特許 6204983 ＣＣＲ２のオクタヒドロ−シクロペンタピロリル拮抗薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6204983

(24)【登録日】2017年9月8日

(45)【発行日】2017年9月27日

(54)【発明の名称】ＣＣＲ２のオクタヒドロ−シクロペンタピロリル拮抗薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/12 20060101AFI20170914BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20170914BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170914BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 9/02 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170914BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20170914BHJP

【ＦＩ】

   C07D405/12CSP

   C07D405/14

   C07D471/04 113

   A61K31/403

   A61K31/4375

   A61K31/4725

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61P43/00 111

   A61P1/02

   A61P1/04

   A61P3/10

   A61P3/04

   A61P9/02

   A61P9/10 101

   A61P11/02

   A61P11/06

   A61P13/12

   A61P17/06

   A61P19/02

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P27/02

   A61P29/00 101

   A61P31/04

   A61P31/06

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P37/06

   A61P37/08

【請求項の数】18

【全頁数】169

(21)【出願番号】特願2015-523180(P2015-523180)

(86)(22)【出願日】2013年7月16日

(65)【公表番号】特表2015-527323(P2015-527323A)

(43)【公表日】2015年9月17日

(86)【国際出願番号】US2013050665

(87)【国際公開番号】WO2014014901

(87)【国際公開日】20140123

【審査請求日】2016年6月15日

(31)【優先権主張番号】61/673,383

(32)【優先日】2012年7月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100190779

【弁理士】

【氏名又は名称】神谷 昌男

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】カイ，チャオション

(72)【発明者】

【氏名】マッコムゼー，デヴィッド エフ．

(72)【発明者】

【氏名】スイ，ツィフア

(72)【発明者】

【氏名】カン，フ アン

【審査官】 清水 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００５／０７９４９６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００４／０８０９６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５４０５２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３４７５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／０１０４５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１５２２６９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３１／５５４

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

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式中、
Ｒ¹は、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキル、シクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニルであり、前述のシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルが、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＮ、ＮＨ₂、ＮＨ（ＣＨ₃）、Ｎ（ＣＨ₃）₂、及びＯＣＦ₃からなる群から選択される１つの置換基と任意に置換されてもよく、
Ｒ²は、Ｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、又はＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ₃であり、
Ｒ³は、

【化2】

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Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）ＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ−Ｒ_aa、−Ｃ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、４，５−ジヒドロチアゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジル、フリル、又は３−メチル１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、前述の４，５−ジヒドロチアゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジル、及びフリルが、Ｒ_aaから独立的に選択される最大２つまでの置換基と任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＯＣ_(1〜6)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＰｈ−Ｒ_aa、

【化3】

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フェニル−Ｒ_aa、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、又はチアゾール−２−イルであり、
Ｒ_aaは、Ｈ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣＦ₃、−ＣＯ₂Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又は−ＣＮであり、
Ｒ_bは、ＮＡ¹Ａ²であり、
Ｒ_cは、ＮＡ¹Ａ²、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ¹は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｐｈ−Ｒ_aa、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ−Ｒ_aa、又は
Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
Ａ¹及びＡ²は、それらが結合した窒素と共に、

【化4】

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からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒ⁴は、ＣＨ₂Ｐｈであり、前述のＰｈが、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＦから選択される最大２つの基で任意に置換され、
Ｒ⁵は、Ｈであるか、あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合した窒素と共に、

【化5】

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からなる群から選択される一対の縮合環を形成し、
Ｒ⁶は、ＣＦ₃、又はＯＣＦ₃であり、
Ｚ¹は、ＣＨ₂、又はＣ＝Ｏであり、
Ｚ²は、ＣＨ₂であるか、あるいは、Ｚ²は、Ｚ¹及びＺ²が両方同時にＣ＝Ｏではない場合はＣ＝Ｏであってもよい、前記化合物、
またはその製薬上許容できる塩。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ¹は、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣＨ₃、シクロヘキシル、１−メトキシシクロヘキサ−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、又は３−Ｃ_(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｒ³は、

【化6】

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Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｃ₍₁〜₄₎アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、４，５−ジヒドロチアゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジル、フリル、又は３−メチル１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＯＣ_(1〜6)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＰｈ、

【化7】

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フェニル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、又はチアゾール−２−イルであり、
Ｒ_aaは、Ｈ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又は−ＣＮであり、
Ｒ_cは、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ｒ⁴は、ＣＨ₂Ｐｈであり、前述のＰｈが、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＦから選択される最大２つの基で任意に置換され、
Ｒ⁵は、Ｈであるか、あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合した窒素と共に、

【化8】

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からなる群から選択される一対の縮合環を形成する、前記化合物、
またはその製薬上許容できる塩。

【請求項3】

請求項２に記載の化合物であって、
Ｒ¹は、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣＨ₃、３−Ｃ_(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｒ³は、

【化9】

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Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、４，５−ジヒドロチアゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジル、フリル、又は３−メチル１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＯＣ_(1〜6)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＰｈ、

【化10】

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フェニル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、又はチアゾール−２−イルであり、
Ｒ_aaは、Ｈ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、又は−ＣＮであり、
Ｒ_bは、

【化11】

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ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、又はＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂であり、
Ｒ_cは、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、又はＣＨ₃であり、
Ａ¹は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｐｈ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
Ａ¹及びＡ²は、それらが結合した窒素と共に、

【化12】

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からなる群から選択される環を形成してもよい、前記化合物、
またはその製薬上許容できる塩。

【請求項4】

請求項３に記載の化合物であって、
Ｒ¹は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、３−Ｃ_(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｒ³は、

【化13】

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Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、シクロプロピル、シクロブタニル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、又は３−メチル１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＯＣ_(1〜6)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＯＣＨ₂Ｐｈ−ＣＮ、−ＯＣＨ₂Ｐｈ−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＰｈ、

【化14】

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フェニル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、又はチアゾール−２−イルであり、
Ａ¹は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｐｈ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
Ａ¹及びＡ²は、それらが結合した窒素と共に、

【化15】

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からなる群から選択される群を形成してもよい、前記化合物、
またはその製薬上許容できる塩。

【請求項5】

請求項４に記載の化合物であって、
Ｒ¹は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、３−Ｃ_(1〜2)アルコキシテトラヒドロピラン−４−イル、
又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｒ³は、

【化16】

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Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜3)アルキル、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、シクロプロピル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、又は３−メチル１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−モルホルニル、ＮＨＰｈ、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣ（ＣＨ₃）₃、−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂Ｐｈ、−ＯＣＨ₂Ｐｈ−ＣＮ、−ＯＣＨ₂Ｐｈ−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＯＰｈ、

【化17】

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フェニル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、

【化18】

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であり、
Ｒ⁴は、１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ−５−イル、１−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ−５−イル、又は１−（トリフルオロメチル）ベンゾ−５−イルであり、
Ｒ⁵は、Ｈであるか、あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合した窒素と共に、

【化19】

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からなる群から選択される一対の縮合環を形成する、前記化合物、
またはその製薬上許容できる塩。

【請求項6】

請求項１に記載の化合物であって、

【化20】

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【化21】

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【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【化31】

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からなる群から選択される前記化合物、またはその製薬上許容できる塩。

【請求項7】

請求項１に記載の化合物及び製薬上許容できる担体を含む、医薬組成物。

【請求項8】

請求項１に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合する工程を含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。

【請求項9】

請求項１に記載の化合物を含む、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための医薬組成物。

【請求項10】

請求項１に記載の化合物を含む、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、前記医薬組成物。

【請求項11】

請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患からなる群から選択される、前記医薬組成物。

【請求項12】

症候群、障害又は疾患がアレルギー性ぜんそくである、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

請求項１に記載の化合物を含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善するための医薬組成物であって、前記症候群、障害又は疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、及びぜんそくからなる群から選択される、前記医薬組成物。

【請求項14】

症候群、障害又は疾患がアレルギー性ぜんそくである、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

請求項１に記載の化合物を含む、ＩＩ型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置するための医薬組成物。

【請求項16】

症候群、障害又は疾患がＩＩ型糖尿病である、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

症候群、障害又は疾患が肥満症である、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項18】

症候群、障害又は疾患がぜんそくである、請求項１５に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、走化性サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対する拮抗薬である置換された縮合シクロペンチル化合物、製薬学的組成物、及びこれらの使用方法を目的とする。より詳細には、ＣＣＲ２拮抗薬は、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するのに有用な化合物である。

【背景技術】

【0002】

ＣＣＲ２はＧＰＣＲファミリーの受容体のメンバーであり、ＧＰＣＲファミリーの受容体は全て既知のケモカイン受容体であり、単核細胞及びメモリーＴリンパ球により発現される。ＣＣＲ２シグナル伝達カスケードは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣβ２）、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）及び脂質キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）の活性化を伴う。

【0003】

化学誘引性サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、比較的小さなタンパク質（８〜１０ｋＤ）であり、これは細胞の移動を促進する。ケモカインファミリーは、第１の高度に保存されたシステインと第２の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて４つのサブファミリーに分けられる。

【0004】

単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）は、ＣＣケモカインサブファミリー（ＣＣは、隣接する第１及び第２システインを有するサブファミリーを表す）のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）に結合する。ＭＣＰ−１は強力な走化性因子であり、ＣＣＲ２に結合後、単球とリンパ球とが炎症部位に移動する（すなわち、走化性）のを媒介する。ＭＣＰ−１はまた、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、メサンギウム細胞、肺胞細胞、Ｔ−リンパ球、マクロファージ及びこれらに類するものにより発現される。

【0005】

単球が炎症組織に入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー、ここで、ＣＸＣは第一システインと第二システインとの間の１つのアミノ酸残基を表す）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝産物（例えば、ＰＧＥ₂及びＬＴＢ₄）、酸素由来のフリーラジカル、マトリックスメタロプロテイナーゼ及び補体成分などの複数の炎症誘発モジュレーターの二次供給源を提供する。

【0006】

慢性炎症性疾患の動物モデル研究は、拮抗薬によるＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の結合の阻害が炎症反応を抑制することを立証している。ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用は、乾癬、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症、クローン病、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌等の炎症性疾病の病理に関与している（Ｒｏｌｌｉｎｓ Ｂ Ｊ，Ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ １：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，１９９６，２：１９８；及びＤａｗｓｏｎ Ｊら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３ Ｆｅｂ．７（１）：３５〜４８を参照）。

【0007】

単球移動は、ＭＣＰ−１拮抗薬（ＭＣＰ−１の抗体又は可溶性不活性フラグメントのいずれか）により阻害され、関節炎、ぜんそく及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウト（ＫＯ）マウスはどちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなＫＯマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ、ヒトＭＳモデル）、ゴキブリアレルゲンに誘発されるぜんそく、アテローム性動脈硬化症及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、ＭＣＰ−１発現及び浸潤マクロファージの数における減少に関連して、投与レベルにおいて、ＴＮＦ−α拮抗薬（例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体）での治療中に改善している。

【0008】

ＭＣＰ−１は、季節性及び慢性アレルギー性鼻炎の病原に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者の鼻粘膜に見出されている。ＭＣＰ−１はまた、インビトロで好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することが判明している。アレルギー状態を示している間、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜において、アレルゲン及びヒスタミンはいずれもＭＣＰ−１及び他のケモカインの発現を引き起こす（すなわち、上方制御する）ことが判明しており、このような患者における正のフィードバック・ループに関し存在するものと示唆されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

ＭＣＰ−１に誘導されて単球及びリンパ球が炎症部位へ移動することからもたらされるＣＣＲ２介在炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は及び改善するにあたり、小分子ＣＣＲ２アンタゴニストは未だに必要とされている。

【0010】

引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、

【0012】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ¹は、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキル、シクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニルであり、前述のシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルが、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＮ、ＮＨ₂、ＮＨ（ＣＨ₃）、Ｎ（ＣＨ₃）₂、又はＯＣＦ₃からなる群から選択される１つの置換基と任意に置換してもよく、
Ｒ²は、Ｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、又はＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ₃であり、
Ｒ³は、

【0013】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）ＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ−Ｒ_aa、−Ｃ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、４，５ジヒドロチアゾリル、４，５ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジル、フリル、又は３−メチル１，２，４オキサジアゾール−５−イルであり、前述の４，５ジヒドロチアゾリル、４，５ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジル、及びフリルが、Ｒ_aaから独立的に選択される最大２つの置換基と任意に置換してもよい。
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＯＣ_(1〜6)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＰｈ−Ｒ_aa、

【0014】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

フェニル−Ｒ_aa、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、又はチアゾール−２−イルであり、
Ｒ_aaは、Ｈ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣＦ₃、−ＣＯ₂Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又は−ＣＮであり、
Ｒ_bは、ＮＡ¹Ａ²であり、
Ｒ_cは、ＮＡ¹Ａ²、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ¹は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｐｈ−Ｒ_aa、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ−Ｒ_aa、又はＣ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
Ａ¹及びＡ²は、それらが結合した窒素と共に

【0015】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒ⁴は、ＣＨ₂Ｐｈであり、前述のＰｈが、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＦから選択される最大
２つの基と任意に置換され、
Ｒ⁵は、Ｈであり、あるいは、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合した窒素と共に、

【0016】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される一対の縮合環を形成し、
Ｒ⁶は、ＣＦ₃、又はＯＣＦ₃であり、
Ｚ¹は、ＣＨ₂、又はＣ＝Ｏであり、
Ｚ²は、ＣＨ₂であるか、あるいは、Ｚ²は、Ｚ¹及びＺ²が両方同時にＣ＝Ｏでない場合はＣ＝Ｏであってもよい、化合物、
並びにその製薬上許容できる塩に関する。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明は、式（Ｉ）の化合物を含み、

【0018】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵；Ｚ¹及びＺ²は、上記のように定義される。

【0019】

本発明の一実施形態では、
Ｒ¹は、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣＨ₃、シクロヘキシル、１−メトキシシクロヘキサ−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、又は３−Ｃ_(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｒ³は、

【0020】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、４，５ジヒドロチアゾリル、４，５ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジル、フリル、又は３−メチル１，２，４オキサジアゾール−５−イルであり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＯＣ_(1〜6)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＰｈ、

【0021】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

フェニル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、又はチアゾール−２−イルであり、
Ｒ_aaは、Ｈ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又は−ＣＮであり、
Ｒ_bは、ＮＡ¹Ａ²であり、
Ｒ_cは、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ¹は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｐｈ−Ｒ_aa、又はＣ（Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ−Ｒ_aa、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキルであり、Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキルであり、又はＡ¹及びＡ²は、それらが結合した窒素と共に、

【0022】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒ⁴は、ＣＨ₂Ｐｈであり、前述のＰｈが、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＦから選択される最大２つの基と任意に置換され、
Ｒ⁵は、Ｈであるか、あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合した窒素と共に、

【0023】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される一対の縮合環を形成し、
並びにその製薬上許容できる塩である。

【0024】

本発明の別の実施形態では、
Ｒ¹は、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣＨ₃、３−Ｃ_(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｒ²は、Ｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、又はＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ₃であり、
Ｒ³は、

【0025】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、４，５ジヒドロチアゾリル、４，５ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジル、フリル、又は３−メチル１，２，４オキサジアゾール−５−イルであり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＯＣ_(1〜6)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＰｈ

【0026】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

フェニル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、又はチアゾール−２−イルであり、
Ｒ_aaは、Ｈ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、又は−ＣＮであり、
Ｒ_bは、

【0027】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、又はＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂であり、
Ｒ_cは、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、又はＣＨ₃であり、
Ａ¹は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ、又はＣ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
Ａ¹及びＡ²は、それらが結合した窒素と共に、

【0028】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒ⁴は、ＣＨ₂Ｐｈであり、前述のＰｈが、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＦから選択される最大２つの基で任意に置換され、
Ｒ⁵はＨであるか、あるいは、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合した窒素と共に、

【0029】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される縮合環を形成し、
Ｒ⁶は、ＣＦ₃、又はＯＣＦ₃であり、
Ｚ¹は、ＣＨ₂、又はＣ＝Ｏであり、
Ｚ²は、ＣＨ₂であるか、あるいは、Ｚ²は、Ｚ¹及びＺ²が両方同時にＣ＝Ｏではない場合はＣ＝Ｏであってもよく、
並びにその製薬上許容できる塩である。

【0030】

本発明の別の実施形態では、
Ｒ¹は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、３−Ｃ_(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｒ²は、Ｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、又はＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ₃であり、
Ｒ³は、

【0031】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、シクロプロピル、シクロブタニル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、４，５ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５ジヒドロオキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、又は３−メチル１，２，４オキサジアゾール−５−イルであり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＯＣ_(1〜6)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＯＣＨ₂Ｐｈ−ＣＮ、−ＯＣＨ₂Ｐｈ−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＰｈ、

【0032】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

フェニル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、又はチアゾール−２−イルであり、
Ｒ_bは、

【0033】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、又はＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂であり、
Ｒ_cは、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、又はＣＨ₃であり、
Ａ¹は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｐｈ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
Ａ¹及びＡ²は、それらが結合した窒素と共に、

【0034】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒ⁴は、ＣＨ₂Ｐｈであり、前述のＰｈが、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＦから選択される最大
２つの基と任意に置換され、
Ｒ⁵はＨであるか、あるいは、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合した窒素と共に、

【0035】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される一対の縮合環を形成し、
Ｒ⁶は、ＣＦ₃、又はＯＣＦ₃であり、
Ｚ¹は、ＣＨ₂、又はＣ＝Ｏであり、
Ｚ²は、ＣＨ₂であるか、あるいは、Ｚ²は、Ｚ¹及びＺ²が両方同時にＣ＝Ｏではない場合はＣ＝Ｏであってもよく、
並びにその製薬上許容できる塩である。

【0036】

本発明の別の実施形態では、
Ｒ¹は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、３−Ｃ_(1〜2)アルコキシテトラヒドロピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｒ²は、Ｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、又はＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ₃であり、
Ｒ³は、

【0037】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜3)アルキル、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、シクロプロピル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、４，５ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５ジヒドロオキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、又は３−メチル１，２，４オキサジアゾール−５−イルであり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、ＮＨＰｈ、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣ（ＣＨ₃）₃、−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂Ｐｈ、−ＯＣＨ₂Ｐｈ−ＣＮ、−ＯＣＨ₂Ｐｈ−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＯＰｈ、

【0038】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

フェニル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、

【0039】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_bは、

【0040】

【化24】

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ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、又はＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂であり、
Ｒ_cは、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、又はＣＨ₃であり、
Ｒ⁴は、１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ−５−イル、１−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ−５−イル、又は、１−（トリフルオロメチル）ベンゾ−５−イルであり、
Ｒ⁵は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合した窒素と共に、

【0041】

【化25】

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からなる群から選択される一対の縮合環を形成し、
Ｒ⁶は、ＣＦ₃、又はＯＣＦ₃であり、
Ｚ¹は、ＣＨ₂、又はＣ＝Ｏであり、
Ｚ²は、ＣＨ₂であるか、あるいは、Ｚ²は、Ｚ¹及びＺ²が両方同時にＣ＝Ｏではない場合はＣ＝Ｏであってもよく、
並びにその製薬上許容できる塩である。

【0042】

本発明の別の実施形態は、以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、

【0043】

【化26】

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【0044】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0045】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0046】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0047】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0048】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0049】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0050】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0051】

【化34】

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【0052】

【化35】

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【0053】

【化36】

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【0054】

【化37】

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並びに、その製薬上許容できる塩を含む。

【0055】

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる担体とを含む、医薬組成物に関する。

【0056】

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び製薬上許容できる担体を混合することによって製造される、医薬組成物に関する。

【0057】

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び製薬上許容できる担体を混合する工程を含む、医薬組成物を製造するためのプロセスに関する。

【0058】

本発明は更に、本明細書に記載される方法のいずれかに従って調製された製品に関する。

【0059】

別の実施形態では、本発明は、本明細書で記述するスキーム及び実施例でより詳細に記載される、式（Ｉ）の化合物の調製方法を目的とする。

【0060】

別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は改善するための方法に関し、予防、処置、又は改善を必要とする患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

【0061】

別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は改善させるための方法であって、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善する必要がある被験者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含み、症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患に伴う炎症状態である、方法に関する。

【0062】

別の実施形態では、本発明は症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善する方法に関し、方法は、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善する必要がある患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、症候群、障害又は疾患は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、神経挫傷損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患からなる群から選択される。

【0063】

別の実施形態では、本発明は、症候群、障害、又は疾患を予防、処置、又は改善するための方法であって、予防、処置、又は改善を必要とする患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、この症候群、障害、又は疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、方法に関する。

【0064】

別の実施形態では、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満及びぜんそくからなる群から選択される障害の処置方法であって、該処置方法を必要とする患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、処置方法に関する。

【0065】

定義
用語「アルキル」は、特に記載がない限り、炭素原子が最高１２個の、好ましくは炭素原子が最高６個の、直鎖及び分枝鎖の両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0066】

用語「Ｃ_(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ_(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。

【0067】

用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。シクロアルキルラジカルの例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ_(3〜8)シクロアルキル、Ｃ_(5〜8)シクロアルキル、Ｃ_(3〜12)シクロアルキル、Ｃ_(3〜20)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。

【0068】

用語「ヘテロアリール」は、複素芳香環系の環炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られるラジカルを指す。複素芳香環系は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している、任意の５員又は６員の単環式芳香環構造（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される、１〜３個の追加のヘテロ原子を含有している）、あるいはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している、９員又は１０員の二環式芳香環構造（所望により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有している）を示すものとする。ヘテロアリール基は、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。ヘテロアリールラジカルの例としては、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。

【0069】

薬剤として使用される場合、本発明の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容される塩」を指す。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が許可した薬剤として許可される塩の形態（参考：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）は、製薬上許可される酸性／陰イオン性又は塩基性／カチオン性の塩を含む。

【0070】

本明細書を通して、化合物は通常シリカゲルカラムで分離されるように記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性が低い化合物が、極性がより高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「極性がより低い異性体」は、シリカゲル型の分離媒体から最初に溶出する異性体を指す。

【0071】

略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される場合がある。

【0072】

【表1】

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【0073】

製薬上許容できる酸性／陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジド（triethiodide）が挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。

【0074】

製薬上許容され得る塩基性／陽イオンの塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ₃、ＮＨ₄ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。

【0075】

使用方法
本発明は、必要がある患者に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための方法を目的とする。

【0076】

式（Ｉ）の化合物が有用なＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患の例には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、慢性閉塞性肺疾病、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、多発性硬化症、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血発作、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられる。

【0077】

本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾される。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量は所与の実際値、並びにこのような所与の値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるようなこのような所与の値の近似値の双方を指すことも意味する。加えて、本明細書の量的表現の一部は、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記載される。範囲が記載されている箇所では、範囲は、記載されている上限及び下限に制限されるものではなく、むしろ、約Ｘの量から約Ｙの量の全範囲又はその中の任意の範囲を包含するものであることが理解される。

【0078】

本発明の方法に関する用語「投与」は、式（Ｉ）の化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、治療又は改善するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。

【0079】

用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者は、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し（若しくは発症し易く）、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。

【0080】

用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（治療される症候群、障害又は疾患の症状を予防、処置又は改善することを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。

【0081】

用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与する任意の炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる（百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである）：前部（５１％）、中間部（１３％）、後部（２０％）又は全（１６％）、並びに、疾患の過程により、急性（１６％）、反復性（２６％）又は慢性（５８％）。前部ブドウ膜炎を有するもの（１９％）は、積極的な治療にもかかわらず、単眼視力喪失（９％）、両眼視力喪失（２％）、又は、単眼若しくは両眼視力損傷（８％）といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎のほとんどの場合は特発性であるが、既知の原因には、感染（例えば、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス及びこれらに類するもの）若しくは、全身性炎症の要素としての発生、及び／又は、自己免疫疾患（例えば、若年性関節リウマチ、ＨＬＡ−Ｂ２７関連脊椎関節症、類肉腫症及びこれらに類するもの）が挙げられる。（ＨＬＡ−Ｂ２７、すなわち、ヒト白血球抗原Ｂ＊２７は、第６染色体上の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）のＢ遺伝子座によりコードされるクラスＩ表面抗原であり、Ｔ細胞に対する微生物抗原を呈する。ＨＬＡ−Ｂ２７は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。）

【0082】

ＣＣＲ２インヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は、単回用量又は分割した一日の用量で、約０．５ｍｇ〜約１０ｇの投与量範囲内の有効量、又はその中の任意の量又は範囲、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇ、又はその中の任意の量又は範囲で投与され得る。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度、並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。

【0083】

本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在する可能性があり、このようなものは、本発明の範囲内である。

【0084】

式（Ｉ）の化合物は、いずれかの既知の製薬上許容できる担体を含む医薬組成物へと処方してもよい。例示的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であってもよい例示的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。

【0085】

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。

【0086】

本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してもよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。別の方法として又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。

【0087】

本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することを含む医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。

【0088】

多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は１種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。

【0089】

本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。

【0090】

別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の実施例に記載されている化合物に関する。

【0091】

別の実施形態では、本発明は、ＣＣＲ２活性の上昇又は不適切なＣＣＲ２活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、式（Ｉ）の実施例に記載の化合物を使用することに関する。

【0092】

本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編、１９８５に述べられている。

【0093】

本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。

【0094】

本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製してもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。

【0095】

本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のように、従来の保護基の手段によって達成してもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて既知の方法を用いて除去され得る。

【0096】

一般的な反応スキーム
代表的な本発明の化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成でき、以下のスキームにより具体的に例示される。スキームは例示であるため、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈すべきではない。スキームで使用される種々の出発物質の調製は十分に、当業者の対応できる範囲内である。

【0097】

以下のスキームは、それによって本発明の中間体及び標的合成物が調整してもよい、一般的な合成方法を説明する。追加の代表的な化合物、並びにその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、これらの一般的なスキームに従って調製された中間体、並びに、当業者に周知の他の物質、化合物及び試薬を使用して、合成することができる。このような化合物、その立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーの全ては、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

【0098】

所定の中間体は、以下のスキームＡ〜ＦＦに要約されるプロセスに従って調整してもよい。

【0099】

【化38】

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【0100】

エステルＡ−２は、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｅ．Ｂ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００１，４２（７），１３４７〜５０）によって記載される３段階の工程によって、市販のＡ−１（Ａｌｄｒｉｃｈ）から生成してもよい。ＰＣＴ国際出願第２００６０１２３９６号（２００６年２月２日、２２〜２３ページ）に記載の手順を使用して、ＤＣＭ等の有機溶媒にＡ−２及び市販のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンを溶かした溶液を、約０℃〜約２５℃の範囲の温度で、同じ溶媒の希釈（例えば０．５％）ＴＦＡ溶液で処理して化合物Ａ−３を得てもよい。メタノール又はエタノール等の有機溶媒中、Ｐｄ（ＯＨ）₂又は５〜１０％Ｐｄ／Ｃ等の触媒の存在中に、約２５℃〜約５０℃の範囲の温度で、約１気圧〜３気圧の範囲の圧力で、Ａ−３に水素を添加して、アミンＡ−４を生成した。アミンＡ−４は次いで、ジクロロメタン又はＴＨＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン又はジエチルプロピルアミン等の有機塩基の存在中に、約０℃〜約２５℃の範囲の温度で、市販のベンジルクロロホルメートで処理して、化合物Ａ−５を得た。カルボン酸Ａ−５は、約０℃〜約２５℃の範囲の温度で、メタノール又はＴＨＦ等の有機溶媒中のＫＯＨ又はＮａＯＨ等の水性無機塩基でＡ−６を鹸化して得ることができ、次いで、約０℃〜約２５℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、ジクロロメタン、又は１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中のＥＤＡＣ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒｏｐ、又はＤＣＣ等のカップリング試薬の存在中に、好適な市販のアミンＨＮＲ⁴Ｒ⁵と結合させて、アミドＡ−７を得た。得られたアミドＡ−７は、１気圧〜３気圧の圧力下において水素ガスで処理し、約０℃〜約２５℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、エチルアセテート、又はＴＨＦ等の有機溶媒中、５〜１０％ Ｐｄ／Ｃのような触媒による触媒作用を受けて中間体Ａ−８を生成することができる。

【0101】

【化39】

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【0102】

化合物Ａ−７のＢｏｃ保護基は、科学文献に報告されたプロトコルに従って、ＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸を使用して除去してもよく、化合物Ｂ−１に対応する塩を形成し、これは、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素源の存在中に適切に置換されたアルデヒド又はケトンと、還元的アミノ化を使用して置換して、式Ｂ−２の化合物を得ることができる。式Ｂ−２のＣｂｚ保護基は、例えば、パラジウム触媒の存在中に水素添加によって除去して、式Ｂ−３の必須中間体アミンを得ることができる。

【0103】

【化40】

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【0104】

化合物Ａ−８は、臭化シアン等の好適なシアノ化試薬によってシアノ化して、式Ｃ−１の化合物を得ることができる（Ｇａｒｂｒｅｃｈｔ，Ｗ．Ｌ．；Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５３，１８，１００３〜１０１３）。ＴＦＡ等の酸処理によって、Ｂｏｃ保護基が除去され、化合物Ｃ−２に示されるように、Ｎ上のシアノ基が尿素に変換される。式Ｃ−２の化合物は、上記の還元的アミノ化によって、更に合成して、式Ｃ−３の化合物を得ることができる。

【0105】

【化41】

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【0106】

化合物Ａ−８は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリクロロホスゲン（尿酸の場合）又はＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール、ジ−２−ピリジルチオノカーボネート（チオ尿酸の場合）等、市販か又は科学文献に報告されたプロトコルによって調整するかのいずれかのカルボニル化試薬で反応させることができる。アンモニア（Ａ¹及びＡ²がＨの場合）若しくは好適に置換されたアミンで、又は好適な塩化カルバモイル（尿酸の場合）、又は塩化チオカルバモイル（チオ尿酸の場合）で更に反応させて、尿酸又はチオ尿酸Ｄ−１を得る。化合物Ｄ−１を更に脱保護して化合物Ｄ−２を得て、上記の方法を使用することによって置換して化合物Ｄ−３を得ることができる。

【0107】

【化42】

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【0108】

別法として、スキームＥは、スキームＤの第１の工程に記載と同様な様式で、中間体Ｂ−３から式Ｄ−３の化合物を直接調整することができる様式を示す。

【0109】

【化43】

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【0110】

スキームＦは、所定の化合物Ｆ−３の調整のための別法を示す。式Ａ−８の化合物は、化合物Ｆ−１を得るために、周囲温度で、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中の市販のイソシアネート又はイソチオシアネートで処理してもよい。化合物Ｆ−３は、化合物Ｆ−１のＢｏｃ基の脱保護に続いて、上記の方法を使用して、化合物Ｆ−２の還元的アミノ化によって得てもよい。

【0111】

【化44】

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【0112】

式Ｆ−３の化合物は、周囲温度で、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の非プロトン性溶剤中の市販のイソシアネート又はイソチオシアネートの処理によって、化合物Ｂ−３から直接合成してもよい。過剰な量のシアネート若しくはイソシアネートが使用された場合、又は反応がより長時間にわたって処理された場合、化合物Ｇ−１の副産物が生成される可能性がある。

【0113】

【化45】

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【0114】

化合物Ａ−８は、式Ｈ−１の化合物を得るために、室温で、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールで処理してもよく、更に、前述と同様の様式で化合物Ｈ−３に変換してもよい。

【0115】

【化46】

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【0116】

化合物Ａ−８は、化合物Ｉ−１を生成するために、０℃〜周囲温度の範囲で、ＤＣＭ又はＴＣＦ等の非プロトン性溶媒中のクロロスルホニルイソシアネート及びｔｅｒｔ−ブタノールで処理してもよい（Ｒｅｇａｉｎｉａ，Ｚ．ら。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６（３），３８１〜７）。化合物Ｉ−３は、化合物Ｉ−１のＢｏｃ基の脱保護に続いて、上記の方法を使用して化合物Ｉ−２の還元的アミノ化によって得てもよい。

【0117】

【化47】

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【0118】

式Ｂ−３の化合物は、（Ｓａｒｇｅｓ，Ｒ．；ら。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１９（５），６９５〜７０９）に報告されるように、式Ｉ−３の化合物を得るために、加熱時にスルファミドで凝結させてもよい。別法として、化合物Ｉ−３は、０℃〜周囲温度の範囲で、ＤＣＭ又はＴＣＦ等の非プロトン性溶媒中のクロロスルホニルイソシアネート及びｔｅｒｔ−ブタノールでＢ−３を処理することによって、生成してもよい（Ｒｅｇａｉｎｉａ，Ｚ．ら。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６（３），３８１〜７）。

【0119】

【化48】

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【0120】

スキームＩの式Ｉ−１の中間体は、式Ｋ−１の化合物を得るために、０℃〜周囲温度の範囲で、ＤＩＡＤ等の結合剤及びＴＰＰ等の添加剤で好適なアルコールに結合してもよい（Ａｂｄａｏｕｉ，Ｍ．；ら。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６（１６），２４２７〜３５）。同様に、化合物Ｋ−３は、化合物Ｋ−１のＢｏｃ基の脱保護に続いて、上述の方法を使用して化合物Ｋ２の還元的アミノ化によって得てもよい。

【0121】

【化49】

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【0122】

式Ｉ（式中、Ｒ³がＣ（Ｏ）Ｒ_a、かつＲ_aがアルコキシル又はフェノキシル）の化合物は、スキームＬ、及びＭに従って生成してもよい。化合物Ａ−８は、式Ｌ−１のカルバメートを得るために、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジクスシンイミジル等の市販のカルボニル化試薬及びＤＭＡＰ等の添加剤で、又は市販のクロロホルメート及びＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中のＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の塩基で、周囲温度で処理してもよい。化合物Ｌ−１を更に脱保護して化合物Ｌ−２を得て、上記の方法を使用することによって置換して化合物Ｌ−３を得ることができる。

【0123】

【化50】

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【0124】

あるいは、当業者は、式Ｌ−３の化合物が、スキームＬに示された既知の方法を使用して、式Ｂ−３の化合物から直接生成してもよいことを理解するであろう。しかしながら、式Ｍ−１の第２の生成物は、過剰な量のクロロホルメートが使用された、又は反応がより長い時間にわたって処理されると得られる場合がある。

【0125】

【化51】

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【0126】

スキームＮ及びＯは、Ｎ−３の合成を示し、Ｒ_aが式Ｉに定義されているのと同じである。式Ａ−８の化合物は、式Ｎ−１のアミドを得るために、市販若しくは科学文献に報告されたプロトコルに従って調整されたかのいずれかの塩化カルボニルに、又はＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在中に、ＥＤＡＣ、ＢＯＰ等の結合剤及びＨＯＢｔ等の添加剤でカルボン酸に結合させることができる。化合物Ｎ−１は、保護Ｂｏｃ基の除去に続いて置換することによって、最終的にＮ−３を合成することができる。

【0127】

【化52】

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【0128】

別法として、化合物Ｎ−３は、スキームＮに記載と同じ方法で、塩化カルボニル又はカルボン酸に結合することによって、化合物Ｂ−３から調整することもできる。

【0129】

【化53】

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【0130】

スキームＮ又はスキームＯに示された方法のいずれかで生成してもよい、フェニル環上にカルボキシルエステルを含む式Ｐ−１の化合物は、０℃〜室温の範囲で、メタノール、ＴＨＦ等の溶媒中のＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ等の水性無機塩基を使用して化合物Ｐ２に加水分解することができる。

【0131】

【化54】

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【0132】

スキームＱは、塩化カルボニルの代わりに塩化スルホニルを使用することによって、スキームＮに記載の方法と同様な方法によって、式Ｑ−３のスルホンアミドを調整する方法を示す。

【0133】

【化55】

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【0134】

別法として、化合物Ｑ−３は、スキームＱに示されたのと同じ方法で塩化カルボニルに結合させることによって、化合物Ｂ−３から調整することもできる。

【0135】

【化56】

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【0136】

化合物Ａ−８は、当業者には周知の従来の化学方法を利用する多様な化学経路によって、式Ｓ−１の化合物に変換することができる。例えば、式Ｓ−１の化合物を得るために、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素源の存在中にアルデヒド又はケトンによって化合物Ａ−８を還元的アミノ化する。前述のように、化合物Ｓ−１は、保護Ｂｏｃ基の除去に続いて、置換することによって、Ｓ−３に合成することができる。

【0137】

【化57】

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【0138】

別法として、式Ｓ−３の化合物は、式Ｂ−３の化合物から、還元的アミノ化等の置換によって直接調整してもよい。

【0139】

【化58】

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【0140】

式Ｕ−１（式中、Ｒ³がシクロプロピル基）の化合物は、約８０℃の高温で、メタノール等の溶媒中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素源及び酢酸等の酸の存在中に（１−エトキシシクロプロポキシ）−トリメチルシランを使用することによって生成してもよい（Ｇｉｌｌａｓｐｙ，Ｍ．ら。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６（４１），７３９９〜４０２）。続いて、脱保護及び還元的アミノ化によって、前述のように化合物Ｕ−１を化合物Ｕ−３に変換することができる。

【0141】

【化59】

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【0142】

式Ｉ（式中、Ｒ₃がＣ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）ＮＡ¹Ａ²又はＣ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル）の化合物は、スキームＶに従って合成してもよい。式Ａ−８の化合物は、式Ｖ−１の酸を得るために、周囲温度で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素源の存在中にグリオキシル酸（又はアルデヒド及び酸部分両方が置換された他のアルキル基）で還元的アミノ化に参加することができる。当業者は、標準の文献プロトコルを使用して、化合物Ｖ−１が、式Ｖ−２の対応するエステル又は対応するアミド（ＸはＮである）に変換することを理解するであろう。化合物Ｖ−４は前述の方法に従って生成してもよい。

【0143】

【化60】

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【0144】

本発明の所定のＲ³置換（式中Ｒ³は芳香族又は複素芳香族基である）は、遷移金属を触媒としたクロスカップリング反応によって式Ａ−８の化合物に導入して、式Ｗ−１の化合物を得ることができる（Ｌｙｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．；Ｓａｎｆｏｒｄ，Ｍ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０，１１０（２），１１４７〜６９）。好適な前駆体として、ボロン酸又はハロゲン化複素芳香族が挙げられる。好適なパラジウム触媒として、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンが挙げられる。最後に、化合物Ｗ−１は、保護Ｂｏｃ基の除去に続いて置換することによって、化合物Ｗ−３に変換することができる。

【0145】

【化61】

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【0146】

式Ｘ−１（式中Ｒ３はオキサジアゾール又は置換されたオキサジアゾール）の化合物は、Ｌｅｖｉｎｓ，Ｃ．；Ｗａｎ，Ｚ−Ｋ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０（９），１７５５〜１７５８に記載のように、式Ｂ−３及び対応するオキサジアゾールー２−オンから、ホスホニウムによってもたらされるクロスカップリングによって得ることができる。

【0147】

【化62】

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【0148】

式Ｙ−１の化合物は、周囲温度で、ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中のＴＥＡ等の塩基の存在中に２−ブロモエチルイソシアネート（ＸはＯである）（Ｈｉｌｔｍａｎｎ，Ｒ．ら。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，１２（１），６３〜８）又は２−ブロモエチルイソチオシアネート（式中ＸはＳである）（Ｈａｃｋｌｅｒ，Ｒ．Ｅ．；Ｂａｌｋｏ，Ｔ．Ｗ．Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７５，５（２），１４３〜６）で化合物Ａ−８を処理することによって形成することができる。続けて脱保護し、還元的アミノ化で置換して、式Ｙ−３の化合物を得ることができる。

【0149】

【化63】

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【0150】

Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ａ．；ＭｃＭｉｌｌａｎ，Ｆ．Ｈ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０，７２，１２３６〜４０に記載の手順を使用して、式Ｚ−１の化合物は、約７０℃の高温で、ギ酸エチルで化合物Ｂ−３を凝結することによって形成することができる。

【0151】

【化64】

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【0152】

式ＡＡ−１の所定の化合物の形成は、不活性雰囲気下で、Ｂ−３の化合物及びナトリウムジシアナミド（水５％）のイソプロピルアルコール中の混合物を、約１２０℃の高温で加熱することによって達成することができる（Ｒｅｍｂａｒｚ，Ｇ．ら。Ｊ．ｆｕｅｒ Ｐｒａｋ．Ｃｈｅｍ，１９６４，２６（５〜６），３１４〜８）。

【0153】

【化65】

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【0154】

不活性雰囲気下で約８０℃の高温で、エタノール等の溶媒中のヒドロキシルアミンとの化合物Ｃ−１の混合物を、Ｎｏｒｄｍａｎｎ，Ｒ．；Ｌｏｏｓｌｉ，Ｈ．Ｒ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９８５，６８（４），１０２５〜３２に記載のように、式ＢＢ−１の化合物に凝結することができる。続いてＢＢ−１の化合物を脱保護し、得られた化合物ＢＢ−２を還元的アミノ化で置換すると、前述の式ＢＢ−３の化合物を得るできる。

【0155】

【化66】

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【0156】

式Ｂ−３の化合物は、スキームＣに記載のシアノ化反応を経て、モノシアノ化化合物ＣＣ−１又は／及び過剰なシアノ化試薬が使用されると、ジシアノ化化合物ＣＣ−２を生成する。

【0157】

【化67】

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【0158】

式Ａ−４の化合物は、Ｂｏｃ基によって保護されて式ＤＤ−１の化合物となり、これは、臭素酸ナトリウムのような好適な酸化剤によって、かつ塩化ルテニウム（ＩＩＩ）のような添加剤の存在下で２つの異性体ＤＤ−２及びＤＤ−３の混合物にまで更に酸化することができる（Ｔａｎａｋａ，Ｋ．；Ｙｏｓｈｉｆｕｊｉ，Ｓ．；Ｎｉｔｔａ，Ｙ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６，３４（９），３８７９〜８４）。当業者は、式ＤＤ−２及びＤＤ−３の混合物が、式ＤＤ−４及びＤＤ−５のそれらの対応するカルボン酸に加水分解され、それに続いて、所定のアミンに結合して式ＤＤ−６及びＤＤ−７の分離可能なアミドを得ることができることを理解するであろう。

【0159】

【化68】

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【0160】

スキームＤＤで調整された式ＤＤ−６の化合物の両方のＢｏｃ保護基は、ＴＦＡのような酸によって除去して、式ＥＥ−１の化合物を得ることができる。式ＥＥ−１の化合物は、次いで、前述のように、還元アミノ化によって置換されて、化合物ＥＥ−２を得る。

【0161】

【化69】

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【0162】

同様な様式において、化合物ＤＤ−７から式ＦＦ−２の化合物への変換は、スキームＥＥに記載の条件を使用して達成することができる。

【0163】

具体例
本発明の代表的な具体的化合物は、下記の実施例及び反応系列に従って調製した。この実施例及び反応系列を表わすダイアグラムは、本発明の理解の一助となるよう実例として提供されているものであり、後述する請求項において示される本発明を、いかなる意味においても制限すると解釈されるべきではない。本化合物は、本発明の追加の化合物を生成するため、後続の実施例における中間体として使用することもできる。反応のいずれにおいても、得られる収率を最適化する試みは行っていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒及び／又は試薬における所定の変動によりこのような収率を上げる方法を知っているであろう。

【0164】

中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。

【0165】

【化70】

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【0166】

工程Ａ．（１Ｒ，４Ｓ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペント−２−エンカルボキシレート。密閉管内の（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］へプト−５−エン−３−オン（５ｇ、９８％、４５．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び濃縮塩酸（９．２ｍＬ）のメタノール（１１５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、回転蒸発によって溶媒を除去した。残留物は、Ｅｔ₂Ｏで粉砕し、攪拌した。濾過し、蒸発乾固させて得られた白色固体のＨＣｌ塩をＤＣＭ（２２８ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。冷却した溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１１．１４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えて、これに続いて、１時間かけてＴＥＡ（６．９５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温で一晩攪拌し、水性ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加えてクエンチした。有機相を低温の０．５ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：２０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶液））で精製して、無色油として生成物を得た。１０．２ｇ、９２．３％。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＮＯ₄：ｍ／ｚ ２６４．０（Ｍ＋Ｎａ）。

【0167】

工程Ｂ．（Ｒ）−メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペント−１−エンカルボキシレート。ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の工程Ａの生成物（９．８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水性溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：２０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶液））で精製して、白色固体として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．４４（ｓ、９Ｈ）、２．３６〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７１〜６．７２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＮＯ₄：ｍ／ｚ ２６４．０（Ｍ＋Ｎａ）。

【0168】

工程Ｃ．（３ａＲ、５Ｒ、６ａＲ）−メチル２−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボキシレート。工程Ｂの生成物（５．５１ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（６．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＴＦＡ（ＤＣＭ溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ））をゆっくり加える。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、水性ＮａＨＣＯ₃溶液を加えてクエンチするした。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶液））で精製して、無色ゲルとして所望の異性体を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｓｉｒｅｄ ｉｓｏｍｅｒ：δ １．３８（ｓ、９Ｈ）、１．６６〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．７１〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．０８〜４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１〜７．３１（ｍ、５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄：ｍ／ｚ ３７５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0169】

工程Ｄ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］−ピロール−３ａ−カルボキシレート。工程Ｃの生成物（２８．６ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、５％水酸化パラジウム／炭素（０．２６ｇ）を加えた。Ｐａｒｒ振とう器で一晩、室温で、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で硬化した。濾過して、蒸発乾固させて、黄色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．４４（ｓ、９Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．７９（ｍ、３Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₄Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄：ｍ／ｚ ２８５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0170】

工程Ｅ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−ベンジル３ａ−メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２，３ａ（１Ｈ）−ジカルボキシレート。工程Ｄの生成物（２１．５ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶液に、ＴＥＡ（３１．６ｍＬ、２２６．８ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロホルメート（１４．５ｍＬ、９５％、９８．３ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン気流下で加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、水性ＮａＨＣＯ₃溶液を加えてクエンチした。水性相をＤＣＭで抽出し（３回）、混合有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：２０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶液））で精製して、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．４３（ｓ、９Ｈ）、１．８９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．１３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５９〜３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．４２（ｍ、５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₆：ｍ／ｚ ４４１．２（Ｍ＋Ｎａ）。

【0171】

工程Ｆ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の工程Ｅの生成物（１０．８ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、６Ｎ ＫＯＨ水性溶液（１２．９ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物が凝結した。残留物は、低温の１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ〜３まで酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、蒸発乾固させて白色発泡体として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₆：ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｎａ）。

【0172】

工程Ｇ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。工程Ｆの生成物（９．２５ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンジヒドロクロリド（７．５５ｇ，２７．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１９．１３ｍＬ、１３７．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５．７ｇ、２９．７３ｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（４．０２ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。反応は、食塩水を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：８０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶液）〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色発泡体として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３１〜１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．６〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５８〜３．８９（ｍ、５Ｈ）、４．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５３〜４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．０５〜５．１６（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ_35F3Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0173】

工程Ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。工程Ｇの生成物（９．２ｇ、ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液をアルゴン気流で１５分間泡立て、１０％パラジウム炭素（１ｇ）を加えた。混合物は、Ｐａｒｒ振とう器で一晩、１７２ｋＰａ（２５ｐｓｉ）で硬化した。濾過し、蒸発乾固させ、黄色の発泡体として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３３〜１．４４（ｍ、９Ｈ）、１．６５〜２．０７（ｍ、６Ｈ）、２．２８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５〜３．３０（ｍ、５Ｈ）、３．５８〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８〜４．９２（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ４５５．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0174】

中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−３ａ−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。

【0175】

【化71】

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【0176】

工程Ｇの３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンジヒドロクロリドの代わりに、７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を使用して、中間体１の手順に従って調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３４〜１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．６６〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６〜３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９〜３．９１（ｍ、３Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７〜４．８９（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．４９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₃：ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0177】

中間体３
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−３ａ−（７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。

【0178】

【化72】

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【0179】

工程Ｇの３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンジヒドロクロリドの代わりに、７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を使用して、中間体１の手順に従って調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３２（ｂｒ．ｓ．、９Ｈ）、１．８９〜２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．９６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄：ｍ／ｚ ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0180】

中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−３ａ−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）オクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。

【0181】

【化73】

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【0182】

工程Ｇの３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンジヒドロクロリドの代わりに、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用して、中間体１の手順に従って調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₃：ｍ／ｚ ４２８．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0183】

中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−３ａ−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。

【0184】

【化74】

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【0185】

工程Ｇの３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンジヒドロクロリドの代わりに、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用して、中間体１の手順に従って調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₃：ｍ／ｚ ４４６．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0186】

中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−３ａ−（（３，５−ビル（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。

【0187】

【化75】

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【0188】

工程Ｇの３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンジヒドロクロリドの代わりに、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アミンを使用して、中間体１の手順に従って調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₃：ｍ／ｚ４９６．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0189】

（実施例１）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0190】

【化76】

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【0191】

工程Ａ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−ベンジル５−アミノ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。中間体１の工程Ｇからの生成物（８０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を１．５時間室温で攪拌した。回転蒸発による濃縮に次いで、ＤＣＭで希釈し、さらに蒸発させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0192】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−ベンジル５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の工程Ａの生成物（ジフルオロ酢酸、９７．４５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３５．４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（６０ｍｇ）及びＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間室温で攪拌し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６．１２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。反応物は、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶剤の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％ ７Ｎ ＮＨ₃含有メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、黄色発泡体として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５６〜２．１２（ｍ、７Ｈ）、２．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．５５〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．２４〜４．１６（ｍ、１４Ｈ）、４．７１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．２９〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ６０３．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0193】

工程Ｃ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。工程Ｂの生成物（１．５３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液をアルゴン気流中で１５分間泡立て、１０％パラジウム炭素（０．３ｇ）を加えた。混合物は、Ｐａｒｒ振とう器で一晩、１７２ｋＰａ（２５ｐｓｉ）で硬化した。濾過し、蒸発乾固させ、黄色の発泡体として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３７〜２．０４（ｍ、７Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜３．５４（ｍ、１２Ｈ）、３．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６６〜４．２１（ｍ、４Ｈ）、４．６１〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0194】

（実施例２）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0195】

【化77】

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【0196】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−シアノ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメートアセトニトリル（１５ｍＬ）中の中間体１の工程Ｈの生成物（３．２６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（１．１９ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化シアン（１．４４ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を濾過し、ろ液を減圧下で凝結した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：８０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶液）〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色発泡体として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３１〜１．４４（ｍ、９Ｈ）、１．７７〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．９、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０〜３．８９（ｍ、６Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９〜５．０２（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃：ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0197】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロアセテート。工程Ａの生成物（０．１９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を１．５時間室温で攪拌した。回転蒸発による濃縮に次いで、ＤＣＭで希釈し、更に蒸発させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂：ｍ／ｚ ３９８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0198】

工程Ｃ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の工程Ｂの生成物（２４７．７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１５４．６ｍｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（０．２ｇ）及びＴＥＡ（０．１６５ｍＬ、１．１８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６８ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。反応物は、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶剤の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％ ７Ｎ ＮＨ₃含有メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、白色発泡体として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５１〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０７〜２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０６〜４．１３（ｍ、１８Ｈ）、４．５７〜５．０４（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0199】

（実施例３）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0200】

【化78】

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【0201】

キラルＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｋ４０８１３、１０−Ａｍｙｃｏａｔ、３０×２５０ｍｍ；溶離剤：ＥＭＤによるアルコール）からの実施例２の１番目の画分。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．７９〜０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．１４〜１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜２．０３（ｍ、５Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０７〜４．１９（ｍ、１７Ｈ）、４．５６〜５．１９（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５１２．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0202】

（実施例４）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0203】

【化79】

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【0204】

キラルＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｋ４０８１３、１０−Ａｍｙｃｏａｔ、３０×２５０ｍｍ；溶離剤：ＥＭＤによるアルコール）からの実施例２の３番目の画分。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．１６〜１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜２．０２（ｍ、５Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０６〜３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．２５〜３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．５２〜４．１４（ｍ、８Ｈ）、４．６０〜５．１０（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５１２．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0205】

（実施例５）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｒ^*）−（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0206】

【化80】

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【0207】

実施例２のキラルＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｋ４０８１３、１０−Ａｍｙｃｏａｔ、３０×２５０ｍｍ；溶離剤：ＥＭＤによるアルコール）からの第２の画分（副産物、アステレオイソマー混合物）。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．１９〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜２．０３（ｍ、５Ｈ）、２．２９〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜３．４１（ｍ、９Ｈ）、３．４６〜４．１３（ｍ、８Ｈ）、４．４０〜４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．６３〜５．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５１２．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0208】

（実施例６）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド

【0209】

【化81】

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【0210】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−シアノ−３ａ−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。アセトニトリル（２．６ｍＬ）中の中間体２（０．４６ｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．１６８ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で臭化シアン（０．２０３ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌ、アセトニトリル中５Ｍ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を濾過し、ろ液を減圧下で凝結した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：８０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶液）〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３１〜１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．８７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４〜３．９９（ｍ、６Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．８０（ｍ、３Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0211】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−３ａ−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。工程Ａの生成物（０．０３ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を室温で１．５時間攪拌した。揮発性有機化合物を蒸発によって除去し、その残留物をＤＣＭで希釈し、再び蒸発させて、ＴＦＡ塩として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂：ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0212】

工程Ｃ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。ＤＣＭ（８ｍＬ）中の工程Ｂの生成物（３１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２４２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（０．３ｇ）及びＴＥＡ（０．２５９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌し、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ₃水性溶液を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ〜１５％ ７Ｎ ＮＨ₃含有メタノール（ＥｔＯＡｃ溶液））で精製して、白色発泡体として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．８９〜２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８５〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０６〜４．０２（ｍ、１８Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．１７〜５．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．４９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５１１．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0213】

（実施例７）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0214】

【化82】

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【0215】

実施例６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．７０〜１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．５８〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．０４〜３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．２６〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．３６〜３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４〜３．９２（ｍ、５Ｈ）、４．５５〜４．７３（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃：ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0216】

（実施例８）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0217】

【化83】

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【0218】

実施例６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．２９〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、２．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０３〜３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．２６〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４７〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜４．０３（ｍ、７Ｈ）、４．４４〜５．０４（ｍ、４Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃：ｍ／ｚ ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0219】

（実施例９）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−エトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0220】

【化84】

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【0221】

実施例６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．１１〜１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．５３〜１．９４（ｍ、５Ｈ）、２．０９〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜４．０４（ｍ、１６Ｈ）、４．６３〜５．０１（ｍ、４Ｈ）、５．６４〜６．１０（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５２６．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0222】

（実施例１０）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ^3a−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２，３ａ（１Ｈ）−ジカルボキサミド。

【0223】

【化85】

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【0224】

実施例６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．００−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．３５〜２．０４（ｍ、５Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９１〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．２０〜３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．４９〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６９〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．２９〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．４６〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、７．３８〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、９．６０〜９．８６（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0225】

（実施例１１）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｎ^3a−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２，３ａ（１Ｈ）−ジカルボキサミド。

【0226】

【化86】

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【0227】

実施例６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．９７〜１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．５１〜１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７９〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．１２〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７〜３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜３．４１（ｍ、７Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、７．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．２９〜４．６１（ｍ、５Ｈ）、７．１２〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、９．７８〜１０．０１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｆ₄Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５０３．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0228】

（実施例１２）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｎ^3a−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２，３ａ（１Ｈ）−ジカルボキサミド。

【0229】

【化87】

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【0230】

実施例６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．９８〜１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．３９〜２．１１（ｍ、５Ｈ）、２．１５〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜３．４１（ｍ、９Ｈ）、３．４８〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．６８（ｍ、３Ｈ）、４．９６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．６２〜７．８７（ｍ、３Ｈ）、９．８２〜１０．１３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｆ₆Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0231】

（実施例１３）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0232】

【化88】

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【0233】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（メチルカルボニル）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。中間体１（０．１１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）又はＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、メチルイソシアネート（１６．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水性ワークアップし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：８％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３３〜１．４７（ｍ、９Ｈ）、１．７２〜２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６７〜２．８８（ｍ、４Ｈ）、３．０４〜３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０〜３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３６〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．６１〜５．０４（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0234】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−Ｎ−メチル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。工程Ａからの生成物（０．０８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を室温で１．５時間攪拌した。揮発性有機化合物を蒸発によって除去し、その残留物をＤＣＭで希釈し、再蒸発させて、ＴＦＡ塩として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂：ｍ／ｚ ４１２．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0235】

工程Ｃ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミドＤＣＭ（２ｍＬ）中の工程Ｂの生成物（９９．８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、３−メトキシジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（６０．９１ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（０．２ｇ）及びＴＥＡ（０．０６５１ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６．１３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。反応物は、飽和ＮａＨＣＯ₃水性溶液を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。溶剤を除去した後、残留物は、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：５％ ７Ｎ ＮＨ₃含有メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、黄色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５２〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６１〜２．８９（ｍ、６Ｈ）、３．０３〜３．６１（ｍ、１１Ｈ）、３．６３〜４．１３（ｍ、７Ｈ）、４．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５７〜５．１１（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0236】

以下の表題化合物は、同様な手順を使用して合成した。

【0237】

（実施例１４）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−イソプロピル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0238】

【化89】

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【0239】

実施例１３と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．１５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．５７〜２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１〜４．１９（ｍ、２４Ｈ）、４．５７〜５．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0240】

（実施例１５）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−イソブチル−５−（（（３Ｓ^*４Ｓ^*）−（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0241】

【化90】

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【0242】

実施例１３と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ ０．８７（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）、１．４８〜１．９８（ｍ、６Ｈ）、２．２９〜４．２８（ｍ、２６Ｈ）、８．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５６８．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0243】

（実施例１６）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−フェニル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0244】

【化91】

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【0245】

実施例１３と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５８〜１．９４（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０９〜３．５６（ｍ、１０Ｈ）、３．６８〜４．０８（ｍ、８Ｈ）、４．５７〜５．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５８８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0246】

（実施例１７）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−ベンジル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0247】

【化92】

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【0248】

実施例１３と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５９〜１．９４（ｍ、６Ｈ）、２．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１１〜４．０７（ｍ、１８Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３〜５．０３（ｍ、３Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ６０２．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0249】

（実施例１８）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−ネオペンチル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0250】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【0251】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（ネオペンチルカルバモイル）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体１（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２８ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、トリホスゲン（２４．６５ｍｇ、０．０８１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、ネオペンチルアミン（２３．７３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液で処理した。混合物を次いで、室温で一晩攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃溶液を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：５％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製し、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．９０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、９Ｈ）、１．２７〜１．５４（ｍ、９Ｈ）、１．７４〜２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８６〜３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．４５〜３．９４（ｍ、５Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５〜５．０７（ｍ、３Ｈ）、７．３３〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0252】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−Ｎ−ネオペンチル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂：ｍ／ｚ ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0253】

工程Ｃ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−ネオペンチル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。表題の化合物は、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．７９〜０．９７（ｍ、９Ｈ）、１．０７〜１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．５４〜２．０７（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９５〜３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．２２〜３．６５（ｍ、８Ｈ）、３．６８〜４．００（ｍ、６Ｈ）、４．００〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0254】

（実施例１９）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0255】

【化94】

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【0256】

実施例１８と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．７７〜０．９４（ｍ、１Ｈ）、１．１４〜１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．５３〜１．９０（ｍ、７Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１２〜３．５０（ｍ、１３Ｈ）、３．６２〜３．９５（ｍ、７Ｈ）、４．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、７．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７〜５．０４（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ５７０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0257】

（実施例２０）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0258】

【化95】

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【0259】

実施例１８と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．７７〜０．９４（ｍ、３Ｈ）、１．０６〜１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．５１〜１．８８（ｍ、７Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、５Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０１〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２１〜３．６０（ｍ、９Ｈ）、３．６４〜３．９７（ｍ、８Ｈ）、４．００〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．６３〜５．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₄₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₅：ｍ／ｚ ６２５．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0260】

（実施例２１）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。

【0261】

【化96】

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【0262】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（ジメチルカルバモイル）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。中間体１（０．１１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．１０１ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０．０５４４ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は０℃で１時間、及び室温で一晩攪拌した。水性ワークアップし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：８％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３２〜１．５１（ｍ、９Ｈ）、１．７４〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６〜２．９０（ｍ、７Ｈ）、２．９４〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．４９〜３．９３（ｍ、５Ｈ）、４．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６１〜５．００（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５２６．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0263】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂：ｍ／ｚ ４２６．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0264】

工程Ｃ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ｄｉメチル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。表題の化合物は、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５９〜２．１１（ｍ、５Ｈ）、２．３４〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．９５（ｍ、７Ｈ）、３．０６〜３．２３（ｍ、５Ｈ）、３．２４〜３．４７（ｍ、７Ｈ）、３．４７〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．７６〜４．００（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0265】

（実施例２２）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。

【0266】

【化97】

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【0267】

実施例２１と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．８４〜２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０１〜３．３５（ｍ、１１Ｈ）、３．５１〜３．９６（ｍ、１４Ｈ）、４．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６１〜４．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ５８１．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0268】

（実施例２３）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。

【0269】

【化98】

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【0270】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。中間体１（１３５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（５７．８ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、アルゴン気流下で室温１．５時間攪拌し、蒸発させて油を得て、水とＤＣＭとの間に画分した。ＤＣＭ溶液は、食塩水で洗浄し（３回）、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、蒸発乾固させ、生成物を白色の固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３５〜１．４５（ｍ、９Ｈ）、１．７３〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．４１〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．８９〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．２３〜４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４９〜５．０２（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₄：ｍ／ｚ ５４９．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0271】

工程Ｂ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂：ｍ／ｚ ４４９．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0272】

工程Ｃ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。表題の化合物は、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．７６〜２．４１（ｍ、５Ｈ）、３．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．３６〜３．８３（ｍ、１３Ｈ）、３．８５〜４．３８（ｍ、７Ｈ）、４．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₄：ｍ／ｚ ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0273】

（実施例２４）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン。

【0274】

【化99】

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【0275】

中間体２から、実施例２３と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８０〜２．４０（ｍ、５Ｈ）、３．０１（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、３．２４〜４．３３（ｍ、１８Ｈ）、４．６６〜４．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４５〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ）。

【0276】

（実施例２５）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボチオアミド。

【0277】

【化100】

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【0278】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−カルバモチオイル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。中間体１（１３６．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（６４．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に、水酸化アンモニウム（５．１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、溶解物を６５℃で一晩加熱した。水性ワークアップし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：５％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、白色固体として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３１〜１．４６（ｍ、９Ｈ）、１．８２〜２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．４２〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、３．５９〜３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．９８〜４．４１（ｍ、３Ｈ）、４．５７〜４．９８（ｍ、３Ｈ）、５．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）。

【0279】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボチオアミド。表題の化合物は、ＴＦＡ塩としてＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₅ＯＳ：ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）。

【0280】

工程Ｃ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボチオアミド。表題の化合物は、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ １．８７−２．３５（ｍ、９Ｈ）、２．５９−２．９１（ｍ、３Ｈ）、３．２９−４．７３（ｍ、１４Ｈ）、４．９０〜５．２２（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）。

【0281】

（実施例２６）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−ベンジル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボチオアミド。

【0282】

【化101】

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【0283】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（ベンジルカルバモチオイル）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。中間体１（９０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ベンジルイソチオシアネート（２９．８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。水性ワークアップし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：８％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、無色の油として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３２〜１．４４（ｍ、９Ｈ）、１．６３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．８０〜２．０６（ｍ、５Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．６２〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６〜４．９４（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ６０４．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0284】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−Ｎ−ベンジル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボチオアミド。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₅ＯＳ：ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）。

【0285】

工程Ｃ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−ベンジル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボチオアミド。表題の化合物は、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．６６（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．４６〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．１３〜３．５５（ｍ、９Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８〜４．９４（ｍ、５Ｈ）、７．３１〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ６１８（Ｍ＋Ｈ）。

【0286】

（実施例２７）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボチオアミド。

【0287】

【化102】

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【0288】

実施例１（０．１ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、メチルイソチオシアネート（１９．３１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物は、飽和水性ＮａＨＣＯ₃溶液を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：５％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、白色固体として実施例２７の生成物を得た（¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５６〜１．８９（ｍ、６Ｈ）、２．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０８〜３．５７（ｍ、１３Ｈ）、３．６４〜４．１２（ｍ、７Ｈ）、４．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６２〜５．０２（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ５４２．３（Ｍ＋Ｈ））。

【0289】

（実施例２８）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（１−（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチルチオウレイド）−Ｎ−メチル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボチオアミド。

【0290】

【化103】

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【0291】

実施例２７で使用して手順の副産物として調整し、表題の化合物を白色固体として分離した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃Ｓ₂：ｍ／ｚ ６１５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0292】

（実施例２９）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−イソブチル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボチオアミド。

【0293】

【化104】

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【0294】

実施例２７と同様に、白色固体として調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．８９〜０．９９（ｍ、６Ｈ）、１．５６〜１．９９（ｍ、６Ｈ）、２．３１〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０８〜３．５８（ｍ、１３Ｈ）、３．６３〜４．１７（ｍ、７Ｈ）、４．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６１〜５．０２（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0295】

（実施例３０）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−イソブチル−５−（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−イソブチル−１−（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオウレイド）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボチオアミド。

【0296】

【化105】

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【0297】

実施例２８と同様に白色固体として調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₃Ｈ₄₉Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃Ｓ₂：ｍ／ｚ ６９９．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0298】

（実施例３１）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。

【0299】

【化106】

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【0300】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）−３ａ−（３−（トリフルオロ−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。中間体１（４０９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１７６．２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩攪拌した。少量の固体を濾過し、ろ液を蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：５％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、無色の油として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３０〜１．４４（ｍ、９Ｈ）、１．７８〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．３９〜３．８９（ｍ、６Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．７１（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ５６５．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0301】

工程Ｂ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）オクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノントリトリフルオロアセテート。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₆ＯＳ：ｍ／ｚ ４６５．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0302】

工程Ｃ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。表題の化合物は、油として実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．７９〜２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．９７〜４．５０（ｍ、２２Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．９６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ５７９（Ｍ＋Ｈ）。

【0303】

（実施例３２）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−スルホンアミド。

【0304】

【化107】

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【0305】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニルカルバメート。低温（０℃）のイソシアン酸クロロスルホニル（０．１ｍＬ、１．１２９ｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（８３．７ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、得られた溶液及びＴＥＡ（０．３１８ｍＬ、２．２５７ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に保ちながら、中間体１（５１３ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に滴下して加えた。反応混合物は室温で２時間攪拌し、食塩水を加えてクエンチした。水性ワークアップし、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：５％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、黄色油として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３３〜１．４９（ｍ、１８Ｈ）、１．７２〜１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０２〜３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．４８〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５５〜４．９５（ｍ、３Ｈ）、７．４１〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₇Ｓ：ｍ／ｚ ６３４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0306】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−スルホンアミド。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ４３４．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0307】

工程Ｃ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−スルホンアミド。表題の化合物は、黄色ゲルとして、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５４〜１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０４〜３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．２２〜３．４５（ｍ、８Ｈ）、３．４７〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．９９（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．９、７．４、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．５９〜５．８８（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓ：ｍ／ｚ ５４８．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0308】

実施例３２を生成する別法：
密閉管内のＤＭＥ（１ｍＬ）中の実施例１（４２ｍｇ、０．０８９６ｍｍｏｌ）及びスルファミド（１５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。凝結後、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：５％ ７Ｎ ＮＨ₃含有メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、黄色油として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓ：ｍ／ｚ ５４８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0309】

（実施例３３）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−ベンジル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−スルホンアミド。

【0310】

【化108】

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【0311】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）スルホニル）カルバメート。低温（０℃）の３４Ａ（９０ｍｇ、０．１４２ｍｏｌ）、ＴＰＰ（３７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１５．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下で、ＤＩＡＤ（２９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を凝結し、ＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣで精製して、透明な油として生成物を得た。

【0312】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−Ｎ−ベンジル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−スルホンアミド。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）。

【0313】

工程Ｃ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｎ−ベンジル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−スルホンアミド。表題の化合物は、黄色ゲルとして、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．７０〜２．１９（ｍ、５Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、２．９７〜３．６２（ｍ、１５Ｈ）、３．６４〜４．０３（ｍ、５Ｈ）、４．１９（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、４．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．０８〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、８．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓ：ｍ／ｚ ６３８（Ｍ＋Ｈ）。

【0314】

（実施例３４）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−メチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0315】

【化109】

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【0316】

工程Ａ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。低温（０℃）の中間体１（０．１１ｇ、０．２４２ｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１３２、０．９４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、アルゴン気流下で、メチルクロロホルメート（０．０５６４ｍＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物は次いで、０℃で３０分間、室温で一晩攪拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ₃を加えてクエンチし、分離し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色発泡体として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３２〜１．４６（ｍ、９Ｈ）、１．７３〜２．０３（ｍ、３Ｈ）、２．３１〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．５５〜３．８８（ｍ、９Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８〜５．０１（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５１３．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0317】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−メチル５−（メチルアミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂：ｍ／ｚ ４１３．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0318】

工程Ｃ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−メチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。表題の化合物は、黄色ゲルとして、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５４〜１．９２（ｍ、５Ｈ）、２．２１〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５３〜２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．６６〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０９〜４．２８（ｍ、１８Ｈ）、４．６５〜４．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0319】

以下の表題化合物は、同様な手順を使用して合成された。

【0320】

（実施例３５）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−プロピル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート

【0321】

【化110】

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【0322】

実施例３４と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３〜２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０５〜４．１７（ｍ、２３Ｈ）、４．６１〜５．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0323】

（実施例３６）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−ネオペンチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0324】

【化111】

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【0325】

実施例３４と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．９３（ｂｒ．ｓ．、９Ｈ）、１．５３〜２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０５〜４．１４（ｍ、２３Ｈ）、４．６０〜５．０３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₄₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0326】

（実施例３７）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−フェニル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0327】

【化112】

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【0328】

実施例３４と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５９〜２．１２（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０６〜４．１９（ｍ、２１Ｈ）、４．６１〜５．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０４〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５８９．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0329】

（実施例３８）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−アリル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0330】

【化113】

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【0331】

実施例３４と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５４〜１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０６〜４．１２（ｍ、２１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５〜５．００（ｍ、２Ｈ）、５．１６〜５．３６（ｍ、２Ｈ）、５．８３〜６．００（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0332】

（実施例３９）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−モルホリノエチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0333】

【化114】

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【0334】

工程Ａ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−モルホリノエチル５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサ−ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（０．０２９９ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（６２．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）（アセトニトリル（１．２ｍＬ）中）及びＤＣＭ（１．２ｍＬ）の混合物に、ＤＭＡＰ（９．４６２ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、中間体１（１１０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水性ＮａＨＣＯ₃溶液とＤＣＭとの間で分画し、分離して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：８％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．２０〜１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６０〜３．０５（ｍ、１６Ｈ）、３．０８〜３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．５６〜３．８９（ｍ、９Ｈ）、４．１３〜４．４１（ｍ、３Ｈ）、４．７０〜５．０１（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₆：ｍ／ｚ ６１２．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0335】

工程Ｂ．３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−モルホリノエチル５−アミノ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５１２．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0336】

工程Ｃ．３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−モルホリノエチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。表題の化合物は、黄色ゲルとして、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５１〜１．９７（ｍ、５Ｈ）２．２１〜２．７９（ｍ、６Ｈ）３．０６〜４．３０（ｍ、２７Ｈ）４．６０〜５．０３（ｍ、２Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₆：ｍ／ｚ ６２６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0337】

以下の表題化合物は、同様な手順を使用して合成された。

【0338】

（実施例４０）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−モルホリノエチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0339】

【化115】

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【0340】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５０〜２．０１（ｍ、５Ｈ）、２．２４〜４．２９（ｍ、３３Ｈ）、４．６８−４．８９（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₄₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆：ｍ／ｚ ６２５．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0341】

（実施例４１）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（ジエチルアミノ）エチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0342】

【化116】

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【0343】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．０５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．５５〜１．９１（ｍ、６Ｈ）、２．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．５４〜２．８０（ｍ、７Ｈ）、２．９５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１９〜３．５０（ｍ、８Ｈ）、３．５７〜３．８１（ｍ、６Ｈ）、３．８６〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．２３（ｍ、３Ｈ）、４．７１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．２６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３３〜７．５３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₄₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ６１１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0344】

（実施例４２）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0345】

【化117】

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【0346】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．１４〜１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．８９（ｍ、１０Ｈ）、２．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９８〜４．１３（ｍ、２５Ｈ）、４．５１〜５．０１（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₄₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆：ｍ／ｚ ６２５．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0347】

（実施例４３）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0348】

【化118】

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【0349】

実施例３９の生成物から、キラルＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｋ４０８１３、１０−Ａｍｙｃｏａｔ、３０×２５０ｍｍ；溶離剤：５０％イソプロピルアルコール（ヘプタン溶液））で分離した。第１の画分。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．１３〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．９８（ｍ、１０Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０５〜４．２２（ｍ、２５Ｈ）、４．６０〜５．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）．

【0350】

（実施例４４）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート

【0351】

【化119】

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【0352】

実施例３９の生成物から、キラルＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｋ４０８１３、１０−Ａｍｙｃｏａｔ、３０ｘ２５０ｍｍ；溶離剤：５０％イソプロピルアルコール（ヘプタン溶液））で分離した。第２の分画。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．１２〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．９８（ｍ、１０Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０１〜４．２１（ｍ、２５Ｈ）、４．５９〜５．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）．

【0353】

（実施例４５）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシル

【0354】

【化120】

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【0355】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５３〜１．９６（ｍ、６Ｈ）、２．１２〜２．８５（ｍ、１０Ｈ）、２．９２〜４．３２（ｍ、２２Ｈ）、４．５９〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ６１０．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0356】

（実施例４６）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート

【0357】

【化121】

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【0358】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．４１〜１．８６（ｍ、９Ｈ）、２．０５〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３９〜２．９８（ｍ、９Ｈ）、３．０５〜４．０４（ｍ、１７Ｈ）、４．０７〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．４４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₄₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ６０９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0359】

（実施例４７）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0360】

【化122】

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【0361】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．２１〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜２．１７（ｍ、５Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０３〜４．１４（ｍ、２８Ｈ）、４．６０〜５．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆：ｍ／ｚ ６１１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0362】

（実施例４８）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−メトキシエチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0363】

【化123】

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【0364】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５０〜１．９２（ｍ、５Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９２〜４．１５（ｍ、２４Ｈ）、４．２３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆：ｍ／ｚ ５７１．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0365】

（実施例４９）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−メトキシエチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0366】

【化124】

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【0367】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．４８〜１．９７（ｍ、６Ｈ）、２．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１９〜３．５３（ｍ、１１Ｈ）、３．５３〜３．８２（ｍ、８Ｈ）、３．８５〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．５０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₆：ｍ／ｚ ５７１．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0368】

（実施例５０）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0369】

【化125】

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【0370】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．２６（ｓ、６Ｈ）、１．５３〜２．０５（ｍ、９Ｈ）、２．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６〜３．５２（ｍ、８Ｈ）、３．５１〜３．８３（ｍ、６Ｈ）、３．８３〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．９１〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₇：ｍ／ｚ ６１４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0371】

（実施例５１）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−３，３，３−トリフルオロプロピル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート

【0372】

【化126】

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【0373】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５３〜２．１２（ｍ、５Ｈ）、２．２５〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜４．３６（ｍ、２４Ｈ）、４．６３〜５．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｆ₆Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ６０９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0374】

（実施例５２）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−シアノエチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0375】

【化127】

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【0376】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５５〜１．９０（ｍ、５Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６２〜２．８０（ｍ、３Ｈ）、３．０７〜３．５７（ｍ、１１Ｈ）、３．６０〜４．１２（ｍ、８Ｈ）、４．１８〜４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．６２〜５．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ５６６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0377】

（実施例５３）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−Ｐｒｏｐ−２−イン−１−イル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0378】

【化128】

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【0379】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５６〜２．０３（ｍ、３Ｈ）、２．２３〜２．８０（ｍ、３Ｈ）、３．０７〜４．２９（ｍ、２１Ｈ）、４．６５〜４．９５（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0380】

（実施例５４）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）エチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0381】

【化129】

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【0382】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５５〜１．９８（ｍ、５Ｈ）、２．２５〜２．３６（ｍ、７Ｈ）、２．５１〜２．８１（ｍ、３Ｈ）、３．０５〜３．５５（ｍ、１１Ｈ）、３．５９〜４．２８（ｍ、１０Ｈ）、４．６０〜５．００（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0383】

（実施例５５）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−アセトアミドエチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0384】

【化130】

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【0385】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．４５〜１．９１（ｍ、６Ｈ）、１．９８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１８〜４．２８（ｍ、２０Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８〜６．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆：ｍ／ｚ ５９７．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0386】

（実施例５６）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−ベンジル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート

【0387】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【0388】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５１〜２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．８８〜４．２３（ｍ、２２Ｈ）、４．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．０８〜５．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ６０３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0389】

（実施例５７）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−ベンジル５−（１−（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メチルチオウレイド）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート

【0390】

【化132】

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【0391】

実施例５６の生成物から、実施例２８と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．２６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．５７〜４．２８（ｍ、２７Ｈ）、４．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．１３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３６（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）、７．７５〜７．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₃Ｈ₄₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓ：ｍ／ｚ ６７６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0392】

（実施例５８）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−４−シアノベンジル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0393】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0394】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５５〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０８〜４．２８（ｍ、２２Ｈ）、４．６０〜５．０３（ｍ、２Ｈ）、５．０８〜５．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ６２８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0395】

（実施例５９）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−３−シアノベンジル５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0396】

【化134】

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【0397】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５３〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜４．２８（ｍ、２２Ｈ）、４．６７〜４．９６（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．４９〜７．７５（ｍ、５Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ６２８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0398】

（実施例６０）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−３−メトキシベンジル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート

【0399】

【化135】

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【0400】

実施例３９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５５〜２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．６４〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、３．０７〜４．１３（ｍ、２５Ｈ）、４．６３〜４．９６（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０〜６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₂Ｈ₃₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ６３３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0401】

（実施例６１）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシベンジル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート

【0402】

【化136】

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【0403】

４−メトキシベンジルアルコール（７．０５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１２．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（アセトニトリル（０．３ｍＬ）中）及びＤＣＭ（０．３ｍＬ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１．９５５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、実施例１（２３．４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、水性ＮａＨＣＯ₃溶液とＤＣＭとの間で分画し、分離して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：８％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．６４〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９４〜３．４５（ｍ、８Ｈ）、３．５５〜４．２０（ｍ、１７Ｈ）、４．７６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．０４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₂Ｈ₃₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆：ｍ／ｚ ６３３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0404】

（実施例６２）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート

【0405】

【化137】

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【0406】

実施例６１と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．２６（ｓ、６Ｈ）、１．５５〜１．９１（ｍ、３Ｈ）、２．１２〜２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９３〜４．３４（ｍ、２４Ｈ）、４．６３〜５．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₄₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆：ｍ／ｚ ５９９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0407】

（実施例６３）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−アセトアミドエチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0408】

【化138】

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【0409】

実施例６１と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５６〜２．０４（ｍ、７Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１０〜４．２７（ｍ、２４Ｈ）、４．６１〜５．０４（ｍ、２Ｈ）、６．１３〜６．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６４〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₆：ｍ／ｚ ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0410】

（実施例６４）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−イソブチル５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート

【0411】

【化139】

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【0412】

実施例１（０．１ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６ｍＬ）溶液に、０℃で、イソブチルクロロホルメート（０．０８６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は０℃で３０分間、及び室温で一晩攪拌した。反応物は、飽和水性ＮａＨＣＯ₃溶液を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：５％メタノール（ＤＣＭ溶液）、次に５％ ７Ｎ ＮＨ₃含有メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、白色固体として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．５７〜１．９９（ｍ、７Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０８〜３．５６（ｍ、１０Ｈ）、３．５６〜４．００（ｍ、９Ｈ）、４．０１〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５７〜５．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₃₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５６９．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0413】

（実施例６５）
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−オン。

【0414】

【化140】

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【0415】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−シンナモイル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。中間体１（０．１１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０５３８ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化シンナモイル（４５．２６ｍｇ、０．２６６ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で２日間攪拌した。反応混合物に食塩水を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：６０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶液））で精製して、黄色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３２〜１．４４（ｍ、９Ｈ）、１．８５〜１．９７（ｍ、３Ｈ）、２．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０〜４．３６（ｍ、７Ｈ）、４．６３〜５．０５（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５８５．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0416】

工程Ｂ．（Ｅ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−オン表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂：ｍ／ｚ ４８５．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0417】

工程Ｃ．（Ｅ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−オン。表題の化合物は、黄色ゲルとして、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５３〜２．１５（ｍ、５Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０７〜４．１５（ｍ、１９Ｈ）、４．６１〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５９９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0418】

以下の表題化合物は、同様な手順を使用して合成された。

【0419】

（実施例６６）
１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン。

【0420】

【化141】

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【0421】

実施例６５と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５３〜１．９６（ｍ、５Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０５〜４．１７（ｍ、１９Ｈ）、４．５８〜５．０６（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５１１．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0422】

（実施例６７）
１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン。

【0423】

【化142】

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【0424】

実施例６５と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５４〜１．９１（ｍ、５Ｈ）、２．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．４６〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８７〜４．１５（ｍ、２１Ｈ）、４．５９〜５．０４（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₂Ｈ₃₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ６０１．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0425】

（実施例６８）
１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−フェノキシエタノン。

【0426】

【化143】

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【0427】

実施例６５と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．４９〜１．９２（ｍ、５Ｈ）、２．１３〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０４〜４．１０（ｍ、１９Ｈ）、４．５３〜５．０６（ｍ、４Ｈ）、６．８２〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ６０３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0428】

（実施例６９）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−ベンゾイル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。

【0429】

【化144】

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【0430】

実施例６５と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．７９〜２．３２（ｍ、５Ｈ）、２．７５〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２５〜４．２０（ｍ、１７Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、５Ｈ）、８．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５７３（Ｍ＋Ｈ）。

【0431】

（実施例７０）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（オキサゾールｅ−２−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。

【0432】

【化145】

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【0433】

実施例６５と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．７５〜２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０９〜３．６０（ｍ、１１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜４．６２（ｍ、８Ｈ）、４．８０〜４．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）。

【0434】

（実施例７１）
イソオキサゾール−５−イル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン。

【0435】

【化146】

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【0436】

実施例６５と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８０〜２．３５（ｍ、５Ｈ）、２．８５〜３．００（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．８５（ｍ、１１Ｈ）、３．９２〜４．４０（ｍ、９Ｈ）、４．８４〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、９．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）。

【0437】

（実施例７２）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（オキサゾールｅ−４−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。

【0438】

【化147】

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【0439】

実施例６５と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８４〜２．３８（ｍ、５Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８〜４．５７（ｍ、２０Ｈ）、４．８８〜５．１２（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）。

【0440】

（実施例７３）
１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロプ−２−イン−１−オン。

【0441】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0442】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−プロピオロイル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート中間体１（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、プロピオール酸（２３．４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７．０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２．２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＡＣ（４２．２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。反応物は食塩水を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：８０％ ＥｔＯａｃ（ヘキサン溶液）〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）。

【0443】

工程Ｂ．１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロプ−２−イン−１−オン。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂：ｍ／ｚ ４０７（Ｍ＋Ｈ）。

【0444】

工程Ｃ．１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロプ−２−イン−１−オン。表題の化合物は、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．７５〜２．２５（ｍ、５Ｈ）、２．８３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０８〜４．３３（ｍ、２１Ｈ）、４．７４〜４．９４（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）。

【0445】

以下の表題化合物は、同様な手順を使用して合成された。

【0446】

（実施例７４）
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ブタ−２−エン−１−オン。

【0447】

【化149】

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【0448】

実施例７３と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５２〜１．９６（ｍ、５Ｈ）、２．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０９〜３．６０（ｍ、１０Ｈ）、３．６１〜４．１８（ｍ、９Ｈ）、４．５８〜５．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７０〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₆Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５９１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0449】

（実施例７５）
Ｎ−（２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキシエチル）アセトアミド。

【0450】

【化150】

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【0451】

実施例７３と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ ０．２５〜０．７８（ｍ、５Ｈ）、１．２２〜１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜２．７６（ｍ、２６Ｈ）、３．２９〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）。

【0452】

（実施例７６）
２−（Ｄｉメチルアミノ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン。

【0453】

【化151】

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【0454】

実施例７３と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ ０．２７〜０．８１（ｍ、５Ｈ）、１．２９〜１．５７（ｍ、７Ｈ）、１．６７〜３．０３（ｍ、２２Ｈ）、３．３０〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）。

【0455】

（実施例７７）
３−（ジメチルアミノ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン。

【0456】

【化152】

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【0457】

実施例７３と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ ０．２７〜０．７９（ｍ、５Ｈ）、１．２３〜２．８１（ｍ、３１Ｈ）、３．２９〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₄₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋Ｈ）。

【0458】

（実施例７８）
４−（ジメチルアミノ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ブタン−１−オン。

【0459】

【化153】

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【0460】

実施例７３と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８９〜２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．４６〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、７Ｈ）、３．１３〜４．３２（ｍ、２４Ｈ）、４．９４〜５．０８（ｍ、２Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋Ｈ）。

【0461】

（実施例７９）
１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン。

【0462】

【化154】

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【0463】

実施例７３と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．５３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５〜２．３６（ｍ、１０Ｈ）、２．８１〜３．１４（ｍ、５Ｈ）、３．３４〜４．３４（ｍ、２４Ｈ）、５．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、８．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ６０８（Ｍ＋Ｈ）。

【0464】

（実施例８０）
１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−モルフォリノプロパン−１−オン。

【0465】

【化155】

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【0466】

実施例７３と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８２〜２．３５（ｍ、５Ｈ）、２．８１〜４．３４（ｍ、３３Ｈ）、４．９７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅：ｍ／ｚ ６１０（Ｍ＋Ｈ）。

【0467】

（実施例８１）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（チアゾールｅ−２−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。

【0468】

【化156】

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【0469】

実施例７３と同様に調整したが、ＥＤＡＣの代わりにＰｙＢＯＰを使用した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．７８〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．８１〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．８４（ｍ、１２Ｈ）、３．９１〜４．３１（ｍ、７Ｈ）、４．４５〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．８４〜５．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７９〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓ：ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋Ｈ）。

【0470】

（実施例８２）
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４，４−ジメチルペント−２−エン−１−オン。

【0471】

【化157】

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【0472】

出発物質として実施例１の生成物を使用して、実施例６５の工程Ａと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．０８（ｓ、９Ｈ）、１．５２〜１．９７（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０８〜４．２０（ｍ、１８Ｈ）、４．５７〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５７９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0473】

以下の表題化合物は、同様な手順を使用して合成された。

【0474】

（実施例８３）
２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキシエチルアセテート

【0475】

【化158】

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【0476】

実施例８２と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５１〜２．０１（ｍ、５Ｈ）、２．１０〜２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．４５〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜４．１６（ｍ、１９Ｈ）、４．４９〜５．０４（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆：ｍ／ｚ ５６９．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0477】

（実施例８４）
２−メトキシ−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン

【0478】

【化159】

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【0479】

実施例８２と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５３〜１．９３（ｍ、５Ｈ）、２．１４〜２．８３（ｍ、４Ｈ）、３．０２〜４．１７（ｍ、２２Ｈ）、４．５８〜５．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５４１．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0480】

（実施例８５）
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン

【0481】

【化160】

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【0482】

実施例８２と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．１３〜１．３２（ｍ、９Ｈ）、１．５５〜１．９５（ｍ、６Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０７〜３．５７（ｍ、１０Ｈ）、３．６７〜４．１３（ｍ、１０Ｈ）、４．６１〜５．０４（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₄₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0483】

（実施例８６）
３−シクロプロピル−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロプ−２−イン−１−オン。

【0484】

【化161】

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【0485】

実施例７３の工程Ａと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．７８〜０．９９（ｍ、４Ｈ）、１．３１〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．８０〜４．１９（ｍ、１９Ｈ）、４．７２〜４．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５６１．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0486】

以下は、同様な手順を使用して合成された。

【0487】

（実施例８７）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−オキシエチル）カルバメート

【0488】

【化162】

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【0489】

実施例８２と同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₆：ｍ／ｚ ６２６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0490】

（実施例８８）
（Ｅ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン

【0491】

【化163】

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【0492】

実施例８２と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．７６〜２．２７（ｍ、８Ｈ）、２．８５（ｓ、１Ｈ）、３．０６〜４．０８（ｍ、２６Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７８〜５．００（ｍ、２Ｈ）、６．６８〜６．７９（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₄₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ６０６（Ｍ＋Ｈ）。

【0493】

中間体７
（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン

【0494】

【化164】

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【0495】

実施例７３と同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₅Ｈ₄₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₆：ｍ／ｚ ６５６（Ｍ＋Ｈ）。

【0496】

中間体８
（Ｅ）−３−（３−メトキシフェニル）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロプ−２−エン−１−オン

【0497】

【化165】

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【0498】

実施例７３と同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₅Ｈ₄₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₆：ｍ／ｚ ６５６（Ｍ＋Ｈ）。

【0499】

（実施例８９）
４−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）安息香酸

【0500】

【化166】

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【0501】

中間体７（１２０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）に溶液に、０．１ＭのＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を弱還流で５時間加熱した。室温まで冷却した後、溶剤を蒸発させて除去し、残留物をＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ個体を得た。次いで、これに１Ｎ水性ＨＣｌ溶液を加えて、蒸発乾固させることを３サイクル行って、ＨＣＬ塩に変換した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ．、２Ｈ）、３．２３〜３．５９（ｍ、１０Ｈ）、３．６４〜４．１３（ｍ、８Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．７５〜４．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、５Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₆：ｍ／ｚ ６４２（Ｍ＋Ｈ）。

【0502】

（実施例９０）
３−（（Ｅ）−３−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）安息香酸

【0503】

【化167】

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【0504】

表題の化合物は、中間体８を使用して実施例８９と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．７４〜２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．７９〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２６〜４．３７（ｍ、１９Ｈ）、４．７０〜４．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₆：ｍ／ｚ ６４２（Ｍ＋Ｈ）。

【0505】

（実施例９１）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0506】

【化168】

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【0507】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（メチルスルホニル）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。中間体１（０．１１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０３４４ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．０１８８ｍＬ、０．２４２ｍｏｌ）を加えた。混合物は０℃で３０分間、及び室温で一晩攪拌した。反応混合物は食塩水を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：６０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶液））で精製して、黄色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．１４〜１．５５（ｍ、９Ｈ）、１．６７〜２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．２７〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．９３（ｍ、１０Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４〜５．０１（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅Ｓ：ｍ／ｚ ５５５．５（Ｍ＋Ｎａ）
工程Ｂ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ４３３．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0508】

工程Ｃ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。表題の化合物は、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５１〜２．０４（ｍ、５Ｈ）、２．１６〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５３〜２．８８（ｍ、６Ｈ）、３．０５〜４．３２（ｍ、１６Ｈ）、４．６５〜５．０１（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅Ｓ：ｍ／ｚ ５４７．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0509】

以下の表題化合物は、同様な手順を使用して合成された。

【0510】

（実施例９２）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（ベンジルスルホニル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0511】

【化169】

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【0512】

表題の化合物は、実施例９１と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５４〜１．８８（ｍ、５Ｈ）、２．１８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８３〜３．１４（ｍ、３Ｈ）、３．１９〜３．９６（ｍ、１４Ｈ）、３．９９〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．４５〜４．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅Ｓ：ｍ／ｚ ６２３．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0513】

（実施例９３）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（フェネチルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0514】

【化170】

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【0515】

表題の化合物は、実施例９１と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５９〜１．９８（ｍ、５Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０４〜４．１３（ｍ、２２Ｈ）、４．６３〜４．９２（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅Ｓ：ｍ／ｚ ６３７．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0516】

（実施例９４）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−シクロプロピル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0517】

【化171】

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【0518】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−シクロプロピル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。中間体１（０．１２１３ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、（１−エトキシシクロプロポキシ）−トリメチルシラン（０．０８１３ｍＬ、０．４ｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０．６２ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１５３ｍＬ、２．６６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は還流で一晩加熱した。反応混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ₃溶液を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：５％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．３９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．３１〜１．４６（ｍ、１１Ｈ）、１．６５〜１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．１５〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７７〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４〜４．８４（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0519】

工程Ｂ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−２−シクロプロピルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ：ｍ／ｚ ３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0520】

工程Ｃ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−シクロプロピル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。表題の化合物は、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．２６〜０．４７（ｍ、４Ｈ）、０．９８〜１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．４６〜１．８０（ｍ、６Ｈ）、２．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．４３〜４．１５（ｍ、１９Ｈ）、４．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0521】

（実施例９５）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−シクロプロピル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン

【0522】

【化172】

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【0523】

表題の化合物は、実施例９４と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．１９〜０．４０（ｍ、４Ｈ）、１．３８〜１．７８（ｍ、７Ｈ）、２．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３９（ｄｔ、Ｊ＝９．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０〜２．９１（ｍ、６Ｈ）、３．１２〜３．４４（ｍ、７Ｈ）、３．５２〜４．０１（ｍ、５Ｈ）、４．６６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．１３〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．４１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₃：ｍ／ｚ ５０８．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0524】

（実施例９６）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−イソプロピル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0525】

【化173】

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【0526】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−イソプロピル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメートＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１（０．１１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びアセトン（１９．５μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間攪拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０７６．９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃溶液を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：８％ ＭｅＯＨ（ＤＣＭ溶液））で精製して、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．９５〜１．１２（ｍ、６Ｈ）、１．３１〜１．４７（ｍ、９Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８〜４．９３（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0527】

工程Ｂ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−２−イソプロピルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例９３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ：ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0528】

工程Ｃ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−イソプロピル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。表題の化合物は、無色ゲルとして実施例９３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．９３〜１．１４（ｍ、６Ｈ）、１．５２〜１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１２〜２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．４９〜２．８８（ｍ、５Ｈ）、３．０２〜３．６７（ｍ、１０Ｈ）、３．７５〜４．１３（ｍ、４Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ５１１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0529】

（実施例９７）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0530】

【化174】

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【0531】

表題の化合物は、実施例９６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．４９〜１．８８（ｍ、５Ｈ）、２．１５〜２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．５６〜２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．９３〜３．５８（ｍ、９Ｈ）、３．６２〜４．１２（ｍ、５Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ４８３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0532】

（実施例９８）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−エチル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0533】

【化175】

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【0534】

表題の化合物は、実施例９６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ ０．９８〜１．２１（ｍ、３Ｈ）、１．４８〜１．９７（ｍ、５Ｈ）、２．１２〜２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．５８〜２．９２（ｍ、４Ｈ）、３．０４〜４．２１（ｍ、１５Ｈ）、４．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0535】

（実施例９９）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（オキセタン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0536】

【化176】

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【0537】

表題の化合物は、実施例９６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５４〜１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．９１〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３２〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６７〜３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．２１〜４．１２（ｍ、１３Ｈ）、４．５０〜５．００（ｍ、６Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ５２５．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0538】

（実施例１００）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（オキセタン−３−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン

【0539】

【化177】

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【0540】

表題の化合物は、実施例９６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５１〜１．９３（ｍ、６Ｈ）、２．１１〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１６〜３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．８５〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９９〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．９５（ｍ、６Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．５１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄：ｍ／ｚ ５２４．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0541】

（実施例１０１）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−ベンジル−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0542】

【化178】

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【0543】

表題の化合物は、実施例９６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．４７〜２．０６（ｍ、６Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９〜２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．７１〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．２３〜３．７３（ｍ、１０Ｈ）、３．７４〜４．０１（ｍ、３Ｈ）、４．０２〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．１８〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0544】

（実施例１０２）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フェネチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。

【0545】

【化179】

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【0546】

表題の化合物は、実施例９６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５３〜１．９０（ｍ、５Ｈ）、２．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３０〜２．９６（ｍ、１０Ｈ）、２．９６〜３．７１（ｍ、１０Ｈ）、３．７６〜４．２２（ｍ、４Ｈ）、４．７６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．１３〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0547】

（実施例１０３）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（３−フェニルプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。

【0548】

【化180】

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【0549】

表題の化合物は、実施例９６と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５２〜１．９０（ｍ、８Ｈ）、２．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３０〜２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．４９〜２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．００〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．４１（ｍ、６Ｈ）、３．５０〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７９〜４．１３（ｍ、４Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．１５〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₂Ｈ₄₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ５８７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0550】

（実施例１０４）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。

【0551】

【化181】

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【0552】

表題の化合物は、実施例９６と同様に調整した。少なくとも４つのジアステレオ異性体の混合物である。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３６〜２．０７（ｍ、８Ｈ）、２．１４〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜３．２０（ｍ、６Ｈ）、３．２３〜３．６９（ｍ、１４Ｈ）、３．８２〜４．１６（ｍ、６Ｈ）、４．６８〜４．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₄₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５８３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0553】

（実施例１０５）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メタノン。

【0554】

【化182】

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【0555】

表題の化合物は、実施例９６と同様に調整した。少なくとも４つのジアステレオ異性体の混合物である。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．４８〜２．０５（ｍ、８Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜３．０５（ｍ、６Ｈ）、３．２０〜４．１６（ｍ、２０Ｈ）、４．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．５０（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅：ｍ／ｚ ５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0556】

（実施例１０６）
２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド

【0557】

【化183】

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【0558】

工程Ａ．２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）酢酸中間体１（０．２２ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸一水和物（０．１３６ｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（０．８ｇ）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．２１６ｇ、０．９６８ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で一晩攪拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加えてクエンチし、分離し、ＤＣＭで抽出して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。蒸発させて粗生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0559】

工程Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキシエチル）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。工程Ａの生成物（３７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．０４３３ｍＬ、０．０８６６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）、ＥＤＡＣ（１８ｍｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９．５１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２５２ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で、週末にわたって攪拌した。反応物に食塩水を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：８％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、黄色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．２９〜１．４３（ｍ、９Ｈ）、１．７５〜２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．２０〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．８６〜３．００（ｍ、４Ｈ）、３．０５〜３．２２（ｍ、６Ｈ）、３．６０〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９〜４．９２（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0560】

工程Ｃ．２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂：ｍ／ｚ ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0561】

工程Ｄ．２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。表題の化合物は、無色ゲルとして実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５４〜１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．５２〜２．８６（ｍ、５Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．０６〜３．４４（ｍ、１１Ｈ）、３．４８〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３〜３．９７（ｍ、３Ｈ）、４．００〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５５４．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0562】

（実施例１０７）
メチル２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アセテート

【0563】

【化184】

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【0564】

工程Ａ．メチル２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アセテート。実施例１０６の工程Ａの生成物（５２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液は、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、０．３０４ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒の除去後、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３１〜１．４６（ｍ、９Ｈ）、１．６４〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．２０〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．９５（ｍ、６Ｈ）、４．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５３〜４．９４（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0565】

工程Ｂ．メチル２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アセテート。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0566】

工程Ｃ．メチル２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アセテート表題の化合物は、無色ゲルとして実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．８５〜２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．１９〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．８２（ｍ、４Ｈ）、３．０６〜３．４９（ｍ、１２Ｈ）、３．５６〜３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．８０〜４．０６（ｍ、４Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０〜５．００（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅：ｍ／ｚ ５４１．５（Ｍ＋Ｈ）。

【0567】

（実施例１０８）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フェニルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0568】

【化185】

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【0569】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−フェニル−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。トルエン（６ｍＬ）中の中間体１（１３３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２８．９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ミリスチン酸（１１．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、及び酢酸銅（５２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の混合物を２日間室温で攪拌し、トルエン（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。ろ液は飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過して蒸発乾固させ、透明な油として粗生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）。

【0570】

工程Ｂ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−２−フェニルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ：ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）。

【0571】

工程Ｃ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フェニルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。表題の化合物は、無色ゲルとして実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．８９〜２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０８〜３．５９（ｍ、１６Ｈ）、３．７６〜４．０８（ｍ、５Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６〜６．８１（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃：ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）。

【0572】

（実施例１０９）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−フェニルオクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0573】

【化186】

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【0574】

密閉管内の実施例１（３２ｍｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（１３．９ｍｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）（ＴＥＡ（０．０３８５ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）中）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。溶剤を蒸発させて除去した後、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：５％ ７Ｎ ＮＨ₃含有メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５５〜２．０１（ｍ、５Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．６７（ｍ、１１Ｈ）、３．７７〜４．１２（ｍ、７Ｈ）、４．６３〜５．００（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃：ｍ／ｚ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0575】

（実施例１１０）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（チアゾール−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0576】

【化187】

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【0577】

密閉管内のエタノール（１ｍＬ）中の実施例１（ＨＣｌ塩、３２ｍｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（１３．６２ｍｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３８５ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（１．６１ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で６日間加熱した。水性ワークアップの後、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：５％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５０〜１．９３（ｍ、５Ｈ）、２．１２〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜４．１９（ｍ、１７Ｈ）、４．６４〜５．０１（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ５５２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0578】

（実施例１１１）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。

【0579】

【化188】

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【0580】

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２１．３６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８４ｍＬ、１．０６７ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒＯＰ（９９．５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間攪拌した後、実施例１（ＨＣｌ塩、５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は５０℃にて一晩撹拌した。水性ワークアップの後、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：６％ ７Ｎ ＮＨ₃含有メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．５５〜１．９６（ｍ、８Ｈ）、２．１２〜２．２７（５、３Ｈ）、２．３０〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１〜３．５６（ｍ、１０Ｈ）、３．７７〜３．９７（ｍ、５Ｈ）、４．０１〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．６５〜５．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₄：ｍ／ｚ ５５１（Ｍ＋Ｈ）。

【0581】

（実施例１１２）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0582】

【化189】

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【0583】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。中間体１（０．１１４ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２５３ｍｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２−ブロモエチルイソチオシアネート（５０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物は食塩水を加えてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、蒸発乾固させ、褐色固体として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ５４０（Ｍ＋Ｈ）。

【0584】

工程Ｂ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノンジトリフルオロアセテート。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₅ＯＳ：ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）。

【0585】

工程Ｃ．（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン。表題の化合物は、黄色ゲルとして、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８０〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０９〜２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．９４〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．７５（ｍ、１３Ｈ）、３．８０〜４．３２（ｍ、１１Ｈ）、４．８５〜５．０５（ｍ、２Ｈ）、８．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃Ｓ：ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋Ｈ）。

【0586】

（実施例１１３）
（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−イル）（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン

【0587】

【化190】

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【0588】

表題の化合物は、実施例１１２と同様であるが、工程Ａで２−ブロモエチルイソチアシアネートの代わりに２−ブロモエチルイソシアネートを使用して調整した。生成物は白色塩として分離した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８２−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．０６〜２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．７９〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜４．３０（ｍ、２３Ｈ）、４．７８〜５．１２（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．１０〜９．２４（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄：ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）。

【0589】

（実施例１１４）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルバルデヒド。

【0590】

【化191】

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【0591】

密閉管内のギ酸エチル（１ｍＬ）中の実施例１（７０．２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：８％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、黄色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５０〜１．９７（ｍ、５Ｈ）、２．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９２〜３．５１（ｍ、１１Ｈ）、３．５９〜４．１６（ｍ、８Ｈ）、４．６１〜５．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０８〜８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0592】

（実施例１１５）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ，Ｅ）−Ｎ’−シアノ−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド。

【0593】

【化192】

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【0594】

密閉管内のｉ−ＰｒＯＨ（１．２ｍＬ）中の実施例１（ＨＣｌ塩、５０ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムジシアナミド（１０．３２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）（水５％）の混合物をアルゴンでフラッシュして、１２０℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、濾過して蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：１０％ ７Ｎ ＮＨ₃含有メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５４〜１．９２（ｍ、５Ｈ）、２．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０７〜４．２３（ｍ、１９Ｈ）、４．６６〜４．９６（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₇Ｏ₃：ｍ／ｚ ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0595】

（実施例１１６）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ，Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド

【0596】

【化193】

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【0597】

工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート。アルゴン気流内の密閉管内のエタノール（１．２ｍＬ）中の実施例２の工程Ａの生成物（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４３．４８ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。溶剤を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃと食塩水との間に画分し、分離して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：８％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して白色固体として生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３０〜１．４５（ｍ、９Ｈ）、１．７０〜１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．２８〜３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．６５〜３．８９（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４〜４．９３（ｍ、５Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₄：ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）。

【0598】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ，Ｅ）−５−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド。表題の化合物は、ＴＦＡ塩として、実施例１３の工程Ｂと同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂：ｍ／ｚ ４１３．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0599】

工程Ｃ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ，Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド。表題の化合物は、無色ゲルとして実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５３〜１．９１（ｍ、６Ｈ）、２．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９５〜３．５８（ｍ、１４Ｈ）、３．６７〜３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．００〜４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．６３〜４．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₄：ｍ／ｚ ５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0600】

（実施例１１７）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボニトリル

【0601】

【化194】

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【0602】

アセトニトリル（１ｍＬ）中の実施例１（０．０５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７．７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化シアン（アセトニトリル中５Ｍ、０．０２１３ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：８％メタノール（ＤＣＭ溶液））で精製して、無色ゲルとして実施例１１７を得た。

【0603】

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．１５〜１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．２２〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０６〜４．２２（ｍ、１８Ｈ）、４．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃：ｍ／ｚ ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0604】

中間体９
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキソ−６ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート

【0605】

【化195】

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【0606】

工程Ａ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３ａ−メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２，３ａ（１Ｈ）−ジカルボキシレート。中間体１の工程Ｄの生成物（１．３１４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３ｍＬ、２１．５８３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．５５９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。反応は、０．５Ｎの水性塩酸を加えてクエンチした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：２０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶液））で精製して、無色ゲルとして生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３６〜１．５５（ｍ、１８Ｈ）、１．８３〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．４９〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．８１〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆：ｍ／ｚ ７９１（２Ｍ＋Ｈ）。

【0607】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３ａ−メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２，３ａ（１Ｈ）−ジカルボキシレート及び（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル３ａ−メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２，３ａ（１Ｈ）−ジカルボキシレート。工程Ａの生成物Ａ（０．１７ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．５ｍＬ）溶液に、ＲｕＣｌ₃（１．８３４ｍｇ、０．００８８４ｍｍｏｌ）を加えてから、続いて臭素酸ナトリウム（０．１ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．２ｍＬ）を加えた。得られた二相の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａ₂Ｓ₂ＳＯ₃、食塩水で洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：２０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶液））で精製して、無色ゲルとして２つの異性体の混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₉Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₇：ｍ／ｚ ８１９．２（２Ｍ＋Ｈ）。

【0608】

工程Ｃ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸、及び（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸。工程Ｂの生成物（０．４６ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）溶液に６Ｎ ＫＯＨ溶液（０．５７７ｍＬ、３．４６３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。濃縮後、残留物は、冷却した１Ｎ塩酸で酸化し、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、蒸発乾固させて、混合物として粗生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₇：ｍ／ｚ ５６９．３（２Ｍ＋Ｈ−２Ｂｏｃ）

【0609】

工程Ｄ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキソ−６ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、及び（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキソ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。工程Ｃの生成物（０．３７ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンジヒドロクロリド（０．３１８ｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３２７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．２４ｇ、１．２５１ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．２６ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。反応は、食塩水を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：４０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン溶液））で精製して、無色ゲルとして中間体９（極性がより低い画分）及び中間体１０（極性画分）を得た。９のスペクトル：¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３５（ｂｒ．ｓ．、９Ｈ）、１．４６〜１．５８（ｍ、９Ｈ）、１．８４（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．００〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．７６〜４．２０（ｍ、６Ｈ）、４．５２〜５．０２（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆：ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ−Ｂｏｃ）

【0610】

中間体１０
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキソ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート。

【0611】

【化196】

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【0612】

表題の化合物は、中間体９の手順の記載どおりに調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．３０〜１．４５（ｍ、１８Ｈ）、１．８４（ｓ、１Ｈ）、２．２１〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、３．０３〜３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．５６〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜４．３４（ｍ、３Ｈ）、４．５２〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜４．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆：ｍ／ｚ ４６９．２（Ｍ−Ｂｏｃ）

【0613】

（実施例１１８）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン

【0614】

【化197】

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【0615】

工程Ａ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−アミノ−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン。表題の化合物は、中間体１０から、実施例１３の工程Ｂと同様にＴＦＡ塩として調整した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂：ｍ／ｚ ３６９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0616】

工程Ｂ．（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン。表題の化合物は、実施例１３の工程Ｃと同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．２５（ｓ、２Ｈ）、１．６３（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０４〜３．７４（ｍ、１３Ｈ）、３．８９〜４．３１（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ４８３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0617】

（実施例１１９）
（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−５−（（（３Ｓ^*，４Ｓ^*）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６ａ−（３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン。

【0618】

【化198】

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【0619】

表題の化合物は、中間体９から、実施例１１８と同様に調整した。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ １．５８〜１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．９１〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜３．４５（ｍ、９Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７〜４．１８（ｍ、６Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄：ｍ／ｚ ４８３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0620】

実施例１２０：インビトロでの生物学的データ
本発明の化合物を用い、代表的な種々の生物学的試験を実施した。

【0621】

これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。

【0622】

ＴＨＰ−１細胞ヒト単球性細胞株ＴＨＰ−１細胞のＭＣＰ−１受容体結合アッセイは、アメリカ培養細胞系統保存機関（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．，ＵＳＡ）から得られた。３７℃の加湿５％ ＣＯ₂雰囲気中で、１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｍｅｄｉｕｍ−細胞培養用増殖培地）でＴＨＰ−１細胞を増殖させた。細胞密度を０．５×１０⁶細胞数／ｍＬの間に維持した。

【0623】

９６ウェルプレートを用い、様々な濃度の、未標識のＭＣＰ−１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．）又は試験化合物のいずれかの存在下で、ＴＨＰ−１細胞を０．５ｎＭの¹²⁵Ｉで標識されたＭＣＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）と共に３０℃にて２時間にわたって培養した。＆次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０を各ウェルに加えた。プレートは、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ，Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ＆ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）で計数した。全ての値からブランク値（緩衝液のみの場合の値）を減じ、薬剤で処置した場合の値をビヒクルで処置した場合の値と比較した。非特異性の結合には１μＭの冷ＭＣＰ−１を使用した。

【0624】

ＣＣＲ２へのＭＣＰ−１結合の阻害に関するＩＣ₅₀の値は、本発明の試験化合物に対して取得された。

【0625】

【表2-1】

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【0626】

【表2-2】

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【0627】

実施例１２１：動物。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに注入した標的１２９Ｓｖ／Ｅｖｂｒｄ胚幹細胞クローンを使用して、マウスＣＣＲ２ノックアウト／ヒトＣＣＲ２ノックインマウスを作製する。ｈＣＣＲ２転写物の発現は、脾臓で行われる定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、及びホモ接合ｈＣＣＲ２ノックインマウスからの血中総ＲＮＡによって確認する。Ｃ５７ＢＬ／６遺伝的背景への戻し交配は、第８世代まで継続した。トランスジェニックマウスを、１２時間の明／１２時間の暗のサイクルを維持する特定の病原体の存在しない温度制御された施設内に収容する。マウスは、水及び食物を自由に摂取できる。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行し、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認される。

【0628】

実施例１２２：マウスのインビボでの細胞遊走アッセイ。
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇにて経口投与する。動物に麻酔をかけて開腹術を施す。小腸の遠位ループ（長さ５ｃｍ）を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトＭＣＰ−１（１ｍｇ／１００ｍＬ無菌ＰＢＳ）又はＰＢＳ単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。２４時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を１００％ ＥｔＯＨ中で短時間固定した後、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。１０ｍｐｋ、Ｐ．Ｏ．ｂｉｄにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が１０％に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。

【0629】

実施例１２３：マウスにおけるチオグリコレート誘発による腹膜炎。
動物にビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストを３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ経口投与する。１時間後、動物に無菌チオグリコレート（２５ｍＬ／ｋｇ、ｉｐ、Ｓｉｇｍａ）を腹腔内注射して腹膜炎を誘導する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。７２時間の時点で、腹膜腔を１０ｍＬの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ Ｔｅｋ ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ＣＣＲ２アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。

【0630】

実施例１２４：ＭＣＰ−１誘発によるマウス気道への単球のリクルートメント。
動物を、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ）で経口処置する。１時間後、動物に４μｇのＭＣＰ−１／無菌生理食塩を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストで１日２回経口処置する。４８時間後、マウスを麻酔溶液（Ｓｌｅｅｐａｗａｙ−ペントバルビタールナトリウム）の腹腔内注射により安楽死させる。３ｍＭのＥＤＴＡを含有する１．４ｍＬの氷冷ＰＢＳを使用して、全気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う。顕微鏡を使用してＢＡＬ洗浄液中の全細胞の計数を行い、Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ Ｔｅｋ ２０００）後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数（単球／マクロファージ及びリンパ球を含む）の変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、阻害率（％）が３０％に達した場合、有効と見なされる。

【0631】

実施例１２５：マウスにおいて高脂肪飼料により誘発された肥満及びインスリン抵抗性。
７週齢時から１０〜２４週間にわたって、およそ６０％のカロリーが脂質（Ｄ−１２４９２；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．）に由来する高脂肪試料により、動物に肥満を誘導する。７週齢までの間、マウスにはカロリーの５％が脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。マウスを、ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニスト（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ）により経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量をＮＭＲ分析装置（Ｂｕｒｋｅｒ ＭｉｎｉＳｐｅｃ）により測定した。３時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン（１．５Ｕ／ｋｇ）の腹腔内ボーラス注射後、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを使用して、注射の前及び注射から１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩（１７時間）の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖（１ｇ／ｋｇ）の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から１５、３０、６０、９０、１２０分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はＣＣＲ２アンタゴニストによる４０日間の処置後、マウスをＣＯ₂により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。

【0632】

実施例１２６：アレルギー性ぜんそくのマウスモデル。
０日目及び５日目に、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の１ｍｇのＩｍｊｅｃｔ（登録商標）に吸収させた１０μｇの鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはＰＢＳ ｉｐを与えた。１２、１６及び２０日目に、ＯＶＡ−免疫化動物を超音波ネブライザーによる０．５％ ＯＶＡエアロゾルの１０分間の吸入によりチャレンジした。対照動物を同様にＰＢＳでチャレンジした。ＯＶＡ感作マウスには、ビヒクル（０．５％ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）又はＣＣＲ２アンタゴニストを９〜２０日目に１日２回、２１日目に１日１回、すなわち屠殺の２時間前に、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇにて経口的に与える。デキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇ）及びモンテルカスト（１ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に与える。２１日目の、ＣＣＲ２化合物の最終投与から２時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Ｂｕｘｃｏ全身プレチスモグラフを使用して測定する。２１日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し（１ｍＬ）、全細胞を計数する。Ｇｉｅｍｓａ染色（Ｈｅｍａ Ｔｅｋ ２０００）後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全ＢＡＬ白血球カウント（及び好酸球カウント）の阻害率を計算する。化合物は、阻害が３０％に達した場合、有効と見なされる。

【0633】

実施例１２７：経口製剤−予想される実施例
経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１〜１１９のいずれかで調製された化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合して、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填した。

【0634】

前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１]
式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

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式中、
Ｒ¹は、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキル、シクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニルであり、前述のシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルが、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＮ、ＮＨ₂、ＮＨ（ＣＨ₃）、Ｎ（ＣＨ₃）₂、又はＯＣＦ₃からなる群から選択される１つの置換基と任意に置換されてもよく、
Ｒ²は、Ｈ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、又はＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ₃であり、
Ｒ³は、

【化2】

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Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）ＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ−Ｒ_aa、−Ｃ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、４，５ジヒドロチアゾリル、４，５ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジル、フリル、又は３−メチル１，２，４オキサジアゾール−５−イルであり、前述の４，５ジヒドロチアゾリル、４，５ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジル、及びフリルが、Ｒ_aaから独立的に選択される最大２つまでの置換基と任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＯＣ_(1〜6)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＰｈ−Ｒ_aa、

【化3】

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フェニル−Ｒ_aa、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、又はチアゾール−２−イルであり、
Ｒ_aaは、Ｈ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣＦ₃、−ＣＯ₂Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又は−ＣＮであり、
Ｒ_bは、ＮＡ¹Ａ²であり、
Ｒ_cは、ＮＡ¹Ａ²、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ¹は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｐｈ−Ｒ_aa、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ−Ｒ_aa、又は
Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
Ａ¹及びＡ²は、それらが結合した窒素と共に、

【化4】

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からなる群から選択される環を形成してもよく、
Ｒ⁴は、ＣＨ₂Ｐｈであり、前述のＰｈが、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＦから選択される最大２つの基で任意に置換され、
Ｒ⁵は、Ｈであるか、あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合した窒素と共に、

【化5】

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からなる群から選択される一対の縮合環を形成し、
Ｒ⁶は、ＣＦ₃、又はＯＣＦ₃であり、
Ｚ¹は、ＣＨ₂、又はＣ＝Ｏであり、
Ｚ²は、ＣＨ₂であるか、あるいは、Ｚ²は、Ｚ¹及びＺ²が両方同時にＣ＝Ｏではない場合はＣ＝Ｏであってもよい、前記化合物、
並びにその製薬上許容できる塩。
［２]
［１］に記載の化合物であって、
Ｒ¹は、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣＨ₃、シクロヘキシル、１−メトキシシクロヘキサ−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、又は３−Ｃ_(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｒ³は、

【化6】

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Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、Ｃ₍₁〜₄₎アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、４，５ジヒドロチアゾリル、４，５ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジル、フリル、又は３−メチル１，２，４オキサジアゾール−５−イルであり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＯＣ_(1〜6)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＰｈ、

【化7】

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フェニル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、又はチアゾール−２−イルであり、
Ｒ_aaは、Ｈ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又は−ＣＮであり、
Ｒ_cは、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ｒ⁴は、ＣＨ₂Ｐｈであり、前述のＰｈが、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、及びＦから選択される最大２つの基で任意に置換され、
Ｒ⁵は、Ｈであるか、あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合した窒素と共に、

【化8】

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からなる群から選択される一対の縮合環を形成する、前記化合物、
並びにその製薬上許容できる塩。
［３]
［２］に記載の化合物であって、
Ｒ¹は、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣＨ₃、３−Ｃ_(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｒ³は、

【化9】

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Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、Ｃ_(3〜6)シクロアルキル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、４，５ジヒドロチアゾリル、４，５ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジル、フリル、又は３−メチル１，２，４オキサジアゾール−５−イルであり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＯＣ_(1〜6)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＰｈ、

【化10】

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フェニル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、又はチアゾール−２−イルであり、
Ｒ_aaは、Ｈ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、又は−ＣＮであり、
Ｒ_bは、

【化11】

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ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、又はＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂であり、
Ｒ_cは、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、又はＣＨ₃であり、
Ａ¹は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｐｈ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
Ａ¹及びＡ²は、それらが結合した窒素と共に、

【化12】

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からなる群から選択される環を形成してもよい、前記化合物、
並びにその製薬上許容できる塩。
［４]
［３］に記載の化合物であって、
Ｒ¹は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、３−Ｃ_(1〜4)アルコキシテトラヒドロピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｒ³は、

【化13】

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Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜3)アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、シクロプロピル、シクロブタニル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキルＣＯ₂Ｃ_(1〜4)アルキル、４，５ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５ジヒドロオキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、又は３−メチル１，２，４オキサジアゾール−５−イルであり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＡ¹Ａ²、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ₁Ａ₂、Ｃ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、ＯＣ_(1〜4)アルキルＮＡ¹Ａ²、Ｃ_(1〜6)アルキル、ＯＣ_(1〜6)アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキル、−ＯＣＨ₂Ｐｈ−ＣＮ、−ＯＣＨ₂Ｐｈ−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＰｈ、

【化14-1】

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フェニル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、又はチアゾール−２−イルであり、
Ａ¹は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキル、Ｐｈ、又はＣ（Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ、Ｃ_(1〜4)アルキルＯＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、Ｈ、Ｃ_(1〜6)アルキルであるか、あるいは、
Ａ¹及びＡ²は、それらが結合した窒素と共に、

【化15】

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からなる群から選択される群を形成してもよい、前記化合物、
並びにその製薬上許容できる塩。
［５]
［４］に記載の化合物であって、
Ｒ¹は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、３−Ｃ_(1〜2)アルコキシテトラヒドロピラン−４−イル、
又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、
Ｒ³は、

【化16】

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Ｈ、−ＣＮ、Ｃ_(1〜3)アルキル、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、シクロプロピル、オキセタン−３−イル、−（ＣＨ₂）_nＰｈ、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、４，５ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５ジヒドロオキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、又は３−メチル１，２，４オキサジアゾール−５−イルであり、
Ｒ_aは、Ｈ、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＮＨＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂−モルホルニル、ＮＨＰｈ、ＮＨＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、−ＣＨ₂ＯＰｈ、−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣ（ＣＨ₃）₃、−ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＮＨＢｏｃ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂Ｐｈ、−ＯＣＨ₂Ｐｈ−ＣＮ、−ＯＣＨ₂Ｐｈ−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｃ_(1〜2)アルキル）₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＯＰｈ、

【化17-1】

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フェニル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、

【化18】

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であり、
Ｒ⁴は、１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ−５−イル、１−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ−５−イル、又は１−（トリフルオロメチル）ベンゾ−５−イルであり、
Ｒ⁵は、Ｈであるか、あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵は、それらが結合した窒素と共に、

【化19】

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からなる群から選択される一対の縮合環を形成する、前記化合物、
並びにその製薬上許容できる塩。
［６]
［１］に記載の化合物であって、

【化20】

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【化21】

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【化22】

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【化23】

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【化24】

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【化25】

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【化26】

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【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【化28】

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【化29】

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【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【化31】

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からなる群から選択される前記化合物、並びにその製薬上許容できる塩。
［７]
［１］に記載の化合物及び製薬上許容できる担体を含む、医薬組成物。
［８]
［１］に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
［９]
［１］に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
［１０]
必要がある患者に治療的に有効な量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための方法。
［１１]
症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善する必要がある被験者に、治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ２介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、ＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連し、又はＭＣＰ−１発現の上昇若しくはＭＣＰ−１過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、前記方法。
［１２]
症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善する必要がある被験者に、治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は改善するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患からなる群から選択される、前記方法。
［１３]
症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善する必要がある被験者に、治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、前記方法。
［１４]
ＩＩ型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する必要がある患者に、治療有効量の［１］に記載の化合物を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する方法。