特許 6238843 腸溶性水系コーティング液の製造方法及び固形製剤の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6238843

(24)【登録日】2017年11月10日

(45)【発行日】2017年11月29日

(54)【発明の名称】腸溶性水系コーティング液の製造方法及び固形製剤の製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/36 20060101AFI20171120BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20171120BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20171120BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/36

   A61K47/38

   A61K47/14

【請求項の数】7

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2014-122412(P2014-122412)

(22)【出願日】2014年6月13日

(65)【公開番号】特開2015-17089(P2015-17089A)

(43)【公開日】2015年1月29日

【審査請求日】2016年6月23日

(31)【優先権主張番号】特願2013-125543(P2013-125543)

(32)【優先日】2013年6月14日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002060

【氏名又は名称】信越化学工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100085545

【弁理士】

【氏名又は名称】松井 光夫

(74)【代理人】

【識別番号】100114591

【弁理士】

【氏名又は名称】河村 英文

(72)【発明者】

【氏名】菊地 伸吾

(72)【発明者】

【氏名】星野 貴史

(72)【発明者】

【氏名】西山 裕一

【審査官】 天野 貴子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０８−０４０８９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５８−１３５８０７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／３６

Ａ６１Ｋ ４７／１４

Ａ６１Ｋ ４７／３８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

セルロース系腸溶性基剤を少なくとも含む水懸濁液をアルカリ水溶液により部分的に中和する工程と、部分的に中和された水懸濁液と可塑剤を配合する工程とを少なくとも含む腸溶性水系コーティング液の製造方法であって、
前記アルカリ水溶液による中和の程度が、前記セルロース系腸溶性基剤のカルボキシ基に対して５〜２５モル％である腸溶性水系コーティング液の製造方法。

【請求項2】

前記セルロース系腸溶性基剤が、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート、及びカルボキシメチルエチルセルロースからなる群から選ばれる請求項１に記載の腸溶性水系コーティング液の製造方法。

【請求項3】

前記アルカリ水溶液が、アンモニア、モノエタノールアミン、及び水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる請求項１又は請求項２に記載の腸溶性水系コーティング液の製造方法。

【請求項4】

前記可塑剤が、クエン酸エステル類、及びグリセリン脂肪酸エステル類からなる群から選ばれる請求項１〜３のいずれか１項に記載の腸溶性水系コーティング液の製造方法。

【請求項5】

前記部分的に中和された水懸濁液と可塑剤を配合する工程において、該可塑剤を配合した後に、又は可塑剤を配合する前もしくは可塑剤とともに、賦形剤を配合することを含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の腸溶性水系コーティング液の製造方法。

【請求項6】

前記賦形剤が、タルク、酸化チタン、又は二酸化ケイ素である請求項５に記載の腸溶性水系コーティング液の製造方法。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の腸溶性水系コーティング液の製造方法の各工程と、薬物を含有する芯部に、該方法で製造された腸溶性水系コーティング液を被覆する工程を少なくとも含む固形製剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、腸溶性水系コーティング液の製造方法、固形製剤及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

腸溶性基材を有機溶媒に溶かしてコーティングする方法は、多量の有機溶媒の使用における爆発や火災の危険性、大気中への放出による環境汚染、有機溶剤の医薬品への残留による毒性等が問題となっている他、溶媒回収装置の導入が必要という欠点があった。

【0003】

これらの問題を解決するために開発された水分散系コーティングは、腸溶性基剤の水分散液をミスト状にスプレーすることにより、腸溶性基剤の粉末のままの形態を保持して、コーティング対象物表面に不連続に存在させるようにする。そして、スプレー後、コーティング対象物表面上で付着した分散液が乾燥されるに従い、コーティングと同時にスプレーされる可塑剤が、腸溶性基剤粒子内に浸透して腸溶性基剤を可塑化し、腸溶性フィルムを形成する。必要とされるコーティング量は、コーティング対象物の形状や、その中に含まれる薬物や添加剤の水への溶解性等の性質により、変動するものである。

【0004】

特に、セルロース系腸溶性ポリマーを水に分散させるには、ポリマーのカルボキシル基を中和する方法（特許文献１）と、セルロース系腸溶性ポリマーを微粒子にしてクエン酸トリエチル等の高沸点のゲル化剤を含む水中に分散させる方法（特許文献２〜３）が広く知られている。一方、アンモニア水溶液を用いて腸溶性ポリマーを部分的に中和する水系腸溶性コーティング液が開示されている（特許文献４〜６）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開昭５６−３０９１３号公報

【特許文献2】特公昭５７−５３３２９号公報

【特許文献3】特公昭５８−５５１２５号公報

【特許文献4】特開昭６１−２６３９３０号公報

【特許文献5】特開平８−２４５４２３号公報

【特許文献6】特開平８−４０８９５号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

しかし、特許文献１の方法では、固形腸溶製剤をコーティングする被膜中にアルカリ中和によるカルボン酸のアルカリ塩又はアンモニウム塩が残留する。アルカリ塩及びアンモニウム塩は吸湿性が高いので、水に対して容易に溶解する傾向を示し、固形腸溶製剤の品質が低下する。また、中和によりコーティング液の粘度が大幅に増大するため、コーティング濃度及びスプレー速度の幅が制限され、生産効率が悪い。また、特許文献２〜３の方法では、熱に敏感な水分散液がコーティング中にゲル化を起こしてノズルの閉塞を起すのを防ぐべく、水分散液と管及びノズルを冷却するための装置が必須となる。特に、腸溶性基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、「ＨＰＭＣＡＳ」ともいう）を使用するときは、コーティング前に水分散液を１０℃以下に冷却するとともに、管及びノズルを予め冷却する必要があり、できるだけ簡便なコーティング方法の開発が望まれていた。

【0007】

特許文献４では、セルロース系腸溶性基剤と可塑剤及び造膜補助剤を同時に配合するため、組合せによっては腸溶性基剤と可塑剤の凝集物が生成してしまうことがある。一方、特許文献５では中和度が８０モル％以上と高すぎることから、コーティング液の濃度も高くなる上、多量のコーティングが必要となる。更に、特許文献６では、中和度は約２５〜１００モル％とされているが、完全に中和（中和度１００モル％）しない限りコーティング液の調製時の冷却及びコーティング中の液温を一定に保つための冷却設備が必要となる。

【0008】

本発明は、前記の課題を解決するためなされたもので、特別な冷却装置を必要とせず、簡便かつ効率的な手法で、従来の水系腸溶性コーティング方法により得られるものと同等以上の造膜性及び耐酸性を有する腸溶性製剤を容易に提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは、前記の目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、腸溶性基剤の水懸濁液をアンモニア水溶液等のアルカリ水溶液により部分的に中和し、特定の順でコーティング液を調製する時に限り上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
本発明によれば、セルロース系腸溶性基剤を少なくとも含む水懸濁液をアルカリ水溶液により部分的に中和する工程と、部分的に中和された水懸濁液と可塑剤を配合する工程とを少なくとも含む腸溶性水系コーティング液の製造方法であって、前記アルカリ水溶液による中和の程度が、前記セルロース系腸溶性基剤のカルボキシ基に対して５〜２５モル％である腸溶性水系コーティング液の製造方法が提供される。また、腸溶性水系コーティング液の製造方法の各工程と、薬物を含有する芯部に、この方法で製造された腸溶性水系コーティング液を被覆する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法が提供される。

【発明の効果】

【0010】

本発明の製造方法により得られた腸溶性水系コーティング液を用いることで、緻密な膜が形成され、従来と比較して少ないコーティング量で優れた耐酸性が確保できる腸溶性コーティング製剤を提供できる。また、水系であるため有機溶媒を用いる必要がない。更に、熱に対しても安定であるため、温度調節のための冷却等の特別な装置も一切必要とせず、従来のコーティング設備や技術がそのまま使用可能である。また、少ない中和度でコーティングを行うためコーティング液の粘度も低く、従来に比べてセルロース系腸溶性基剤の濃度を大幅に増大でき、生産コスト削減と効率化が図られる。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下、腸溶性水系コーティング液の製造方法について説明する。
本発明の腸溶性水系コーティング液は、セルロース系腸溶性基剤をアルカリ水溶液により部分的に中和した後、該水懸濁液に可塑剤を添加することにより得られる。

【0012】

セルロース系腸溶性基剤としては、日本薬局方第１６改正に定められている条件において、「ほとんど溶けない（薬物１ｇ又は１ｍｌ溶かすのに必要な水量が１０，０００ｍｌ以上）」に該当し、かつアルカリ性溶液に溶けるポリマーである。具体的には、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。中でも、比較的コーティング中の凝集現象も少なく、高い収率が得られる点で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が好ましい。

【0013】

ＨＰＭＣＡＳの中でも特に、胃から小腸の上部、中部へ移行後、速やかに薬物溶出が始まると考えられる性質のものが好ましい。具体的には、ｐＨ５〜７（５．０〜６．８）の日局リン酸緩衝液中で１２０分以内に溶解する性質を示すＨＰＭＣＡＳが好ましい。
ＨＰＭＣＡＳのポリマーの溶解性を示す因子としては、各置換基の量及びアセチル基とサクシノイル基の組成比が考えられ、具体例としては以下に示すものが好ましいが、これに限られることはない。
具体例１：メトキシル基：２０〜２４質量％、ヒドロキシプロポキシル基：５〜９質量％、アセチル基：５〜９質量％、サクシノイル基：１４〜１８質量％（信越化学工業社製グレードＡＳ−Ｌ相当）
具体例２：メトキシル基：２１〜２５質量％、ヒドロキシプロポキシル基：５〜９質量％、アセチル基：７〜１１質量％、サクシノイル基：１０〜１４質量％（信越化学工業社製グレードＡＳ−Ｍ相当）
具体例３：メトキシル基：２２〜２６質量％、ヒドロキシプロポキシル基：６〜１０質量％、アセチル基：１０〜１４質量％、サクシノイル基：４〜８質量％（信越化学工業社製グレードＡＳ−Ｈ相当）
なお、上記に挙げた置換基含有量以外のＨＰＭＣＡＳでも具体例１〜具体例３のＨＰＭＣＡＳと組み合わせることで、ｐＨ溶解性がｐＨ５〜７（５．０〜６．８）のリン酸緩衝液で１２０分以内に溶解するのであれば用いることができる。

【0014】

セルロース系腸溶性基剤はセルロースエステルであるが、酸性液中での溶解を防ぐためカルボキシ基を含有する。セルロース系腸溶性基剤のカルボキシ基の量は、例えば、ＨＰＭＣＡＳの場合は４〜２８質量％であり、ＨＰＭＣＰの場合は２１〜３５質量％が好ましい。これらセルロース系腸溶性基剤のカルボキシ基の量は、日本薬局方第十六改正のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）及びヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）に定める定量法により測定できる。

【0015】

セルロース系腸溶性基剤を含む水懸濁液は、精製水にセルロース系腸溶性基剤を加えて後述の部分中和工程も含めてプロペラ撹拌又はホモジナイザーにより分散して得られる。水懸濁液の調製は、泡が発生してポリマーが集塊しないように、懸濁液を比較的穏やかな撹拌の状態に維持する。好ましい回転数は、プロペラ撹拌の場合１００〜１２００ｒｐｍ、ホモジナイザーの場合５００〜１００００ｒｐｍである。

【0016】

腸溶性基剤の分散安定性を向上させるために、必要に応じて、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジュウムスルホサクシネート等のアルキル硫酸ナトリウムや、オレイン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等の脂肪酸ナトリウム、脂肪酸カリウム等の（陰イオン性）界面活性剤等を予め（セルロース系腸溶性基剤の添加前）添加することができる。界面活性剤は、分散性、耐水性の観点から、セルロース系腸溶性基剤１００質量部に対して、好ましくは０．１〜１０質量部、特に好ましくは１．０〜５．０質量部である。

【0017】

次に、上記水懸濁液にセルロース系腸溶性基剤を部分的に中和するのに必要な量のアルカリ水溶液を加えて好ましくは３０分程度撹拌し、セルロース系腸溶性基剤とアルカリを十分に反応させる。
アルカリ水溶液としては、例えば、アンモニア、モノエタノールアミン、水酸化ナトリウムの水溶液が挙げられる。特にアンモニア水溶液は、コーティング操作における乾燥工程で揮発して脱アンモニアが起こり、ほぼ完全にアルカリ塩が残らない点で好ましい。

【0018】

本発明におけるアルカリ水溶液によるセルロース系腸溶性基剤の中和度は、セルロース系腸溶性基剤のカルボキシ基に対して、好ましくは５〜２５モル％、より好ましくは１０〜２０モル％、更に好ましくは１５〜２０モル％である。中和度が５モル％未満の場合には、コーティング被膜の造膜性が不十分となり、十分な造膜形成ができない場合がある。一方、中和度が２５モル％を超えると中和度の増大に伴い、懸濁液の粘度が著しく増大したり、アルカリ塩が残留することにより導水性が高くなって十分な耐酸性を確保できない場合がある。また、調製するコーティング液の粘度は、溶解している腸溶性基剤濃度にも依存するため、中和度を高くすることによりコーティング操作が可能となるコーティング液の濃度が制限されてしまう場合がある。

【0019】

本発明で用いられる可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、アセチル化クエン酸トリエチル等のクエン酸エステル類、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、モノアセチルグリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル類が挙げられる。可塑剤の配合量は、セルロース系腸溶性基剤１００質量部に対して、好ましくは６〜２８質量部、より好ましくは１０〜２０質量部、更に好ましくは１５〜２０質量部である。可塑剤の配合量が６質量部より少ないとコーティング被膜の造膜性が劣る場合があり、可塑剤の配合量が２８質量部を超えると経済性が劣る場合がある。

【0020】

腸溶性水系コーティング液がコーティング中にゲル化を起こしてノズルの閉塞を起すのを防ぐためには、可塑剤が完全に溶解し、かつコーティング中の温度上昇により析出しないようにする必要がある。従来の水分散系のように室温下において可塑剤を先に水に溶解させた後、アルカリ水溶液を加えてセルロース系腸溶性基剤を分散した場合又は室温下において可塑剤を先に水に懸濁させた後、セルロース系腸溶性基剤を分散し、アルカリ水溶液で部分的に中和した場合は、十分に溶解しきれていない可塑剤が僅かでも存在するとセルロース系腸溶性基剤の分散性が低下し、室温下で凝集物の生成してしまう。従って、凝集物の生成を防ぐために、予め冷却した水に可塑剤を十分に溶解した後にセルロース系腸溶性基材を分散して、更に腸溶性水系コーティング液の温度上昇により可塑剤が析出しないように、コーティング装置の管及びノズルを冷却する必要があった。しかし、本発明方法では、セルロース系腸溶性基剤を先にアルカリ水溶液で部分中和させることにより、セルロース系腸溶性基剤の一部が水溶性のアンモニウム塩となるため、界面活性作用が得られるとともに、静電的相互作用により粒子間の凝集性を低下させる。このため、冷却装置などの特殊設備を要することなく、腸溶性水系コーティング液を製造することができる。

【0021】

本発明では、部分的に中和された水懸濁液に可塑剤を配合した後に、又は可塑剤を配合する前もしくは可塑剤とともに、必要に応じて粘着防止や着色のために賦形剤を更に配合することができる。賦形剤としては、例えば、タルク、酸化チタン、二酸化ケイ素等が挙げられ、コーティング時の粒子同士の粘着を防止する観点から、タルクが特に好ましい。賦形剤の添加量は、セルロース系腸溶性基剤１００質量部に対して、好ましくは１００質量部以下、更に好ましくは５０質量部以下である。賦形剤の添加量が１００質量部を超えると、スプレーミストのダスティングを生じる場合がある。
本発明の腸溶性水系コーティング液には、必要に応じて、滑沢剤、着色剤、顔料、甘味料、消泡剤等を適宜加えても良い。これらも、可塑剤を配合した後に又は可塑剤を配合する前もしくは可塑剤と共に部分的に中和された水懸濁液に配合することができる。

【0022】

腸溶性水系コーティング液中の腸溶性基剤の濃度は、コーティング操作及び条件に支障がない限り増減可能である。例えば、腸溶性基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を用いた際には、従来の水分散系では、基剤の濃度の増加に伴い可塑剤と基剤の凝集温度が低下するために、７質量％以下とされてきたが、本発明では、好ましくは３〜２０質量％であり、より好ましくは７〜２０質量％、更に好ましくは１０〜１８質量％である。３質量％未満だと膨大なコーティング時間が必要となり、生産性に劣る場合がある一方、２０質量％を越えると粘度が高くなりコーティング操作性が悪くなる場合がある。

【0023】

腸溶性水系コーティング液の粘度は、コーティングを実施するためにスプレーできる範囲であれば特に制限されるものではないが、通常、２０℃における腸溶性水系コーティング液の粘度が、好ましくは１〜２００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下、特に好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以下である。２００ｍＰａ・ｓを超えると、ポンプ及びスプレーガンへの送液が困難となり、コーティング操作性が悪くなる場合がある。なお、上記粘度は第１６改正日本薬局方に記載の粘度測定方法で測定できる。

【0024】

次に、固形製剤について説明する。
固形製剤は、薬物を含有する芯部と、該芯部を前記腸溶性水系コーティング液により被覆した被覆部を少なくとも有する。

【0025】

薬物を含有する芯部に適用させる薬物としては、医薬用として認められた薬理活性成分であれば特に限定されるものではない。例えば、化学療法剤、呼吸促進剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、ペプチド、タンパク、抗生物質（例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル、エリスロマイシン）、鎮咳去たん剤（例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル、リン酸ジメモルファン）、抗ヒスタミン剤（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン）、解熱鎮痛消炎剤（例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン、ケトプロフェン）、強心剤（例えば、塩酸エチレフリン、ジギトキシン）、不整脈治療剤（例えば、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール）、利尿剤（例えば、カフェイン）、気管支拡張剤（例えば、テオフィリン）、抗潰瘍剤（例えば、シメチジン、塩酸ピレンゼピン）、交感神経興奮剤（例えば、リン酸ジヒドロコデイン、dl−塩酸メチルエフェドリン）、循環器官用剤（例えば、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム）、脳循環改善剤（例えば、ビンポセチン）、抗不安剤（例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム）、ビタミン剤（例えば、フルスルチアミン、塩酸チアミン、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、トラネキサム酸）、抗マラリア剤（例えば、塩酸キニーネ）、止潟剤（例えば、塩酸ロペラミド）、向精神剤（例えば、クロルプロマジン）ビタミン類（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ）等が挙げられ、これらを１種単独又は２種以上を組み合わせて使用しても良い。

【0026】

また、薬物を含有する芯部は、薬物原薬もしくは、湿式造粒、乾式造粒等により造粒された造粒粒子もしくは、結晶セルロースやマンニトール、乳糖等の核の周りに薬物を被覆（レイヤリング）したレイヤリング粒子等でもよい。また、造粒やレイヤリングにより薬物を含有する芯部を製造する際に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。

【0027】

これらの芯部表面にコーティングされる腸溶性基剤の被覆量は、芯部の種類、形、大きさ、表面状態、更に芯部中に含まれる薬剤及び添加剤の性質等によって異なるが、おおむね芯部の質量に対して腸溶性水系コーティング液中の腸溶性基剤の合計のコーティング質量として、錠剤の場合、好ましくは３〜１００質量％、より好ましくは６〜１２質量％であり、細粒剤又は顆粒剤の場合、好ましくは３〜１００質量％、より好ましくは１５〜３０質量％である。被覆量が３質量％よりも少ない場合は、十分な耐酸性を発揮する連続的な被膜が得られない場合があり、被覆量が１００質量％を超えると膨大なコーティング時間が必要となり、生産性に劣る場合がある。

【0028】

前記被覆部は、前記腸溶性水系コーティング液のみによる被覆部（被覆層）の形成もよく、更に被覆部の下に、他のコーティング基剤を用いてアンダーコーティングを行っても良い。他のコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の通常この分野で常用され得る種々のコーティング基剤を使用することができる。被覆部の形態は、特に限定されず、層状、フィルム状等であってもよい。

【0029】

適用される固形製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等が挙げられ、この中には口腔内崩壊錠も含まれる。固形製剤には、薬物含有粒子に加えて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。添加剤について、固形製剤の芯部と、前記腸溶性水系コーティング液により被覆した被覆部と、アンダーコーティングによるアンダーコート層のいずれに含有させるかは、用途に応じて選択できる。
賦形剤としては、白糖、乳糖、グルコース等の糖類、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん等が挙げられる。

【0030】

崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。

【0031】

固形製剤の製造方法について説明する。
固形製剤は、薬物を含有する芯部に、従来公知のコーティング装置を用いて前記腸溶性水系コーティング液を被覆することにより製造できる。
被覆する方法としては、例えば、前記腸溶性水系コーティング液を、薬物を含有する芯部に塗布する方法が挙げられる。
また、薬物を含有する芯部と、腸溶性水系コーティング液を被覆することにより形成されるフィルム層との間に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の通常この分野で常用され得る種々のコーティング基剤を用いてアンダーコーティングを行う工程を加えて、複数のフィルムを形成することも可能である。
前記コーティング装置としては、特に限定されず、例えば、パンコーティング装置、流動層造粒装置、転動流動層コーティング装置等を用いることができる。

【実施例】

【0032】

以下、本発明について実施例及び比較例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
室温下で精製水８４３．３ｇにラウリル硫酸ナトリウム３ｇ（ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して３質量部）を溶解した後、ＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業社製グレードＡＳ−ＭＦ）１００ｇをプロペラ型撹拌機で撹拌しながら分散し、ＨＰＭＣＡＳ水懸濁液を調製した。ここに、プロペラ型撹拌機で撹拌しながら１０質量％アンモニア水溶液を加えて、ＨＰＭＣＡＳのカルボキシ基の２０モル％を部分中和して、更に３０分間撹拌した後、クエン酸トリエチル２０ｇ（ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して２０質量部）及びタルク（クラウンタルク、松村産業社製）３０ｇ（ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して３０質量部を加え、１０分間撹拌してコーティング液中のＨＰＭＣＡＳの濃度が１０質量％である腸溶性水系コーティング液を調製した。調製した腸溶性水系コーティング液を１００ｍｅｓｈのふるいにて濾過したところ、４５℃まで加温しても凝集物はみられなかった。
リボフラビン（東京田辺製薬社製）２質量部、乳糖（フロイント産業社製、ダイラクトースＳ）９０質量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピル基置換度１１質量％）８質量部、ステアリン酸マグネシウム０．５質量部を混合し、ロータリー打錠機（菊水製作所製Ｖｅｒｇｏ）にて、直径８ｍｍ、打錠圧１ｔ、打錠予圧０．３ｔ、回転数２０ｒｐｍ、一錠あたりの質量が２００ｍｇとなるように打錠し、素錠を作成した。
調整された腸溶性水系コーティング液を用いて下記条件にて、素錠１００質量部に対して固形分質量で６質量部までコーティングを行った。コーティング終了後、コーティング装置内にて、給気温度６０℃、パン回転数１８ｒｐｍで３０分間乾燥と同時にポリッシングを行い、目的のコーティング錠剤を得た。
装置：通気式パンコーター（内径３３ｃｍ）
仕込み量：１ｋｇ
吸気温度：７０℃
排気温度：４０〜４２℃
吸気エアー量：１ｍ^３／分
パン回転数：１８〜２４ｒｐｍ
スプレー速度：５〜１０ｇ／分
スプレーエアー圧：１５０ｋＰａ
得られたコーティング錠剤２０錠について、第１６改正日本薬局方記載の崩壊試験用第１液（ｐＨ１．２）９００ｍＬを用いて同局方に基づき崩壊試験を行った。日局第１液は人工胃液に相当し、胃液に対する耐酸性を評価するものである。崩壊試験２時間後の錠剤欠損率及び試験前後の錠剤重量より第１液浸透率を測定し、耐酸性を調べた。錠剤欠損率が０％、且つ第１液浸透率が５％以下である場合を十分な耐酸性を有するものと定義し、評価した。

【0033】

比較例１
室温下で精製水８４３．３ｇにラウリル硫酸ナトリウム３ｇ（ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して３質量部）を溶解した後、プロペラ型撹拌機で撹拌しながらクエン酸トリエチル２０ｇ（ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して２０質量部）を加えた。続いて、ＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業社製グレードＡＳ−ＭＦ）１００ｇを分散し、１０質量％アンモニア水溶液を加えて、ＨＰＭＣＡＳのカルボキシ基の２０モル％を部分中和した。プロペラ型撹拌機で３０分間撹拌した後、タルク（クラウンタルク、松村産業社製）３０ｇ（ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して３０質量部）を加え、１０分間撹拌して腸溶性水系コーティング液を調製した。調製したコーティング液を１００ｍｅｓｈのふるいにて濾過したところ室温下で凝集物が認められた。この凝集物は、室温下で溶解していないクエン酸トリエチルにＨＰＭＣＡＳが溶解することによりＨＰＭＣＡＳ同士が付着したものである。

【0034】

実施例２
実施例１の腸溶性水系コーティング液の調製で、１０質量％アンモニア水によるＨＰＭＣＡＳのカルボキシ基の中和度を１５モル％に変更した以外は、実施例１ と同様に実施してコーティング錠剤を得た。

【0035】

実施例３
実施例１の腸溶性水系コーティング液の調製で、１０質量％アンモニア水によるＨＰＭＣＡＳのカルボキシ基の中和度を５モル％に変更した以外は、実施例１ と同様に実施してコーティング錠剤を得た。

【0036】

実施例４
実施例１の腸溶性水系コーティング液の調製で、１０質量％アンモニア水によるＨＰＭＣＡＳのカルボキシ基の中和度を２５モル％に変更した以外は、実施例１ と同様に実施してコーティング錠剤を得た。

【0037】

実施例５
実施例１のコーティング液の調製で、ＨＰＭＣＡＳの中和剤としてアンモニアの代わりに１７質量％水酸化ナトリウム水溶液を使用して腸溶性水系コーティング溶液を調製し、実施例１と同様にしてコーティング錠剤を得た。

【0038】

実施例６
実施例１のコーティング液の調製で、ＨＰＭＣＡＳの中和剤としてアンモニアの代わりにモノエタノールアミンを使用して腸溶性水系コーティング溶液を調製し、実施例１と同様にしてコーティング錠剤を得た。

【0039】

実施例７
実施例１の腸溶性水系コーティング液の調製で、可塑剤としてクエン酸トリエチル２０ｇの代わりにトリアセチン２０ｇ（ＨＰＭＣＡＳに対して０．２）を使用してコーティング溶液を作成し、実施例１と同様にしてコーティング錠剤を得た。

【0040】

実施例８
実施例１の腸溶性水系コーティング液の調製で、精製水の量を５５７．６ｇに変更し、コーティング液中のＨＰＭＣＡＳの濃度を１４質量％となるように変更した以外は実施例１と同様にしてコーティング錠剤を得た。

【0041】

【表1】