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特許6231107マクロライド誘導体、その製造およびその治療的使用

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6231107

(24)【登録日】2017年10月27日

(45)【発行日】2017年11月15日

(54)【発明の名称】マクロライド誘導体、その製造およびその治療的使用

(51)【国際特許分類】

C07H 17/08 20060101AFI20171106BHJP

A61K 31/7048 20060101ALI20171106BHJP

A61P 31/06 20060101ALI20171106BHJP

A61P 31/08 20060101ALI20171106BHJP

A61P 31/04 20060101ALI20171106BHJP

【ＦＩ】

C07H17/08 BCSP

A61K31/7048

A61P31/06

A61P31/08

A61P31/04

【請求項の数】17

【全頁数】133

(21)【出願番号】特願2015-531594(P2015-531594)

(86)(22)【出願日】2013年9月16日

(65)【公表番号】特表2015-528485(P2015-528485A)

(43)【公表日】2015年9月28日

(86)【国際出願番号】EP2013069185

(87)【国際公開番号】WO2014044645

(87)【国際公開日】20140327

【審査請求日】2016年7月19日

(31)【優先権主張番号】1258744

(32)【優先日】2012年9月18日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林則幸

(72)【発明者】

【氏名】ニコラ・ボラン

(72)【発明者】

【氏名】ヤニク・ベネデティ

(72)【発明者】

【氏名】エマニュエル・ブレー

(72)【発明者】

【氏名】ジドング・ジャーン

【審査官】伊佐地公美

(56)【参考文献】

【文献】特表２００５−５０８３９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０５−１１７２９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０００−０６３３９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 ARNOUX, B. et al.，23672 RP, a New Macrolide Antibiotic from Streptomyces chryseus. Mass Spectrometry Study and X-ray Structure Determination，Journal of the American Chemical Society，１９８０年，Vol. 102, No. 10，pp. 3605-3608

【文献】 ARAKAWA, K. et al.，Isolation, structural elucidation, and biosynthesis of 15-norlankamycin derivatives produced by a type-II thioesterase disruptant of Streptomyces rochei，Tetrahedron，２０１１年，Vol. 67，pp. 5199-5205

【文献】 FALZARI, K. et al.，In Vitro and In Vivo Activities of Macrolide Derivatives against Mycobacterium tuberculosis，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，２００５年，Vol. 49, No. 4，pp. 1447-1454

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｈ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中：
−Ｙは、水素原子、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_２Ｒ_３基または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１８基を表し；
−Ｚは、以下を表し：
・水素原子、
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ_４基で置換されている−Ｃ_１〜６−アルキル基、
・非置換であるかまたは−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１９基もしくは−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ_２０基で置換されている−Ｃ_３〜７−シクロアルキル基、
・−Ｃ_３〜６−ヘテロシクロアルキル基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_５基；
−Ｒ_１は、水素原子、−Ｃ_２〜６−アルケニル基、−Ｃ_２〜６−アルキニル基または−Ｃ_１〜６−アルキル基を表し、前記−Ｃ_１〜６−アルキル基は非置換であるかまたは−Ｃ_１〜４−フルオロアルキル基もしくはヘテロアリール基で置換されており、前記ヘテロア
リール基は非置換であるかまたは３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イルメチル基で置換されており；
−Ｒ_２は、水素原子または−Ｃ_１〜６−アルキル基を表し；
−Ｒ_３は、以下を表し：
・非置換であるか、または−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ_２１基で置換されている−Ｃ_１〜３−アルキル基で置換されている−Ｃ_３〜７−シクロアルキル基、
・ヘテロアリール基、
・非置換であるかまたは以下から選択される基で置換されている、直鎖状または分岐状の−Ｃ_１〜６−アルキル基：
・−ＮＨ−Ｒ_６基、
・−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ_７基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８基、
・非置換であるかまたは−Ｃ_３〜６−ヘテロシクロアルキル基で置換されている−Ｃ_３〜７−シクロアルキル基、
・−Ｃ_３〜６−ヘテロシクロアルキル基、
・非置換であるか、またはハロゲン原子および−Ｃ_１〜４−フルオロアルキル基から独立して選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているアリール基、
・非置換であるか、または−Ｃ_１〜３−アルキル基、−Ｃ_１〜４−アルコキシ基、−Ｃ_１〜４−フルオロアルキル基もしくは−Ｃ_３〜６−ヘテロシクロアルキル基で置換されているヘテロアリール基、
・または１つもしくはそれ以上の−Ｃ_１〜４−アルコキシ基；
−またはＲ_２およびＲ_３は、それらが結合する窒素原子と一緒に：アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジンから選択される−Ｃ_３〜６−ヘテロシクロアルキル基を構成し；前記ヘテロシクロアルキル基は非置換であるかまたはヘテロアリール基で置換されており、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは−Ｃ_１〜４−フルオロアルキル基で置換されており；
−Ｒ_４は、独立して、以下から選択される基を表し：
・ヒドロキシル基、
・重水素、
・ハロゲン原子、
・−Ｃ_３〜７−シクロアルキル基、
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上の−Ｒ_９基で置換されているアリール基、
・ヘテロアリール基、
・−Ｃ_３〜６−ヘテロシクロアルキル基、
・−Ｃ_１〜４−アルコキシ基、
・−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_１０基、
・−ＮＨ−Ｒ_１１基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１２基、
・または−ＮＨ（ＳＯ_２）−Ｒ_１３基；
−Ｒ_５は、ヘテロアリール基を表し；
−Ｒ_６は、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されているヘテロアリール基を表し；
−Ｒ_７は、−Ｃ_１〜４−フルオロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、前記アリール基およびヘテロアリール基は非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ_１’基で置換されており；
−Ｒ_８は、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ_２’基で置換されているヘテロアリール基を表し；
−Ｒ_９は、ハロゲン原子、−Ｃ_１〜４−アルコキシ基、ホルミル基（ＣＨＯ）、または非置換であるかまたはヒドロキシル基で置換されている−Ｃ_１〜４−アルキル基を表し；
−Ｒ_１０は、非置換であるかまたは−Ｃ_１〜３−アルキル基で置換されているヘテロアリール基を表し；
−Ｒ_１１は、以下を表し：
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のオキシド基で置換されている−Ｃ_３〜１０−ヘテロシクロアルキル基、
・ヘテロアリール基またはアリール−Ｃ_１〜４−アルキル基、前記ヘテロアリール基またはアリール基は非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基および−Ｃ_１〜３−アルキル基から独立して選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されており；
−Ｒ_１２は、以下を表し：
・−Ｃ_１〜４−アルコキシ基、
・非置換であるかまたは−ＮＲ_１４Ｒ_１５基もしくはヘテロアリール基で置換されている−Ｃ_１〜４−アルキル基、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは−Ｃ_１〜３−アルキル基で置換されており、
・非置換であるかまたは、ヒドロキシル基および−Ｃ_１〜３−アルキル基から選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているヘテロアリール基；
−Ｒ_１３は、以下を表し：
・−Ｃ_１〜４−アルキル基、
・−Ｃ_１〜４−フルオロアルキル基、
・非置換であるかまたはニトロ基で置換されているアリール基、
・または非置換であるかもしくは−ＮＲ_１６Ｒ_１７基で置換されているヘテロアリール基；
−Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７は、各々独立して、以下を表し：
・水素原子、
・または−Ｃ_１〜４−アルキル基；
−Ｒ_１８は、−Ｃ_１〜４−アルキル基またはベンジル基を表し；
−Ｒ_１９は、アリール基またはヘテロアリール基を表し；
−Ｒ_２０は、−Ｃ_１〜４−アルキル基またはアリール基を表し；
−Ｒ_２１は、アリール基を表し；
−Ｒ_１’は、以下を表し：
・ハロゲン原子、
・−Ｃ_１〜４−アルコキシ基、
・−Ｃ_１〜４−フルオロアルキル基、
・−ＯＣＦ_３基、
・ニトロ基、
・−ＮＨ_２基、
・−ＮＨＣＨ_３基；
−Ｒ_２’は、以下を表す：
・ヒドロキシル基、
・−Ｃ_１〜６−アルキル基）。

【請求項2】

式（ＩＡ）の、請求項１に記載の化合物：

【化2】

（式中：
−Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＺは、請求項１に定義した通りである）。

【請求項3】

式（ＩＢ）の、請求項１に記載の化合物：

【化3】

（式中：
−Ｒ_１およびＺは、請求項１に定義した通りである）。

【請求項4】

式（Ｉｉ）の、請求項１に記載の化合物：

【化4】

（式中：
−Ｒ_１、Ｒ_１８およびＺは、請求項１に定義した通りである）。

【請求項5】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
−Ｙは、水素原子、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_２Ｒ_３基または−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＭｅ基を表し；
−Ｚは、以下を表し：
・水素原子、
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ_４基で置換されている−Ｃ_１〜６−アルキル基、
・シクロプロピル基、シクロブチル基、３−（ベンゾイルアミノ）シクロブチル基、３−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロブチル基、３−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロブチル基、３−［（フェニルスルホニル）アミノ］シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
・テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_５基；
−Ｒ_１は、水素原子、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、または非置換であるかもしくは３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イルメチル基で置換されている１，２，３−トリアゾール基で置換されているメチル基を表し；
−Ｒ_２は、水素原子またはメチル基を表し；
−Ｒ_３は、以下を表し：
・シクロヘキシル基、１−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル基または１−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝シクロペンチル基、
・５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル基、
・または非置換であるか、もしくは以下から選択される基で置換されている直鎖状もしくは分岐状のＣ_１〜４−アルキル基：
・−ＮＨ−Ｒ_６、
・−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ_７、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、
・１−モルホリン−４−イルシクロペンチル基、
・テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはモルホリン−４−イル基、
・非置換であるか、または塩素原子および−ＣＦ_３基から独立して選択される１つ
もしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基、
・１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル基、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、非置換であるかまたは−ＣＦ_３基もしくはモルホリン−４−イル基で置換されているピリジニル基、
・または１つもしくはそれ以上のメトキシ基；
−またはＲ_２およびＲ_３は、それらが結合する窒素原子と一緒に：アゼチジン、モルホリン、４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから選択される−Ｃ_３〜６−ヘテロシクロアルキル基を構成し；
−Ｒ_４は、独立して、以下から選択される基を表し：
・ヒドロキシル基、
・重水素、
・フッ素原子、
・シクロプロピル基、
・非置換であるか、またはフッ素原子、メトキシ基、−ＣＨ_２ＯＨ基および−ＣＨＯ基から独立して選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基、
・ピリジル基、
・モルホリニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、
・メトキシ基、
・−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_１０基、
・−ＮＨ−Ｒ_１１基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１２基、
・または−ＮＨ（ＳＯ_２）−Ｒ_１３基；
−Ｒ_５は、ピリジル基を表し；
−Ｒ_６は、キノリル基を表し、前記キノリル基は非置換であるかまたは塩素原子で置換されており；
−Ｒ_７は、−ＣＦ_３基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基またはインドリル基を表し、前記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基またはインドリル基は、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ_１’基で置換されており；
−Ｒ_８は、ピラジニル基を表し、前記ピラジニル基は非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ_２’基で置換されており；
−Ｒ_１０は、メチル基で置換されている１，８−ナフチリジニル基を表し；
−Ｒ_１１は、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド基、キノリル基、ピリジル基またはベンジル基を表し、前記キノリル基、ピリジル基またはベンジル基は、非置換であるかまたは塩素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基もしくはメチル基で置換されており；
−Ｒ_１２は、以下を表し：
・ｔｅｒｔ−ブトキシ基、
・非置換であるかまたは−ＮＲ_１４Ｒ_１５基、ピリジルもしくはピラゾリルから選択される基で置換されている−Ｃ_１〜４−アルキル基、前記ピリジル基またはピラゾリル基は非置換であるかまたはメチル基で置換されており、
・非置換であるか、またはヒドロキシル基およびメチル基から選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されている、ピラジニルまたはピリジル；
−Ｒ_１３は、以下を表し：
・−ＣＦ_３基、
・非置換であるかもしくはニトロ基で置換されているフェニル基、
・または非置換であるかもしくは−ＮＲ_１６Ｒ_１７基で置換されているピリジル基；
−Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７は、各々独立して、以下を表し：
・水素原子、
・メチル基またはイソプロピル基；
−Ｒ_１’は、以下を表し：
・フッ素原子、塩素原子、
・メトキシ基、
・−ＣＦ_３基、
・−ＯＣＦ_３基、
・ニトロ基、
・−ＮＨ_２基、
・−ＮＨＣＨ_３基；
−Ｒ_２’は、以下を表す：
・ヒドロキシル基、
・メチル基
ことを特徴とする前記化合物。

【請求項6】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
−Ｙは、水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_２Ｒ_３基を表し；
−Ｚは、以下を表し：
・水素原子、
・メチル基、イソプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、
・ＣＤ_３基、
・２−フルオロエチル基、
・シクロプロピルメチル基、
・２−フェニルエチル基、
・［（７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル基、
・２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル基、
・シクロプロピル基、
・テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基；
−Ｒ_１は、水素原子、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基またはメチル基を表し；
−Ｒ_２は、水素原子またはメチル基を表し；
−Ｒ_３は、以下を表す：
・メチル基、
・２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル基、
・１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル基、
・２−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル基、
・１，１−ジメチル−２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル基、
・１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル基、
・２−メチル−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル基、
・２−メチル−１−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル基、
・２−メチル−１−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル基、
・２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル基、
・１−｛［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチ
ルプロパン−２−イル基、
・１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル基、
・ベンジル基、
・２−（４−ピリジル）エチル基
ことを特徴とする前記化合物。

【請求項7】

以下の化合物：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（１｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−７−｛［（１−｛［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−７−（｛［２−（ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［
（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（^２Ｈ_３）メチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２−フルオロエチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−｛４−［（７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［
（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−フェニルエチル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−７−｛［（１−｛［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−フェニルエチル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−ヒドロキシ−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−［（｛２−メチル−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）オキシ］−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−［（｛２−メチル−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）オキシ］−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−イソプロピル−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニル
スルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキ
ソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−｛［（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−｛［（２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−（｛［１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−｛［（２−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−（｛［１，１−ジメチル−２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−（｛［１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−（｛（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝オキシ）−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−（エトキシイミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート
に対応することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項8】

Ｒ_１およびＺが請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＢ）：

【化5】

の化合物を、カルボニル誘導体および塩基の存在下で、Ｒ_２およびＲ_３が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＩ）ＨＮＲ_２Ｒ_３の化合物と反応させる：
ことを特徴とする、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_２Ｒ_３基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。

【請求項9】

ｂ−１）Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｖ）の化合物：

【化6】

を、酸化剤と反応させることで、式（ＶＩ）：

【化7】

の化合物を得、
ｂ−２）こうして得られた式（ＶＩ）の化合物を、Ｚが請求項１に記載の化合物（Ｉ）について定義した通りである式（ＶＩＩ）：
ＺＮＨ_２（ＶＩＩ）
の化合物と、還元剤の存在下で反応させる
ことを特徴とする、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_２Ｒ_３基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。

【請求項10】

ｃ−１）Ｒ_１が請求項１に記載の化合物（Ｉ）について定義した通りである式（ＶＩＩＩ）：

【化8】

の化合物を酸化剤と反応させることで、式（ＩＸ）：

【化9】

の化合物を得、
ｃ−２）こうして得られた式（ＩＸ）の化合物を、Ｚが請求項１に記載の化合物（Ｉ）について定義した通りである式（ＶＩＩ）：
ＺＮＨ_２（ＶＩＩ）
の化合物と、還元剤の存在下で反応させる
ことを特徴とする、Ｙが水素原子を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。

【請求項11】

ＺおよびＲ_１が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＸＸＩ）：

【化10】

の化合物を、Ｒ_１８が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式ＨＯ−Ｒ_１８（ＸＸＩＩ）のアルコールと、塩基の存在下で反応させること：
を特徴とする、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１８基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。

【請求項12】

式（Ｖ）の化合物：

【化11】

（式中：
−Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）。

【請求項13】

式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【化12】

（式中：
−Ｒ_１は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）。

【請求項14】

塩基または酸付加塩の形態における請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬。

【請求項15】

塩基または酸付加塩の形態における請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、およびその上少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。

【請求項16】

グラム陽性微生物およびマイコバクテリアによって引き起こされる細菌感染の予防および／または処置に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項17】

結核、ハンセン病、ノカルジア症、ジフテリア、肺マイコバクテリア感染、皮膚マイコバクテリア感染、非定型マイコバクテリア感染およびマイコバクテリア症から選択される感染性疾患の予防および／または処置に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、マクロライド誘導体、ならびにその製造および治療的使用に関する。本発明による化合物は、主にグラム陽性微生物およびその上マイコバクテリアに、殊に結核の処置において実質的な抗菌活性を有する。

【背景技術】

【0002】

耐性の発生により、マイコバクテリア、殊に結核を誘発するものを死滅させることまたはその成長を防止することを可能にするために、新規な抗細菌剤の開発が必要である。

【0003】

結核は、現在のところ、まだ世界的な健康脅威である疾患である。世界中で、人口の３分の１が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染している。処置が存在するとともに該疾患は治癒できるという事実にもかかわらず、結核は２００８年におよそ１８２万人の人々を死亡させ、その世界規模の発生率は１年当たり１％増加し、宣告された疾患の年間の新たな事例の２００８年における概算は９４０万件である。これに加えて、正しい処方および処置プロトコールの順守が困難であり、その上結核菌の多耐性菌株の出現がある。薬物−薬物相互作用は、同時感染した患者の場合においてＡＩＤＳおよび結核の最適な処置にも干渉する。

【0004】

結核菌の感受性株を除去するための共通の処置プロトコールは、３つまたはより頻繁には４つの分子：イソニアジド（ＩＮＨ）、リファンピシン（ＲＩＦ）、ピラジナミド（ＰＺＡ）およびエタンブトール（ＥＭＢ）の組合せに基づく。これらの薬物は、「第一選択」処置を構成する。

【0005】

最近の１０年において、結核は、これらの分子の各々に対して耐性になってきた。少なくともイソニアジドおよびリファンピシンに対して耐性である菌株は、「多剤耐性」（ＭＤＲ−ＴＢ）と称される。最近、より多くの分子に対して耐性である新規な菌株が出現してきており、イソニアジド、リファンピシン、フルオロキノロン、および少なくとも１つの注射可能な第二選択薬物に対して耐性であるものは、「超多剤耐性」（ＸＤＲ−ＴＢ）であると定義される。

【0006】

２００９年にＷＨＯによって行われた概算によると、２００７年においてＭＤＲ−ＴＢの事例が５０万件あった。他の評価は、結核の全ての新たな事例の中で多耐性菌株の相対的な発生率を約１１％と報告している。

【0007】

結核の処置における別の治療上の欠点は、リファンピシンとＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）を除去するための処置との相互作用であり、これは、結核およびＨＩＶに同時感染した患者の処置における障害を表す。現在の抗ＨＩＶ治療上の推奨は、一次処置として、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）と２種のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）とを組み合わせる抗レトロウイルス三重治療を好む。ＰＩおよびＮＮＲＴＩは、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される。抗レトロウイルス（ＡＴＲＶ）とある特定の組み合わせた薬物との間の代謝相互作用は実証されている。したがって、腸および肝臓のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘発物であるリファンピシンは、ＡＴＲＶの濃度を低減する。

【0008】

結核を除去するための改善された治療を開発する必要が急務とされる。これらの新規な抗結核処置は、以下の基準の１つまたはそれ以上を満足させられるべきである：
・処置時間を短縮することで、処置プロトコールへの順守を改善し、耐性細菌の発生を低減すること、
・非常に耐容性であり、新規な作用機序を介して作用し、したがって多剤耐性および／または超多剤耐性の菌株に対して有効であること、
・結核に対して活性であること、
・結核菌の生物学的蓄積の問題に取り組むため、短縮された潜在的結核（無症状の第１の感染）処置時間を有すること。

【0009】

特許文献１および非特許文献１は、以下の式を有するセクアナマイシン（ｓｅｑｕａｎａｍｙｃｉｎ）（Ａ）を記載している：
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−［（４，５−ジヒドロキシ−４，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−７−ヒドロキシ−２−｛１−［（５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１０−［（３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル）３−メチルブタノエート。

【0010】

【化1】

【0011】

この化合物は、上記文献において抗菌剤として記載されており、殊に結核の処置を可能にする。しかしながら、この化合物は、特に酸性または塩基性の水性媒体中で不安定性を示す恐れがあり、および／または代謝的不安定性を示す恐れもあり、このことが、薬物として使用することを困難にしている。

【0012】

したがって、それらの医薬としての使用を可能にするために、改善されたおよび／またはより活性の薬物動態学的特性を有する化合物を開発することが必要である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0013】

【特許文献1】ＦＲ２１２６１０８

【非特許文献】

【0014】

【非特許文献1】Ａｒｎｏｕｘら（ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１０２（１０）、１９８０年、３６０５）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

本発明の対象は、特に、主にグラム陽性微生物およびその上マイコバクテリアに、殊に第一選択抗生物質に耐性である感受性マイコバクテリアまたはコリネバクテリウムの菌株に静菌作用および／または殺菌作用を有するマクロライド誘導体、ならびにその製造および治療的使用である。

【課題を解決するための手段】

【0016】

［化合物］
本発明は、式（Ｉ）に対応する化合物に関する：

【化2】

【0017】

【0018】

−Ｒ_４は、独立して、以下から選択される基を表し：
・ヒドロキシル基、
・重水素、
・ハロゲン原子、
・−Ｃ_３〜７−シクロアルキル基、
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上の−Ｒ_９基で置換されているアリール基、
・ヘテロアリール基、
・−Ｃ_３〜６−ヘテロシクロアルキル基、
・−Ｃ_１〜４−アルコキシ基、
・−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_１０基、
・−ＮＨ−Ｒ_１１基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１２基、
・または−ＮＨ（ＳＯ_２）−Ｒ_１３基；
−Ｒ_５は、ヘテロアリール基を表し；
−Ｒ_６は、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されているヘテロアリール基を表し；
−Ｒ_７は、−Ｃ_１〜４−フルオロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、前記アリール基およびヘテロアリール基は非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ_１’基で置換されており；
−Ｒ_８は、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ_２’基で置換されているヘテロアリール基を表し；
−Ｒ_９は、ハロゲン原子、−Ｃ_１〜４−アルコキシ基、ホルミル基（ＣＨＯ）、または非置換であるかまたはヒドロキシル基で置換されている−Ｃ_１〜４−アルキル基を表し；
−Ｒ_１０は、非置換であるかまたは−Ｃ_１〜３−アルキル基で置換されているヘテロアリール基を表し；
−Ｒ_１１は、以下を表し：
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のオキシド基で置換されている−Ｃ_３〜１０−ヘテロシクロアルキル基、
・ヘテロアリール基またはアリール−Ｃ_１〜４−アルキル基、前記ヘテロアリール基またはアリール基は非置換であるか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基および−Ｃ_１〜３−アルキル基から独立して選択された１つもしくはそれ以上の基で置換されており；

【0019】

−Ｒ_１２は、以下を表し：
・−Ｃ_１〜４−アルコキシ基、
・非置換であるかまたは−ＮＲ_１４Ｒ_１５基もしくはヘテロアリール基で置換されている−Ｃ_１〜４−アルキル基、前記ヘテロアリール基は非置換であるかまたは−Ｃ_１〜３−アルキル基で置換されており、
・非置換であるかまたは、ヒドロキシル基および−Ｃ_１〜３−アルキル基から選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているヘテロアリール基；
−Ｒ_１３は、以下を表し：
・−Ｃ_１〜４−アルキル基、
・−Ｃ_１〜４−フルオロアルキル基、
・非置換であるかまたはニトロ基で置換されているアリール基、
・または非置換であるかもしくは−ＮＲ_１６Ｒ_１７基で置換されているヘテロアリール基；
−Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７は、各々独立して、以下を表し：
・水素原子、
・または−Ｃ_１〜４−アルキル基；
−Ｒ_１８は、−Ｃ_１〜４−アルキル基またはベンジル基を表し；
−Ｒ_１９は、アリール基またはヘテロアリール基を表し；
−Ｒ_２０は、−Ｃ_１〜４−アルキル基またはアリール基を表し；
−Ｒ_２１は、アリール基を表し；
−Ｒ_１’は、以下を表し：
・ハロゲン原子、
・−Ｃ_１〜４−アルコキシ基、
・−Ｃ_１〜４−フルオロアルキル基、
・−ＯＣＦ_３基、
・ニトロ基、
・−ＮＨ_２基、
・−ＮＨＣＨ_３基；
−Ｒ_２’は、以下を表す：
・ヒドロキシル基、
・−Ｃ_１〜６−アルキル基）。

【0020】

一般式（Ｉ）の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素を含むことができる。それらは、したがって、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびその上ラセミ混合物を含めたその混合物は、本発明の一部を形成する。

【0021】

式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。こうした付加塩は、本発明の一部を形成する。

【0022】

これらの塩は、有利には、薬学的に許容される酸で製造されるが、例えば一般式（Ｉ）の化合物を精製または単離するための他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。

【0023】

本発明による式（Ｉ）の化合物は、水素もしくは炭素１４を置き換えるため、または炭素１２を置き換えるために、１つまたはそれ以上の水素原子、炭素原子またはハロゲン原子、殊に塩素原子またはフッ素原子がそれらの放射性同位元素、例えば重水素またはトリチウムで置き換えられたものも含む。こうした標識化化合物は、研究調査、代謝または薬物の動態学的研究において、ならびに生物学的および薬理学的試験においても、ツールとして有用である。

【0024】

本発明の文脈において：
・アルキルは、飽和の、直鎖状または分岐状の脂肪族基を表し；例えば、Ｃ_１〜３−アルキル基は、１個から３個の炭素原子の直鎖状または分岐状の炭素系鎖、殊にメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表す。同様に、Ｃ_１〜４−アルキル基は、１個から４個の炭素原子の直鎖状または分岐状の炭素系鎖、殊にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。同様に、Ｃ_１〜６−アルキル基は、１個から６個の炭素原子の直鎖状または分岐状の炭素系鎖、殊にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルを表す。
・アルケニルは、二重結合の形態で少なくとも１つの不飽和を含むとともに２個から６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素水素系脂肪族基を表す。記述することができる例としては、ビニル基およびアリル基が挙げられる。
・アルキニルは、三重結合の形態で少なくとも１つの不飽和を含むとともに２個から６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素水素系脂肪族基を表す。記述することができる例としては、エチニル基および２−プロピニル基が挙げられる。
・シクロアルキルは、３個から７個の炭素原子を含む飽和環状脂肪族基を表す。記述することができる例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
・ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
・フルオロアルキルは、１つまたはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられている、１個から４個の炭素原子を含むアルキル基を表す。記述することができるフルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，１−ジフルオロエチルおよび３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）プロピルが挙げられる。
・ヘテロシクロアルキルは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子など１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含めた飽和または部分飽和の単環式または多環式の、場合により置換されている３員から９員の環を表す。硫黄原子は、スルホキシドまたはスルホンの形態であってよい。例として、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ジアゼチジン、ジヒドロピロリジン、ピペリジン、アゼパン、イミダゾリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジアゼパンもしくはアザビシクロオクタン、トロパン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、テトラヒドロフラン、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンまたはテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドであってよい。
・アリールは、６個から１４個の炭素原子を含む、単環式または多環式の場合により置換されている芳香族系を表す。本発明の一実施形態によると、アリール基は、６個から１０個の炭素原子を含む。該系が多環式である場合、該環の少なくとも１つは芳香族である。記述することができるアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アントラセニルおよびアズレニルが挙げられる。
・ヘテロアリールは、単環式または多環式の、場合により置換されている５員から１４員の芳香族系を表す。本発明の一実施形態によると、ヘテロアリールは５員から１０員であり、窒素原子、酸素原子または硫黄原子など１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む。該系が多環式である場合、該環の少なくとも１つは芳香族である。記述することができる単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンが挙げられる。記述することができる多環式ヘテロアリールの例としては、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキナゾリン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンまたはテトラヒドロキナゾリンが挙げられる。
・アルコキシは、１個から４個の炭素原子を含む飽和の、直鎖状または分岐状の脂肪族鎖を含有するＯ−アルキル基を表す。記述することができるアルコキシ基の例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。

【0025】

本発明によると、特定の化合物は、塩基または酸付加塩の形態における、式：

【化3】

の、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_２Ｒ_３基を表す式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。

【0026】

本発明によると、特定の化合物は、その上、塩基または酸付加塩の形態における、式：

【化4】

の、Ｙが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。

【0027】

式（ＩＡ）の第１の変異形によると、Ｒ_２は水素原子を表し、Ｒ_３は、非置換であるかまたは式（Ｉ）の化合物について定義した通りの基で置換されている直鎖状Ｃ_１〜６−アルキル（Ａｌｋ）を表し、その場合該化合物は、塩基または酸付加塩の形態における下記の式（ＩＣ）：

【化5】

を有し、式中、Ｒ_１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。

【0028】

式（ＩＣ）の化合物内で、特定の化合物は、塩基または酸付加塩の形態における下記の式（ＩＤ）：

【化6】

の化合物であり、式中、Ａｌｋは、フェニル基で置換されているメチルを表し、
Ｒ_１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。

【0029】

式（ＩＡ）の第２の変異形によると、特定の化合物は、塩基または酸付加塩の形態における式（ＩＥ）：

【化7】

の化合物であり、式中、Ｒ_２は水素原子を表し、Ｒ_３は、非置換であるかまたは式（Ｉ）の化合物について定義した通りの基で置換されている分岐鎖Ｃ_１〜６−アルキル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ａｌｋ’）を表し、Ｒ_１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。

【0030】

式（ＩＥ）の化合物内で、特定の化合物は、塩基または酸付加塩の形態における下記の式（ＩＧ）：

【化8】

の化合物であり、式中、Ａｌｋ’は、［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル基を表し、Ｒ_１およびＺ式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。

【0031】

式（ＩＡ）の第３の変異形によると、Ｒ_２およびＲ_３は、非置換の−Ｃ_１〜６−アルキル（Ａｌｋ）基を表し、その場合該化合物は、塩基または酸付加塩の形態における下記の式（ＩＦ）：

【化9】

を有し、式中、Ｒ_１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。

【0032】

式（ＩＡ）の第４の変異形によると、Ｒ_２は水素原子を表し、Ｒ_３は、非置換の−Ｃ_３〜７−シクロアルキル（シクロＡｌｋ）基を表し、その場合該化合物は、塩基または酸付加塩の形態における下記の式（ＩＨ）：

【化10】

を有し、式中、Ｒ_１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。

【0033】

本発明によると、特定の化合物は、その上、塩基または酸付加塩の形態における、式：

【化11】

の、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ_１８基を表す式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ_１、Ｒ_１８およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。

【0034】

本発明によると、特定の化合物は、塩基または酸付加塩の形態における式（Ｉ）の化合物であり、式中：
−Ｙは、水素原子、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_２Ｒ_３基または−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＭｅ基を表し、
−Ｚは、以下を表し：
・水素原子、
・非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ_４基で置換されている−Ｃ_１〜６−アルキル基、
・シクロプロピル基、シクロブチル基、３−（ベンゾイルアミノ）シクロブチル基、３−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］シクロブチル基、３−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロブチル基、３−［（フェニルスルホニル）アミノ］シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
・テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_５基；
−Ｒ_１は、水素原子、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、または非置換であるかもしくは３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イルメチル基で置換されている１，２，３−トリアゾール基で置換されているメチル基を表し；
−Ｒ_２は、水素原子またはメチル基を表し；
−Ｒ_３は、以下を表し：
・シクロヘキシル基、１−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル基または１−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝シクロペンチル基、
・５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル基、
・または非置換であるか、もしくは以下から選択される基で置換されている直鎖状もしくは分岐状のＣ_１〜４−アルキル基：
・−ＮＨ−Ｒ_６、
・−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ_７、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_８、
・１−モルホリン−４−イルシクロペンチル基、
・テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはモルホリン−４−イル基、
・非置換であるか、または塩素原子および−ＣＦ_３基から独立して選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基、
・１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル基、６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、非置換であるかまたは−ＣＦ_３基もしくはモルホリン−４−イル基で置換されているピリジニル基、
・または代替として、１つまたはそれ以上のメトキシ基；
−または代替として、Ｒ_２およびＲ_３は、それらが結合する窒素原子と一緒に：アゼチジン、モルホリン、４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジンから選択される−Ｃ_３〜６−ヘテロシクロアルキル基を構成し；

【0035】

−Ｒ_４は、独立して、以下から選択される基を表し：
・ヒドロキシル基、
・重水素、
・フッ素原子、
・シクロプロピル基、
・非置換であるか、またはフッ素原子、メトキシ基、−ＣＨ_２ＯＨ基および−ＣＨＯ基から独立して選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基、
・ピリジル基、
・モルホリニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、
・メトキシ基、
・−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_１０基、
・−ＮＨ−Ｒ_１１基、
・−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ_１２基、
・または−ＮＨ（ＳＯ_２）−Ｒ_１３基；
−Ｒ_５は、ピリジル基を表し；
−Ｒ_６は、キノリル基を表し、前記キノリル基は非置換であるかまたは塩素原子で置換されており；
−Ｒ_７は、−ＣＦ_３基、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基またはインドリル基を表し、前記フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基またはインドリル基は、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ_１’基で置換されており；
−Ｒ_８は、ピラジニル基を表し、前記ピラジニル基は非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ_２’基で置換されており；
−Ｒ_１０は、メチル基で置換されている１，８−ナフチリジニル基を表し；
−Ｒ_１１は、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド基、キノリル基、ピリジル基またはベンジル基を表し、前記キノリル基、ピリジル基またはベンジル基は、非置換であるかまたは塩素原子、ヒドロキシル基、ニトロ基もしくはメチル基で置換されており；
−Ｒ_１２は、以下を表し：
・ｔｅｒｔ−ブトキシ基、
・非置換であるかまたは−ＮＲ_１４Ｒ_１５基、ピリジルもしくはピラゾリルから選択される基で置換されている−Ｃ_１〜４−アルキル基、前記ピリジル基またはピラゾリル基は非置換であるかまたはメチル基で置換されており、
・非置換であるか、またはヒドロキシル基およびメチル基から選択される１つもしくはそれ以上の基で置換されている、ピラジニルまたはピリジル；
−Ｒ_１３は、以下を表し：
・−ＣＦ_３基、
・非置換であるかもしくはニトロ基で置換されているフェニル基、
・または非置換であるかもしくは−ＮＲ_１６Ｒ_１７基で置換されているピリジル基；
−Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７は、各々独立して、以下を表し：
・水素原子、
・メチル基またはイソプロピル基；
−Ｒ_１’は、以下を表し：
・フッ素原子、塩素原子、
・メトキシ基、
・−ＣＦ_３基、
・−ＯＣＦ_３基、
・ニトロ基、
・−ＮＨ_２基、
・−ＮＨＣＨ_３基；
−Ｒ_２’は、以下を表す：
・ヒドロキシル基、
・メチル基；

【0036】

本発明によると、特定の化合物は、塩基または酸付加塩の形態における式（Ｉ）の化合物であり、式中：
−Ｙは、水素原子または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_２Ｒ_３基を表し、
−Ｚは、以下を表し：
・水素原子、
・メチル基、イソプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、
・ＣＤ_３基、
・２−フルオロエチル基、
・シクロプロピルメチル基、
・２−フェニルエチル基、
・［（７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル基、
・２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル基、
・シクロプロピル基、
・テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基；
−Ｒ_１は、水素原子、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基またはメチル基を表し；
−Ｒ_２は、水素原子またはメチル基を表し；
−Ｒ_３は、以下を表す：
・メチル基、
・２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル基、
・１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル基、
・２−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル基、
・１，１−ジメチル−２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル基、
・１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル基、
・２−メチル−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル基、
・２−メチル−１−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル基、
・２−メチル−１−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル基、
・２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル基、
・１−｛［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル基、
・１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル基、
・ベンジル基、
・２−（４−ピリジル）エチル基；

【0037】

本発明による化合物の中で、殊に、塩基または酸付加塩の形態における下記の化合物を記述することができる：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−２−（１｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−７−｛［（１−｛［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；

【0038】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−７−（｛［２−（ピリジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝オキシ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（^２Ｈ_３）メチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；

【0039】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２−フルオロエチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；

【0040】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−｛４−［（７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ］−４−オキソブチル｝−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（ベンジルカルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−フェニルエチル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−７−｛［（１−｛［（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；

【0041】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−ヒドロキシ−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２−フェニルエチル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−ヒドロキシ−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；

【0042】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−｛［（２−メチル−１−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン−２−イル）カルバモイル］オキシ｝−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−［（｛２−メチル−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）オキシ］−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−２−（１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝プロパン−２−イル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−７−［（｛２−メチル−１−［（フェニルスルホニル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）オキシ］−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；

【0043】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−イソプロピル−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；

【0044】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−｛［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−４−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソオキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−｛［（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；

【0045】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−｛［（２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−（｛［１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−｛［（２−｛［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−（｛［１，１−ジメチル−２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；

【0046】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−（｛［１，１−ジメチル−２−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシイミノ）−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−１０−（｛（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝オキシ）−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｒ）−７−［（｛１，１−ジメチル−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）オキシ］−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−（エトキシイミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−（２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６，１４−ジオキソ−１２−｛［（２Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１，４−オキサゼパン−７−イル］オキシ｝オキサシクロテトラデカン−４−イル３−メチルブタノエート；

【発明を実施するための形態】

【0047】

［製造］
［菌株の性質］
番号ＮＲＲＬ３８９２でＮｏｒｔｈｅｒｎＲｅｇｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＮＲＲＬ）に寄託されている、ＦＲ２１２６１０８に記載されている菌株が使用され得る。

【0048】

識別番号ＳＴ１０８９４２で、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓグループ（ＳａｎｏｆｉＡｖｅｎｔｉｓＤｅｕｔｓｃｈｌａｎｄＧｍｂＨ、ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋＨｏｅｃｈｓｔＨ８３１、６５９２６ＦｒａｎｋｆｕｒｔａｍＭａｉｎ）によってＤｅｕｔｓｃｈｅＳａｍｍｌｕｎｇＶｏｎＭｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎｕｎｄＺｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）に寄託されている、Ａｌｌｏｋｕｔｚｎｅｒｉａａｌｂａｔａと名付けられた菌株も使用することができる。
［式（Ａ）のセクアナマイシンを単離するための発酵および精製］

【0049】

ＦＲ２１２６１０８に記載されている発酵および精製プロセスは、菌株Ａｌｌｏｋｕｔｚｎｅｒｉａａｌｂａｔａから式（Ａ）のセクアナマイシンを単離することを可能にする。これは、下記のプロトコールを適用することによって実施することができる。このプロトコールは、非限定的な例示として示されており、それは他の条件に適合させることができる。

【0050】

したがって、下に記載されている発酵プロセスは５００リットルのために実施されたが、より少ない量またはより多い量に適合させることができる。

【0051】

使用される前培養培地（「培地５２９４」と名付けた）は、典型的には以下の通りである：

【表1】

【0052】

滅菌前の培地のｐＨは７．２である。

【0053】

使用される主培養培地（「培地５２５４−Ｓｅｑ０１」と名付けられた）は、典型的には以下の通りである：

【表2】

【0054】

発酵プロセスは、典型的には以下の通りである：
ＢａｎｑｕｅｄｅＣｅｌｌｕｌｅｓｄｅＴｒａｖａｉｌ（ＢＣＴ）からの１バイアル
↓
工程１：前培養１
ＢＣＴ５００μＬを、培地５２９４２×１００ｍｌを含む３００ｍｌの三角フラスコに入れた。混合物を９６時間の間２８℃で撹拌した。
↓
工程２：前培養２
工程１からの培養培地２５ｍｌを、２リットルの三角フラスコ中の培地５２９４４×５００ｍｌに入れ、次いで混合物を７２時間の間２８℃で撹拌した。
↓
工程３：前培養３
工程２からの培養培地１．５Ｌを、４２リットルのバイオリアクター中の培地５２９４３０リットルに入れ、次いで混合物を、ｐＨをモニタリングせずに２４時間の間２８℃で撹拌および曝気した。
↓
工程４（主な培養）：
工程３からの培養培地３０ｋｇを、８００リットルのバイオリアクター中の培地５２９４−Ｓｅｑ１５００リットルに入れ、次いで混合物を、ｐＨをモニタリングせずに９６±５時間の間２８℃で撹拌および曝気した。
↓
収穫

【0055】

上に記載されている発酵プロセスは、５００リットルのために実施したが、より少ない量またはより多い量に適合させることができる。例えば、同じ培養培地を使用して以下の通りに７０００リットルのスケールで発酵プロセスを実施した：
前培養１＝２５０ｍｌ、種菌：ＢＣＴの１つのバイアル。
前培養２＝フラスコ（２×２．５リットル）中に５リットル、前培養１から０．５％の種菌。
前培養３＝６００リットルのバイオリアクター中に培地４００リットル、前培養２から１．２５％の播種比率。
主培養＝１００００リットルのバイオリアクター中に培地７０００リットル、前培養３から５．７％の播種比率。

【0056】

発酵プロセスの後に、下記の精製プロセスを行う（上に記載されている５００リットルの発酵ブロスで実施される）。

【0057】

発酵が完了した時点で、円筒状のシードグレーダを使用して、発酵ブロスを培養上澄みおよび菌糸に分離した。分離は、培養上澄み約４４０リットルをもたらした。

【0058】

別々のバッチにおいて、とりわけマクロライド（セクアナマイシン（Ａ））を含む培養上澄み１００〜１２０リットルを、吸着樹脂が充填されたカラム上に置いた（スチレン−ジビニルベンゼンコポリマーが充填されたガラスカラム、２００の内側直径、約１８０ｍｍの長さ、２５０ｍｌ／ｍｉｎの流量）。次いで樹脂を３０％の２−プロパノールで洗浄した。

【0059】

以下の溶出勾配でカラムを溶出することによって、セクアナマイシン（Ａ）を単離した：４５分かけて３０〜７０％のＢ、１０分かけて７０％のＢ、２５分かけて１００％のＢ；Ａ＝Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝２−プロパノール、モディファイヤー：ｐＨ７に調整された１ｖｏｌ％のＮＨ_４Ａｃ５０ｇ／Ｌ）。

【0060】

セクアナマイシン（Ａ）を含む画分を合わせ、２−プロパノールを蒸発させた。得られた溶液のｐＨを７．５超に調整し、次いで溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、溶媒を蒸発させた。得られた油（培養上澄み１００リットル当たり約１０ｇ）をシリカゲル（４０ｍｍ×２６０ｍｍのカラム）上で精製し、カラムをｎ−ヘプタンから３０／７０ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で４５分かけて溶出し、続いて、３０／７０ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃを約４０分間（１００ｍｌ／分の流れで）維持した。精製のモニタリングは、ＥｔＯＡｃで溶出するとともにセクアナマイシンを（青色スポットの形態で）バニリンなどの試薬に曝露する薄層クロマトグラフィーによって実施することができる。

【0061】

個々の１００リットルのバッチ中におけるセクアナマイシン（Ａ）の濃縮により、６８〜７５％の純度（ＮＭＲによって決定された）を有するセクアナマイシン（Ａ）約２．５から３．５ｇが、１バッチ当たりで得られた。

【0062】

より高い純度が必要ならば、得られたセクアナマイシン（Ａ）は、５０×１００ｍｍ、５μのカラムを用いるＷａｔｅｒｓＡｔｌａｎｔｉｓ機械上での逆相クロマトグラフィーによって再精製することができる。Ｈ_２Ｏ（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）の溶出勾配、およびｐＨ７に調整された１ｖｏｌ％のＮＨ_４Ａｃ５０ｇ／Ｌを使用した（３０分かけて４０〜６０％のＢ、１４０ｍｌ／ｍｉｎの流量）。クロマトグラフィーを光散乱電気シグナルによってモニタリングした。セクアナマイシン（Ａ）を含む画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた後に凍結乾燥させた。この最終精製工程後のセクアナマイシン（Ａ）収率は５７％であり、ＮＭＲ分析によると８５％の純粋化合物であった。

【0063】

本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ）のセクアナマイシンから製造される。

【0064】

［式（Ａ）のセクアナマイシンから式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセス］
下に記載されている工程において、通常の有機化学反応、殊に、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃによって出版されたＲｉｃｈａｒｄＣ．Ｌａｒｏｃｋによる「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」に記載されているものに従って行ってもよい。

【0065】

以下の本文において、「保護基ＰＧ」という用語は、第１に、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護することができ、第２に、合成の最後に無傷の反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基ならびにその上保護および脱保護の方法の例は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅら、第４版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ）、２００７年に示されている。

【0066】

以下の本文において、「脱離基ＬＧ」という用語は、電子対の損失で、不均一結合を破壊することによって分子から容易に切断することができる基を意味する。この基は、したがって、例えば置換反応中に別の基と容易に置き換えることができる。こうした脱離基は、例えば、ハロゲン、またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの活性ヒドロキシル基である。脱離基の例およびその上それらの製造のための文献は、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ、第６版、ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、４９６〜５０１頁に示されている。

【0067】

本発明によると、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_２Ｒ_３基を表す式（Ｉ）の化合物は、以下を特徴とするプロセスに従って製造することができる：
Ｙが下記で水素原子を表し：

【化12】

Ｒ１およびＺが式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＩ）ＨＮＲ２Ｒ３の化合物と、カルボニル誘導体および塩基の存在下で反応させる。

【0068】

−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_２Ｒ_３基を表すＹ基を式（ＩＢ）の化合物に導入することは、典型的に、以下の４つの連続工程を含む：
・ａ−１）式（ＩＢ）の化合物のヒドロキシル官能基の保護、
・ａ−２）大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基からのカルボニル中間体の形成、
・ａ−３）カルボニル中間体と式（ＩＩ）ＨＮＲ_２Ｒ_３の化合物との反応、
・ａ−４）ヒドロキシル官能基の脱保護。

【0069】

工程ａ−１）において、式（ＩＢ）の化合物のヒドロキシル官能基は、下記の式（ＩＩＩ）の化合物を形成するために保護され、大環状分子（ここにＹ基が導入される）の７位におけるヒドロキシル官能基は、遊離のままである：

【化13】

式中：
・Ｒ_１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＰＧ_１およびＰＧ_２は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す。

【0070】

工程ａ−２）において、式（ＩＩＩ）の化合物の大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基は、下記の式（ＩＶ）のカルボニル中間体を形成するために使用される：

【化14】

式中：
・Ｒ_１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＬＧは、脱離基を表し；
・ＰＧ_１およびＰＧ_２は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す。

【0071】

工程ａ−３）において、式（ＩＶ）のカルボニル中間体を、Ｒ_２およびＲ_３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＩ）ＨＮＲ_２Ｒ_３の化合物と反応させる。

【0072】

工程ａ−３）は、典型的に、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて、一般に１０時間から４８時間の間および室温で実施される。

【0073】

工程ａ−４）において、工程ａ−３）で得られた化合物のヒドロキシル官能基が脱保護される。

【0074】

工程ａ−４）は、典型的に、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、１９７３年に記載されている脱保護プロセス、または２００６年にＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．によって出版されたＴｈｅｏｄｏｒａＷ．ＧｒｅｅｎｅによるＧｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている脱保護プロセスに従って実施される。

【0075】

工程ａ−１）に関して、化合物（ＩＢ）のヒドロキシル官能基は、例えばアセテート官能基で保護される。この保護反応は、室温で塩基、殊に窒素含有塩基、例えばピリジンの存在下において無水酢酸と式（ＩＢ）の化合物とを接触させることによって実施することができ、Ｙ基が導入される大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基は遊離のままであり、下記の式（ＩＩＩα）の化合物を形成する：

【化15】

式中：
・Ｒ_１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。

【0076】

工程ａ−２）の第１の実施形態において、上記で定義した通りの式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびトリクロロメチルクロロホルメートと、一般に塩基、殊に窒素含有塩基、例えばピリジンの存在下、無極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中にて、−２０℃から室温の間の温度および５時間から３０時間の間の時間で反応させることで、下記の式（ＩＶα）および（ＩＶ_β）の２つのカルボニル中間体を形成する：

【化16】

式中：
・Ｒ_１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＰＧ_１およびＰＧ_２は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す；
または

【化17】

式中：
・Ｒ_１およびＺ式は、（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＰＧ_１およびＰＧ_２は、独立して、ヒドロキシル官能保護基、例えばアセテート官能基を表す。

【0077】

工程ａ−２）の第２の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を、例えばイミダゾールおよびジホスゲンと反応させることで、下記の式（ＩＶγ）のカルボニル中間体を形成する：

【化18】

式中：
・Ｒ_１およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＰＧ_１およびＰＧ_２は、独立して、ヒドロキシル官能保護基、例えばアセテート官能基を表す。

【0078】

工程ａ−２）の第３の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えばジホスゲンと反応させることで、下記の式（ＩＶδ）のカルボニル中間体を形成する：

【化19】

【0079】

特に、工程ａ−１）、ａ−２）、ａ−３）およびａ−４）は、同時にまたは逆の順序で実施することができる。したがって、例えば：
ａ’−１）式（ＩＢ）の化合物のヒドロキシル官能基が保護され、溶媒、例えばシクロヘキサン中および８０℃から１００℃の間の温度で、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて式（ＩＢ）の化合物をマイクロ波加熱することによって、大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基から、カルボニル中間体が形成されて、式の化合物が得られる：

【化20】

式中、ＺおよびＲ_１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；
ａ’−２）溶媒、例えばテトラヒドロフラン中における酸、例えば塩酸と式（ＸＸ）の化合物を接触させることによって、ヒドロキシル官能基が脱保護されて、式の化合物が得られる：

【化21】

式中、ＺおよびＲ_１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；
ａ’−３）式（ＸＸＩ）の化合物を、Ｒ_２およびＲ_３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＩ）ＨＮＲ_２Ｒ_３の化合物と反応させる。

【0080】

工程ａ’−３）は、典型的に、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下、一般に１０時間から４８時間の間および室温で実施される。

【0081】

本発明によると、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ_２Ｒ_３基を表す式（Ｉ）の化合物は、以下を特徴とするプロセスに従って製造することもできる：
ｂ−１）式（Ｖ）：

【化22】

（式中：
・Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；）
の化合物を、酸化剤と反応させることで、式（ＶＩ）：

【化23】

（式中：
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；）
の化合物が得られる；
ｂ−２）こうして得られた式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
ＺＮＨ_２（ＶＩＩ）
（式中、Ｚは、化合物（Ｉ）について定義した通りである；）
の化合物と、還元剤の存在下で反応させることで、式（Ｉ）の予想化合物が得られる。

【0082】

工程ｂ−１）において、式（Ｖ）の化合物の酸化は、極性溶媒、例えばＭｅＯＨ中および０℃から１０℃の間の温度で、酸化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムの作用を介して実施される。

【0083】

工程ｂ−２）において、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、ＭｅＯＨなどの溶媒中、わずかに酸性の媒体中にて、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行われる。

【0084】

本発明によると、Ｙが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、以下を特徴とするプロセスに従って製造することができる：
ｃ−１）式（ＶＩＩＩ）：

【化24】

（式中：
・Ｒ_１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；）
の化合物を、酸化剤と反応させることで、式（ＩＸ）：

【化25】

（式中、Ｒ_１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；）
の化合物が得られる；
ｃ−２）こうして得られた式（ＩＸ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
ＺＮＨ_２（ＶＩＩ）
（式中、Ｚは、化合物（Ｉ）について定義した通りである；）
の化合物と、低減剤の存在下で反応させることで、式（Ｉ）の予想化合物が得られる。

【0085】

工程ｃ−１）およびｃ−２）は、上記の工程ｂ−１）およびｂ−２）に記載されているものと同じ操作条件下で実施される。

【0086】

本発明によると、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_１８基を表す式（Ｉ）の化合物は、以下を特徴とするプロセスに従って製造することができる：
式（ＸＸＩ）：

【化26】

（式中、ＺおよびＲ_１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）の化合物を、塩基の存在下で式ＨＯ−Ｒ_１８（ＸＸＩＩ）のアルコールと反応させる。

【0087】

該反応は、無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下にて室温で実施される。

【0088】

特に、式（Ｉ）のある特定の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物から製造することができる。したがって、例えば、Ｚ＝Ｍｅである式（Ｉ）の化合物は、溶媒、例えばクロロホルム中ギ酸の存在下でのホルムアルデヒドとの反応によって、Ｚ＝Ｈである式（Ｉ）の化合物から製造することができる。

【0089】

こうして得られた式（Ｉ）の化合物は、引き続いて、反応媒体から分離し、標準的方法に従って、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによって精製することができる。

【0090】

こうして得られた式（Ｉ）の化合物は、標準的技術に従って遊離塩基または塩の形態で単離される。

【0091】

式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、知られているか、または当業者に知られている方法に従って製造される。

【0092】

Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ_２Ｒ_３基を表す式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：

【化27】

（式中、Ｒ_１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである；）
の化合物と、Ｒ_２およびＲ_３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＩ）ＨＮＲ_２Ｒ_３の化合物とを、カルボニル誘導体の存在下で、下記の４つの工程に従って反応させることによって製造される：
・ｄ−１）式（ＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシル官能基の保護、
・ｄ−２）大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基の活性化による活性化中間体の形成、
・ｄ−３）活性化中間体と式（ＩＩ）ＨＮＲ_２Ｒ_３の化合物との反応、
・ｄ−４）ヒドロキシル官能基の場合による脱保護。

【0093】

工程ｄ−１）において、式（ＶＩＩＩ）の化合物のヒドロキシル官能基が保護されて、下記の式（Ｘ）の化合物を形成する（Ｙ基が導入される大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基は、遊離のままである）：

【化28】

式中：
・Ｒ_１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＰＧ_１、ＰＧ_２、ＰＧ_３およびＰＧ_４は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す。

【0094】

工程ｄ−２）において、カルボニル中間体は、式（Ｘ）の化合物の大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基から形成され、殊に、下記の式（ＸＩ）のカルボニル中間体の１つまたはそれ以上が形成される：

【化29】

式中：
・Ｒ_１は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり；
・ＬＧは、脱離基を表し；
・ＰＧ_１、ＰＧ_２ＰＧ_３およびＰＧ_４は、独立して、ヒドロキシル官能保護基を表す。

【0095】

工程ｄ−３）において、工程ｄ−２）で得られたカルボニル中間体を、Ｒ_２およびＲ_３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＩＩ）ＨＮＲ_２Ｒ_３の化合物と反応させる。

【0096】

工程ｄ−３）は、典型的に、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて、一般に１０時間から４８時間の間および室温で実施される。

【0097】

工程ｄ−４）において、工程ｄ−３）で得られた化合物のヒドロキシル官能基が脱保護される。

【0098】

工程ｄ−４）は、典型的に、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、１９７３年に記載されている脱保護プロセス、または２００６年ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．によって出版されたＴｈｅｏｄｏｒａＷ．ＧｒｅｅｎｅによるＧｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている脱保護プロセスに従って実施される。

【0099】

工程ｄ−１）の第１の実施形態において、化合物（ＶＩＩＩ）のヒドロキシル官能基は、例えばアセテート官能基で保護される。この保護反応は、典型的に室温から１６０℃を範囲とする温度で、塩基、殊に窒素含有塩基、例えばピリジンの存在下にて無水酢酸と式（ＶＩＩＩ）の化合物を接触させることによって実施することができ、Ｙ基が導入される大環状分子の７位におけるヒドロキシル官能基は遊離のままであり、下記の式（Ｘα）の化合物を形成する：

【化30】