各Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立して、水素及びＣ_１−６アルキルから選択され；
各ｎは、独立して、０、１及び２から選択され；ならびに
各ｍは、独立して、０、１、２、３、及び４から選択され；
式中、前述したヘテロアリール部分の各々は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４つのヘテロ原子を有し、ならびに前述したヘテロシクリル部分の各々は、飽和又は部分的に不飽和であり、及び独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を有する。

【0007】

本発明の別の態様は、以下の群の化合物及びそれらの薬剤的に許容できる塩から選択される化合物を提供する：
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−フルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−クロロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
シス−２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（シクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
シス−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチルアミノ）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−メチル−２−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ペンタンアミド；
（Ｒ）−４−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ペンタンアミド；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４’−（ｍ−トリルアミノ）スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン；
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）アセトアミド；
２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−（３−アミノプロピル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ベンゾフラン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−エトキシプロピルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−エトキシプロピルアミノ）−７−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−メチル−２−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ペンタンアミド；
６−（シス−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
シス−６−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シス−２−アミノ−４，４−ジフルオロシクロペンチルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（ベンゾフラン−３−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−クロロ−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−メトキシプロピルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−メトキシプロピルアミノ）−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−メトキシプロピルアミノ）−７−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
７−アクリロイル−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−ヨ−ド−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−７−フェニル−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマ−ト；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−メチル−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−メトキシプロピルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（ベンゾフラン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
７−フルオロ−４，６−ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−メトキシプロピルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（フラン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（フラン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（５−シアノチオフェン−２−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−シアノチオフェン−２−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−１，１−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン；ならびに上述した化合物のいずれかの立体異性体及びそれらの薬剤的に許容できる塩。

【0008】

本発明のさらなる態様は、上記で定義したような式１の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、又は前述の段落で定義された化合物の群から選択される化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、及び薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0009】

本発明のさらなる態様は、上記で定義したような式１の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、又は上記で定義された化合物の群から選択される化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩の、薬剤としての使用を提供する。

【0010】

本発明の別の態様は、ＳＫＹ阻害剤がその治療に適応される疾患又は病態の治療用薬剤の製造のための、上記で定義したような式１の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、又は上記で定義された化合物の群から選択される化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩の使用を提供する。

【0011】

本発明のさらなる態様は、ＳＹＫ阻害剤がその治療に適応される対象における疾患又は病態を治療する方法であって、上記で定義したような式１の化合物、もしくは上記で定義された化合物の群から選択される化合物、又はその薬剤的に許容できる塩の有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。

【0012】

本発明のさらなる態様は、対象における疾患又は病態を治療する方法であって、上記で定義したような式１の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、又は上記で定義された化合物の群から選択される化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩の有効量を対象に投与することを含む方法であって、式中、その疾患又は病態が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身エリテマトーデス、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び血栓症から選択される方法を提供する。

【0013】

本発明の別の態様は、対象における疾患又は病態を治療する方法であって、上記で定義したような式１の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、又は上記で定義された化合物の群から選択される化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩の有効量を対象に投与することを含む方法であって、式中、その疾患又は病態が、血液悪性疾患及び上皮性癌から選択される方法を提供する。

【0014】

本発明のさらなる態様は、上記で定義したような式１の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、又は上記で定義された化合物の群から選択される化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、及び少なくとも１つのさらなる薬理活性薬剤の有効量の組み合わせを提供する。

【発明を実施するための形態】

【0015】

特に指定のない限り、本開示は以下の定義を使用する。

【0016】

「置換された」とは、化学置換基又は部分と結合して用いられる場合（例えばアルキル基）、置換基又は部分の１つ以上の水素原子が原子価の要件を満たしており及び化学的に安定した化合物が前記置換から生ずるのであれば、１つ以上の水素以外の原子又は基に置換されたことを意味する。

【0017】

「約」又は「おおよそ」とは、測定可能な数値変数とともに用いられる場合、変数の指示値、及び指示値の実験誤差以内又は指示値の±１０パーセント以内にある変数の全ての値のどちらか大きい方を指す。

【0018】

「アルキル」とは、一般的に特定の数の炭素原子を有する、直鎖及び分枝飽和炭化水素基を指す（例えばＣ_１−３アルキルは、１〜３つの炭素原子を有するアルキル基、Ｃ_１−６アルキルは１〜６つの炭素原子を有するアルキル基を指す、など）。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル，ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル，２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。

【0019】

「アルキ−１−イル」とは、上で定義したように、１位のアルキル基に位置する炭素原子を通して、親基又は親基質に結合されたアルキル基を指す。

【0020】

「アルケニル」とは、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、及び一般的に特定の数の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭化水素基を指す。アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イルなどが挙げられる。

【0021】

「アルキニル」とは、１つ以上の三重の炭素−炭素結合を有し、及び一般的に特定の数の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭化水素基を指す。アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イルなどが挙げられる。

【0022】

「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は互換的に用いられ得、及びフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。

【0023】

「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」とは、各々、１つ以上のハロゲン原子に置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基を指し、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは上で定義され、及び一般的に特定の数の炭素原子を有する。ハロアルキル基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。

【0024】

「シクロアルキル」とは、飽和単環式及び二環式炭化水素基を指し、前記環を含む一般的に特定の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ_３−８シクロアルキルは環員として、３〜８つの炭素原子を有するシクロアルキル基を指す）。二環式炭化水素基は孤立環（炭素原子を共有しない２つの環）、スピロ環（１つの環を共有する炭素原子２つの環）、縮合環（２つの炭素原子及び前記２つの共通の炭素原子の間に結合を共有する２つの環）, 及び架橋環（２つの炭素原子を共有するが、共通の結合を共有しない２つの環）を含み得る。前記シクロアルキル基は、結合が原子価の要件を違反しない限り、いずれかの環原子で親基又は親基質に結合され得る。加えて、前記シクロアルキル基は、置換が原子価の要件を違反しない限り、１つ以上の水素原子以外の置換基を含み得る。

【0025】

単環式シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル基としては、例えば、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル（いわゆるビシクロ［２．１．０］ペンタン−１−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−２−イル、及びビシクロ［２．１．０］ペンタン−５−イル）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［４．３．０］ノナニル、ビシクロ［４．４．０］デカニルなどが挙げられる。架橋シクロアルキル基としては、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［４．１．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［４．２．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、ビシクロ［４．２．２］デカニル、ビシクロ［４．３．１］デカニル、ビシクロ［３．３．３］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、ビシクロ［４．３．３］ドデカニルなどが挙げられる。スピロシクロアルキル基としては、例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニルなどが挙げられる。孤立二環式シクロアルキル基としては、例えば、ビ（シクロブタン）、 シクロブタネシクロペンタン, ビ（シクロペンタン）、シクロブタネシクロ
ヘキサン、シクロペンタネシクロヘキサン、ビ（シクロヘキサン）などから由来するものが挙げられる。

【0026】

「シクロアルキ−１−イル」とは、上で定義したように、１位のシクロアルキル基に位置した炭素原子を通して、親基又は親基質に結合された、シクロアルキル基を指す。

【0027】

「シクロアルケニル」とは、部分的に不飽和の単環式及び二環式炭化水素基を指し、前
記環を含む一般的に特定の数の炭素原子を有する。シクロアルキル基と同様に、前記二環式シクロアルケニル基は孤立、スピロ、縮合又は架橋環を含み得る。同様に、いずれかの環原子で前記シクロアルケニル基は親基又は親基質に結合され得、及び、結合又は置換基が原子価の条件に反しない限り、１つ以上の水素以外の置換基を含み得る。シクロアルケニル基としては、例えば、シクロブテニル（いわゆるシクロブテン−１−イル及びシクロブテン−３−イル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルなどのような、上述のシクロアルキル基の部分的に不飽和の類似体が挙げられる。

【0028】

「アリール」とは、環員（例えば、Ｃ_６−１４アリールは、環員として、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を指す）を含む一般的に特定の数の炭素原子を有する、少なくとも１つの芳香族環で、単環式及び二環式の双方のアリール基を有する、十分に不飽和の単環式の芳香族の炭化水素、及び多環式炭化水素を指す。前記アリール基は、いずれの環原子で、親基又は親基質に結合され得、及び、結合又は置換基が原子価の条件に反しない限り、１つ以上の水素以外の置換基を含み得る。アリール基としては、例えば、フェニル、ビフェニル、シクロブタベンゼニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾシクロヘプタニル、ビフェニレニル、フルオレニル、シクロヘプタトリエンカチオンから由来する基などが挙げられる。

【0029】

「ヘテロサイクル」及び「ヘテロシクリル」は互換的に用いられ得、及び窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される炭素原子及び１〜４つのヘテロ原子を含む環原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式基を指す。単環式及び二環式基の双方は、一般的に、前記環の中に、特定の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ_２−５ヘテロシクリルは、環員として２〜５つの炭素原子及び１〜４つのヘテロ原子を有するヘテロシクリル基を指す）。二環式シクロアルキル基と同様に、二環式ヘテロシクリル基は、孤立環、スピロ環、縮合環、及び架橋環を含み得る。前記ヘテロシクリル基は、いずれかの環原子で、親基又は親基質に結合され得、及び、結合又は置換が原子価の要件を違反せず、又は不安定な化合物を生じない限り、１つ以上の水素以外の置換基を含み得る。単環式ヘテロシクリル基としては、例えば、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル（例えばアジリジン−１−イル及びアジリジン−２−イル）、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンイル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。

【0030】

「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの芳香族基を有する不飽和単環式芳香族基及び多環式基を指し、前記基は各々、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される炭素原子及び１〜４つのヘテロ原子を含む環原子を有する。単環式及び多環式基の双方とも、環員（例えば、Ｃ_１−９ヘテロアリールは、環員として１〜９つの炭素原子及び１〜４つのヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す）として、一般的に特定の数の炭素原子を有し、及び、上に挙げた単環式複素環のいずれもがベンゼン環に縮合される、二環式基のいずれも含み得る。前記ヘテロアリール基は、いずれの環原子で親基又は親基質に結合され得、及び、結合又は置換基が原子価の条件に反さず、又は不安定な化合物を生じない限り、１つ以上の水素以外の置換基を含み得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、及びピロール−３−イル）、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル
、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルのような単環式基が挙げられる。

【0031】

ヘテロアリール基としては、また、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾ［ｃ］チオフェンイル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、７Ｈ−プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル、及びピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルのような二環式基が挙げられる。

【0032】

「オキソ」とは二重結合酸素（＝Ｏ）を指す.

【0033】

「脱離基」とは、置換反応、脱離反応及び付加脱離反応を含むフラグメンテーションプロセス中に分子を脱離するいずれかの基を指す。脱離基は、前記基は事前に脱離基と分子の間で結合を為した一対の電子と共に脱離する離核性であり得、又は前記基は一対の電子を有さずに脱離する離電子性であり得る。離核性の脱離する能力は、塩基の強さに依存し、塩基が強ければ弱い脱離基となる。共通の離核性脱離基として、窒素（例えばジアゾニウム塩からの）；アルキルスルホン酸類（例えばメシル酸）を含むスルホン酸、フルオロアルキルスルホン酸類（例えばトリフレート、ヘキサフレート、ノナフレート、及びトレシレート）、及びアリールスルホン酸類（例えばトシレート、ブロシレート、クロシレート及びノシレート）が挙げられる。他には、炭酸塩、ハロゲンイオン類、カルボン酸アニオン類、フェノレートイオン類、及びアルコキシド類が挙げられる。ＮＨ_２￣及びＯＨ￣のようないくつかのより強い塩基は、酸で処理することにより、より良好な脱離基となる可能性がある。共通の離電子性脱離基として、陽子、ＣＯ_２、及び金属が挙げられる。

【0034】

「反対の鏡像異性体」とは、参照の分子の重ねることができない鏡像である分子を指し、参照の分子の全ての不斉中心を逆転することにより得ることができる。例えば、参照の分子がＳ絶対立体化学的配置を有するならば、そのとき、反対の鏡像異性体はＲ絶対立体化学的配置を有する。同様に、参照の分子がＳ，Ｓ絶対立体化学的配置を有するならば、そのとき、反対の鏡像異性体はＲ，Ｒ立体化学的配置などを有する。

【0035】

一定の立体化学的配置での化合物の「立体異性体」又は「立体異性体」とは、前記化合物の反対の鏡像異性体、及び前記化合物の幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を含むすべてのジアステ
レオマーを指す。例えば、化合物がＳ，Ｒ，Ｚ立体化学的配置を有するならば、その立体異性体はＲ，Ｓ，Ｚ配置を有する反対の鏡像異性体、及びＳ，Ｓ，Ｚ配置、Ｒ，Ｒ，Ｚ配置、Ｓ，Ｒ，Ｅ配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ配置及びＲ，Ｒ，Ｅ配置を有するジアステレオマーを含むだろう。化合物の立体化学的配置が特定されないならば、そのとき「立体異性体」は、化合物のあり得る立体化学的配置のいずれか１つを指す。

【0036】

「実質的に純粋な立体異性体」及びその変異体は、特定の立体化学的配置を有する化合物を含むサンプルを指し、サンプルの少なくとも約９５％を含む。

【0037】

「純粋な立体異性体」及びその変異体は、特定の立体化学的配置を有する化合物を含むサンプルを指し、サンプルの少なくとも約９９．５％を含む。

【0038】

「対象」とはヒトを含む哺乳類を指す。

【0039】

「薬剤的に許容し得る」物質とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、対象の細胞に接触して用いることに適した医学的判断と思われる範囲内にあり、理にかなった利益／リスク比に釣り合い、及び使用目的に対して効果のある物質のことを指す。

【0040】

「治療すること」とは、このような用語が当てはまる障害、疾病又は病態の進行を逆戻りさせること、緩和すること、抑制すること、又は前記障害、疾病又は病態を予防すること、又は、このような障害、疾病、病態の１つ以上の症状の進行を逆戻りさせること、緩和すること、抑制すること、又は前記障害、疾病、病態の１つ以上の症状を予防することを指す。

【0041】

「治療」とは直ぐ上で定義した「治療すること」の行為を指す。

【0042】

「薬」、「原薬」、「医薬品原料」、などとは、治療を必要とする対象を治療するために用いられ得る化合物（例えば、式１の化合物及び上で具体的に名付けられた化合物）を示す。

【0043】

薬の「治療有効量」とは、対象を治療するために用いられ得る薬の量及びその中でも、対象の体重及び年齢及び投与の経路に依存し得る。

【0044】

「賦形剤」とは、薬物のバイオアベイラビリティに影響を与える可能性があるが、一方、薬理学的に不活性である任意の物質を指す。

【0045】

「医薬組成物」とは、1つ以上の薬剤物質及び1つ以上の賦形剤の組み合わせを指す。

【0046】

「医薬品」、「医薬剤形」、「剤形」、「最終剤形」などとは、治療を必要とする対象に投与する医薬組成物を指し、及び一般的には、錠剤、カプセル、粉又は顆粒を含んでいる袋、液剤又は懸濁剤、パッチ、フィルムなどの形状であり得る。

【0047】

本明細書全体にわたって以下の略語を使用する。
Ａｃ（アセチル）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ＡＩＢＮ（アゾ−ビス−イソブチロニトリル）；ＡＰＩ（活性医薬成分）；ａｑ（水溶液）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）；ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）; ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン
）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＡ（エトキシル化ドデシルアルコール、Ｂｒｊ（登録商標）３５）；ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ｅｅ（鏡像体過剰率）；ｅｑ（当量）;Ｅｔ（エチル）；
Ｅｔ_３Ｎ（トリエチル−アミン）； ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール
）；ＦＡＭ（５−カルボキシフルオレセイン）；ＨＡＴＵ（２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ））；ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）；ＨＯＡｃ（酢酸）;ＨＯＢｔ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［
１，２，３］トリアゾール−１−オール）；ＩＣ_５０（５０％阻害濃度）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ＩＰＡｃ（イソプロピルアセタート）；ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチル エーテル）；ＭＯＩ（感染多重度）；ｍｐ（融点）；ＮａＯｔ−Ｂｕ（ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）；ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）；ＰＥ（石油エーテル）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＩＣ_５０（−ｌｏｇ_１０（ＩＣ_５０）、ＩＣ_５０がモル（Ｍ）単位で与えられたとき）；Ｐｒ（プロピル）；ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）；ＲＴ（室温、おおよそ２０°Ｃ〜２５°Ｃ）；ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）;ＴＣＥＰ（トリ
ス（２−カルボキシエチル）ホスフィン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；及びトリス緩衝液（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール バッファー）。

【0048】

本開示は、式１の化合物に関するもので、具体的に上記に示した化合物、及びそれらの薬剤的に許容できる複合体、塩類、溶媒化合物類、並びに水和物類を含む。また、本開示は、式１の化合物の材料及び方法、それらを含む医薬品組成物、並びに障害、疾病、及び、関節リウマチ、血液悪性腫瘍、上皮癌（つまり癌）、及びＳＹＫの阻害が必要を示す他の障害、疾患、及び症状を含む、免疫系と炎症に関する症状を治療するためのそれらの使用に関する。

【0049】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１は結合、及びＬ^２が、−ＮＨ−；Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、結合；Ｌ^１及びＬ２は共に結合；又はＬ^１及びＬ^２は共に−ＮＨ−を表す化合物である。

【0050】

また、式１の化合物は、式中、Ｒ^１は水素、及びＲ^２はＣ_１−３アルキル、具体的には、メチル、又はエチル；Ｒ^１及びＲ^２が共にＣ_１−３アルキル基、特にメチル；Ｒ^１及びＲ^２が、炭素原子に結合すると共に、シクロプロピル基を形成し；又はＲ^１及びＲ^２が共に水素原子を表す化合物である。

【0051】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｎ；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^３は、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択された１〜４つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0052】

また、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｎ；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^３が、２−アミノ−Ｃ_２−６アルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノエタン−１−イル、又は２−アミノ−２−オキソ
エタン−１−イルを表し、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜５つ、１〜４つ、又は１〜２つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0053】

更に、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｎ；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^３が、Ｃ_２−５ヘテロシクリル、さらに詳細には、３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルなどのアミノ−Ｃ_２−５ヘテロシクリルを表し、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜５つ、又は１〜４つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクリル部分は、５又は６環原子を有する化合物である。

【0054】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｎ；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；Ｒ^４が、Ｃ_６−１４アリール、又はさらに詳細には、フェニルを表し、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜５の置換基で任意に置換される化合物である。

【0055】

また、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｎ；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^４が、Ｃ_１−９ヘテロアリール、又はさらに詳細には、単環式Ｃ_２−４ヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜５つ、又は１〜４つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0056】

また、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｎ；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^４が、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択され、又はさらに詳細には、チオフェンイル、ピラゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択される、単環式Ｃ_２−４ヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜３つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0057】

更に、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｎ；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^４が、ハロ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるピラゾール部分（例えば、ピラゾール−４−イル）を表す化合物である。

【0058】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^５が、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、及びＲ^１０から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換されるＣ_１−５ヘテロアリールを表す化合物である。

【0059】

また、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^５が、水素、又はハロ、又はさらに詳細には、クロロ、若しくはフルオロを表す化合物である。

【0060】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜４の置換基で任意に置換される化合物である。

【0061】

また、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^３が、２−アミノ−Ｃ_２−６アルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノエタン−１−イル、若しくは２−アミノ−２−オキソエタン−１−イルであり、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立してそれぞれ選択される１〜５つ、１〜４つ、又は１〜２つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0062】

更に、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^３が、Ｃ_２−５ヘテロシクリル、又はさらに詳細には、３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルなどのアミノ−Ｃ_２−５ヘテロシクリルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７からそれぞれ独立して選択された１〜５つ、又は１〜４つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクリル部分が、５又は６環原子を有する化合物である。

【0063】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^４が、Ｃ_６−１４アリール、又はさらに詳細には、フェニルを表し、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜５つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0064】

また、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^４が、Ｃ_１−９ヘテロアリール、又はさらに詳細には、単環式Ｃ_２−４ヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜５つ、又は１〜４つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0065】

また、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^４が、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択され、又はさらに詳細には、チオフェンイル、ピラゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択される単環式Ｃ_２−４ヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜３つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0066】

更に、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；並びにＲ^４が、ハロ、−ＣＮ、−Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるピラゾール部分（例えば、ピラゾール−４−イル）を表す化合物である。

【0067】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｎ；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；Ｒ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ^２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ７から独立して選択される１〜４の置換基で任意に置換され；並びにＲ^４が、Ｃ_６−１４アリール、又はさらに詳細には、フェニルを表し、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜５つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0068】

また、式１の化合物、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｎ；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；Ｒ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表しハロ、オキソ、−
ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、Ｒ^７から独立して選択される１〜４の置換基で任意に置換され；並びにＲ^４が、Ｃ_１−９ヘテロアリール、又はさらに詳細には、単環式Ｃ_２−４ヘテロアリールであり、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜５つ、又は１〜４つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0069】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｎ；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；Ｒ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表しハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換され；並びにＲ^４が、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択され、又はさらに詳細には、チオフェンイル、ピラゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択される、単環式Ｃ_２−４ヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜３つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0070】

更に、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｎ；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；Ｒ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換され；並びにＲ^４が、ハロ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるピラゾール部分（例えば、ピラゾール−４−イル）を表す化合物である。

【0071】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；Ｒ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜４の置換基で任意に置換され；並びにＲ^４が、Ｃ_６−１４アリール、又はさらに詳細には、フェニルを表し、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜５つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0072】

また、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；Ｒ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜４の置換基で任意に置換され；並びにＲ^４が、Ｃ_１−９ヘテロアリール、又はさらに詳細には、単環式Ｃ_２−４ヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜５つ、又は１〜４つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0073】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；Ｒ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換され；並びにＲ^４が、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択され、又はさらに詳細には、チオフェンイル、ピラゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択される、単環式Ｃ_２−４ヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜３つの置換基でそれぞれ任意に置換される化合物である。

【0074】

更に、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、−ＮＨ−、又は結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；Ｒ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜４の置換基で任意に置換され；並びにＲ^４が、ハロ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるピラゾール部分（例えば、ピラゾール−４−イル）を表す化合物である。

【0075】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−、及びＬ^２が、結合である、任意の前記の実施形態が含まれる。

【0076】

従って、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−；Ｌ^２が、結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が、共に水素；Ｒ^５が、水素、若しくはハロ、又はさらに詳細には、クロロ、若しくはフルオロ；並びにＲ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0077】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−；Ｌ^２が、結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が、共に水素；Ｒ^５は、水素、若しくはハロ、又はさらに詳細には、クロロ、若しくはフルオロ；並びにＲ^３が、２−アミノ−Ｃ_２−６アルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノエタン−１−イル、若しくは２−アミノ−２−オキソエタン−１−イルであり、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜５つ、１〜４つ、又は１〜２つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0078】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−；Ｌ^２が、結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が、共に水素；Ｒ^５が、水素、若しくはハロ、又はさらに詳細には、クロロ、若しくはフルオロ；並びにＲ^３が、Ｃ_２−５ヘテロシクリル、又はさらに詳細には、３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルなどのアミノ−Ｃ_２−５ヘテロシクリルを表し、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜５つ、又は１〜４つの置換基で任意に置換され、ヘテロシクリル部分が、５又は６環原子を有する化合物である。

【0079】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−；Ｌ^２が、結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が、共に水素；Ｒ^５が、水素、若しくはハロ、又はさらに詳細には、クロロ、若しくはフルオロ；並びにＲ^４が、Ｃ_６−１４アリール、又はさらに詳細には、フェニルを表し、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜５つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0080】

また、式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−；Ｌ^２が、結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；Ｒ^５が、水素、若しくはハロ、又はさらに詳細には、クロロ、若しくはフルオロ；並びにＲ^４が、Ｃ_１−９ヘテロアリール、又はさらに詳細には、単環式Ｃ_２−４ヘテロアリールであり、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜５つ、又は１〜４つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0081】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−；Ｌ^２が、結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が、共に水素；Ｒ^５が、水素、若しくはハロ、又はさらに詳細には、クロロ、若しくはフルオロ；並びにＲ^４が、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択され、又はさらに詳細には、チオフェンイル、ピラゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択される、単環式Ｃ_２−４ヘテロアリールであり、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0082】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−；Ｌ^２が、結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が、共に水素；Ｒ^５が、水素、若しくはハロ、又はさらに詳細には、クロロ、若しくはフルオロ；並びにＲ^４が、ハロ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜３つの置換基から任意に置換されるピラゾール部分（例えば、ピラゾール−４−イル）を表す化合物である。

【0083】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−；Ｌ^２が、結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が共に水素；Ｒ^５が、水素、若しくはハロ、又はさらに詳細には、クロロ、若しくはフルオロ；Ｒ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換され；並びにＲ^４が、Ｃ_６−１４アリール、又はさらに詳細には、フェニルを表し、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜５つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0084】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−；Ｌ^２が、結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が、共に水素；Ｒ^５が、水素、若しくはハロ、又はさらに詳細には、クロロ、若しくはフルオロ；Ｒ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換され；並びにＲ^４が、Ｃ_１−９ヘテロアリール、又はさらに詳細には、単環式Ｃ_２−４ヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される、１〜５つ、又は１〜４つの置換基で任意に置換される化合物である。

【0085】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−；Ｌ^２が、結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が、共に水素；Ｒ^５が、水素、若しくはハロ、又はさらに詳細には、クロロ、若しくはフルオロ；Ｒ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換される；並びにＲ^４が、ピロリル、フラニル、チオフェンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択され、又はさらに詳細には、チオフェンイル、ピラゾリル、イソチアゾリル、及びチアゾリルから選択される、単環式Ｃ_２−４ヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜３つの置換基でそれぞれ任意に置換される化合物である。

【0086】

式１の化合物は、式中、Ｌ^１が、−ＮＨ−；Ｌ^２が、結合；Ｇが、Ｃ（Ｒ^５）；Ｒ^１及びＲ^２が、共に水素；Ｒ^５が、水素、若しくはハロ、又はさらに詳細には、クロロ、若しくはフルオロ；Ｒ^３が、２−アミノ−Ｃ_３−８シクロアルカ−１−イル、又はさらに詳細には、２−アミノ−シクロヘキサ−１−イルを表し、ハロ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜４つの置換基で任意に置換される；並びにＲ^４が、ハロ、−ＣＮ、Ｒ^６、及びＲ^７から独立して選択される１〜３つの置換基で任意に置換されるピラゾール部分（例えば、ピラゾール−４−イル）を表す化合物である。

【0087】

また、式１の化合物は、１又は複数のＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９置換基
が、任意の置換基を有さない上記の実施形態が含まれる。

【0088】

式１の化合物、及び明細書において示した化合物を含む化合物に対する全ての言及には、一般に、化合物の複合体、塩類、溶媒和物類、水和物類、及び液晶が全て含まれる。同様に、化合物に対する全ての言及には、化合物の塩類の複合体、溶媒和物類、水和物類、及び液晶が全て含まれる。

【0089】

式１の化合物は、具体的に上記に示した化合物を含み、薬剤的に許容できる複合体、塩類、溶媒和物類、及び水和物類を形成しても良い。これらの塩類には、酸付加塩類（二価酸を含む）及び塩基性塩類が含まれる。薬剤的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、及び亜燐酸などの無機酸に由来の非毒性塩類と同様に、脂肪族モノ及びジカルボン酸類、フェニル置換アルカン酸類、ヒドロキシアルカン酸類、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸に由来の非毒性塩類が含まれる。このような塩類には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシラート、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシレートギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノホ酸塩が挙げられる。

【0090】

薬剤的に許容できる塩基性塩類には、塩基由来の非毒性塩類が含まれ、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンと同様に、アミン類がある。適切な金属カチオンとしては、例えば、ナトリウム（Ｎａ^＋）、カリウム（Ｋ^＋）、マグネシウム（Ｍｇ^２＋）、カルシウム（Ｃａ^２＋）、亜鉛（Ｚｎ^２＋）、及びアルミニウム（Ａｌ^３＋）が挙げられる。適切なアミン類としては、例えば、アルギニン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、及びプロカインが挙げられる。有用な酸性付加塩類及び塩基性塩類の議論については、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらの文献Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． （１９７７） ６６：１−１９を参照のこと；また、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈの薬理学的塩、特性及び利用のハンドブック（２００２）を参照のこと。

【0091】

薬剤的に許容できる塩は、様々な方法を用いて調整してもよい。例えば、式１の化合物を適切な酸又は塩基と反応させて、所望の塩を得てもよい。また、式１の化合物の前駆体を酸若しくは塩基と反応させて、酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去するか、又は前駆体のラクトン若しくはラクタム基を開いてもよい。更に、式１の化合物の塩を、適切な酸若しくは塩基で処理を行い、又はイオン交換樹脂と接触させることで、別の塩に転換してもよい。次いで、反応後、溶液から沈殿する場合には、濾過により、又は蒸発させて塩を回収することにより、塩を単離してもよい。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。

【0092】

式１の化合物は、完全に非結晶性から完全に結晶性に及ぶ固体の連続体で存在してもよい。用語「非結晶性」用語は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠く状態を指し、温度に応じて、固体又は液体の物理的特性を示すことができる。一般的に、このような物質は特有のＸ線回折パターンを生じず、固体の特性を示すが、より正式には液体とみなされる。
加熱すると、状態変化、一般的には二次（「ガラス転移」）を特徴とする、固体から液体特性への変化が起こる。用語「結晶」は、物質が分子レベルで規則正しい内部構造を有し、明確なピークを持つ特有のＸ線回折パターンを生じる固相を指す。また、このような物質も、十分に加熱すると液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、相変化、一般的には一次（「融点」）を特徴とする。

【0093】

また、式１の化合物は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在することができる。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物、及び、１又は複数の薬剤的に許容できる溶媒分子（例えばエタノール）を含む分子複合体について記述する。用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物である。薬剤的に許容できる溶媒和物類には、溶剤を同位体的に置換することができるもの（例えば、Ｄ_２Ｏ、アセトン−ｄ_６、ＤＭＳＯ−ｄ_６）が挙げられる。

【0094】

有機化合物の溶媒和物類及び水和物類について現在認められている分類体系は、単離部位、チャネル、及び溶媒和物類及び水和物類を配位した金属イオンとを識別するものである。例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ （１９９５）、Ｋ． Ｒ． Ｍｏｒｒｉｓ （Ｈ． Ｇ． Ｂｒｉｔｔａｉｎ ｅｄ．）著を参照のこと。単離部位の溶媒和物類及び水和物類は、有機化合物の分子を介在させることにより、溶媒（例えば、水分子）が互いの直接接触から単離されているものである。チャンネル溶媒和物類では、溶媒分子は、格子チャネルに存在し、他の溶媒分子に隣接している。溶媒和物類を配位した金属イオンにおいて、溶媒分子は金属イオンに結合される。

【0095】

溶媒又は水が密接に結合しているとき、複合体は湿度とは無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物類及び吸湿性化合物のような、溶媒又は水の結合が弱いとき、水又は溶媒含有量は、湿度及び乾燥条件に依存することになる。このような場合、非化学量論が、一般的に認められるであろう。

【0096】

また、式１の化合物は、多成分複合体（塩類及び溶媒和物類以外）として存在し、化合物（薬剤）及び少なくとも１つの他の成分が、化学量論的、又は非化学量論的な量で存在する。この種の複合体には、クラスレート（薬物−宿主包接複合体）及び共結晶が含まれる。後者は、非共有結合の相互作用を通じて供に結合された中性分子成分の結晶性の複合体として一般的に定義されるが、塩を備えた中性分子の複合体でも可能である。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、又は成分と供に物理的に粉砕することによって作成してもよい。例えば、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． （２００４） １７：１８８９−１８９６、Ｏ． Ａｌｍａｒｓｓｏｎ及びＭ． Ｊ． Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著を参照のこと。多成分複合体の一般的な総説については、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． （１９７５） ６４（８）：１２６９−８８、Ｊ． Ｋ． Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著を参照のこと。

【0097】

適切な条件下に置かれたとき、式１の化合物は、中間状態（中間相又は液晶）で存在してもよい。中間状態は、真の結晶の状態と真の液体状態（溶融体又は溶液のいずれか）との間にある。温度変化の結果として発生する液晶性は「サーモトロピック」とみなされ、水又は別の溶媒などの第二の成分の添加から生じる液晶性は「リオトロピック」とみなされる。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」とみなされ、極性のイオン部分（例えば、−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋、−ＣＯＯ⁻Ｋ^＋、−ＳＯ_３⁻Ｎａ^＋）、又は極性の非イオン部分（−Ｎ⁻Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３など）を持つ分子を含む。例えば、Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ （４ｔｈ ｅｄ， １９７０）、Ｎ． Ｈ． Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ及びＡ． Ｓｔｕａｒｔ著を参照のこと。

【0098】

式１の化合物、及び明細書において示された化合物を含む化合物に対する全ての言及には、一般に、多形、晶癖、プロドラッグ、代謝物質、立体異性体、及びそれらの互変異性体と同様に、それらの同位体標識された化合物の全てが含まれる。

【0099】

「プロドラッグ」とは、薬理活性がほとんどない、又はまったくない化合物を指し、生体内で代謝させるとき、所望の薬理活性を有する化合物に転換を起こす化合物を指す。プロドラッグは、例えば、Design of Prodrugs (1985)、H.Bundgaar著に記載されたとおり
、「プロ成分」を持つ薬理的に活性な化合物に存在する適切な官能基の置換により調整してもよい。プロドラッグとしては、例えば、エステル、エーテル、又は、カルボン酸、水酸基、若しくはアミノ官能基をそれぞれ有する式１の化合物のアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグに関する更なる議論については、例えば、“Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ” ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ １４ （１９７５）、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ． Ｓｔｅｌｌａ著、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ （１９８７）、Ｅ． Ｂ． Ｒｏｃｈｅら著を参照のこと。

【0100】

「代謝物質」とは、薬理的に活性な化合物の投与で生体内に形成された化合物を指す。例として、ヒドロキシメチル、水酸基、二級アミノ、一級アミノ、フェノール、並びにメチル基、アルコキシ基、三級アミノ基、二級アミノ基、フェニル基、及びアミド基をそれぞれ有する式１の化合物のカルボン酸誘導体が挙げられる。

【0101】

本明細書に記載される特定の化合物は、立体異性体を有してもよい。これらの化合物は、単一の光学異性体（エナンチオピュアな化合物）、又は光学異性体の混合物（富化されたラセミ化合物の試料）として存在してもよく、試料中の別の光学異性体に対して、相対的に過剰な特定の１つの光学異性体に応じて、光学活性を示してもよい。このような立体異性体は、重ねることができない鏡像であるが、不斉軸、又は１つ若しくは複数の不斉中心（つまりキラリティー）を有する。他の化合物は鏡像ではない立体異性体であってもよい。このような立体異性体は、ジアステレオ異性体として知られているが、キラル、又はアキラル（不斉中心を含まない）であってもよい。それらには、シス／トランス（又は、Ｚ／Ｅ）立体異性体が可能なようなアルケニル、若しくは環式基を含有する分子、又は単一の立体中心の反転が、対応するジアステレオ異性体を生じる２つ以上の立体中心を含有する分子が含まれる。記述のない限り、又は明らかではない限り（例えば、立体結合、立体中心記述子などの使用を介して）、本発明の範囲、及び開示には、一般的に、それらが各々、純粋である（例えば、エナンチオピュアである）か、又は混合物である（例えば、鏡像異性的に富化された、又はラセミの）かにかかわらず、参照化合物、及びその立体異性体が含まれる。

【0102】

幾何（シス／トランス）異性体は、クロマトグラフィー及び分別再結晶のような従来技術によって分離してもよい。

【0103】

化合物の個々の光学異性体は、適切な光学的に純粋な前駆体からキラル合成によって作成してもよく、又は、例えば、キラルのＨＰＬＣを用いて、ラセミ化合物（又は塩、若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割によって単離してもよい。或いは、ラセミ化合物（又はラセミ化合物の前駆体）は、適切な鏡像異性的に純粋な化合物（例えば、酸又は塩基）と反応させて、１組のジアステレオ異性体を得てもよく、それぞれ単一の光学異性体から構成され、例えば、分別再結晶又はクロマトグラフィーによって分離してもよい。所望の光学異性体は、その後、適切なジアステレオ異性体から再生される。しばしば、所望の光学異性体は、十分な量（例えば、一般的に少なくとも約８５％ｅｅ、ある場合では、少なくとも約９０％ｅｅ）で利用可能なとき、適切な溶媒中（例えば、ＡＣＮ）で再結晶によ
って更に富化されてもよい。立体異性体を分離するための技術に関する更なる議論については、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （１９９４）、Ｅ． Ｌ． Ｅｌｉｅｌ及びＳ． Ｈ． Ｗｉｌｅｎ著を参照のこと。

【0104】

「互変異性体」とは、低いエネルギー障壁によって相互転換できる構造異性体を指す。互変体の異性（互変異性）は、例えば、イミノ、ケト若しくはオキシム基を含有する化合物において陽子互変異性の形態、又は芳香族部分を含有する化合物において原子価互変異性の形態をとってもよい。

【0105】

また、本明細書に記載された化合物には、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然界にある原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置換される、薬剤的に許容できる全ての同位体変異が含まれる。式１の化合物に含有に適している同位体には、例えば、^２Ｈと^３Ｈなどの水素の同位体；^１１Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃなどの炭素の同位体；^１３Ｎ及び^１５Ｎなどの窒素の同位体；^１５Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏなどの酸素の同位体；^３５Ｓなどの硫黄の同位体；^１８Ｆなどのフッ素の同位体；^３６Ｃｌなどの塩素の同位体、並びに^１２３Ｉ及び^１２５Ｉなどのヨウ素の同位体が挙げられる。同位体変異（例えば、重水素、^２Ｈ）の使用は代謝安定性の向上、例えば生体内での半減期の増加、又は必要投薬量の減少の結果として生じるいくつかの治療上の利点をもたらし得る。更に、開示された化合物のある同位体変異は、放射性同位体（例えば、トリチウム、^３Ｈ、又は^１４Ｃ）を取り込むことができ、薬剤、及び／又は基質組織分布の研究に有用となり得る。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎなどの陽電子放出同位体を用いた置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。同位体標識化合物は、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、本開示の他の箇所に記載したプロセスと類似したプロセスによって作成することができる。

【0106】

化学式１の化合物は、以下に記載する技術を使用して調製し得る。スキーム及び例の幾つかでは、例えば、酸化、還元などを含む一般の反応、分離技術（抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、結晶化など）、及び分析手順の詳細を省略し得る。それら詳細は、有機化学分野の当業者に公知である。そのような反応及び技術詳細は、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （１９９９）、及びＭｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ
ａｎｄ ｏｔｈｅｒｓ編の複数巻からなるシリーズ、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ （１９７４ ｅｔ ｓｅｑ．）を含む、多くの論文に見出すことができる。出発物質及び試薬は、商業的な供給元からを入手するか、又は文献の方法を使って調製し得る。反応スキームの幾つかでは、化学変換によって生ずる微量の生成物（例えば、エステルの加水分解からのアルコール、二塩基酸の脱炭酸からのＣＯ_２など）を省略し得る。くわえて、幾つかの例では、反応中間体を、分離又は精製すること無しに（すなわち、そのままで）、それに続く工程で使用し得る。

【0107】

以下の反応スキーム及び例の幾つかでは、特定の化合物を、保護基を使用して調製することができ、それらは、保護基を使用しなければ反応する部位での望ましくない化学反応を防止する。また、保護基を、溶解度を増すため、又は別の面では化合物の物理的性質を変更するために使用し得る。保護基戦略の考察、保護基を導入及び除去するための材料及び方法についての説明、ならびに、例えばアミン基、カルボン酸基、アルコール基、ケトン基、アルデヒド基など、一般の官能基に対する有用な保護基について編集したものに関しては、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９９） ａｎｄ Ｐ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ （２０００）を参照のこと。

【0108】

一般に、本明細書全体にわたって記載された化学変換は、特定の反応では１つ以上の反応物質を過度に使用することから恩恵を受け得るが、反応物質の実質的な化学量論量を使用して実施してよい。くわえて、本明細書の全体にわたって開示された反応の多くは、大体、室温（ＲＴ）及び常圧で実施し得るが、反応速度論、収率などに依存して、幾つかの反応は、高圧で行なったり、より高い温度（例えば、還流条件）、又はより低い温度（例えば、-７８℃〜０℃）を用いてよい。本開示中の、化学量論量の範囲、温度範囲、ｐＨ
範囲などに対するいかなる参照は、「範囲」という語が明示的に使用されるか否かのいずれにせよ、その示された端点を含む。

【0109】

また、化学変換の多くは、１つ以上の適合溶媒を用いてよく、それらは、反応速度及び収率に影響を与え得る。反応物質の特質に依存して、１つ以上の溶媒は、極性プロトン性溶媒（例えば、水）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、又は幾つかの組合せであり得る。代表的な溶媒としては、飽和脂肪族炭化水素（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素）；脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ブタン−１−オール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、ペンタン−１−オール、３−メチル−ブタン−１−オール、ヘキサン−１−オール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−ブトキシ−エトキシ）−エタノール）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシ−エタン、１，２−ジエトキシ−エタン、１−メエトキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタン、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）；エステル（酢酸メチル、酢酸エチル）；窒素含有溶媒（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−ピロリドン、ピリジン、キノリン、ニトロベンゼン）；硫黄含有溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ−チオフェン−１，１，−ジオキシド）；及びリン含有溶媒（例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド）が挙げられる。

【0110】

以下のスキームでは、置換基識別子（例えば、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｌ^１及びＬ^２）は、式１について上記で定義したものである。しかしながら、前述のように、出発物質及び中間体の幾つかは、保護基を含み、それは、最終の生成物を得る前に除去される。そのような場合、置換基識別子とは、式１で定義される部分、及び適当な保護基をもつそれらの部分を指す。例えば、スキームにおける出発物質又は中間体としては、反応する可能性のあるアミンを有する部分Ｒ^３を含んでもよい。そのような場合、Ｒ^３は、例えば、アミンに結合したＢｏｃ基又はＣｂｚ基を含有する部分又は含有しない部分を含むことになる。

【0111】

スキーム１は、化合物１−５を調製する方法を説明する。出発物質１−０（例えば、メチル６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート）を、高温（例えば、９５〜１０５℃）にて、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下において、反応性溶媒として三塩化ホスホリルを使用して塩素化し、メチルピリミジンカルボキシレート１−１を得る。続いて、中間体１−１の２−クロロ基及び４−クロロ基を、適切な置換アミンでの処理を介して置換する。スキーム１に示すように、２−クロロ基を、極性非プロトン有機溶媒（例えば、ＡＣＮ又はＴＨＦ）中で、Ｅｔ_３Ｎ又はＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）などのヒンダード塩基の存在下において、Ｒ^４−ＮＨ_２（例えば、置換アニリン）と反応させ、中間体１−２を得る。反応は、高温（例えば、９０℃又は還流条件）にて実施してよい。類似の方法では、４−クロロ基をＲ^３−ＮＨ_２で置
換し、中間体１−３を得る。２番目の置換を、高温（例えば、９０℃又は還流条件）にて、極性非プロトン有機溶媒（例えば、ＤＭＡ又はＤＭＦ）中で、ヒンダード塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ又はＤＩＰＥＡ）の存在下において実施する。

【化2】

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【0112】

スキーム１は、中間体１−３を環化する２つの方法を示す。１つの方法では、中間体１−３をＳｅＯ_２（２〜４ｅｑ）で、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中で、還流条件下（例えば、約１００℃）において酸化し、ケトン（又はアルデヒド）中間体を得る（図示せず）。それに続いて、ＭｅＯＨ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｅｑ）又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの弱い還元剤の存在下における２，４−ジメトキシベンジルアミンとの反応によって、還元的アミノ化を介して、直ちに又は約５０℃の加熱のいずれかで、１−４に環化するアミノ中間体を得る。中間体１−４を６０℃にて、酸（例えば、ＴＦＡ）で処理することによって、ジメトキシベンジル基を除去することができ、所望の化合物１−５を得る。第２の方法では、中間体１−３を、ＣＣｌ_４中で 反応開始剤（例えば、過酸化ジベンゾイル又はＡＩＢＮ）の存在下において、ＮＢＳなどの臭素化剤で処理する。反応混合物を還流することによって、中間体１−６を得て、それを、ＴＨＦ中でアンモニアの供給源（例えば、水酸化アンモニウム）で処理し、１−５を得る。

【化3】

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【0113】

スキーム２は、化合物２−８を調製する方法を提供する。出発物質２−０（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）酢酸）を、ＤＣＣ（１〜１．５ｅｑ）及びジクロロメタンなどの有機溶媒の存在下において、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１〜１．５ｅｑ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１〜１．５ｅｑ）と反応させ、中間体 ２−１を得る。それに続いて、約５０℃における、ＥｔＯＨ中の２，４−ジメトキシベンジルアミン（１ｅｑ）での２−１の処理によって、イミン２−２を得て、それを、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中に再溶解させて分離し、約８０℃で活性化してカルボニルイソシアン酸塩（例えば、カルボニルイソシアネートクロリド（ｃａｒｂｏｎｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、１ｅｑ）で処理し、中間体２−３を得る。２−３を酸（例えば、室温〜６０℃にてＴＦＡ）で処理することによって、ジメトキシベンジル基を除去し、中間体２−４を得て、続いて、それを、還流条件（例えば、約１００℃）にて、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ_３）と反応させ、中間体２−５を得る。適切な置換アミン（Ｒ^４−ＮＨ_２及びＲ^３−ＮＨ_２）との２つのクロロ基の段階的置換によって、中間体２−６及び２−７を得る。ＥｔＯＨ中のヒドラジン水和物（４〜５ｅｑ）での、中間体２−７の加熱（例えば、約６５℃）を伴う処理によって、化合物２−８を得る。

【化4】

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【0114】

スキーム３は、化合物２−８を調製する別の方法を提供する。出発物質３−０（２，４，６−トリクロロピリミジン）を、−７８℃にて、乾燥ＴＨＦ中で、（ジイソプロピルアミン及びｎ−ＢｕＬｉから新たに作製するか、又は購入した）ＬＤＡなどの強塩基で処理し、続いてドライアイスで急冷する。混合物を室温に暖め、撹拌して、中間体３−１を得る。適切な置換アミン（Ｒ^４−ＮＨ_２、１ｅｑ）での、ヒンダード塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ又はＤＩＰＥＡ、２ｅｑ）及び極性非プロトン有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下における処理を介するクロロ基の置換によって、中間体３−２を得る。それに続く、ＭｅＩ（１〜１．５ｅｑ）及び塩基（例えば、重炭酸ナトリウム、１．５〜３ｅｑ）での、３−２の処理によって、エステル３−３を生じ、それを、２つの異なる経路を通して化合物２−８に処理し得る。１つの経路では、中間体３−３は、例えば、適切な置換アミン（Ｒ^３−ＮＨ_２、１〜１．１ｅｑ）での、ヒンダード塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）及び極性非プロトン有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下における処理を受け、中間体３−４及び異性体を得る。分離に続いて、中間体３−４を、ＤＭＦ中で、約９０℃にて、シアン化亜鉛（０．５〜１ｅｑ）及び触媒量（１０％）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させ、ニトリル３−５を得る。ＥｔＯＨ中の、炭素（５〜１０％）に接するＰｄ及び触媒量のＨＣｌを使用した水素化を介する、ニトリル基のアミンへの還元によって、重炭酸ナトリウムでの処理で２−８を得る。

【0115】

代替的な経路では、最初に、シアン化亜鉛（０．５〜１ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｅｑ）、及び極性非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＦ）の混合物を、電子レンジで、約１２０℃にて、約１時間加熱することによるパラジウム触媒シアン化を介して、中間体３−３をニトリル３−６に変換する。分離に続いて、中間体３−６を、室温にて、適切な置換アミン（Ｒ^３−ＮＨ_２、１〜１．５ｅｑ）での、極性非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＦ）中での、ヒンダード塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ
）の存在下における反応を介して、３−５に変換する。上記のように、３−５のニトリル基の還元及びそれに続く環化によって、化合物２−８を得る。

【0116】

スキーム４は、化合物４−６を調製する方法を示す。出発物質４−０（２，６−ジ−ハロ−３−ヨードピリジン）の、−７８℃のＴＨＦ中のＬＤＡ、それに続くドライアイスでの急冷による指向性オルト−リチオ化を介するリチオ化によって、４−１を得て、続いて、室温にて、ＭｅＩ及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用してエステル化する。スキーム３のように、中間体４−２のヨード基を、パラジウム触媒シアン化を介して、ニトリル基に変換し、４−３を得る。適切な置換アミン（Ｒ^４−ＮＨ_２及びＲ^３−ＮＨ_２）との２つのクロロ基の段階的置換によって、中間体４−４及び４−５を得る。スキーム３に示した閉環工程のように、水素化、それに続く環化によって、化合物４−６を得る。

【0117】

【化5】

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【0118】

スキーム５は、化合物５−４を調製する方法を示す。出発物質１−１（メチル２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシレート）を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２など）、塩基（例えば、ＫＦ又はＮａ_２ＣＯ_３）、及び有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦなど）の存在下において、芳香族ボロン酸又はホウ酸塩（例えば、Ｒ^４−Ｂ（ＯＲ^１３）_２、式中、Ｒ^４は、Ｃ_６−１４アリール又はＣ_１−９ヘテロアリール、及び例えば、Ｒ^１３は、各々、Ｈ又はＣ_１−４アルキル）と反応させる。鈴木型カップリングを高温（例えば、約９０℃）にて実施し、中間体５−１を得る。適切な置換アミン（Ｒ^３−ＮＨ_２）でのクロロ基の置換によって、中間体５−２を得る。スキーム１のように、ピリミジン上のメチル基を、有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で、還流条件下において、ＳｅＯ_２（２〜４ｅｑ）で酸化し、アルデヒド中間体を得て、続いて、それを、弱い還元剤（例えば、約１．５ｅｑのＮａＣ
ＮＢＨ_３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）の存在下において、ＭｅＯＨ中で、２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応させ、還元的アミノ化を介して、直ちに又は約５０℃の加熱のいずれかで、５−３に環化するアミノ中間体を得る。中間体５−３を酸（例えば、ＴＦＡ）で約６０℃にて処理することによって、化合物５−４を得る。

【化6】

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【0119】

スキーム６は、化合物６−３を調製する方法を示す。上記の方法を使用して（メチル２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシレート）から調製し得る出発物質６−０を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２など）、塩基（例えば、ＫＦ又はＮａ_２ＣＯ_３）、及び有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥなど）の存在下において、芳香族ボロン酸又はホウ酸塩（例えば、Ｒ^３−Ｂ（ＯＲ^１３）_２、式中、Ｒ^３は、Ｃ_６−１４アリール又はＣ_１−９ヘテロアリール、及び例えば、Ｒ^１３は、Ｈ又はＣ_１−４アルキル）と反応させる。鈴木型カップリングを高温（例えば、約９０℃）にて実施し、中間体６−１を得る。ピリミジン上のメチル基を、有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で、還流条件下において、ＳｅＯ_２（２〜４ｅｑ）で酸化し、アルデヒド中間体を得て、続いて、それを、弱い還元剤（例えば、約１．５ｅｑのＮａＣＮＢＨ_３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）の存在下において、ＭｅＯＨ中で、２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応させ、中間体６−２を得る。６−２を酸（例えば、ＴＦＡ）で約６０℃にて処理することによって、化合物６−３を生ずる。

【化7】

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【0120】

スキーム７は、化合物７−２、７−３、７−４、７−５、及び７−６を調製する方法を説明する。上記の方法を使用して調製し得る、出発物質７−０を、ＮＢＳ又はＮＩＳと反応させ、ハロ−ピリジン中間体７−１（Ｙ^１はＢｒ又はＩ）を得ることができることができる。スキーム３のように、中間体７−１のハロ基を、パラジウム触媒シアン化を介して、ニトリル基に変換し、７−２を得る。続いて、化合物７−２を、グリニャール試薬（Ｒ^７−ＭｇＢｒ）と反応し、イミン中間体（図示せず）を得て、それを酸加水分解し、化合物７−３を生じる。代替的に、ハロ−ピリジン中間体７−１を、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、化学量論量の塩基（例えば、ＮａＯｔ−Ｂｕ）、及び有機溶媒（例えば、ジオキサン、トルエンなど）の存在下で、高温（例えば、約１００℃）にて、ＮＨＲ^８Ｒ^９と反応させ得る。ブッフバルト−ハートウィッグカップリングにより、ヘテロアリールアミン７−４を得る。くわえて、７−１は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２）、銅（Ｉ）助触媒（例えば、ＣｕＩ）、及びアミン塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ）の存在下において、室温にて、末端アルキン（ＨＣ≡Ｒ^１３、例えば、Ｒ^１３がＨ又はＣ_１−４アルキル）と反応し得る。薗頭カップリングに続いて、アルキン部分の還元によって、例えば、Ｃ_１−５アルキルであるＲ^５をもつ化合物７−５を生ずる。出発物質７−１を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２など）、塩基（例えば、ＫＦ又はＮａ_２ＣＯ_３）、及び有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦなど）の存在下において、芳香族ボロン酸又はホウ酸塩（例えば、Ｒ^５−Ｂ（ＯＲ^１３）_２、式中、Ｒ^５は、Ｃ_１−９ヘテロアリール、及びＲ^１３は、Ｈ又はＣ_１−４アルキル）と反応させ得る。鈴木型カップリングを高温（例えば、約９０℃）にて実施し、Ｃ_１−９ヘテロアリールであるＲ^５をもつ化合物７−５を得る。

【化8】

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【0121】

スキーム７に示すように、代替的に、化合物７−０を、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）又は有機溶媒の混合物（例えば、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ）中で、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ジテトラフルオロボラート）などのフッ素化剤で処理し、フルオロ−ピリジン誘導体７−６（Ｙ^２はＦ）を得ることができる。同様に、７−０を、非プロトン溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、ＮＣＳなどの塩素化剤で処理し、クロロピリジン誘導体７−６（Ｙ^２はＣｌ）を得ることができる。

【0122】

スキーム８は、化合物４−６を調製する代替的な方法を示す。出発物質８−０（２−クロロ−３−ヨードピリジン）は、ＴＨＦ中の、７８℃におけるＬＤＡとの処理を介して、オルト指向性リチオ化を受ける。ドライアイスでの急冷により８−１を得て、続いて、室温にて、ヨードメタン及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用してエステル化する。スキーム４のように、中間体８−２のヨード基を、パラジウム触媒シアン化を介するか、又は適した溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡなど）中の、高温における、シアノ銅もしくはシアン化亜鉛での処理を通して、ニトリル基に変換する。Ｒ^４置換基を鈴木反応を使用して８−３に付加し、中間体８−４を得る。過酸化水素／尿素複合体での処理を介するピリジン部分のＮ−酸化によって、活性化した中間体８−５を得て、それを、高温（例えば、９０−１００℃）にて、リンオキシ塩素との反応を通して塩素化する。適切な置換アミン（Ｒ^３−ＮＨ_２）との反応を介する８−６上のクロロ基の置換によって、中間体８−７を得る。それに続く、パラジウム接触水素化を通した還元及び環化によって、化合物４−６を得る。

【化9】

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【化10】

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【0123】

スキーム９は、合成物９−５の合成を示す。出発物質９−０（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸）を、ＴＨＦ中の、７８℃におけるＬＤＡとの処理を介して、リチオ化する。ＤＭＦでの急冷によって、アルデヒド中間体９−１を得て、それは、アミン（例えば、２，４−ジメトキシフェニルメタンアミン）及び還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）との反応を通して、還元的アミノ化を受ける。結果として生じるアミノ酸（図示せず）を、アミドカップリングを介して環化し、そのカップリングには、適したカップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＣＣなど）、触媒（ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰなど）、及び溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＣＭなど）を用いる。前述のスキームにように、適切なアミン（Ｒ^３−ＮＨ_２）での、化合物９−２クロロ基の置換によって、中間体９−３を得て、続いて、それを、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２など）、塩基（例えば、ＫＦ又はＮａ_２ＣＯ_３）、及び有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦなど）の存在下において、芳香族ボロン酸又はホウ酸塩（例えば、Ｒ^４−Ｂ（ＯＲ^１３）_２）と反応させる。鈴木カップリングに続いて、高温（例えば、４０〜６０℃）におけるＴＦＡでの９−４の処理によって、９−５を作り出す。

【化11】

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【0124】

スキーム１０は、化合物１−５を調製する別の方法を示す。最初に、化合物１−２のクロロ基を、ナトリウムメタンチオレートで置換して、１０−１を得る。スキーム１のように、中間体１０−１を、ＳｅＯ_２で酸化し、ケトン（又はアルデヒド）中間体を得て（図示せず）、それを、還元剤の存在下において、２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応させ、還元的アミノ化を介して、１０−２に環化するアミノ酸中間体を得る。メチルチオ基を、ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）を使用して、メチルスルホニルに変換し、それを、適切なアミン（Ｒ^３−ＮＨ_２）で置換し、中間体１０−４を得る。１０−４を酸（例えば、ＴＦＡ）で高温（例えば、４０〜６０℃）にて処理することによって、化合物１−５を得る。

【化12】

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【0125】

スキーム１１は、合成物９−５の代替的な合成を示す。出発物質１１−０（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル）を、高温（例えば、約６５℃）における、濃硫酸での処理によって、加水分解し、アミド１１−１を得て、それを、約０℃におけるＬｉＨＭＤＳでの処理、又は−７８℃におけるＴＨＦ中でのＬＤＡでの反応を介して、リチオ化する。ＤＭＦでの急冷によって、アルデヒド中間体１１−２を得て、それを、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の、還元剤（例えば、トリエチルシラン）及び酸（例えば、ＴＦＡ）での処理によって、ラクタム１１−３に還元する。ラクタム１１−３上のＢｏｃ保護基の付加に続いて、適切なアミン（Ｒ^３−ＮＨ_２）との反応を介する化合物１１−４上のクロロ基の置換によって、中間体１１−５を得る。続いて、中間体を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３など）、随意のリガンド（例えば、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル）、塩基（例えば、ＫＦ又はＮａ_２ＣＯ_３）、及び有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦなど）の存在下において、芳香族ボロン酸又はホウ酸塩（例えば、Ｒ^４−Ｂ（ＯＲ^１３）_２）と反応させ、化合物１１−６を得る。鈴木反応を、高温（例えば、９０〜１６０℃）にて、従来の加熱をするか、マイクロ波照射を介するかのいずれかで、実施する。代替的に、化合物１１−５を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）及び有機溶媒（例えば、トルエン）の存在下において、高温（例えば、約１００℃）にて、芳香族スズ試薬（例えば、Ｒ^４−Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）_３）と反応し得る。鈴木又はスティルカップリングに続いて、酸（例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌ）での、室温もしくは上記（例えば、約２０〜６０℃）における、１１−６の処理によって、９−５を作り出す。

【0126】

上記で名前を挙げた化合物を含む、式１の化合物、及びそれらの薬剤的に許容できる複合体、塩、溶媒和物及び水和物は、それらのｐＨ全域にわたる溶解度及び溶液安定性、浸透性などを含む生物薬学的性質について評価し、適切な剤形及び投与の経路を選択しなければならない。薬剤使用を意図する化合物は、結晶質又は非晶質生成物として投与することができ、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、蒸発乾燥、マイクロ波乾燥又は高周波乾燥などの方法によって、例えば固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ ｐｌｕｇｓ）、粉末又はフィルムとして得ることができる。

【0127】

式１の化合物は、単独で、又は互いに組み合わせて、もしくは化学式１の化合物と異なる薬理活性化合物の１つ以上と組合せて投与され得る。一般に、１つ以上のこれら化合物は、１つ以上の薬剤的に許容できる賦形剤を伴う医薬組成物（製剤）として投与される。賦形剤の選択は、とりわけ、特定の投与形態、溶解度及び安定性へのその賦形剤の影響、ならびに剤形の特質に依存する。有用な医薬組成物及びそれらを調製する方法は、例えば、Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ （ｅｄ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０ｔｈ ｅｄ．，
２０００）に見い出され得る。

【0128】

式１の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与は、嚥下を含み、その場合は、化合物は消化管を経て血流に入り得る。代替的に又はくわえて、経口投与は、化合物が口の粘膜を通して血流に入るように、粘膜投与（例えば、口腔、舌下、舌上投与）を含み得る。

【0129】

経口投与に適した製剤としては、錠剤、多粒子もしくはナノ粒子、液体又は粉末を含有する軟又は硬カプセル剤、液体が充填され得るトローチ剤、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、ゲル剤、急速分散剤形、フィルム剤、オビュール剤（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレー剤、ならびに口腔もしくは粘膜付着性貼付剤などの固体、半固体及び液体系が挙げられる。液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。そのような製剤は、軟又は硬カプセル剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られた）中の充填剤として用いられてよく、典型的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油）と、１つ以上の乳化剤、懸濁化剤又はその両方を含む。また、液体製剤は、（例えばサシェからの）固体の再構成によって調製され得る。

【0130】

また、式１の化合物は、Ｌｉａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ （２００１） １１（６）：９８１−９８６に記載されているものなど、速溶性、速崩壊性の剤形でも使用し得る。

【0131】

錠剤剤形では、投与量に応じて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は剤形の約１重量％〜約８０重量％、より典型的には剤形の約５重量％〜約６０重量％を占め得る。ＡＰＩにくわえて、錠剤は、１つ以上の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、酸化防止剤、着色剤、香料、防腐剤、及び矯味剤を含み得る。崩壊剤の例としては、グリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ_１−６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化でんぷん、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約５重量％〜約２０重量％を占めることになる。

【0132】

結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースな
らびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン及びリン酸水素カルシウム二水和物などの賦形剤も含有し得る。

【0133】

錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素及びタルクなどの流動促進剤も含み得る。存在する場合、界面活性剤は錠剤の約０．２重量％〜約５重量％を占め、流動促進剤は錠剤の約０．２重量％〜約１重量％を占め得る。

【0134】

また、錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含有し得る。滑沢剤は、錠剤の約０．２５重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３重量％を占め得る。

【0135】

錠剤配合を、直接又はローラー圧縮によって固めて、錠剤を形成し得る。代替的に、錠剤配合又は配合の一部を、湿式造粒、乾式造粒、もしくは溶融造粒、溶解凝固又は押出した後、錠剤化し得る。望ましい場合は、配合前に、１つ以上の成分をスクリーニング又は製粉又はその両方によってある大きさに形成し得る。最終的な剤形は、１つ以上の層を含んでよく、コーティングされていても、コーティングされていなくても、又はカプセル化されてもよい。例示的な錠剤は、最大約８０％のＡＰＩ、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤及び約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有し得る。配合、造粒、製粉、スクリーニング、錠剤化、コーティングについての考察、及び、薬品を調製する代替的な技術の説明に関して、Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ （ｅｄ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０ｔｈ ｅｄ．， ２０００）； Ｈ． Ａ． Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ． （ｅｄ．），
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ， Ｖｏｌ． １−３ （２ｄ ｅｄ．， １９９０）； ａｎｄ Ｄ． Ｋ． Ｐａｒｉｋｈ
＆ Ｃ． Ｋ． Ｐａｒｉｋｈ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ８１ （１９９７）を参照のこと。

【0136】

ヒト又は動物に使用するための摂取可能な経口フィルムは、速やかに溶解し得るか、又は粘膜付着性であり得る、柔軟で、水溶性又は水膨潤性である薄いフィルム剤形である。ＡＰＩにくわえて、典型的なフィルムは、１つ以上のフィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤又は乳化剤、粘度変性剤及び溶媒を含む。他のフィルム成分としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤及び調味料、防腐剤、唾液刺激剤（ｓａｌｉｖａｒｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、冷却剤、共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔｓ）（例えば、油）、軟化剤、充てん剤、消泡剤、界面活性剤、及び矯味剤が挙げられ得る。製剤の幾つかの成分は、１つより多い機能を果たし得る。

【0137】

投与量要件にくわえて、フィルム中のＡＰＩの量は、その溶解度に依存し得る。水溶性の場合、典型的に、ＡＰＩはフィルム中の非溶媒成分（溶質）の約１質量％〜約８０質量％、フィルム中の溶質の約２０質量％〜約５０質量％を占めることになる。溶けにくいＡＰＩは、より大きな割合の組成、典型的に、フィルム中の非溶媒成分の最大約８８質量％まで含み得る。

【0138】

フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質又は合成親水コロイドから選択され、典型的に、フィルムの約０．０１質量％〜約９９質量％、又は約３０〜約８０質量％
を占め得る。

【0139】

フィルム剤形は、典型的に、剥離可能な基底支持体又は紙上にコーティングされた水性のフィルムを蒸発乾燥することによって製造され、それは、乾燥オーブンもしくはトンネル（例えば、典型的に組合わせたコーティング乾燥装置）中で、凍結乾燥又は真空オーブンによって行われ得る。

【0140】

経口投与用の有用な固体製剤は、即時放出製剤及び改良された放出をする製剤を含み得る。改良された放出をする製剤としては、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム化された放出が挙げられる。好適な改良された放出をする製剤についての一般的な記載に関しては、米国特許第６，１０６，８６４号を参照のこと。高エネルギー分散、ならびに浸透圧及びコーティング粒子などの他の有用な放出技術の詳細に関して、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
Ｏｎ−ｌｉｎｅ （２００１） ２５（２）：１−１４を参照のこと。

【0141】

また、式１の化合物は、対象の血流、筋肉又は内臓に直接投与され得る。非経口投与に適した手法としては、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内及び皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、極微針を含む針注射、無針注射及び注入装置が挙げられる。

【0142】

非経口製剤は、典型的に、塩、炭水化物及び緩衝化剤（例えば、ｐＨ約３〜約９）などの賦形剤を含有し得る水溶液である。しかしながら、幾つかの適用に関して、式１の化合物は、滅菌非水溶液としてか、又は乾燥形態として、より好適に製剤化され、発熱物質を含まない滅菌水などの好適な媒剤とともに使用される。滅菌条件下における非経口製剤の調製（例えば、凍結乾燥による）は、標準製薬技術を使用して容易に達成され得る。

【0143】

非経口溶液の調製に使用される化合物の溶解度は、溶解度増強剤の取り込みなどの適切な製剤技術を通して増大させてもよい。非経口投与用の製剤は、即時放出又は改良された放出をするように製剤化され得る。改良された放出をする製剤としては、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム化された放出が挙げられる。よって、活性化合物の改良された放出を与える埋め込みデポ剤として投与するために、式１の化合物は、懸濁液、固体、半固体又はチキソトロープ液として製剤化され得る。そのような製剤の例として、薬物被覆ステント及びＰＧＬＡポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む懸濁液が挙げられる。

【0144】

式１の化合物はまた、皮膚又は粘膜に、皮内又は経皮的に、局所投与され得る。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、発泡体、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、帯具及びマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームもまた、使用され得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤もまた含まれ得る。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ．
Ｓｃｉ． ８８（１０）：９５５-９５８ （１９９９）を参照のこと。

【0145】

局所投与の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス及び極微針注射又は無針注射（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）による送達が挙げられる。局所投与用の製剤は、上記のように即時放出又は改良された放出をするように製剤化され得る。

【0146】

また、式１の化合物は、典型的には、乾燥粉末の形態、エアロゾルスプレー又は点鼻剤
として、鼻腔内又は吸入によって投与され得る。吸入器を使用して、ＡＰＩ単独か、ＡＰＩとラクトースなどの希釈剤の粉末配合か、又はＡＰＩとホスファチジルコリンなどのリン脂質を含む混合成分粒子を含む乾燥粉末を投与し得る。鼻腔内使用に関して、粉末は、生物接着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ａｇｅｎｔ）、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含み得る。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーを使用して、ＡＰＩ、ＡＰＩの分散、可溶化又は放出延長するための１つ以上の薬剤（例えば、含水エタノール又は無水エタノール）、高圧ガスとしての役割をする１つ以上の溶媒（１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなど）、及びソルビタントリオレート、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸のような有意の界面活性剤を含む溶液又は懸濁液から、エアロゾルスプレーを作り出し得る。電気流体力学を使用するアトマイザーを使用して、細かいミストを作り出し得る。

【0147】

乾燥粉末又は懸濁製剤に使用する前に、通常、薬品は、吸入によって送達するのに適したサイズ（典型的に、体積にして、９０％の粒子が、最大でも５マイクロメートル未満）に粉砕する。これは、スパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション又は噴霧乾燥などの、任意の適切な粉砕方法によって達成され得る。

【0148】

吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）又は吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）に使用するための、カプセル、ブリスター及びカートリッジ（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる）は、活性化合物の粉末混合物、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤及びＬ−ロイシン、マンニトール又は硫酸マグネシウムのような性能変性剤（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水物であっても、一水和物であってもよい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースが挙げられる。

【0149】

微細ミストを作り出すための電気流体力学を使用するアトマイザーでの使用に適切な溶液製剤は、一作動あたり約１μｇ〜約２０ｍｇのＡＰＩを含有し、作動体積は、約１μL
〜約１００μＬで変わり得る。典型的な製剤は、１つ以上の式１の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替的な溶媒としては、グリセロール及びポリエチレングリコールが挙げられる。

【0150】

吸入投与、鼻腔内投与、又はその両方のための製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して即時放出又は改良された放出をするように製剤化され得る。メントール又はレボメントール（ｌｅｖｏｍｅｎｔｈｏｌ）などの好適な香味剤、又はサッカリン又はサッカリンナトリウムのような甘味剤が、吸入／鼻腔内投与に意図された製剤に添加されてもよい。

【0151】

乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、投薬単位は、定量を送達するバルブによって決められる。単位は、典型的に、ＡＰＩの約１０μｇ〜約１０００μｇを含有する定量又は「パフ（ｐｕｆｆ）」を投与するために用意される。一日総投与量は、典型的に、約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲であり、この量は、単回投与又は、より通常は、１日を通しての分割投与で投与され得る。

【0152】

活性化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー又は浣腸の形態で、直腸又は経膣的に投与され得る。ココアバターが昔ながらの坐剤基剤であるが、さまざまな代替物が、必要に応じて使用され得る。直腸又は経膣投与用の製剤は、上記のように即時放出又は改良された放出をするように製剤化され得る。

【0153】

式１の化合物はまた、等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中で微細化された懸濁液又は溶液の点滴剤の形態で、眼又は耳に直接投与され得る。眼及び耳への投与に適した他の製剤としては、軟膏、ゲル、生物分解性インプラント（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）、非生物分解性インプラント（例えば、シリコーン）、ウエハー、レンズ及び微粒子又はニオソームもしくはリポソームのような小胞系が挙げられる。製剤は、１つ以上のポリマー、及び塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含み得る。例示的なポリマーとしては、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、及びヘテロ多糖類ポリマー（例えば、ジェランガム）が挙げられる。このような製剤はまた、イオントフォレシスによっても送達され得る。眼又は耳への投与のための製剤は、上記のように即時放出又は改良された放出をするように製剤化され得る。

【0154】

それらの溶解度、溶解速度、矯味、生物学的利用能又は安定性を改善するために、式１の化合物を、シクロデキストリン及びその誘導体ならびにポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子実体と組み合わせてもよい。例えば、ＡＰＩ−シクロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの投薬形態及び投与の経路に有用である。包接複合体及び非包複合体の両方が使用され得る。ＡＰＩとの直接複合体化に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤、すなわち、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用し得る。アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン及びガンマ−シクロデキストリンがこれらの目的のために一般的に使用される。例えば、国際公開第９１／１１１７２号、同第９４／０２５１８号及び同第９８／５５１４８号を参照のこと。

【0155】

上述したように、具体的に上記で名前を挙げた化合物を含む、式１の化合物、及びそれらの薬剤的に許容できる複合体、塩、溶媒和物及び水和物は、互いに組み合わされるか、１つ以上の他の活性薬理活性化合物と組合せて、さまざまな疾患、病態及び障害を治療し得る。そのような場合、上記の単回投与形態において組み合わされるか、組成物の同時投与に適したキットの形態で提供され得る。キットは、（１）２つ以上の別々の医薬組成物、そのうちの少なくとも１つが式１の化合物を含有し、及び（２）容器、分包ボトル又は分包ホイル小包などの２つ組成物を別々に保持するための道具を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルの包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。キットは、異なったタイプの投薬形態（例えば、経口及び非経口）を投与したり、別々の投薬間隔で異なった組成物を投与したり、又は互いに反する異なった医薬組成物を漸増するのに適している。患者のコンプライアンスを支援するために、典型的に、キットは投与の説明書を含み、記憶を助けるものを提供し得る。

【0156】

ヒト患者に投与には、特許請求及び開示された化合物の一日総投与量は、投与の経路に依存して、典型的に、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与では、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの一日総投与量を必要とする一方、静脈内投与では、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの一日総投与量のみを必要とし得る。一日総投与量は、単回投与又は分割投与で投与されえ、医師の判断で、上記に与えられた典型的な範囲から外れてもよい。これらの投薬量は、約６0〜約７０ｋｇの質量を有する平均的なヒト対象に基づい
ているが、医師は、その質量がこの体重範囲から外れる患者（例えば、乳幼児）に対して適切な投与量をに決定することができるであろう。

【0157】

上述したように、式１の化合物は、ＳＹＫの阻害がその治療に適応される障害、疾患及び病態を治療するために使用され得る。そのような障害、疾患及び病態は、一般に、ＳＹＫの阻害が治療的有用性をもたらす、対象における健康でない状態又は正常でない状態に関連する。より具体的に、そのような障害、疾患及び病態は、例えば、Ｉ型過敏症（アレルギー）反応（アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、及びアトピー性皮膚炎）；自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、全身エリテマトーデス、乾癬、及び免疫性血小板
減少性紫斑病）；肺の炎症（慢性閉塞性肺疾患）ならびに血栓症を含む、免疫系及び炎症にかかわり得る。また、式１の化合物を使用して、例えば、急性脊髄性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）、及びＴ細胞リンパ腫（例えば、末梢Ｔ細胞リンパ腫）などの血液悪性疾患、ならびに肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、膵癌、及び結腸癌などの上皮性癌（すなわち、上皮性悪性腫瘍）を含む異常な細胞増殖に関連する障害、疾患、及び病を治療し得る。

【0158】

また、上記の血液悪性疾患及び上皮性癌にくわえて、式１の化合物を使用して、とりわけ、例えば、白血病（慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ性白血病）；乳癌、泌尿生殖器癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、及び肝癌；脳腫瘍；喉頭、胆嚢、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、膀胱、頭、首、胃、気管支、及び腎臓の癌；基底細胞癌、扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、及びカポジ肉腫；骨髄腫、巨細胞腫瘍、膵島細胞腫瘍、急性及び慢性リンパ球及び顆粒球腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫、過形成性角膜神経腫瘍、マルファン体質腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ ｈａｂｉｔｕｓ ｔｕｍｏｒ）、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ ｔｕｍｏｒ）、頸部形成異常、神経芽細胞腫、網膜芽腫、骨髄異形成症候群、横紋筋肉腫、星状細胞腫、非ホジキンリンパ腫、悪性高カルシウム血症、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ ｖｅｒａ）、腺癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、リンパ腫、及び悪性黒色腫などの他のタイプの癌も治療し得る。

【0159】

また、癌にくわえて、式１の化合物を使用して、とりわけ、例えば、非悪性増殖性疾患、良性前立腺肥大、再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｓｏｓｉｓ）、過形成、滑膜増殖障害、網膜症又は他の目の新生血管障害などの異常な細胞増殖に関連するその他の疾患も治療し得る。

【0160】

また、式１の化合物を使用して、上記に列挙したものにくわえて自己免疫障害も治療し得る。そのような障害、疾患、及び状態としては、とりわけ、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病、混合性結合組織疾患、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。

【0161】

さらに、式１の化合物を使用して、例えば、喘息、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患（クローン病にくわえて潰瘍性大腸炎）、骨盤内炎症性疾患、再潅流損傷、移植による拒否反応、血管炎、及び全身性炎症反応症候群を含む炎症性の障害を治療し得る。

【0162】

また、式１の化合物を使用して、例えば関節炎などの、上記の一般的な障害１つ以上に含まれる特異的疾患も治療し得る。小児及び青年における関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身エリテマトーデス、ＳＬＥにくわえて、式１の化合物を使用して、とりわけ、例えば、強直性脊椎炎、無腐性壊死、ベーチェット病、滑液包炎、ピロリン酸カルシウム二水和物（ｄｉｈｙｒａｔｅ）結晶沈着症（偽痛風）、手根管症候群、エーラー・ダンロス症候群、線維筋痛、第５病、巨細胞腫瘍、痛風、若年性皮膚筋炎、若年性関節リウマチ、若年性脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｏｐａｔｈｙ）、ライム病、マルファン症候群、筋炎、変形性関節症、骨形成不全症、骨粗鬆症、パジェット病、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎、反射交感神経ジストロフィー症候群、強皮症、脊髄の狭窄、スティル病、及び腱炎などの他の関節炎疾患も治療し得る。

【0163】

特許請求及び開示された化合物を、免疫系、炎症、及び異常細胞増殖にかかわる障害、疾患及び病態を含む、ＳＹＫの阻害が治療に適応される障害、疾患及び病態の１つ以上を
治療するための薬理活性組成物又は治療の１つ以上と組み合わせ得る。例えば、具体的に上記で名前を挙げた化合物を含む、式１の化合物、及びそれらの薬剤的に許容できる複合体、塩、溶媒和物及び水和物は、例えば、関節リウマチ及び変形性関節症を含む関節炎を治療するため、又は、例えば急性脊髄性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫などの血液悪性疾患、ならびにＴ細胞リンパ腫、及び肺癌、膵癌、及び結腸癌などの上皮性悪性腫瘍を含む癌を治療するための化合物又は治療の１つ以上と組み合わせて、同時に、連続的に、又は別々に投与され得る。そのような組み合わせは、例えば、より少ない副作用、十分な治療を受けられていない患者集団を治療する能力の改善、又は相乗的な活性といった、著しい治療上の利点を提供し得る。

【0164】

例えば、関節炎の治療に使用する場合、式１の化合物を、１つ以上の非ステロイド性の抗炎症（ｉｎｆｌａｍａｔｏｒｙ）剤（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、コルチコステロイド、生物反応修飾物質、及びタンパク質Ａ免疫吸着療法と組み合わせ得る。代替的に又はくわえて、関節リウマチを治療する場合、式１の化合物を、１つ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と組み合わせて、変形性関節症を治療する場合、式１の化合物を、１つ以上の骨粗鬆症剤と組み合わせ得る。

【0165】

代表的なＮＳＡＩＤとしては、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク（ミソプロストール含有及び非含有）、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウム、サルサレート、及びスリンダクが挙げられる。代表的な鎮痛薬としては、アセトアミノフェン及びモルヒネサルフェート、ならびにコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、及びトラマドール、（すべて、アセトアミノフェン含有又は非含有）が挙げられる。代表的なコルチコステロイドとしては、ベタメタゾン、コーチゾンアセテート、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、及びプレドニゾンが挙げられる。代表的な生物反応修飾物質としては、アダリムマブ、エタネルセプト、及びインフリキシマブなどのＴＮＦ−α阻害剤；リツキシマブなどの選択的Ｂ細胞阻害剤；アナキンラなどのＩＬ−１阻害剤、ならびにアバタセプトなどの選択的な共刺激調節剤が挙げられる。

【0166】

代表的なＤＭＡＲＤとしては、オーラノフィン（経口金製剤）、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、金チオリンゴ酸ナトリウム（注射用金製剤）、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ）、ペニシラミン、及びスルファサラジンが挙げられる。代表的な骨粗鬆症剤としては、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、及びゾレドロン酸などのビスホスホネート；ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン、及びラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節剤；カルシトニン、エストロゲン、及び副甲状腺ホルモンなどのホルモン；ならびにアザチオプリン、シクロスポリン、及びラパマイシンなどの免疫抑制剤が挙げられる。

【0167】

関節リウマチを治療するための特に役立つ組合せとしては、式１の化合物及びメトトレキサート；式１の化合物ならびにレフルノミド、エタネルセプト、アダリムマブ、及びインフリキシマブなどの１つ以上の生物反応修飾物質；又は式１の化合物、メトトレキサート、ならびにレフルノミド、エタネルセプト、アダリムマブ、及びインフリキシマブなどの１つ以上の生物反応修飾物質が挙げられる。

【0168】

血栓（ｔｈｒｏｍｂｉｓ）及び再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｓｏｓｉｓ）の治療のために、式
１の化合物を、カルシウムチャネル遮断剤、スタチン、フィブラート、ベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、及び血小板凝集阻害剤などの心臓血管剤の１つ以上と組み合わせ得る。

【0169】

また、式１の化合物を、癌を治療するための化合物又は治療の１つ以上と組み合わせ得る。これらのとしては、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗剤、植物由来薬剤、及びトポイソメラーゼ阻害剤などの化学療法剤（すなわち、細胞毒性薬又は抗腫瘍薬）、ならびに腫瘍の増殖及び進行にかかわる特定の分子に干渉することによって癌の増殖及び広がりを阻止する分子目標薬が挙げられる。分子目標薬としては、小分子及び生物製剤の両方が挙げられる。

【0170】

代表的なアルキル化剤としては、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、及びウラシルマスタード）；アジリジン（例えば、チオテパ）；アルキルアルカン（ａｌｋｏｎｅ）スルホネート（例えば、ブスルファン）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、及びストレプトゾシン）；非古典的アルキル化剤（例えば、アルトレタミン、ダカルバジン、及びプロカルバジン）；及び白金化合物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、アクプラ、エルプラット、サトラプラチン、及び四硝酸トリプラチン）が挙げられる。

【0171】

代表的な抗生薬剤としては、アントラサイクリン（例えば、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダマイシン、ピラルビシン、バルルビシン、及びゾルビシン）；アントラセンジオン（例えば、ノバントロン及びピキサントロン）；ならびにストレプトミセス（例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、及びミトラマイシン）が挙げられる。

【0172】

代表的な代謝拮抗薬剤としては、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（例えば、アミノプテリン、メトトレキサート、及びアリムタ）；チミジル酸（ｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ）合成酵素阻害剤（例えば、ラルチトレキセド及びアリムタ）；フォリン酸（例えば、ロイコボリン）；アデノシンデアミナーゼ抑制剤（例えば、ペントスタチン）；ハロゲン化された／リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、クラドリビン、クロファラビン、及びフルダラビン）；チオプリン（例えば、チオグアニン及びメルカプトプリン）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、及びフロキシウリジン）；ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、シタラビン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ゲムシタビン）；低メチル化剤（例えば、アザシチジン及びデシタビン）；ならびにリボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素）；ならびにアスパラギン枯渇剤（例えば、アスパラギナーゼ）が挙げられる。

【0173】

代表的な植物由来薬剤としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、及びビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、ならびにタキサン（例えば、タキソテール、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、及びテセタキセル）が挙げられる。

【0174】

代表的なＩ型トポイソメラーゼ阻害剤としては、ベロテカン、イリノテカン、ルビテカン、及びトポテカンなどのカンプトテシンが挙げられる。代表的なＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤としては、エピポドフィロトキシンの誘導体である、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、及びテニポシドが挙げられる。

【0175】

分子標的治療としては、サイトカイン及び他の免疫調節剤などの生物製剤が挙げられる。有用なサイトカインとしては、インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、及び２
３を超えるその関連したサブタイプを含む、インターフェロンが挙げられる。他のサイトカインとしては、顆粒球コロニー刺激因子（ＣＳＦ）（フィルグラスチム）及び顆粒球マクロファージＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられる。他の免疫調節剤としては、カルメット−ゲラン桿菌、レバミゾール、及びオクトレオチド；トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍａｂ）及びリツキシマブなどの腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体；ならびに腫瘍に対する免疫応答を誘導する癌ワクチンが挙げられる。

【0176】

くわえて、腫瘍の増殖及び進行にかかわる特定の分子に干渉する分子標的薬としては、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−アルファ（ＴＧＦ_α）、ＴＧＦ_β、ヘレグリン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞（ｈｅｔａｐｔｏｃｙｔｅ）増殖因子（ＨＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、アンギオポエチン、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、ＨＥＲ４、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）、ＩＧＦ２Ｒ、線維芽細胞成長因子１受容体（ＦＧＦ１Ｒ）、ＦＧＦ２Ｒ、ＦＧＦ３Ｒ、ＦＧＦ４Ｒ、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様及び上皮細胞成長因子様領域をもつチロシンキナーゼ２（Ｔｉｅ−２）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｒａｆ、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ｃ−Ｋｉｔ、Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、トロポミオシンレセプターキナーゼ（Ｔｒｋ）、Ｒｅｔ、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）、オーロラキナーゼ、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、間充織上皮転換因子（ｃ−ＭＥＴ）、サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）、Ａｋｔ、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ポリ（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）などの阻害剤が挙げられる。

【0177】

特定の分子標的薬としては、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、及びラロキシフェンなどの選択的エストロゲンレセプター調節剤；ビカルタミド、ニルタミド、メゲストロール、及びフルタミドなどの抗アンドロゲン薬、；ならびにアロマシン、アナストロゾール、及びレトロゾールなどのアロマターゼ阻害剤が挙げられる。他の特定の分子標的薬としては、イマチニブ、スプリセル、ニロチニブ、トラスツズマブ、イレッサ、エルロチニブ、セツキシマブ、タイケルブ、パニツムマブ、及びテムシロリムスなどのシグナル伝達を阻害する薬剤；ベルケイドなどのアポトーシスを誘導する薬剤；ベバシズマブ、ソラフェニブ、及びスニチニブなどの血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｓｉｓ）を阻止する薬剤；リツキシマブ及びアレムツズマブなどの免疫系が癌（ｃａｎｃｅｌ）細胞を破壊するのを助ける薬剤；及びゲムツズマブ・オゾガミシン、トシツモマブ、１３１Ｉ−トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏａｂ）、及びイブリツモマブ・チウキセタンなどの癌細胞に有害分子を送達するモノクローナル抗体が挙げられる。

【0178】

生物学的活性：ＳＹＫ阻害

【0179】

化合物のＳＹＫ活性を阻害する能力を、インビトロアッセイ及び生体内アッセイを含むさまざまな方法を使用して評価し得る。以下のインビトロアッセイは、ＳＹＫにより媒介される、ＦＡＭで標識したＳＹＫ特異的基質（５ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ_２）のリン酸化を阻害する、試験化合物の能力を測定する。

【0180】

ＳＹＫタンパク質を、ヒト脾臓チロシンキナーゼをコードするｃＤＮＡから調製し、バキュロウイルス発現ベクターを使用して昆虫細胞中で発現させる。ｃＤＮＡ（ＩＭＡＧＥ：３５４２８９５）は、オープンバイオシステムズから購入する。ＳＹＫキナーゼ領域（残基３５６−６３５）をＰＣＲを介して増幅し、プラスミドｐＦａｓｔＢａｃ１（インビ
トロジェン）のＢａｍＨＩ／ＸｂａＩ部位にクローニングする。Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＳＹＫ（３５６−６３５）−ＨＨＨＨＨＨをコードする組換えプラスミドをシーケンシングして、大腸菌ＤＨ１０Ｂａｃ株に形質転換する。組換えバクミドＤＮＡを単離し、Ｓｆ９昆虫細胞にトランスフェクションする。トランスフェクションの７２時間後に、組換えウイルスを集める。約０．０１の感染の多重度（ＭＯＩ）でＳｆ９細胞を感染することによって、高い力価のウィルスストックを調製する。Ｓｆ９細胞の懸濁液（１０Ｌ）を組換えウイルス（ＭＯＩ＝５）で感染し、ＷａｖｅＢｉｏｒｅａｃｔｏｒ（ＧＥ−ヘルスケア）中で、４８時間、インキュベーションする。細胞を集め、−８０℃にて保存する。

【0181】

発現したタンパク質を精製するために、凍結Ｓｆ９細胞（１０Ｌ）を、小さな（＜１ｃｍ）粒子に砕いて、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）、０．２５ｍＭ ＴＣＥＰ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール及びプロテアーゼ阻害剤を含有する溶解バッファー（３００ｍＬ）に懸濁する。その懸濁液を、室温にて完全に溶けるまでかき回し、さらに２〜４分、回転刃ホモジナイザーで溶解する、次いで、４２００ｇで１時間遠心分離する。遠心分離に続いて、上澄みをチーズクロスを通して注ぎ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）、０．２５ｍＭ ＴＣＥＰ、３００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、及び２０ｍＭ イミダゾールを含有する洗浄バッファー中で前平衡化したニッケルキレート樹脂（ＰｒｏｂｏｎｄＲｅｓｉｎ（商標）、インビトロジェン）と混ぜる。混合物を冷蔵室で３時間撹拌し、次いで、９００ｇで１０分間遠心分離する。樹脂を洗浄バッファー（５０ｍＬ）に分散し、１０分間９００ｇで遠心分離し、少量の洗浄バッファー（５ｍＬ）に再分散して、その後、使い捨てＰｏｌｙ−Ｐｒｅｐクロマトグラフィーカラムに注ぐ。クマシーバッファー（約１２０ｍＬの洗浄バッファー）でタンパク質が観察されなくなるまで、洗浄バッファーを重力によってそのカラムを通す。１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、５ｍＭ ＤＴＴ、及び４００ｍＭ イミダゾールを含有する溶出バッファー（３０ｍＬ）を使用して、樹脂からＳＹＫタンパク質を溶出する。溶出液を濃縮し（５ｍＬ）、さらにＳｕｐｅｒｄｅｘ２００カラム（１．２ｍＬ／分、１６０分間、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．２５ｍＭ ＴＣＥＰ）で精製する。クロマトグラフィーした画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに流し、必要な画分を溜めて、濃縮する。終送達バッファーは、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ Ｍｅｔｈｉｏｎｅ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、５ｍＭ ＤＴＴである。

【0182】

５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ＥＤＡ（Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）、１ｍＭ ＤＴＴ、及び０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡを含有するｐＨ７．３のバッファーで黒色の３８４ウエルプレート形式を使用して、ＳＹＫ阻害を測定する。各試験化合物を、ＤＭＳＯ中で連続２倍希釈して、１１個のデータ点について調製し、それに、バッファーを加え、各希釈液が３％のＤＭＳＯ含有とする。各ウェルに、２μＬの３μＭ ５ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２（バッファー中）、２μＬの希釈された試験化合物（バッファー中３％ＤＭＳＯ）ならびに２μＬの２．４ｎＭ ＳＹＫ及び４５μＭ ＡＴＰ（バッファー中）を加える。反応混合物を室温にて６０分間インキュベーションし、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、３０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００（ｐＨ７．３）を加えることによって反応を止める。蛍光標識基質及び反応後の生成物を定量するために、試験プレートをＣａｌｉｐｅｒＬＣ−３０００に載せ、マイクロ流体ベースの分離によって変換の割合を測定する。対応ＩＣ_５０値を、標準ＩＣ５０方程式対して化合物濃度及び阻害の割合を非線形曲線に当てはめて算出し、ｐＩＣ_５０、すなわち−ｌｏｇ（ＩＣ_５０）として出す。ここで、ＩＣ５０はモル濃度である。

【実施例】

【0183】

以下の例は例示的であり限定されるものでなく、本発明の具体的な実施形態を示す。

【0184】

^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、以下の例の多くの化合物に示される。特徴的な化学シフト（δ）は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｓｐｔ（七重項）及びｂｒ（ブロード）を含んで、メジャーピークを指定するために従来の略語を用いて、テトラメチルシランからｐｐｍ低磁場の中で与えられる。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレー・イオン化（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを用いて記録される。以下の略語は共通の溶媒のために用いられる：ＣＤＣｌ_３（ジューテロクロロホルム）,ＤＭＳＯ−ｄ_６（ジューテロジメ
チルスルホキシド）、ＣＤ_３ＯＤ（ジューテロメタノール）、及びＴＨＦ−ｄ_８（ジューテロテトラヒドロフラン）。「アンモニア」とは、溶液比重０．８８を有する水の中のアンモニアの濃縮溶液を指す。

【0185】

指定される場合、特定の調製物及び実施例の生成物は、マストリガー高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ（商標）２５２５；ＭＳ：ＺＱ（商標）；ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標））、フラッシュクロマトグラフィー又は分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により精製される。分取ＨＰＬＣは、酸性又は塩基性の条件のいずれかを用いて実施される。酸性の条件は、典型的には溶媒Ａ（０．０５％のＴＦＡで水）及び溶媒Ｂ（０．０３５％のＴＦＡでアセトニトリル）内の勾配であり;塩基性の条件は、典型的には溶媒Ａ（水の中に１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）及び溶
媒Ｂ［水／アセトニトリル（２０／８０）（ｖ／ｖ）中に１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３］内の勾配にある。 前記分取ＨＰＬＣ条件では、塩基性と指示がない限り、酸性の条件を用
いる。分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）では、典型的には、シリカゲル６０Ｆ_２５４プレート上で行った。 クロマトグラフィーによる単離後、前記溶媒を取り除き、及び
遠心エバポレーター［例えばＧｅｎｅＶａｃ（商標）］、ロータリーエバポレータ、真空フラスコ、凍結乾燥器などの中で乾燥させることにより、前記生成物を得る。不活性（例えば窒素）又は反応性（例えばＨ_２）雰囲気内の反応を、典型的には、約１気圧（１４．７ｐｓｉ）以上の圧力で実施した。

【0186】

調製１：メチル２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシラート

【化13】

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【0187】

ＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）中のメチル６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを１０滴添加した。反応混合物を透明溶液になるまで１０５℃で６時間加熱した。次いでそれを冷却し、減圧下で濃縮し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を緑がかった黄色固体として得た（９４０ｍｇ、７８％）。[M+H]C₇H₆Cl₂N₂O₂における計算値222;実測値、221,223。

【0188】

調製２：メチル２−クロロ−４−メチル−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート。

【化14】

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【0189】

ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中のメチル２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシラート（９４０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ｍ−トルイジン（０．４６１ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．４８１ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン及び水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を薄黄色固体として得た（１．２ｇ、９７％）。[M+H]C₁₄H₁₄N₃ClO₂における計算値292；実測値、292。

【0190】

実施例１：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化15】

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【0191】

Ａ．メチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化16】

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【0192】

ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−４−メチル−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１．２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（０．８８２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７２０ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で４時間加熱した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン及び水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、薄黄色の残渣を得た。ＡＣＮ（５ｍＬ）と共に粉砕して白色結晶を形成させた。得られた固体を、濾過し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥し、表題化合物
を白色固体として得た（１．２ｇ、６２％）。[M+H]C₂₅H₃₅N₅O₄における計算値470；実測値、470。

【0193】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化17】

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【0194】

ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（２３６ｍｇ、２．１３０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、溶液を冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、乾燥し、褐色の泡状物（５３４ｍｇ；ジヒドロキシル形が質量分析で観察された）を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の不純中間体（５３４ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．１６０ｍＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、水素化シアノほう素ナトリウム（１００ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を５０℃まで温め、さらに２時間撹拌して反応を完成させた。混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、表題化合物を桃色がかった固体として得た（２３７ｍｇ、３７％）。[M+H]C₃₃H₄₂N₆O₅における計算値603；実測値、603。

【0195】

Ｃ．２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【0196】

ＴＦＡ（５ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２３５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で塩基性にした。有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、４４％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.33-1.60
（m, 10 H）, 2.32 （s, 3 H）, 3.16 （m, 2 H）, 3.92 （br s, 1 H）, 4.14 （s, 2 H）, 6.88 （d, J=7.07 Hz, 1 H）, 7.13 （br s, 1 H）, 7.22 （t, J=7.45 Hz, 1 H）, 7.34 - 7.55 （m, 1 H）, 7.70 （br s, 1 H）, 8.01 （br s, 1 H）, 8.58 （br s, 1 H）。[M+H]C₁₉H₂₄N₆Oにおける計算値353；実測値、353。

【0197】

実施例２：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−フ
ルオロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化18】

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【0198】

メチル２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシラートをｍ−トルイジンの代わりに３−フルオロアニリンと反応させて、実施例１と同様の方法で表題化合物を調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.29 - 1.56 （m, 2 H）, 1.56 - 1.73 （m, 4 H）, 1.77 -1.85 （br s, 2 H）, 4.22 （br s, 4 H）, 6.90 （br s, 1 H）, 7.25 - 7.44 （m, 2 H）, 7.48 （br s, 1 H）, 7.77 （br s, 3 H）, 8.20 （d, J=13.64 Hz, 1 H）, 8.83 （d, J=14.40 Hz, 1 H）。[M+H]C₁₈H₂₁FN₆Oにおける計算値357；実測値、357。

【0199】

実施例３：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−クロロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化19】

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【0200】

メチル２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシラートをｍ−トルイジンの代わりに３−クロロアニリンと反応させて、実施例１と同様の方法で表題化合物を調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.43 （br s, 2 H）, 1.67-1.96 （m, 6 H）, 4.20 （br s, 3 H）, 7.13 （d, J=7.33 Hz, 1 H）, 7.36 （t, J=8.08 Hz, 1 H）, 7.48 （br s, 1 H）, 7.75 （br s, 2 H）, 8.16 （br s, 1 H）, 8.82 （br s, 1 H）。[M+H]C₁₈H₂₁ClN₆Oにおける計算値373；実測値、373。

【0201】

実施例４：４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化20】

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【0202】

メチル２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシラートをｍ−トルイジンの代わりに１Ｈ−インダゾール−６−アミンと反応させて、実施例１と同様の方法で表題化合物を調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.43-1.92
（br s, 8 H）, 2.33 （s, 1 H）, 3.57 （m, 1 H）, 4.21 （br s, 2 H）, 6.94 （s, 1 H）, 7.07 （s, 1 H）, 7.14 - 7.31 （m, 1 H）, 7.43 （m, 1 H）, 7.71 （d, J=8.59 Hz, 2 H）, 8.01 （s, 1 H）, 8.14 （br s, 1 H）, 8.84 （s, 1 H）, 12.99 （br s,
1 H）。[M+H]C₁₉H₂₂N₈Oにおける計算値379；実測値、379。

【0203】

実施例５：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化21】

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【0204】

Ａ．メチル４−（ブロモメチル）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化22】

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【0205】

メチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１０４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を例の工程Ａでのｍ−トルイジンの代わりに３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、実施例１の工程Ｂでのメチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シク
ロヘキシルアミノ）−４−メチル−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラートと同様の方法で調製し、ＣＣｌ_４（１０ｍＬ）中の１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（５３．０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及び安息香酸ペルオキシ無水物（４８．１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）と合わせ、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応を中止した。混合物を減圧下で濃縮し、水とＥｔＯＡｃの間で分離した。有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。[M+H]C₂₅H₃₁BrN₅O₄における計算値603；実測値、604。

【0206】

Ｂ．２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化23】

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【0207】

ＴＨＦ中のメチル４−（ブロモメチル）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物を水酸化アンモニウムで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、集成し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、減圧下で濃縮し、残渣を得、これをＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。最終生成物を再び分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（２．６ｍｇ、３％）。[M+H]C₁₉H₂₁F₃N₆Oにおける計算値407；実測値、407。

【0208】

実施例６：シス−２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化24】

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【0209】

メチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラートの代わりにメチルシス−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラートを用いて、実施例５と同様の方法で表題化合物を調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。[M+H]C₁₉H₂₁F₃N₆Oにおける計算値407;実測値、407。

【0210】

実施例７：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化25】

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【0211】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマートの代わりに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 2.37 （s, 3 H）, 3.93 （s, 3 H）, 4.39 （s, 2 H）, 6.95 （d, J = 7.32 Hz, 1 H）, 7.32 （t, J = 7.81 Hz, 1 H）, 7.62
（s, 1 H）, 7.77 （d, J = 8.30 Hz, 1 H）, 8.03 （s, 1 H）, 8.37 （s, 1 H）, 8.65
（s, 1 H）, 8.82 （s, 1 H）。[M+H]C₁₇H₁₆N₆Oにおける計算値321；実測値、321。

【0212】

調製３：エチル２，４−ジクロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化26】

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【0213】

Ａ．エチル４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソブタノアート

【化27】

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【0214】

ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）酢酸（３．０１ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．２３ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．７３ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＤＣＣ（３．３６ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を５％ＮａＨＳＯ_４水溶液で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、得られた混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ
_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＩＰＥで洗浄し、表題化合物を無色固体として得た（３．４３ｇ、８５％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.31 （t, J=6.8Hz, 3H,）, 3.58 （s, 2H）, 4.24 （q, J=6.8 Hz, 2H）, 4.67 （s, 2H）, 7.73 - 7.78 （m, 2H）, 7.86 - 7.91 （m, 2H）。

【0215】

Ｂ．エチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート

【化28】

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【0216】

ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のエチル４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソブタノアート（２４９．８ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１５２ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、無色固体（５１．７ｍｇ）を得た。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の固体の懸濁液に、カルボンイソシアナチド酸クロリド（９６ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、表題化合物を得た（５６．２ｍｇ、１３％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.28 （t, J=7.2Hz, 3H）, 3.63 （s, 3H）, 3.81 （s, 3H）, 4.22 （q, J=7.2Hz, 2H）, 4.95 （s, 2H）, 5.12 （s, 2H）, 6.18 （dd, J=8.4, 6.4Hz, 1H）, 6.23 （d, J=6.4Hz, 1H）, 6.75 （d, J=8.4Hz, 1H）, 7.63 - 7.72 （m, 4H）, 8.23 （br s, 1H）。

【0217】

Ｃ．エチル６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート

【化29】

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【0218】

トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）にエチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（１９８．９ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で６時間、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＩＰＥ（５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（１８３．３ｍｇ）を得た。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.42 （t, J=7.2Hz, 3H）,
4.45 （q, J=7.2Hz, 2H）, 4.98 （s, 2H）, 7.78 - 7.81 （m, 2H）, 7.91 - 7.93 （m,
2H）, 8.19 （br s, 1H）, 8.96 （br s, 1H）。

【0219】

Ｄ．エチル２，４−ジクロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−カルボキシラート

【0220】

エチル６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（９６．１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌し、放冷した。混合物を減圧下で濃縮し、過剰 ＰＯＣｌ_３を除去した。残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、ＳｉＯ_２を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、表題化合物（４６．０ｍｇ、４３％）を得た。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.42 （t, J=7.2Hz, 3H）, 4.45
（q, J=7.2Hz, 2H）, 5.05 （s, 2H）, 7.76 - 7.80 （m, 2H）, 7.89 - 7.93 （m, 2H）。

【0221】

実施例８：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（遊離塩基）

【化30】

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【0222】

Ａ．エチル２−クロロ−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化31】

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【0223】

ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のエチル２，４−ジクロロ−６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−カルボキシラート（４５．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−トルイジン（０．０２０ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液混合物に添加し、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、水、及びブラインで再び洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、ＳｉＯ_２を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＩＰＥで洗浄し、表題化合物を薄褐色固体（３７．１ｍｇ、６９％）として得た。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.50 （t, J=7.2Hz, 3H）, 2.36 （s,
3H）, 4.52 （q, J=7.2Hz, 2H）, 5.20 （s, 2H）, 6.97 - 6.98 （m, 1H）, 7.23 - 7.27 （m, 1H）, 7.33 （br s, 1H）, 7.45 - 7.47 （m, 1H）, 7.73 - 7.78 （m, 2H）, 7.89 - 7.94 （m, 2H）, 10.67 （br s, 1H）。

【0224】

Ｂ．エチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化32】

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【0225】

ＤＭＡ（２ｍＬ）中のエチル２−クロロ−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（９６．３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（５８．１４ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．０３０ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、ＳｉＯ_２を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１２３．８ｍｇ、９２％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.12 - 1.71 （m, 20H）, 2.33 （s, 3H）, 3.39 - 3.57 （m, 1H）, 3.84 - 3.99 （m, 1H）, 4.42 （q, J=7.2Hz, 2H）, 4.55 - 4.79 （m, 1H）, 5.16 （s, 2H）, 5.41 （br s, 1H）, 6.87 - 6.89 （m,
1H）, 7.16 - 7.49 （m, 3H）, 7.74 - 7.75 （m, 2H）, 7.90 - 7.91 （m, 2H）, 10.68 - 10.81 （m, 1H）。[M+H]C₃₄H₄₁N₆O₆における計算値629；実測値、629。

【0226】

Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化33】

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【0227】

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のエチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１０
９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（３６．５ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１２時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、ＳｉＯ_２、を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、濾過し、表題化合物を得た（３４．８ｍｇ）。濾液を濃縮し、ＩＰＥと共に粉砕し、表題化合物（合計 ６５．１ｍｇ、８３％）の第２バッチを得た（２０．３ｍｇ）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.24 - 1.79 （m, 17H）, 2.32 （s, 3H）, 3.84 （br s, 1H）, 4.06 （br s, 1H）, 4.14 （s, 2H）, 6.55 - 6.70 （m, 1H）, 6.87 - 7.04 （m, 2H）, 7.20 - 7.24 （m, 1H）, 7.40 - 7.48 （m, 1H）, 7.68 - 7.80 （m, 1H）, 8.01 - 8.06 （m, 1H）, 8.56 - 8.59 （m, 1H）。[M+H]C₂₄H₃₃N₆O₃における計算値453；実測値、453。

【0228】

Ｄ．２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【0229】

ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５０．４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．５ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、表題化合物を白色粉末（１１．３ｍｇ、２９％）として得た。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.48 - 1.80
（m, 10H）, 2.37 （s, 3H）, 3.24 （br s, 1H）, 4.07 （br s, 1H）, 4.20 （s, 2H
）, 5.55 （br s, 1H）, 5.89 （br s, 1H）, 6.89 - 6.91 （m, 1H）, 7.22 - 7.24 （m, 1H）, 7.53 - 7.63 （m, 2H）, 8.49 （br s, 1H）。[M+H]C₁₉H₂₅N₆Oにおける計算値353；実測値、353。

【0230】

調製４：メチル２，４−ジクロロ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化34】

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【0231】

Ａ．２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボン酸

【化35】

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【0232】

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２３．４２ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）
の溶液に、ブチルリチウム（１００ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。この混合物にＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（２０．０６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でゆっくりと添加した。混合物を１時間撹拌した。ドライアイスを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に１Ｎ ＨＣｌを添加し、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、所望の生成物を薄褐色固体として得た（１２．２８ｇ、４９％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 7.65 （br s, 1H）。

【0233】

Ｂ．２，４−ジクロロ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸

【化36】

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【0234】

ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボン酸（５．６９ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（８ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）及びｍ−トルイジン（３．２ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に１Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で塩基性にし、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。洗浄した水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、表題化合物の第１バッチを得た。濾液を濃縮し、ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、表題化合物の第２バッチ（０．３６ｇ）を得た（合計４．７２ｇ、６３％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 2.30 （s, 3H）, 7.00 - 7.02 （m, 1H）, 7.25 - 7.28 （m, 2H）, 7.33 - 7.35 （m, 2H）, 10.13 （s, 1H）, 1H
検出されず。[M+H]C₁₂H₁₀Cl₂N₃O₂における計算値298；実測値、298。

【0235】

Ｃ．メチル２，４−ジクロロ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【0236】

ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（７．６７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（３．３０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．６０５ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１４時間撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＯＣ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、ＳｉＯ_２を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルと共に粉砕し、濾過し、表題化合物の第１バッチを得た（５．２８ｇ）。濾液を濃縮し、ＩＰＥと共に粉砕し、濾過し、表題化合物の第２バッチ（０．６６ｇ）を黄色固体として得た（合計５．９４ｇ、７４％）。¹H NMR （500
MHz, CDCl₃）δppm 2.38 （s, 3H）, 4.00 （s, 3H）, 7.02 - 7.03 （m, 1H）, 7.27 -
7.33 （m, 2H）, 7.44 - 7.46 （m, 1H）, 10.30 （br s, 1H）。[M+H]C₁₃H₁₂Cl₂N₃O₂における計算値312；実測値、312。

【0237】

実施例９：２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化37】

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【0238】

Ａ．メチル４−クロロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化38】

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【0239】

ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル２，４−ジクロロ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（５０２．６ｍｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ、１．７１８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルピペラジン（０．２１ｍＬ、１．６５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、ＳｉＯ_２を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、表題化合物を得た（１５２．６ｍｇ、２４％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.12 （t, J=6.5Hz, 3H）, 2.35 （s, 3H）, 2.48
（br s, 6H）, 3.82 - 3.97 （m, 7H）, 6.92 - 6.93 （m, 1H）, 7.21 - 7.22 （m, 1H
）, 7.37 - 7.42 （m, 2H）, 10.45 （s, 1H）。[M+H]C₁₉H₂₅ClN₅O₂における計算値390；実測値、390。

【0240】

Ｂ．メチル４−シアノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化39】

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【0241】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル４−クロロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１５２．６ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（ＩＩ）（２５．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の
混合物を９０℃で３時間撹拌した。水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、ＳｉＯ_２を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（５１．１ｍｇ、３４％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.12 （t, J=7.5Hz, 3H）, 2.35 （s, 3H）, 2.44 - 2.49 （m, 6H）, 3.81 - 3.98 （m, 7H）, 6.95 - 6.96 （m, 1H）, 7.23 - 7.26 （m, 1H）, 7.37 - 7.47 （m, 2H）, 10.46
（s, 1H）。[M+H]C₂₀H₂₅N₆O₂における計算値381；実測値、381。

【0242】

Ｃ．２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【0243】

ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）中のメチル４−シアノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（４９．８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０．１ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。不溶性物質を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及びＥｔＯＡｃで３時間処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ、次いで ＤＭ１０２０ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により２回精製し、表題化合物を白色固体として得た（１９．８ｍｇ、４３％）。¹H
NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.19 （br s, 3H）, 2.36 （s, 3H）, 2.5 （br s, 6H）, 4.08 （br s, 4H）, 4.23 （s, 2H）, 5.50 （s, 1H）, 6.91 - 6.92 （m, 1H）, 7.22
- 7.26 （m, 1H）, 7.49 - 7.54 （m, 2H）, 8.44 （s, 1H）。[M+H]C₁₉H₂₅N₆Oにおける計算値353；実測値、353。

【0244】

実施例１０：２−（シクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化40】

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【0245】

Ａ．メチル２，４−ジシアノ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化41】

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【0246】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２，４−ジクロロ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン
−５−カルボキシラート（５００．５ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１００．７ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８７．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジで１２０℃で１時間撹拌し、冷却後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、ＳｉＯ_２を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、黄色固体（１８２．５ｍｇ）を得、これをＩＰＥで洗浄し、表題化合物を得た（１１７．５ｍｇ）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 2.41 （s, 3H）, 4.12 （s, 3H）, 7.10 - 7.12 （m, 1H）, 7.31 - 7.35 （m, 2H）, 7.42 - 7.43 （m, 1H）, 10.65 （br s, 1H）。[M+H]C₁₅H₁₂N₅O₂における計算値294；実測値、294。

【0247】

Ｂ．メチル４−シアノ−２−（シクロヘキシルアミノ）−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化42】

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【0248】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル２，４−ジシアノ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１０２．３ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（０．０５ｍＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、ＳｉＯ_２を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１１４．７ｍｇ、９０％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.19 - 1.45 （m, 5H）, 1.64 - 1.67 （m, 1H）, 1.73 - 1.80 （m, 2H）, 2.00 - 2.05 （m, 2H）, 2.38 （s, 3H）, 3.75 - 3.82 （m, 1H）, 3.98 （s, 3H）, 5.57 - 5.58 （br d, J=7.9Hz, 1H）, 6.97 - 6.98 （m, 1H）, 7.27 - 7.29 （m, 1H）,
7.46 - 7.51 （m, 2H）, 10.62 （br s, 1H）。[M+H]C₂₀H₂₄N₅O₂における計算値366；実測値、366。

【0249】

Ｃ．２−（シクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【0250】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）中のメチル４−シアノ−２−（シクロヘキシルアミノ）−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１１２．６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（２６．４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下で室温で４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、混合物を１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、ＳｉＯ_２を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体を得た（７２．２ｍｇ、６９％）。白色固体 ＥｔＯＨから再結晶化し、表題化合物を得た（３
５．２ｍｇ）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.14 - 1.17 （m, 1H）, 1.24 - 1.34 （m, 4H）, 1.62 - 1.63 （m, 1H）, 1.73 - 1.78 （m, 2H）, 1.89 - 1.97 （m, 2H）, 2.33 （s, 3H）, 3.74 - 3.83 （m, 1H）, 4.12 - 4.17 （m, 2H）, 6.86 - 6.88 （m,
1H）, 7.20 - 7.23 （m, 1H）, 7.42 - 7.52 （m, 2H）, 7.76 （s, 1H）, 8.00 - 8.05
（m, 1H）, 8.53 - 8.57 （m, 1H）。[M+H]C₁₉H₂₄N₅Oにおける計算値338；実測値、338
。

【0251】

実施例１１：シス−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化43】

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【0252】

シクロヘキシルアミンの代わりにシス−２−アミノシクロヘキサノールを用いて、実施例１０と同様の方法で上記の化合物を調製した。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.31 - 1.37 （m, 2H）, 1.46 - 1.78 （m, 6H）, 2.32 （s, 3H）, 3.82 - 3.96 （m, 2H）, 4.13 - 4.17 （m, 2H）, 4.66 - 4.71 （m, 1H）, 6.86 - 6.92 （m, 2H）, 7.20 - 7.23 （m, 1H）, 7.46 - 7.50 （m, 1H）, 7.71 - 7.77 （m, 1H）, 8.03 - 8.08 （m, 1H
）, 8.58 - 8.59 （m, 1H）。[M+H]C₁₉H₂₄N₅O₂における計算値354；実測値、354。

【0253】

実施例１２：２−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化44】

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【0254】

シクロヘキシルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバマートを用いて、実施例１０と同様の方法で上記の化合物を調製した。環化後、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバマート（２０．００ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中、室温で５時間４Ｍ ＨＣｌで処理し、Ｂｏｃ基を脱保護した。次いで混合物を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を再結晶（ＥｔＯＨ−ヘキサン）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率６４．８％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 0.99 - 2.03 （m, 4 H）,
2.30 （s, 3 H）, 2.57 - 3.07 （m, 3 H）, 4.16 （s, 2 H）, 4.26 - 4.86 （m, 2 H
）, 6.88 （d, J=5.6 Hz, 1 H）, 7.23 （s, 1 H）, 7.42 - 7.55 （m, 1 H）, 7.59 （s, 1 H）, 8.08 （s, 1 H）, 8.55 （s, 1 H）。[M+H]C₁₈H₂₂N₆Oにおける計算値339；実測値、339。

【0255】

調製５：メチル２，６−ジクロロ−４−シアノニコチナート

【化45】

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【0256】

Ａ．メチル２，６−ジクロロ−４−ヨードニコチナート

【化46】

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【0257】

ヘキサン（１．６Ｍ、１２０ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液をＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３１．２ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下し、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ヨードピリジン（５０．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に−７８℃で滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物にドライアイスを添加した後、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏで反応停止処理し、有機相をＨ_２Ｏで洗浄した。合わせた水相をＨＣｌで酸性にし、ＣＨＣｌ_３（３×）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＭＦ（５００ｍＬ）の中へ溶解した後、Ｋ_２ＣＯ_３（３９．２ｇ、２８４ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３Ｉ（１７．７３ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物に１Ｎ ＨＣｌ及びＥｔ_２Ｏを添加した。水相をＥｔ_２Ｏで抽出し、合わせた有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（７．２４ｇ、１１％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 3.99 （s,
3 H）, 7.77 （s, 1H）。[M+H]C₇H₄ClINO₂における計算値332；実測値、332。

【0258】

Ｂ．メチル２，６−ジクロロ−４−シアノニコチナート

【0259】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３４．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、メチル２，６−ジクロロ−４−ヨードニコチナート（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）及びジシアノ亜鉛（３８．９ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下で１００℃一晩撹拌した。得られた混合物にＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ、４０％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆
）δppm 3.99 （s, 3 H）, 8.44 （s, 1H）。

【0260】

調製６：メチル６−クロロ−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート

【化47】

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【0261】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロ−４−シアノニコチナート（４５５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４９ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）及びｍ−トルイジン（０．３２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３日間撹拌した。水を得られた混合物に添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１９８ｍｇ、３３．３％）。¹H
NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 2.40 （s, 3 H）, 3.99 （s, 3H）, 6.92 （s, 1H）, 7.05 - 7.14 （m, 4H）, 7.33 （t, J=7.81 Hz, 1H）。

【0262】

調製７：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化48】

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【0263】

Ａ．メチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート

【化49】

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【0264】

メチル６−クロロ−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（１９８ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（５６２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．４０２ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を還流で一晩撹拌した。得られた混合物にＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと共に粉砕した。得られた固体を濾過し、Ｅ
ｔＯＡｃですすぎ、乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た（２５０ｍｇ、７９％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.23 - 1.77 （m, 17 H）, 2.34 （s, 3 H）, 3.94 （br s, 3 H）, 3.98 （br s, 1H）, 4.80 （s, 1H）, 6.15 （s, 1 H）, 6.91 （d, J=5.37 Hz, 1 H）, 7.21 （t, J=7.81 Hz, 1H）, 7.29 （s, 1H）, 7.47 - 7.55 （m, 1 H）,
10.64 （br s, 1 H）。

【0265】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【0266】

メチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）の中へ溶解した。溶液にパラジウム炭素（２２．１９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を添加し、及び得られた混合物をＨ_２雰囲気下で８０℃一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を再結晶（ＥｔＯＨ−ヘキサン）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、７４．３％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）
δppm 1.03 - 2.10 （m, 17 H）, 2.34 （s, 3 H）, 3.81 - 4.29 （m, 4 H）, 5.03 （s, 1 H）, 5.32 （s, 1 H）, 5.81 （s, 1 H）, 6.20 （s, 1 H）, 6.81 （s, 1 H）, 7.18 （s, 1 H）, 7.49 （s, 1 H）, 7.64 （s, 1 H）, 8.77 （s, 1 H）。[M+H]C₂₅H₃₃N₅O₃における計算値452；実測値、452。

【0267】

実施例１３：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化50】

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【0268】

ジオキサン（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５０．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び４Ｎ ＨＣｌの混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で塩基性にした。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、２５．７％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）
δppm 1.19 - 1.77 （m, 8 H）, 2.29 （s, 3 H）, 3.20 （br s, 1 H）, 3.99 （br s, 1 H）, 4.19 （s, 2 H）, 6.06 （s, 1 H）, 6.75 （d, J=7.32 Hz, 2 H）, 7.14 （t, J=7.81 Hz, 1 H）, 7.48 （d, J=7.32 Hz, 1 H）, 7.60 （s, 1 H）, 7.90 （s, 1 H）, 8.87 （s, 1 H）。[M+H]C₂₀H₂₅N₅Oにおける計算値352；実測値、352。

【0269】

実施例１４：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化51】

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【0270】

Ａ．メチル２−クロロ−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化52】

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【0271】

ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボキシラート（０．７９ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５９５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（０．０５０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、フッ化カリウム（１．０３８ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライト５４５の床を通して濾過し、ＤＣＭ及び少量のＭｅＯＨですすいだ。溶媒を除去した後、残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）に分散させ、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（２３７ｍｇ、２５％）。[M+H]C₁₁H₁₁ClN₄O₂における計算値267；実測値、267。

【0272】

Ｂ．メチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化53】

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【0273】

ＤＭＡ（３ｍＬ）中のメチル２−クロロ−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．２２７ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（０．１８２ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（０．３５６ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷の上に注いだ。固体を濾過し、高真空下で乾燥し、表題化合物を淡白色泡状物として得た（１７０ｍｇ）。[M+H]C₂₂H₃₂N₆O₄における計算値445；実測値、445。

【0274】

Ｃ．メチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化54】

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【0275】

２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．１７ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（０．０８５ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及びジオキサンを添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、セライト５４５の床を通して濾過し、これをＭｅＯＨですすいだ。溶媒を除去し、表題化合物を黄色がかった褐色の泡状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた（２４５ｍｇ）。

【0276】

Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化55】

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【0277】

メチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−ホルミル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．１７５ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。この混合物に（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．０５７ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．０９４ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をキャップをした２０ｍＬバイアル中で１時間撹拌し、その後、水素化シアノほう素ナトリウム（０．０６０ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）溶液に溶解した。淡白色固体沈殿物を最初に形成し、これを真空濾過により単離し、ＭｅＯＨですすぎ、風乾し、表題化合物の第１バッチを得た（６．７ｍｇ）。母液を分取ＨＰＬＣで精製した。画分を減圧下で淡白色固体沈殿物が形成されるまで濃縮し、これを真空濾過により回収し、風乾し、表題化合物の第２バッチ（４６ｍｇ）を得た（合計６２．５ｍｇ、２８％）。[M+H]C₃₀H₃₉N₇O₅における計算値578；実測値、578。

【0278】

Ｅ．２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−５−オン

【0279】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（０．０６２５ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、７０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）溶液に分散させた。薄紫色の沈殿物が形成され、濾過により分離した。生成物に含まれた濾液逆相分取ＨＰＬＣで精製した。画分を凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（２１ｍｇ、５９％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.28 - 1.52 （m, 2 H） 1.51
− 1.94 （m, 6 H） 3.93 （s, 3 H） 4.14 - 4.30 （m, 2 H） 4.29 - 4.58 （m, 1 H
） 7.51 （d, J=6.83 Hz, 1 H） 7.71 （br s, 2 H）8.29 （s, 1 H） 8.34 - 8.69 （m,
1 H） 9.11 （d, J=17.09 Hz, 1 H）。[M+H]C₁₆H₂₁N₇Oにおける計算値328；実測値、328。

【0280】

実施例１５：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化56】

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【0281】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１４と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）
δppm 0.92 （d, J=1.00 Hz, 6 H）, 0.87 - 1.00 （m, 6 H）, 1.45 - 1.70 （m, 2 H）, 1.46 - 1.70 （m, 2 H）, 1.70 - 2.00 （m, 6 H）, 2.22 （spt, J=13.70 Hz, 1 H）,
3.64 （br s, 1 H）, 4.02 （d, J=6.83 Hz, 2 H）, 4.30 （s, 2 H）, 4.63 （d, J=3.91 Hz, 1 H）, 8.54 （s, 1 H）, 9.12 （br s, 1 H）。[M+H]C₁₉H₂₇N₇Oにおける計算値370；実測値、370。

【0282】

実施例１６：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化57】

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【0283】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例１４と同様の方法で表題化合物を調製した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収
し、濃縮し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、表題化合物を淡白色フィルムとして得た。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δppm 1.40 - 1.95(m ,8 H), 3.27(br s ,1 H) , 4.18 - 4.54(m, 3 H) , 7.35 - 7.59(m, 3 H), 8.12(br s , 2 H)。[M+H]C₁₈H₂₁N₅Oにおける計算値324;実測値、324。

【0284】

実施例１７：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化58】

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【0285】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルボロン酸を用いて、実施例１４と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, CD₃OD）δppm 1.44 - 2.02 （m, 8 H）, 3.53 - 3.84 （m, 1 H）, 4.25 - 4.43 （m, 2 H）, 4.54 - 4.72 （m, 1 H）, 7.32 - 7.55 （m, 2 H）, 7.84 - 8.03 （m, 1 H）, 8.40 - 8.88 （m, 1 H）, 8.86 - 9.10 （m, 1 H）。[M+H]C₂₀H₂₁N₅OSにおける計算値380
；実測値、380。

【0286】

実施例１８：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化59】

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【0287】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１４と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, CD₃OD）δppm
1.47 - 1.55 （m, 3 H）, 1.54 - 1.99 （m, 8 H）, 3.64 （br s, 1 H）, 4.26 （q, J=7.32 Hz, 2 H）, 4.30 （s, 2 H）, 4.63 （br s, 1 H）, 8.54 （br s, 1 H）, 9.14
（s, 1 H）。[M+H]C₁₇H₂₃N₇Oにおける計算値342；実測値、342。

【0288】

実施例１９：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化60】

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【0289】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１４と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, CD₃OD）δppm 1.45 - 1.69 （m, 2 H）, 1.69 - 2.00 （m, 6 H）, 3.63 （br s, 1 H）, 4.29 （s,
2 H）, 4.61 （br s, 1 H）, 5.40 （s, 2 H）, 7.22 - 7.41 （m, 5 H）, 8.58 （s, 1
H）, 9.16 （br s, 1 H）。[M+H]C₂₂H₂₅N₇Oにおける計算値404；実測値、404。

【0290】

実施例２０：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化61】

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【0291】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルボロン酸を用いて、実施例１４と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR
（500 MHz, CD₃OD）δppm 1.47 - 1.73 （m, 2 H）, 1.74 - 2.03 （m, 6 H）, 3.68 （br s, 1 H）, 4.27 - 4.54 （m, 2 H）, 4.58 - 4.75 （m, 1 H）, 7.52 - 7.79 （m, 1 H）, 8.00 - 8.12 （m, 1 H）, 8.14 （t, J=7.57 Hz, 1 H）, 10.23 （br s, 1 H）, 10.81 （d, J=5.86 Hz, 1 H）。[M+H]C₁₉H₂₁N₇Oにおける計算値364；実測値、364。

【0292】

実施例２１：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化62】

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【0293】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１４と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 0.92 （t, J=1.00 Hz, 3 H）, 1.43 - 1.70 （m, 2 H）, 1.69 - 2.14 （m, 8 H）, 3.62 （br s, 1 H）, 4.18 （t, J=6.83 Hz, 2 H）, 4.24 - 4.41 （m, 2 H）, 4.63 （br
s, 1 H）, 8.56 （br s, 1 H）, 9.13 （br s, 1 H）。[M+H]C₁₈H₂₅N₇Oにおける計算値356；実測値、356。

【0294】

実施例２２：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化63】

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【0295】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１４と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 1.45 - 1.70 （m, 2 H）, 1.70 - 2.05 （m, 6 H）, 3.33 - 3.35 （m, 3 H）, 3.63 （br s, 1 H）, 3.73 - 3.90 （m, 2 H）, 4.30 （s, 2 H）, 4.33 - 4.47 （m, 2 H）, 4.63 （br s, 1 H）, 8.58 （br s, 1 H）, 9.13 （br s, 1 H）。[M+H]C₁₈H₂₅N₇O₂における計算値372；実測値、372。

【0296】

実施例２３：４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化64】

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【0297】

Ａ．メチル２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−クロロ−４−シアノニコチナート

【化65】

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【0298】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロ−４−シアノニコチナート（２５０ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１７３ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．２２６ｍＬ、１．６２３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを混合物に添加した。有機相をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１２０ｍｇ、３８．５％）。

【0299】

Ｂ．メチル２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノニコチナート

【化66】

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【0300】

ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−クロロ−４−シアノニコチナート（１１５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（９０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．０７３ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液を還流で一晩撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを混合物に添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃでそそぎ、表題化合物を黄色固体として得た（１１０ｍｇ、６２．０％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.00 - 1.86 （m, 17 H）, 3.84 （s, 3 H）, 3.91 （br s, 1 H）, 4.12 （br s, 1H）, 6.51 （s, 1 H）, 6.63 （d, J=8.79 Hz, 1 H）, 7.13 （d, J=8.30 Hz, 1 H）, 7.97 （s, 1H）, 8.03 （br s, 1 H）, 10.71 （br s, 1 H）, 12.87 （br s, 1 H）。

【0301】

Ｃ．メチル２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−シアノニコチナート

【化67】

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【0302】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノニコチナート（１１０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応後、混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。

【0303】

Ｄ．４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0304】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−シアノニコチナート（８８ｍｇ、２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素を添加し、得られた混合物をＨ_２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濾過し、触媒を除去し、濾液を蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及びＭｅＯＨで希釈し、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、１８．２％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.22 - 1.74
（m, 8 H）, 3.13 （br s, 1H）, 3.94 - 4.07 （m, 1 H）, 4.21 （s, 2 H）, 6.02 - 6.14 （m, 1 H）, 6.70 （br s, 1 H）, 7.13 （d, J=8.30 Hz, 1 H）, 7.63 （d, J=8.30 Hz, 1 H）, 7.94 （d, J=2.93 Hz, 2 H）, 8.23 （s, 1 H）, 9.08 （s, 1 H）, 12.84
（br s, 1 H）。[M+H]C₂₀H₂₃N₇Oにおける計算値378；実測値、378。

【0305】

実施例２４：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化68】

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【0306】

Ａ．メチル６−クロロ−４−シアノ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ニコチナート

【化69】

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【0307】

ＡＣＮ（５ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロ−４−シアノニコチナート（５００ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（３２５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．４５２ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２４時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを混合物に添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得、これは特定の出発物質を含み、これをさらに精製することなく用いた（３９０ｍｇ）。[M+H]C₁₅H₁₁ClFN₃O₂における計算値320；実測値、320。

【0308】

Ｂ．メチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ニコチナート

【化70】

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【0309】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ニコチナート（３９０ｍｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．２０４ｍＬ、１．４６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（３９２ｍｇ、１．８３０ｍｍｏｌ）の混合物８０℃で一晩撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを次いで混合物に添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、表題化合物を黄色固体として得た（７５ｍｇ、１２．３６％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.03 - 1.71 （m, 17 H）, 2.22 （d, J=0.98
Hz, 3 H）, 3.80 - 3.82 （m, 3 H）, 3.83 （br s, 1 H）, 4.01 - 4.09 （m, 1 H）, 6.48 （s, 1 H）, 6.62 （d, J=7.81 Hz, 1 H）, 7.06 （t, J=9.03, 1 H）, 7.39 （d, J=4.39 Hz, 1 H）, 7.50 - 7.68 （m, 1 H）, 10.41 （br s, 1 H）。

【0310】

Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化71】

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【0311】

ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）中のメチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ニコチナート（７５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及び酸化白金（３４．２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の混合物をＨ_２雰囲気下で室温で撹拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た（５０ｍｇ、７０．６％）。[M+H]C₂₅H₃₂FN₅O₃における計算値470；実測値、470。

【0312】

Ｄ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0313】

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（１ｍｇ、２．５４％）。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm
1.14 - 1.95 （m, 8 H）, 2.28 （s, 3 H）, 3.73 （br s, 1 H）, 4.30 （s, 2H）, 4.38 （s, 1 H）, 6.17 （s, 1 H）, 7.00 （t, J=9.03 Hz, 1 H）, 7.41 - 7.54 （m, 2 H）。

【0314】

実施例２５：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化72】

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【0315】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化73】

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【0316】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（９４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（７３．７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５時間撹拌し、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を黄色固体として得た（４５ｍｇ、４６．０％）。[M+H]C₂₅H₃₂FN₅O₃における計算値470；実測値、470。

【0317】

Ｂ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0318】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（４０．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、６３．５％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm1.36 - 1.97 （m, 8 H）, 2.30 （s, 3 H）, 3.70 （br s, 1 H）, 4.27 （br s, 1 H）, 4.33 - 4.46 （m, 2 H）,
6.73 （d, J=6.35 Hz, 1 H）, 6.79 （d, J=7.32 Hz, 1 H）, 7.17 （t, J=7.57 Hz, 1 H）, 7.43 （d, J=7.81 Hz, 1 H）, 7.46 （s, 1 H）, 7.76 （br s, 2 H）, 8.29 （s, 1 H）, 8.79 （s, 1 H）。[M+H]C₂₀H₂₄FN₅Oにおける計算値370；実測値、370。

【0319】

調製８：メチル２−クロロ−４−シアノニコチナート

【化74】

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【0320】

Ａ．メチル２−クロロ−４−ヨードニコチナート

【化75】

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【0321】

ヘキサン溶液（１．６Ｍ、１３．７０ｍＬ、２１．９３ｍｍｏｌ）中のブチルリチウムをＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．５７ｍＬ、２５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下し、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−
クロロ−３−ヨードピリジン（５．００ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に−７８℃で滴下し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ドライアイスを反応混合物に添加し、これを室温まで温め、一晩撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏで反応停止処理し、有機相をＨ_２Ｏで洗浄した。合わせた水相を濃ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、粗２−クロロ−４−ヨードニコチン酸を得、これをＤＭＦ（７０ｍＬ）中、炭酸カリウム（５．７７ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．５６７ｍＬ、２５．０６ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでこれにＥｔ_２Ｏ及びＨ_２Ｏを添加した。有機相をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（３．２３ｇ、５２．０％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 4.01 （s, 3 H）, 7.68 - 7.76 （m, 1 H）, 7.97 - 8.11 （m, 1 H）。[M+H]C₇H₅ClINO₂における計算値298；実測値、298。

【0322】

Ｂ．メチル２−クロロ−４−シアノニコチナート

【化76】

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【0323】

ＤＭＡ（４０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−４−ヨードニコチナート（３．２０ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）及びシアノ銅（０．９６３ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で一晩撹拌した。反応後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（７３０ｍｇ、３４．５％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 4.07 （s, 3 H）, 7.57 （d, J=5.37 Hz, 1 H）, 8.66 （d, J=4.88 Hz, 1 H）。

【0324】

調製９：メチル６−クロロ−４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート

【化77】

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【0325】

Ａ．メチル４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート

【化78】

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【0326】

ＤＭＥ（１５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−４−シアノニコチナート（７３０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９２７ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（２６９７ｍｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を薄黄色固体として得た（４７０ｍｇ、５２．３％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 3.97 （s, 3 H）, 4.03 （s, 3 H）, 7.41 （d, J=4.88 Hz, 1 H）, 7.82 （s, 1 H）, 7.91
（s, 1 H）, 8.79 （d, J=4.88 Hz, 1 H）。[M+H]C₁₂H₁₀N₄O₂における計算値243；実測値、243。

【0327】

Ｂ．メチル６−クロロ−４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート

【0328】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート（４７０ｍｇ、１．９４０ｍｍｏｌ）の混合物に、尿素−過酸化水素化合物（１／１、９１３ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、及び０℃で２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（１．３７０ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。さらに尿素−過酸化水素化合物（１／１、４００ｍｇ）を添加し、混合物を室温でさらに３時間撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及びＣＨＣｌ_３を添加した。水相をＣＨＣｌ_３（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、粗４−シアノ−３−（メトキシカルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン１−オキシドを得、これをオキシ塩化リン（２ｍＬ、２１．４６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌し、次いで、残渣まで濃縮し、これを２Ｎ ＮａＯＨで中和した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（１５５ｍｇ、４１．３％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 3.96 （s, 3 H）, 4.03 （s, 3 H）, 7.41 （s, 1 H）, 7.81 （s, 1 H）, 7.94 （s, 1 H）。[M+H]C₁₂H₉ClN₄O₂における計算値277
；実測値、277。

【0329】

調製１０：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化79】

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【0330】

Ａ．メチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート

【化80】

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【0331】

ＤＭＡ（２ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート（１５５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（１４４ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃でマイクロ波照射下１時間撹拌した。得られた混合物にＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加した。有機相を、Ｈ_２Ｏ（３×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１００ｍｇ、３９．３％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.34 - 1.95 （m, 17 H）, 3.92 （s, 3 H）, 3.93 （s, 3 H）, 4.87 （br s, 1 H）, 5.66 （br s, 1 H）, 6.52 （s, 1 H）, 7.78 - 7.83 （m, 2 H）。[M+H]C₂₃H₃₀N₆O₄における計算値455；実測値、455。

【0332】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【0333】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１ｍＬ）中のメチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート（１１０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（２．５８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液をＨ_２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上のクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た（６０ｍｇ、５８．１％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.26 - 1.87 （m, 17 H）, 3.91 （s, 3 H）, 4.25 （br s, 2 H）, 5.16 - 5.49 （m 2 H）, 6.23 （br s, 1 H）, 6.75 （br s, 1 H）, 8.18 - 8.44 （m, 1 H）, 8.76 - 9.05 （m, 1 H）。

【0334】

実施例２６：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化81】

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【0335】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（０１−２５；５．４５ｍｉｎ）により精製し、塩基性にし、表題化合物を黄色固体（１０ｍｇ、１４％）として得た。¹H NMR （500
MHz, DMSO-d₆）δppm 122 - 1.61 （m, 8 H）, 3.63 （s, 3 H）, 4.19 （s, 2 H）, 6.46 （br s, 1 H）, 7.98 （s, 1 H）, 8.29 （s, 1 H）, 8.85 （s, 1 H）。[M+H]C₁₇H₂₂N₆Oにおける計算値327；実測値、327。

【0336】

調製１１：（３Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミン

【化82】

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【0337】

Ａ．（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイルジアセタート

【化83】

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【0338】

ＭｅＯＨ中の（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイルジアセタート（８ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、５．０ｇ）の混合物をＨ_２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で室温で１２時間撹拌した。濾過後、残渣を濃縮し、表題化合物を得、さらに精製することなく用いた（７．５ｇ）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 2.06 （s, 6 H）, 3.95-4.03 （m, 2 H）, 4.84 （t, J=4.0 Hz, 1 H）, 5.15-5.20 （m, 1 H
）, 5.43 （t, J=4.0 Hz, 1 H）, 6.49 （d, J=4.0 Hz, 1 H）。

【0339】

Ｂ．（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール

【化84】

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【0340】

ＭｅＯＨ中の（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイルジアセタート（７．５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びナトリウムメチラート（８．６４ｇ、０．１６ｍ
ｏｌ）を一晩室温で撹拌した。次いで、反応混合物を６Ｎ ＨＣｌで氷浴中で反応停止処理した。混合物を濃縮し、乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で処理し、激しく４５℃で３０分間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、表題化合物を得、さらに精製することなく用いた（４．４ｇ）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.79-1.84 （m, 1 H）, 2.00 （s, 6 H）, 3.56-3.67 （m, 2 H）, 3.88-3.97 （m, 2 H）, 5.09-5.14 （m, 2 H）。

【0341】

Ｃ．（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジアジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

【化85】

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【0342】

（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（５．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物にピリジン（２．５ｅｑ）を、及び氷浴中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２１．５ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１５分で完成させた。混合物にＤＭＦ（５０ｍＬ）及びヘキサメチルホスホルアミド（１ｍＬ）を添加し、続けてアジ化ナトリウム（２５．０ｇ、３８５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で除去した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得、さらに精製することなく用いた（１．８８ｇ）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.85-1.90 （m, 1 H）, 2.05-2.09 （m, 1 H）, 3.54-3.60 （m, 1 H）, 3.65-3.72 （m, 1 H）, 3.81-3.89 （m, 1 H）, 3.91-3.95
（m, 1 H）。

【0343】

Ｄ．（３Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミン

【0344】

ＭｅＯＨ中の（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジアジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナート（２．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）の混合物をＨ_２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で室温で１２時間撹拌した。濾過後、残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ及び石油エーテル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３）で溶出して精製し、中間体ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル）−ビスカルバマート（１．２ｇ）を得た。中間体を１Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃに溶解し、室温で一晩撹拌し、表題化合物を得た（４００ｍｇ、５８％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.93-1.97 （m, 1 H）, 2.12-2.22 （m, 1 H）, 3.60-3.66 （m, 1 H）, 3.76-3.79 （m, 2 H）, 3.86-3.92 （m, 1 H）, 4.04-4.15 （m, 1 H）。[M+H]C₅H₁₂N₂Oにおける計算値117；実測値、117。

【0345】

実施例２７：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化86】

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【0346】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマートの代わりに（３Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミンを用いて、実施例２６と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。所望の立体異性体を分取ＨＰＬＣを用いて単離した。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 3.52 （m, 2 H）, 3.78 - 4.01 （m & s, 10 H）, 4.21 - 4.42 （m & s, 3 H）, 6.50 （s, 1 H）, 7.91 （br s, 2 H）, 8.29 - 8.39 （m, 1 H）, 8.88 - 8.96 （m, 1 H）。[M+H]C₁₆H₂₀N₆O₂における計算値329；実測値、329。

【0347】

実施例２８：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化87】

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【0348】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化88】

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【0349】

ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート
（１５０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及びＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（１５０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をＣＨＣｌ_３（３×）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た（１５ｍｇ、９．６０％）。[M+H]C₂₂H₂₉FN₆O₃における計算値445；実測値、445。

【0350】

Ｂ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0351】

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（７ｍｇ、６０．２％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.37 - 2.01 （m, 8 H）, 3.67 （br s, 1 H）, 3.89 （s, 3 H）, 4.32 - 4.43 （m,
2 H）, 4.45 （br s, 1 H）, 6.77 （d, J=6.35 Hz, 1 H）, 7.93 （br s, 3 H）, 8.30
（s, 1 H）, 8.36 （s, 1 H）, 8.84 （s, 1 H）。[M+H]C₁₇H₂₁FN₆Oにおける計算値345
；実測値、345。

【0352】

実施例２９：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化89】

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【0353】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化90】

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【0354】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシンイミド（９．８６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。さらにＮ−クロロスクシンイミド（１ｅｑ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。水及びＣＨＣｌ_３を混合物に添加し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た（２０ｍｇ、６１．７％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.18 - 2.09 （m, 17 H）, 4.02 （s, 3 H）, 4.28 - 4.45 （m, 2 H）, 5.80 （br s, 1 H）, 8.39 （br s, 1 H）, 9.03 （br s, 1 H）。[M+H]C₂₂H₂₉ClN₆O₃における計算値461；実測値、461。

【0355】

Ｂ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0356】

ＨＣｌ（０．５ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１０．００ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣ＩＰＥで洗浄し、表題化合物のＨＣｌ塩を得た（５ｍｇ、６３．９％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.48 - 1.97 （m, 8 H）, 3.72 - 3.78 （m, 1 H）, 3.96 （br s, 3 H）, 4.35 （d, J=4.88 Hz, 2 H）, 4.57 （br s, 1 H）, 6.29 （d, J=6.83 Hz, 1 H）, 7.93 （br s, 2 H）, 8.40 - 8.45 （m, 1 H）, 8.49 （s, 1 H）, 8.98 （s, 1 H）。[M+H]C₁₇H₂₁ClN₆Oにおけ
る計算値361；実測値、361。

【0357】

調製１２：４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化91】

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【0358】

Ａ．４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−ヒドロキシフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン

【化92】

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【0359】

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のブチルリチウム−ヘキサン溶液（１００ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２７．４ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（１４．９８ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を２時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（２９．３ｍＬ、３７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。塩酸（１Ｎ、４００ｍＬ）を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で塩基性にし、水相を分離させた。水相を１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）で再度酸性にした。ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／８）で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（１１．５ｇ、６７．７％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 6.85 （br s, 1 H）, 8.82 （br s, 1 H）。

【0360】

Ｂ．４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0361】

ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−ヒドロキシフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（２５．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及び（２，４
−ジメトキシフェニル）メタンアミン（３４．２ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２２．９８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これを室温で２時間撹拌した。次に、ＨＣｌ（２Ｎ、１２０ｍＬ）を添加し、得られた固体（１７．３ｇ）を濾過により単離した。ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の固体、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン 塩酸塩（１０．３５ｇ、５４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール 水和物（８．２７ｇ、５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次に、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）、及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、表題化合物を薄黄色固体（６．７ｇ、１６．７％）として得た。[M+H]C₁₆H₁₃Cl₂FN₂O₃における計算値371；実測値、371。

【0362】

調製１３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化93】

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【0363】

ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（４．８ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（４．１６ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．３９ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３日間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、表題化合物を褐色の無定形固体（３．３１ｇ、４６．６％）として得た。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.35 - 2.02 （m, 17 H）, 3.80 （s, 3 H）, 3.84 （s, 3 H）, 4.01 （br s, 1 H）, 4.20 （s, 2H）, 4.23 （br s, 1 H）, 4.66 （s, 2 H）, 4.91 （br s, 1 H）, 6.40 - 6.52 （m, 2 H）, 7.20 -7.28 （m, 1 H）。[M+H]C₂₇H₃₄ClFN₄O₅における計算値549；実測値、549。

【0364】

実施例３０：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）

【化94】

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【0365】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化95】

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【0366】

ＤＭＥ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．６６７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９１ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（２５．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２時間撹拌した。得られた混合物にＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／３）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（８８ｍｇ、４０．６％）．¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.28 - 2.01 （m, 17 H）, 3.80 （d, J=2.93 Hz, 3 H）, 3.85 （s, 3 H）, 3.91 - 4.01 （m, 4 H）, 4.23 （br s, 2 H）, 4.41 （br s, 1 H）,
4.68 （d, J=1.95 Hz, 2 H）, 5.36 （br s, 1 H）, 6.36 - 6.54 （m, 2 H）, 7.15 - 7.21 （m, 1 H）, 8.26 （br s, 1 H）, 9.02 （br s, 1 H）。[M+H]C₃₁H₃₉FN₆O₅におけ
る計算値595；実測値、595。

【0367】

Ｂ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２．４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、表題化合物をＴＦＡ塩（９００ｍｇ）として得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。水相ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）及びＴＨＦ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、表題化合物の第１収集物（４００ｍｇ）を遊離塩基として得た。上記で得られたＴＦＡ塩をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、及び室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、表題化合物の第２収集物（７００ｍｇ）を遊離塩基として得た（１．１ｇ、７９％）。

【0368】

Ｃ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）

【0369】

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２．３００ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中、１Ｎ ＨＣｌを滴下し、及び混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、沈殿物を回収し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物の粗ＨＣｌ塩を得た（２．５５ｇ）。粗化合物をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１６ｍＬ）から再結晶化し、表題化合物のＨＣｌ塩を白色固体として得た（１．５ｇ、５９．０％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.34 - 1.99 （m, 8 H）, 3.67 （br s, 3 H）, 3.89 （br s, 3 H）, 4.32 - 4.43 （m, 2 H）, 4.45 （br s, 1 H）, 6.76 （d, J=5.86 Hz, 1 H）, 7.88 （br s, 3 H）, 8.29 （d, J=4.88 Hz, 1 H）, 8.36 （s, 1 H）, 8.84 （s, 1 H）。[M+H]C₁₇H₂₁FN₆Oにおける計算値345；実
測値、345。

【0370】

実施例３１：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化96】

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【0371】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化97】

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【0372】

ＤＭＥ（１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．３３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５３．４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４８．３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．０５ｍｇ、０．
０１８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２上でクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（５３ｍｇ、４６．１％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.17 - 2.03 （m, 17 H）, 3.74 - 3.81（m, 3 H）, 3.84 - 3.89 （m, 3 H
）, 4.04 （br s, 1 H）, 4.26 （br s, 2 H）, 4.46 （br s, 1 H）, 4.71 （br s, 2 H）, 6.36 - 6.55 （m, 2 H）, 6.83 （d, J=5.86 Hz, 1 H）, 7.18 - 7.31 （m, 2 H）, 8.42 （br s, 1 H）, 8.47 - 8.57 （m, 1 H）, 9.42 （br s, 1 H）。

【0373】

Ｂ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0374】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、４７．８％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.21 - 2.07 （m, 8 H）, 3.31 （br s, 1 H）, 4.18 - 4.26 （m, 1 H）,
4.46 （br s, 2 H）, 6.61 （br s, 1 H）, 7.09 （d, J=6.35 Hz, 1 H）, 7.49 （d, J=7.32, 1 H）, 8.36 （br s, 1 H）, 8.59 （d, J= 7.81 Hz, 1 H）, 8.83 （d, J=6.83 Hz, 1 H）, 9.56 （br s, 1 H）。[M+H]C₂₀H₂₁FN₆Oにおける計算値381；実測値、381。

【0375】

実施例３２：２−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化98】

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【0376】

Ａ．メチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−クロロ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化99】

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【0377】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル２，４−ジクロロ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（６００．６ｍｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−２−イルメチルカルバマート（５００．９ｍｇ、２．３３７ｍｍｏｌ）及び
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４ｍＬ、２．２９６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過した（ＤＭ１０２０）。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、表題化合物を透明油状物として得た（３１０．５ｍｇ）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.34-1.74 （m, 15H）, 2.35-2.37 （m, 3H）, 3.03-3.21 （m, 2H）, 3.60-3.71 （m, 1H）, 3.90 （s, 3H）, 4.43-5.04 （m, 3H）, 6.94-6.98 （m, 1H）, 7.23-7.46 （m, 3H）, 10.13-10.43 （m, 1H）。[M+H]C₂₄H₃₃ClN₅O₄における計算値490；実測値、490。

【0378】

Ｂ．メチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−シアノ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化100】

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【0379】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−クロロ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（３９９．７ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９６．３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及びシアン化亜鉛（５３．２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過した（ＤＭ１０２０）。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（３１５．０ｍｇ、８０％）。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.34-1.77 （m, 15H）, 2.36-2.39 （m, 3H）, 3.00-3.21 （m, 2H）, 3.49-3.69 （m, 1H）, 3.97 （s, 3H）, 4.49-5.10 （m, 3H）, 6.96-7.02 （m, 1H）, 7.24-7.41 （m, 3H）, 10.14-10.45 （m, 1H）。[M+H]C₂₅H₃₃N₆O₄に
おける計算値481；実測値、481。

【0380】

Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバマート

【化101】

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【0381】

メチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−４−シアノ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（３１０．１ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（７２．４ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（８ｍＬ）中、及び１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）中、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、触媒を除去した。濾液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）で３時間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、ＳｉＯ_２を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色固体として得た（２１３．４ｍｇ、７３％）。¹H-NMR （DMSO-d₆）δppm 1.28 （s, 9H）, 1.35 （br s, 1H）, 1.49-1.56
（m, 2H）, 1.67-1.69 （m, 3H）, 2.31 （s, 3H）, 3.06 （br s, 1H）, 3.24 （br s, 2H）, 4.16 （s, 2H）, 4.67 （br s, 1H）, 5.08 （br s, 1H）, 6.77 （br s, 1H）, 6.87 （d, 1H, J=7.0Hz）, 7.23-7.25 （m, 1H）, 7.53 （br s, 2h）, 8.07 （s, 1H）, 8.55 （s, 1H）。[M+H]C₂₄H₃₃N₆O₃における計算値453；実測値、453.5。

【0382】

Ｄ．２−（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【0383】

ＨＯＡｃ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバマート（２０７．１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（１／１、２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨで洗浄し、表題化合物を薄黄色固体（２７．４ｍｇ、１７％）として得た。¹H-NMR （DMSO-d₆）δppm 1.32-1.70 （m, 7H）, 1.89-1.92 （m, 1H）, 2.31 （s, 3H）, 2.74-2.87 （m, 1H）, 2.81-2.85
（m, 1H）, 2.94 （br s, 1H）, 4.17 （s, 2H）, 4.68-4.79 （m, 2H）, 6.88 （d, 1H, J=7.5 Hz）, 7.22- 7.25（m, 1H）, 7.49-7.50 （m, 1H）, 7.60 （s, 1H）, 8.06 （s, 1H）, 8.58 （s, 1H）。[M+H]C₁₉H₂₅N₆Oにおける計算値353；実測値、353.5。

【0384】

調製１４：メチル６−クロロ−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチナート

【化102】

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【0385】

Ａ．メチル６−クロロ−４−シアノ−２−（３−（メチルチオ）フェニルアミノ）ニコチナート

【化103】

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【0386】

ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロ−４−シアノニコチナート（３４０．８ｍｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７１８ｍｍｏｌ）及び３−（メチルチオ）アニリン（２３４．８ｍｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２日間撹拌した。混合物を冷却後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、ＳｉＯ_２を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣ＩＰＥで洗浄し、及び濾過し、表題化合物を黄色固体（１５７．８ｍｇ）として得た。濾液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製し、表題化合物の別の 収集物（１３５．５ｍｇ）を黄色の油状物として得た（合計２９３ｍｇ、６０％）。¹H-NMR （CDCl₃）δppm 2.52 （s, 3H）, 4.05 （s, 3H）, 7.00 （s, 1H）, 7.03-7.05 （m, 1H）, 7.25-7.32 （m, 2H）, 7.66-7.67 （m, 1H）, 10.51 （br s, 1H）。[M+H]C₁₅H₁₃ClN₃O₂Sにおける計算値334；実測値、334。

【0387】

Ｂ．メチル６−クロロ−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチナート

【0388】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（３−（メチルチオ）フェニルアミノ）ニコチナート（２９１．１ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５３８．９ｍｇ、２．４０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濾過した（ＤＭ１０２０）。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＩＰＥで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た（１５８．２ｍｇ、５０％）。¹H-NMR （CDCl₃）δppm 3.11
（s, 3H）, 4.07 （s, 3H）, 7.10 （s, 1H）, 7.57-7.60 （m, 1H）, 7.70-7.72 （m, 1H）, 7.91-7.93 （m, 1H）, 8.25-8.26 （m, 1H）, 10.73 （s, 1H）。

【0389】

実施例３３：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化104】

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【0390】

Ａ．メチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニ
コチナート

【化105】

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【0391】

ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（６．００ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチナート（１６２．８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（１１１．６ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、及びＳｉＯ_２を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＩＰＥで洗浄し、表題化合物を黄色固体（１８２．２ｍｇ、７５％）として得た。¹H-NMR （CDCl₃）δppm 1.42-1.67 （m, 15H）, 1.84-1.91 （m, 2H）, 3.07 （s, 3H
）, 3.95-3.97 （m, 4H）, 4.16-4.17 （m, 1H）, 4.77 （s, 1H）, 6.24 （s, 1H）, 7.48-7.51 （m, 1H）, 7.58-7.61 （m, 1H）, 7.77-7.78 （m, 1H）, 8.41 （s, 1H）, 10.99 （s, 1H）, 1H 検出されず。

【0392】

Ｂ．メチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチナート

【化106】

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【0393】

ＨＯＡｃ（４ｍＬ）中のメチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチナート（１７８．３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加して濃縮し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した水層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た（１２３．２ｍｇ、８５％）。¹H-NMR（CDCl₃）δppm 1.45-16.4 （m, 6H）, 1.77-1.79 （m, 4H）, 3.06 （s, 3H）, 3.17-3.18 （m, 1H）, 3.94 （s, 3H）, 4.10-4.14 （
m, 1H）, 6.03-6.05 （m, 1H）, 6.29 （s, 1H）, 7.48-7.51 （m, 1H）, 7.58-7.60 （m, 1H）, 7.71-7.72 （m, 1H）, 8.53 （s, 1H）, 11.01 （s, 1H）。

【0394】

Ｃ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0395】

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）中のメチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチナート（１１７．３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（２３．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、濾液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）で処理し、及び室温で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２／１、２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＭ１０２０、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、所望の生成物を得た（３７．２ｍｇ、３４％）。生成物をＥｔＯＨから再結晶化し、表題化合物を無色固体として得た（１３．２ｍｇ、１２％）。¹H-NMR （DMSO-d₆）δppm 1.31-1.41 （m, 4H）, 1.55-1.68 （m, 6H）, 3.05 （s, 1H）, 3.21 （s, 3H）, 4.08 （s, 1H）, 4.23 （s, 2H）, 6.17 （s, 1H）, 6.78-6.79 （m, 1H）, 7.46-7.47 （m, 1H）, 7.53-7.56 （m, 1H）, 7.96-7.99 （m, 2H）, 8.49 （s, 1H）, 9.18 （s, 1H）。

【0396】

実施例３４：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチルアミノ）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）

【化107】

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【0397】

Ａ．メチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチルアミノ）−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチナート

【化108】

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【0398】

ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル
）フェニルアミノ）ニコチナート（１６５．０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチルカルバマート（１４２．０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加し、次いでこれを、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、及び濾過した（ＤＭ１０２０）。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、次いで、ＩＰＥと共に粉砕し、表題化合物を得た（１４７ｍｇ）。

【0399】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロペンチルカルバマート

【化109】

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【0400】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のメチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチルアミノ）−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチナート（１４１．１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム炭素（４３．２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下で室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＭ１０２０、ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を得た（４６．５ｍｇ）。生成物をＩＰＥ／ＥｔＯＡｃで洗浄し、表題化合物を薄褐色固体として得た（３４．７ｍｇ、２６％）。

【0401】

Ｃ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチルアミノ）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）

【0402】

ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロペンチルカルバマート（１６．５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏから再結晶化し、表題化合物を得た（９．６ｍｇ、６７％）。¹H-NMR （DMSO-d₆）δppm 1.63-1.79 （m, 4H）, 20.3-2.06
（m, 1H）, 2.19-2.20 （m, 1H）, 3.32 （s, 3H）, 3.74 （br s, 1H）, 4.23-4.28 （m, 2H）, 4.45 （br s, 1H）, 6.22 （s, 1H）, 7.34-7.35 （m, 1H）, 7.51-7.58 （m, 3H）, 7.73 （br s, 3H）, 8.13 （s, 1H）, 8.82 （s, 1H）, 9.26 （s, 1H）。

【0403】

実施例３５：（Ｒ）−４−メチル−２−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ペンタンアミド

【化110】

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【0404】

Ａ．（Ｒ）−メチル６−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチナート

【化111】

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【0405】

ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチナート（１２０．７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド（６７．１ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）混合物に添加し、次いでこれを、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、及び濾過した（ＤＭ１０２０）。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製し、次いで、ＩＰＥと共に粉砕し、表題化合物を得た（７６ｍｇ、５０％）。

【0406】

Ｂ．（Ｒ）−４−メチル−２−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ペンタンアミド

【0407】

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨＯＡｃ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル６−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−４−シアノ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチナート（７３．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム炭素（２３．２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下で室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨから再結晶
化し、表題化合物を白色固体として得た（１８．８ｍｇ、２７％）。¹H-NMR （DMSO-d₆）δppm 0.87-0.94 （m, 6H）, 1.54-1.63 （m, 2H）, 1.76 （br s, 1H）, 3.32 （s, 3H
）, 4.24 （s, 2H）, 4.50 （br s, 1H）, 6.17 （s, 1H）, 7.00-7.04 （m, 2H）, 7.22
（br s, 1H）, 7.47-7.57 （m, 2H）, 8.01 （br s, 1H）, 8.06 （s, 1H）, 8.45 （br
s, 1H）, 9.23 （s, 1H）。[M+H]C₂₀H₂₆N₅O₄Sにおける計算値432；実測値、432.5。

【0408】

実施例３６：（Ｒ）−４−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ペンタンアミド

【化112】

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【0409】

Ａ．（Ｒ）−メチル６−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート

【化113】

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【0410】

ＤＭＡ（２ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート（８２．９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド（３９．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１２時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１１．７ｍｇ、１１％）。

【0411】

Ｂ．（Ｒ）−４−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ペンタンアミド

【0412】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル６−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）−４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート（２０．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下で室温で３時間撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で１２時間処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）
、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＭ１０２０、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１５／１−１０／１）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（１０．２ｍｇ、５４％）。¹H-NMR （DMSO-d₆）δppm 0.88-0.95 （m, 6H）, 1.52-1.60 （m, 2H）, 1.73-1.76 （m, 1H）, 3.88 （s, 3H）, 4.21 （s, 2H）, 4.48 （br s, 1H）, 6.43 （s, 1H）, 6.90 （s, 1H）, 7.03 （br s, 1H）, 7.42 （s, 1H）, 8.01 （s, 1H）, 8.41 （s, 1H）, 8.92 （s, 1H）。[M+H]C₁₇H₂₃N₆O₂における計算値343；実測
値、343。

【0413】

実施例３７：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化114】

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【0414】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．８５２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１．７８３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（５ｍｇ、４６％）。¹H
NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.44 -1.57 （m, 4 H）, 1.85 （br s, 4 H）, 2.32
（s, 3 H）, 2.64 - 2.87 （2s, 6 H）, 4.20 （d, J=4.55 Hz, 2 H）, 6.91 （d, J=7.07 Hz, 1 H）, 7.00 （s, 1 H）, 7.13 （s, 1 H）, 7.17 - 7.34 （m, 2 H）, 8.19 （br
s, 1 H）, 8.68 （br s, 1 H）。[M+H]C₂₁H₂₈N₆Oにおける計算値381；実測値、381。

【0415】

実施例３８：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化115】

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【0416】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（１７．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．５０８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（３．１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反
応を中止し、混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（５ｍｇ、２７％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.35-1.79 （m, 8 H）, 2.32 （s,
3 H）, 4.20 （br s, 2 H）, 6.52 （br s, 2 H）, 6.91 （d, J=7.33 Hz, 1 H）, 7.24
（t, J=7.71 Hz, 2 H）, 8.03 （br s, 1 H）, 8.16 （br s, 2 H）, 8.40 （br s, 1 H）, 8.66 （br s, 1 H）。[M+H]C₂₀H₂₆N₆Oにおける計算値367；実測値、367。

【0417】

実施例３９：２’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４’−（ｍ−トリルアミノ）スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン

【化116】

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【0418】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５’−オキソ−４’−（ｍ−トリルアミノ）−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化117】

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【0419】

エチルマグネシウム臭化物（０．０６９ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を室温でメチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及びテトライソプロピルオルトチタナート（０．０９１ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液中に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し及び、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ブライン及び水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮し、桃色の残渣を得、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、残渣まで濃縮し、これを次の工程に用いた。[M+H]C₂₆H₃₄N₆O₃における計算値479；実測値、479。

【0420】

Ｂ．２’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４’−（ｍ−トリルアミノ）スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン

【0421】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５’−オキソ−４’−（ｍ−トリルアミノ）−５’，６’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−２’−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で１時間処理し、及び逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。回収した画分を凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（２工程において、４ｍｇ、１０％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.12 - 1.31 （m,
1 H）, 1.42 （m, 6 H）, 1.63 （m, 3 H）, 1.86 （m, 2 H）, 2.33 （s, 3 H）, 3.62 （br s, 1 H）, 4.18 （br s, 1 H）, 6.91 （d, J=7.33 Hz, 1 H）, 7.24 （t, J=7.71 Hz, 1 H）, 7.36 - 7.56 （m, 1 H）, 7.60 （br s, 1 H）, 7.73 （br s, 2 H）, 8.33 （br s, 1 H）, 8.65 （br s, 1 H）。[M+H]C₂₁H₂₆N₆Oにおける計算値379；実測値、379
。

【0422】

実施例４０：２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化118】

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【0423】

Ａ．メチル４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化119】

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【0424】

メチル２−クロロ−４−メチル−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．０７８ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ナトリウムチオメトキシド（０．０１９ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌させた。反応混合物を氷の上に注いだ。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを７に調整した。表題化合物を真空濾過により黄色固体として単離した（７２．８ｍｇ、９０％）。[M+H]C₁₅H₁₇N₃O₂Sにおける計算値304；実測値、304。

【0425】

Ｂ．６−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（メチルチオ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化120】

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【0426】

ジオキサン（１２ｍＬ）中のメチル４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（ｍ−トリ
ルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．４４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（０．３２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥して、褐色の泡状物（０．４５９ｇ）を得、これをＤＣＭ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．２１７ｍＬ、１．４４６ｍｍｏｌ）に分散させた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水素化シアノほう素ナトリウム（０．２２７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。固相を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、表題化合物を黄色固体（０．５３７ｇ、８５％）として得た。[M+H]C₂₃H₂₄N₄O₃Sにおける計算値437；実測値、437。

【0427】

Ｃ．６−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（メチルスルホニル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化121】

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【0428】

６−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（メチルチオ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（０．４３２ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷やし、及びｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．２５６ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌しながら室温まで温めた。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．１７０ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の第２アリコートを反応混合物に添加し、これを１時間撹拌した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．１００ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の第３アリコートを添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応停止処理した。有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、及び無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、表題化合物を淡褐色のガラス状固体（３３０ｍｇ、７１％）として得た。[M+H]C₂₃H₂₄N₄O₅Sにおける計算値469；実測値、469。

【0429】

Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバマート

【化122】

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【0430】

ＤＭＡ（２ｍＬ）中の６−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（メチルスルホニル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン（０．０７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマート（０．０２４ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（０．１０４ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管中で９０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷の上にゆっくりと注ぎ、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌを添加して約７に調整し、黄褐色固体の沈殿を得た。固体を真空濾過によりを単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を黄褐色固体として得た（５５ｍｇ、６７％）。[M+H]C₂₉H₃₆N₆O₅における計算値549；実測値、549。

【0431】

Ｅ．２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【0432】

ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバマート（０．０５５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応後、溶媒を除去し、得られた残渣をＤＭＳＯ及びＭｅＯＨ（１／１）の溶液に分散させた。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、真空下で乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を淡白色固体として得た（２８ｍｇ、９３％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 2.21 - 2.40 （m, 3 H） 2.90 - 3.21 （m, 2 H） 3.57 （q, J=5.86 Hz, 2 H） 4.19 （br s, 2 H） 6.90 （br s, 1 H）7.13 - 7.34 （m, 1 H） 7.54 （br s, 1 H） 7.56 - 7.74 （m, 2 H） 7.80
（br s, 2 H） 8.18 （d, J=13.67 Hz, 1 H） 8.54 - 8.82 （m, 1 H）。[M+H]C₁₅H₁₈N₆Oにおける計算値299；実測値、299。

【0433】

実施例４１：２−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化123】

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【0434】

ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イルカルバマートを用いて、実施例４０と同様の方法で表
題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 1.14 - 1.53 （m, 6 H）, 2.37 （br s, 3 H）, 3.62 （br s, 2 H）, 4.12 - 4.47 （m, 2 H）, 6.77 - 7.15
（m, 1 H）, 7.13 - 7.40 （m, 1 H）, 7.40 - 7.79 （m, 2 H）。[M+H]C₁₇H₂₂N₆Oにお
ける計算値327；実測値、327。

【0435】

実施例４２：２−（５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）アセトアミド

【化124】

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【0436】

ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマートの代わりにグリシンアミド塩酸塩を用いて、実施例４０と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 2.38 （s, 3 H）, 4.11 （br s, 2 H）, 4.41 （br s, 2 H）, 7.02 （br s, 1 H）, 7.27 （br s, 1 H）, 7.51 （br s, 2 H）。[M+H]C₁₅H₁₆N₆O₂における計算値313；実測値、313。

【0437】

実施例４３：２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化125】

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【0438】

ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）エチルカルバマート塩酸塩を用いて、実施例４０と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 2.35 （s, 3 H）, 3.26 （t, J=5.86 Hz, 2 H）, 3.30 （s, 3 H）, 3.89 - 4.04 （m, 2 H）, 4.24 （s, 2 H）, 6.94
（d, J=7.32 Hz, 1 H）, 7.23 （t, J=7.81 Hz, 1 H）, 7.55 （d, J=7.81 Hz, 2 H）。[M+H]C₁₆H₂₀N₆Oにおける計算値313；実測値、313。

【0439】

実施例４４：２−（ピロリジン−２−イルメチルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化126】

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【0440】

ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートを用いて、実施例４０と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 1.80 （br s, 1 H）,
1.91 - 2.26 （m, 3 H）, 2.38 （br s, 3 H）, 3.19 （br s, 1 H）, 3.63 （d, J=7.32 Hz, 1 H）, 3.71 - 4.03 （m, 2 H）, 4.15 - 4.51 （m, 2 H）, 6.74 - 7.16 （m, 1 H）, 7.13 - 7.76 （m, 3 H）。[M+H]C₁₈H₂₂N₆Oにおける計算値339；実測値、339。

【0441】

実施例４５：２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化127】

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【0442】

ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマートを用いて、実施例４０と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 2.13 - 2.28 （m, 1 H）, 2.35 （s, 3 H）, 2.51 （dd, J=13.42, 6.10 Hz, 1 H）, 3.69 - 4.12 （m, 5 H）, 4.22 （d, J=18.06 Hz, 2 H）, 6.93 （d, J=7.32 Hz, 1 H）, 7.21 （t, J=7.81 Hz, 1 H）, 7.46 - 7.69
（m, 2 H）。[M+H]C₁₇H₂₀N₆Oにおける計算値325；実測値、325。

【0443】

調製１５：エチル４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化128】

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【0444】

エチル４−ヒドロキシ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．２ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウム クロリド（０．１４５ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１１２ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に分散させた。反応混合物を短時間で撹拌し、続いて亜リン酸オキシクロリド（０．２０４ｍＬ、２．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で４時間加熱した。次いで溶媒を真空下で除去した。残渣を氷の上に注ぎ、淡白色油状物を得、これをＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、及び無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、表題化合物を黄色がかった緑色の油状物と
して得た（０．１７９ｇ、８３％）。[M+H]C₉H₁₁ClN₂O₂Sにおける計算値247；実測値、247。

【0445】

実施例４６：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化129】

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【0446】

Ａ．エチル４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化130】

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【0447】

エチル４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．１７９ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２４２ｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１０６ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に分散させた。１０分後、２Ｎ炭酸ナトリウム（１．８１４ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）反応混合物に添加した。反応混合物を窒素でパージし、バイアルに密封し、次いで、８０℃で５時間加熱した。次いで混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、及び濾液を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。画分を真空下で濃縮し、表題化合物を黄褐色の針状物として得た（０．１５９ｇ、７１％）。[M+H]C₁₄H₁₈N₄O₂Sにおける計算値307；実測値、307。

【0448】

Ｂ．エチル４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化131】

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【0449】

エチル４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．１５９ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）
をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷やし、及びｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．１３４ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで３０分間にわたって撹拌しながら温めた。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．１５９ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の別のアリコートを反応混合物に添加し、及びさらに４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応停止処理した。有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、及び無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１７３ｍｇ、９８％）。[M+H]C₁₄H₁₈N₄O₄Sにおける計算値339；実測値、339。

【0450】

Ｃ．エチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボキシラート

【化132】

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【0451】

ＤＭＡ（３ｍＬ）中のエチル４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．０７ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（０．０８９ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．１１５ｍＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液を密閉管中で９０℃で８時間加熱した。反応混合物を氷の上にゆっくりと注ぎ、薄黄色沈殿物を得、これを真空濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を得た。[M+H]C₂₄H₃₆N₆O₄における計算値473；実測値、473。

【0452】

Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化133】

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【0453】

ジオキサン（２ｍＬ）中の混合物エチル２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メチルピリミジン−５−カルボキシラート（０．０９８ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（０．０４６ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を１００℃
で２４時間加熱した。次いで混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥して、褐色の泡状物（０．１ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、酢酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．０３１ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、水素化シアノほう素ナトリウム（０．０３２ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、これをＭｅＯＨですすいだ。濾液を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、画分を真空下で濃縮し、表題化合物を黄褐色固体として得た。[M+H]C₃₁H₄₁N₇O₅における計算値592；実測値、592。

【0454】

Ｅ．２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化134】

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【0455】

ＴＦＡ（２ｍＬ）中の上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの混合物を７０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（０．５ｍｇ）。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 1.59 （br s, 2 H
）, 1.67 - 2.02 （m, 6 H）, 2.66 - 2.72 （m, 3 H）, 3.67 （br s, 1 H）, 3.85 （s, 3 H）, 4.29 （s, 2 H）, 4.50 - 4.64 （m, 1 H）, 8.64 （br s, 1 H）。[M+H]C₁₇H₂₃N₇Oにおける計算値342；実測値、342。

【0456】

実施例４７：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化135】

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【0457】

１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イルボロン酸を用いて、実施例４６と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 1.46 - 1.72 （m, 2 H）, 1.72 - 2.06 （m, 6 H）, 3.56 - 3.89 （m, 1 H）, 4.36 （s, 2 H）, 4.52 - 4.77 （m, 1
H）, 7.08 （t, J=7.57 Hz, 1 H）, 7.25 （t, J=7.57 Hz, 1 H）, 7.47 （d, J=8.30 H
z, 1 H）, 7.58 - 7.79 （m, 2 H）。[M+H]C₂₀H₂₂N₆Oにおける計算値363；実測値、363。

【0458】

実施例４８：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化136】

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【0459】

１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートを用いて、実施例４６と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 1.44 - 1.69 （m, 2 H）, 1.68 - 1.94 （m, 6 H）, 3.64 （br s, 1 H）, 4.41 （s, 2 H）, 4.65 （br s, 1 H）, 7.11 - 7.55 （m, 1 H）, 7.69 （d, J=1.77 Hz, 1 H）。[M+H]C₁₅H₁₉N₇Oにおける計算値314；実測値、314。

【0460】

実施例４９：２−（３−アミノプロピル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化137】

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【0461】

Ａ．メチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−１−イニル）−４−メチル−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化138】

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【0462】

メチル２−クロロ−４−メチル−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．４ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート（０．４２６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及び銅（Ｉ）ヨージド（０．０２６ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に分散させた。トリエチルアミン（０．３８２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で５分間脱気した。反応混合物を
密閉管中に置き、９０℃で４時間加熱し、その後、セライトのパッドを通して濾過し、これをＭｅＯＨですすいだ。濾液を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、画分を真空下で濃縮し、表題化合物を褐色油状物として得た（０．１９０ｇ、３４％）。[M+H]C₂₂H₂₆N₄O₄における
計算値411；実測値、411。

【0463】

Ｂ．メチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）−４−メチル−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート

【化139】

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【0464】

メチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−１−イニル）−４−メチル−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．１９０ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）ＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。この溶液にパラジウム炭素（０．０４９ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、及び得られた混合物をＨ_２雰囲気下で一晩室温で撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、及び濾液を真空下で蒸発させ、表題化合物を褐色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。[M+H]C₂₂H₃₀N₄O₄における計算値415；実測値、415。

【0465】

Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピルカルバマート

【化140】

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【0466】

ジオキサン（２ｍＬ）中のメチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）−４−メチル−６−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート（０．１２４ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（０．０３３ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥して、褐色の泡状物（０．１２８ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を得、これを（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．０４５ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）と合わせた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、水素化シアノほう素ナトリウム（０．０４７ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通して
濾過し、これをＭｅＯＨですすいだ。濾液を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、濃縮し、真空下で表題化合物を黄褐色固体として得た（１．７ｍｇ、１％）。[M+H]C₃₀H₃₇N₅O₅における計算値548；実測値、548。

【0467】

Ｄ．２−（３−アミノプロピル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【0468】

ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピルカルバマート（１．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（０．６ｍｇ、６５％）。¹H
NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 2.11 - 2.26 （m, 2 H）, 2.30 - 2.45 （m, 3 H）, 2.92 - 3.09 （m, 4 H）, 4.39 （s, 2 H）, 6.98 （d, J=8.34 Hz, 1 H）, 7.16 - 7.35 （m, 1 H）, 7.51 （s, 1 H）, 7.65 （d, J=8.59 Hz, 1 H）。[M+H]C₁₆H₁₉N₅Oにおける計
算値298；実測値、298。

【0469】

実施例５０：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ベンゾフラン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化141】

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【0470】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ベンゾフラン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化142】

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【0471】

ＤＭＥ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（６５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、０．２３７ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）、２−（ベンゾフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム クロリド（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物をバイアルに置
いた。バイアルを窒素でパージし、密封し、１２０℃で１時間加熱した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、これをＭｅＯＨですすいだ。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、精密濾過フリットを通過させ、分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、真空下で濃縮し、表題化合物を黄褐色の油状物として得た。ａ黄褐色ｏｉｌ（３６．３ｍｇ、４８％）。[M+H]C₃₅H₃₉FN₄O₆における計算値632；実測値、632。

【0472】

Ｂ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ベンゾフラン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0473】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ベンゾフラン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（７５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物をバイアルに置き、１２５℃で３時間加熱した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣を得、ＤＭＳＯ及びＭｅＯＨ（１／１）に分散させた、精密濾過フリットを通過させ、分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、溶媒を真空下で除去し、表題化合物のＴＦＡ塩を灰色固体として得た（９．２ｍｇ、２０％）。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 1.67 （br s, 3 H）, 1.79 - 2.05 （m, 5 H）, 3.98 （br s, 1 H）, 4.50 （s, 2 H）, 4.69 （br s, 1 H）, 7.28 - 7.47 （m, 2
H）, 7.56 （d, J=7.81 Hz, 1 H）, 8.31 （d, J=6.83 Hz, 1 H）, 9.08 （s, 1 H）。[M+H]C₂₁H₂₁FN₄O₂における計算値381；実測値、381。

【0474】

実施例５１：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化143】

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【0475】

２−（ベンゾフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルボロン酸を用いて、実施例５０と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD
）δppm 1.50 - 1.75 （m, 3 H）, 1.74 - 1.98 （m, 5 H）, 3.78 （br s, 1 H）, 4.58
（br s, 3 H）, 7.57 （t, J = 6.35 Hz, 1 H）, 7.93 - 8.21 （m, 2 H）, 8.78 （br s, 1 H）, 9.45 （d, J=6.35 Hz, 1 H）。[M+H]C₂₀H₂₁FN₆Oにおける計算値381；実測値、381。

【0476】

実施例５２：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化144】

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【0477】

２−（ベンゾフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルボロン酸を用いて、実施例５０と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 1.50 - 1.93 （m, 8 H）, 3.80 （br s, 1 H）, 4.42 - 4.68 （m, 3 H）, 7.38 （m, J=4.40 Hz, 2 H）, 7.94 （br s, 1 H）, 8.00 - 8.20 （m, 2 H）。[M+H]C₂₁H₂₁FN₄OSにお
ける計算値397；実測値、397。

【0478】

実施例５３：６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化145】

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【0479】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化146】

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【0480】

ＡＣＮ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（１７３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４１ｍＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を数時間１００℃で密閉バイアル中で加熱し、その後、さらにアミン（０．５ｅｑ）を添加した。混合物を一晩加熱し、及び次いで溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＭＳＯ及びＭｅＯＨ（１／１）に分散させ、及び得られた混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、真空下で乾燥し、表題化合物をａ黄褐色固体として得た（６０．７ｍｇ、２
１％）。[M+H]C₂₇H₃₄ClFN₄O₅における計算値550；実測値、550

【0481】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化147】

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【0482】

ＤＭＥ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物をバイアルに置いた。バイアルを窒素でパージし、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、０．２１９ｍＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを油浴中で８５℃で３時間密封加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、これをＭｅＯＨ及びＤＣＭですすいだ．溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＭＳＯ及びＭｅＯＨ（１／１）で希釈した。得られた混合物を濾過し、白色沈殿物を回収した（３１．３ｍｇ）。母液を分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、真空下で乾燥し、さらなる白色固体を回収した（１０．２ｍｇ）。２つの収集物を合わせ、表題化合物を白色固体として得た（４１．５ｍｇ、６４％）。[M+H]C₃₁H₃₉FN₆O₅における計算値595；実測値、595。

【0483】

Ｃ．６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0484】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（４１．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を６５℃で３時間加熱した。反応後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＭＳＯ及びＭｅＯＨ（１／１）で希釈し、精密濾過フリットを通過させ、分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、真空下で乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（２２ｍｇ、９２％）。¹H
NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 1.56 - 2.01 （m, 8 H）, 3.85 （br s, 1 H）, 3.94 （br s, 3 H）, 4.45 （br s, 2 H）, 4.67 （br s, 1 H）, 8.31 （br s, 1 H）, 8.81 （br s, 1 H）。[M+H]C₁₇H₂₁FN₆Oにおける計算値345；実測値、345。

【0485】

調製１６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−エトキシプロパン−２−イルカルバマート

【化148】

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【0486】

Ａ．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシプロパン酸

【化149】

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【0487】

ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１７．７３ｇ、７０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＭｅＯＨ（１８ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、ナトリウムメタノラート溶液を得た。ヨードエタン（２５．５ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）及びナトリウムメタノラート溶液（１２０ｍＬ）の一部をＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（１８ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１時間撹拌した後、残りのナトリウムメタノラート溶液（４８０ｍＬ）を添加し、続いてさらにヨードエタン（９．９ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。水層をエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた粗物質をＭｅＯＨ、ＤＣＭ及びＤＭＦ中で再構成し（合計容量：５０ｍＬ）、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。得られた水溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を透明油状物として得た（１．８１ｇ、９％）。[M+H]C₁₀H₁₉NO₅における計算値234；実測値、234。

【0488】

Ｂ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−エトキシ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート

【化150】

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【0489】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシプロパン酸（１．８１ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のクロロギ酸イソブチル（１．０１５ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−メチルモルホリン（０．８５３ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間−１５℃で撹拌後、混合物をゆっくりと添加し、Ｈ_２Ｏ（７ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．８８１ｇ、２３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を−１５℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥した。残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。（１．６ｇ、９４％）。[M+H]C₁₀H₂₁NO₄における計算値220；実測値、220。

【0490】

Ｃ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−エトキシプロパン−２−イルカルバマート

【化151】

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【0491】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．８５１ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−エトキシ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（１．６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．５３８ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０．００ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（２．３７２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．２７０ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を添加し、及び反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、真空下で表題化合物を得た（１．２ｇ、６７％）。[M+H]C₁₀H₂₀N₄O₃における
計算値245；実測値、245。

【0492】

Ｄ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−エトキシプロパン−２−イルカルバマート

【0493】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−エトキシプロパン−２−イルカルバマート（１．２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の混合物をパラジウム炭素（０．５２３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を水素雰囲気下で一晩室温で撹拌した。得られた粗物質をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中で再構成し、及び逆相分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を透明油状物として得た（７２２ｍｇ、６７％）。[M+H]C₁₀H₂₂N₂O₃における計算値219；実測値、219。

【0494】

調製１７：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−エトキシ−３−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート

【化152】

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【0495】

Ａ．（Ｒ）−メチル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシプロピルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート

【化153】

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【0496】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（２００ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３２ｍＬ、１．３２６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−エトキシプロパン−２−イルカルバマート（１７４ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−エトキシプロパン−２−イルカルバマート（２３１．２５ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃黄色油状物まで濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた（４１５ｍｇ）。[M+H]C₂₅H₃₃N₅O₅における計算値484；実測値、484。

【0497】

Ｂ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−エトキシ−３−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート

【0498】

ＨＯＡｃ（０．２５ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エトキシプロピルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（４００ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ中で、酸化白金（ＩＶ）（１８．７８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気させ、Ｈ_２で３回満たし、及び反応混合物をＨ_２雰囲気下で室温で３〜４時間激しく撹拌した。次いで混合物をセライトを通して濾過し、及び溶媒を真空下で除去した。残渣を真空下で一晩保ち、過剰ＨＯＡｃを除去した。粗残渣を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（５７２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液（１／１、５ｍＬ）中で再構成し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。回収した画分を真空下で濃縮し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１０９ｍｇ、２８．９％）。[M+H]C₂₄H₃₃N₅O₄における計算値456；実測値、456。

【0499】

実施例５４：（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−エトキシプロピルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化154】

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【0500】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−エトキシ−３−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６
−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート（１０９ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１／１、１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１、５ｍＬ）の溶液中で再構成し、及び逆相分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。得られた水溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（１１ｍｇ、１３％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.08 - 1.18 （m, 3 H）, 1.25 - 1.44 （m, 4 H）, 2.26 - 2.32 （m, 3 H）, 4.07 - 4.17
（m, 3 H）, 4.19 - 4.29 （m, 2 H）, 6.03 （s, 1 H）, 6.78 （d, J=7.83 Hz, 1 H）,
7.06 （br s, 1 H）, 7.12 - 7.22 （m, 1 H）, 7.48 （s, 1 H）, 7.60 （d, J=7.83 Hz, 1 H）, 7.66 - 7.75 （m, 2 H）, 7.99 （s, 1 H）, 8.83 - 8.97 （m, 1 H）。[M+H]C₁₉H₂₅N₅O₂における計算値356；実測値、356。

【0501】

調製１８：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−エトキシ−３−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート

【化155】

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【0502】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−エトキシ−３−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート（９４．７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に０℃でＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（７３．６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で撹拌した状態で、室温まで６時間ゆっくりと温めた。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、次いで水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、褐色の残渣まで濃縮した。得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｍＬ）中で再構成し、及び分取ＨＰＬＣで精製した。回収した画分を回収し、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。得られた水溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た。[M+H]C₂₄H₃₂FN₅O₄における計算値474；実測値
、474。

【0503】

実施例５５：（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−エトキシプロピルアミノ）−７−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化156】

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【0504】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−エトキシ−３−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−エトキシ−３−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマートを用いて、実施例５４と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.08 - 1.19 （m, 3 H）, 2.25 - 2.36 （m, 3 H）, 3.38 - 3.77 （m, 7 H）,
4.40 （s, 2 H）, 6.80 （d, J=7.58 Hz, 1 H）, 7.07 - 7.25 （m, 2 H）, 7.38 （s, 1 H）, 7.54 （d, J=7.58 Hz, 1 H）, 7.92 （br s, 2 H）, 8.28 （s, 1 H）, 8.83 （s, 1 H）。[M+H]C₁₉H₂₄FN₅O₂における計算値374；実測値、374。

【0505】

調製１９：３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジアミン

【化157】

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【0506】

Ａ．３，３，３−トリフルオロ−１−ニトロプロパ−１−エン

【化158】

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【0507】

２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール（７５％水溶液、２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）、ＣＨ_３ＮＯ_２（２４ｇ、０．３９ｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．８５ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機抽出物を低温度で及び減圧下で濃縮後、Ｐ_２Ｏ_５（２０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）を残渣油状物に添加し、これを大気圧で蒸留し、緑−黄色油状物を得た（４ｇ、５０％純度、収率１０％）。沸点８５〜９０℃；¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 7.09-7.17 （m, 1 H）, 7.50 （dd, J=2.0 Hz, 12.0 Hz, 1 H）。

【0508】

Ｂ．Ｎ−ベンジル−１，１，１−トリフルオロ−３−ニトロプロパン−２−アミン

【化159】

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【0509】

トルエン（５０ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロ−１−ニトロプロパ−１−エン（４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（３．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温又は１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０）により精製し、表題化合物（５．５ｇ、７８％）を得た。¹H NMR
（400 MHz, CDCl₃）δppm 3.91-3.95 （m, 1 H）, 4.06-4.14 （m, 1 H）, 4.45-4.51
（m, 1 H）, 4.63-4.67 （m, 1 H）, 7.30-7.39 （m, 5 H）。

【0510】

Ｃ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート

【化160】

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【0511】

ＭｅＯＨ中のＮ−ベンジル−１，１，１−トリフルオロ−３−ニトロプロパン−２−アミン（５．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３．０ｇ）の混合物をＨ_２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、油状物にし、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナート（１１．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／７）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（５．５ｇ）。

【0512】

Ｄ．３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジアミン

【0513】

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート及び１．０Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃの混合物を室温で一晩撹拌し、表題化合物を得た（１．５ｇ、５４％）。¹H NMR(400 MHz, CD₃OD)δppm 3.50-3.55(m, 1H)、3.61-3.66(m , 1 H), 4.58-4.63(m, 1 H)。[M+H]C₃H₇F₃N₂における計算値129;実測値、129。

【0514】

実施例５６：６−（２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化161】

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【0515】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−エトキシプロパン−２−イルカルバマートの代わりに３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジアミンを用いて、実施例５４と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.12 - 1.39
（m, 2 H）, 1.91 - 2.15 （m, 1 H）, 2.22 - 2.40 （m, 3 H）, 3.47 - 3.66 （m, 1 H）, 3.66 - 3.86 （m, 1 H）, 4.14 - 4.27 （m, 1 H）, 4.33 - 4.46 （m, 1 H）, 4.74 - 4.89 （m, 1 H）, 5.96 - 6.13 （m, 1 H）, 6.71 - 6.86 （m, 1 H）, 7.08 - 7.26
（m, 1 H）, 7.38 - 7.70 （m, 2 H）, 8.79 - 9.07 （m, 1 H）。[M+H]C₁₇H₁₈F₃N₅Oに
おける計算値366；実測値、366。

【0516】

実施例５７：（Ｒ）−４−メチル−２−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ペンタンアミド

【化162】

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【0517】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−エトキシプロパン−２−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド（６４．７ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５４と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 0.82 - 0.88 （m, 3 H）, 0.91 - 0.96 （m, 3 H）, 1.18 - 1.32
（m, 1 H）, 1.61 （t, J=7.33 Hz, 2 H）, 1.69 - 1.83 （m, 1 H）, 2.24 - 2.34 （m,
3 H）, 4.21 （s, 1 H）, 4.37 （s, 1 H）, 6.00 - 6.17 （m, 1 H）, 6.69 - 6.80 （m, 1 H）, 6.96 （br s, 1 H）, 7.04 （d, J=7.83 Hz, 1 H）, 7.10 - 7.26 （m, 2 H）, 7.49 （s, 1 H）, 7.58 （d, J=7.33 Hz, 1 H）, 7.95 （s, 1 H）, 8.82 - 8.97 （m,
1 H）。[M+H]C₂₀H₂₅N₅O₂における計算値368；実測値、368。

【0518】

調製２０：（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジアミン

【化163】

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【0519】

Ａ．（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジメタンスルホナート

【化164】

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【0520】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．６４２ｍＬ、２１．１３ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．７８７ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（４．０５ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。撹拌後０℃で１時間、混合物をＤＣＭで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色がかった白色固体として得た（２．５ｇ、１００％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 3.09 - 3.20 （m, 6 H）, 3.90 - 4.07 （m, 2 H）, 4.10 - 4.22 （m, 2 H）, 5.19 （ddd, J=5.31, 3.54, 1.77 Hz, 2 H）。

【0521】

Ｂ．（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジアジドテトラヒドロフラン

【化165】

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【0522】

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジメタンスルホナート（２．５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３．７５ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．３５５ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をトルエンに分散させ、混合物を真空下で蒸発させ、過剰ＤＭＦを除去し、表題化合物を褐色の油状物として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた（２．２ｇ）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 3.72 - 3.87 （m, 2 H）, 3.94 - 4.46 （m, 4 H）。

【0523】

Ｃ．（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジアミン

【0524】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（８ｍＬ）に分散させた（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジアジドテトラヒドロフラン（２．２ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、パラジウム炭素（１．５１９ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ_２雰囲気下で一晩撹拌した。水素化に続いて、混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去し、表題化合物を得、さらに精製することなく用いた（１．５４ｇ）。

【0525】

実施例５８：６−（シス−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化166】

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【0526】

Ａ．メチル６−（シス−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート

【化167】

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【0527】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（４０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジアミン（１３
．５４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。さらにアミンを添加し、室温でさらに１日撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、及び逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。得られた水溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、及びＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（３５．５ｍｇ、７３％）。[M+H]C₁₉H₂₁N₅O₃における計算値368；実測値、368。

【0528】

Ｂ．６−（シス−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0529】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）中のメチル６−（シス−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（３５．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を含有する容器にパラジウム炭素（１．０２８ｍｇ、９．６６μｍｏｌ）を添加した。容器を排気させ、Ｈ_２で３回満たし、次いで、混合物をＨ_２雰囲気下で室温で激しく一晩撹拌した。次いで混合物をセライトを通して濾過し、及び溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２６．７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。さらに炭酸カリウム（４０．１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、４時間室温で撹拌し、次いで、５０℃で３０分間加熱した。混合物を濾過し、固体Ｋ_２ＣＯ_３を除去し、及び濾液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、及び逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、濃縮し、真空下で表題化合物のＴＦＡ塩を得た（４．５ｍｇ、１３．７％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 2.30 （s, 3 H）, 2.52 - 2.58 （m, 2 H）, 3.67 - 3.83 （m, 2 H）, 3.90 （br s, 1 H）, 3.98 - 4.14 （m, 2 H）, 4.20 - 4.30 （m, 2 H）, 4.58 （br s, 1 H）, 6.16 （s, 1 H）, 6.81 （d, J=7.32 Hz, 1 H）, 7.11 - 7.27 （m, 2 H）, 7.46 （d, J=7.32 Hz, 1 H）, 7.59 （br s, 1 H）, 8.08 （s, 1 H）, 8.94 （s, 1 H）。[M+H]C₁₈H₂₁N₅O₂における計算値340；実測値、340。

【0530】

調製２１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化168】

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【0531】

Ａ．メチル４−シアノ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート

【化169】

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【0532】

ＤＭＥ（２ｍＬ）中のメチル２−クロロ−４−シアノニコチナート（２０７ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０１ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の混合物、及びＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（２ｍＬ）をＮ_２雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。次いで水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機相をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た（２６５．３ｍｇ、９８％）。[M+H]C₁₃H₁₂N₄O₂における計算値257；実測値、257。

【0533】

Ｂ．４−シアノ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン １−オキシド

【化170】

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【0534】

ＡＣＮ（２ｍＬ）中のメチル４−シアノ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート（２０７ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）の混合物に、過酸化尿素（３８０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．４５６ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及びクロロホルムを添加した。水相をクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物〜を得た。さらに精製することなく用いた（２１０ｍｇ、９５％）。[M+H]C₁₃H₁₂N₄O₃
における計算値273.5；実測値、273.5。

【0535】

Ｃ．メチル６−クロロ−４−シアノ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート

【化171】

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【0536】

ＰＯＣｌ_３（２ｍＬ）中の４−シアノ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド（２１０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３〜４時間加熱した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ_２、ヘキサン中１０−１００％ＥｔＯＡｃ）。画分を回収し、溶媒を真空下で除去し、表題化合物を得た（２０１ｍｇ、９０％）。

【0537】

Ｄ．メチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート

【化172】

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【0538】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート（２０１ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４２ｍＬ、１．３８３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（２３７ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、その後、溶媒を除去し、及び得られた粗物質をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）で希釈し、及び逆相分取ＨＰＬＣで精製した。回収した画分を回収し、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。得られた水溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（６２ｍｇ、１９％）。[M+H]C₂₄H₃₂N₆O₄ における計算値469；実測値、469。

【0539】

Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【0540】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート（６２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＨＯＡｃ（１ｍＬ）を添加し、黄色溶液を得た。パラジウム炭素を添加した（１４．０８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）。フラスコを排気させ、Ｈ_２で３回満たし、その後、混合物をＨ_２雰囲気下で室温で一晩激しく撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去し残渣を得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウムを添加し、混合物を５時間撹拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、表題化合物を得た（５０ｍｇ、８６％）。[M+H]C₂₃H₃₂N₆O₃ における計算値441
；実測値、441。

【0541】

実施例５９：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化173】

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【0542】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−
ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた粗物質をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中で再構成し、及び分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物をＴＦＡ塩（１０．５ｍｇ、２７％）として得た。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.31 - 1.55 （m, 6 H）, 1.58 - 1.86 （m, 8 H）, 4.20 - 4.31 （m, 3 H）,
6.56 （s, 1 H）, 6.84 （d, J=7.32 Hz, 1 H）, 7.56 - 7.76 （m, 2 H）, 8.10 （s, 1 H）, 8.38 （s, 1 H）, 8.96 （s, 1 H）。[M+H]C₁₈H₂₄N₆Oにおける計算値341；実測値、341。

【0543】

実施例６０：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化174】

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【0544】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化175】

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【0545】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（６９．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（８４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で撹拌した状態で、室温まで一晩撹拌しながらゆっくりと温めた。さらにＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（２ｅｑ）を添加し、反応を２時間後に中止した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、褐色の残渣まで濃縮した。得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。得られた水溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（２０ｍｇ、２８％）。［M+H]C₂₃H₃₁FN₆O₃におけ
る計算値459；実測値、459。

【0546】

Ｂ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−エチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0547】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた粗物質をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中で再構成し、及び分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物をＴＦＡ塩（７ｍｇ、４５％）として得た。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.40 （t, J=7.08 Hz, 4 H）, 1.54 - 1.72 （m, 2 H）, 1.75 - 1.97
（m, 2 H）, 3.47 - 3.60 （m, 2 H）, 3.69 （br s, 1 H）, 4.18 （q, J=7.32 Hz, 2 H）, 4.33 - 4.52 （m, 3 H）, 6.74 （d, J=6.83 Hz, 1 H）, 7.77 （br s, 3 H）, 8.26 - 8.44 （m, 2 H）, 8.88 （s, 1 H）。[M+H]C₁₈H₂₃FN₆Oにおける計算値359；実測値、359。

【0548】

調製２２：１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

【化176】

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【0549】

マイクロ波バイアルの中に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（５．０４ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（２．５８ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡＣ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた粗物質をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中で再構成し、及びＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た。[M+H]C₁₂H₂₁BN₂O₂における計算値237；実測値237。

【0550】

調製２３：１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

【化177】

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【0551】

ヨードプロパンの代わりにブロモシクロプロパンを用いて、調製２２と同様の方法で表題化合物を調製した。[M+H]C₁₂H₁₉BN₂O₂における計算値234；実測値、234。

【0552】

調製２４：１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール

【化178】

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【0553】

ヨードプロパンの代わりにジフルオロヨードメタンを用いて、調製２２と同様の方法で表題化合物を調製し、９０℃で反応させた。[M+H]C₁₀H₁₅BF₂N₂O₂における計算値245；実
測値、245。

【0554】

実施例６１：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化179】

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【0555】

１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CD₃OD）δppm 1.47 - 1.67 （m, 4 H）, 1.69 - 1.95 （m, 8 H）, 3.63 - 3.74 （m, 3 H）,
4.35 （s, 2 H）, 6.65 （s, 1 H）, 8.35 （s, 1 H）, 8.96 （s, 1 H）。[M+H]C₁₉H₂₄N₆Oにおける計算値353；実測値、353。

【0556】

実施例６２：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化180】

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【0557】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化181】

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【0558】

ジオキサン（５００μＬ）及びＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（５００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８．６７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（４４．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で２時間加熱した。固体を濾過して取り除いた後、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ及びＤＣＭに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。得られた水溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（３６ｍｇ、９０％）。[M+H]C₃₁H₃₇F₃N₆O₅における計算値631；実測値、631。

【0559】

Ｂ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0560】

ＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６
−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（３６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し。及び分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１８．７ｍｇ、８６％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.40 - 1.52 （m, 2 H）, 1.58 - 1.76 （m, 3 H）, 1.75 - 1.94 （m, 3 H）, 3.67 （br s, 1 H）, 4.44 （d, J=4.88 Hz, 2 H）, 4.53 （br s, 1 H）, 6.86 （d, J=6.83 Hz, 1 H）, 7.71 （br s, 2 H）, 7.79 - 8.12 （m, 1 H）, 8.53 （s, 2 H）, 9.41 （s, 1 H
）。[M+H]C₁₇H₁₉F₃N₆Oにおける計算値381；実測値、381。

【0561】

実施例６３：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化182】

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【0562】

１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例６２と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR
（500 MHz, DMSO-d₆）δppm 0.94 - 1.11 （m, 4 H）, 1.47 （d, J=6.35 Hz, 2 H）, 1.56 - 1.97 （m, 6 H）, 3.60 - 3.85 （m, 2 H）, 4.28 - 4.53 （m, 3 H）, 6.74 （d, J=6.35 Hz, 1 H）, 7.70 （br s, 2 H）, 8.25 （s, 1 H）, 8.38 （s, 1 H）, 8.94 （s, 1 H）。[M+H]C₁₉H₂₃FN₆Oにおける計算値371；実測値、371。

【0563】

実施例６４：シス−６−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化183】

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【0564】

Ａ．シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化184】

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【0565】

ＡＣＮ（２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３１６ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）及びシス−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノシクロヘキシルカルバマート（３６５ｍｇ、１．７０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７４３ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で３日間撹拌した。得られた粗物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（１６１ｍｇ、３４％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.35 （br s, 10
H）, 1.58 （br s, 2 H）, 1.76 （br s, 2 H）, 3.71 - 3.90 （m, 11 H）, 4.33 （br
s, 2 H）, 4.51 （br s, 2 H）, 6.43 - 6.72 （m, 3 H）, 6.87 （br s, 1 H）, 7.07 （br s, 1 H）。[M+H]C₂₇H₃₄ClFN₄O₅における計算値549；実測値、549。

【0566】

Ｂ．シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化185】

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【0567】

ジオキサン（２ｍＬ）及びＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（２ｍＬ）中のシス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１３５．８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５４ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１７４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で３０分間加熱した。固体を濾過して取り除いた後、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ及びＤＣＭに溶解し、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（１０９ｍｇ、７４％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 0.97 - 1.98 （m, 10 H）, 2.28 - 2.44 （m, 3 H）, 2.56 - 2.72 （m, 4 H）, 3.63 - 3.99 （m, 11 H）, 4.36 （d, J=18.06 Hz, 2 H）, 4.56 （br s, 2 H）, 6.50 （br s, 1 H）, 6.61 （br s, 1 H）, 6.65 - 6.81 （m, 1 H）, 7.08 （br s, 1 H）, 7.70 （br s, 1 H）, 8.30 （br s, 1 H）, 8.75 - 9.02 （m, 1 H）。[M+H]C₃₁H₃₉FN₆O₅における計算値59
5；実測値、595。

【0568】

Ｃ．シス−６−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0569】

ＴＦＡ（５ｍＬ）中をシス−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１０９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.47 （br s, 2 H）, 1.57 - 1.75 （m, 3 H）, 1.84 （br s, 2 H）, 3.12 - 3.23 （m, 2 H）, 3.87 - 3.94 （m, 3 H）, 4.35 - 4.50 （m, 3 H）, 6.73 （br s, 1 H）, 7.71 （br s, 2 H）, 8.28 - 8.44 （m, 2 H）, 8.84 （d, J=3.91 Hz, 1 H）。[M+H]C₁₇H₂₁FN₆Oにおける計算値345；実測値、345。

【0570】

実施例６５：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化186】

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【0571】

シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノシクロヘキシルカルバマートの代わりに（３Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミン二塩酸塩を用いて、実施例６４と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。所望の立体異性体を分取ＨＰＬＣを用いて単離した。¹H NMR(500 MHz, CD₃OD)δppm 1.29(br s, 2 H), 1.86 - 1.99(m, 1 H) , 3.84 - 3.99(m, 4 H), 4.03 - 4.17(m, 1 H), 4.45(br s, 2 H) , 8.29(br s, 1 H), 8.79(br s , 1 H)。[M+H]C₁₆H₁₉FN₆O₂₀における計算値347;実測値、347。

【0572】

調製２５：シス−４，４−ジフルオロシクロペンタン−１，２−ジアミン

【化187】

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【0573】

Ａ．シクロペンタ−１，３−ジエン

【化188】

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【0574】

ジシクロペンタジエンを含有するフラスコをＮ_２で１分間洗い流し、次いで、油浴により約１８０℃まで加熱した。シクロペンタジエンをゆっくりと４０〜４５℃で蒸留した。表題化合物（１００ｇ）を回収し、Ｎ_２下で７０℃に保持した。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 3.02 （t, J=1.4 Hz, 2 H）, 6.49-6.51 （m, 2 H）, 6.61-6.62 （m, 2 H）。

【0575】

Ｂ．シクロペンタ−３−エノール

【化189】

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【0576】

０℃に冷却したアルファ−ピネン（２２５．０ｇ、１．６５ｍｏｌ）に、ＢＨ_３−ＴＨＦ（１Ｍ、７５０ｍＬ）をＮ_２雰囲気下で３０分間にわたって滴下した。反応混合物を３．５時間０℃で撹拌した。蒸留したシクロペンタ−１，３−ジエン（９９．０ｇ、１．５０ｍｏｌ）を０℃で４０分間にわたって滴下した。得られた混合物をゆっくりと室温まで温め、２０時間撹拌した。過剰水素化物を水（３０ｍＬ）を添加することによって１０℃以下の温度で分解した。ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、３００ｍＬ）を５℃以下の温度で、続いてＨ_２Ｏ_２（３０％、２５０ｍＬ）を添加した。水層をＮａＣｌで塩析し、及び有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。生成物を６５℃で２０ｍｍＨｇの減圧下で蒸留し、表題化合物を油状物として得た（３０．４ｇ、２４％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 2.29 （d, J=17.6 Hz, 2 H）, 2.61 （dd, J=6.0, 16.4 Hz, 2 H）, 4.82 （s, 1 H）, 5.68 （s, 2 H）。

【0577】

Ｃ．（（シクロペンタ−３−エニルオキシ）メチル）ベンゼン

【化190】

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【0578】

０℃でのＴＨＦ（３００ｍＬ）中のシクロペンタ−３−エノール（３０．４０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の冷却溶液に、ＮａＨ（１８．８２ｇ、０．４７ｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％）を添加した。起沸が止まった後、臭化ベンジル（８０．４５ｇ、０．４７ｍｏｌ）０℃で４５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温まで６時間にわたって温めた。過剰ＮａＨをＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）で５℃以下の温度で反応停止処理した。混合物を室温まで温め、Ｈ_２Ｏで希釈し、２層を分離して．水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１〜３０／１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（４５．２８ｇ、７２％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 2.38-2.41 （m, 2 H）, 2.49-2.54
（m, 2 H）, 4.20-4.24 （m, 1 H）, 4.42 （s, 2 H）, 5.62 （s, 2 H）, 7.17-7.28
（m, 5 H）。

【0579】

Ｄ．（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン及び（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン

【化191】

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【0580】

ＤＣＭ（３００ｍＬ）中０℃での（（シクロペンタ−３−エニルオキシ）メチル）ベンゼン（４５．２８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１１１．９ｇ、５２０ｍｍｏｌ）を一部分添加した。混合物を０℃から室温までの温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、過剰のｍ−クロロペルオキシ安息香酸をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液を加えることにより陰性デンプンヨードテストが観察されるまで減らした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ８〜９まで中和し、濾過した。濾液をＤＣＭで分離して、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、及びカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１、２０／１〜１０／１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（（１Ｒ、３ｓ、５Ｓ）：１４．４１ｇ、７６ｍｍｏｌ；（（１Ｒ、３ｒ、５Ｓ）：２１．３８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）。¹H NMR of （1R,3s,5S） （400MHz, CDCl₃）δppm 1.69 （dd, J=6.8, 14.0 Hz, 2 H）, 2.49 （dd,
J=7.2, 14.0 Hz, 2 H）, 3.49 （s, 2 H）, 3.85 （quintet J=7.0 Hz, 1 H）, 4.43 （s, 2 H）, 7.25-7.34 （m, 5 H）;¹H NMR of （1R,3r,5S） （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.99 （dd, J=7.6, 15.6 Hz, 2 H）, 2.23 （d, J=16.6 Hz, 2 H）, 3.55 （s, 2 H）, 4.08 （t, J=7.2 Hz, 1 H）, 4.49 （s, 2 H）, 7.27-7.35 （m, 5 H）。

【0581】

Ｅ．（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール

【化192】

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【0582】

ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５５０ｍＬ／１６０ｍＬ）中の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４．４１ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（１５．０６ｇ、２８４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１８．４７ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流し、次いで室温まで冷却した。ＥｔＯＨを除去した後、水を添加し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、１０／１〜６／１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（１８．２４ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）。¹H NMR （400 MHz, CD
Cl₃）δppm 1.65-1.79 （m, 2 H）, 2.01-2.07 （m, 1 H）, 2.30-2.37 （m, 1 H）, 3.49-3.54 （m 1 H）, 3.97-4.06 （m, 2 H）, 4.11-4.13 （br, 1 H）, 4.33-4.40 （m, 2 H）, 7.18-7.27 （m, 5 H）。

【0583】

Ｆ．（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）シクロペンチルメタンスルホナート

【化193】

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【0584】

ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＥｔ_３Ｎ（９．４９ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール（１８．２５ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（９．８７ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）０℃で滴下した。混合物を０℃を室温まで一晩撹拌した。完全に変換した後、ＮａＨＣＯ_３（５％、３００ｍＬ）水溶液を添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、表題化合物を油状物として得た（２３．５８ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）。¹H NMR （400MHz, CDCl₃）δppm 1.83-1.89 （m, 1 H）, 2.06-2.13 （m, 1 H）, 2.34-2.49 （m, 2 H）, 3.04 （s, 3 H）, 3.94-3.99 （m, 1 H）, 4.08-4.13 （m, 1 H）, 4.64 （s, 2 H）, 4.93-4.98 （q, J=5.6/7.0
Hz, 1 H）, 7.25-7.36 （m, 5 H）。

【0585】

Ｇ．（（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジアジドシクロペンチルオキシ）メチル）ベンゼン

【化194】

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【0586】

（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）シクロペンチルメタンスルホナート（２３．５８ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５ｍＬ）、水（１４０ｍＬ）、及びＤＭＡ（３５０ｍＬ）の混合物に、ＮａＮ_３（１０．８４ｇ、１６６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下で１３０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、冷水（３００ｍＬ）で反応停止処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ_２Ｏ（数回）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、及びカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１〜３０／１）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（１５．３５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）。¹H NMR
（400 MHz, CDCl₃）δppm 1.99-2.08 （m. 2 H）, 2.23-2.30 （m, 2 H）, 3.75-3.80
（m, 2 H）, 3.99-4.04 （m, 1 H）, 4.49 （s, 2 H）, 7.26-7.35 （m, 5 H）。

【0587】

Ｈ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート

【化195】

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【0588】

ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジアジドシクロペンチルオキシ）メチル）ベンゼン（１５．３５ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナート（３１．６９ｇ、１４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ、８．０ｇ）をオートクレーブで添加した。オートクレーブをでＨ_２で２．２ＭＰａまで充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。変換後、混合物を濾過し、溶媒を除去し、表題化合物を得、さらに精製することなく用いた（１４．８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）。¹H NMR （400MHz, CDCl₃）δppm 1.45 （s, 18 H）, 1.72-1.75 （m, 2 H）, 2.20 （m, 2 H）, 4.04 （br, 2 H）, 4.34-4.37 （m, 1 H）, 4.45 （br, 2 H）, 5.21 （br, 1H）。

【0589】

Ｉ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−（シス−４−オキソシクロペンタン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート

【化196】

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【0590】

ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート（５．３５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン試薬（２４．４ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃から室温まで１．５時間撹拌した。反応を完成させた後、混合物を濾過し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１〜２／１）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（５．０３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.38 （s, 18 H）, 2.30-2.50 （m, 4 H）, 4.29 （s, 2 H）。

【0591】

Ｊ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−（シス−４，４−ジフルオロシクロペンタン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート

【化197】

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【0592】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−（シス−４−オキソシクロペンタン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート（５．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１２．８２ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で滴下した。混合物を０℃から室温までの温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ｐＨをＫ_２ＣＯ_３飽和水溶液で９〜１０に調整し、その間混合物の温度を５℃以下に維持した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナート（７．６０ｇ、２．２ｅｑ）を添加し、混合物を０℃から室温までの温度で３時間撹拌した。ＤＣＭを除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜１５／１〜１２／１）で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た（２．４０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃
）δppm 1.45 （br, 18 H）, 2.15-2.19 （m, 2 H）, 2.47-2.52 （m, 2 H）, 4.22 （br, 2 H）, 4.87 （br, 2 H）。

【0593】

Ｋ．シス−４，４−ジフルオロシクロペンタン−１，２−ジアミン

【0594】

ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−（シス−４，４−ジフルオロシクロペンタン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート（２．４０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、混合物の温度を５℃以下に保持しながら、０℃で１Ｎ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄し、及び真空下で乾燥し、表題化合物の塩酸塩を固体として得た（０．９８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）。¹H NMR （400 MHz, CD₃OD,）δppm 2.63-2.67 （m, 2 H）, 2.76-2.86 （m, 2 H）, 4.15-4.17 （m, 2 H）。[M+H]C₅H₁₀F₂N₂における計算値137
；実測値137。

【0595】

実施例６６：６−（シス−２−アミノ−４，４−ジフルオロシクロペンチルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化198】

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【0596】

シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノシクロヘキシルカルバマートの代わりにシス−４，４−ジフルオロシクロペンタン−１，２−ジアミンを用いて、実施例６４と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 2.62 - 2.69 （m, 2 H）, 2.87 （td, J=16.84, 8.79 Hz, 2 H）, 3.89 （s, 3 H）, 4.14 （br s, 1 H）, 4.32 - 4.48 （m, 2 H）, 4.79 （d, J=9.76 Hz, 1 H）, 7.28 （d, J=5.37 Hz, 1 H）
, 7.93 （br s, 2 H）, 8.41 （d, J=7.32 Hz, 2 H）, 8.87 （s, 1 H）。[M+H]C₁₆H₁₇F₃N₆Oにおける計算値367；実測値、367。

【0597】

調製２６：シス−３，３−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジアミン

【化199】

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【0598】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）ジメチルシラン

【化200】

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【0599】

ピリジン（４．７４ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．８３ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中のシクロヘキサ−２−エノール（１．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に分散させた。有機相を分離して、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ及び石油エーテル（５−１０％ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（４．１ｇ、９７％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 0.06-0.09 （m, 6 H）, 0.92 （s, 9 H）, 1.50-1.57 （m, 2 H）, 1.74-1.89 （m, 2 H）, 1.93-2.03 （m, 2 H）, 4.21-4.23 （m, 1 H）, 5.61 -5.64 （m, 1 H）, 5.72-5.76 （m, 1 H）。

【0600】

Ｂ．（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサン−１，２−ジオール及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサン−１，２−ジオール

【化201】

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【0601】

ｔｅｒｔ−ブチル（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）ジメチルシラン（１２．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びアセトン（５ｍＬ）中のＯｓＯ_４（０．５ｇ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いでＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡＣ及び石油エーテル（２０−４０％ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（１２．８ｇ、８７％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃,）δppm 0.06-0.09 （m, 6 H）, 0.90 （s, 9 H）, 1.25-1.28 （m, 2 H）, 1.44-1.62 （m, 2 H）, 1.80-1.84 （m, 2 H）, 2.28 （s, 1 H）, 2.51 （s, 1 H）,3.40-3.44 （m, 1 H）, 3.77-3.82 （m, 1 H）, 4.08-4.11 （m, 1 H）。

【0602】

Ｃ．（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサン−１，２−ジイルジメタンスルフィナート及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサン−１，２−ジイルジメタンスルフィナート

【化202】

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【0603】

（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）／（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサン−１，２−ジオール（１．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷浴中に置き、ピリジン（３．１ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．４４ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡＣ及び石油エーテル（２０−３０％ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（２．６ｇ、８４％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 0.06-0.09 （m, 6 H）, 0.90 （s, 9 H）, 1.58-1.64 （m, 2 H）, 1.70-1.78 （m, 2 H）, 1.85-1.90（m, 2 H）, 3.12 （s, 6 H）, 4.08-4.12 （m, 1 H）, 4.51-4.55 （m, 1 H）, 5.06-5.10 （m, 1 H）。

【0604】

Ｄ．（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルメタンスルホナート及び（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルメタンスルフィナート

【化203】

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【0605】

（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）／（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサン−１，２−ジイルジメタンスルフィナート（１２．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）及びヘキサメチルホスホルアミド（２０ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（１０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。固体を石油エーテルで洗浄し、及び真空下で乾燥し、表題化合物を得た（７ｇ、６８％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 0.06-0.09 （m, 6 H）, 0.90 （s, 9 H）, 1.32-1.47 （m,3 H）, 1.76-1.81 （m, 1 H）, 1.97-2.01（m, 1 H）, 2.10-2.14 （m, 1 H）, 3.14 （s, 3 H）, 3.33-3.39 （m, 1 H）, 3.55-3.61 （m, 1 H
）, 4.23-4.28 （m, 1H）。

【0606】

Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアジドシクロヘキシルオキシ）ジメチルシラン及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジアジドシクロヘキシルオキシ）ジメチルシラン

【化204】

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【0607】

（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）／（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルメタンスルホナート（７ｇ、２０ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（８０ｍＬ）及びヘキサメチルホスホルアミド（２０ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（１５．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた、濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ及び石油エーテル（３％ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た（３．５２ｇ、６０％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 0.06-0.09 （m, 6 H）, 0.90 （s, 9 H）, 1.66-1.70 （m, 2 H）, 1.72-1.76 （m, 2 H）, 1.80-1.85 （m, 2 H）, 3.16-3.21 （m, 1 H）, 3.71-3.76 （m, 1 H）, 3.80-3.85 （m, 1 H）。

【0608】

Ｆ．（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアジドシクロヘキサノール及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジアジドシクロヘキサノール

【化205】

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【0609】

ＴＨＦに溶解したフッ化テトラブチルアンモニウム（１６．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）／（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジアジドシクロヘキシルオキシ）ジメチルシラン（１２．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで反応停止処理した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝４／１）により精製し、表題化合物を油状物として得た（５ｇ、６８％）。

【0610】

Ｇ．（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアミノシクロヘキサノール及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジアミノシクロヘキサノール

【化206】

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【0611】

ＭｅＯＨ中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）／（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジアジドシクロヘキサノール（５．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２．０ｇ）の混合物をＨ_２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応後、混合物を濾過し、濃縮し、表題化合物を油状物として得、さらに精製することなく用いた（３．１８ｇ）。

【0612】

Ｈ．ジベンジルＮ，Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート及びジベンジルＮ，Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート

【化207】

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【0613】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）／（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジアミノシクロヘキサノール（３．１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（７．４ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液にカルボノクロリド酸ベンジル（９．６ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、混合物を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、及び濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／１）により精製し、表題化合物を油状物として得た（２．２ｇ、２２％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.59-1.84 （m, 6 H
）, 3.80 （br, 1 H）, 4.05-4.16 （m, 2 H）, 5.12 （s, 4 H）, 5.4 （s, 1 H）, 6.4
（s, 1 H）, 7.33-7.37 （m, 10 H）。

【0614】

Ｉ．ジベンジルＮ，Ｎ−（シス−３−オキソシクロヘキサン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート

【化208】

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【0615】

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のジベンジルＮ，Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）／（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の−０℃の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／１）により精製し、表題化合物を固体として得た（２．０ｇ、９３％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 1.60-1.70 （m, 3 H）, 2.00-2.04 （m, 1 H）, 2.35-2.58 （m, 2 H）, 4.27-4.31 （m, 1 H）, 5.12 （s, 4 H）, 5.82-5.92 （m, 1 H）, 7.33-7.38 （m, 10 H）。

【0616】

Ｊ．ジベンジルＮ，Ｎ−（シス−３，３−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート

【化209】

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【0617】

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のジベンジルＮ，Ｎ−（シス−３−オキソシクロヘキサン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の−０℃の溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（４ｍＬ、１．２２ｇ／ｃｍ^３）を添加した。反応混合物を−０℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／１）により精製し、表題化合物を固体として得た（１．０ｇ、４７％）。¹H NMR （400 MHz, CD₃OD,）δppm 1.43-2.01 （m, 6 H）, 3.83-3.84 （m, 1 H）, 4.23-4.24 （m, 1 H）, 4.97 （s, 4 H）, 7.16-7.24 （m, 10
H）。

【0618】

Ｋ．シス−３，３−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジアミン

【0619】

ＭｅＯＨ中のジベンジルＮ，Ｎ−（シス−３，３−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジイル）−ビスカルバマート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．９ｇ）の混合物をＨ_２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応後、混合物を濾過し、油状物に濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ＨＣｌと反応させ、表題化合物の塩酸塩を白色固体として得た（２８０ｍｇ、７７％）。¹H NMR （400 MHz, CD₃OD）δppm 1.84-2.31 （m, 6 H）, 4.01 （m, 1
H）, 4.20-4.26 （m, 1 H）。[M+H]C₆H₁₂F₂N₂における計算値151；実測値、151。

【0620】

調製２７：６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化210】

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【0621】

アセトニトリル（４４９μＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及びシス−３，３−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩（７５ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１８μＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３日間撹拌した。反応混合物を褐色の油状物まで濃
縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で再構成した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、適切な画分を回収し、過剰アセトニトリルを蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理した、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表題化合物を無色残渣として得た（１３．７ｍｇ、１０％）。[M+H]C₂₂H₂₄ClF₃N₄O₃における計算値485；実測値、485。

【0622】

実施例６７：６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化211】

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【0623】

Ａ．６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化212】

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【0624】

マイクロ波バイアルを６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１３．７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８．８２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（３．９７ｍｇ、５．６５μｍｏｌ）で充填し、不活性環境下に置いた。ＤＭＥ（２８３μＬ）を混合物に添加し、得られた黄色のスラリーを５分間脱気した。炭酸ナトリウム（５６．５μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーさらに３分間脱気した。容器にキャップをし、混合物を８０℃で４時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表題化合物を濃褐色残渣として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた（２１ｍｇ）。[M+H]C₂₆H₂₉F₃N₆O₃における計算値531；実測値、531。

【0625】

Ｂ．６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0626】

ＤＣＭ（３００μＬ）中の６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いでさらに３時間５０℃で撹拌した。次いで混合物を濃油状物まで濃縮し、及び〜で希釈し、ＤＭＦ（１ｍＬ）これを分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩をふわふわした白色固体として得た（３．６ｍｇ、１９％）。¹H NMR （400MHz ,DMSO-d₆）δppm 8.89 （s, 1 H）, 8.43 （s, 3 H）, 8.16 （s, 1 H）, 6.89 （br s, 1 H）, 6.54 （br s, 1 H）, 4.65 - 4.52 （m, 1 H）, 4.49 - 4.32 （m, 2 H）, 4.17 （br s, 1 H）, 3.89 （s, 3 H）, 2.37 - 2.03 （m, 2 H）, 1.84 （br s, 3 H）, 1.63 （br s, 1 H）。[M+H]C₁₇H₁₉F₃N₆Oにおける計算値381；実測値、381。

【0627】

実施例６８：６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化213】

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【0628】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例６７と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.64 （br s, 1 H）, 1.83 （br s, 3 H）, 2.00 - 2.29 （m, 2 H）,
2.33 （t, J=1.77 Hz, 1 H）, 2.63 - 2.72 （m, 1 H）, 4.11 （br s, 1 H）, 4.40 - 4.50 （m, 2 H）, 4.62 （br s, 1 H）, 6.93 （d, J=5.31 Hz, 1 H）, 7.74 - 8.14 （m, 1 H）, 8.45 （s, 1 H）, 8.56 （s, 1 H）, 9.40 （s, 1 H）。[M+H]C₁₇H₁₇F₅N₆Oにおける計算値417；実測値、417。

【0629】

実施例６９：６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化214】

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【0630】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例６７と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.63 （br s, 1 H）, 1.75 - 1.92 （m, 3 H）, 2.00 - 2.29 （m, 2 H）, 2.33 （dt, J=3.73, 1.80 Hz, 1 H）, 2.62 - 2.74 （m, 1 H）, 4.34 - 4.46 （m, 2 H）, 4.57 （br s, 1 H）, 4.81 （d, J=5.56 Hz, 2 H）, 5.08 - 5.30 （m, 2 H）, 5.93 -
6.10 （m, 1 H）, 6.83 （d, J=6.06 Hz, 1 H）, 8.22 （s, 1 H）, 8.39 （s, 2 H）, 8.84 - 9.05 （m, 1 H）。[M+H]C₁₉H₂₁F₃N₆Oにおける計算値407；実測値、407。

【0631】

調製２８：（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化215】

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【0632】

アセトニトリル（２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド（１４０ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）、及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（３１０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で３日間撹拌した。得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中で再構成し、及び分取ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（８３ｍｇ、３３％）。[M+H]C₂₂H₂₆ClFN₄O₄における計算値465；実測値、465。

【0633】

実施例７０：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化216】

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【0634】

Ａ．（Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化217】

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【0635】

ジオキサン（２ｍＬ）及びＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（８３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１１ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１２．５３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で３０分間加熱した。固体を濾去した後、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ及びＤＣＭに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（４０ｍｇ、４４％）。[M+H]C₂₆H₃₁FN₆O₄における計算値511；実測値、511。

【0636】

Ｂ．（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【0637】

ＴＦＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（３９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を回収し、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（１２．８ｍｇ、４６％）。¹H
NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 0.82 - 1.00 （m, 6 H）, 1.45 - 1.60 （m, 1 H）, 1.67 - 1.83 （m, 2 H）, 3.87 （s, 3 H）, 4.36 （s, 2 H）, 4.50 - 4.64 （m, 1 H）,
6.88 - 7.02 （m, 2 H）, 7.44 （s, 1 H）, 8.28 （s, 2 H）, 8.83 （s, 1 H）。[M+H
]C₁₇H₂₁FN₆O₂における計算値361；実測値、361。

【0638】

実施例７１：（Ｒ）−２−（４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化218】

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【0639】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例７０と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆
）δppm 1.63 （br s, 1 H）, 1.75 - 1.92 （m, 3 H）, 2.00 - 2.29 （m, 2 H）, 2.33
（dt, J=3.73, 1.80 Hz, 1 H）, 2.62 - 2.74 （m, 1 H）, 4.34 - 4.46 （m, 2 H）, 4.57 （br s, 1 H）, 4.81 （d, J=5.56 Hz, 2 H）, 5.08 - 5.30 （m, 2 H）, 5.93 - 6.10 （m, 1 H）, 6.83 （d, J=6.06 Hz, 1 H）, 8.22 （s, 1 H）, 8.39 （s, 2 H）, 8.84 - 9.05 （m, 1 H）。[M+H]C₁₇H₁₉F₃N₆O₂における計算値397；実測値、397。

【0640】

実施例７２：（Ｒ）−２−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化219】

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【0641】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例７０と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm
0.70 - 1.07 （m, 7 H）, 1.15 - 1.35 （m, 1 H）, 1.48 - 1.64 （m, 1 H）, 1.67 - 1.93 （m, 2 H）, 4.25 - 4.43 （m, 2 H）, 4.54 （d, J=9.60 Hz, 1 H）, 4.79 （d, J=5.81 Hz, 1 H）, 5.11 - 5.31 （m, 1 H）, 5.91 - 6.16 （m, 1 H）, 6.80 - 7.07 （m, 2 H）, 7.42 （br s, 1 H）, 8.25 （s, 1 H）, 8.34 - 8.43 （m, 1 H）, 8.83 - 8.97 （m, 1 H）。[M+H]C₁₉H₂₃FN₆O₂における計算値387；実測値、387。

【0642】

実施例７３：（Ｒ）−２−（４−（ベンゾフラン−３−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４
−メチルペンタンアミド

【化220】

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【0643】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２−（ベンゾフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例７０と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 0.73 - 0.96 （m, 6 H）,
1.57 - 1.91 （m, 3 H）, 4.42 （s, 2 H）, 4.63 - 4.77 （m, 1 H）, 6.99 - 7.17 （m, 2 H）, 7.24 - 7.42 （m, 3 H）, 7.62 （d, J=7.83 Hz, 1 H）, 8.32 - 8.48 （m, 2
H）, 9.28 （s, 1 H）。[M+H]C₂₁H₂₁FN₄O₃における計算値397；実測値、397。

【0644】

実施例７４：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化221】

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【0645】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用いて、実施例７０と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 0.77 - 0.99 （m, 6 H）, 1.57 - 1.70 （m, 1 H）, 1.71 - 1.90 （m, 2 H）, 4.33 - 4.45 （m, 2 H）, 4.56 - 4.68 （m, 1 H）, 6.93 - 7.12 （m, 3 H）, 7.27 - 7.42 （m, 2 H）,
8.27 （s, 1 H）, 8.47 （d, J=8.84 Hz, 1 H）, 8.72 （d, J=6.82 Hz, 1 H）, 9.30
（s, 1 H）。[M+H]C₂₀H₂₁FN₆O₂における計算値397；実測値、397。

【0646】

調製２９：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化222】

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【0647】

バイアルをＤＣＭ（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（６３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシンイミド（１８．６３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）で充填し、黄色溶液を得た。溶液を１時間室温で撹拌した。粗反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２×１０ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び残渣まで濃縮し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。回収した画分を褐色の残渣まで濃縮し、乾燥した表題化合物をクリーム色の有色固体として得た（３８．１ｍｇ、５６％）。[M+H]C₂₅H₃₂ClN₅O₃における計算値486；実測値、486。

【0648】

実施例７５：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−クロロ−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化223】

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【0649】

ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで褐色の残渣まで濃縮し、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩をふわふわした白色固体として得た（１２．３ｍｇ、６１．９％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 8.85 （s, 1 H）, 8.36 （s, 1 H）,
7.83 （br s, 3 H）, 7.39 - 7.57 （m, 2 H）, 7.12 - 7.32 （m, 1 H）, 6.84 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.22 （d, J=6.8 Hz, 1 H）, 4.19 - 4.43 （m, 3 H）, 3.71 （br s, 1 H）, 2.32 （s, 3 H）, 1.37 - 1.99 （m, 8 H）。[M+H]C₂₀H₂₄ClN₅Oにおける計算値386；実測値、386。

【0650】

調製３０：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−ヨード−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化224】

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【0651】

ねじぶたの付いたバイアルにＤＣＭ（１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（７３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及び１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（３６．４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、黄色溶液を得た。反応物を０．５時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。回収した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物を褐色固体として得、さらに精製することなく用いた（８５．７ｍｇ、９２％）。[M+H]C₂₅H₃₂IN₅O₃における計算値578；実測値、578。

【0652】

調製３１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−シアノ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化225】

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【0653】

炉乾マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−ヨード−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（４７．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（５．７４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．５３２ｍｇ、８．１４μｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．４５１ｍｇ、０．８１４μｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．７４５ｍｇ、０．８１４μｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８１４μＬ）を添加し、得られた濃褐色の溶液を窒素で３分間脱気した。バイアルにキャップをし、８０℃で撹拌しながら１時間加熱した。温度を１１０℃まで上げ、及び混合物をさらに３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物を褐色の残渣として得た。さらに精製することなく用いた（４０ｍｇ、１０３％）。[M+H]C₂₆H₃₂N₆O₃における計算値477；実測値、477。

【0654】

実施例７６：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル

【化226】

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【0655】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−シアノ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートを用いて、実施例７５と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 9.22 （s, 1 H）, 8.48 （s, 1 H）, 7.80 （br s, 3 H）, 7.40 - 7.59 （m, 2 H）, 7.26 （t, J=7.7 Hz, 1 H）, 6.91 （dd, J=13.0, 6.9 Hz, 2 H）, 4.43 （s, 2 H）, 4.26 - 4.38 （m, 1 H）, 3.68 （br s, 1 H）, 2.33 （s, 3 H）, 1.78 - 1.96 （m, 2 H）, 1.35 - 1.79 （m, 6 H）。[M+H]C₂₁H₂₄N₆Oにおける計算値377；実測値、377。

【0656】

調製３２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマート

【化227】

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【0657】

Ａ．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシプロパン酸

【化228】

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【0658】

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を乾燥ＴＨＦ（１．２Ｌ）中の水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、２８ｇ、０．７１ｍｏｌ）の懸濁液に０℃でゆっくりと添加することにより、ナトリウムメタノラート（ＮａＯＭｅ）溶液を調製した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＯＭｅ溶液（３２０ｍＬ）の一部分を乾燥ＴＨＦ（１．６Ｌ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（３６ｇ、１７５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（１６ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。別のＮａＯＭｅ溶液（５４０ｍＬ）のアリコートを添加し、室温で１時間撹拌した。さらにＴＨＦ（２００ｍＬ）中のヨウ化メチル（３８ｍＬ）を添加し、室温で３６時間撹拌した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層をｐＨ２まで固体クエン酸を添加して酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機相を濃縮し、残渣を水に溶解した、ＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）で抽出
した。有機層を合わせ、濃縮し、表題化合物を油状物として得、さらに精製することなく用いた（１０．９ｇ、２８％）。

【0659】

Ｂ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマート

【化229】

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【0660】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシプロパン酸（１０．９ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（５．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中の２−メチルプロピルクロロギ酸（７．４８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加した。反応混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）中でＮａＢＨ_４（６．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌで中和し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ及び石油エーテル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１．５／１）で溶出して精製し、表題化合物を得た（６．０ｇ、５８％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 5.23 （s, 1 H）, 3.80 （d, J=8.0 Hz, 2 H）, 3.72-3.68 （m, 1 H）, 3.60-3.52 （m, 2 H）, 3.38 （s, 3 H）, 2.85 （s, 1 H）, 1.47 （s, 9 H）。

【0661】

Ｃ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマート

【化230】

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【0662】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（４．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマート（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３．６４ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機相を水及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、濃縮し、ＤＭＦに溶解した。アジ化ナトリウム（２．３４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水で洗浄した。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ及び石油エーテル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／１）で溶出して精製し、表題化合物を得た（４．３ｇ、６４％）。¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δppm 4.92 （s, 1 H）, 3.91 （m, 1 H）, 3.53-3.48 （m, 2 H）, 3.45-3.40 （m, 2 H）, 3.38 （s,
3 H）, 1.47 （s, 9 H）。

【0663】

Ｄ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマート

【0664】

ＭｅＯＨ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマート（４．３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）の混合物
をＨ_２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。濾過後、粗生成物をアミノ−保護シリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ及び石油エーテル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）で溶出して精製し、表題化合物を得た（７４０ｍｇ、１９．４％）。¹H NMR （400 MHz, CD₃OD
）δppm 5.00 （s, 1 H）, 3.67-3.66 （m, 1 H）, 3.51-3.47 （m, 1 H）, 3.42-3.38
（m, 1 H）, 3.35 （s, 1 H）, 2.82-2.78 （m, 2 H）, 1.46 （s, 9 H）。[M+H]C₉H₂₀N₂O₃における計算値205；実測値、205。

【0665】

調製３３：（Ｒ）−メチル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート

【化231】

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【0666】

ねじぶたの付いたバイアルにＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（０．２８ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマート（０．２２７ｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍＬ、１．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を濃黄色油状物として得、さらに精製することなく用いた（４７０ｍｇ）。[M+H]C₂₄H₃₁N₅O₅における計算値470；実測値、470。

【0667】

調製３４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−３−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート

【化232】

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【0668】

丸底フラスコに（Ｒ）−メチル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（８４．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中で添加した。得られた黄色の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（４．０９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気させ、水素で充填した（３×１気圧）。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を油状物まで濃縮し、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム（２４．８７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。粗反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮し、表題化合物を濃黄色油状物として得た。さらに精製することなく用いた（２６．５ｍｇ、３３．４％）。[M+H]C₂₃
H₃₁N₅O₄における計算値442；実測値、442。

【0669】

実施例７７：（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−メトキシプロピルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化233】

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【0670】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−３−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマートを用いて、実施例７５と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, CD₃OD）δppm 7.57 （d, J=8.3 Hz, 1 H）, 7.36 （s, 1 H）, 7.22 （t, J=7.8 Hz, 1 H）, 6.87 （d, J=7.3 Hz, 1 H）, 6.07 （s, 1 H）, 4.30 （s, 2 H）, 3.70 - 3.82 （m, 2 H）, 3.50 - 3.65 （m, 3 H）, 3.40 （s, 3 H）, 2.35 （s, 3 H）。[M+H]C₁₈H₂₃N₅O₂における計算値342；実測値、342。

【0671】

調製３５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−シアノ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマート

【化234】

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【0672】

Ａ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−ヨード−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマート

【化235】

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【0673】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−３−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマートを用いて、調製３０と同様の方法で表題化合物を調製した。[M+H]C₂₃H₃₀IN₅O₄における計算値568；実測値、568。

【0674】

Ｂ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−シアノ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマート

【0675】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−ヨード−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−ヨード−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマートを用いて、調製３１と同様の方法で表題化合物を調製した。[M+H]C₂₄H₃₀N₆O₄における計算値467；実測値、467。

【0676】

実施例７８：（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−メトキシプロピルアミノ）−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル

【化236】

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【0677】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−シアノ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマートを用いて、実施例７５と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 9.25 （s, 1 H）, 8.47 （s, 1 H）, 7.93 （br s, 3 H）, 7.58 （d, J=7.8 Hz, 1 H）, 7.51 （t, J=5.4 Hz, 1 H）, 7.42 （s, 1 H）, 7.27 （t, J=7.8 Hz, 1 H）,
6.93 （d, J=7.3 Hz, 1 H）, 4.43 （s, 2 H）, 3.71 - 3.80 （m, 1 H）, 3.60 - 3.70
（m, 1 H）, 3.44 - 3.60 （m, 3 H）, 3.29 （s, 3 H）, 2.33 （s, 3 H）。[M+H]C₁₉H₂₂N₆O₂における計算値367；実測値、367。

【0678】

調製３６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマート

【化237】

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【0679】

ねじぶたの付いたバイアルにＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１／１、１．２ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−３−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた無色溶液を０℃まで冷却した。ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（２１．６６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を褐色の残渣として得、さらに精製することなく用いた（３２ｍｇ、１１４％）。[M+H]C₂₃H₃₀FN₅O₄における計算値460；実測値、460。

【0680】

実施例７９：（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−メトキシプロピルアミノ）−７−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化238】

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【0681】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマートを用いて、実施例７５と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 8.84 （s, 1 H）, 8.28 （s, 1 H）, 7.97 （br s, 3 H）, 7.47 - 7.62 （m, 1 H）, 7.40 （s, 1 H）, 7.11 - 7.29 （m, 2 H）, 6.80 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 4.40 （s, 2 H）, 3.62 - 3.78 （m, 2 H）, 3.46 - 3.61 （m, 3 H）, 3.31 （s, 3 H）, 2.31 （s, 3 H）。[M+H]C₁₈H₂₂FN₅O₂における計算値360；実測値、360。

【0682】

調製３７：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化239】

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【0683】

炉乾ガラス圧容器にｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−ヨード−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨージド（１２．３７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９．１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ブチルヒドロキシトルエン（１粒）、ＴＨＦ（８６６μＬ）、及びＥｔ_３Ｎ（１２１μＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３分窒素で脱気した。プロパルギルアルコール（３１μＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加し、容器にキャップをし、２時間撹拌しながら８０℃で加熱し、次いで、室温で１２時間．反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、表題化合物を褐色の残渣として得た。さらに精製することなく用いた（２２ｍｇ、１０１％）。[M+H]C₂₈H₃₅N₅O₄における計算値506；実測値、506。

【0684】

実施例８０：７−アクリロイル−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化240】

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【0685】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートを用いて、実施例７５と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 10.53 （d, J=7.8 Hz, 1 H）, 9.81 （s, 1 H）, 8.65
（s, 1 H）, 7.85 （br s, 3 H）, 7.60 （s, 1 H）, 7.51 （s, 1 H）, 7.27 （t, J=7.8 Hz, 1 H）, 7.08 （dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1 H）, 6.93 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.19 （dd, J=16.7, 2.0 Hz, 1 H）, 5.68 - 5.90 （m, 1 H）, 4.50 - 4.80 （m, 3 H）, 3.65 （br s, 1 H）, 2.34 （s, 3 H）, 1.78 - 2.01 （m, 2 H）, 1.75 （s, 3 H）, 1.43 - 1.58 （m, 3 H）。[M+H]C₂₃H₂₇N₅O₂における計算値406；実測値、406。

【0686】

実施例８１：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−ヨード−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化241】

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【0687】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−ヨード−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートを用いて、実施例７５と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, CD₃OD）δppm 7.48 （d, J=8.1 Hz, 1 H）, 7.39 （s, 1 H）, 7.23 （t, J=7.8 Hz, 1 H）, 6.90 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 4.47 （d, J=9.1 Hz, 1 H）, 4.18 （d, J=3.0 Hz, 2 H）, 3.80 - 3.87
（m, 1 H）, 2.36 （s, 3 H）, 1.87 （d, J=5.6 Hz, 4 H）, 1.66 （br s, 4 H）。[M+H]C₂₀H₂₄IN₅Oにおける計算値478；実測値、478。

【0688】

調製３８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート

【化242】

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【0689】

炉乾バイアルにＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−ヨード−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（３０．６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．１０４ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄褐色混合物を１５分脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．８６ｍｇ、６．９３μｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに５分脱気した。バイアルにキャップをし、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、及び濃縮し、褐色残渣を得、さらに精製することなく用いた（５５ｍｇ）。ＬＣＭＳは所望の質量からＢｏｃ保護基の１つの質量だけ少ない質量を示した。[M+H-Boc]C₃₃H₄₃N₇O₅における計算値518；実測値、518。

【0690】

実施例８２：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化243】

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【0691】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートを用いて、実施例７５と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 13.13 （br s,
1 H）, 8.97 （s, 1 H）, 8.19 （s, 1 H）, 8.06 （br s, 1 H）, 7.75 （br s, 4 H）, 7.42 - 7.58 （m, 2 H）, 7.21 （t, J=8.1 Hz, 1 H）, 6.81 （d, J=7.3 Hz, 1 H）, 5.55 （d, J=6.6 Hz, 1 H）, 4.25 （s, 3 H）, 3.77 （br s, 1 H）, 2.32 （s, 3 H）,
1.63 - 1.89 （m, 4 H）, 1.36 - 1.63 （m, 4 H）。[M+H]C23H27N7Oにおける計算値418；実測値、418。

【0692】

実施例８３：６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化244】

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【0693】

Ａ．メチル６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート

【化245】

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【0694】

ねじぶたの付いたバイアルにＤＭＦ（３．９ｍＬ）中でメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（２００ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、シス−３，３−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩（１４８ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３４７μＬ、１．９８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色がかった−黄色混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、６０℃で１２時間．反応混合
物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、及び濃縮し、濃褐色油状物を得、これを表題化合物及び異性体（３２８ｍｇ、１１９％）に含めた。粗生成物をさらに精製することなく用いた。[M+H]C₂₁H₂₃F₂N₅O₂における計算値416；実測値、416。

【0695】

Ｂ．６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0696】

丸底フラスコをＨＯＡｃ（２．６ｍＬ）及びＤＣＭ（１０．６ｍＬ）中のメチル６−（シス−２−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（２７５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）で充填した。得られた褐色溶液に酸化白金（ＩＶ）（１５．０３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気させ、水素で充填した（３×１気圧）。反応混合物をＨ_２雰囲気下（１気圧）で室温で１６時間激しく撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、残渣まで濃縮し、これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を淡緑色の固体として得た。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 8.97 （s, 1 H）, 8.48 （br s, 3 H）, 8.09 （s, 1 H）, 7.62 （d, J=8.8 Hz, 1 H）, 7.32 （s, 1 H）, 7.14 （t, J=7.8 Hz, 1 H）, 6.87 （br s, 1 H）, 6.79
（d, J=7.3 Hz, 1 H）, 6.15 （s, 1 H）, 4.45 （br s, 1 H）, 4.24 （d, 2 H）, 4.15
（br s, 1 H）, 2.29 （s, 3 H）, 2.01 - 2.25 （m, 2 H）, 1.74 - 1.89 （m, 3 H）,
1.60 （d, J=10 Hz, 1 H）。[M+H]C₂₀H₂₃F₂N₅Oにおける計算値388；実測値、388。

【0697】

調製３９：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化246】

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【0698】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートの代わりに１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、調製３６と同様の方法で表題化合物を調製した。[M+H]C₂₉H₃₇N₇O₃
における計算値532；実測値、532。

【0699】

実施例８４：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化247】

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【0700】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートを用いて、実施例７５と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 2.33 （d, J=1.26 Hz, 3 H）, 3.64 （d, J=14.15
Hz, 3 H）, 3.89 - 4.00 （m, 1 H）, 4.02 - 4.21 （m, 1 H）, 5.23 - 5.58 （m, 1 H）, 6.29 - 6.47 （m, 1 H）, 6.85 （d, J=7.58 Hz, 1 H）, 7.23 （td, J=7.77, 4.93 Hz, 1 H）, 7.47 - 7.56 （m, 2 H）, 7.58 （dd, J=9.35, 1.77 Hz, 1 H）, 7.64 - 7.83 （m, 2 H）, 8.21 （d, J=2.27 Hz, 1 H）, 9.04 （s, 1 H）。[M+H]C₂₄H₂₉N₇Oにおけ
る計算値432；実測値、432。

【0701】

実施例８５：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化248】

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【0702】

Ａ．メチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート及びメチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート

【化249】

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【0703】

ねじぶたの付いたバイアルにＤＭＦ（９７４８μＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（５００ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）、（３
Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミン塩酸塩（３０３．０ｍｇ、１．９８９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８６８μＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液、塩基を添加して溶液として、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、及び、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、及び濃縮し、黄色の油状物を得、これは表題化合物を含んだ（３５０ｍｇ、５５．４％）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。[M+H]C₂₀H₂₃N₅O₃における計算値382；実測値、382。

【0704】

Ｂ．６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0705】

５０ｍＬの丸底フラスコにＤＣＭ（４１９５μＬ）及びＨＯＡｃ（１０４９μＬ）中のメチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート及びメチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（１１．９１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。容器を排気させ、水素（１気圧）で充填し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、残渣まで濃縮し、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、残渣まで濃縮し、ＤＭＦ及びＭｅＯＨ（１／１、３ｍＬ）の混合物で希釈し、及び分取ＨＰＬＣで精製した。適切な異性体ピークを回収し、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を淡灰色の固体として得た（２０．３ｍｇ、２１．９％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 8.92 （s, 1 H）, 8.05 （s, 1 H）, 7.95 （br s, 3 H）, 7.50 （d, J=8.1 Hz, 1 H）, 7.43 （s, 1 H）, 7.21 （t, J=7.8 Hz, 1 H）, 7.09 （d, J=4.8 Hz, 1 H）, 6.80 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.11 （s, 1 H）, 4.20 - 4.32 （m, 3 H）, 3.91 - 4.06 （m, 2 H）,
3.76 （br s, 1 H）, 3.53 - 3.72 （m, 2 H）, 2.31 （s, 3 H）, 1.99 （qd, J=12.6,
4.7 Hz, 1 H）, 1.70 - 1.80 （m, 1 H）。[M+H]C₁₉H₂₃N₅O₂における計算値354；実測値、354。

【0706】

実施例８６：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化250】

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【0707】

実施例８５と同様の方法で、表題化合物のＴＦＡ塩を調製し、６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに６−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）−４−（ｍ−トリルア
ミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンに対応する画分を収集した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 8.91 （s, 1 H）, 7.94 - 8.15 （m, 4 H）, 7.52 （s, 1 H）, 7.43 （d, J=8.3 Hz, 1 H）, 7.18 （t, J=7.8 Hz, 1 H）, 7.03 （d,
J=8.3 Hz, 1 H）, 6.79 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 6.21 （s, 1 H）, 4.44 （br s, 1 H）, 4.20 - 4.30 （m, 2 H）, 3.84 - 3.95 （m, 2 H）, 3.67 - 3.81 （m, 1 H）, 3.62
（dd, J=11.6, 1.8 Hz, 1 H）, 3.50 （td, J=11.2, 2.4 Hz, 1 H）, 2.30 （s, 3 H）, 1.98 - 2.13 （m, 1 H）, 1.71 - 1.82 （m, 1 H）。[M+H]C₁₉H₂₃N₅O₂における計算値354；実測値、354。

【0708】

実施例８７：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−７−フェニル−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化251】

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【0709】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートの代わりにフェニルボロン酸を用いて、実施例８２と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 9.03 （s, 1 H）, 8.15 （s, 1 H）, 7.72 （br s, 3 H）, 7.51 （d, J=4.5 Hz, 6 H）, 7.35 - 7.45 （m, 1 H）, 7.22 （dd, J=8.7, 7.5 Hz, 1 H）, 6.83 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 5.33 （d, J=6.8 Hz, 1 H）, 4.30 （br s, 1 H）, 4.17 - 4.27 （m, 1 H）, 4.04 （d, J=17.7 Hz, 1 H）, 3.76 （br s, 1 H）, 2.33 （s, 3 H）, 1.59 - 1.85 （m, 4 H）, 1.37 - 1.59 （m, 4 H）。[M+H]C₂₆H₂₉N₅Oにおける計算値428
；実測値、428。

【0710】

調製４０：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−メチル−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化252】

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【0711】

炉乾フラスコにジオキサン（１９５９μＬ）及び水（１９６μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−ブロモ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（２０．９９μＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３１．３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄褐色溶液を窒素で５分間脱気した。パラジウムクロリド（ｄｐｐｆ）（５．５２ｍｇ、７．５４μｍｏ
ｌ）を添加し、混合物をさらに２分脱気した。容器にキャップをし、反応混合物を１００℃で撹拌しながら一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を褐色粘着性の油状物として得、これを精製することなく用いた（４５ｍｇ）。[M+H]C₂₆H₃₅N₅O₃における計算値466；実測値、466。

【0712】

実施例８８：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−メチル−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化253】

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【0713】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−メチル−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートを用いて、実施例７５と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 8.79 （s, 1 H）, 8.10 （s, 1 H）, 7.73 （br s, 3 H）, 7.48 （d, J=2.0 Hz, 2 H）, 7.14 - 7.21 （m, 1 H）, 6.77 （d, J=7.6 Hz, 1 H）, 5.69 （d, J=6.6 Hz, 1 H）, 4.36 （br s, 1 H）, 4.18 - 4.29 （m, 2 H）, 3.72 （br s, 1 H）, 2.31 （s, 3 H）, 2.01 （s, 3 H）, 1.88 （d, J=9.1 Hz, 2 H）, 1.55 - 1.79 （m, 4 H）, 1.39 - 1.55
（m, 2 H）。[M+H]C₂₁H₂₇N₅Oにおける計算値366；実測値、366。

【0714】

調製４１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート

【化254】

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【0715】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート

【化255】

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【0716】

ＤＣＭ（３６８μＬ）中の６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１３．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（６．０５μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ無水物）（３９．０μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を５分間超音波処理し、次いで、室温で１２時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を薄黄色残渣として得、さらに精製することなく用いた（１５．２ｍｇ、９１％）。[M+H]C₂₄H₃₁N₅O₄における計算値454；実測値、454。

【0717】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート

【0718】

ねじぶたの付いたバイアルにＤＣＭ（３３５μＬ）及びＭｅＯＨ（３３５μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（１５．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（１１．８７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、残渣まで濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を回収し、及び濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩を無色残渣として得た（４．２ｍｇ、２６．６％）。[M+H]C₂₄H₃₀FN₅O₄における計算値472；実測値、472。

【0719】

実施例８９：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（ｍ−トリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化256】

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【0720】

４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（４．５ｍｇ、９．５４μｍｏｌ）の溶液を０．５時間室温で撹拌した。反応混
合物を残渣まで濃縮し、これをＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を回収し、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（２．６ｍｇ、７３％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 8.81 （s, 1 H）, 8.25 （s, 1 H）,
7.57 （s, 1 H）, 7.40 （d, J=8.1 Hz, 1 H）, 7.04 - 7.28 （m, 2 H）, 6.79 （d, J=7.3 Hz, 1 H）, 6.62 - 6.76 （m, 2 H）, 4.26 - 4.46 （m, 3 H）, 3.85 - 3.96 （m,
2 H）, 2.32 （s, 3 H）, 1.94 - 2.13 （m, 1 H）, 1.59 - 1.70 （m, 1 H）, 1.07 - 1.28 （m, 4 H）。[M+H]C₁₉H₂₂FN₅O₂における計算値372；実測値、372。

【0721】

調製４２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化257】

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【0722】

丸底フラスコにＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１２４ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色懸濁液をすべての出発物質が溶解するまで撹拌しながらヒートガンで加熱した。溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（５１．７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、オレンジ色の固体まで濃縮し、これをＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）で処理した。溶液を５分間何もせずそのままにした後、固体が沈殿し始めた。混合物を１時間放置し、次いで、濾紙を通して濾過した。固体をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、回収し、表題化合物を黄褐色固体として得た（１３７．３ｍｇ、９３％）。[M+H]C₂₂H₂₉BrN₆O₃におけ
る計算値505；実測値、505。

【0723】

調製４３：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化258】

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【0724】

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−ブロモ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートを用いて、調製４０と同様の方法で表題化合物を調製した。[M+H]C₂₃H₃₂N₆O₃における
計算値441；実測値、441。

【0725】

実施例９０：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化259】

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【0726】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマートを用いて、実施例８９と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 8.87 （s, 1 H）, 8.30 （s, 1 H）, 8.17 （s, 1 H）, 7.71 （br s, 3 H）, 5.71 （d, J=6.3 Hz, 1 H）, 4.49 （d, J=2.8 Hz, 1 H）, 4.24 （s, 2 H）, 3.91 （br s, 3 H）, 3.71 （br s, 1 H）, 2.08 （s, 3 H）, 1.77 - 1.93 （m, 3 H）, 1.69 （d, J=8.6 Hz, 3 H）, 1.40 - 1.53 （m, 2 H）。[M+H]C₁₈H₂₄N₆Oにおける計算値341；実測値、341。

【0727】

調製４４：（Ｒ）−メチル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピルアミノ）−４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート

【化260】

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【0728】

ねじぶたの付いたバイアルにＤＭＦ（３０８μＬ）中のメチル６−クロロ−４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナート（１１５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−イルカルバマート（９３ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を１２時間４５℃で撹拌し、次いで５０℃６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、及びＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、及び黄色の油状物まで濃縮した。濃縮物を標準相カラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ及
びヘキサン（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）で溶出して精製し、表題化合物を薄黄色残渣として得た（３６．５ｍｇ、２０％）。[M+H]C₂₁H₂₈N₆O₅における計算値445；実測値、445。

【0729】

調製４５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート

【化261】

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【0730】

（Ｒ）−メチル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピルアミノ）−４−シアノ−２−（ｍ−トリルアミノ）ニコチナート（８４．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の代わりに（Ｒ）−メチル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシプロピルアミノ）−４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチナートを用いて、調製３４と同様の方法で表題化合物を調製した。[M+H]C₂₀H₂₈N₆O₄における計算値417；実測値、417。

【0731】

実施例９１：（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−メトキシプロピルアミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化262】

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【0732】

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（ｍ−トリルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマートを用いて、実施例８９と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 8.97 （s, 1 H）, 8.40 （s, 1 H）, 8.09 （s, 1 H）, 8.00 （br s, 3 H）, 7.17 - 7.26 （m, 1 H）, 6.42 （s, 1 H）, 4.24 （s, 2 H）, 3.89 （s, 3 H）, 3.54 - 3.60 （m, 5 H）, 3.33 （s, 3H）。[M+H]C₁₅H₂₀N₆O₂における計算値317；実測値、317。

【0733】

調製４６：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化263】

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【0734】

ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミン（０．７１１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．３５ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管中で８５℃で３日間撹拌した。さらに（３Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジアミン（０．３５６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１４ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望の位置異性体に対応する画分を回収し、表題化合物を得た（２６５ｍｇ、９．６０％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.64-1.65
（m, 1 H）, 1.80-1.82 （s, 1 H）, 3.40 （td, J=11.47, 2.44 Hz, 1 H）, 3.53 （dd, J=11.23, 1.95 Hz, 1 H）, 3.67 （dd, J=11.47, 2.20 Hz, 1 H）, 3.71-3.73 （m, 1 H）, 3.75 （s, 3 H）, 3.77-3.79 （m, 1 H）, 3.81 （s, 3 H）, 4.09-4.11 （m, 1 H
）, 4.33 （s, 2 H）, 4.50 （s, 2 H）, 6.48 （dd, J=8.30, 2.44 Hz, 1 H）, 6.58 （d, J=2.44, 1 H）, 6.90 （br s, 1 H）, 7.06 （d, J=8.30 Hz, 1 H）。[M+H]C₂₁H₂₄ClFN₄O₄における計算値451；実測値、451。

【0735】

実施例９２：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化264】

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【0736】

Ａ．６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化265】

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【0737】

撹拌棒付き５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（２ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１１．６８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルボロン酸（１３５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒの電子レンジ１２０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（８９ｍｇ、１００％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.82-1.84 （m, 1 H）, 2.10-2.12 （m, 1 H）, 3.68-3.72 （m, 3 H）, 3.75 （s, 3 H）, 3.82 （s, 3 H）, 3.92-3.95 （m, 1 H）, 4.01-4.02 （m, 1 H）, 4.39 （s, 2 H）, 4.55-4.58 （m,
1 H）, 4.59 （s, 2 H）, 6.50 （dd, J=8.30, 1.95 Hz, 1 H）, 6.60 （d, J=2.44, 1 H）, 7.04-7.08 （m, 2 H）, 7.16 （d, J=5.86 Hz, 1 H）, 7.48-7.51 （m, 1 H）, 7.93 （br s, 1 H）, 8.37 （d, J=9.27 Hz, 1 H）, 8.79 （d, J=6.83 Hz, 1 H）, 9.36 （s, 1 H）。[M+H]C₂₈H₂₉FN₆O₄における計算値533；実測値、533。

【0738】

Ｂ．６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0739】

撹拌棒つき２５ｍＬの丸底フラスコにＴＦＡ（５ｍＬ）中の６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（２７ｍｇ、４４．２％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.83-1.85 （m, 1 H）, 2.12-2.14 （m, 1 H）, 3.65-3.73 （m, 2 H）, 3.81-3.82 （m, 1 H）, 3.93-3.95 （m, 1 H）, 4.01-4.03 （m, 1 H）, 4.43 （s, 2 H）, 4.53-4.55 （m, 1 H）, 7.04 （t, J=6.83 Hz, 1 H）, 7.13 （d, J=4.88 Hz, 1 H）, 7.49 （t, J=8.05 Hz, 1 H）, 7.94 （br s, 1 H）, 8.36-8.42 （m, 2 H）, 8.78 （d, J=6.83 Hz, 1 H）, 9.33 （s, 1 H）。[M+H]C₁₉H₁₉FN₆O₂における計算値383；実測値、383。

【0740】

実施例９３：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化266】

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【0741】

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルボロン酸の代わりに１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸を用いて、実施例９２と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.75-1.77 （m, 1 H）,
2.09-2.12 （m, 1 H）, 3.60-3.63 （m, 1 H）, 3.76-3.77 （m, 1 H）, 3.88-3.98 （m, 3 H）, 4.44 （d, J=6.35 Hz, 2 H）, 4.54-4.55 （m, 1 H）, 7.17 （d, J=5.86 Hz, 1 H）, 7.89 （br s, 1 H）, 8.54 （s, 1 H）, 8.58 （s, 1 H）, 9.43 （s, 1 H）。[M+H]C₁₆H₁₇F₃N₆O₂における計算値383；実測値、383。

【0742】

実施例９４：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（ベンゾフラン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化267】

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【0743】

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルボロン酸の代わりにベンゾフラン−３−イルボロン酸を用いて、実施例９２と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.84-1.88 （m, 2 H）, 3.68-3.73 （m, 1 H）, 3.76-4.02 （m, 4 H）, 4.47 （s, 2 H）, 4.58-4.59 （m, 1 H）, 7.25 （d, J=6.35 Hz, 1 H）, 7.40-7.42 （m, 2 H）, 7.67-7.69 （m, 1 H）, 7.93 （br s, 1 H）, 8.33 （d, J=9.76 Hz, 1 H）, 8.56 （s, 1 H）, 9.38 （s, 1 H）。[M+H]C₂₀H₁₉FN₄O₃における計算値383；実測値、383。

【0744】

実施例９５：（Ｓ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化268】

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【0745】

Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−６−イル）ピロリジン−３−イルカルバマート

【化269】

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【0746】

４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマート（３０１ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）を含有する管をＡＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、密封し、１００℃で２日間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製した。純画分を回収し、蒸発させ、表題化合物を得た（２３５ｍｇ、５５．８％）。[M+H]C₂₅H₃₀ClFN₄O₅における計算値521；実測値、521。

【0747】

Ｂ．（Ｓ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0748】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イルカルバマート（２２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４５ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（５ｍＬ）に分散させたＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）を充填した３０ｍＬの管に、２Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３（０．５ｍＬ）を添加した。管を密封し、８５℃で４時間加熱した。混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）の中に抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて残渣を得た。これをＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、８５℃で１時間加熱し、保護基を除去した。ＴＦＡを蒸発させ、混合物をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。純画分を回収し、最小体積まで蒸発させ、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を薄黄色固体として得た（４６ｍｇ、２７．２％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 2.05 - 2.39 （m, 3 H）, 3.75 - 4.04 （m, 6 H）, 3.89 （s, 3 H）, 4.38
（s, 2 H）, 8.02 （br s, 2 H）, 8.26 （d, J=0.51 Hz, 1 H）, 8.39 （s, 1 H）, 8.85 （s, 1 H）; ）。 [M+H]C₁₅H₁₇FN₆Oにおける計算値317；実測値、317。

【0749】

実施例９６：（Ｓ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化270】

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【0750】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバマートを用いて、実施例９５と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.61 （m, 2 H）, 1.83 （d, J=8.34 Hz, 1 H）, 2.03 （br s, 1 H）, 2.53 - 2.55 （m, 2 H）, 3.16 - 3.35 （m, 3 H）, 3.90 （s, 3 H）, 3.92 （m, 1 H）, 4.33 （m, 1H）, 4.39 （s, 2 H
）, 8.04 （br s, 3 H）, 8.36 （s, 1 H）, 8.51 （s, 1 H）, 8.90 （s, 1 H）。[M+H]C₁₆H₁₉FN₆Oにおける計算値331；実測値、331。

【0751】

実施例９７：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化271】

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【0752】

１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例６２と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, CDCl₃）δppm 1.14 - 1.33 （m, 6 H）, 1.47 - 1.64 （m, 8 H）, 1.76 （br. s., 2 H）, 1.94 - 2.01 （m, 2 H）, 3.86 （br. s., 1 H）, 4.36 （s, 2 H）, 4.53
（d, J=6.83 Hz, 2 H）, 8.15 （s, 1 H）, 8.88 （s, 1 H）。[M+H]C₁₉H₂₅FN₆Oにおける計算値373；実測値、373。

【0753】

調製４７：ｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジクロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート

【化272】

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【0754】

Ａ．２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド

【化273】

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【0755】

オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、及びＮ_２インレット／アウトレットを備えた１２Ｌの３口丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル（２．０ｋｇ、１．０ｅｑ）を充填した。濃硫酸（４．９３Ｌ）を添加し、混合物を室温でほとんどの褐色固体が溶解するまで撹拌した。次に、反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。濃褐色溶液を氷浴を用いて１０℃より低い温度まで冷却した。反応混合物を５０Ｌの丸底フラスコに添加し、これに脱イオン水（２４．７Ｌ）を容れ、ぜん動ポンプを用いて、１０℃より低い温度に冷却した。反応混合物を２．３時間にわたって水に添加し、反応停止処理し、混合物の内部温度を２１℃以下に保持した。反応スラリーをシャークスキン濾紙を付けたブフナー漏斗を通して濾過し．５０ＬのＲＢＦを水（３×４Ｌ）ですすぎ、すすいだ物を用いてケーキ状濾過物を洗浄した。ケーキ状濾過物を５０分間調節し、乾燥トレイに移し、高真空下で４０〜５０℃で２４時間、次いで、２０〜２５℃１８時間で乾燥し、表題化合物をベージュ色の固体として得た（８９６．４ｇ、８２％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 7.94 （s, 1 H）, 8.10 （s, 1 H）, 8.24 （d, 1 H）。[M+H]C₆H₃Cl₂FN₂Oにおける計算値209；実測値、209。

【0756】

Ｂ．４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化274】

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【0757】

オーバーヘッドステーラー、温度プローブ、及びＮ_２インレット／アウトレットを備えた２２Ｌの多口ＲＢＦをＮ_２圧下でＬｉＨＭＤＳ（１０．６５Ｌ、２．５ｅｑ）で充填した。橙色溶液を０℃より低い温度まで氷／ブライン浴を用いて冷却した。引き続いて、分離型１２ＬのＲＢＦを２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（８９０ｇ、１．０ｅｑ）、無水ＴＨＦ（６．０Ｌ）、及び無水ＤＭＦ（１．０Ｌ、３．０ｅｑ）で充填した。得られた溶液をぜん動ポンプでＬｉＨＭＤＳ溶液に１時間にわたって添加し、これを５℃以下の内部温度で保持した。１２ＬのフラスコをＴＨＦ（１．６Ｌ）ですすぎ、すすいだ物を反応混合物に移した。混合物を５℃より低い温度で１時間撹拌し、反応物を予め冷却した２Ｎ ＨＣｌ水溶液に、混合物の温度を２２℃以下に保持する速度で、ぜん動ポンプを用いて添加した。反応停止処理に続いて、ＩＰＡｃ（１４Ｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。２相の混合物分離して、有機層を室温で一晩カルボイに貯えた。次いで有機層を水（８．９Ｌ）で洗浄し、減圧下で約４．５Ｌの体積まで濃縮した。次の日、蒸留を続けた。酢酸イソプロピル（１６Ｌ）をスラリーに添加し、約４．５Ｌの物質が残るまで蒸留を続けた。淡白色スラリーを５０Ｌの多口ＲＢＦに移し入れ、それに４５分間にわたってぜん動ポンプを用いてヘプタン（１８Ｌ）を充填した。得られたスラリーを室温で一晩撹拌し、次いで、シャークスキン濾紙を付けたブフナー漏斗を通して濾過した。ケーキ状濾過物をヘプタン（２×４．５Ｌ）で洗浄し、次いで、高真空下で室温で２４時間乾燥し、表題化合物を得た（９１３．０ｇ、９０％）。¹H NMR （300 MHz, DMSO-d₆）
δppm 6.11 （dd, J=9.3 Hz, 1.5 Hz, 1 H）, 6.95 （d, J=9.3 Hz, 1 H）, 9.54 （s, 1
H）。[M+H]C₇H₃Cl₂FN₂O₂における計算値237；実測値、237。

【0758】

Ｃ．４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化275】

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【0759】

オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、及びＮ_２インレット／アウトレットを備え、すべてのガラス又はＰＴＦＥ−コートされた部分を有する２Ｌの３口ＲＢＦを、引き続いて４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（９０８ｇ）、ＤＣＭ（４．５５Ｌ）、及びＴＦＡ（３．４６Ｌ、１１．７６ｅｑ）で充填した。撹拌を開始し、Ｅｔ_３ＳｉＨ（３．０５Ｌ、４．９７ｅｑ）を添加した。濁った混合物を加熱還流し、得られた透明溶液を還流条件下で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。橙色溶液を氷浴を用いて１０℃より低い温度で冷却した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１４．０Ｌ）をぜん動ポンプ用いて１時間以内で添加した。得られたスラリーを１０℃より低い温度で１時間撹拌し、次いで、粗いガラスフリットロートを通して濾過した。ケーキ状濾過物ＭＴＢＥ（２×４Ｌ）で洗浄した。固体を高真空下で室温で１９時間乾燥し、表題化合物を得た（８０２ｇ、９４％）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 4.55 （s, 2 H）, 9.15 （s, 1 H）。[M+H]C₇H₃Cl₂FN₂Oにおける計算値221；実測値、221。

【0760】

Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジクロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート

【0761】

１２Ｌの３口ＲＢＦを４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（７４５．０ｇ、１．０ｅｑ）、ＤＣＭ（３．０Ｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（９４０ｍＬ、２．０ｅｑ）、及びＤＭＡＰ（２０．５９ｇ、０．０５ｅｑ）で充填した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８８２．８ｇ、１．２ｅｑ）を含有する分離型２ＬのフラスコにＤＣＭ（０．７５Ｌ）を添加し、及び得られた透明溶液を反応混合物にぜん動ポンプを用いて２０分間にわたって滴下した。２ＬのフラスコをＤＣＭ（０．７５Ｌ）ですすぎ、及びすすいだ物を反応混合物に添加し、これを室温で２８分間撹拌した。エタノール（７．５Ｌ）を添加し、混合物を減圧下で約４．５Ｌの体積まで濃縮した。第２のＥｔＯＨ（７．５Ｌ）の体積を混合物に添加し、約４．５Ｌの物質が残るまで蒸留を続けた。得られたスラリーを１５〜２０℃で１０分間撹拌した。次いで、ブフナー漏斗を通して濾過した。ケーキ状濾過物をＥｔＯＨ（３×１．５Ｌ）で洗浄し、高真空下で室温で一晩乾燥し、表題化合物を桃色固体（８７３ｇ、収率８１％）として得た。¹H （300 MHz, CDCl₃）δppm 1.61 （s, 9 H）, 4.82 （d, J=0.9 Hz, 2 H）, ¹⁹F NMR （282 MHz, CDCl₃）δppm -128.36. [M-H]C₁₂H₁₁C_l2FN₂O₃における計算値319；実測値、319。

【0762】

実施例９８：７−フルオロ−４，６−ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化276】

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【0763】

ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジクロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（３０．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．４２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．９０ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３５．７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の混合物及び脱イオン水（０．３ｍＬ）を電子レンジで１２０℃で２０分間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を薄黄色固体として得た（４．１ｍｇ、１４％）。¹H NMR
（400 MHz, DMSO-d₆）δppm 3.92 （s, 3 H）, 3.96 （s, 3 H）, 4.53 （s, 2 H）, 8.17 （s, 1 H）, 8.49 （s, 1 H）, 8.50 （s, 1 H）, 8.81 （s, 1 H）, 8.92 （s, 1 H
）。[M+H]C₁₅H₁₃FN₆Oにおける計算値313；実測値、313。

【0764】

実施例９９：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化277】

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【0765】

ＨＣｌ−ジオキサン（９９９μＬ、４．００ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−ブロモ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を残渣まで濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、超音波処理し、白色沈殿物を得、これを濾過し、凍結乾燥器で一晩乾燥し、表題化合物のＨＣｌ塩を白色固体として得た（１．８ｍｇ、２１％）。[M+H]C₁₇H₂₁BrN₆Oにおける計算値406；実測値、406。

【0766】

実施例１００：２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン

【化278】

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【0767】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸を用いて、実施例１４と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.43 （br s, 2 H）, 1.55 - 1.98 （m, 6 H）, 4.10 - 4.35 （m, 2 H）, 4.34 - 4.70 （m, 1 H）, 7.43 （t, J=8.79 Hz, 2 H）,
7.65 （d, J=7.81 Hz, 1 H）, 7.68 - 7.83 （m, 3 H）, 7.87 （br s, 2 H）, 8.39 （s, 1 H）, 8.58 - 9.00 （m, 1 H）, 9.62 - 9.86 （m, 1 H）。[M+H]C₂₁H₂₂FN₇Oにおけ
る計算値408；実測値、408。

【0768】

実施例１０１：（Ｒ）−６−（２−アミノ−３−メトキシプロピルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化279】

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【0769】

２０ｍＬの丸底フラスコにＤＣＭ（４７３μＬ）及びＭｅＯＨ（４７３μＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート（１９．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（２１．７８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で３時間撹拌し、残渣まで濃縮し、これを４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＦ（１ｍＬ）溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。[M+H]C₁₅H₁₉FN₆O₂における計算値335；実測値、335。

【0770】

調製４８：シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノシクロヘキシルカルバマート

【化280】

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【0771】

Ａ．トランス−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート

【化281】

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【0772】

ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中のトランス−２−アミノヘキサノール塩酸塩（１５．０ｇ、９８．９２ｍｍｏｌ）の撹拌したスラリーに、水（１５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（９．１ｇ、０．２２７ｍｏｌ）の溶液を添加した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２５．９ｇ、１１８．７０ｍｍｏｌ）の溶液を一部添加し、混合物を４５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。相を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４５ｍＬ）で洗浄し、相を分離した。有機相を大気圧で溶液の約７５ｍＬが残るまで蒸留した。ヘプタン（９０ｍＬ）を添加し、溶液を溶液の約７５ｍＬが残るまで蒸留した。ヘプタン（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を９８〜１００℃まで加熱した。加熱を止め、混合物を室温まで放冷した。純生成物の種を７０℃で添加し、結晶化が約６５℃で起こった。一度スラリーが室温に達したら、混合物を約５℃まで冷却し、３０分間撹拌した。固体を、濾過し、ヘプタン（２×４５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、表題化合物を白色結晶の固体として得た（１９．６ｇ、９２％）。

【0773】

Ｂ．シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシルカルバマート

【化282】

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【0774】

トルエン：ＴＨＦ（１５ｍＬ）が２：１の混合物中のトランス−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート（１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１．３４ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（１．５０ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌したスラリーに、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）１時間にわたって滴下した。いったん添加が完成したら、混合物を約０℃で７時間撹拌し、次いで、ゆっくりと７℃まで１４時間にわたって温めた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た（３．９０ｇ）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。

【0775】

Ｃ．シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノシクロヘキシルカルバマート

【0776】

粗シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシルカルバマート（３．９０ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、丸底フラスコに充填した。ヒドラジン水和物（０．７０ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃まで２時間加熱し、ＴＬＣ分析が反応の完成を示した。反応物を室温まで冷却し、固体を濾過し、トルエン（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、相を分離した。水相をトルエン（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を１０％ＨＯＡｃ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液の洗浄物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１３ｍＬ）で塩基性にし．生成物をＩＰＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固し、０．７８ｇの粗生成物を得た
。油状物をＩＰＡｃ（１２ｍＬ）に再溶解し、約７５℃まで加熱し、マレイン酸（４２３ｍｇ）を添加した。固体の沈殿がすぐに起こり、濃混合物をＩＰＡｃ（５ｍＬ）で希釈した、スラリーを室温まで冷却し、２０分間静置した。固体を濾過し、ＩＰＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物のマレイン酸塩を白色結晶性固体として得た（７３０ｍｇ、４４％）。¹H NMR （300 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.34-1.42 （m, 2 H）, 1.50 （s,
9 H）, 1.50-1.64 （m, 6 H）, 3.22 （m, 1 H）, 3.83 （br s, 1 H）, 6.02 （s, 2 H）, 6.86 （d, J=7.5 Hz, 1 H）, 7.68 （br s, 3 H）。

【0777】

調製４９：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート，（Ｓ）−マンデル酸塩

【化283】

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【0778】

Ａ．シス−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

【化284】

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【0779】

シス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５．００ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をオーバーヘッドスターラー及びサーモカップルを備えた２５０ｍＬの３口の丸底フラスコに充填した。エタノール（５０ｍＬ）を添加し、溶液を氷−ブライン浴を用いて０℃より低い温度まで冷却した。ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のエチルトリフルオロアセタート（６．２３ｇ、１．００ｅｑ）の溶液をシリンジポンプを用いて１時間にわたって添加した。いったん添加が完成したら、冷却浴を除去し、溶液をゆっくりと室温まで温め、３．５時間撹拌し、ＥｔＯＨの表題化合物を得た。全溶液（約８２ｍＬ）の半分（４１ｍＬ、約２１．９ｍｍｏｌ）を次の工程に持ち越した。

【0780】

Ｂ．シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロヘキシルカルバマート

【化285】

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【0781】

ＥｔＯＨ（４１ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）中のトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をシス−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの溶液に添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５．７４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）一部室温で添加した。氷浴を用いて適度の発熱をコントロールし、内部温度を２５℃より低く保持した。いったん発熱がおさまったら
、氷浴を除去し、混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＨ中の表題化合物を得た。

【0782】

Ｃ．シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノシクロヘキシルカルバマート

【化286】

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【0783】

ＥｔＯＨ（約２１．９ｍｍｏｌ）中のシス−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロヘキシルカルバマートの溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１０ｇ、０．１２５モル、５．７ｅｑ）を添加した。２０〜３７℃までの発熱が観察され微細な白色スラリーが形成された。反応混合物を一晩撹拌し、その間さらに固体が溶液から沈殿した。溶媒の体積を減圧下で約１０から１５ｍＬまで濃縮し、次いで、ＩＰＡｃ（４０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加し、透明な２相溶液を形成した。相を分離したあと、水相をＩＰＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、水（１５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物をＩＰＡｃ中の粗ラセミ生成物として得た。

【0784】

Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート

【0785】

ＩＰＡｃ（７０ｍＬ、約２１．９ｍｍｏｌ）中の粗シス−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノシクロヘキシルカルバマートを、ショート−パス蒸留ユニット、サーモカップル、及び撹拌棒を備えた１００ｍＬの３口ＲＢＦに充填した。真空にし、溶液を加熱し、溶媒体積を体積が約４５ｍＬになるまで４３〜４４℃で蒸留した（ラセミ生成物の理論粗収率と比較して１０体積）。カールフィッシャー分析は４．９％の水の内容を示した。真空にし、溶液を６０℃まで加熱した。溶液を次いでゆっくりと室温まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマートの種、（Ｓ）−マンデル酸塩（小スケール分解能実験から）を５℃間隔で添加した。冷却しながらすべての種を溶解したが、室温に達するまでそのままの状態だった。溶液を氷−ブライン浴（−１５℃）で３０分間冷却した。溶液を再加熱し、続いてＩＰＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、真空下で４５〜４６℃で約４５ｍＬの体積まで再蒸留した。反応物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾過し、ＩＰＡｃ（２×１２．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物の（Ｓ）−マンデル酸塩を白色固体として得た（２．２１ｇ、２８％、９８％ｅｅ）。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.24-1.30 （m, 2 H）, 1.35 （s, 9 H）, 1.35-1.64 （m, 6 H）, 3.15 （m, 1 H）, 3.71 （br s, 1 H）, 4.55 （s, 1 H）, 6.85-7.11 （br s, 3 H）, 6.95 （br d, 1 H, J=7.5 Hz）, 7.15 （m 1 H）, 7.23 （m, 2 H）, 7.37 （m, 2 H）。

【0786】

実施例１０２：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）

【化287】

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【0787】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート

【化288】

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【0788】

２−プロパノール（７２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジクロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１２．５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＤＭＳＯ（１２．００ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（８．８４ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（１０．０１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を９０℃まで１６時間加熱し、その時点でそれを５０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）を滴下し、沈殿物を得た。懸濁液を５０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。懸濁液を５０℃まで１５分間再度加熱し、室温まで、２回以上のサイクルでさらに冷却した。固体を次いで濾過し、イソプロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、及びフィルター上で乾燥し、表題化合物を得た（９．５３８ｇ、４９％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.18 - 1.76 （br m, 26 H）, 3.83 （br s, 1 H）, 4.12 （br s, 1 H
）, 4.72 （s, 2 H）, 6.71 （d, J=7.58 Hz, 1 H）, 7.22 （d, J=6.32 Hz, 1 H）。

【0789】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート

【化289】

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【0790】

５０ｍＬの２口の丸底フラスコをｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（５２０ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２８２ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（３ｍＬ）で充填した。反応フラスコをさらに１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加して脱気した。Ｎ_２雰囲気下で、反応混合物を油浴中で８０℃で２．５時間加熱し、次いで、室温まで放冷した。分離型５０ｍＬナスフラスコに脱イオンＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）を添加し、容器を氷／水浴で冷却した。水の内部温度が２℃に達したら、反応混合物を、内部温度を１０℃以
下で保持する速度で、ナスフラスコに移した。添加後、反応容器をＤＭＡ（１ｍＬ）ですすいだ。すすいだ物をナスフラスコに添加し、得られた水溶液スラリーを氷浴中で１０分間撹拌し、次いで、撹拌しながら室温まで温めた。内部温度が２２℃に達したら、混合物を濾過した。ケーキ状濾過物を脱イオンＨ_２Ｏ（２×５ｍＬ）ですすぎ、吸引して風乾した. 固体を氷酢酸（３ｍＬ）で再懸濁し、室温で１時間撹拌した。イソプロパノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。脱イオン水（３．４ｍＬ）を添加し、再結晶を起こさせた。沈殿が起こったが、ある固体は粘着性であり、それで混合物を４０℃油浴で撹拌しながら２０分間加熱した。混合物を撹拌しながら室温まで冷却させ、次いで濾過した。ケーキ状濾過物をＨＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ／ＩＰＡ（２．１ｍＬ）の３：３：１混合物ですすぎ、すぐに吸引して風乾し、次いで、真空オーブンで６０℃で乾燥し、表題化合物を黄褐色固体として得た（３５２ｍｇ、６２％）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.35 （s, 9 H）, 1.53 （s, 9 H）, 1.65 （m, 3 H）, 1.76 （m, 3 H）, 3.94 （s, 3 H）, 4.03 （br s, 1 H）, 4.38 （ br s, 1 H）, 4.67 （s, 2 H）, 5.12 （ br s, 1 H）,
5.77 （ br s, 1 H）, 8.25 （br s, 1 H）, 8.96 （br s, 1 H）。[M+H]C₂₇H₃₇FN₆O₅における計算値545；実測値、545。

【0791】

Ｃ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0792】

ＩＰＡ（２１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（２．１４８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃まで加熱し、その時点で２Ｍ ＨＣｌ水溶液（９．８６ｍＬ、１９．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で約３時間加熱し、氷水浴で１時間冷却し、次いで濾過した。固体を冷ＩＰＡ（１５ｍＬ）ですすぎ、次いで、一晩にわたって５０℃真空オーブンで乾燥し、表題化合物のＨＣｌ塩を淡黄色固体（１．４０４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）で１．５〜２ｅｑの会合水を有して得た（^１Ｈ ＮＭＲによる）。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.46 （d, J=7.07 Hz, 2 H）, 1.57 - 1.76 （m, 3 H）, 1.76 - 2.04 （m, 3 H）, 3.31 （s, 3 H）, 3.67 （br s, 1 H）, 3.90 （s, 3 H）, 4.39 （d, J=2.53 Hz, 2 H）,
4.41 - 4.60 （m, 1 H）, 6.75 （d, J=6.57 Hz, 1 H）, 7.96 （br s, 3 H）, 8.22 - 8.31 （m, 1 H）, 8.34 （s, 1 H）, 8.84 （s, 1 H）。[M+H]C₁₇H₂₁FN₆Oにおける計算値345；実測値345。

【0793】

実施例１０３：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化290】

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【0794】

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルボロン酸の代わりにチオフェン−３−ボロン酸を用いて、実施例９２と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 3.16-3.17 （m, 2H）, 3.61-3.63 （m, 1H）, 3.77-3.79 （m,
2 H）, 3.81-3.83 （m, 2 H）, 4.41-4.43 （m, 2 H）, 4.49-5.10 （m, 1 H）, 7.12-7.13 （m, 1 H）, 7.52-7.54 （m, 1 H）, 7.90-7.97 （m, 3 H）, 8.48 （s, 1 H）, 8.88
（s, 1 H）。[M+H]C₁₆H₁₇FN₄O₂Sにおける計算値349；実測値、349。

【0795】

実施例１０４：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化291】

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【0796】

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルボロン酸の代わりに４−メチルチオフェン−２−ボロン酸を用いて、実施例９２と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （400 MHz, DMSO-d₆）δppm 2.24 （s, 3 H）, 3.17 （d, J=4.04 Hz, 2 H）, 3.35-3.39 （m, 1 H）, 3.62-3.64 （m, 1 H）, 3.74-3.75 （m, 2 H）, 4.00-4.03 （m, 2
H）, 4.42 （d, J=11.62 Hz, 2 H）, 6.46 （s, 1 H）, 7.20-7.22 （m, 3 H）, 8.46
（s, 1 H）, 8.85 （s, 1 H）。[M+H]C₁₇H₁₉FN₄O₂Sにおける計算値363；実測値、363。

【0797】

実施例１０５：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化292】

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【0798】

１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例６２と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR （500 MHz, DMSO-d₆）δppm 1.31 - 2.04 （m, 8 H）, 2.24 （s, 3 H）, 3.83 （br s, 1 H）, 4.22 （br s, 1 H）, 4.36 - 4.49 （m, 2 H）, 6.98 （d, J=5.37 Hz, 1 H）, 7.22 （s, 1 H）, 7.75 （br s, 2 H）, 8.47 （s, 1 H）, 8.85 （s, 1 H）。[M+H]C₁₈H₂₁FN₄OSにおける計
算値361；実測値、361。

【0799】

実施例１０６：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化293】

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【0800】

１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（チオフェン−３−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例６２と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.31 - 2.05 (m, 8 H), 3.84 (br s, 1 H), 4.25 (d, J=3.42 Hz, 1 H), 4.36 - 4.50 (m,
2 H), 7.01 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=5.37, 3.91 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=4.88, 0.98 Hz, 1 H), 7.75 (br s, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.95 - 9.07 (m, 1 H)。[M+H] C₁₇H₁₉FN₄OSにおける計算値347；実測値、347。

【0801】

実施例１０７：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド

【化294】

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【0802】

Ａ．（Ｒ）−メチル２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタノアート

【化295】

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【0803】

ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−アミノ−４−メチルペンタノアート塩酸塩（２．９４ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）、及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（３
．７６ｍＬ、２４．２５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３日間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２３Ｈ_２７ＣｌＦＮ_３Ｏ_５における計算値480；実測値480。

【0804】

Ｂ．（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタン酸

【化296】

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【0805】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（４０．０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタノアート（２．９ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＵＰＬＣにより、３０％の出発物質の残留が示された。さらに飽和ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を添加し、３時間５０℃で撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に分散させ、ＨＣｌを用いてｐＨ３まで酸性にした。室温で２時間撹拌した後、固体を濾過し、表題化合物を得た。[M+H]C₂₂H₂₅ClFN₃O₅における計算値466；実測値466。

【0806】

Ｃ．（Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタン酸

【化297】

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【0807】

ジオキサン（１０ｍＬ）及びＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（１０．００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタン酸（１．１ｇ、２．３６１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４５６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１．６５７ｇ、２．３６１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃まで３０分間加熱した。固体を濾過して取り除いた後、溶媒を濾液から除去した。得られた残渣をＭｅＯＨ及びＤＣＭ
で溶解し、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（４０〜７０％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た。[M+H]C₂₆H₃₀FN₅O₅における計算値 512；実測値512。

【0808】

Ｄ．（Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド

【化298】

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【0809】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタン酸（４８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３１．７ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９．２μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（７１．４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＵＰＬＣにより約８０％の出発物質の残留が示された。さらにメチルアミン（５８．４μＬ、０．４６９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中３３％）を添加することで、出発物質を少量変換させた。溶媒を取り除き、残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液にＥＤＣＩ塩酸塩（５４．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ一水和物（４３．１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、及びメチルアミン塩酸塩（３１．７ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで４時間加熱した。次いで、ＵＰＬＣにより、反応混合物に９５％の所望の生成物が含まれることが示された。反応混合物を室温まで放冷した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た。これをさらに精製することなく用いた。[M+H]C₂₇H₃₃FN₆O₄における計算値525；実測値525。

【0810】

Ｅ．（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド

【0811】

ＴＦＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド（３８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃まで４時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に希釈し、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（２５〜３０％、勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を除去して乾固し、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.84 - 0.93 (m, 6 H), 1.63 - 1.81 (m, 2 H), 2.57 (d, J=4.39 Hz, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.04 - 4.19 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 6.99 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.61 - 7.76 (
m, 1 H), 7.93 (d, J=4.39 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H)。[M+H]C₁₈H₂₃FN₆O₂における計算値375；実測値375。

【0812】

実施例１０８：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化299】

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【0813】

１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例６２と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.31 - 2.01 (m, 8 H), 2.46 (d, J=0.51 Hz, 3 H), 3.80 (br s, 1 H), 4.25 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 2 H), 6.83 (dd, J=3.79, 1.01 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 7.73 (br s, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.82 (d, J=3.54 Hz, 1 H)。[M+H]C₁₈H₂₁FN₄OSにおける計算値361；実測値361。

【0814】

実施例１０９：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化300】

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【0815】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例７０と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.82 - 0.95 (m, 6
H), 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 4.38 (s, 2 H), 4.59 - 4.72 (m, 2 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m,
1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.78 (d, J=1.26 Hz, 1 H)。[M+H]C₁₈H₂₁FN₄O₂Sにおける計算値377；実測値377。

【0816】

実施例１１０：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化301】

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【0817】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（チオフェン−３−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例７０と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.75 - 1.00 (m, 6 H), 1.50 - 1.63 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.52 - 4.61 (m, 1 H), 6.93
(br s, 1 H), 7.01 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.49 (dd, J=5.05, 3.03
Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=5.05, 1.26 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.94 (dd, J=3.03, 1.01 Hz, 1 H)。[M+H]C₁₇H₁₉FN₄O₂Sにおける計算値363；実測値363。

【0818】

実施例１１１：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化302】

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【0819】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例７０と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.71 - 0.96 (m, 6
H), 1.52 - 1.85 (m, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 4.38 (s, 2 H), 4.56 - 4.74 (m, 1 H), 6.80 (dd, J=3.66, 1.14 Hz, 1 H), 6.93 - 7.10 (m, 2 H), 7.30 (br s, 1 H), 8.32 (s,
1 H), 8.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H)。[M+H]C₁₈H₂₁FN₄O₂Sにおける計算値377；実測値377。

【0820】

実施例１１２：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化303】

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【0821】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート

【化304】

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【0822】

トルエン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（トリブチルスタンニル）チアゾール−２−イルカルバマート（５３．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０２℃まで２４時間加熱した。溶媒を除去した後、得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（７０〜７５％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（４２ｍｇ、６４％）。[M+H]C₃₅H₄₅FN₆O₇Sにおけ
る計算値713；実測値713。

【0823】

Ｂ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0824】

ＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート（４１．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃まで３時間加熱した。溶媒を除去した後、得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０〜２０％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物をＴＦＡ塩（６．７ｍｇ、３２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.12 - 2.11 (m, 9 H), 3.73 (br s, 2 H), 4.19 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.41 (d, J=3.03 Hz, 2 H), 6.95 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 7.77 (br s, 2 H), 8.44 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H)。[M+H]C₁₆H₁₉FN₆OS
における計算値363；実測値363。

【0825】

調製５０．（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化305】

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【0826】

ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（７ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１４．６４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）、及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１４．６４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３日間撹拌した。ＵＰＬＣにより、約１０％の出発物質の残留が示された。反応を停止させ、溶媒を除去し、粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で再構成し、シリカゲル（１０ｇ）上に分散させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上でＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨで４５分間にわたって溶出させて精製した。回収した画分を合わせ、回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（５．３ｇ、６１％）。[M+H]C₂₂H₂₆ClFN₄O₄における計算値465；実測値465。

【0827】

実施例１１３：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（フラン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化306】

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【0828】

Ａ．（Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（フラン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化307】

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【0829】

トルエン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリ
ジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（１５０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、トリブチル（フラン−２−イル）スタンナン（１３８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０２℃まで一晩加熱した。溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に希釈し、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（４５〜６０％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（９３．１ｍｇ、５８％）。[M+H]C₂₆H₂₉FN₄O₅における計算値498；実測値498。

【0830】

Ｂ．（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（フラン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【0831】

ＴＦＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（フラン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（９３．１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃まで３時間加熱した。溶媒を除去し、得られた残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（３０％、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.79 - 0.97 (m, 6 H), 1.52 - 1.87 (m, 3 H), 4.38 (s, 2 H), 4.66 - 4.85 (m, 1 H), 6.61 (dd, J=3.54, 1.77 Hz, 1 H), 6.92 - 7.07 (m, 2 H), 7.36 (br s, 1 H), 7.79 (dd, J=1.64, 0.63 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=3.54, 0.51 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H)。[M+H]C₁₇H₁₉FN₄O₃における計算値347；実測値347。

【0832】

実施例１１４：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（フラン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化308】

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【0833】

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例７０と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.80 - 0.99 (m, 6 H), 1.21 - 1.33 (m, 1 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.47 - 4.61 (m, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 1 H), 7.03 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H)。[M+H]C₁₇H₁₉FN₄O₃におけ
る計算値347；実測値347。

【0834】

実施例１１５：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化309】

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【0835】

トリブチル（フラン−２−イル）スタンナンの代わりにトリブチル（５−メチルフラン−２−イル）スタンナンを用いて、実施例１１３と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.84 - 0.97 (m, 6 H), 1.51 - 1.78 (m, 3 H), 2.29 - 2.36 (m, 3 H), 4.36 (s, 2 H), 4.64 - 4.86 (m, 1 H), 6.22 (dd, J=3.28, 1.01 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.01 (br s, 1 H), 7.41 (br s, 1H), 7.97 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H)。[M+H]C₁₈H₂₁FN₄O₃における計算値361；実測値361。

【0836】

実施例１１６：（Ｒ）−２−（４−（５−シアノチオフェン−２−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化310】

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【0837】

Ａ．（Ｒ）−２−（４−（５−シアノチオフェン−２−イル）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化311】

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【0838】

ジオキサン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（１１４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、５−シアノチオフェン−２−イルボロン酸（１１３ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．４７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニ
ル（５．１６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下で１６０℃まで４５分間加熱した。ＵＰＬＣにより、５０％の変換が示された。次いで、反応混合物をマイクロ波照射下で１６０℃で４５分間加熱した。さらに５−シアノチオフェン−２−イルボロン酸（１１３ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射下で１６０℃で６０分間加熱した。溶媒を除去した後、得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（４０〜８０％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た。[M+H]C₂₇H₂₈FN₅O₄Sにおける計算値538；実測値538。

【0839】

Ｂ．（Ｒ）−２−（４−（５−シアノチオフェン−２−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【0840】

ＴＦＡ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（５−シアノチオフェン−２−イル）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（６８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃まで３時間加熱した。溶媒を除去した後、得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（４０％、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去し、表題化合物を得た（８．３ｍｇ、１７％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.86 - 0.96 (m, 6 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H),
1.67 - 1.88 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.50 - 4.57 (m, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 1 H), 7.32 - 7.54 (m, 2 H), 7.86 - 8.02 (m, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.00 - 9.15 (m, 1 H)。[M+H]C₁₈H₁₈FN₅O₂Sにおける計算値388；実測値388。

【0841】

実施例１１７：（Ｒ）−２−（４−（４−シアノチオフェン−２−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化312】

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【0842】

５−シアノチオフェン−２−イルボロン酸の代わりに４−シアノチオフェン−２−イルボロン酸を用いて、実施例１１６と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.80 - 0.96 (m, 6 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.65 - 1.86 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.04 - 7.20 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 8.53 - 8.68 (m, 1 H), 9.24 (s, 1 H)。[M+H]C₁₈H₁₈FN₅O₂Sにおける計算値388；実測値388。

【0843】

実施例１１８：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化313】

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【0844】

トリブチル（フラン−２−イル）スタンナンの代わりに５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いて、実施例１１３と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.77 - 0.98 (m, 6 H), 1.53 - 1.68 (m, 1 H), 1.71 - 1.84 (m, 2
H), 4.42 (s, 2 H), 4.52 - 4.66 (m, 1 H), 6.95 (br s, 1 H), 7.18 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.34 (br s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H)。[M+H]C₁₆H₁₈FN₅O₂Sにおける計算値364；実測値364。

【0845】

実施例１１９：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（イソチアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化314】

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【0846】

５−シアノチオフェン−２−イルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソチアゾールを用いて、実施例１１６と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.77 - 0.97
(m, 6 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.67 - 1.86 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.49 - 4.62 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.33 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 8.53 - 8.65 (m, 2 H), 8.91 (d, J=1.46 Hz, 1 H)。[M+H]C₁₆H₁₈FN₅O₂Sにおける計算値364；実測値364。

【0847】

実施例１２０：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−１，１−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化315】

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【0848】

Ａ．４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１，１−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化316】

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【0849】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５３．９ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０８４ｍＬ、１．３４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に希釈し、ブライン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、残渣まで濃縮し、これを逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を生成物の１つとして得た（５０ｍｇ、９％、モノメチル化産物が観察された）。[M+H]C₁₈H₁₇Cl₂FN₂O₃における計算値400.2；実測値399.4。

【0850】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化317】

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【0851】

１０ｍＬの密閉キャップガラスバイアル中で、４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１，１−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシルカルバマート（５３．２ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０３３ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、キャップを密閉し、９５℃で７２時間加熱した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、塩基性にし、表題化合物を薄黄色固体として得た（４０ｍｇ、５５％）。[M+H]C₂₉H₃₈ClFN₄O₅における計算値578.1；実測値577.4。

【0852】

Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１，１−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート

【化318】

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【0853】

密閉管中で、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、０．０６５ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２．９８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（３．６５ｍｇ、５．２０μｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、１６０℃で０．５時間、電子レンジで加熱した。次いで反応混合物を１６０℃でさらに４時間、電子レンジで加熱し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を薄黄色固体として得た（５ｍｇ、１８％）。[M+H]C₂₈H₃₅FN₆O₃における計算値524；実測値524。

【0854】

Ｄ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−１，１−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0855】

ＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１，１−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５ｍｇ、９．５７μｍｏｌ）の溶液を、６０℃で０．５時間加熱した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を凍結乾燥し、表題化合物をＴＦＡ塩（２ｍｇ、５６％）として得た。[M+H]C₁₉H₂₅FN₆における計算値374；実測値374。

【0856】

実施例１２１：（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化319】

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【0857】

３０ｍＬの密閉キャップガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（３５０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７
２ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（４４．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）を添加し、キャップを密閉した。反応混合物を８５℃で４時間加熱し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＴＦＡ（４ｍＬ）で処理し、８０℃で１．５時間加熱し、保護基を除去した。次に、ＴＦＡを蒸発させ、生成物をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製した。純画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（５２．３ｍｇ、２４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.40 - 1.95 (m, 8 H), 3.64 (br s, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 4.28 - 4.49 (m, 3 H), 6.76 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.98 (br s, 3 H), 8.39 (s, 1 H)。[M+H]C₁₇H₂₁FN₆Oにおける計算値345；実測
値345。

【0858】

実施例１２２：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化320】

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【0859】

Ａ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化321】

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【0860】

ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（２００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）及び臭化水素酸の混合物を、９０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗物質をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５〜３０％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を合わせ、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。得られた水溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（３８ｍｇ、３０％）。[M+H]C₁₃H₁₆BrFN₄Oにおける計算値343；実測値343。

【0861】

Ｂ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0862】

トルエン（１．８ｍＬ）及びＤＭＡ（０．２ｍＬ）中の６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ア
ミノシクロヘキシルアミノ）−４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、２−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１５．８５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、酢酸銀（Ｉ）（１８．４８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、及び塩化銅（ＩＩ）（１４．８９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１３５℃まで一晩加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５０〜９０％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物をＴＦＡ塩（２．３ｍｇ、６％）として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δppm 1.37 - 1.85 (m, 8 H) 2.93 (s, 2 H) 2.97 - 3.08 (m, 3 H) 4.22 - 4.42 (m, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 7.53 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 7.72 (br s, 1 H) 8.08 (br s, 1 H) 8.27 (s, 1 H)[M+H]C₁₇H₂₀FN₅OSにおける計算値362；実測値362。

【0863】

実施例１２３：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化322】

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【0864】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート

【化323】

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【0865】

ＡＣＮ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（２８０ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２６ｍＬ、１．２９３ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で一晩撹拌した。ＵＰＬＣが出発物質の存在を示したため、混合物を８５℃で一晩撹拌した。ＵＰＬＣは約５０％変換を示した。さらに８５℃で３日間、１００℃で一晩撹拌したが、変換がほとんど増加しなかったため、反応を中止し、溶媒を除去した。得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５０％、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を合わせ、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。得られた水溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（５１ｍｇ、１１％）。[M+H]C₂₆H₃₂ClFN₄O₆における計算値552；実
測値552。

【0866】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート

【化324】

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【0867】

ジオキサン（１ｍＬ）及びＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（５１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０４ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（６５．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃まで４０分間加熱した。固体を濾過して取り除いた後、溶媒を濾液から除去した。得られた残渣をＭｅＯＨ及びＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８０％、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（３１ｍｇ、５５％）。[M+H]C₃₁H₃₇FN₄O₆Sにおける計算値613；実測値613。

【0868】

Ｃ．６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0869】

ＴＦＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（３１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで１時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨ及びＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５〜３０％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物をＴＦＡ塩（１３．５ｍｇ、７４％）として得た。¹H NMR
(500 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.78 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 2.03 - 2.18 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 3.17 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.75 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 3.85 (br s, 1 H), 3.96 - 4.06 (m, 2 H), 4.41 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.92 (br s, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.83 (d, J=3.42 Hz, 1 H)。[M+H]C₁₇H₁₉FN₄O₂Sにおける計算値363；実測値363。

【0870】

実施例１２４：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化325】

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【0871】

Ａ．２，６−ジクロロ−４−（（３，５−ジメトキシベンジルイミノ）メチル）−５−フルオロニコチン酸

【化326】

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【0872】

Ａ．ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（４．４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−７−フルオロ−１−ヒドロキシフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（６．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（５．８ｇ、６０％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.75 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 6.40-6.42 (m, 2 H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1 H)。

【0873】

Ｂ．４，６−ジクロロ−２−（３，５−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化327】

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【0874】

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（（３，５−ジメトキシベンジルイミノ）メチル）−５−フルオロニコチン酸（５．８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルリチウム（６０．０ｍＬ、１２６．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。滴下完了後、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、ＴＨＦを減圧下で除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーによりＰＥ−ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．９３ｇ、１６％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.58 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.35 (d,
J=14.4 Hz, 1 H), 4.52 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 5.07 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 6.43-6.45 (m, 2 H), 7.28 (d, J=9.2 Hz, 1 H)。[M+H]C₁₇H₁₅Cl₂FN₂O₃における計算値386；実測値385。

【0875】

Ｃ．６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0876】

６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。反応後、混合物を分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５〜２５％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製し、表題化合物をＴＦＡ塩（１０ｍｇ、７１％）として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.41 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.46 (d, J=7.02 Hz, 2
H), 1.60-1.84 (m, 5 H), 3.68 (br s, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 4.44 (br s, 1 H), 4.71
(q, J=6.65 Hz, 1 H), 6.52 (br s, 1 H), 6.73 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 2 H), 8.24 - 8.32 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H)。[M+H]C₁₈H₂₃FN₆Oにおける
計算値359；実測値359。

【0877】

実施例１２５：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化328】

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【0878】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート

【化329】

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【0879】

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及び２−プロパノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジクロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１．４２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（１．１５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．８７ｍＬ、２２．１６ｍｍｏｌ
）の混合物を油浴中で１００℃まで２０時間加熱した。次いで、溶液を濃縮し、得られた油を水（５０ｍＬ）に溶解させ、油浴中で５０℃まで１時間加熱し、次いで室温まで放冷した。次いで、溶液を５０℃まで１５分間加熱し、室温まで放冷し、再び５０℃まで１５分間加熱し、室温まで放冷した。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、表題化合物を薄桃色がかった白色固体（１．９０ｇ、８６％、位置異性体との４：１の混合物）として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm
1.36 (s, 9 H), 1.50 (s, 3 H), 1.59-1.61 (m, 1 H), 1.97-1.99 (m, 1 H), 1.97-1.99
(m, 1 H), 3.46-3.49 (m, 2 H), 3.80-3.83 (m, 3 H), 4.31-4.33 (m, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 6.59 (d, J=7.30 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.30 Hz, 1 H)。[M+H]C₂₂H₃₀ClFN₄O₆における計算値501；実測値501。

【0880】

Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート

【化330】

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【0881】

ジオキサン（１５ｍＬ）及び２Ｍ飽和炭酸ナトリウム（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（５００ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（８０８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（７０．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ中で１００℃まで３０分間加熱した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）及びＡＣＮ／水（８０／２０ｖ／ｖ、１５〜３０％勾配、１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た（１３２ｍｇ、２３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.35 (s, 9 H), 1.52 (s, 9 H), 1.55-1.56 (m, 1 H), 2.46-2.47 (m, 1 H), 3.57-3.59 (m, 2 H), 3.81-3.84 (m, 3 H), 4.61-4.62 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 6.61 (d, J=6.35 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=6.83 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H)。[M+H]C₂₆H₃₃F₃N₆O₆における計算値583；実測値583。

【0882】

Ｃ．６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0883】

ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１２６ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（５ｍＬ）に溶解し、溶液を加熱ブロックで７５℃まで加熱した。次いで２Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加し、温度を６５℃まで下げ、反応混合物を３時間撹拌
した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）及びＡＣＮ／水（８０／２０ｖ／ｖ、１０〜５０％勾配、１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た（７９ｍｇ、９６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.75-1.77 (m, 1 H), 2.09-2.12 (m, 1 H), 3.60-3.63 (m, 1 H), 3.76-3.77 (m,
1 H), 3.88-3.98 (m, 3 H), 4.44 (d, J=6.35 Hz, 2 H), 4.54-4.55 (m, 1 H), 7.17 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 7.89 (br s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H
）。[M+H]C₁₆H₁₇F₃N₆O₂における計算値383；実測値383。

【0884】

実施例１２６：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−３−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化331】

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【0885】

トリブチル（フラン−２−イル）スタンナンの代わりにトリブチル（チオフェン−２−イル）スタンナンを用いて、実施例１１３と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR
(500 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.80 - 0.99 (m, 6 H), 1.51 - 1.84 (m, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 4.59 - 4.76 (m, 1 H), 6.99 (br s, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 2 H), 7.34 (br s, 1 H), 7.61 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.93 - 9.05 (m, 1 H)。[M+H]C₁₇H₁₉FN₄O₂Sにおける計算値363；実測値363。

【0886】

調製５１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート

【化332】

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【0887】

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）及び２−プロパノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４，６−ジクロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１．２４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバマート（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中で１００℃まで２０時間加熱した。その反応を同じ規模で繰り返し、両方の反応溶液を合わせ、濃縮した。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）で溶出して精製し、表題化合物を薄桃色がかった白色固体（５１０ｍｇ、１３％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.36 (s, 9 H), 1.50 (s, 3 H), 1.59-1.61 (m, 1 H), 1.97-1.99 (m,
1 H), 1.97-1.99 (m, 1 H), 3.46-3.49 (m, 2 H), 3.80-3.83 (m, 3 H), 4.31-4.33 (m,
1 H), 4.73 (s, 1 H), 6.59 (d, J=7.30 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.30 Hz, 1 H)。[M+H]C₂₂H₃₀ClFN₄O₆における計算値501；実測値501。

【0888】

実施例１２７：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化333】

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【0889】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート

【化334】

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【0890】

トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリブチル（チオフェン−２−イル）スタンナン（４４．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０２℃まで２４時間加熱した。固体をセライトのパッドを通して濾過し、得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣで精製した。回収した画分を合わせ、回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（３０ｍｇ、５５％）。

【0891】

Ｂ．６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0892】

ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−３−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２
０ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣで精製した。回収した画分を合わせ、回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た（１６ｍｇ、８５％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.79 (d, J=9.76 Hz, 1 H), 2.12 (qd, J=12.94, 5.13 Hz, 1 H), 3.56 - 3.68 (m, 1
H), 3.75 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 4.02 (d, J=11.72 Hz, 2 H), 4.28 - 4.37 (m, 1 H), 4.38 - 4.49 (m, 2 H), 7.10 - 7.20 (m, 1 H), 7.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 1 H), 7.93 (br s, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 9.02 (dd, J=3.91, 0.98 Hz, 1 H)。[M+H]C₁₆H₁₇FN₄O₂Sにおける計算値349；実測値349。

【0893】

実施例１２８：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化335】

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【0894】

トリブチル（チオフェン−２−イル）スタンナンの代わりに５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いて、実施例１２７と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.78 (dd, J=13.67, 4.39 Hz, 1 H), 2.04 - 2.20 (m, 1 H), 3.53 - 3.66 (m, 1 H), 3.69 - 3.85 (m, 2 H), 4.01 (d, J=11.72 Hz, 2 H), 4.25 - 4.38 (m, 1 H), 4.41 - 4.55 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.94 (br s, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H)。[M+H]C₁₅H₁₆FN₅O₂Sにおける計算値350；実測値350。

【0895】

実施例１２９：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化336】

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【0896】

３０ｍＬの密閉キャップガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（３００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（チオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１７２ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、及びトランス−ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−ＩＩ（３８．４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた。２Ｎ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、キャップを密閉し、混合物を８５℃で３時間反応させた。次いで、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をＴＦＡ（４ｍＬ）で処理し、８０℃で１時間加熱し、保護基を除去した。次に、ＴＦＡを反応混
合物から蒸発させた。生成物をＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で再構成し、次いで、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５〜４５％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。純画分を合わせ、最小体積まで蒸発させた。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を薄黄色固体（８３ｍｇ、４４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.16 - 1.80 (m, 8 H), 3.18 (br s, 1
H), 3.86 - 4.11 (m, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 6.60 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=5.05, 3.79 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=5.18, 1.14 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 9.00 (dd, J=3.79, 1.01 Hz, 1 H)。[M+H]C₁₇H₁₉FN₄OSにおける計算値347；実測値347。

【0897】

実施例１３０：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化337】

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【0898】

１０ｍＬの密閉キャップガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４８．９ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６６．２ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。キャップを密閉し、混合物を１００℃で１６時間反応させた。次いで、反応混合物をブフナー漏斗を通して濾過し、未溶解のＫ_２ＣＯ_３を除去した。固体をＡＣＮ（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させ、残渣を得、これを室温で２０分間ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、保護基を除去した。次に、ＴＦＡを反応混合物から蒸発させた。生成物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で再構成し、次いで、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５〜４５％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。純画分を合わせ、最小体積まで蒸発させ、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を褐色固体として得た（４．２ｍｇ、８．８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.67 (m, 1 H), 2.05 (td, J=12.88, 7.33 Hz, 1 H), 3.30 - 3.90 (m, 4 H), 3.78 - 3.99 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.49 (br s,
2 H), 7.54 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 7.85 (br s, 2 H), 8.67 - 8.80 (m, 2 H)。[M+H]C₁₆H₁₆F₄N₆O₂における計算値401；実測値401。

【0899】

実施例１３１：６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化338】

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【0900】

１０ｍＬの密閉キャップガラスバイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバマート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２２．４３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５０．３ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。キャップを密閉し、混合物を１００℃で１６時間反応させた。次いで、反応混合物をブフナー漏斗を通して濾過し、未溶解の固体を除去した。固体をＡＣＮ（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させ、残渣を得、これをＴＦＡ（４ｍＬ）で処理し、８０℃で１時間加熱し、保護基を除去した。次に、ＴＦＡを反応混合物から蒸発させた。得られた残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で再構成し、分取ＨＰＬＣにより水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１５〜６５％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。純画分を合わせ、最小体積まで蒸発させ、凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（７．２ｍｇ、２３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δppm 1.20-1.65 (m., 8 H), 3.65 - 3.79 (m, 5 H), 4.15 (s, 2 H), 6.40 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 8.68 (br s, 1 H)。[M+H]C₁₇H₂₁FN₆Oにおける計算値345；実測値345。

【0901】

調製５２：３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール

【化339】

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【0902】

冷却（−７８℃）した無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中３−メチルイソチアゾール（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．６９３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で６０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のトリブチルクロロスタンナン（０．３２６ｍＬ、１．２１０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで２時間から３時間にわたって昇温させた。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、フラッシュ６０カラム）により精製し、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δppm
0.86 - 0.94 (m, 9 H), 1.05 - 1.21 (m, 6 H), 1.26 - 1.38 (m, 6 H), 1.44 - 1.65 (m, 6 H), 2.56 (s, 3 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H)。

【0903】

実施例１３２:６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イルアミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化340】

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【0904】

Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート

【化341】

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【0905】

トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾール（２３．２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．０７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下で１２０℃まで４５分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。溶媒を除去した後、得られた粗物質をＤＭＦ中で再構成し、分取ＨＰＬＣで水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５５〜８０％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を合わせ、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。得られた水溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、有機相を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物を得た。[M+H]C₂₆H₃₄FN₅O₆S
における計算値564；実測値564。

【0906】

Ｂ．６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【0907】

ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（５．５ｍｇ、９．７６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた粗物質をＤＭＦ中で再構成し、分取ＨＰＬＣで水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５５〜８０％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を合わせ、ＡＣＮを回転蒸発で除去した。得られた水溶液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で乾燥させ、濾過し、有機相を回転蒸発で除去して乾固した。残渣をＴＨＦ／ヘキサンから再結晶化し、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。[M+H]C₁₆H₁₈FN₅O₂Sにおける計算値364；実測値364。

【0908】

調製５３：１：２−メチル−５−（トリブチルスタンニル）チアゾール

【化342】

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【0909】

冷却した（−７８℃）無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中２−メチルチアゾール（２．８０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）溶液に、ブチルリチウム（１９．４１ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で６０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ中トリブチルクロロスタンナン（９．１４ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）溶液を、反応混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで２時間から３時間にわたって昇温させた。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、水相をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム上でヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで６０分間にわたって溶出して精製した。画分を回収し、溶媒を真空下で除去し、表題化合物を黄色の油状物として得た（７２％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.71 - 0.92 (m, 9 H), 0.96 - 1.18 (m, 6 H), 1.23 - 1.38 (m, 6 H), 1.40 - 1.64 (m, 6 H), 2.69 (s, 3 H), 7.56 (d, J=12.69 Hz, 1
H)。

【0910】

実施例１３３：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化343】

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【0911】

３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソチアゾールの代わりに２−メチル−５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いて、実施例１３２と同様の方法で表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δppm 1.24 (s, 1 H), 1.73 (d, J=12.69 Hz, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 2.57 - 2.71 (m, 4 H), 3.38 - 3.44 (m, 1 H), 3.48 - 3.55 (m, 1 H), 3.67 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 3.82 - 3.97 (m, 2 H), 4.22 (br s, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 7.06 (br s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.21 - 9.34 (m, 1 H)。[M+H]C₁₆H₁₈FN₅O₂Sにおける計算値364；実測値364。

【0912】

実施例１３４：（Ｒ）−２−（７−フルオロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−４−メチルペンタンアミド

【化344】

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【0913】

トリブチル（フラン−２−イル）スタンナンの代わりに２−メチル−５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いて、実施例１１３と同様の方法で表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δppm 0.74 - 0.98 (m, 6 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.64 - 1.83 (m, 2 H), 2.61 - 2.68 (m, 3 H), 4.41 (s, 2 H), 4.56 (ddd, J=10.50, 8.30, 4.15 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.19 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H)。[M+H]C₁₇H₂₀FN₅O₂Sにおける計算値378；実測値378。

【0914】

実施例１３５：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化345】

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【0915】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−７−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（８．１７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及び１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（４．６０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣで水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（４５〜７０％勾配、０．０３５％ＴＦＡ）で溶出して精製した。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去した。得られた生成物を０．０３５％ＴＦＡ（水溶液）中１５〜４５％ＡＣＮの勾配溶離液を用いて２回精製した。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去し、表題化合物のＴＦＡ塩（２ｍｇ、１５％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD)δppm 1.92 (d, J=13.18 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J=12.69, 4.88 Hz, 1 H), 3.56 - 3.66 (m, 2 H), 3.65 - 3.78 (m, 1 H), 3.90 (d, J=12.20 Hz, 1 H), 4.04 - 4.19 (m, 3 H), 4.37 - 4.47 (m, 1 H), 6.99 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=3.91 Hz, 1 H)。[M+H]C₁₆H₁₆ClFN₄O₂Sにおける計算値383；実測値383。

【0916】

実施例１３６：６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン

【化346】

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【0917】

２ｍＬマイクロ波バイアルをｔｅｒｔ−ブチル６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−カルボキシラート（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１５．４１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）で充填し、不活性環境下に置いた。ジオキサン（１．１ｍＬ）を添加し、黄色のスラリーを５分間脱気した。次いで、スラリーにＮａ_２ＣＯ_３（２２０μＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）を添加し、これにより反応スラリーがオレンジ色に変色した。混合物をさらに３分間脱気した。容器にキャップをし、８０℃まで４時間加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（８ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（８ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、油状物に濃縮し、これをＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）で処理した。混合物を１時間室温で撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆)δppm 1.75 (t, 1 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 1
H), 3.78 (br s, 1 H), 3.82 - 3.88 (m, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 2 H), 4.39 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 4.82 (d, J=5.8 Hz, 2H), 5.15 (dd, J=17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=10.2, 1.4 Hz, 1 H), 6.04 (dddd, J=16.8, 10.6, 5.8, 5.7 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 8.32 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.85 - 9.03 (m, 1 H)。[M+H]C₁₈H₂₁FN₆O₂における計算値373；実測値373。

【0918】

以下の表１は、実施例に記載された多くの化合物に対するＳＹＫ阻害データの表で、より大きいｐＩＣ_５０値は、より高い効力を表す。化合物は、明細書の６３頁に記載された測定法に従って試験された。

【表1】

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【0919】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数形の冠詞は、文脈が他に明確に示していない限り、単一の対象又は複数の対象を指すことがあることに留意すべきである。従って、例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含有する組成物への言及は、単一の化合物又は２種以上の化合物であることがある。上述は、例示的であり限定的ではないことが意図されていることを理解すべきである。上述を読むと、多くの実施形態が当業者には明らかであろう。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきであり、このような特許請求の範囲が権利を与えられることに相当する全範囲が含まれる。特許、特許出願及び刊行物を含む、全ての論文及び参考文献の開示は、全体として、及び全ての目的のために、参照により本明細書に組み込まれるものとする。