特許 6262732 Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤としての置換ピラゾール

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6262732

(24)【登録日】2017年12月22日

(45)【発行日】2018年1月17日

(54)【発明の名称】Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤としての置換ピラゾール

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/20 20060101AFI20180104BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 17/18 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 33/14 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20180104BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20180104BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20180104BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20180104BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20180104BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20180104BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20180104BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20180104BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/20 E

   A61P29/00

   A61P1/04

   A61P25/06

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P17/02

   A61P17/18

   A61P33/14

   A61P13/10

   A61P13/02 105

   A61P11/02

   A61P15/00

   A61P35/00

   A61P25/00

   A61P37/06

   A61K31/454

   A61K31/416

   A61P25/16

   A61P1/02

   A61P1/18

   C07D401/12CSP

   C07D231/20 Z

   C07D405/12

   C07D409/12

   C07D403/12

   C07D403/14

【請求項の数】20

【全頁数】83

(21)【出願番号】特願2015-527650(P2015-527650)

(86)(22)【出願日】2013年8月16日

(65)【公表番号】特表2015-524850(P2015-524850A)

(43)【公表日】2015年8月27日

(86)【国際出願番号】US2013055263

(87)【国際公開番号】WO2014028800

(87)【国際公開日】20140220

【審査請求日】2016年7月21日

(31)【優先権主張番号】61/683,774

(32)【優先日】2012年8月16日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100190779

【弁理士】

【氏名又は名称】神谷 昌男

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ウォール，マーク

(72)【発明者】

【氏名】スバシンゲ，ナリン

(72)【発明者】

【氏名】スイ，ジフア

(72)【発明者】

【氏名】フロアーズ，クリストファー

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／００９４００６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５３０３４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第９６／０３８４４２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０６０３６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／００００８５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１２年，22，pp.4080-4083

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩

【化1】

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され、
環Ａは、フェニルであるか、又はピリジニル、チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、及びジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【化2】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【化3】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂、及びＮ−Ｒ⁴からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、アミノ、又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである）。

【請求項2】

Ｒ¹が、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩。

【請求項3】

Ｒ¹が、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩。

【請求項4】

Ｒ¹が、メチル、エチル、メトキシ、及びイソプロピルオキシからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩。

【請求項5】

環Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩。

【請求項6】

環Ａが４位で置換されたフェニルである、請求項５に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩。

【請求項7】

Ｒ²が、Ｃ_1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩。

【請求項8】

Ｒ²が、メトキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩。

【請求項9】

ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４である、請求項１に記載の化合物

【化4】

（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【化5】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ₂からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、そして、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである）、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩。

【請求項10】

請求項１に記載される通りの式（Ｉ）の化合物であって、

【化6】

式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され、
環Ａは、フェニルであるか、又はピリジニル、チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【化7】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【化8】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ₂からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩。

【請求項11】

請求項１に記載される通りの式（Ｉ）の化合物であって、

【化9】

式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
環Ａはフェニルであり、
Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【化10】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【化11】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ₂からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはこれらの製薬上許容され得る塩。

【請求項12】

請求項１に記載される通りの式（Ｉ）の化合物

【化12】

式中、
Ｒ¹は、メチル、エチル、メトキシ、及びイソプロピルオキシからなる群から選択され、
環Ａは４位でフェニル置換されており、
Ｒ²は、メトキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【化13】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【化14】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ₂からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩。

【請求項13】

請求項１に記載される通りの式（Ｉ）の化合物であって、

【化15】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキサノン；
１−アセチル−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバマート；
ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキサンアミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
４−（｛５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝オキシ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［１−（フェニルカルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール；
４−（｛５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝オキシ）−１−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン；
３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
４−［（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）スルホニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［（１ｓ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［（１ｒ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，４，４−テトラメチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノール；
４−｛１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル；及び
４−［１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［（１ｓ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル；
からなる群から選択される化合物、又はその製薬学的に許容され得る塩形態。

【請求項14】

請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩と、製薬上許容され得るキャリア、製薬上許容され得る賦形剤、及び製薬上許容され得る希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。

【請求項15】

前記組成物が固形経口投与形態である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記組成物がシロップ、エリキシル剤又は懸濁物である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項17】

治療を必要とする対象の炎症性疼痛を処置するための医薬組成物であって、
治療に有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩を含む、医薬組成物。

【請求項18】

前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、内臓痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、リウマチ様関節炎、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモ咬症、虫刺され、神経原性／過活動膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

治療を必要とする対象の神経因性疼痛を処置するための医薬組成物であって、
治療に有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは製薬上許容され得る塩を含む、医薬組成物。

【請求項20】

前記神経因性疼痛が、癌性疼痛、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、化学療法により誘発される疼痛、慢性疼痛、根性痛、ＨＩＶ疼痛、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、顎関節疼痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経因性疼痛、シャルコー痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経痛（Gombault's neuritis）、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン病、鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はヴィディアン神経痛である、請求項１９に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮出願特許第６１／６８３，７７４号（２０１２年８月１６日出願）の利益に関する優先権を請求する。前述の関連米国特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照することにより本明細書に援用される。

【0002】

（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記載される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。

【背景技術】

【0003】

カルシウムイオンは、生物及び細胞の生理及び生化学において基本的な役割を果たす。細胞へのイオンチャネルを介したカルシウムの取り込みは、遺伝子発現、シグナル伝達、神経伝達物質の放出、筋収縮及びホルモン分泌などの多様な細胞及び生理応答を仲介する。イオンチャネルは、ゲーティングにより、又は何がイオンの流入のためにチャネルを開閉させるのかにより分類される。電位依存性イオンチャネルは、細胞膜をはさんだ電位勾配に依存して開閉するのに対し、リガンド開口性イオンチャネルはチャネルへのリガンドの結合に依存して開閉する。電位依存性カルシウムチャネルは、３群、（ｉ）高電位活性化型チャネル（Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ型チャネルなど）、（ｉｉ）中間電位活性化型Ｒ型チャネル、及び（ｉｉｉ）低電位活性化型Ｔ型チャネル、に分類される。

【0004】

Ｎ型カルシウムチャネルは主に中枢及び末梢神経に分布し、主にシナプス前終末に局在する。このチャネルは、脱分極により誘起される、シナプス末端からの神経伝達物質の放出に必要とされる、カルシウムの流入を制御する。末梢から中枢神経系（ＣＮＳ）への痛み信号の伝達は、とりわけ、脊髄に局在するＮ型カルシウムチャネルにより介在される。後角表面におけるＮ型カルシウムチャネルの阻害により、膜の興奮性及び神経伝達物質放出が低下し、痛みの軽減がもたらされる。加えて、Ｎ型カルシウムチャネルを欠損しているノックアウトマウスは、疼痛の動物モデルにおいて、侵害受容性の挙動の低減を示す。

【0005】

Ｎ型カルシウムチャネルは、神経因性疼痛と関連するニューロンの感作プロセスの進行及び維持を介在し、したがって鎮痛薬の開発に魅力的な標的を提供することが示されている。現在、疼痛治療には、３種のＮ型カルシウムチャネルモジュレーター、すなわちω−コノトキシンＭＶＩＩＡ（ジコノチド）（Ｐｒｉａｌｔ（登録商標）として市販、重度の慢性疼痛の管理のためにＮ型カルシウムチャネルを強力かつ選択的に遮断することが示されている）、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）として市販のガバペンチン、及びＬｙｒｉｃａ（登録商標）として市販のプレガバリン（Ｎ型カルシウムチャネルのα２δサブユニットに高親和性に結合する）が認可されており、線維筋痛症、糖尿病性神経痛及び／又は帯状疱疹後神経痛の治療に適応されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は、Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤を提供することを目的とする。本発明は、式（Ｉ）の化合物の投与により疼痛を処置、寛解又は予防する方法を提供することも目的とする。並びに、本発明は、疼痛の処置、寛解又は予防に有用な、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供することも目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を目的とする

【0008】

【化1】

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され、
環Ａは、フェニルであるか、又はピリジニル、チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、及びジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【0009】

【化2】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【0010】

【化3】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂、及びＮ−Ｒ⁴からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、アミノ、又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである）。

【0011】

同様に、本発明はまた、製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤、及び／又は製薬上許容され得る希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩と、を含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物を提供する。

【0012】

更に本発明により、式（Ｉ）の化合物、及び製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤、及び／又は製薬上許容され得る希釈剤の混合物を含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物を製造するプロセスが提供される。

【0013】

更に本発明は、とりわけ、疼痛などのＮ型カルシウムチャネルの調節により影響される疾患、症候群又は状態、並びにこのような疼痛をもたらす疾患などのような、ヒト又はその他の哺乳動物を含む患者においてＮ型カルシウムチャネルにより調節される障害を、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する、又は寛解させる方法を提供する。

【0014】

更に本発明は、とりわけ、例示的な化合物並びにその医薬組成物及び医薬品の製造方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】ＣＦＡ放射熱による炎症性疼痛のラットモデルにおける化合物２３の抗痛覚過敏効果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0016】

置換基に関連して用いられる用語「独立して」は、２個以上の置換基が可能である場合に、それらの置換基が互いに同一であっても異なってもよいことを指す。

【0017】

用語「アルキル」は、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数（例えばＣ_1〜8）は、独立に、アルキル部分における炭素原子数、又はアルキルを含有するより大きな置換基のアルキル部分を指す。（Ｃ_1〜6アルキル）₂アミノ等の複数のアルキル基を有する置換基では、ジアルキルアミノのＣ_1〜6アルキル基は、同一であっても異なってもよい。

【0018】

用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、この中の「アルキル」は上記で定義されるものである。

【0019】

用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２個以上の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖であって、アルケニル鎖は少なくとも１個の二重結合を含み、及びアルキニル鎖は少なくとも１個の三重結合を含む。

【0020】

用語「環状アルキル」は、飽和した又は部分的に飽和した、３〜１４個の炭素原子を有する単環性又は多環性炭化水素環を指す。このような環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルを含む。

【0021】

用語「ベンゾ縮合したシクロアルキル」としては、ベンゼン環と縮合した５〜８員の単環式シクロアルキルが挙げられる。シクロアルキル環を構成する炭素原子の環構成部材は完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。

【0022】

用語「複素環」は、３〜１０個の環員子を有し、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子と、を含有する、非芳香族単環系又は二環系を指す。この用語「複素環」は、１〜２個の員子が窒素原子である非芳香環、又は、０、１若しくは２個の員子が窒素であり、最大で２個の員子が酸素若しくは硫黄であり、少なくとも１個の員子が窒素、酸素若しくは硫黄のいずれかでなければならない、５〜７員の非芳香環であり、場合により、この環は０〜１個の不飽和結合を含有し、環が６員若しくは７員である場合には、場合により最大で２個の不飽和結合を含有する。ヘテロ環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和又は部分的に飽和することができる。用語「ヘテロシクリル」は、更に架橋して二環式の環を形成する２個の５員の単環性複素環状アルキル基をも含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされずヘテロアリール基とは称されない。ヘテロ環が二環性の場合、ヘテロ環の２つの環は非芳香族性であり、及び少なくとも１つの環は、環の構成原子としてヘテロ原子を含む。複素環基の例としては、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。別途記載のない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ環のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。

【0023】

用語「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、ベンゼン環に縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。複素環は、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子と、を含有する。複素環を構成する炭素原子は、完全に飽和状態であってもあるいは一部飽和状態であってもよい。特に注記しない限り、ベンゾ縮合複素環はベンゼン環の炭素原子においてそのペンダント基と結合する。

【0024】

用語「アリール」は、構成原子として６〜１０個の炭素原子を含む不飽和の芳香族単環性又は二環性環状化合物を指す。アリール環の例は、フェニル及びナフタレニルを含む。

【0025】

用語「ヘテロアリール」は、環原子を５〜１０個有し、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含有する芳香族単環若しくは二環系を指す。この用語「ヘテロアリール」には、炭素原子からなり、ヘテロ原子を少なくとも１つ有する５又は６員の芳香環も包含される。適切なヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄を含む。５員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは環の構成原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１個と、加えて最大３個までの窒素を含有する。６員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは１〜３個の窒素原子を含有する。６員環が窒素原子を３個有する場合については、最大で２個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断りがない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらすヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。

【0026】

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。

【0027】

用語「ホルミル」は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。

【0028】

用語「オキソ」は、（＝Ｏ）基を指す。

【0029】

用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆）は、独立してアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基の場合、指定された数の炭素原子は、指定された所与の範囲に含まれる独立員の全てを含む。例えば、Ｃ_1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらに属する組み合わせ（例えば、Ｃ_1〜2、Ｃ_1〜3、Ｃ_1〜4、Ｃ_1〜5、Ｃ_2〜6、Ｃ_3〜6、Ｃ_4〜6、Ｃ_5〜6、Ｃ_2〜5など）を含む。

【0030】

一般に、本開示全体を通して用いられる標準的な命名法の法則の下、指定された側鎖の末端部を先ず記載し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を記載する。したがって、例えば「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニル」置換基は下式の基を示す。

【0031】

【化4】

【0032】

立体中心における用語「Ｒ」は、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるＲ配置であることを指定し、同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ配置であることを指定する。本明細書で用いるように、立体中心における用語「^*Ｒ」又は「^*Ｓ」は、その立体中心が純粋な立体配置であるが、どちらの配置であるか不明であることを指定する。本明細書で用いるように、用語「ＲＳ」は、その立体中心がＲ−及びＳ−配置の混合物として存在することを意味する。同様に、用語「^*ＲＳ」又は「^*ＳＲ」は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、同一分子内の別の立体中心に比較してその配置が不明である立体中心を指す。

【0033】

立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含有する化合物は、２つのエナンチオマーの混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含有する化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２つの化合物の混合物である。「^*ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、未知の相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものはＲ−及びＳ−配置の混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定と共に図示されているものは、その絶対的立体化学が図示された通りのものである。

【0034】

別途記載のない限り、分子中の任意の置換基又は特定の位置における変数の定義は、その分子内のいずれの位置の定義からも独立していることを意図する。式（Ｉ）の化合物における置換基及び置換様式は、当業者により化学的に安定であり、当技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために選択できることは理解されるべきである。

【0035】

用語「患者」は、処置、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

【0036】

用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトにおいて、処置される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む生体応答又は薬物反応を引き出す、本発明の化合物を含む、活性化合物又は薬剤の量を指す。

【0037】

用語「組成物」は、治療上有効な量の特定の成分を含む精製物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的にもたらされる任意の精製物を指す。

【0038】

用語「Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬」は、Ｎ型カルシウムチャネルと相互作用して、その機能活性を大幅に減少させる又は除外することにより、チャネルを介したカルシウムイオンの流出を減少させ、細胞内カルシウム濃度を増加させる化合物を包含することを意図する。

【0039】

用語「Ｎ型カルシウムチャネルにより調節される」は、Ｎ型カルシウムチャネルの調節により影響を受ける状態（例えば、疼痛などの、Ｎ型カルシウムチャネルの阻害により影響を受ける状態を含む）、このような疼痛をもたらす疾患、並びにこのような疼痛の軽減をもたらす治療、を指すために使用される。

【0040】

本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「効果」又は「影響を受ける」には（Ｎ型カルシウムチャネル阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を指す場合）、このような疾患、症候群、状態又は障害の、１種以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み、並びに／あるいはこのような疾患、症候群、状態又は障害の１種以上の症状又は症状発現の進行を、又は疾患、状態、症候群又は障害の進行を予防することを含む。

【0041】

本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネルの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害の処置、寛解及び／又は予防に有用である。このような方法は、このような処置、寛解、及び／又は予防を必要とする動物、哺乳類、及びヒトなどの対象に、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬的に許容される塩形態の治療有効量を投与する工程を含み、投与する工程からなり、並びに／又は投与する工程から本質的になる。特に、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、並びにそのような疼痛を生じる疾患、症候群、状態若しくは障害の、処置、寛解及び／又は予防に有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、急性疼痛、炎症性疼痛、及び／又は神経障害性の疼痛を処置、寛解、及び／又は予防するのに有用であり、これには式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、必要とする患者に投与することが含まれる。

【0042】

本明細書で使用するとき、急性疼痛は、急速に生じ、重症度は異なり得るものの自己制御式であり、持続時間が比較的短い疼痛を指す。急性疼痛の例としては、限定するものではないが、術後疼痛（post-operative pain）、術後疼痛（post-surgical pain）、歯痛、火傷、日焼け、昆虫／動物咬傷及び刺傷、頭痛及び／又は急性外傷又は傷害に付随する任意の疼痛が挙げられる。

【0043】

炎症性疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、内臓痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、リウマチ様関節炎、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモ咬症、虫刺され、神経原性又は過活動膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎を含むもののこれらに限定されない炎症性疾患、状態、症候群、又は疾患から生じる疼痛を指す。

【0044】

本発明の更なる一実施形態は、神経因性疼痛の処置、寛解及び／又は予防のための方法を目的とする。神経因性疼痛は、癌性疼痛、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、化学療法により誘発される疼痛、慢性疼痛、根性痛、ＨＩＶ痛、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、顎関節疼痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経因性疼痛、シャルコー痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ Ｉ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経痛（Gombault's neuritis）、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン病、鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はヴィディアン神経痛を含む、末梢性又は中枢神経系の損傷を包含する疾患、症候群、状態、及び／又は障害を指す。

【0045】

本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を含む

【0046】

【化5】

（式中、
ａ）Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され、
ｂ）Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
ｃ）Ｒ¹は、メチル、エチル、メトキシ、及びイソプロピルオキシからなる群から選択され、
ｄ）環Ａはフェニルであり、
ｅ）環Ａは４位でフェニル置換されており、
ｆ）Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
ｇ）Ｒ²は、メトキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
ｈ）Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【0047】

【化6】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【0048】

【化7】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ₂からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵はトリフルオロメチルカルボニルアミノ又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノであり、
但し、上記ａ）〜ｈ）の実施形態の任意の組み合わせは、組み合わされ得る同一の置換基についての異なる実施形態の組み合わせは除外されるものと理解されたい）。

【0049】

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬学的に許容され得る塩を目的とする：

【0050】

【化8】

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され、
環Ａは、フェニルであるか、又はピリジニル、チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【0051】

【化9】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【0052】

【化10】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ₂からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである）。

【0053】

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬学的に許容され得る塩を目的とする：

【0054】

【化11】

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
環Ａはフェニルであり、
Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【0055】

【化12】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【0056】

【化13】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ₂からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである）。

【0057】

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬学的に許容され得る塩を目的とする：

【0058】

【化14】

（式中、
Ｒ¹は、メチル、エチル、メトキシ、及びイソプロピルオキシからなる群から選択され、
環Ａは４位でフェニル置換されており、
Ｒ²は、メトキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【0059】

【化15】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【0060】

【化16】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ₂からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵はトリフルオロメチルカルボニルアミノ又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである。）

【0061】

本発明の更なる実施形態は、次のものから選択される式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩形態を目的とする：

【0062】

【化17】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキサノン；
１−アセチル−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバマート；
ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキサンアミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
４−（｛５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝オキシ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［１−（フェニルカルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール；
４−（｛５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝オキシ）−１−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン；
３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
４−［（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）スルホニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド；
（１ｓ，４ｓ）−４−（（１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド；
（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，４，４−テトラメチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノール；
４−｛１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−［１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［（１ｓ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル。

【0063】

薬剤における使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容される塩」を指す。しかしながら他の塩も式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容される塩の調製に有用である場合がある。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容され得る好適な塩には、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬上許容される酸の溶液と混合することにより得られる酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性基を有する場合には、製薬上許容され得るその好適な塩には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成した塩、を挙げることができる。したがって、代表的な製薬上許容され得る塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ニ塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。

【0064】

製薬上許容され得る塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−りんご酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸、並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。

【0065】

本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体っである。したがって、本発明の処置又は予防実施形態の方法において、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示され得ないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、状態、症候群及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編、１９８５に述べられている。

【0066】

本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも１個の不斉中心を有し、したがってそれらは鏡像異性体として存在する。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。更に、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、かかる溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。

【0067】

本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。

【0068】

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、（＋）−エナンチオマーからなる、及び／又は本質的に（＋）−エナンチオマーからなる医薬組成物を含む組成物を対象とし、その組成物は上記化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が約２５％未満、好適には約１０％、より好適には約５％、更に好適には約２％未満、更により好適には約１％未満であることを意味する。

【0069】

【数1】

【0070】

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−鏡像異性体を含む、からなる、及びから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、実質的にその化合物の（＋）−異性体を含まない組成物である。本文中では、実質的に含まないとは、以下の式により算出したとき、（＋）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。

【0071】

【数2】

【0072】

本発明の様々な実施形態の化合物を調製するためのプロセスのいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要があり、及び／又はその方が望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１；並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載のものなどの従来の保護基による手法により達成され得る。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて既知の方法を用いて除去され得る。

【0073】

本発明の実施形態の化合物（その製薬上許容され得る塩及び製薬上許容され得る溶媒和物を含む）は単独で投与することができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の製薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤及び／又は製薬上許容され得る希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１個の製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤、及び／又は製薬上許容され得る希釈剤を含む医薬組成物及び獣医学的組成物を目的とする。

【0074】

一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。

【0075】

本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセル剤等の固体経口投与形態は、必要に応じて、一度に少なくとも１つの剤形が投与されてよい。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。

【0076】

本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ、及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。

【0077】

別の方法としては、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与することができ、又は座薬若しくはペッサリー、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として塗布することができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含むか、それからなるか、及び／又は本質的にそれからなるクリームの中に組み込むことができる。それら化合物を、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び防腐剤と共に白蝋又は白色軟パラフィン基剤を含む、からなる、及び／又はから本質的になる軟膏に組み込んでよい。代替的な投与方法は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。

【0078】

本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適な担体、好適な賦形剤、及び好適な希釈剤の少なくとも１種を含む。

【0079】

非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、他の物質、例えば、十分な塩及び単糖類を含有させて血液と等張な溶液を作製する、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。

【0080】

口腔又は舌下投与に対しては、本発明の医薬組成物は、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。

【0081】

更なる例として、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを活性成分として含む医薬組成物は、化合物を製薬分野の従来の配合技術に従う製薬学的に許容され得る担体、製薬学的に許容され得る希釈剤、及び／又は製薬学的に許容され得る賦形剤と混合することにより調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体の経口用製剤では、適切な担体、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み、粉剤、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤では、適切な担体、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に任意に糖などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与のための、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液は、水性の担体を、可溶化剤及び保存料のような好適な添加物と共に利用して、調製することができる。

【0082】

式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療的有効量としては、１日当たり約１〜約４回のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量、若しくは範囲、又はより詳細には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の、有効成分が挙げられるが、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害に伴って変化することは、当業者には明白である。

【0083】

経口投与については、医薬組成物は、好適には式（Ｉ）の化合物を約０．０１、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ｍｇ含む錠剤として提供される。

【0084】

有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日に１回投与することができ、又は１日当たりの合計投与量を２、３、及び４回に分けて投与することができる。

【0085】

投与する式（Ｉ）の化合物の最適な投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変化する。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置される具体的な患者に関連する要因に起因し、適切な治療水準並びに所望される治療効果を得るために用量を調整する必要が生じる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。

【0086】

式（Ｉ）の化合物は、この化合物を必要としている対象のために使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。

【0087】

式（Ｉ）の化合物は、Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬として、その疾患、症候群、状態、又は障害がＮ型カルシウムチャネルの調節により影響を受ける動物、哺乳類及びヒトなどの患者の疾患、症候群、状態、又は障害を処置及び／又は予防するための方法において有用である。このような方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与する必要のある動物、哺乳動物及びヒトなどの対象に投与することを含み、又は投与することからなり、及び／又は本質的に投与することからなる。特に、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疼痛又は神経因性疼痛などの疼痛、又はこのような疼痛を生じる疾患、症候群、状態、又は障害の予防又は治療に有用である。

【0088】

一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。

【0089】

本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は、以下の通りである：

【0090】

【表1】

【0091】

スキームＡは、式（Ｉ）の可変要素Ｇの範囲内に当てはまり、本発明の化合物の調製に有用である特定のＧ３中間体の化合物の合成経路を表す。式中、ＧはＧ３であり、ＷはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ₂）である。

【0092】

【化18】

【0093】

式Ａ２の有用な中間体は市販されており、あるいは本明細書に記載の科学文献において既知の方法により調製できる。式Ａ１の化合物に、Ｈ₂Ｏなどの求核剤を用い、４０〜５０℃の温度で、約４日間にわたって過剰な１〜４Ｎ水性ＨＣｌにより、酸又は塩基触媒のいずれかによる二重マイケル付加反応を行い、式中、ＷがＯである式Ａ２の化合物を得ることができる。

【0094】

同様にして、連続的にゆっくりとＨ₂Ｓをバブリングする還流条件下で、求核剤としてＨ₂Ｓを使用し、ＫＯＨなどの無機塩基の存在下、ピペリジンなどの触媒量の有機アミンを用い、又は用いずに、エタノールなどのプロトン溶媒中で、式中、ＷがＳである式Ａ２の化合物を調製することもできる。当業者であれば、ＷがＳであるとき、硫黄を１当量又は２当量のｍ−クロロ過安息香酸などの適切な酸化剤により酸化して、それぞれ式中、ＷがＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ₂）である化合物を得ることができることを認識されるであろう。

【0095】

式Ａ２の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムなどの一般的な還元剤の存在下で、ＴＨＦなどの非プロトン性有機溶媒中で、対応するアルコールへと還元して式Ａ３の化合物を得ることができる。式Ａ３の化合物を、ピリジンなどの非求核性第三級アミン塩基の存在下で、開始温度約０℃にて、メタンスルホニルクロリドの作用により、対応するメシラートへと変換して式Ａ４の化合物を得ることができる。

【0096】

スキームＢは、式（Ｉ）−Ｂの化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ₁、Ｒ₂、及び環Ａは本明細書に定義される通りのものであり、Ｇ_BはＧ１、Ｇ２、又はＧ４である。

【0097】

【化19】

【0098】

式Ｂ１及びＢ２の化合物は市販されており、又は科学的文献において既知の方法で調製することができる。式Ｂ１の化合物を縮合させ、続いて温度をおよそ室温から約５０〜６０℃に加熱しつつ、三塩化リンなどの適切なルイス酸の存在下で、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で、式Ｂ２の化合物により環化させ、式Ｂ３の化合物を精製する。

【0099】

式Ｂ４の化合物は市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献において既知の方法で調製することもできる。式Ｂ３の化合物は、式Ａ４の化合物又は式Ｂ４の化合物により処理することができ、式中、Ｇ_BはＧ１、Ｇ２、又はＧ４であり、かつＬＧは、限定するものではないが、臭化物、ヨウ化物、メシラート、又はトシラートなどの好適な脱離基である。この反応を、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、トルエンなどの非プロトン性有機溶媒中で、約１１５℃の温度で実施して、式（Ｉ）−Ｂの化合物を得ることができる。

【0100】

当業者であれば、式（Ｉ）−Ｂの化合物は、更に誘導体化して、本発明の範囲内のものである追加の化合物を得ることができる、特定の置換基を保有し得ることを認識するであろう。例えば、置換基Ｒ₂がクロロである場合、対応する塩化フェニル又はヘテロアリールクロリドを、シアン化亜鉛などの亜鉛金属、遷移金属触媒、及び好適な配位子の存在下で、一般的な化学を使用して変換して、式中、Ｒ₂がシアノである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。あるいは、塩化フェニル又はヘテロアリールクロリドに、好適なアミンの存在下で、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応を行い、式中、Ｒ₂がジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノである本発明のアリール−又はヘテロアリール−ジアルキルアミンを得ることができる。

【実施例】

【0101】

具体例
（実施例１）
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール（化合物２３）

【0102】

【化20】

【0103】

ａ）Ｎ’−（２−メトキシフェニル）アセトヒドラジド，１ａ

【0104】

【化21】

【0105】

室温の（２−メトキシフェニル）ヒドラジン（７．４０ｇ，５３．５６ｍｍｏｌ）の５４ｍＬトルエン溶液に、無水酢酸（５．５７ｍＬ、５８．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で１時間静置した。形成された沈殿を濾過により回収し、トルエンで洗浄して化合物１ａとしてオフホワイトの固体を７．７８ｇ（８０％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７７〜６．９９（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９及び３．８８（回転異性体，ｓ，３Ｈ），２．０５及び２．１５（回転異性体，ｓ，３Ｈ）。

【0106】

ｂ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン，１ｂ

【0107】

【化22】

【0108】

１０ｍＬ ＤＣＥ中、化合物１ａ（２．９０ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）及びエチル３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエート（３．６５ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化リン（１．４１ｍＬ、１６．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５０℃に加熱し、全ての固体を溶解させた。５０℃で２時間後、混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過により回収した。沈殿を水及びＥｔＯＡｃに分画し、硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として２．５０ｇ（４９％）の化合物１ｂを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．２９〜７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５〜７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₂の理論値３０１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３０１．２。

【0109】

ｃ）２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール，１ｃ

【0110】

【化23】

【0111】

１４ｍＬ ＴＨＦ及び５ｍＬエタノール中２，２，６，６−テトラメチル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（国際出願第２０１００２１６８０号に従って調製）（２．３０ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬ ０．２Ｎ ＨＣｌ及び５０ｍＬ食塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により再抽出し、有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色固体として２．３０ｇ（９９％）の化合物１ｃを得て、これを更なる精製はせずに使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：４．１３（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．２７〜１．２２（ｍ，８Ｈ）。

【0112】

ｄ）２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホン酸，１ｄ

【0113】

【化24】

【0114】

０℃にて、２３ｍＬ ＤＣＭ中、化合物１ｃ（１．４４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．９０ｍＬ、１３．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．７８ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を４０ｍＬ ＤＣＭで希釈し、４０ｍＬ ＮａＨＣＯ₃及び４０ｍＬ食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体として２．１０ｇ（９７％）の化合物１ｄを得て、これを更なる精製はせずに使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：５．０５（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。

【0115】

ｅ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール，化合物２３
フラスコに化合物１ｂ（０．７０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、化合物１ｄ（０．６１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及びトルエン（７ｍＬ）を充填し、１１５℃で１２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ２５ｇカートリッジ、カラムの１０倍量の４〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、白色固体として０．４８ｇ（５１％）の化合物２３を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₃の理論値４４１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４１．１。

【0116】

（実施例２）
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール（化合物３６）

【0117】

【化25】

【0118】

工程（ｃ）において、２，２，６，６−テトラメチル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを２，２，６，６−テトラメチル−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（米国特許第２００９０１０５２９６号に従って調製）に置き換え、実施例１に記載の手順に従って、化合物３６を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₂Ｓの理論値４５７．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５７．２。

【0119】

（実施例３）
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール（化合物３７）

【0120】

【化26】

【0121】

化合物３６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％、４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、Ｃ１８カラムでＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、０．１％ ＴＦＡ中４０〜６０％ ＣＨ₃ＣＮの直線勾配により１５分間溶出し、凍結乾燥した後、白色固体として３８ｍｇ（７４％）の化合物３７を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３２〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８〜７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．０６〜５．１６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．２４〜２．４１（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₄Ｓの理論値４８９．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４８９．１

【0122】

（実施例４）
（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドトリフルオロアセテート（化合物３８）

【0123】

【化27】

並びに、
（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドトリフルオロアセテート（化合物３９）

【0124】

【化28】

【0125】

１．５当量のｍＣＰＢＡを使用して、実施例３に記載の手順に従って化合物３８及び３９を調製し、Ｃ１８カラムでＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、０．１％ ＴＦＡ中４０〜６０％ ＣＨ₃ＣＮの直線勾配で１５分間溶出した。溶出した第１の化合物を適宜化合物３８（シス）とし、第２の化合物を化合物３９（トランス）とした。

【0126】

化合物３８：¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８〜７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．８６〜５．０３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．０８〜２．１４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓの理論値４７３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４７３．２。

【0127】

化合物３９：¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８〜７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０１〜７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．９１〜４．９９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓの理論値４７３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４７３．２。

【0128】

（実施例５）
４−｛１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル（化合物４４）

【0129】

【化29】

【0130】

マイクロ波バイアルに化合物３６（９０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３５．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、亜鉛（３．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ₃）₂（１０．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及び０．８ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを装填し、１７０℃で１時間加熱した。混合物を１２ｇシリカゲルカートリッジ（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に直接装填し、カラムの１０倍量の３〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの直線勾配で溶出し、白色固体として７６ｍｇ（８６％）の化合物４４を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１〜７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂Ｓの理論値４４８．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４８．２。

【0131】

（実施例６）
４−（１−（２−メトキシフェニル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物４６）

【0132】

【化30】

【0133】

実施例４に記載の手順に従って、化合物４４から化合物４６を調製した。化合物は純粋であったが配座が不明であり、適宜シスと表記した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｔｔ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．０９〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１〜２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃Ｓの理論値４６４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６４．２。

【0134】

（実施例７）
４−｛１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル（化合物４５）

【0135】

【化31】

【0136】

実施例３に記載の手順に従って、化合物４４から化合物４５を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｔｔ，Ｊ＝１０．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４〜２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２２〜２．３２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓの理論値４８０．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４８０．１。

【0137】

（実施例８）
４−｛１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル（化合物４３）

【0138】

【化32】

【0139】

実施例５に記載の手順に従って、化合物２３から化合物４３を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２５〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．００〜５．１２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃の理論値４３２．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３２．２。

【0140】

（実施例９）
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール（化合物３２）

【0141】

【化33】

【0142】

ａ）１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン，９ａ

【0143】

【化34】

【0144】

実施例１、工程（ｂ）に記載の手順に従って、エチル３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエートを置き換え化合物９ａを調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．３５〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５〜７．１１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．８４（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）。

【0145】

ｂ）１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール，化合物３２
実施例１に従って、工程（ｃ）において、２，２，６，６−テトラメチル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを２，２，６，６−テトラメチル−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（米国特許第２００９０１０５２９６号の記載に従って調製）に置き換え、工程（ｅ）において化合物１ｂを化合物９ａに置き換えて、化合物３２を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．９２〜５．０２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓの理論値４５３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５３．３。

【0146】

（実施例１０）
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール（化合物３３）

【0147】

【化35】

【0148】

実施例３に記載の手順に従って、化合物３２から化合物３３を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３０〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．０２〜５．１２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．２３〜２．４３（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓの理論値４８５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４８５．２。

【0149】

（実施例１１）
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド（化合物３４）

【0150】

【化36】

並びに、
（１ｓ，４ｓ）−４−（（１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド（化合物３５）

【0151】

【化37】

【0152】

実施例４に記載の手順に従って、化合物３２から化合物３４及び３５を調製した。溶出した第１の化合物を適宜化合物３４（シス）とし、第２の化合物を化合物３５（トランス）とした。

【0153】

化合物３４：¹Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０〜７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１〜７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４〜１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値４６９．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６９．２。

【0154】

化合物３５：¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７２〜６．７８（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．９０〜４．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．０１〜２．１８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓの理論値４６９．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６９．２。

【0155】

（実施例１２）
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール（化合物３１）

【0156】

【化38】

【0157】

実施例１、工程（ｅ）に記載した手順に従って、化合物１ｂを化合物９ａで置き換えることにより、化合物３１を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６〜６．８１（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）；．マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄の理論値４３７．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３７．１。

【0158】

（実施例１３）
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（化合物６）

【0159】

【化39】

【0160】

実施例１の手順に従って、化合物１ｃを市販のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールに置き換えて、化合物６を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２〜４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．０７〜２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．９５（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏ₃の理論値３８５．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３８５．１

【0161】

（実施例１４）
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（化合物７）

【0162】

【化40】

【0163】

実施例１に従って、化合物１ｃを、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オールに置き換えて、化合物７を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４〜３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６０〜３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．９９〜２．１２（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏ₂Ｓの理論値４０１．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０１．０

【0164】

（実施例１５）
５−（４−クロロフェニル）−３−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（化合物１０）

【0165】

【化41】

【0166】

室温にて、化合物７（４０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（６０ｍｇ、５７〜８０％）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １２ｇカートリッジ、カラムの１０倍量の５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、白色固体として５０ｍｇ（４３％）の化合物１０を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３１〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．９９〜５．０７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３９〜３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９２〜３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３〜２．４６（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏ₄Ｓの理論値４３３．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３３．０。

【0167】

（実施例１６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物４１）

【0168】

【化42】

【0169】

実施例１、工程（ｅ）に記載の手順に従って、化合物１ｄを１−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシピペリジンに置き換えて、化合物４１を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２〜６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．７８〜４．８７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２５〜３．３５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．７５〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₄の理論値４８３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４８３．９。

【0170】

（実施例１７）
１−アセチル−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン（化合物３）

【0171】

【化43】

【0172】

ａ）４−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ピペリジントリフルオロアセテート，１７ａ

【0173】

【化44】

【0174】

化合物４１のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に４ｍＬ ＴＦＡを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノール／水から結晶化して、３８０ｍｇ（８３％）の白色固体を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４４〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３〜７．０４（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３４〜３．５８（ｍ，４Ｈ），２．２２〜２．３８（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₂の理論値３８４．１（Ｍ＋Ｈ、３８４．０。

【0175】

ｂ）１−アセチル−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン、化合物３
室温にて、化合物１７ａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ₃（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０．００９ｍＬ）を加え、混合物を８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、０．１％ ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ中４０〜１００％ ＣＨ₃ＣＮの直線勾配で１８分間溶出し、白色固体として２０ｍｇ化合物３を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３〜６．８９（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔｔ，Ｊ＝６．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１〜３．８７（ｍ，３Ｈ），３．３９〜３．５０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８５〜２．０９（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₃の理論値４２６．１（Ｍ＋Ｈ），４２６．１。

【0176】

（実施例１８）
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド（化合物４）

【0177】

【化45】

【0178】

室温にて、化合物１７ａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ₃（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０．００８ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、０．１％ ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ中４０〜１００％ ＣＨ₃ＣＮの直線勾配で１８分間溶出し、白色固体として１８ｍｇの化合物４を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．４０〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０２〜７．０９（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．６８〜４．７５（ｍ，１Ｈ），３．５９〜３．５２（ｍ，３Ｈ），３．１３〜３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．０１〜２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．９３（ｍ，Ｊ＝１２．８，８．４，４．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＣｌＮ₄Ｏ₃の理論値４５５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５５．０。

【0179】

（実施例１９）
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（化合物５）

【0180】

【化46】

【0181】

室温にて、化合物１７ａ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ₃（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００６ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、０．１％ ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ中４０〜１００％ ＣＨ₃ＣＮの直線勾配で１８分間溶出し、白色固体として１７ｍｇの化合物５（５０％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２９〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．０３〜２．１５（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓの理論値４６２．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６２．１。

【0182】

（実施例２０）
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン（化合物８）

【0183】

【化47】

【0184】

化合物１７ａ（１００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ₃（０．０３０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．５ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で８時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、０．１％ ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ中４０〜１００％ ＣＨ₃ＣＮの直線勾配で１８分間溶出し、白色固体として１２ｍｇの化合物８（３８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４〜７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９１〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．６０〜４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２５〜３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５〜３．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７〜２．１７（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏ₂の理論値４６６．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６６．０。

【0185】

（実施例２１）
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン（化合物９）

【0186】

【化48】

【0187】

化合物１７ａ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ₃（０．１００ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１２ｇシリカゲルカートリッジ（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に直接装填し、１０倍量の３〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して、白色固体として６５ｍｇ（６７％）の化合物９を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４〜３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６０〜３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．９９〜２．１２（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏ₃の理論値４８０．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４８０．１。

【0188】

（実施例２２）
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン（化合物１４）

【0189】

【化49】

【0190】

化合物１７ａ（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ₃（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ２４ｇカートリッジ、カラムの１０倍量の５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、白色固体として１９０ｍｇ（３９％）の化合物１４を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５〜６．９０（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６〜３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．０３〜２．１８（ｍ，４Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓの理論値５１６．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値５１６．０。

【0191】

（実施例２３）
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン（化合物１５）

【0192】

【化50】

【0193】

０℃にて、化合物１７ａ（７５ｍｇ、ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ₃（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、シクロプロピルスルホニルクロリド（０．０１４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、０．１％ ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ中４０〜１００％ ＣＨ₃ＣＮの直線勾配で１８分間溶出し、白色固体として５８ｍｇの化合物１５（８０％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３３〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７９〜４．８６（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．５８（ｍ，５Ｈ），３．３５〜３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４〜２．１６（ｍ，４Ｈ），１．１６〜１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９８〜１．０４（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓの理論値４８８．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４８８．１。

【0194】

（実施例２４）
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン（化合物２１）

【0195】

【化51】

【0196】

０℃にて、化合物１７ａ（０．３８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ₃（０．４３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、イソプロピルスルホニルクロリド（０．０９３ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ２４ｇカートリッジ、カラムの１０倍量の１２〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、白色固体として３６０ｍｇ（９１％）の化合物２１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｔｔ，Ｊ＝６．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３８〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｑｕｉｎ，１Ｈ），１．９６〜２．１５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓの理論値４９０．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９０．１。

【0197】

（実施例２５）
４−（｛５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝オキシ）−１−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン（化合物２８）

【0198】

【化52】

【0199】

ａ）２−（５−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール，２５ａ

【0200】

【化53】

【0201】

−７８℃にて、化合物２１（０．３６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、１Ｍ三臭化ホウ素ＤＣＭ溶液（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ４０ｇカートリッジ、カラムの１０倍量の６〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、白色固体として２００ｍｇ（５７％）の化合物２５ａを得た。

【0202】

ｂ）４−（｛５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝オキシ）−１−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン，化合物２８
室温にて、化合物２５ａ（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化イソプロピル（０．０４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ４０ｇカートリッジ、カラムの１０倍量の３〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、白色固体として１１０ｍｇ（５０％）の化合物２８を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｔｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５〜３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４〜２．１２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８５〜１．０２（ｍ，６Ｈ）マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓの理論値５１８．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値５１８．１。

【0203】

（実施例２６）
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキサノン（化合物２）

【0204】

【化54】

【0205】

ａ）３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，２６ａ

【0206】

【化55】

【0207】

工程（ｃ）において２，２，６，６−テトラメチル−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを４−ヒドロキシシクロヘキサノンモノエチレンケタールに置き換えて、実施例１に記載の手順に従って化合物２６ａを調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５〜７．１４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１〜４．０１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．９８〜２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８８〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｔ，２Ｈ）。

【0208】

ｂ）４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキサノン，化合物２
室温にて、化合物２６ａ（５０ｍｇ，ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に６Ｎ ＨＣｌを４滴加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １２ｇカートリッジ、カラムの１０倍量の３〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、白色固体として２８ｍｇ（６３％）の化合物２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．０２〜５．１１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６６〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３１〜２．４４（ｍ，４Ｈ），２．０８〜２．１９（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏ₃の理論値３９７．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３９７．０。

【0209】

（実施例２７）
４−（｛５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝オキシ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（化合物２０）

【0210】

【化56】

【0211】

実施例２５に記載の手順を使用して、実施例１９の化合物５から表題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１〜３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｑ，４Ｈ），０．９８（ｍ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓの理論値４９０．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９０．１。

【0212】

（実施例２８）
４−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（化合物２４）

【0213】

【化57】

【0214】

ａ）２−（５−（４−クロロフェニル）−３−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール，２８ａ

【0215】

【化58】

【0216】

化合物２１のための化合物を実施例１９の化合物５に置き換え、実施例２５、工程（ａ）に記載の手順に従って、化合物２８ａを調製した。

【0217】

ｂ）４−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン，化合物２４
化合物２８ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（０．５ｍＬ、ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２×２５ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １２ｇカートリッジ、カラムの１０倍量の５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、白色固体として５０ｍｇ（９５％）の表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６〜７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０６〜７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３〜３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，４Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓの理論値５０４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値５０４．０。

【0218】

（実施例２９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物１８）

【0219】

【化59】

【0220】

ａ）Ｎ’−（２−エチルフェニル）アセトヒドラジド，２９ａ

【0221】

【化60】

【0222】

（２−メトキシフェニル）ヒドラジンを（２−エチルフェニル）ヒドラジンに置き換え、実施例１、工程（ａ）の手順に従って、化合物２９ａを調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２５（ｂｒ ｓ，０．６Ｈ），７．１４〜７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８５〜７．００（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ ０．４，２Ｈ），６．１６（ｂｒ．ｓ．，０．６Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，０．４Ｈ），２．４６〜２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０６〜２．１７（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）（回転異性体）。

【0223】

ｂ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン，２９ｂ

【0224】

【化61】

【0225】

実施例１、工程（ｂ）に記載した手順に従って、化合物１ａを化合物２９ａで置き換えることにより、化合物２９ｂを調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．３１〜７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１〜７．１８（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ。

【0226】

ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート，化合物１８
実施例１工程（ｅ）に記載の手順に従って、化合物２９ｂ及び市販１−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシピペリジンから化合物１８を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２９〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１２〜７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０４〜７．１０（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｔｔ，Ｊ＝７．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５〜３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８〜２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，１０Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₇Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₃の理論値４８１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４８１．９。

【0227】

（実施例３０）
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（化合物１９）

【0228】

【化62】

【0229】

ａ）４−（（１−（２−エチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）ピペリジントリフルオロアセテート，３０ａ

【0230】

【化63】

【0231】

室温にて、化合物１８（７００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に５ｍＬ ＴＦＡを加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、更なる精製はせずに使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．４１〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１５〜７．２１（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．８３〜４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．０，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０〜３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６〜２．３０（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）。

【0232】

ｂ）４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン，化合物１９
０℃にて、３ｍＬ ＤＣＭ中化合物３０ａ（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ₃（０．０９１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、０．１％ ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ中４０〜１００％ ＣＨ₃ＣＮの直線勾配で１８分間溶出し、白色固体として７０ｍｇ（４６％）の化合物１９を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２５〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６〜７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３〜３．３９（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６〜２．０５（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓの理論値４６０．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６０．１。

【0233】

（実施例３１）
５−（４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（化合物１７）

【0234】

【化64】

【0235】

実施例１に記載の手順に従って、実施例２９の化合物２９ｂと、市販の４−ヒドロキシシクロヘキサノンモノエチレンケタールから化合物１７を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２９〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５〜４．０４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００〜２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９０〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₅Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ₃の理論値４３９．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３８．９。

【0236】

（実施例３２）
ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバマート（化合物１１）

【0237】

【化65】

【0238】

ａ）（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル メタンスルホン酸，３２ａ

【0239】

【化66】

【0240】

０℃にて、市販ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバマート（１．０９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ₃（１．０６ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．４６ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として１．４０ｇ（９４％）の化合物１１を得て、更なる精製はせずに次の工程に使用した。

【0241】

ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバマート，化合物１１
実施例１、工程（ｅ）に記載の手順に従って、化合物３２ａ及び化合物１ｂから表題化合物１１を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．０８〜２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．８４（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₇Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₄の理論値４９８．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９８．０。

【0242】

（実施例３３）
ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキサンアミントリフルオロアセテート（化合物１２）

【0243】

【化67】

【0244】

室温にて、化合物１１（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、２ｍＬ ＴＦＡを加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、０．１％ ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ中４０〜１００％ ＣＨ₃ＣＮの直線勾配で１８分間溶出し、白色固体として１５０ｍｇ（７３％）の化合物１２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３０〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．５５（ｄ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₂の理論値３９８．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３９８．１。

【0245】

（実施例３４）
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物１３）

【0246】

【化68】

【0247】

０℃にて、化合物１２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０１２ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０１０ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２×２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体として２２ｍｇ（７４％）の化合物１３を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３３〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７６〜４．８１（ｍ，１Ｈ），３．９１〜４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６７〜１．９０（ｍ，６Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏ₃の理論値４９４．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９４．０。

【0248】

（実施例３５）
５−（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（化合物１６）

【0249】

【化69】

【0250】

化合物２（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）（実施例２６）及び０．０００６ｍＬエタノール（０．２当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．０１６ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。これとは別に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．０１６ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）部分を加え、混合物を更に８時間撹拌した。残渣を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、０．１％ ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ中４０〜１００％ ＣＨ₃ＣＮの直線勾配で１８分間溶出し、白色固体として１６ｍｇ（６０％）の化合物１６を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２４〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．１７（ｍ，２Ｈ），７．００〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．７５〜４．８３（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），１．７９〜２．５０（ｍ，８Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＣｌＦ₂Ｎ₂Ｏ₂の理論値４１９．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１９．０。

【0251】

（実施例３６）
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，４，４−テトラメチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール（化合物４０）

【0252】

【化70】

【0253】

ａ）４−ジアゾ−２，２，５，５−テトラメチル−ジヒドロ−フラン−３−オン，３６ａ

【0254】

【化71】

【0255】

２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−オン（０．３２ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（１．７９ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．５当量）、１８−クラウン−６（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（３３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．５当量）のベンゼン（３０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（３０ｍＬ ５０％水溶液）を加えた。溶液を４０℃に加温し、激しく撹拌した。５時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、エーテルにより抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（４０ｇ）により精製し、５〜１５％ＥＡ／ヘプタンにより溶出して、化合物３６ａ（４００ｍｇ、９６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１．６０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）。

【0256】

ｂ）２，２，４，４−テトラメチル−オキセタン−３−カルボン酸メチルエステル，３６ｂ

【0257】

【化72】

【0258】

アルゴン下、石英フラスコ中で、化合物３６ａ（４００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に一晩紫外線を照射した。この溶液を濃縮して、化合物３６ｂ（３４７ｍｇ、８５％）を得て、更なる精製はせずに以降の反応に使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，１２Ｈ）。

【0259】

ｃ）２，２，４，４−テトラメチル−オキセタン−３−イル）−メタノール，３６ｃ

【0260】

【化73】

【0261】

０℃下にて、化合物３６ｂ（３４７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ₄（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。この反応物に酒石酸塩（１ｍＬ）を加え、次に反応物を２０分間撹拌した後、デカントした。続いて、デカントした溶液をＤＣＭ及び１ Ｎ ＨＣｌにより洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物３６ｃ（２７４ｍｇ、純度７０％、６６％）を得た。

【0262】

ｄ）（２，２，４，４−テトラメチルオキセタン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート，３６ｄ

【0263】

【化74】

【0264】

化合物３６ｃ（２７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（５０７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２当量）及びピリジン（０．２７ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応物を室温で３日間撹拌した。反応混合物に水及び１Ｎ ＨＣｌを加え、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（１２ｇ）により精製し、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより溶出して、表題化合物３６ｄ（１３９ｍｇ、３５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．７５〜７．８４（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１〜７．４１（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。

【0265】

ｅ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，４，４−テトラメチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール，化合物４０
トルエン（２ｍＬ）中化合物１ｂ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）懸濁液に化合物３６ｄ（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣｓ₂ＣＯ₃（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、懸濁液を一晩１２５℃に加熱した。続いて水及び１Ｎ ＨＣｌを加え、混合物をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（８ｇ）により精製し、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより溶出して、表題化合物４０を得た。３０〜９０％ ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏにより溶出してＨＰＬＣにより更なる精製を行い、表題化合物４０（２５．３ｍｇ、３４％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．２３（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７〜７．１４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ₃の理論値４２７．２（Ｍ＋１）；実測値：４２７．２。

【0266】

（実施例３７）
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノン（化合物４１）

【0267】

【化75】

【0268】

５５℃の粉末ＫＯＨ（２３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）懸濁液に化合物２（実施例２６、８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を６０分間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈した。この水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．１８（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７〜６．０２（ｍ，１Ｈ），６．７９〜６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８〜７．４６（ｍ，１Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₉ＣｌＮ₂Ｏ₃の理論値４５３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５３．２。

【0269】

（実施例３８）
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノール（化合物４２）

【0270】

【化76】

【0271】

化合物４１（実施例３７、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｇ ０．０２ｍｍｏｌ）により処理し、混合物を１８時間撹拌した。水を数滴加え、反応物をクエンチした。減圧下でＭｅＯＨを除去し、残渣を水に取り、ＥｔＯＡｃにより抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を分取シリカＴＬＣにより精製し、化合物４２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０３（ｓ，６Ｈ），１．０４〜１．０７（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３９〜３．４８（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＣｌＮ₂Ｏ₃の理論値４５５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４５５．２。

【0272】

（実施例３９）
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート（化合物２２）

【0273】

【化77】

【0274】

ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート，３９ａ

【0275】

【化78】

【0276】

室温にて、２０ｍＬ ３−ヒドロキシアゼチジン（５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．５４ｇ、５２．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．４ｍＬ、５３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサンにより粉砕し、ヘキサンをデカントとした。高真空下で残渣油を乾燥させ、オフホワイトの固体として７．７８ｇ（８０％）の化合物３９ａを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ）３．５５〜３．６０（ｍ，１Ｈ）３．７５〜３．８３（ｍ，２Ｈ）４．０７〜４．１８（ｍ，２Ｈ）４．４９〜４．６３（ｍ，１Ｈ）。

【0277】

ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート，３９ｂ

【0278】

【化79】

【0279】

１０ｍＬ ＤＣＥ中化合物３９ａ（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）混合物を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．７２ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を撹拌し、４時間にわたって室温に加温した。反応混合物をＤＣＭにより希釈し、続いて水及び飽和ＮａＣｌにより洗浄した。有機層を分画し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製はせずに粗化合物３９ｂを使用した。

【0280】

ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート，化合物２２
フラスコに化合物１ｂ（０．２０ｇ、０，６７ｍｍｏｌ）、化合物３９ｂ（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を装填し、８０℃で６時間、７０℃で１８時間加熱した。減圧下でＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣにより精製し、化合物２２を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４５（ｓ，９Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），４．０２〜４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０７〜７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₄の理論値４５５．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５５．２。

【0281】

（実施例４０）
４−［（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）スルホニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール（化合物３０）

【0282】

【化80】

【0283】

ａ）３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩，４０ａ

【0284】

【化81】

【0285】

フラスコに装填した化合物２２（実施例３９、１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌにより処理した。混合物を室温にて５時間撹拌した。減圧下でジオキサンを除去し、トルエンから残留物を２回蒸発させた。得られた油、化合物４０ａを、更なる精製はせずに使用した。

【0286】

ｂ）４−［（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）スルホニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール，４０ｂ
フラスコに装填した化合物４０ａ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）を３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリド（３６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃにより希釈し、続いて１０％クエン酸、水、及び飽和ＮａＣｌにより洗浄した。ＥｔＯＡｃ画分を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、１８．８ｍｇ（３９％）の化合物４０ｂを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９〜４．２８（ｍ，２Ｈ），５．１６〜５．２９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），６．８２〜６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３３〜７．３７（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₅Ｓの理論値５１５．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値５１５．１

【0287】

（実施例４１）
３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド（化合物２９）

【0288】

【化82】

【0289】

実施例４０に変更を加え、化合物４０ａ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用し、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリドはメトキシ（メチル）カルバミン酸クロリド（２３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）に置き換え、表題化合物２９を調製した。シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１．９ｍｇの表題化合物２９を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ３．１０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．１８〜４．２３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，４．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．８２〜６．８７（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₄の理論値４４３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４３．１。

【0290】

（実施例４２）
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［１−（フェニルカルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール（化合物２７）

【0291】

【化83】

【0292】

フラスコに装填した化合物４０ａ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を、ベンゾイルクロリド（０．１５ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃにより希釈し、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ₃、１Ｎ ＨＣｌ及び飽和水性ＮａＣｌにより洗浄した。ＥｔＯＡｃ画分を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残渣をシリカ分取ＴＬＣ、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物２７を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ ｐｐｍ ３．３６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３３〜４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４４〜４．５６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｔｔ，Ｊ＝６．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５３〜７．５９（ｍ，２Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₃の理論値４６０．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６０．１。

【0293】

（実施例４３）
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール（化合物２６）

【0294】

【化84】

【0295】

フラスコに装填した化合物４０ａ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）をメタンスルホニルクロリド（０．１５ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ₃、１Ｎ ＨＣｌ及び飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ画分を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣにより精製し、化合物２６を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ ｐｐｍ ２．８４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０４〜５．１２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３〜６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓの理論値４３４．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３４．１。

【0296】

（実施例４４）
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール（化合物２５）

【0297】

【化85】

【0298】

フラスコに装填した化合物４０ａ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）をイソプロピルスルホニルクロリド（０．１５ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ₃、１Ｎ ＨＣｌ及び飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ画分を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取ＴＬＣにより精製し、化合物２５を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ ｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．９１〜３．９８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｔｔ，Ｊ＝６．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３〜６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．３６（ｍ，１Ｈ）。マススペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓの理論値４６２．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６２．１。

【0299】

本明細書に記載のスキーム及び特定の実施例に従って、以降に例示する表１の化合物を調製した。

【0300】

【表2-1】

【0301】

【表2-2】

【0302】

【表2-3】

【0303】

【表2-4】

【0304】

【表2-5】

【0305】

【表2-6】

【0306】

生物学的実施例
インビトロアッセイ
（実施例１）
機能アッセイ：Ｎ型カルシウムチャネル拮抗作用
Ｎ型カルシウムチャネルサブユニットの、サブユニットα_1B（Ｃａｖ２．２）、β₃及びα₂δを共発現する安定な細胞株（ＨＥＫ親）を使用した。これらの細胞を通常通りに単層として増殖させた。１０％ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、４００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８及び２００μｇ／ｍＬ Ｚｅｏｃｉｎ（分割比＝１：５）を加えた、低グルコース含量ダルベッコ改変イーグル培地中で、細胞を、３７℃下、５％ ＣＯ₂中で維持した。式（Ｉ）の化合物は、入手可能な場合、未希釈化合物から１０ｍＭ母液としてＤＳＭＯで調製した。あるいは、社内で用意した５又は１０ｍＭ ＤＭＳＯ母液を使用した。

【0307】

ＫＣｌ脱分極に応答するカルシウム流動は、Ｈａｍａｍａｔｓｕ社（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ Ｕ．Ｓ．Ａ．）の機能性薬剤スクリーニングシステム（ＦＤＳＳ）を利用し、ＢＤカルシウムアッセイ染料（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）の存在下で、カルシウム介在性の蛍光シグナル強度を測定することで評価した。

【0308】

アッセイの２４時間前、細胞は、ウェル当たり５，０００個の密度で、透明なポリ−Ｄ−リジン−コート３８４ウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中の培養培地に播種し、５％ ＣＯ₂、３７℃にて一晩増殖させた。アッセイ当日、増殖培地を除去し、細胞にはＢＤカルシウムアッセイ染料（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により、５％ ＣＯ₂下３７℃にて３５分間、次に室温で２５分間負荷をかけた。ＦＤＳＳを利用して、様々な濃度の代表的な式（Ｉ）の化合物に細胞を暴露し、細胞内カルシウムを測定した５分後、５０ｍＭ ＫＣｌを加え、更に３分間測定した。

【0309】

計算及び式
６種類の濃度応答実験から、代表的な式（Ｉ）の化合物のＩＣ₅₀値を決定し、最大応答の５０％を阻害するのに必要とされる前記化合物濃度を表す。５０ｍＭ ＫＣｌ添加により達成された最大蛍光強度（ＦＩ）は、ＦＤＳＳソフトウェアから転送し、更にＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０２（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）により解析した。データは、各条件５０ｍＭ ＫＣｌの存在下、４つずつのウェル由来のカウント数の最大平均、並びに緩衝液の存在下のカウント数の最小平均に対し正規化した。シグモイド様濃度応答又はシグモイド様濃度応答（可変スロープ）のいずれかの非線形回帰曲線に当てはめた分析を使用して、理論曲線を作成し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより求められる最適曲線を用い、ＩＣ₅₀値を記録した。得られたデータを表２に示す。

【0310】

【表3】

【0311】

（実施例２）
自動化電気生理アッセイ
細胞を、Ｔ１７５フラスコ内で５０％〜９０％コンフルエンスまで増殖させた。使用する際、細胞はＤｅｔａｃｈｉｎ（Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）により酵素処理し、遠心分離し、すすぎ洗いし、及び２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を加えた２９３ＳＦＭ ＩＩ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）に再懸濁し、濃度を２〜３×１０⁶個／ｍＬとした。細胞を、ＱＰａｔｃｈ−ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）上の自動細胞調製ステーションに加え、続いて穏やかに撹拌しながら１０〜３０分回復させて、アッセイプロトコルを開始した。自動細胞調製中、細胞を回収し、遠心分離し、及び１３２ｍＭ ＮａＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ₂、５．４ｍＭ ＫＣｌ、０．８ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１０ｍＭグルコース、及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）を含有させスクロースにより約３１５ｍ０ｓｍに調整した細胞外（ＥＣ）溶液に再懸濁した。１３５ｍＭ ＣｓＣｌ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、４ＭｇＡＴＰ、０．３ ＮａＧＴＰ、及び２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．２）を含有させ、脱イオン水及びＥＣ溶液により約２９０ｍ０ｓｍに調整した細胞内溶液により、ＱＰｌａｔｅを下塗りした。準備したＱＰｌａｔｅのウェルに、ＱＰａｔｃｈ−ＨＴのロボット式ピペットにより細胞を加えた。

【0312】

細胞を、安定な全細胞パッチクランプで測定するため、ＥＣ溶液を、１４０ｍＭ ＴＥＡ−Ｃｌ、１０ｍＭ ＢａＣｌ₂、０．８ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１０ｍＭグルコース及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）を含有するバリウム（Ｂａ）／トリエチルアンモニウム（ＴＥＡ）溶液で置き換えた。ＴＥＡ−Ｃｌ（９０ｍＭ）に対し調整して高濃度（４０ｍＭ）ＢａＣｌ₂をなし、浸透圧モル濃度を維持した。−８０ｍＶの静止電位から、脱分極パルス（５Ｈｚで１５パルス、＋２０ｍＶ）を３０秒おきに８回細胞に与え（計４分）、対照期間中（化合物は非存在）に得られた電流を測定した。それぞれに化合物添加又は非添加対照緩衝液を加えてこのプロトコルを繰り返した（計３期間、それぞれ４回）。初回及び第１５回目のパルス（それぞれの薬剤濃度の存在下、各期間最後の試行）で精製された電流を、対照期間中に対応するパルスで精製した電流に対し正規化した（それぞれ低頻度及び高頻度刺激を表す）。それぞれの細胞に関し、第２回及び第３回目の薬剤投与期間の両方から得たデータを解析した。６０〜１００μＭ ＣｄＣｌ₂を含有するＢａ／ＴＥＡ溶液を最後に加えて、全てのＮ型電流を遮断し、それぞれの細胞の電流を「ゼロ」にした。全ての緩衝剤／化合物添加はＱＰａｔｃｈ−ＨＴの、各記録期間の開始時に５μＬの溶液を３回繰り返して加える「スピッティング」様式により行った。

【0313】

閉塞状態の不活性化を試験するため、細胞に、−８０〜＋１０ｍＶのパルスによりチャネルを５０ｍ秒活性化する脱分極工程、続いて１０ｍＶ幅で−１３０〜−６０ｍＶの範囲の電圧へと５秒間不活性化する工程、次に−８０〜＋１０ｍＶで５０ｍ秒間、残存する電流を評価する工程を行った。活性化電圧のパルス由来の電流を、−１３０ｍＶでの工程による試験パルスのピーク値に対して正規化し、ボルツマン方程式に代入してＶ_1/2を得た。ジメチルスルホキシドで１００ｍＭ原液としてロスコビチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を調製し、記載の使用濃度に希釈した。酸性水（ｐＨ＝２．０）で４ｍＭ原液としてテトランドリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を調製し、次に外液で使用濃度に希釈した。０．１％ウシ血清アルブミンＶ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加し、水中０．３ｍｇ／ｍＬ原液としてω−コノトキシンＭＶＩＩＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を調製した。最処に式（Ｉ）の化合物をジメチルスルホキシドに希釈し、次に水中１０％プルロニックＦ−１２７（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に希釈し、１分間超音波処理し、ＥＣ緩衝液に希釈した。全ての実験において、溶媒対照を平行して測定した。

【0314】

別途記載のない限り、電気生理学的な結果を比較するための統計には、一対比較のためのフィッシャーの最小二乗検定法による一元配置分散分析を使用した。得られたデータを以降の表３及び４に示す。

【0315】

【表4】

【0316】

【表5】

【0317】

インビボアッセイ
（実施例３）
フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）により引き起こされる痛覚過敏
げっ歯目にフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）を足底内注射することにより、熱的及び機械的刺激の両方に対する明白な過敏症により特徴づけられる持続的な炎症反応が生じる。この反応のピークは注射後２４〜７２時間であり、数週間にわたって持続し得る。この試験は、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤＳ、モルヒネなどのオピオイド、及び特にＮ型カルシウムチャネル遮断薬ジコノチド（幾種類かの神経因性疼痛を含む、重度の慢性疼痛を管理するための、Ｐｒｉａｌｔ（登録商標）として市販）などの数多の有効な臨床薬の鎮痛性、抗アロディニア及び／又は抗痛覚過敏効果を予測している。

【0318】

発症している過敏性を式（Ｉ）の試験化合物が逆転させるかを評価するために、スプラーグドーリーラット（一般的に１５０〜３５０ｇのオス）の片側後肢に、１００μＬのＣＦＡ（生理食塩水と、熱殺菌したヒト結核菌を加えた鉱油溶液との、１：１エマルジョンとして懸濁）を注射した。

【0319】

各ラットを試験チャンバ内の温かいガラス表面に置き、約１０分間順化させた。次いで、ガラスを通して放射熱刺激（光のビーム）の焦点を各後肢の足底表面に次々に合わせる。足が動かされるか、停止時間（約５アンペアで２０秒の放射熱）に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止された。ＣＦＡの注射に先立ち、熱刺激に対する初期（ベースライン）反応潜時が各ラットについて記録された。次に、足底内ＣＦＡ注射の２４時間後に、動物が熱刺激に対して示す反応潜時を再評価して、その動物のベースライン反応時間と比較した。反応潜時の少なくとも２５％の減少（すなわち、痛覚過敏症）を示したラットのみを、以降の解析に含めた。ＣＦＡ投与後の潜伏期評価を行った直後に、試験化合物又は媒質（通常はＳｏｌｕｔｏｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン又はＰＥＧ−４００）をラットに腹腔内又は経口投与した。化合物処置後の潜時反応からの離脱は、通常、３０、６０、及び１２０分の固定された時間間隔で評価した。式（Ｉ）の化合物２３に関し得られたデータを図１に示す。

【0320】

前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。

本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩

【化86】

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され、
環Ａは、フェニルであるか、又はピリジニル、チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、シアノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、及びジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【化87】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【化88】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂、及びＮ−Ｒ⁴からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、アミノ、又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである）。
［２］
Ｒ¹が、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ¹が、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、上記［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ¹が、メチル、エチル、メトキシ、及びイソプロピルオキシからなる群から選択される、上記［３］に記載の化合物。
［５］
環Ａがフェニルである、上記［１］に記載の化合物。
［６］
環Ａが４位で置換されたフェニルである、上記［５］に記載の化合物。
［７］
Ｒ²が、Ｃ_1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［８］
Ｒ²が、メトキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択される、上記［７］に記載の化合物。
［９］
ＧがＧ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４である、上記［１］に記載の化合物

【化89】

（式中、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【化90】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ₂からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、そして、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである）。
［１０］
上記［１］に記載される通りの式（Ｉ）の化合物であって、

【化91】

式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、クロロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から選択され、
環Ａは、フェニルであるか、又はピリジニル、チエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【化92】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【化93】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ₂からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである、化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、製薬上許容され得る塩。
［１１］
上記［１］に記載される通りの式（Ｉ）の化合物であって、

【化94】

式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
環Ａはフェニルであり、
Ｒ²は、Ｃ_1〜4アルコキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【化95】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【化96】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ₂からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである、
化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びこれらの製薬上許容され得る塩。
［１２］
上記［１］に記載される通りの式（Ｉ）の化合物

【化97】

式中、
Ｒ¹は、メチル、エチル、メトキシ、及びイソプロピルオキシからなる群から選択され、
環Ａは４位でフェニル置換されており、
Ｒ²は、メトキシ、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、又はＧ４であり、

【化98】

Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｎ−Ｒ⁴、ＣＨ₂、ＣＨ（Ｒ⁵）、ＣＦ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）、及びスピロ縮合した

【化99】

からなる群から選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ₂からなる群から選択され、
Ｒ³、及びＲ⁴は、それぞれ独立して、２，２，２−トリフルオロエチル、ジ（Ｃ_1〜4アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、Ｃ_3〜7シクロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ⁵は、トリフルオロメチルカルボニルアミノ又はＣ_1〜4アルコキシカルボニルアミノである、
化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
［１３］
上記［１］に記載される通りの式（Ｉ）の化合物であって、

【化100】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキサノン；
１−アセチル−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバマート；
ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキサンアミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
４−（｛５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝オキシ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボキシラート；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジン；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−（｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［１−（フェニルカルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール；
４−（｛５−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝オキシ）−１−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン；
３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
４−［（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）スルホニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
１−（２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［（１ｓ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［（１ｒ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，４，４−テトラメチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノン；
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−２，２，６，６−テトラメチルシクロヘキサノール；
４−｛１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛１−（２−メトキシフェニル）−３−［（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−［１−（２−メトキシフェニル）−３−｛［（１ｓ）−２，２，６，６−テトラメチル−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ベンゾニトリル；
からなる群から選択される化合物、及びその製薬学的に許容され得る塩。
［１４］
上記［１］又は［１３］に記載の化合物と、製薬上許容され得るキャリア、製薬上許容され得る賦形剤、及び製薬上許容され得る希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
［１５］
前記組成物が固形経口投与形態である、上記［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］
前記組成物がシロップ、エリキシル剤又は懸濁物である、上記［１４］に記載の医薬組成物。
［１７］
治療に有効な量の上記［１］又は［１３］に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の炎症性疼痛の処置方法。
［１８］
前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、内臓痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、リウマチ様関節炎、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモ咬症、虫刺され、神経原性／過活動膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、上記［１７］に記載の方法。
［１９］
治療に有効な量の上記［１］又は［１３］に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、患者の神経因性疼痛の処置方法。
［２０］
前記神経因性疼痛が、癌性疼痛、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、化学療法により誘発される疼痛、慢性疼痛、根性痛、ＨＩＶ疼痛、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、顎関節疼痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経因性疼痛、シャルコー痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経痛（Gombault's neuritis）、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン病、鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はヴィディアン神経痛である、上記［１９］に記載の方法。

【図1】