特許 6202280 含窒素複素環Ｎ−オキシド化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6202280

(24)【登録日】2017年9月8日

(45)【発行日】2017年9月27日

(54)【発明の名称】含窒素複素環Ｎ−オキシド化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/052 20060101AFI20170914BHJP

【ＦＩ】

   C07D491/052CSP

【請求項の数】12

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2014-538398(P2014-538398)

(86)(22)【出願日】2013年9月13日

(86)【国際出願番号】JP2013074867

(87)【国際公開番号】WO2014050613

(87)【国際公開日】20140403

【審査請求日】2016年9月6日

(31)【優先権主張番号】特願2012-215045(P2012-215045)

(32)【優先日】2012年9月27日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000003986

【氏名又は名称】日産化学工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001999

【氏名又は名称】特許業務法人はなぶさ特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】吉野 弘展

(72)【発明者】

【氏名】関 健一

(72)【発明者】

【氏名】橘山 浩英

(72)【発明者】

【氏名】日▲高▼ 生允

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５３０４３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１９００４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１４／０５１０７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Hidenori AZAMI et al，Synthesis and Antibacterial Activity of Novel 4-Pyrrolidinylthio Carbapenems Part IV. 2-Alkyl Substituents Containing Cationic Heteroaromatics Linked Via a C-C Bond，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY，２００１年，vol.9，p.961-982，文献全体、特に、スキーム３．の工程ｖｉ）及び第９７７頁右欄の標題化合物（１５ｂ）及び（１５ａ）の項目参照

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４９１／０５２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ａ）で示されるキノリン化合物を、過硫酸塩と、反応液のｐＨを４乃至８に維持するよう調整しながら反応させることを特徴とする式（Ｂ）で示されるキノリン Ｎ−オキシド化合物の製造方法。

【化1】

（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基又はＣ_7-12アラルキル基を意味し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-12アラルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アシルオキシ基又はシアノ基を意味する。）

【請求項2】

式（Ａ）で示されるキノリン化合物が式（１）で示される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンであり、式（Ｂ）で示されるキノリン Ｎ−オキシド化合物が式（２）で示される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン Ｎ−オキシドである請求項１記載の製造方法。

【化2】

【請求項3】

塩基を加えることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の製造方法。

【請求項4】

塩基としてアルカリ金属の水酸化物を加えることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。

【請求項5】

塩基として水酸化カリウムを加えることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。

【請求項6】

塩基として塩基の水溶液として加えることを特徴とする請求項３乃至請求項５の何れか１項に記載の製造方法。

【請求項7】

反応液のｐＨを６乃至７に調整することを特徴とする請求項１乃至請求項６の何れか１項に記載の製造方法。

【請求項8】

過硫酸塩が過硫酸水素カリウムである請求項１乃至請求項７の何れか１項に記載の製造方法。

【請求項9】

過硫酸塩が、過硫酸水素カリウムを含有する複塩であることを特徴とする請求項１乃至請求項７の何れか１項に記載の製造方法。

【請求項10】

過硫酸水素カリウムを含有する複塩が、過硫酸水素カリウム、硫酸水素カリウム及び硫酸カリウムの複塩であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。

【請求項11】

過硫酸塩を水溶液として加えることを特徴とする請求項１乃至請求項１０の何れか１項に記載の製造方法。

【請求項12】

式（２）で示される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン
６−オキシド。

【化3】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

含窒素複素環化合物のＮ−オキシド化反応による、含窒素複素環Ｎ−オキシド化合物の新規な製造方法及び新規なＮ−オキシド化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

（３Ｒ^＊，４Ｓ^＊）−７−ヒドロキシメチル−２，２，９−トリメチル−４−（フェネチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン−３−オール（化合物（３））は抗不整脈作用を示し、医薬品としての使用の可能性が知られている（例えば特許文献１参照）。

【化1】

化合物（３）の合成方法としては、下記反応式（Ｉ）のように、２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン（化合物（１））をｍ−クロロ過安息香酸と反応させ、次いで無水酢酸と反応させることで（２，２，９−トリメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリン−７−イル）−メチルアセテート（化合物（６））に導き、さらにこれを化合物（３）に誘導する方法が知られている。反応式（Ｉ）の反応においては、まず、化合物（１）がｍ−クロロ過安息香酸により酸化されることで、キノリン環の窒素原子がＮ−オキシド化された２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン ６−オキシド（化合物（２））が生成しているものと推測されるが、その詳細は明らかではなかった。
また、反応式（Ｉ）の製造方法では酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸が用いられている。ｍ−クロロ過安息香酸は、例えば国際連合危険物輸送勧告のクラス５．２（有機過酸化物質）に分類されるなど危険性の高い試薬であり、工業スケールで用いるには注意が必要である。
したがって、化合物（３）の工業的製造方法を確立するために、化合物（２）の製造方法の確立、特にm−クロロ過安息香酸などの危険性の高い試薬を用いない安全で大量製造可能な製造方法の確立が望まれていた。

【化2】

一般に含窒素複素環であるピリジン環、キノリン環などのＮ−オキシド化合物の合成には、過酢酸により酸化する方法（例えば非特許文献１参照）、希少金属や重金属を触媒として過酸化水素で酸化する方法（例えば非特許文献２、３参照）などが知られているが、いずれも酸化剤の安全性の点で問題があった。
Ｎ−オキシド化反応が可能な安全な酸化剤としてはＯＸＯＮＥ（デュポン社登録商標）が知られている。ＯＸＯＮＥは、過硫酸水素カリウム−硫酸水素カリウム−硫酸カリウムの複塩からなる白い結晶であり、工業的にも取り扱い容易な優れた酸化剤である。ＯＸＯＮＥを用いたＮ−オキシド化反応としては、ＯＸＯＮＥのみで反応させる方法が知られている。しかし、この反応の収率は非常に低いものであった（例えば非特許文献４参照）。ＯＸＯＮＥを用いたＮ−オキシド化反応のその他の例としては、塩基を加えて反応性を向上させる方法も知られている。しかし、この反応の詳細は不明であり、特に用いられる塩基の当量がＯＸＯＮＥに対し過剰であったり不足であったりするなど、塩基の使用方法とその効果は確立したものとは言えなかった（例えば非特許文献５、６参照）。ＯＸＯＮＥを用いたＮ−オキシド化反応のその他の例としては、さらにアセトンを加えて反応性を向上させる方法が知られている（例えば非特許文献７参照）。しかし、この反応では危険な過酸化物であるジメチルジオキシランが反応中に生成していると考えられ、やはり工業的製造方法としては適さないという課題があった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開２００５／０９０３５７号パンフレット

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Org. Synth., Coll. Vol. 4, 828 (1963), Vol. 33, 79 (1953)

【非特許文献2】Josepf F.P. et al., J. Org. Chem.,2005, 70, 175-178

【非特許文献3】特開２００５−２５５５６０

【非特許文献4】Richard J. K. and Albert M. S., J., Org. Chem.1960, 25, 1901-1906

【非特許文献5】Azami H. et al., Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 961-982

【非特許文献6】Sylvie P. et al., J. Org. Chem., 2007, 72, 9195-9202

【非特許文献7】Murray R.W. et. al., J. Org. Chem., 1985, 50, 2847-2853

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は収率良く、安全に含窒素複素環Ｎ−オキシド化合物を合成する製造方法を提供することにある。また、本発明のその他の目的は新規なＮ−オキシド化合物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは鋭意検討した結果、化合物（１）が過硫酸塩により酸化されて化合物（２）が得られること、その反応は更に反応系に塩基性化合物を加えると促進されることを見出した。また、化合物（１）はオレフィン構造も有するため、Ｎ−オキシド化反応のほかに、副反応としてオレフィンのエポキシ化反応も起こり、以下の化合物（４）もしくは（５）のような化合物も副生する。

【化3】

この副反応のエポキシド化は、主反応であるＮ−オキシド化と同じ酸化反応であり、単に酸化剤の強さを調整するだけでは選択性の向上につながらないと考えられる。しかし、本発明者らは、反応混合液のｐＨを調整することで、副反応の少ない、Ｎ−オキシド化選択性の高い反応が可能なことを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下を特徴とするものである。
（Ｉ）
式（Ａ）で示されるキノリン化合物を、過硫酸塩と反応させることを特徴とする式（Ｂ）で示されるキノリン Ｎ−オキシド化合物の製造方法。

【化4】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_７−１２アラルキル基を意味し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_７−１２アラルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アシルオキシ基又はシアノ基を意味する。）
（ＩＩ）
式（Ａ）で示されるキノリン化合物が式（１）で示される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｇ］キノリンであり、式（Ｂ）で示されるキノリン Ｎ−オキシド化合物が式（２）で示される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン Ｎ−オキシドである（Ｉ）に記載の製造方法。

【化5】

（ＩＩＩ）
塩基を加えることを特徴とする（Ｉ）又は（ＩＩ）に記載の製造方法。
（ＩＶ）
塩基としてアルカリ金属の水酸化物を加えることを特徴とする（ＩＩＩ）に記載の製造方法。
（Ｖ）
塩基として水酸化カリウムを加えることを特徴とする（ＩＶ）に記載の製造方法。
（ＶＩ）
塩基として塩基の水溶液として加えることを特徴とする（ＩＩＩ）乃至（Ｖ）の何れか１項に記載の製造方法。
（ＶＩＩ）
反応液のｐＨを６乃至７に調整することを特徴とする（Ｉ）乃至（ＶＩ）の何れか１項に記載の製造方法。
（ＶＩＩＩ）
過硫酸塩が過硫酸水素カリウムである（Ｉ）乃至（ＶＩＩ）の何れか１項に記載の製造方法。
（ＩＸ）
過硫酸塩が、過硫酸水素カリウムを含有する複塩であることを特徴とする（Ｉ）乃至（ＶＩＩ）の何れか１項に記載の製造方法。
（Ｘ）
過硫酸水素カリウムを含有する複塩が、過硫酸水素カリウム、硫酸水素カリウム及び硫酸カリウムの複塩であることを特徴とする（ＩＸ）に記載の製造方法。
（ＸＩ）
過硫酸塩を水溶液として加えることを特徴とする（Ｉ）乃至（Ｘ）の何れか１項に記載の製造方法。
（ＸＩＩ）
式（２）で示される２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン ６−オキシド。

【化6】

【発明を実施するための形態】

【0007】

本発明の製造方法に使用できる化合物としては化合物（１）のみならず、下記（Ａ）

【化7】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−６アルキル基又はＣ_７−１２アラルキル基を意味し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_７−１２アラルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アシルオキシ基又はシアノ基を意味する。）
で示される化合物にも適用できる。

【0008】

本発明における置換基について説明する。
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本発明のアルキル基の概念には、直鎖アルキル基及び分岐アルキル基が含まれる。
Ｃ_１−６アルキル基とは、炭素数が１乃至６個のアルキル基を意味する。その例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。
本発明のＣ_１−６アルキル基としては、Ｃ_１−３アルキル基、すなわち炭素数が１乃至３個のアルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
Ｃ_３−６シクロアルキル基とは、炭素数が３乃至６個のシクロアルキル基を意味する。その例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
本発明のＣ_３−６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基が好ましい。
Ｃ_６−１０アリール基とは、炭素数が６乃至１０個のアリール基を意味する。
その例としては、フェニル基又はナフチル基が挙げられる。
本発明のＣ_６−１０アリール基としては、フェニル基が好ましい。
Ｃ_７−１２アラルキル基とは、前記のＣ_１−６アルキル基に１つのフェニル基が置換した基を意味する。フェニル基はＣ_１−６アルキル基上の任意の位置に置換してよい。その例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基などが挙げられる。
本発明のＣ_７−１２アラルキル基としては、ベンジル基が好ましい。
Ｃ_１−６アルコキシ基とは、前述のＣ_１−６アルキル基が置換したオキシ基を意味する。その例としてはメトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
本発明のＣ_１−６アルコキシ基としては、Ｃ_１−３アルコキシ基、すなわちＣ_１−３アルキル基が置換したオキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
Ｃ_１−６アシルオキシ基とは、前述のＣ_１−６アルキル基が置換したカルボニルオキシ基を意味する。その例としてはアセトキシ基（ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基）などが挙げられる。
本発明のＣ_１−６アシルオキシ基としては、アセトキシ基が好ましい。

【0009】

本発明の製造方法に原料として使用される式（Ａ）で示される化合物や式（１）で示される化合物（以下、反応基質という）は、そのフリー体を用いても良いが、反応を妨げない限りその酸塩や溶媒和物を用いても良い。反応基質の酸塩の例としては、
ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩）、
スルホン酸塩（例えば、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩）、
リン酸塩（例えば、リン酸塩）、
カルボン酸塩（例えば、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩）
が挙げられる。好ましい酸塩の例としては、カルボン酸塩が挙げられ、特に好ましくはマレイン酸塩である。

【0010】

本発明の製造方法では、反応基質を溶媒に溶解させて行うことも、または懸濁させて行うこともできる。

【0011】

本発明の製造方法に用いることができる溶媒は、本反応を妨げない限り特に限定されないが、水、
アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、
含ハロゲン炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレン）、
カルボン酸溶媒（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸）、
スルホン酸溶媒（例えば、メタンスルホン酸）、
リン酸溶媒（例えば、リン酸）、
芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、
脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン）、
アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、
ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）、
スルホン溶媒(例えば、ジメチルスルホン)、
スルホキシド溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）、
１，４−ジオキサン又はシクロペンチルメチルエーテルを用いることが、過硫酸塩の存在下で過酸化物を生成させにくい点で好ましい。
これらの溶媒は単独で使用しても良いし、２種以上を混合して使用しても良い。
過硫酸塩と反応基質の双方を溶解させられる観点において、水と水溶性有機溶媒を併用することが好ましい。ここで水溶性とは、水と任意の割合で完全に溶解可能なことを意味する。水溶性有機溶媒としては、水溶性アルコール溶媒、水溶性アミド溶媒、水溶性カルボン酸溶媒が好ましく、水溶性アルコール溶媒がより好ましく、メタノールが特に好ましい。

【0012】

また、水と非水溶性溶媒を併用し、相間移動触媒の存在下において２層系で反応を行うこともできる。本発明において用いられる相間移動触媒としては
アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロマイド）、
ホスホニウム塩（例えば、テトラブチルホスホニウムブロマイド）
などが挙げられる。

【0013】

溶媒の使用量は特に制限は無いが、反応基質の質量に対して、０．１質量倍乃至１０００質量倍、好ましくは１質量倍乃至１００質量倍、更に好ましくは３質量倍乃至２０質量倍である。

【0014】

本発明の製造方法に用いる過硫酸塩の例としては
過硫酸アルカリ金属塩（例えば、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム）、
過硫酸アンモニウム、
過硫酸水素塩（例えば、過硫酸水素ナトリウム、過硫酸水素カリウム、過硫酸水素アンモニウム）
などが挙げられる。
過硫酸塩は、好ましくは過硫酸水素塩であり、より好ましくは過硫酸水素のアルカリ金属塩であり、さらに好ましくは過硫酸水素カリウムである。

【0015】

本発明の製造方法に用いる過硫酸塩は、その複塩を用いることも出来る。なお、複塩（double salt）とは、陽イオンまたは陰イオン、あるいは両方を2種類以上含む塩のことを意味する。
本発明の製造法に用いる過硫酸塩の複塩は、好ましくは過硫酸水素塩の複塩であり、より好ましくは過硫酸水素カリウム、硫酸水素カリウム及び硫酸カリウムからなる複塩であり、さらに好ましくは２ＫＨＳＯ_５・ＫＨＳＯ_４・Ｋ_２ＳＯ_４で表され、市販されているＯＸＯＮＥ（デュポン社登録商標）である。また、これらの過硫酸塩は過硫酸アンモニウムもしくは過硫酸を原料に反応系内で調製して使用することもできる。

【0016】

過硫酸塩は、反応基質１モルに対して１モル乃至１０モル、好ましくは１モル乃至５モル、更に好ましくは１モル乃至３モル用いる。
ＯＸＯＮＥ１モルには過硫酸水素カリウムが２モル含まれるが、以下の実施例でＯＸＯＮＥと表示したものは分子量６１４．７６の複塩としてモル数を表記した。

【0017】

上記過硫酸塩の水溶液は酸性を示すため、塩基を固体として加えるか、又はその溶液を加えることでｐＨを調整することができる。反応に用いることができる塩基は、本反応を妨げない限り特に限定されないが、
水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)、
炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、
炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、
リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸一水素ニナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸一水素ニカリウム、リン酸二水素一カリウム）、
酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）、
アミン類（例えば、トリエチルアミンなどの３級アミン）、
又はアンモニア水、
を用いることができる。その塩基性の強さ及び中和時に気体発生が無いことから、好ましくは水酸化物を用い、さらに好ましくはアルカリ金属の水酸化物を用い、特に好ましくは水酸化カリウムを用いる。

【0018】

なお、本発明において水素イオン濃度指数をｐＨと記載する。本発明のｐＨは、水溶液の水素イオン濃度指数に限らず、水以外の溶媒、水と水溶性有機溶媒との混合溶媒、それらの溶媒を用いた溶液、懸濁液の水素イオン濃度指数も、その概念に含む。

【0019】

塩基は反応基質１モルに対して１モル乃至１０モル、好ましくは１モル乃至５モル、更に好ましくは１モル乃至３モル用いる。

【0020】

本発明の製造法で用いる過硫酸塩は水溶性であり、一方、反応基質は親油性である。そのため反応基質と過硫酸塩の双方を溶解させ、反応を効率良く進めるために、水と水溶性有機溶媒の混合溶媒を用いることがある。その際、反応基質や過硫酸塩は、反応当初は一部が溶け残って懸濁液となり、反応進行と共に溶解していくことがある。

【0021】

本発明の製造方法においては、反応が進むに連れて懸濁している過硫酸塩が溶解するなどして、反応中に反応液のｐＨが低くなることもある。その場合は、反応液に塩基を加えて反応液のｐＨを調整し、一定の域内に維持することも出来る。

【0022】

反応液は、好ましくはｐＨ４乃至８、より好ましくはｐＨ５乃至７、さらに好ましくはｐＨ６乃至７を維持する。

【0023】

ｐＨを調整する方法としては、
方法Ａ：反応基質の入った反応器に、過硫酸塩と塩基を加える方法、
方法Ｂ：過硫酸塩の入った反応器に反応基質と塩基を加える方法、
方法Ｃ：塩基の入った反応器に反応基質と過硫酸塩を加える方法、
があるが、過硫酸塩が常に消費されることを確認しながら仕込むことができる方法Ａ又は方法Ｃが安全上好ましく、方法Ａがさらに好ましい。

【0024】

反応基質に対して過硫酸塩と塩基を加える順序は、過硫酸塩と塩基の全量を順に加えても良いし、過硫酸塩と塩基を一緒に加えても良いが、好ましくは一緒に加える。
また、どちらかの一部を最初に加えて目標とするｐＨへ到達させた後、残りを一緒に加えることもできる。加え方としては、反応の進行、酸素ガスの発生、発熱を制御しながら、徐々に加えることが望ましい。過硫酸塩と塩基を一緒に加える際は、別々の滴下装置または投入口を用い、反応基質の溶液または懸濁液に到達する前に過硫酸塩と塩基が混合しないことが好ましい。

【0025】

反応基質の酸塩を用いる場合はその溶液に、塩基を加えた後、過硫酸塩と塩基を一緒に添加していくことができる。また、過硫酸塩を添加し終わった後に、反応液のｐＨが低下する場合は、塩基を徐々に添加してｐＨを維持する。

【0026】

過硫酸塩の添加に要する時間は特に制限は無いが、反応の進行と酸素ガスの発生や発熱を制御するに十分な時間、０．５時間乃至８時間、好ましくは２乃至４時間である。

【0027】

本発明における反応温度は特に制限は無いが、−１０℃乃至１２０℃の範囲が好ましく、より好ましくは０℃乃至１００℃、さらに好ましくは１０℃乃至４０℃である。

【0028】

本発明における反応時間は反応基質が消費されるに十分な時間で制限は無いが、好ましくは１０分間乃至２４時間、更に好ましくは３０分間乃至６時間である。

【0029】

本発明の製造方法で得られたＮ−オキシド化合物は、単離しても良いし、溶液のまま次の製造工程に用いても良い。溶液中のＮ−オキシド化合物の含量など、溶液の状態は、ＨＰＬＣなどの分析方法で定量分析可能であり、反応の収率なども定量分析により測定可能である。

【実施例】

【0030】

以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例中、ＮＭＲとは核磁気共鳴を、ＨＰＬＣとは高速液体クロマトグラフィーを、意味する。
ＨＰＬＣ分析における各化合物の純度は、全ピーク面積中の対象ピーク面積の比を百分率で表す面積百分率法で表す。
反応溶液のｐＨは、反応中の溶液又は混合液を直接ｐＨメーターで測定するか、反応中の溶液又は混合液少量をサンプリングして、ｐＨメーター又はｐＨ試験紙などで測定するなど、当業者に良く知られた方法で測定できる。
実施例におけるＮＭＲ分析は日本電子製ＥＣＰ３００、融点測定は柴田科学製Ｂ−５４５を用いた。
また、ＨＰＬＣ分析は島津製作所製ＬＣ−１０Ａｖｐを用い、以下の条件で行った。
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製、直径４．６ｍｍｘ長さ２５０ｍｍ、粒径５μｍ）
溶離液：アセトニトリル４５０ｍｌと０．０１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ３．８）５５０ｍｌを混合し、ドデシル硫酸ナトリウム１．４ｇを溶解したもの。
０．０１Ｍ酢酸緩衝液は０．０１Ｍ酢酸水溶液８００ｍｌと０．０１Ｍ酢酸ナトリウム溶液１００ｍｌを混合したものを使用した。
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
紫外可視吸光光度計検出器波長：２５４ｎｍ

【0031】

参考合成例１
２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリンマレイン酸塩の製造
Ｎ−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル）アセトアミド（１９９．３８ｇ，０．９１８ｍｏｌ）、１−プロパノール（８００ｇ）、塩酸（２８８ｇ）を混合し、９０℃から９５℃にて５時間加熱還流した。室温まで冷却し、塩化鉄（無水）（４００ｇ，２．４９ｍｏｌ）を加え、９０℃まで加熱し、３−ペンテン−２−オン（１４０ｇ，１．６６ｍｏｌ）を滴下し、２時間加熱した。室温まで冷却し、トルエン（１１００ｇ）、水（１３９９ｇ）を加え、分液した。得られた有機層に１６％炭酸ナトリウム水溶液（２２００ｇ）、水（９０１ｇ）を加え、分液した。得られた有機層に活性炭（１０ｇ）を加え攪拌の後、ろ過し、ろ液を溶媒留去し、乾固させた。残渣を酢酸エチル（８０１ｇ）、トルエン（１０８ｇ）に溶解し、５０℃まで加熱の後、マレイン酸（８５．５ｇ，０．７３７ｍｏｌ）をメタノール（２００ｇ）に溶解したものを滴下し、２０℃まで冷却して析出した結晶をろ取し、酢酸エチル（２０１ｇ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリンマレイン酸塩を黄色固体として、２０４．７７ｇ（収率６２．８％）得た。
外観：黄色固体
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）
δ（ｐｐｍ）：１．５３（６Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．４０（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
融点：１７５℃

【0032】

実施例１
２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン ６−オキシドの製造
２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリンマレイン酸塩（５．０１ｇ，純度９６％，１３．５ｍｍｏｌ）にメタノール（２５．０ｇ）、５０％水酸化カリウム水溶液（１．５２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加えて、２０分間、２１℃で攪拌した。ＯＸＯＮＥ（９．５５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）及び水（３０ｇ）の溶液を３０分間かけて滴下しつつ、並行して５０％水酸化カリウム水溶液を、反応液温度２１℃乃至２７℃、ｐＨ６乃至７を維持するよう調整して滴下した。ＯＸＯＮＥ水溶液滴下完了後、５０％水酸化カリウム水溶液を滴下しながら、ｐＨ６乃至７を維持し、３時間攪拌した。
反応後、不溶物をろ過し、クロロホルム（１５．０ｇ）で２回洗浄し、得られたろ液に５０％水酸化カリウム水溶液（０．７６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を加え、分液して、２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン ６−オキシドのクロロホルム溶液を得、これをＨＰＬＣ定量分析により収率を算出したところ、８９．６％であった。また、この溶液中の化合物（１）、（２）、（４）、（５）の各ピーク面積（％）は表１の通りとなった。

【表1】

この溶液をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的の２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン ６−オキシドを得た。
外観：黄色固体
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ）
δ（ｐｐｍ）：１．５０（６Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）
融点：１８７℃

【0033】

実施例２
２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリンマレイン酸塩（５．００ｇ，純度９６％、１３．５ｍｍｏｌ）にメタノール（２５．１ｇ）、５０％水酸化カリウム水溶液（１．５２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加え、２１℃乃至２２℃で３０分間攪拌した。ＯＸＯＮＥ（９．５６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）及び水（３０．６ｇ）の溶液を３０分かけて滴下しつつ、５０％水酸化カリウム水溶液を、反応温度２２℃乃至２３℃、ｐＨ５乃至６を維持するよう調整して滴下した。ＯＸＯＮＥ水溶液滴下完了後、５０％水酸化カリウム水溶液を滴下しながら、ｐＨ５乃至６を維持し、６時間攪拌した。
反応後、不溶物をろ過し、クロロホルム（１５．０ｇ）で２回洗浄し、得られたろ液に５０％水酸化カリウム水溶液（０．７６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を加え、分液して、２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン ６−オキシドのクロロホルム溶液を得、これをＨＰＬＣ定量分析により収率を算出したところ、７５．２％であった。また、この溶液中の化合物（１）、（２）、（４）、（５）の各ピーク面積（％）は表２の通りとなり、原料がほぼ消失し良好に目的物が増加したが、不純物である化合物（５）の生成量は実施例１に比べ多くなった。

【表2】

【0034】

実施例３
２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリンマレイン酸塩（５．００ｇ，純度９６％、１３．５ｍｍｏｌ）にメタノール（２５．０ｇ）、５０％水酸化カリウム水溶液（１．５２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加え、２１℃で３０分間攪拌した。ＯＸＯＮＥ（９．５５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）及び水（３０．６ｇ）の溶液を２０分かけて滴下しつつ、５０％水酸化カリウム水溶液を、反応温度２２℃乃至２８℃、ｐＨ７乃至８を維持するよう調整して滴下した。ＯＸＯＮＥ水溶液滴下完了後、２４℃乃至２６℃で７時間攪拌した。
この反応液中の化合物（１）、（２）、（４）、（５）の各ピーク面積（％）は表３の通りとなり、副反応を抑制しつつ良好に目的物が増加したが、原料である化合物（１）の残存は実施例１に比べ多くなった。

【表3】

【0035】

参考例４
２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリンマレイン酸塩（５．００ｇ，純度９６％、１３．５ｍｍｏｌ）にメタノール（２５．０ｇ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（３．０５ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）を加え、２５乃至２９℃で３０分間攪拌した。ＯＸＯＮＥ（７．８９ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）及び水（２７．５ｇ）の溶液を２７乃至３０℃で、２時間かけて滴下した。２８乃至３０℃で２７時間攪拌し反応させた。反応中のｐＨは２乃至３で推移した。
反応後、不溶物をろ過し、クロロホルム１５．０ｇで２回洗浄し、分液して、２，２，７，９−テトラメチル−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｇ]キノリン ６−オキシドのクロロホルム溶液を得、これをＨＰＬＣ定量分析により収率を算出したところ、１２．１％であった。
この反応液中の化合物（１）、（２）、（４）、（５）の各ピーク面積（％）は表４の通りとなり、原料である化合物（１）の残存が多く、時間と共に生成物の分解が見られた。ｐＨ２乃至３での反応でも目的物が得られることが分かったが、不純物の相対比が増加し、目的物の収率が低下する傾向が見られた。

【表4】

【産業上の利用可能性】

【0036】

本発明により、医薬品原料として有用な含窒素複素環Ｎ−オキシド化合物の収率良く、安全な製造が可能になる。