特許 6207515 イソオキサゾリジン化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6207515

(24)【登録日】2017年9月15日

(45)【発行日】2017年10月4日

(54)【発明の名称】イソオキサゾリジン化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 261/02 20060101AFI20170925BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20170925BHJP

   B01J 31/02 20060101ALI20170925BHJP

   C07B 53/00 20060101ALN20170925BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20170925BHJP

【ＦＩ】

   C07D261/02

   C07D413/06

   B01J31/02 102Z

   B01J31/02 103Z

   !C07B53/00 B

   !C07B61/00 300

【請求項の数】7

【全頁数】27

(21)【出願番号】特願2014-536900(P2014-536900)

(86)(22)【出願日】2013年9月19日

(86)【国際出願番号】JP2013075275

(87)【国際公開番号】WO2014046172

(87)【国際公開日】20140327

【審査請求日】2016年7月6日

(31)【優先権主張番号】特願2012-206320(P2012-206320)

(32)【優先日】2012年9月19日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002093

【氏名又は名称】住友化学株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】504132272

【氏名又は名称】国立大学法人京都大学

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 美由紀

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】竹本 佳司

(72)【発明者】

【氏名】小林 祐輔

(72)【発明者】

【氏名】猪熊 翼

(72)【発明者】

【氏名】谷口 大和

【審査官】 新留 素子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／１１７０６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 BALDWIN, Jack E. et al.，Total synthesis of antitumor agent AT-125, (αS,5S)-α-amino-3-chloro-4,5-dihydro-5-isoxazoleacetic，Journal of the American Chemical Society，１９８１年，Vol.103, No.4，pp.942-943

【文献】 CHEN, Young K. et al.，Enantioselective Organocatalytic Amine Conjugate Addition，Journal of the American Chemical Society，２００６年，Vol.128, No.29，pp.9328-9329

【文献】 NODES, William J. et al.，Enantioselective Intramolecular Michael Addition of Nitronates onto Conjugated Esters: Access to Cyc，Journal of the American Chemical Society，２００９年，Vol.131, No.44，pp.16016-16017

【文献】 INOKUMA, Tsubasa et al.，Organocatalyzed Isomerization of α-Substituted Alkynoates into Trisubstituted Allenoates by Dynamic，ChemCatChem，２０１２年 ３月，Vol.4, No.7，pp.983-985

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１）：

【化1】

（式中、
Ｒは、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＣＯＲ^７または−ＰＯ（ＯＲ^８）（ＯＲ^９）（ここで、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）を示し；
Ｘは、
(1)水素原子、
(2)−ＯＲ^１（式中、Ｒ^１は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）、
(3)−ＮＲ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）を示すか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）、
(4)置換されていてもよい炭化水素基、または
(5)置換されていてもよい複素環基を示す。）
で表される化合物を、水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒の存在下、一般式（２）：

【化2】

（式中の各記号は前記同義である。）
で表される化合物に転換することを特徴とする、一般式（２）で表される化合物の製造方法であって、ここで、水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒における水素結合供与部位が、

【化3】

（式中、
Ｒ^ａは、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＮ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示し；
＊は結合部位を示す。）
で表される部分構造、または

【化4】

（式中、
Ｒ^ａは前記と同義であり；
環Ａは、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルケンを示し；
＊は結合部位を示す。）
で表される部分構造であり、かつ水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒における３級アミンが、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_３−８シクロアルキル基（ここで、Ｃ_１−６アルキルは置換されていてもよい）、環状アミノ基で置換されたＣ_３−８シクロアルキル基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_７−１４アラルキル基（ここで、Ｃ_１−６アルキルは置換されていてもよい）、または置換されていてもよいキヌクリジン基を含む３級アミンである、製造方法。

【請求項2】

３級アミン触媒が、

【化5】

から選択される、請求項１記載の製造方法。

【請求項3】

３級アミン触媒が不斉触媒であり、かつ一般式（２）で表される化合物が、光学活性化合物である、請求項１または２に記載の製造方法。

【請求項4】

Ｒが、式：−ＣＯＯＲ^５（式中、Ｒ^５は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基、または式：−ＳＯ_２Ｒ^６（式中、Ｒ^６は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基である、請求項１記載の製造方法。

【請求項5】

Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_７−１６アラルキル基である、請求項４記載の製造方法。

【請求項6】

Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基である、請求項４記載の製造方法。

【請求項7】

Ｘが、
(1)Ｃ_１−１０アルコキシ基、
(2)Ｃ_６−１４アリールオキシ基、
(3)Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基、
(4)Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_６−１４アリール基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基、または
(5)オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基
である、請求項１記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬合成の中間体として有用なイソオキサゾリジン化合物の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

下記式で表されるアトルバスタチンに代表されるスタチン類はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害し、血中のコレステロール濃度を低下させることが知られており、高脂血症治療薬として広く用いられている。

【0003】

【化1】

【0004】

近年においても、副作用の低減や肝組織移行性の向上を目的として様々なスタチン誘導体の合成研究が活発に行われている。そのスタチン誘導体合成の鍵となる中間体として、

【0005】

【化2】

【0006】

が知られており、その効率的な合成法の開発が今もなお活発に行われている。その１つとして、イソオキサゾリジン化合物を経由するルートが考えられている。イソオキサゾリジン化合物を製造する方法として、例えば、特許文献１、非特許文献１〜３の方法が知られている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】特開２００３−２６１５４４号公報

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Tetrahedron, vol.41, No.22, p5241-5260, 1985

【非特許文献2】J.Am. Chem. Soc., 2006, vol.128, p9328-9329

【非特許文献3】J.Am. Chem. Soc., 2009, vol.131, p9614-9615

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明は、イソオキサゾリジン化合物を収率よく製造できる方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、特定の触媒の存在下、ヒドロキシルアミン化合物を用いた分子内オキサマイケル付加反応により、イソオキサゾリジン化合物を収率よく、製造できることを見出し、発明を完成するに至った。

【0011】

即ち、本発明は以下の通りである。
［１］ 一般式（１）：

【0012】

【化3】

【0013】

（式中、
Ｒは、電子吸引性基を示し；
Ｘは、
(1)水素原子、
(2)−ＯＲ^１（式中、Ｒ^１は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）、
(3)−ＮＲ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）を示すか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）、
(4)置換されていてもよい炭化水素基、または
(5)置換されていてもよい複素環基を示す。）
で表される化合物（以下、化合物（１）ともいう）を、水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒の存在下、一般式（２）：

【0014】

【化4】

【0015】

（式中の各記号は前記同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（２）ともいう）に転換することを特徴とする、一般式（２）で表される化合物の製造方法。
［２］ 水素結合供与部位が、

【0016】

【化5】

【0017】

（式中、
Ｒ^ａは、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＮ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示し；
＊は結合部位を示す。）
で表される部分構造、または

【0018】

【化6】

【0019】

（式中、
Ｒ^ａは前記と同義であり；
環Ａは、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルケンを示し；
＊は結合部位を示す。）
で表される部分構造である、上記［１］記載の製造方法。
［３］ ３級アミン触媒が、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_３−８シクロアルキル基（ここで、Ｃ_１−６アルキルは置換されていてもよい）、環状アミノ基で置換されたＣ_３−８シクロアルキル基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_７−１４アラルキル基（ここで、Ｃ_１−６アルキルは置換されていてもよい）、または置換されていてもよいキヌクリジン基を含む３級アミンである、上記［１］記載の製造方法。
［４］ ３級アミン触媒が、

【0020】

【化7】

【0021】

から選択される、上記［１］記載の製造方法。
［５］ ３級アミン触媒が不斉触媒であり、かつ一般式（２）で表される化合物が、光学活性化合物である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ Ｒが、式：−ＣＯＯＲ^５（式中、Ｒ^５は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基、または式：−ＳＯ_２Ｒ^６（式中、Ｒ^６は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される基である、上記［１］記載の製造方法。
［７］ Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_７−１６アラルキル基である、上記［６］記載の製造方法。
［８］ Ｒ^６が、Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基である、上記［６］記載の製造方法。
［９］ Ｘが、
(1)Ｃ_１−１０アルコキシ基、
(2)Ｃ_６−１４アリールオキシ基、
(3)Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基、
(4)Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_６−１４アリール基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基、または
(5)オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基
である、上記［１］記載の製造方法。

【発明の効果】

【0022】

本発明によれば、イソオキサゾリジン化合物を収率よく製造できる。

【発明を実施するための形態】

【0023】

以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。

【0024】

本明細書中、「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１３アラルキル基等が挙げられる。

【0025】

本明細書中、「Ｃ_１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_１−６アルキル基が好ましく、Ｃ_１−４アルキル基がより好ましい。
本明細書中の「Ｃ_１−６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_１−４アルキル（基）が好ましく、Ｃ_１−２アルキル（基）がより好ましい。

【0026】

本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ(基)」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ_１−４アルコキシ(基)が好ましい。

【0027】

本明細書中、「Ｃ_２−１０アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_２−６アルケニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ_２−６アルケニル（基）」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。

【0028】

本明細書中、「Ｃ_２−１０アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_２−６アルキニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ_２−６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。

【0029】

本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_３−６シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ_３−８シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_３−６シクロアルキル基が好ましい。

【0030】

本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_４−６シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルケン」としては、例えば、２−シクロペンテン、３−シクロペンテン、２−シクロヘキセン、３−シクロヘキセン等が挙げられる。なかでも、Ｃ_４−６シクロアルケンが好ましい。
本明細書中の「Ｃ_３−８シクロアルケニル（基）」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_４−６シクロアルケニル基が好ましい。

【0031】

本明細書中、「Ｃ_４−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ_４−８シクロアルカジエニル（基）」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。

【0032】

本明細書中、「Ｃ_６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_６−１０アリール基が好ましい。

【0033】

本明細書中、「Ｃ_７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_７−１３アラルキル基が好ましい。

【0034】

本明細書中、「複素環基」とは、「芳香族複素環基」又は「非芳香族複素環基」を意味する。

【0035】

本明細書中、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、芳香族性を示す単環式又は多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジニル等の５〜８員の単環式芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、５又は６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。

【0036】

本明細書中、「縮合芳香族複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。

【0037】

本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、芳香族性を示さない単環式又は多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の３〜８員の単環式非芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、５又は６員の単環式非芳香族複素環基が好ましい。

【0038】

本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」とは、上記単環式非芳香族複素環基が、単環式芳香族環（例えば、ベンゼン環、単環式芳香族複素環）または単環式非芳香族環（例えば、シクロアルカン、単環式非芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロフタラジニル等が挙げられる。

【0039】

本明細書中、「環状アミノ基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有してもよい、単環式又は多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式環状アミノ基」としては、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル等の４〜８員の芳香族の単環式環状アミノ基；
アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ヘキサメチレンイミン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等の４〜８員の非芳香族の単環式環状アミノ基が挙げられる。なかでも、５又は６員の芳香族または非芳香族の単環式環状アミノ基が好ましい。
本明細書中、「縮合環状アミノ基」としては、上記単環式環状アミノ基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基、又は該基の部分飽和により得られる基を意味し、例えば、インドール−１−イル、イソインドール−２−イル、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、テトラヒドロキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル等が挙げられる。なかでも、ベンゼン環と縮合した５又は６員の芳香族または非芳香族の単環式環状アミノ基が好ましい。

【0040】

本明細書中、「含窒素複素環」としては、環構成原子として炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有してもよい、単環式又は多環式（縮合）複素環を意味する。
本明細書中、「単環式含窒素複素環」としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール等の４〜８員の芳香族の単環式環状アミノ基；
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン等の４〜８員の非芳香族の単環式環状アミノ基が挙げられる。なかでも、５又は６員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環が好ましい。
本明細書中、「縮合含窒素複素環」としては、上記単環式含窒素複素環が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基、又は該基の部分飽和により得られる基を意味し、例えば、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）、テトラヒドロイソキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、ジヒドロキナゾリン（例、３，４−ジヒドロキナゾリン）、１，１−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン（例、１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾチアジアジン）等が挙げられる。なかでも、ベンゼン環と縮合した５又は６員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環が好ましい。

【0041】

本明細書中、「電子吸引基」としては、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＣＯＲ^７、−ＰＯ（ＯＲ^８）（ＯＲ^９）（ここで、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）等が挙げられる。

【0042】

本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい環状アミノ基」、「置換されていてもよい含窒素複素環」および「置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルケン」の「置換基」としては、以下の置換基Ａが挙げられる。
［置換基Ａ］
Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、複素環基；
ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基（Ｃ_１−６アルキルオキシ基）、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルケニルオキシ基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニルオキシ基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基、複素環オキシ基；
ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_２−６アルケニル−カルボニル基、Ｃ_２−６アルキニル−カルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル−カルボニル基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、複素環カルボニル基；
カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６アルキルオキシ）−カルボニル基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ−カルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニルオキシ−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基；
Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ_２−６アルケニル−カルボニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニル−カルボニルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルケニル−カルボニルオキシ基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニル−カルボニルオキシ基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基；
スルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_２−６アルケニルスルファニル基、Ｃ_２−６アルキニルスルファニル基、Ｃ_３−８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ_３−８シクロアルケニルスルファニル基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニルスルファニル基、Ｃ_６−１４アリールスルファニル基、Ｃ_７−１６アラルキルスルファニル基、複素環スルファニル基；
スルフィノ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_２−６アルケニルスルフィニル基、Ｃ_２−６アルキニルスルフィニル基、Ｃ_３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ_３−８シクロアルケニルスルフィニル基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニルスルフィニル基、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル基、Ｃ_７−１６アラルキルスルフィニル基、複素環スルフィニル基；
スルホ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ_２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ_２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ_３−８シクロアルケニルスルホニル基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニルスルホニル基、Ｃ_６−１４アリールスルホニル基、Ｃ_７−１６アラルキルスルホニル基、複素環スルホニル基；
Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_２−６アルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルスルホニルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニルスルホニルオキシ基、Ｃ_６−１４アリールスルホニルオキシ基、Ｃ_７−１６アラルキルスルホニルオキシ基、複素環スルホニルオキシ基；
アミノ基、モノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_２−６アルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_２−６アルキニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_３−８シクロアルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_４−８シクロアルカジエニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_７−１６アラルキルアミノ基、モノまたはジ−複素環アミノ基；
カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_２−６アルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_２−６アルキニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_３−８シクロアルキルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_３−８シクロアルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_４−８シクロアルカジエニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_６−１４アリールカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_７−１６アラルキルカルバモイル基、モノまたはジ−複素環カルバモイル基；
チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_２−６アルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_２−６アルキニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_３−８シクロアルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_３−８シクロアルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_４−８シクロアルカジエニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_６−１４アリールチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_７−１６アラルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−複素環チオカルバモイル基；
ハロゲン原子；
シアノ基；
ニトロ基；
オキソ基；
チオキソ基；
等が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。上記の置換基は、置換基Ａでさらに置換されていてもよい。

【0043】

以下、式（１）および（２）の各置換基について説明する。
Ｒは、電子吸引性基を示す。
Ｒは、好ましくは、式：−ＣＯＯＲ^５（式中、Ｒ^５は前記と同義である。）で表される基、または式：−ＳＯ_２Ｒ^６（式中、Ｒ^６は前記と同義である。）で表される基である。
Ｒは、より好ましくは、式：−ＣＯＯＲ^５（式中、Ｒ^５は、置換されていてもよい炭化水素基である。）で表される基、または式：−ＳＯ_２Ｒ^６（式中、Ｒ^６は、置換されていてもよい炭化水素基である。）で表される基である。
Ｒは、さらに好ましくは、式：−ＣＯＯＲ^５（式中、Ｒ^５は、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル、tert-ブチル）または置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）である。）で表される基、または式：−ＳＯ_２Ｒ^６（式中、Ｒ^６は、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。）で表される基である。
Ｒは、さらにより好ましくは、式：−ＣＯＯＲ^５（式中、Ｒ^５は、Ｃ_１−４アルキル基（好ましくは、メチル、tert-ブチル）またはＣ_７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）である。）で表される基、または式：−ＳＯ_２Ｒ^６（式中、Ｒ^６は、Ｃ_１−２アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）である。）で表される基である。
Ｒは、さらに一層好ましくは、式：−ＣＯＯＲ^５（式中、Ｒ^５は、メチル、tert-ブチルまたはベンジルである。）で表される基、または式：−ＳＯ_２Ｒ^６（式中、Ｒ^６は、メチルで置換されていてもよいフェニルである。）で表される基である。
Ｒは、特に好ましくは、式：−ＣＯＯＲ^５（式中、Ｒ^５は、メチル、tert-ブチルまたはベンジルである。）で表される基である。

【0044】

Ｘは、
(1)水素原子、
(2)−ＯＲ^１（式中、Ｒ^１は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）、
(3)−ＮＲ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。）を示すか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。）、
(4)置換されていてもよい炭化水素基、または
(5)置換されていてもよい複素環基を示す。

【0045】

Ｒ^１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、tert-ブチル）、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、または置換されていてもよいＣ_７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）である。
Ｒ^１は、より好ましくは、Ｃ_１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、tert-ブチル）、Ｃ_６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）またはＣ_７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）である。

【0046】

Ｒ^２およびＲ^３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、または置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。
Ｒ^２およびＲ^３は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）またはＣ_６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。

【0047】

あるいは、好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、２−オキソピロリジン−１−イル、インドリン−１−イル）を形成する。

【0048】

Ｘは、好ましくは、
(1)Ｃ_１−１０アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、tert-ブトキシ）、
(2)Ｃ_６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(3)Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）、
(4)Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ_６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基（好ましくは、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）、または
(5)オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、２−オキソピロリジン−１−イル、インドリン−１−イル）
である。

【0049】

Ｘは、より好ましくは、
(1)Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、tert-ブトキシ）、
(2)Ｃ_６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(3)Ｃ_７−１３アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）、
(4)Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）およびＣ_６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基（好ましくは、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）、または
(5)オキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合してもよい、５又は６員の環状アミノ基（好ましくは、２−オキソピロリジン−１−イル、インドリン−１−イル）
である。

【0050】

Ｘは、特に好ましくは、メトキシ、tert-ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノまたはインドリン−１−イルである。

【0051】

Ｒ^ａは、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ^ａは、好ましくは、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。
Ｒ^ａは、より好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）である。
Ｒ^ａは、さらに好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されたＣ_１−４アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されたフェニルである。
Ｒ^ａは、さらにより好ましくは、フッ素原子で置換されたＣ_１−４アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されたフェニルである。
Ｒ^ａは、特に好ましくは、トリフルオロメチルで置換されたフェニルである（特に３，５−トリフルオロメチルフェニル）。

【0052】

Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、Ｎ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示す。
Ｙは、好ましくは、ＳまたはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは前記と同義である。）である。
Ｙは、より好ましくは、ＳまたはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環（好ましくは、ジヒドロキナゾリン、１，１−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン）を形成する。）である。
Ｙは、さらに好ましくは、ＳまたはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、オキソ基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合した５又は６員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環（好ましくは、ジヒドロキナゾリン、１，１−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン）を形成する。）である。
Ｙは、特に好ましくは、ＳまたはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、オキソ基で置換された３，４−ジヒドロキナゾリン、または１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾチアジアジンを形成する。）である。

【0053】

環Ａは、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルケンを示す。
環Ａは、好ましくは、置換されていてもよいＣ_４−６シクロアルケン（好ましくは、シクロブテン）である。
環Ａは、より好ましくは、オキソ基で置換されていてもよいＣ_４−６シクロアルケン（好ましくは、シクロブテン）である。
環Ａは、さらに好ましくは、オキソ基で置換されたＣ_４−６シクロアルケン（好ましくは、シクロブテン）である。
環Ａは、特に好ましくは、オキソ基で置換されたシクロブテン（特に２，３−ジオキソ−１−シクロブテン）である。

【0054】

本発明の製造方法では、化合物（１）を、水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒の存在下、化合物（２）に転換する（分子内オキサマイケル付加反応）。

【0055】

「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒」中の水素結合供与部位は特に制限はないが、例えば、

【0056】

【化8】

【0057】

（式中の各記号は前記と同義である。）で表される部分構造、

【0058】

【化9】

【0059】

（式中の各記号は前記と同義である。）で表される部分構造等が挙げられる。

【0060】

好適な部分構造としては、

【0061】

【化10】

【0062】

等が挙げられる。なかでも、収率の点から、

【0063】

【化11】

【0064】

が好ましく、

【0065】

【化12】

【0066】

が特に好ましい。

【0067】

「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒」は３級アミンであって、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_３−８シクロアルキル基（ここで、Ｃ_１−６アルキルは置換されていてもよい）、環状アミノ基で置換されたＣ_３−８シクロアルキル基、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_７−１４アラルキル基（ここで、Ｃ_１−６アルキルは置換されていてもよい）、置換されていてもよいキヌクリジン基等を含む３級アミン基を有する。

【0068】

水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒の好適な具体例としては、

【0069】

【化13】

【0070】

等が挙げられる。なかでも、収率の点から、

【0071】

【化14】

【0072】

が好ましい。

【0073】

このような「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒」の好適な具体例としては、

【0074】

【化15】

【0075】

等が挙げられる。なかでも、収率の点から、

【0076】

【化16】

【0077】

が好ましく、

【0078】

【化17】

【0079】

が特に好ましい。

【0080】

上記の「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒」が不斉触媒であると、化合物（２）は光学活性化合物として得られる。

【0081】

このような光学活性な「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン触媒」の具体例としては、

【0082】

【化18】

【0083】

等が挙げられる。なかでも、収率の点から、

【0084】

【化19】

【0085】

が好ましく、

【0086】

【化20】

【0087】

が特に好ましい。
例えば、不斉触媒として、

【0088】

【化21】

【0089】

を使用した場合、Ｒ体の化合物（２）、即ち、

【0090】

【化22】

【0091】

が得られる。

【0092】

分子内オキサマイケル付加反応において、上記３級アミン触媒の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（１）に対して、通常１〜５０モル％、好ましくは５〜２０モル％である。
分子内オキサマイケル付加反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。当該反応で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；アミド溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、化合物（１）の種類にもよるが、反応性・選択性の点から、ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒が好ましく、特にジクロロメタン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテルが好ましい。
分子内オキサマイケル付加反応は、通常、化合物（１）、上記３級アミン触媒および溶媒を混合する方法により行われる。
分子内オキサマイケル付加反応は、化合物（１）や上記３級アミン触媒の種類にもよるが、好ましくは−２０〜６０℃の範囲内、より好ましくは０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、化合物（１）の種類および反応温度にもよるが、好ましくは０．５〜７２時間、より好ましくは１〜２４時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。

【0093】

原料として使用する化合物（１）は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の方法により製造してもよい。例えば、Ｒが−ＣＯＯＲ^５（式中、Ｒ^５は前記と同義である。）の場合、以下の方法により製造できる（化合物（１ａ））。

【0094】

【化23】

【0095】

（式中、ＣＳＡは１０−カンファースルホン酸を示し、Ｐｈはフェニルを示し、Ｘは前記と同義である。）
また、Ｒが−ＳＯ_２Ｒ^６（式中、Ｒ^６は前記と同義である。）の場合、以下の方法により製造できる（化合物（１ｂ））。

【0096】

【化24】

【0097】

（式中、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを示し、Ｐｈはフェニルを示し、Ｘは前記と同義である。）
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（２）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（２）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことより行うことができる。

【0098】

このような分子内オキサマイケル付加反応によれば、化合物（２）を５０％以上の収率で得ることができる。

【実施例】

【0099】

以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特段の断りがない限り、全ての非水系の反応は、アルゴン雰囲気下、乾燥ガラス容器で行った。溶媒と原料は市販品を精製することなく使用した。カラムクロマトグラフィーはMerckメルクシリカゲル60(230-400 mesh)で行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーはCicaシリカゲル60(spherical/40-100μm)で行った。反応とクロマトグラフィーフラクションはプレコートシリカゲルプレート(Merck Silica Gel 60 F₂₅₄)を用いて分析した。全ての融点は、YANACO MP-500P マイクロ融点測定装置で測定し、補正はしなかった。IRスペクトルはJASCO FT/IR-410で測定した。¹Hおよび¹³C NMRスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として用いて、JEOL AL-400またはJEOL ECP-500で測定した。低分解能および高分解能質量スペクトルは、JEOL JMS-01SG-2またはJMS-HX/HX 110A質量分析計で測定した。エナンチオマー過剰率は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析で決定した。

【0100】

参考例１
（Ｅ）−メチル ５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（ヒドロキシ）アミノ）ペンタ−２−エノエート（１ａ）
ベンジル ヒドロキシカーバメート（１．００ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）および１０−カンファースルホン酸（５６０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、アクロレイン（１．９ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製して、ベンジル ５−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−カルボキシレートを、ベンジル ３−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−カルボキシレートとの混合物として得た（５５１ｍｇ，収率４１％）。この混合物は精製することなく、次の工程で使用した。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.37 (m, 5H), 5.70 (m, 1 H), 5.21 (m, 2H), 4.48 (br, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.26 (m, 2H).
上記の混合物（５００ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、メチル ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（８２０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色油状物の化合物１ａを得た（３１５ｍｇ，収率５０％）。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.34 (m, 5H), 6.92 (dt, J₁ = 15.8 Hz, J₂ = 6.9 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 (br, 1H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 167.0, 157.5, 145.4, 135.7, 128.5, 128.3, 128.0, 122.9, 68.1, 51.5, 48.9, 29.7;
IR (CHCl₃): υ 3345, 2952, 2921, 1725, 1655, 772 cm^-1;
MS (FAB⁺): 280 (MH⁺, 10), 91 (100).

【0101】

実施例１
化合物１ａ（９．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、下記触媒Ｉ〜ＩＩＩ（１０ｍｏｌ％，０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、目的化合物である（Ｒ）−ベンジル ５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（化合物２ａ）を無色油状物として得た。

【0102】

【化25】

【0103】

【化26】

【0104】

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.36 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.98 (m, 1H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 170.4, 157.9, 135.9, 128.6, 128.3, 76.6, 68.0, 51.9, 47.1, 37.9, 33.2;
IR (CHCl₃): υ 2951, 2859, 1723, 1655, 771 cm^-1;
MS (FAB⁺): 280 (MH⁺, 20), 91 (100);
HPLC [Chiralpak IC, ヘキサン/2-プロパノール = 70/30, 1.0 mL/min, λ = 238 nm, 保持時間: (major) 25.5 min (minor) 21.7 min] (71% ee).
化合物２ａの絶対配置の決定のために、この化合物をメチル ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシペンタノエートに変換した。[α]²¹_D +2.5 (c 0.10, MeOH) {lit [α]²¹_D-6.3 (c 1.05, MeOH)}.

【0105】

収率、転化率、ｅｅを表１に示す。

【0106】

【表1】

【0107】

参考例２
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（ヒドロキシ）アミノ）ペンタ−２−エノエート（１ｅ）
参考例１と同様の方法により、化合物１ｅを無色油状物（２３０ｍｇ，収率７１％）として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.45 (br, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.82 (dt, J₁ = 15.8 Hz, J₂ = 6.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 165.7, 157.4, 143.6, 135.7, 128.6, 128.3, 128.1, 125.0, 80.4, 68.1, 48.9, 29.6, 28.1;
IR (CHCl₃): υ 3345, 2978, 1715, 1699, 908 cm^-1;
MS (FAB⁺): 322 (MH⁺, 15), 91 (100).

【0108】

参考例３
（Ｅ）−ベンジル ヒドロキシ（５−（インドリン−１−イル）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート（１ｆ）
参考例１と同様の方法により、化合物１ｆを無色油状物（６０ｍｇ，収率３５％）として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.25-8.20 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.26 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2 H), 3.98 (br, 2H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (b, 2H);
IR (CHCl₃): υ 3247, 3071, 1716, 772 cm^-1;
MS (FAB⁺): 367 (MH⁺, 16), 91 (100).

【0109】

参考例４
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ヒドロキシ（５−（インドリン−１−イル）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート（１ｇ）
参考例１と同様の方法により、化合物１ｇを白色固体（１２２ｍｇ，収率４５％）として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.25 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.02 (m, 2 H), 6.39 - 6.29 (m, 2H), 4.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 6.6 Hz, 2H);
IR (CHCl₃): υ 3250, 2938, 1697, 1662, 1024 cm^-1;
MS (FAB⁺): 333 (MH⁺, 45), 277 (100).

【0110】

参考例５
（Ｅ）−メチル ヒドロキシ（５−（インドリン−１−イル）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート（１ｈ）
参考例１と同様の方法により、化合物１ｈを淡紫色油状物（１９２ｍｇ，収率２５％）として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.23 (m, 1H), 8.07 (br, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.31 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (m, 5H), 3.11 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 164.2, 158.2, 143.7, 142.7, 131.7, 127.5, 124.5, 124.0, 123.8, 117.5, 53.5, 49.2, 48.0, 30.0, 27.8;
IR (CHCl₃): υ 3251, 2952, 1699, 1660, 771 cm^-1;
MS (FAB⁺): 291 (MH⁺, 100).

【0111】

実施例２
表２に示す基質（化合物１ｂ〜化合物１ｋ，０．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、触媒ＩＩＩ（１．０ｍｇ，１０ｍｏｌ％，０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、目的化合物２ｂ〜化合物２ｋを得た。但し、Ｅｎｔｒｙ８はトルエン中で、Ｅｎｔｒｙ９はシクロペンチルメチルエーテル中で反応を行った。

【0112】

【化27】

【0113】

（Ｒ）−メチル ５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｂ） 無色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 4.45 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 5.7, 16.0 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 7.5, 16.0 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 1H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 170.3, 158.6, 76.5, 53.5, 51.9, 47.0, 37.8, 33.2;
HPLC [Chiralpak IC, hexane/ethanol = 70/30, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 20.4 min (minor) 17.5 min] (51% ee).

【0114】

（Ｒ）−メチル ５−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｃ） 無色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 169.7, 168.6, 135.4, 128.6, 128.4, 128.2, 76.5, 66.6, 53.5, 47.0, 38.0, 33.2;
HPLC [Chiralpak IC, hexane/ethanol = 70/30, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 23.8 min (minor) 20.7 min] (64% ee).

【0115】

（Ｒ）−メチル ５−（２−オキソ−２−フェノキシエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｄ） 無色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.39 (dd, J = 7.4, 8.6 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 7.4, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 168.5, 158.7, 150.3, 129.5, 126.1, 121.4, 76.4, 53.5, 47.1, 38.1, 33.2;
IR (ATR): υ 2954, 1716, 1024 cm^-1;
MS (ESI⁺): Calcd for C₁₃H₁₆NO₅(MH⁺) 266.1023, Found: 266.1018;
HPLC [Chiralpak IC, hexane/ethanol = 70/30, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 25.0 min (minor) 17.8 min] (47% ee).

【0116】

（Ｒ）−ベンジル ５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｅ） 無色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.35 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.42 (s, 9H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 169.1, 157.9, 135.8, 128.3, 128.1, 81.3, 76.9, 67.9, 47.0, 39.3, 33.2, 28.0;
IR (CHCl₃): υ 2978, 1731, 1717, 1235, 1090, 902 cm^-1;
MS (FAB⁺): 322 (MH⁺, 15), 91 (100);
HPLC [Chiralpak IB, ヘキサン/2-プロパノール = 80/20, 0.5 mL/min, λ = 238 nm, 保持時間: (major) 15.0 min (minor) 10.1 min] (42% ee).

【0117】

（Ｒ）−ベンジル ５−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｆ） 無色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.15 (d, J =8 .1 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.04 (m, 1H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 167.4, 157.9, 142.5, 135.8, 131.1, 128.5, 128.3, 128.2, 127.5, 124.6, 123.9, 76.7, 67.9, 48.0, 47.2, 39.5, 33.7, 27.9;
IR (CHCl₃): υ2969, 1716, 1655, 772 cm^-1;
MS (FAB⁺): 367 (MH⁺, 10), 91 (100);
HPLC [Chiralpak AD, ヘキサン/2-プロパノール= 70/30, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 50.8 min (minor) 40.0 min] (70% ee).

【0118】

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｇ） 黄色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.18 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.05 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.20 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.49 (s, 9H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 167.7, 157.5, 142.6, 131.1, 127.5, 124.6, 123.9, 116.9, 81.9, 48.1, 47.5, 39.7, 33.8, 28.2;
IR (CHCl₃): υ 2970, 1699, 1661, 1025 cm^-1;
MS (FAB⁺): 333 (MH⁺, 40), 222 (100);
HPLC [Chiralpak IB, ヘキサン/2-プロパノール = 70/30, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 53.5 min (minor) 46.8 min] (45% ee).

【0119】

（Ｒ）−メチル ５−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｈ） 無色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.18 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.021 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.05 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.21 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.05 (m, 1H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 167.4, 158.6, 142.5, 131.1, 127.5, 124.6, 124.0, 117.0, 53.5, 48.1, 47.3, 39.4, 33.8, 27.9, 14.1;
IR (CHCl₃): υ 2971, 1716, 1654, 772 cm^-1;
MS (FAB⁺): 291 (MH⁺, 45) ;
HPLC [Chiralpak IB, ヘキサン/2-プロパノール = 60/40, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 55.2 min (minor) 36.8 min] (82% ee).

【0120】

（Ｒ）−メチル ５−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｉ） 淡黄色油状物として得た。
[α]_D²⁵ -1.9 (c 0.18, CHCl₃);
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.42 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 169.2, 158.3, 143.3, 129.9, 128.1, 127.3, 77.6, 53.3, 47.1, 37.7, 37.1, 33.5;
IR (ATR): υ 2920, 1716, 1654, 1088 cm^-1;
MS (ESI⁺): Calcd for C₁₄H₁₉N₂O₄(MH⁺) 279.1339, Found: 279.1338;
HPLC [Chiralpak IB, hexane/ethanol = 65/35, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 7.0 min (minor) 6.6 min] (92% ee).

【0121】

（Ｒ）−ベンジル ５−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−オキソエチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｊ） 無色油状物として得た。
[α]_D²⁵ +19.3 (c 1.09, CHCl₃);
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.70-7.15 (m, 10H), 5.18-5.10 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 169.2, 143.4, 135.9, 129.92, 129.91, 128.5, 128.2, 128.1, 128.06, 127.3, 77.7, 67.8, 47.2, 37.7, 37.1, 33.5;
MS (ESI⁺): Calcd for C₂₀H₂₃N₂O₄(MH⁺) 355.1652, Found: 355.1655;
HPLC [Chiralpak IB, hexane/ethanol = 80/20, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 8.3 min (minor) 7.8 min] (96% ee).

【0122】

（Ｒ）−メチル ５−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）イソオキサゾリジン−２−カルボキシレート（２ｋ） 無色油状物として得た。
[α]_D²⁵ +1.0 (c 0.18, CHCl₃);
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.93 (br, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5, 8.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.5, 8.1 Hz, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H);
¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃): δ 167.7, 159.5, 138.2, 128.9, 124.0, 119.7, 77.8, 53.9, 47.1, 42.3, 33.7;
IR (ATR): υ 3320, 2958, 1698, 1085 cm^-1;
MS (ESI⁺): Calcd for C₁₃H₁₇N₂O₄(MH⁺) 265.1183, Found: 265.1183;
HPLC [Chiralpak IB, hexane/ethanol = 60/40, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 15.4 min (minor) 13.4 min] (71% ee).

【0123】

収率、転化率、ｅｅを表２に示す。

【0124】

【表2】

【産業上の利用可能性】

【0125】

本発明によれば、イソオキサゾリジン化合物を収率よく製造できるので、アトルバスタチンに代表されるスタチン類の合成に非常に有用である。