特許 6197868 ピリダジノン化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6197868

(24)【登録日】2017年9月1日

(45)【発行日】2017年9月20日

(54)【発明の名称】ピリダジノン化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 237/14 20060101AFI20170911BHJP

   C07D 307/60 20060101ALI20170911BHJP

【ＦＩ】

   C07D237/14

   C07D307/60 ZCSP

【請求項の数】12

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2015-508446(P2015-508446)

(86)(22)【出願日】2014年3月17日

(86)【国際出願番号】JP2014057953

(87)【国際公開番号】WO2014157021

(87)【国際公開日】20141002

【審査請求日】2017年1月17日

(31)【優先権主張番号】特願2013-63493(P2013-63493)

(32)【優先日】2013年3月26日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002093

【氏名又は名称】住友化学株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100113000

【弁理士】

【氏名又は名称】中山 亨

(74)【代理人】

【識別番号】100151909

【弁理士】

【氏名又は名称】坂元 徹

(72)【発明者】

【氏名】真鍋 明夫

【審査官】 村守 宏文

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００６−２２０８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０３６５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１１−５０５５３４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（２）

〔式中、Ｘは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す。〕
で示される化合物を塩基の存在下で臭素化剤及び式
ＲＯＨ
〔式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。〕
で示される炭素数１〜６のアルカノールと反応させ、次いで反応生成物とヒドラジンとを反応させる式（１）

〔式中、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。

【請求項2】

臭素化剤が臭素である請求項１の方法。

【請求項3】

臭素化剤が臭素であり、アルカノールがメタノールである請求項１の方法。

【請求項4】

塩基が炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムである請求項３の方法。

【請求項5】

式（２）

〔式中、Ｘは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す。〕
で示される化合物を塩基の存在下で臭素化剤及び式
ＲＯＨ
〔式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。〕
で示される炭素数１〜６のアルカノールと反応させる式（３）

〔式中、Ｒ、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。

【請求項6】

式（３）

〔式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｘは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す。〕
で示される化合物とヒドラジンとを反応させる式（１）

〔式中、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。

【請求項7】

式（３）

〔式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｘは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す。〕
で示される化合物。

【請求項8】

Ｒがメチル基である請求項７の化合物。

【請求項9】

Ｘが水素原子である請求項７の化合物。

【請求項10】

Ｙが水素原子である請求項７の化合物。

【請求項11】

Ｘ及びＹが水素原子である請求項７の化合物。

【請求項12】

Ｒがメチル基であり、Ｘ及びＹが水素原子である請求項７の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ピリダジノン化合物の製造方法及びその中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

米国特許第７５６９５１８号明細書には式（１）

〔式中、Ｘは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す。〕
で示される化合物等が殺菌剤の製造中間体として有用であることが記載されている。

【発明の概要】

【0003】

本発明は式（１）で示される化合物の有利な製造方法を提供する。
本発明は以下の通りである。
［１］ 式（２）

〔式中、Ｘは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、Ｙは水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を表す。〕
で示される化合物（以下、化合物（２）と記す）を塩基の存在下で臭素化剤及び低級アルカノールと反応させ、次いで反応生成物とヒドラジンとを反応させる式（１）

〔式中、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物（以下、化合物（１）と記す）の製造方法。
［２］ 式（２）

〔式中、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物を塩基の存在下で臭素化剤及び低級アルカノールと反応させる式（３）

〔式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物（以下、化合物（３）と記す）の製造方法。
［３］ 式（３）

〔式中、Ｒ、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物とヒドラジンとを反応させる式（１）

〔式中、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物の製造方法。
［４］ 式（３）

〔式中、Ｒ、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を有する。〕
で示される化合物。

【発明を実施するための形態】

【0004】

以下、本発明の方法を詳細に説明する。

〔式中、Ｒ、Ｘ及びＹは前記と同じ意味を有する。〕
本発明は、化合物（２）を塩基の存在下で臭素化剤及び低級アルカノールと反応させる工程（工程１）と、工程１で得られた反応生成物とヒドラジンとを反応させる工程（工程２）とを包含する。
工程１で得られる反応生成物である化合物（３）は、単離した後ヒドラジンと反応させて化合物（１）を製造してもよく、また、単離することなくヒドラジンと反応させて化合物（１）を製造してもよい。
まず、工程１について説明する。

工程１は通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の炭化水素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素及びこれらの混合物が挙げられる。
本発明において、低級アルカノールは式
ＲＯＨ
〔式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。〕
で示される炭素数１〜６のアルカノールであり、通常一級又は二級のアルカノールが用いられる。その具体例は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、２−プロパノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ペンタン−２−オール及びヘキサン−２−オールであり、メタノールが好ましい。
低級アルカノールの使用量は、化合物（２）１モルに対して通常２〜３モルの割合である。メタノール等の低級アルカノールを溶媒として用いてもよく、その場合、低級アルカノールの量は化合物（２）１モルに対して通常２〜２００モルの割合である。
本発明に用いられる臭素化剤としては、例えば臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ブロモイソシアヌル酸ナトリウム、ジブロモイソシアヌル酸及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが挙げられる。
臭素化剤の使用量は、化合物（２）１モルに対して通常０．５〜３モル、好ましくは１〜１．２モルの割合である。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩が挙げられ、その使用量は化合物（２）１モルに対して通常２〜３モルの割合である。
反応温度は通常−３０〜３０℃の範囲内であり、反応時間は通常１〜１０時間の範囲内である。
工程１は、通常、予め化合物（２）、塩基及び低級アルカノールを混合しておき、ここに臭素化剤を加える方法により行われる。
反応終了後は、例えば反応混合物と水又は氷水とを混合し、有機溶媒で抽出して得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、化合物（３）を単離することができる。単離された化合物（３）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
次に、工程２について説明する。

工程２は通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばブタノール、プロパノール、２−プロパノール、エタノール、メタノールなどのアルコール、トルエン、キシレン等の炭化水素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、水及びこれらの混合物が挙げられる。
ヒドラジンは通常水和物が用いられ、その量は、化合物（３）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの割合である。
反応温度は通常０〜１２０℃の範囲内であり、反応時間は通常１〜１００時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば、生じた固体を濾過により集める等の操作を行うことにより、化合物（１）を単離することができる。単離された化合物（１）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
原料となる化合物（２）は以下の方法により得ることができる。

即ち、化合物（２）は式（４）で示される化合物（以下、化合物（４）と記す）と塩基とを反応させることにより得ることができる。
反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばアセトニトリル等のニトリル、トルエン、キシレン等の炭化水素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素及びこれらの混合物が挙げられる。
塩基としては、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（以下、ＤＢＵと記す）等の環状アミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、その使用量は、化合物（４）１モルに対して通常１〜３モル、好ましくは１〜１．５モルの割合である。
反応温度は用いられる塩基の種類によるが、通常−１０〜６０℃の範囲内であり、反応時間は通常１〜２０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば反応混合物と水又は氷水とを混合し、有機溶媒で抽出して得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、化合物（２）を単離することができる。単離された化合物（２）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
化合物（４）は以下の方法により得ることができる。

即ち、化合物（４）は、式（５）で示される化合物（以下、化合物（５）と記す）と式（６）で示される化合物（以下、化合物（６）と記す）とを塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。
反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばアセトニトリル等のニトリル、トルエン、キシレン等の炭化水素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素及びこれらの混合物が挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられ、その使用量は、化合物（５）１モルに対して通常１〜１．５モルの割合である。
反応に用いられる化合物（６）の量は、化合物（５）１モルに対して通常０．８〜１．１モルの割合である。
反応温度は用いられる塩基の種類によるが、通常−１０〜３０℃の範囲内であり、反応時間は通常１〜２０時間の範囲内である。
反応終了後は、例えば反応混合物と水又は氷水とを混合し、有機溶媒で抽出し、必要に応じて重曹水等で洗浄した後、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の操作を行うことにより、化合物（４）を単離することができる。単離された化合物（４）はクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
化合物（５）及び化合物（６）は市販されているものを使用でき、また、公知の方法により製造することもできる。
化合物（３）の態様としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
式（３）において、Ｒがメチル基である化合物；
式（３）において、Ｘが水素原子である化合物；
式（３）において、Ｙが水素原子である化合物；
式（３）において、Ｘ及びＹが水素原子である化合物；
式（３）において、Ｒがメチル基であり、Ｘ及びＹが水素原子である化合物；
式（３）において、Ｘが水素原子であり、Ｙが塩素原子である化合物；
式（３）において、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが水素原子である化合物；
式（３）において、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが塩素原子である化合物；

【実施例】

【0005】

以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。
実施例１

３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン２．８６ｇをメタノール５４ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、−２０℃で炭酸カリウム２．７６ｇを加えた。次いで、臭素１．６０ｇを１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を−２０℃で４０分間かけて滴下し、同温度で１時間、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（以下、ＭＴＢＥと記す）を加え分液した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣３．０４ｇの内、１．５２ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）に付し、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−５−メチル−４−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン（以下、化合物（ｉ）と記す）１．３０ｇを得た。収率８２％
化合物（ｉ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．７７（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４９（６Ｈ，ｍ）
実施例２

化合物（ｉ）０．３２ｇをブタノール１．６ｇに懸濁させ、そこにヒドラジン１水和物０．０６ｇを加え、加熱還流下に５時間攪拌した。その後、ヒドラジン１水和物０．０６ｇ及びブタノール１．６ｇを加え、加熱還流下にさらに３時間攪拌した。放冷後、沈殿した固体を濾過により集め、ＭＴＢＥ−ヘキサンの混合液（１：１）で洗浄することにより、４−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（以下、化合物（Ｉ）と記す。）０．２８ｇを得た。収率９４％
化合物（Ｉ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２．１４（３Ｈ，ｓ），６．７４−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．３１（６Ｈ，ｍ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
実施例３

３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン２．８６ｇをメタノール５４ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、−２０℃で炭酸カリウム２．７６ｇを加えた。次いで、臭素１．６０ｇを１０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を−２０℃で４０分かけて滴下し、同温度で１時間、次いで２０℃で１時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に水及びＭＴＢＥを加え分液した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣３．０４ｇの内、１．５２ｇをブタノール９ｍｌに懸濁させ、そこにヒドラジン１水和物０．３０ｇを加え、加熱還流下に５時間攪拌した。その後、ヒドラジン１水和物０．３０ｇを加え、加熱還流下にさらに３時間攪拌した。氷冷１時間後、沈殿した固体を濾過により集め、ＭＴＢＥ−ヘキサンの混合液（１：１）で洗浄することにより、化合物（Ｉ）１．１４ｇを得た。収率７６％
参考製造例１

１−（ベンゾイル）エチル ２，６−ジフルオロフェニルアセテート１５．２１ｇをアセトニトリル１００ｍＬに溶解し、氷冷下、攪拌しながらＤＢＵ７．６１ｇを５分間かけて滴下し、２１℃で１時間攪拌した。氷冷下、反応液に５％塩酸４９ｍｌを滴下した後、水とＭＴＢＥを加えて分液した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン１４．０６ｇを黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）６．８２−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４７（６Ｈ，ｍ）
参考製造例２

１−（ベンゾイル）エチル ２，６−ジフルオロフェニルアセテート１．５２ｇをアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、攪拌しながら炭酸カリウム０．８３ｇを加えた。５０〜５５℃で９時間攪拌した後、氷冷下、反応液に５％塩酸７．８ｍｌを滴下した。水とＭＴＢＥを加えて分液し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣１．４６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル）に付し、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン１．１０ｇを白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲは参考製造例１のデータと一致した。
参考製造例３

２，６−ジフルオロフェニル酢酸１８．０７ｇをアセトニトリル４０ｍｌに溶解し、そこへ、α−ブロモプロピオフェノン２１．３１ｇ及びアセトニトリル４０ｍｌを加えた。氷冷下、攪拌しながら、トリエチルアミン１３．１５ｇを滴下し、アセトニトリル２０ｍｌで洗浄した。室温で５時間攪拌した反応液に２，６−ジフルオロフェニル酢酸０．８６ｇ及びトリエチルアミン１．０１ｇを加え、室温でさらに１時間攪拌した。アセトニトリルを約７０ｇ減圧下に留去し、水と酢酸エチルとを加えて分液した。有機層を重曹水及び水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して１−（ベンゾイル）エチル ２，６−ジフルオロフェニルアセテート２８．３７ｇを淡褐色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）６．８５−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．８７−７．９６（２Ｈ，ｍ）

【産業上の利用可能性】

【0006】

本発明方法により、殺菌剤の製造中間体として有用な式（１）で示される化合物を製造することができる。