特許 6208110 酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6208110

(24)【登録日】2017年9月15日

(45)【発行日】2017年10月4日

(54)【発明の名称】酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 67/08 20060101AFI20170925BHJP

   C07C 69/145 20060101ALI20170925BHJP

   C07C 57/03 20060101ALN20170925BHJP

   C07C 51/353 20060101ALN20170925BHJP

   C07C 33/02 20060101ALN20170925BHJP

   C07C 29/147 20060101ALN20170925BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20170925BHJP

【ＦＩ】

   C07C67/08

   C07C69/145

   !C07C57/03

   !C07C51/353

   !C07C33/02

   !C07C29/147

   !C07B61/00 300

【請求項の数】3

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2014-220414(P2014-220414)

(22)【出願日】2014年10月29日

(65)【公開番号】特開2015-110554(P2015-110554A)

(43)【公開日】2015年6月18日

【審査請求日】2016年10月25日

(31)【優先権主張番号】特願2013-225425(P2013-225425)

(32)【優先日】2013年10月30日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002060

【氏名又は名称】信越化学工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100085545

【弁理士】

【氏名又は名称】松井 光夫

(74)【代理人】

【識別番号】100114591

【弁理士】

【氏名又は名称】河村 英文

(72)【発明者】

【氏名】金生 剛

(72)【発明者】

【氏名】石橋 尚樹

(72)【発明者】

【氏名】湯本 嘉恭

【審査官】 鈴木 雅雄

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６３−１１９６８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特公昭４７−０３０６９０（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】 特公昭４１−０１９０５５（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】 米国特許第０３７８１３３３（ＵＳ，Ａ）

【文献】 Identification and Synthesis of the Sex Pheromone of the Passionvine Mealybug, Planococcus minor (Maskell)，Journal of Chemical Ecology，２００７年，v.33，pp.1986-1996

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ６７／０８

Ｃ０７Ｃ ６９／１４５

Ｃ０７Ｂ ６１／００

Ｃ０７Ｃ ２９／１４７

Ｃ０７Ｃ ３３／０２

Ｃ０７Ｃ ５１／３５３

Ｃ０７Ｃ ５７／０３

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（１）に示す２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸を異性化させて下記式（２）に示す（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を得る異性化工程と、
得られた（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）を還元して下記式（３）に示す（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノールを得る還元工程と、
得られた（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）をアセチル化して下記式（４）に示す酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルを得るアセチル化工程と
を少なくとも含む酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの製造方法であって、
前記異性化工程が、塩基の存在下での異性化段階を少なくとも含む酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの製造方法。

【化1】

（式中、Ａｃはアセチル基を示す。）

【請求項2】

前記異性化工程が、前記塩基の存在下での異性化段階と、その後のイオウ試薬の存在下での異性化段階を少なくとも含む請求項１に記載の酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの製造方法。

【請求項3】

前記異性化工程が、異性化により得られた異性体混合物を再結晶して（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を単離する再結晶段階をさらに含む請求項１又は請求項２に記載の酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、例えば、コナカイガラムシ科の一種であるＰｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｎｏｒ（一般名：Ｐａｓｓｉｏｎｖｉｎｅ ｍｅａｌｙｂｕｇ）の性フェロモンである、酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの製造方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

昆虫の性フェロモンは、通常雌個体が雄個体を誘引する機能をもつ生物活性物質であり、少量で高い誘引活性を示す。性フェロモンは、発生予察や地理的な拡散（特定地域への侵入）の確認の手段として、また、害虫防除の手段として広く利用されている。害虫防除の手段としては、大量誘殺法（Ｍａｓｓ ｔｒａｐｐｉｎｇ）、誘引殺虫法（Ｌｕｒｅ ＆ ｋｉｌｌまたはＡｔｔｒａｃｔ ＆ ｋｉｌｌ）、誘引感染法（Ｌｕｒｅ ＆ ｉｎｆｅｃｔまたはＡｔｔｒａｃｔ ＆ ｉｎｆｅｃｔ）や交信撹乱法（Ｍａｔｉｎｇ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）と呼ばれる防除法が広く実用に供されている。性フェロモンの利用にあたっては必要量のフェロモン原体を経済的に製造することが、基礎研究のために、更には、応用のために必要とされる。

【0003】

コナカイガラムシＰｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｎｏｒ（一般名：Ｐａｓｓｉｏｎｖｉｎｅ ｍｅａｌｙｂｕｇ、以下、「ＰＶＭＢ」と略する。）は、Ｐａｃｉｆｉｃ ｍｅａｌｙｂｕｇやＧｕａｖａ ｍｅａｌｙｂｕｇとも呼ばれ、地理的には世界の温帯域と熱帯域に広く分布し、多くの作物に被害を与え、経済的に重要な害虫である。Ｈｏらは、この害虫の性フェロモンを単離し、その構造を酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルであると決定した（非特許文献１）。

【0004】

性フェロモンは、その構造の炭素骨格だけでなく二重結合の位置や幾何によりその活性が大きく影響を受けることが知られており、実際このＰＶＭＢのフェロモンにおいても幾何異性体である酢酸（Ｚ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルが活性を阻害することが上記Ｈｏらによる文献において報告されている。基礎的な生物学的研究や農学的研究のため、更に、応用や実用に供する目的には十分量のフェロモン原体の供給が必要となり、効率的であり、かつ選択性のよい（異性体の副生が少なく分離の手間がかからない）製造方法が強く望まれている。

【0005】

Ｈｏらは、ＰＶＭＢの性フェロモンの合成を記述しており、３−メチル−２−オキソブタン酸エチルからＷｉｔｔｉｇ反応、還元反応、エステル化反応の３工程で目的物とその幾何異性体である酢酸（Ｚ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの混合物を合成し、この幾何異性体混合物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離して、目的物を得ている（非特許文献１）。

【0006】

また、Ｍｉｌｌａｒは、プロパルギルアルコール化合物を出発原料として用い、臭化イソプロピルマグネシウムの付加反応による三置換オレフィンの合成を鍵反応として、幾何異性体の混入のないＰＶＭＢの性フェロモンの合成を報告している（非特許文献２）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｃｏｌ．，３３，１９８６−１９９６（２００７）

【非特許文献2】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４９，３１５−３１７（２００８）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

しかし、非特許文献１の場合、Ｗｉｔｔｉｇ反応後の中間体の幾何異性体比は１．３：１であり、最終物まで導いた後に幾何異性体を分離しているが、主生成物（Ｍａｊｏｒ ｐｒｏｄｕｃｔ）は非天然型異性体であり、選択性および収率の点では優れているとは言えない。
また、非特許文献２の場合、幾何異性体が選択的に得られる点で優れているが、中間体の合成に高価な貴金属触媒を用いたり、中間体の単離や精製の際シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いている等の点で工業的合成方法とは言い難い。
このように、これまでの合成例では、選択性や中間体および目的物の分離や精製の手段等の理由で、十分量の原体を工業的に製造するのは非常に困難と考えられた。

【0009】

また、本発明者らは、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸が合成可能であれば、これを還元、次いで、アセチル化することにより、ＰＶＭＢの性フェロモンである酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルが工業的に製造可能であると考えた。更に、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸は、比較的容易に合成可能な２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（ラバンジュリン酸，Ｌａｖａｎｄｕｌｉｃ ａｃｉｄ）と異性体の関係にあるため、合成可能かもしれないと予想した。また、この目的の中間体である（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸は、１−位のカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）と２−位の三置換二重結合（炭素−炭素二重結合、Ｃ＝Ｃ）と４−位の三置換二重結合の３つが共役する構造を有するため、他の異性体と比べてより安定であることが期待された。なお、本明細書において、「二重結合」は、特に明記しない限り、炭素−炭素二重結合を意味する。

【0010】

不飽和カルボニル化合物の二重結合の位置および幾何の異性化反応は、酸性、塩基性、ラジカル等の種々の条件下で進行すること、特に、カルボニル基との二重結合が共役していない化合物からカルボニル基との二重結合が共役している化合物への異性化は、エネルギー的に有利であり進行しやすいことが知られている。

【0011】

しかしながら、本発明者らが２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（下記式（１））を出発原料として２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（下記式（２））へと異性化させる場合を考察したところ、まず、β，γ−不飽和カルボン酸である２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（下記式（１））のイソプロペニル基の二重結合がカルボニル基と共役する側に移動して、α，β−不飽和カルボン酸である２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（下記式（ｈ））に異性化し、次いで、このα，β−不飽和カルボン酸のイソプロピリデン基の二重結合が更に移動して、別のα，β−不飽和カルボン酸である２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（下記式（ｊ）と（ｋ））にまで異性化しなければならないことが推定された。つまり、二重結合の移動が二回連続して起こらなければならない。

【0012】

また、二重結合の異性化反応は、一般に、種々の位置異性体（二重結合の位置の違う異性体）とそれらの幾何異性体［（Ｅ）−二重結合と（Ｚ）−二重結合の異性体］や環化による環状異性体（特に、酸性条件下に生成しやすい。）等が存在し得る場合、通常これらの複雑な異性体混合物を与え、精製や単離が困難であると予想された。
理論上考えられる二重結合の位置の違う異性体とそれらの幾何異性体を下記に示す。

【0013】

【化1】

【0014】

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、例えば、生物学的研究、農学的研究や実際の応用や利用等に必要な十分量のＰＶＭＢフェロモン原体を供給するために、簡便で効率的な酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0015】

本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸を特定の条件下異性化させることにより、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を含むカルボン酸異性体混合物が得られること、また、このカルボン酸異性体混合物から目的の（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸が選択的に再結晶により分離や精製できることを見出し、更に、これを還元、次いで、アセチル化することにより、ＰＶＭＢの性フェロモンである酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルが工業的に製造可能であることを見出し、本発明を完成させたものである。

【0016】

本発明の一つの態様では、下記式（１）に示す２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸を異性化させて下記式（２）に示す（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を得る異性化工程と、得られた（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）を還元して下記式（３）に示す（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノールを得る還元工程と、得られた（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）をアセチル化して下記式（４）に示す酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルを得るアセチル化工程とを少なくとも含む酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの製造方法であって、前記異性化工程が、塩基の存在下での異性化段階を少なくとも含む酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの製造方法を提供する。

【化2】

（式中、Ａｃはアセチル基を示す。）

【発明の効果】

【0017】

本発明によれば、比較的容易に合成可能な２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸を原料として、酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルを選択的、かつ効率的に合成するための工業的製造方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0018】

以下、本発明の実施の形態を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
出発原料は、下記式（１）で表される２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸である。

【0019】

【化3】

【0020】

２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（１）は、既存の方法、例えば、ＡｐＳｉｍｏｎ，Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｖｏｌ．７，３１７−３２０，ＪＯＨＮ ＷＩＬＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，（１９８８）およびその引用文献で合成できる。具体的には、セネシオ酸２−メチル−３−ブテン−２−イルを塩基性条件下、Ｃｌａｉｓｅｎ型転位反応で２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸を得る方法［Ｍａｔｓｕｉ ｅｔ．ａｌ．，Ａｇｒｉｃ．、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３２，１２４６−１２４９（１９６８）］の他、セネシオ酸エステルのエノレートをプレニルハライド（１−ハロ−３−メチル−２−ブテン）でアルキル化して２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エステルを得てこれをカルボン酸に導く方法が挙げられる。

【0021】

次に、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（１）の（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）への異性化工程について述べる。

【0022】

【化4】

【0023】

本発明によれば、異性化反応（二重結合の位置の異性化反応）によって、例えば、以下の異性体混合物が得られる。

【0024】

【化5】

【0025】

この異性化反応は、既存の種々の酸性、塩基性、ラジカル等の反応条件が適用できるが、特に、塩基による塩基性条件下での反応が好ましい。
異性化反応に用いる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−アミロキシド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−アミロキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−アミロキシド等のアルコキシド類（好ましくは金属アルコキシド、より好ましくはアルカリ金属アルコキシド）、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化物塩類（好ましくは金属水酸化物、より好ましくはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩類または重炭酸塩（好ましくはアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩）、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、塩化メチルマグネシウム、ジムシルナトリウム等の有機金属試薬、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジシクロヘキシルアミド等の金属アミド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の水素化金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン、ピロリジン、ピペリジン、コリジン、ルチジン、モルホリン、ピペラジン等の有機塩基類を挙げることができる。これらの塩基は単独で用いても複数の塩基を混合して用いてもよく、基質の種類や反応性や選択性を考慮して選択できる。これら塩基のうち、アルコキシド類は特に好ましい。

【0026】

異性化反応に用いる塩基の使用量は、基質や塩基の種類によって種々異なるが、基質のカルボン酸化合物１モルに対して、好ましくは０．００１モルから大過剰量（２モルから５００モル）、より好ましくは０．１モルから小過剰（１モルを超え１．５モル以下）量である。反応の進行が十分に早い場合には、化学量論量（１モル）より少ない量、好ましくは触媒量（０．５モル以下、０．００１モルから０．５モル）の使用が経済的な面から好ましい。

【0027】

異性化反応に用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類が好ましく、これらを単独または混合して用いることができる。
基質のカルボン酸を目的のカルボン酸にまで一挙に変換したい場合には、水系の溶媒の選択が好ましい。水を含む溶媒を選択するかまたは異性化後に水を添加することもできる。水とアルコール類、特に、水と三級アルコールの組み合わせは特に好ましい。ここで、塩基と溶媒の選択において、水を含む溶媒中塩基としてアルコキシド類を使用する場合とアルコール類を含む溶媒中塩基として水酸化物塩類を使用する場合は、系内で同一の条件となると考えられる。

【0028】

異性化反応における反応温度は、好ましくは−７８℃から溶媒の沸点温度、より好ましくは−１０℃から１００℃である。反応時間は、任意に設定できるが、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応の進行を追跡して最適化するとよいが、通常５分間から２４０時間が好ましい。

【0029】

反応は必ずしも目的の方向に進まず、条件により異性体の平衡混合物になる場合があると考えられ、上記の塩基や溶媒や反応条件から、異性体混合物中の目的物の（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）とその（Ｚ）−異性体（ｊ）［この（Ｚ）−異性体は後述の二重結合の幾何の異性化反応で（Ｅ）−異性体に変換できる］の合計の比を最大化させる方法を選択するとよい。また、一度に目的の変換を行ってもよいが、一度異性化反応させて得られた異性体混合物を再び異性化反応に供してもよい。一度生成した異性体混合物から特定の異性体を分離した残りの異性体混合物を再度異性化反応に供してもよい（リサイクル）。また、原料の２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸を塩基性条件下で合成する場合、そのまま系内で異性化反応を進行させてもよい。

【0030】

本発明においては、必要に応じて上記のように一度異性化反応させて得られた異性体混合物から特定の異性体を分離し、残りの異性体混合物について、以下のように再度異性化反応（二重結合の幾何異性化反応）を行うことができる。

【0031】

【化6】

【0032】

この再異性化反応は、既存の種々の酸性、塩基性（前記二重結合の位置異性化反応の場合の塩基を含む。）、ラジカル等の反応条件が適用できる。例えば、イオウ、セレン、テルル等のカルコゲン元素の単体とそれらの化合物、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ロジウム等の遷移金属元素を含む化合物を試薬として用いる異性化反応が好ましく、特に、イオウ試薬による異性化は反応の効率や試薬の価格や入手のしやすさの点で好ましい。
通常、イオウ試薬を用い、無溶媒または溶媒中で必要に応じて冷却または加熱して反応を行う。
イオウ試薬としては、例えば、単体のイオウ、硫化水素、チオシアン酸等の無機イオウ化合物類とその塩類、メタンチオール、エタンチオール、ブタンチオール、ベンゼンチオール、チオ硫酸、チオ酢酸、チオグリコール酸、３−メルカプトプロピオン酸、ジフェニルスルフィド、ジフェニルジスルフィド、ブタジエンスルホン、チオアセトアミド、チオアニソール等の有機イオウ化合物類とその塩類等が挙げられる。これらのイオウ試薬は単独で用いても複数の塩基を混合して用いてもよく、基質の種類や反応性や選択性を考慮して選択できる。

【0033】

また、これらのイオウ試薬とハロゲン類、アゾイソブチロニトリル、ジメチルアゾビスイソ酪酸、アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル等のアゾ化合物類、過酸化水素、過酸化ジ−ｔ−ブチル、過酸化ベンゾイル、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、メチルエチルケトンペルオキシド等の過酸化物類、トリエチルボラン、ジエチル亜鉛等のラジカル開始剤を共存させてもよい。これらイオウ試薬のうち、メルカプト基を有する化合物およびその塩類、スルフィド類が特に好ましい。

【0034】

イオウ試薬の使用量は、基質やイオウ試薬の種類によって種々異なるが、基質のカルボン酸化合物１モルに対して、例えば触媒量（０．５モル以下、０．００１モルから０．５モル）から大過剰（２モルから５００モル）まで、好ましくは０．００１モルから大過剰量、より好ましくは０．１モルから小過剰量（１モルを超え１．５モル以下）である。反応の進行が十分に早い場合には、化学量論量より少ない量の使用が経済的な面から好ましい。溶媒を用いない無溶媒での反応は経済的な面や反応容器あたりの得られる物質の量（Ｐｏｔ ｙｉｅｌｄ）が大きい点で好ましい。

【0035】

溶媒を用いて再異性化反応する場合の溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類が好ましく、これらを単独または混合して用いることができる。

【0036】

再異性化反応における反応温度は、好ましくは−７８℃から溶媒の沸点温度、より好ましくは室温（５℃から３５℃）から溶媒の沸点温度である。反応時間は、任意に設定できるが、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応の進行を追跡して最適化するとよいが、通常５分間から２４０時間が好ましい。

【0037】

イオウ試薬を用いた異性化は二重結合の幾何の異性化に特に適するので、（Ｚ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を含む異性体混合物を基質として用いて、上記のイオウ試薬や溶媒や反応条件から、目的物の（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸の比を最大化させる方法を選択するとよい。また、一度に目的の変換を行ってもよいが、一度異性化反応させて得られた異性体混合物を再び異性化反応に供してもよい。一度生成した異性体混合物から特定の異性体を分離した残りの異性体混合物を再度異性化反応に供してもよい（リサイクル）。

【0038】

特に好ましい異性化工程の例として、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸を塩基による異性化反応によって、まず、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸と（Ｚ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を多く含むような異性体混合物に変換した後、この異性体混合物をイオウ試薬による異性化反応によって、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を多く含むような異性体混合物に変換する工程を挙げることができる。

【0039】

上記のようにして得られた目的の中間体（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸が十分な純度を有している場合には、粗生成物のまま次の工程に用いてもよいが、異性体混合物から、目的の中間体（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を精製することができる。精製は、減圧蒸留、再結晶や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から便宜選択して用いることができるが、工業的経済性の観点から、特に再結晶が好ましい。
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸はその結晶性が非常に良好で、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を含む混合物から（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を単離できることを本発明者らが知見したことが、工業的な製法確立の実現に大きく寄与したものである。

【0040】

再結晶に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ベンジルアルコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類が好ましく、これらを単独または混合して用いることができる。再結晶化は、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を含む異性体混合物を上記から選択した溶媒中に必要に応じてかき混ぜる、または、加熱する等して溶解させた後、放置する、または、冷却する等して結晶を析出させるとよい。なお、ここで言う再結晶には、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を含む異性体混合物が油状物である場合の油状物や異性体混合物の粗結晶を良溶媒に溶解した溶液を貧溶媒中に滴下する等して結晶を得る方法も含まれる。

【0041】

次に、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）を還元反応により、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）に導く。

【0042】

【化7】

【0043】

（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）から（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）への変換には、カルボン酸をアルコールへと還元する公知の還元反応を適用できる。還元反応は、通常溶媒中、必要に応じて冷却や加熱等しながら反応基質を還元剤と反応させる。

【0044】

還元剤（ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としては、例えば、水素、ボラン、アルキルボラン、ジアルキルボラン、ビス（３−メチル−２−ブチル）ボラン等のホウ素化合物、ジアルキルシラン、トリアルキルシラン、アルキルアルミニウム、ジアルキルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物類、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の錯水素化塩類（Ｃｏｍｐｌｅｘ ｈｙｄｒｉｄｅ）やそれらのアルコキシあるいはアルキル誘導体が挙げられ、反応条件、後処理や生成物の単離の容易さ等の点で錯水素化塩類を使用することが好ましい。
還元剤の使用量は、使用する還元剤、反応条件等によって異なるが、一般的には基質のカルボン酸１モルに対して、好ましくは０．５〜大過剰量（２モルから５００モル）、より好ましくは０．９〜８．０モルである。

【0045】

還元反応における溶媒としては、例えば、水、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコルモノメチルエーテル等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒類が好ましく、これらの溶媒は単独もしくは混合して使用することができる。
還元反応における溶媒は用いられる還元剤の種類によって適切なものを選択して用いる。例えば、還元剤と溶媒の好ましい組み合わせとしては、還元剤として水素化ホウ素リチウムを用いる場合には、エーテル類、エーテル類とアルコール類との混合溶媒またはエーテル類と炭化水素類との混合溶媒等、還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いる場合には、エーテル類またはエーテル類と炭化水素類との混合溶媒等が挙げられる。

【0046】

還元反応における反応温度または反応時間は、用いる試薬や溶媒により種々異なるが、例えば、還元剤としてテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムを用いる場合は、反応温度を好ましくは−７８℃から５０℃、より好ましくは−７０℃から２０℃で行う。反応時間は、任意に設定できるが、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）やシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応を追跡して反応を完結させることが収率の点で望ましく、通常０．５〜９６時間である。

【0047】

目的の（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）の単離や精製は、減圧蒸留や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から適宜選択して用いることができるが、工業的経済性の観点から減圧蒸留が好ましい。また、目的物が十分な純度を有している場合には、粗生成物のまま次の工程に用いてもよい。

【0048】

本発明によれば、最終工程は、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）をアセチル化して、目的物の酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニル（４）を得るエステル化反応である。

【0049】

【化8】

【0050】

このアセチル化反応としては、公知のアルコールからの酢酸エステルの製造方法を適用できる。例えば、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）とアセチル化剤との反応、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）と酢酸との反応、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）と酢酸エステルとのエステル交換反応、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）をアルキル化剤に変換した後に酢酸と反応させる方法を挙げることができる。

【0051】

（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）とアセチル化剤との反応では、溶媒中、反応基質の（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノールとアセチル化剤とを塩基または酸の存在下、反応させる。

【0052】

アセチル化反応におけるアセチル化剤としては、例えば、酢酸クロリド、酢酸ブロミド、酢酸無水物、酢酸トリフルオロ酢酸混合酸無水物、酢酸メタンスルホン酸混合酸無水物、酢酸トリフルオロメタンスルホン酸混合酸無水物、酢酸ベンゼンスルホン酸混合酸無水物、酢酸ｐ−トルエンスルホン酸混合酸無水物、酢酸ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。アセチル化剤の使用量は、原料の（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール１モルに対して、好ましくは１モルから４０モル、より好ましくは１モルから５モルの範囲である。

【0053】

アセチル化反応における塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、これらの塩基を順次またはアセチル化剤と同時に加えて反応させる。

【0054】

酸無水物等のアセチル化剤を用いる反応では、塩基の代わりに、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類から選ばれる酸の存在下に反応を行うこともできる。

【0055】

アセチル化反応における溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエチレン等の塩素系溶剤類、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒類から選択して、単独あるいは２種類以上を混合して使用できる。

【0056】

アセチル化反応における反応温度は、用いるアセチル化剤の種類や反応条件により適切な反応温度を選択できるが、一般的には−５０℃から溶媒の沸点温度が好ましく、−２０℃から室温（５℃から３５℃）が更に好ましい。

【0057】

（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）と酢酸との反応では、アルコールとカルボン酸との脱水反応であり、酸触媒下に行うのが一般的である。
酢酸との反応における酢酸の使用量は、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）１モルに対して、好ましくは１モルから４０モル、より好ましくは１モルから５モルの範囲である。

【0058】

酢酸との反応における酸触媒としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類、三塩化アルミニウム、アルミニウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化錫、四臭化錫、二塩化ジブチル錫、ジブチル錫ジメトキシド、ジブチル錫オキシド、四塩化チタン、四臭化チタン、チタン（ＩＶ）メトキシド、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、酸化チタン（ＩＶ）等のルイス酸類が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。酸触媒の使用量は、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール１モル（３）に対して、好ましくは０．００１モルから１モル、より好ましくは０．０１モルから０．０５モルである。

【0059】

酢酸との反応における溶媒としては、上記アセチル化反応に挙げたものと同様のものを例示できる。

【0060】

酢酸との反応における反応温度は、一般的には−５０℃から溶媒の沸点温度が好ましく、室温（５℃から３５℃）から溶媒の沸点温度が更に好ましい。例えば、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類を含む溶媒を用いて、生じる水を共沸により系外に除去しながら反応を進行させることができる。この場合、常圧で溶媒の沸点で還流しながら水を留去してもよいが、減圧下に沸点より低い温度で水の留去を行ってもよい。

【0061】

（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）と酢酸エステルとのエステル交換反応では、酢酸アルキルと（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）とを触媒存在下に反応させ、生じるアルコールを除去することにより実施する。

【0062】

エステル交換反応における酢酸アルキルとしては、例えば、酢酸の一級アルキルエステルが好ましく、特に酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピルが、価格、反応の進行のし易さ等の点から好ましい。この酢酸アルキルの使用量は、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）１モルに対して、好ましくは１モルから４０モル、より好ましくは１モルから５モルの範囲である。

【0063】

エステル交換反応における触媒としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基類、青酸ナトリウム、青酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸錫、酢酸アルミニウム、アセト酢酸アルミニウム、アルミナ等の塩類、三塩化アルミニウム、アルミニウムエトキシド、アルミニウムイソプロポキシド、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化錫、四臭化錫、二塩化ジブチル錫、ジブチル錫ジメトキシド、ジブチル錫オキシド、四塩化チタン、四臭化チタン、チタン（ＩＶ）メトキシド、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、酸化チタン（ＩＶ）等のルイス酸類を挙げることができ、これらは単独または混合して用いられる。触媒の使用量は、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）１モルに対して、好ましくは０．００１モルから２０モル、より好ましくは０．０１モルから０．０５モルである。

【0064】

エステル交換反応は、無溶媒（反応試薬である酢酸アルキル自身を溶媒として用いてもよい）で行うことができ、余計な濃縮および溶媒回収等の操作を必要としないので好ましいが、溶媒を補助的に用いることも可能である。溶媒を用いる場合の溶媒としては、例えば、へキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類の単独または混合使用が好ましい。

【0065】

エステル交換反応における反応温度は、用いる酢酸アルキルの種類や反応条件により適切な反応温度を選択できるが、通常、加熱下に行われ、エステル交換反応で生じる低沸点の低級アルコール、即ち、メタノール、エタノール、１−プロパノール等の沸点付近で反応を行い、生じる低級アルコールを留去しながら行うのがよい結果を与える。減圧下に沸点より低い温度でアルコールの留を行ってもよい。

【0066】

（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）をアルキル化剤に変換した後に酢酸と反応させる方法では、例えば、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）を対応するハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物）やスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等）に変換し、これらと酢酸を、通常溶媒中、塩基性条件下に反応させる。

【0067】

（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）をアルキル化剤に変換した後に酢酸と反応させる方法における溶媒、塩基、反応時間、反応温度としては、上記のアルコールとアセチル化剤との反応で述べたものと同様のものや条件を挙げることができる。エステル交換反応における酢酸と塩基の組み合わせの代わりに、酢酸ナトリウム、酢酸リチウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウム等の酢酸塩を用いてもよい。
目的の酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニル（４）の単離や精製は、減圧蒸留や各種クロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製方法から適宜選択して用いることができるが、工業的経済性の観点から減圧蒸留が好ましい。

【0068】

以上のようにして、応用や利用等に必要な十分量の原体を供給するために、簡便で、かつ効率的なＰＶＭＢの性フェロモン原体である酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニルの製造方法が提供される。

【実施例】

【0069】

以下、実施例および比較実施例を示して、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下において、「純度」は、特に明記しない限り、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析によって得られた値である。
合成例１
出発原料２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（１）の合成
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム４０．３ｍｍｏｌ（６０％鉱油懸濁物１．６１ｇをｎ−ヘキサンで鉱油を除去したもの）とトルエン５０ｍｌの混合物をかき混ぜながら加熱還流させ、これにセネシオ酸２−メチル−３−ブテン−２−イル６．７６ｇ（９６．２％純度）を１時間かけて滴下した。８０分間還流を続けた後、ジエチルエーテル５０ｍｌを加え、メタノール２ｍｌを滴下した。次いで、水６０ｍｌを加え、水層を分離した。分離した水層に２０％塩酸を加えて酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液から通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、目的物の粗生成物７．６９ｇ（収率８９％）を得た。
この粗生成物は、ＧＣ分析の結果、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（α,β-不飽和カルンボン酸）と２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（β,γ−不飽和カルンボン酸）の４５．７：５４．２の混合物で合わせて７８．０％純度であった。

【0070】

合成例２
出発原料２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（１）の合成
窒素雰囲気下、ヘキサメチルジシラザン１１７ｇとテトラヒドロフラン６００ｍｌの混合物を氷冷し、これに１．６５Ｍ ｎ−ブチルリチウム ｎ−ヘキサン溶液４２５ｍｌを１時間かけて滴下し、３０分間かき混ぜた。次いで、混合物をかき混ぜながら−６０℃まで冷却し、これにセネシオ酸２−メチル−３−ブテン−２−イル１１８ｇ（９７．８％純度）とテトラヒドロフラン１００ｇの混合物を７５分間で滴下した。混合物をゆっくりと室温まで上げ６時間かき混ぜ、再び氷冷した。氷冷した混合物に１０％水酸化ナトリウム水溶液２８６ｇを加え、水層を分離した。分離した水層に２０％塩酸４００ｇを加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液から通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、目的物の粗生成物１０９．１ｇ（９４．６％純度、収率９０％）を得た。
この粗生成物は、ＧＣ分析の結果、２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（α,β−不飽和カルンボン酸）は含まれず、原料として十分な純度を有しており、このまま次の工程に用いた。

【0071】

合成例３
２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エチルの合成
窒素雰囲気下、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（１）２００．０１ｇ（８５．４％純度）、炭酸カリウム８９．８２ｇ、塩化テトラブチルアンモニウム１１．２８ｇとトルエン８００ｇの混合物をかき混ぜながら、９５℃から１００℃に加熱し、ジエチル硫酸１９１．８ｇを３５分間で滴下した。２時間加熱を続けた後、室温まで冷却して、水５１０ｇを加えた。トルエン溶液を分取し、通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、粗生成物を得た。得られた粗生成物を減圧蒸留して、目的物１９３．４ｇ（９９．７％純度、収率９７％）を得た。

【0072】

実施例１
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）の合成
（塩基性条件での異性化による合成例）
窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド１０６ｇとテトラヒドロフラン８００ｍｌの混合物に、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（１）１４５ｇとテトラヒドロフラン３００ｍｌの混合物を室温で加えた。還流下１０時間かき混ぜた後、混合物を氷水にあけ、ｎ−ヘキサンで抽出し、抽出液は廃棄した。水層に１０％塩酸を加えて中和し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液から通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、粗生成物１３５．３０ｇ（収率９３％）を得た。
この粗生成物をｎ−ヘキサン６５ｇから再結晶して結晶４５．７６ｇ（収率３２％）と母液（再結晶後、結晶をろ別したろ液の濃縮物、以下同様。）９８．６４ｇ（収率６８％）を得た。出発原料、粗生成物、結晶、母液のキャピラリーＧＣ分析およびガスクロマトグラフィー−マススクトロメトリー（ＧＣ−ＭＳ）による異性体組成分析の結果を表１に示す。

【0073】

ＧＣ条件：Ｃｏｌｕｍｎ：ＤＢ−ＷＡＸ（Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）６０ｍｘ０．２５ｍｍφ、Ｔｅｍｐ：８０℃＋２．５℃／分→２３０℃Ｍａｘ、Ｉｎｊ：２３０℃、Ｃａｒｒｉｅｒ：Ｈｅ １ｍｌ／分、Ｓｐｌｉｔ ｒａｔｉｏ：５０：１、Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＦＩＤ、サンプル：１〜１０％のｎ−ヘキサンまたはジエチルエーテル希釈液。

【0074】

【表1】

【0075】

ただし、上記異性体ＡからＧは主要な異性体でこれらの他に微小なピークが存在するため、異性体比の合計は１００％とは限らない（以下同様。）。
異性体Ａ：構造未同定 Ｃ_９Ｈ_１５ＣＯＯＨ
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：２８、４１、５５、６７、８１、９１、１０７（ベースピーク）、１２５、１３５、１５３、１６８（Ｍ^＋）。
異性体Ｂ：構造未同定 Ｃ_９Ｈ_１５ＣＯＯＨ
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：２７、４１、５５、６９（ベースピーク）、８１、９１、１０７、１２３、１３５、１５３、１６８（Ｍ^＋）。
異性体Ｃ：２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（１）（出発原料）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：２７，４１，５３，６９（ベースピーク），８１，１００，１１１，１２５，１３５，１５０，１６８（Ｍ^＋）。
異性体Ｄ：２−イソプロピル−５−メチル−３，５−ヘキサジエン酸（２）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：２７，４３，５３，６７，８１（ベースピーク），９１，１１１，１２６［（Ｍ−Ｃ_３Ｈ_６）^＋］，１５３，１６８（Ｍ^＋）。
異性体Ｅ：２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸（ｈ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：２７，４１，５５，６７，８１，９５，１０７（ベースピーク），１２５，１３５，１５３，１６８（Ｍ^＋）。
異性体Ｆ：（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）（目的の中間体）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：２７，４１，５５，６７，８１，９１，１０７，１２３，１３５，１５３（ベースピーク），１６８（Ｍ^＋）。
異性体Ｇ：（Ｚ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（ｊ）
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：２７，４１，５５，６７，８１，９１，１０７，１２３，１３５，１５３（ベースピーク），１６８（Ｍ^＋）。

【0076】

実施例２
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）の合成
（系内で生成する原料の２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸（１）合成時の塩基性条件のまま異性化させる合成例）

【0077】

【化9】

【0078】

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム１２５ｍｍｏｌ（６０質量％鉱油懸濁物５．００ｇをｎ−ヘキサンで鉱油を除去したもの）とトルエン３０ｍｌの混合物をかき混ぜながら加熱還流させ、これにセネシオ酸２−メチル−３−ブテン−２−イル２０．０ｇ（９６．９％純度）を１時間かけて滴下した。２２時間還流を続けた後、室温まで冷却してメタノール１０ｍｌ、水４０ｍｌを滴下した。有機層を水で抽出した後に廃棄し、合わせた水層に２０％塩酸を加えて酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液から通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、目的物の粗生成物２０．０ｇ（目的物３．６％純度、収率定量的）を得た。粗生成物について、実施例１と同様の条件でのキャピラリーＧＣ分析およびＧＣ−ＭＳによる異性体組成分析の結果を表２に示す。

【0079】

【表2】

【0080】

実施例３
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）の合成
（系内で生成する原料の２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸合成時の塩基性条件のまま異性化させる合成例と再結晶による単離例）

【0081】

【化10】

【0082】

窒素雰囲気下、合成例３の２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキセン酸エチルと２−イソプロピリデン−５−メチル−４−ヘキセン酸エチル１８．２：８１．８の混合物３８．３ｇとテトラヒドロフラン１５０ｍｌの混合物に室温でカリウムｔ−ブトキシド３．５ｇを加え、室温で終夜かき混ぜた。この反応混合物に２５％水酸化ナトリウム水溶液６０ｇと９９．５％エタノール３８ｇを加えた後、かき混ぜながら加熱して７．５時間還流した。２５％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを加え、更に１５時間かき混ぜ、還流した。反応混合物を氷水にあけ、ｎ−ヘキサンで抽出し、抽出液は廃棄した。水層に１０％塩酸を加えて中和し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液から通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、粗生成物３１．４７ｇ（収率９５．９％）を得た。
この粗生成物をｎ−ヘキサンから再結晶して結晶Ｉを８．７２ｇ（目的物８５．５％純度、収率２７％）と母液Ｉを２３．１６ｇ（収率７１％）得た。得られた結晶Ｉを更に再結晶して、結晶II４．７５ｇ（目的物１００％純度、収率１５％）と母液II４．０５ｇ（収率１２％）を得た。出発原料、粗生成物、結晶Ｉ、母液Ｉ、結晶II、母液IIについて、実施例１と同様の条件でのキャピラリーＧＣ分析およびＧＣ−ＭＳによる異性体組成分析の結果を表３に示す。表３の出発原料は対応するエチルエステルである。また、表３の異性体ＡからＧは、表１に記載された異性体と同じである。

【0083】

【表3】

【0084】

また、再結晶により得られた目的物、すなわち、結晶IIの物性およびスペクトルデータを下記に示す。
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）
無色結晶
融点：１１１．３℃
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：２７，４１，５５，６７，８１，９１，１０７，１２３，１３５，１５３（ベースピーク），１６８（Ｍ^＋）。
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝２９５９，２９２７，２８７０，２６３８，２５７４，２５１６，１６６７，１６３４，１５８６，１４１８，１３２３，１２７３，９９５ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．９１（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．１１（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８，１．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１８．８２，２０．９３（２Ｃ），２７．０５，２７．１０，１２０．４７，１３３．１３，１３５．９６，１４６．０３，１７４．０７ｐｐｍ。

【0085】

実施例４
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）の合成
（異性体混合物の塩基での再異性化による合成例と再結晶による精製単離例）

【0086】

【化11】

【0087】

窒素雰囲気下、（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）を３０．２％含む異性体混合物（異性体比は表４に示す。）２１．０ｇとテトラヒドロフラン２００ｍｌの混合物を室温でかき混ぜながら、カリウムｔ−ブトキシド２８．０ｇとテトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物を加えた。混合物を加熱して還流させながら５時間かき混ぜ、室温に冷却した後に氷水にあけ、ｎ−ヘキサンで抽出し、抽出液は廃棄した。水層に１０％塩酸を加えて中和し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液から通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、粗生成物１８．２２ｇ（収率８７％）を得た。
この粗生成物をｎ−ヘキサンから再結晶して結晶１．５３ｇ（目的物９６．７％純度、収率７．３％）と母液１４．９３ｇ（収率７１％）を得た。出発原料、粗生成物、結晶、母液について、実施例１と同様の条件でのキャピラリーＧＣ分析およびＧＣ−ＭＳによる異性体組成分析の結果を表４に示す。

【0088】

【表4】

【0089】

実施例５
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）の合成
（異性体混合物の塩基でのリサイクル再異性化による合成例）
窒素雰囲気下、実施例１で得た母液の異性体混合物（異性体比は表５に示す。）４．００ｇとテトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物に室温でカリウムｔ−ブトキシド２５．０ｇを加えた。反応混合物をかき混ぜながら加熱して１２時間還流させた。室温まで冷却した後に氷水にあけ、ｎ−ヘキサンで抽出し、抽出液は廃棄した。水層に１０％塩酸を加えて中和し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液から通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、粗生成物３．７３ｇ（収率９３％）を得た。出発原料、粗生成物について、実施例１と同様の条件でのキャピラリーＧＣ分析およびＧＣ−ＭＳによる異性体組成分析の結果を表５に示す。

【0090】

【表5】

【0091】

実施例６
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）の合成
（異性体混合物の塩基での再異性化による合成例）
窒素雰囲気下、実施例２と同様な方法で得た異性体混合物（異性体比は表６に示す。）１０．０ｇと９９．５％エタノール４０ｍｌの混合物に室温で２５％水酸化ナトリウム水溶液１５．０ｇを加えた。反応混合物をかき混ぜながら加熱して１８時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧濃縮してエタノールを留去した後に氷水にあけ、ｎ−ヘキサンで抽出し、抽出液は廃棄した。水層に１０％塩酸を加えて中和し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液から通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、粗生成物９．４６ｇ（収率９５％）を得た。出発原料、粗生成物について、実施例１と同様の条件でのキャピラリーＧＣ分析およびＧＣ−ＭＳによる異性体組成分析の結果を表６に示す。

【0092】

【表6】

【0093】

目的の（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）およびその幾何異性体の増加はあまり進行しない、または、反応の進行が非常に遅いことが示され、異性化反応に用いる試薬の種類や条件の選択が重要であることが示された。

【0094】

実施例７
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）の合成
（異性体混合物からの再結晶による精製単離例）
窒素雰囲気下、実施例４で得た母液の異性体混合物（異性体比は表７に示す。）１４．９３ｇをイソプロピルアルコール５０ｍｌから再結晶して結晶０．２５ｇ（収率２％）と母液１４．１８ｇ（収率９５％）を得た。出発原料、結晶、母液について、実施例１と同様の条件でのキャピラリーＧＣ分析およびＧＣ−ＭＳによる異性体組成分析の結果を表７に示す。

【0095】

【表7】

【0096】

実施例８
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）の合成
（イオウ試薬による異性化による合成例）

【0097】

【化12】

【0098】

窒素雰囲気下、（Ｅ）−および（Ｚ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を含む異性体混合物（異性体比は表８に示す。）１３１．１ｇとベンゼンチオール２．１７ｇの混合物を１００℃から１２０℃に加熱しながら１１時間かき混ぜた。反応混合物を室温に戻して得られた粗結晶を、ｎ−ヘキサン８０ｇから再結晶して、結晶Ｉ６４．５ｇ（収率４９％）と母液Ｉ６６．４２ｇ（収率５１％）を得た。得られた結晶Ｉをジイソプロピルエーテル１００ｇから再び再結晶して、結晶II３７．１８ｇ（収率２８％）と母液II３０．４０ｇ（収率２３％）を得た。
出発原料、反応混合物、結晶Ｉ、母液Ｉ、結晶II、母液IIについて、実施例１と同様の条件でのキャピラリーＧＣ分析およびＧＣ−ＭＳによる異性体組成分析の結果を表８に示す。

【0099】

【表8】

【0100】

実施例９
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）の合成
（異性体混合物のイオウ化合物による再異性化による合成例と異性体混合物からの再結晶による精製単離例）

【0101】

【化13】

【0102】

窒素雰囲気下、実施例５で得られた粗生成物と、実施例８で得られた母液Ｉと母液ＩＩとを混合して得られた（Ｅ）−および（Ｚ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）を含む異性体混合物（異性体比は表９に示す）１００．５ｇとベンゼンチオール０．５ｇの混合物を１１０℃に加熱しながら７．５時間かき混ぜた。反応混合物を室温に戻して得られた粗結晶を、ｎ−ヘキサン７０ｍｌとジイソプロピルエーテル２０ｍｌの混合物から再結晶して、結晶４８．４９ｇ（収率４８％）と母液５３．９６ｇ（収率５４％）を得た。出発原料、反応混合物、結晶、母液について、実施例１と同様の条件でのキャピラリーＧＣ分析およびＧＣ−ＭＳによる異性体組成分析の結果を表８に示す。

【0103】

【表9】

【0104】

実施例１０
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）の合成
（異性体混合物からの再結晶による精製単離例）
（Ｅ）−および（Ｚ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸を含む異性体混合物（異性体比は表１０に示す）４１．２９ｇをジイソプロピルエーテルから再結晶して、結晶Ｉ１１．０３ｇ（収率２７％）と母液Ｉ２９．０７ｇ（収率７０％）を得た。得られた母液Ｉを更にジエチルエーテルから再結晶して、結晶ＩＩ３．５０ｇ（出発原料からの収率９％）と母液ＩＩ２５．３８ｇ（出発原料からの収率６２％）を得た。出発原料、結晶Ｉ、母液Ｉ、結晶II、母液IIについて、実施例１と同様の条件でのキャピラリーＧＣ分析およびＧＣ−ＭＳによる異性体組成分析の結果を表１０に示す。

【0105】

【表10】

【0106】

実施例１１
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）の合成
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム２０．０ｇとテトラヒドロフラン５００ｍｌの混合物に、氷冷下かき混ぜながら、２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）４８．１ｇ［９８．０％純度、（Ｅ）−異性体純度９８．１％］とテトラヒドロフラン３００ｍｌの混合物を７０分間で滴下した。反応混合物を氷冷下３０分間、室温で１７．５時間かき混ぜた後、かき混ぜながら、順に酢酸エチル５０ｇ、水２０．７ｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液１２．４２ｇ、水７０．３８ｇを注意深く加え、生じた結晶をろ別した。ろ液を乾燥、濃縮して目的物の粗生成物５４．９９ｇ［７６．８％純度（溶媒を１６．４％含む）、収率９８％］を得た。
この粗生成物は、中間体として十分な純度を有しており、このまま次の工程に用いた。分析用サンプルとして濃縮により溶媒を除去し、得られた目的物の物性およびスペクトルデータを下記に示す。

【0107】

（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）
無色液体
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：２７，４３，５５，６９，８１，９３，１１１（ベースピーク），１２３，１３９，１５４（Ｍ^＋）。
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝３３２６，２９６２，２９２４，２８７１，１６５２，１６１５，１４４７，１３７９，１３６２，１０７７，１０６０，１０４３，９９６ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０４（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５，１．３Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１８．１０，２１．３８（２Ｃ），２６．４９，２８．０７，６４．３６，１１９．９０，１２１．１５，１３５．８１，１４３．１８ｐｐｍ。

【0108】

実施例１２
酢酸（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニル（４）の合成
窒素雰囲気下、実施例１１で得られた２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエノール（３）５４．９ｇ（７６．８％純度）、ピリジン５６．０ｇ、アセトニトリル３００ｍｌの混合物に、氷冷下かき混ぜながら、無水酢酸６０．０ｇを５分間で滴下した。反応混合物を氷冷で１時間、室温で１７．５時間かき混ぜた。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により目的物の粗生成物５５．８４ｇを得た。
この粗生成物を減圧蒸留して、目的物４７．７０ｇ［９３．４−９６．６％純度（ＧＣ中で酢酸の脱離が起こるため実際の純度は、これらの値より大きい）、（Ｅ）−異性体純度９８．０〜９９．２％、収率７５％］を得た。得られた目的物の物性およびスペクトルデータを下記に示す。

【0109】

酢酸２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエニル（４）
沸点：１０１−１０２℃／６６５Ｐａ
ＥＩ−ＭＳ（７０ｅＶ）：２７，４３，５５，６７，７７，９３，１０５，１２１（ベースピーク），１３６，１９６（Ｍ^＋）。
ＣＩ−ＭＳ（７０ｅＶ，イソブタン）：１３７［ベースピーク、（Ｍ−ＡｃＯＨ＋Ｈ）^＋］。
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝２９６４，２９２９，２８７３，１７３９，１６５１，１４４９，１３７５，１３５７，１２３２，１０２０ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．９６−３．０４（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．５，１．３Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１８．１６，２１．１６，２１．２１（２Ｃ），２６．４９，２８．０７，６６．５７，１１９．７８，１２５．１０，１３７．１９，１３７．５５，１７０．８４ｐｐｍ。

【0110】

比較例１
（Ｅ）−２−イソプロピル−５−メチル−２，４−ヘキサジエン酸（２）の合成
（イオウ化合物による異性化による合成例）
窒素雰囲気下、２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキサセン酸（１）５．０ｇ（異性体純度９９．５％）とベンゼンチオール４０ｍｇの混合物を１００℃から１２０℃に加熱しながら５時間かき混ぜた。反応混合物について、実施例１と同様の条件でのキャピラリーＧＣ分析の結果、反応混合物は２−イソプロペニル−５−メチル−４−ヘキサセン酸の異性体比が９９．６％であり、異性化はほとんど進行しない、または、反応の進行が非常に遅いことが示され、上記のように塩基による異性化とイオウ化合物により異性化を順次組み合わせることが重要であることが示された。