特許 6268276 ＰＥＲＫ阻害剤としての新規なＮ（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体およびＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6268276

(24)【登録日】2018年1月5日

(45)【発行日】2018年1月24日

(54)【発明の名称】ＰＥＲＫ阻害剤としての新規なＮ（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体およびＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20180115BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20180115BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20180115BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180115BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180115BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20180115BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20180115BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180115BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20180115BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180115BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180115BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20180115BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20180115BHJP

   C07D 491/056 20060101ALI20180115BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20180115BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20180115BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20180115BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20180115BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20180115BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14

   C07D403/14CSP

   A61K31/517

   A61P3/10

   A61P35/00

   A61P27/02

   A61P3/04

   A61P9/00

   A61P9/10 101

   A61P25/00

   A61P29/00

   A61P31/12

   C07D403/12

   C07D491/056

   C07D409/14

   C07D405/14

   C07D413/14

   C07D471/04 108A

   C07D471/04 104Z

   A61K31/5377

【請求項の数】15

【全頁数】71

(21)【出願番号】特願2016-505782(P2016-505782)

(86)(22)【出願日】2014年3月31日

(65)【公表番号】特表2016-517845(P2016-517845A)

(43)【公表日】2016年6月20日

(86)【国際出願番号】EP2014056430

(87)【国際公開番号】WO2014161808

(87)【国際公開日】20141009

【審査請求日】2017年3月29日

(31)【優先権主張番号】13162362.1

(32)【優先日】2013年4月4日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】スタンスフィールド，イアン

(72)【発明者】

【氏名】リグニー，ヤニック，アイメ，エディー

(72)【発明者】

【氏名】アンブラード，ナタリー，クローディ，イザベル

(72)【発明者】

【氏名】ベルセル，マティアス，ルク，アイメ

【審査官】 土橋 敬介

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１３−５３４９０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０２８８０８３（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、［式中、
Ｒ¹は、−Ａｒ¹、−Ｏ−Ａｒ¹または−ＮＨ−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリル、ナフチル、イソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、フラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ａｒ²は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルであり；１、２または３個のＣ₁〜₄アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素またはフルオロであり；
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ⁴は、水素、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ⁵は、水素、−ＯＲ⁷または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁷であり；
Ｒ⁶は、水素、−ＯＲ⁸または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁸であり；
但し、Ｒ⁵およびＲ⁶の少なくとも１つは水素ではなく；
あるいはＲ⁵およびＲ⁶は、一緒になって二価基−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−を形成し；
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒ⁷は、１個のＮＲ^9aＲ^10aで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁸は、１個のＮＲ^9bＲ^10bで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ^9aおよびＲ^10aは、それぞれ独立に、水素またはＣ₁〜₄アルキルであり；またはＲ^9aおよびＲ^10aは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_pまたはＮから選択される１個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環４、５、６または７員の複素環を形成し；またその複素環は、ハロおよびＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ^9bおよびＲ^10bは、それぞれ独立に、水素またはＣ₁〜₄アルキルであり；またはＲ^9bおよびＲ^10bは、それらが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される１個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環４、５、６または７員の複素環を形成し；またその複素環は、ハロおよびＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
ｐは１または２である］
または薬学的に許容されるその付加塩または溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ¹は、−Ａｒ¹または−Ｏ−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており；
Ａｒ²は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであり；１個のＣ₁〜₄アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素またはフルオロであり；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ⁴は、水素またはフルオロであり；
Ｒ⁵は、水素、−ＯＲ⁷または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁶は、−ＯＲ⁸または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
またはＲ⁵およびＲ⁶は、一緒になって二価基−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒ⁷は、Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁸は、１個のＮＲ^9bＲ^10bで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ^9bおよびＲ^10bは、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリニルを形成する、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ¹は、−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ａｒ²は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであり；１、２または３個のＣ₁〜₄アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素またはフルオロであり；
ＡはＣＨであり；
Ｒ⁴は、水素またはフルオロであり；
Ｒ⁵は、−ＯＲ⁷であり；
Ｒ⁶は、−ＯＲ⁸であり；
またはＲ⁵およびＲ⁶は、一緒になって二価基−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；
Ｒ⁷は、Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁸は、１個のモルホリノで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ¹は、−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニルまたはインドリルであり；
Ｃ₁〜₄アルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素であり；
Ａは、ＣＨであり；
Ｒ⁴は、水素またはフルオロであり；
Ｒ⁵は、メトキシであり；
Ｒ⁶は、ＯＲ⁸であり；
Ｒ⁸は、１個のモルホリニルで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ¹は−Ａｒ¹である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ａｒ¹がフェニル、インドール−１−イルまたはインドール−３−イルであり；
メチルおよびフルオロからなる群から選択される１個または２個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

ＡがＣＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ⁵およびＲ⁶がメトキシである、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ⁴が水素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

前記化合物が、

【化2】

【化3】

その互変異性体および立体異性体型、
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項12】

医薬品として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

癌、糖尿病、肥満、眼疾患、卒中、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、ウイルス感染症および炎症性疾患、および神経変性疾患から選択される疾病または状態の治療または予防に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

前記疾病が分泌癌である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

前記疾病が多発性骨髄腫またはＢ−細胞リンパ腫である、請求項１３に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＰＥＲＫ（ＰＫＲ−様ＥＲキナーゼ）阻害剤として有用な、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体およびＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体に関する。本発明はさらに、そのような化合物を調製するプロセス、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、ならびに前記化合物の薬剤としての使用に関する。

【背景技術】

【0002】

殆どの分泌蛋白質および膜蛋白質は、小胞体（ＥＲ）で処理される。ＥＲ内への蛋白質の流入は、変性蛋白質応答（ＵＰＲ）と呼ばれる、ストレス応答メカニズムによって、ＥＲの能力と調和がとられている。ＵＰＲは、ＥＲ内腔内の変性蛋白質蓄積に反応する３つのブランチから成る：ＩＲＥ１／ＥＲＮ１、ＰＥＲＫ／ＥＩＦ２ＡＫ３、およびＡＴＦ６（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４（６０５９）：１０８１−６）。ＡＴＦ６とＩＲＥ１の両者は、ＥＲシャペロンの転写、脂質合成遺伝子および小胞体関連分解（ＥＲＡＤ）機構の成分を増加させることによって主にＥＲの能力を高めるが、ＰＥＲＫは真核生物翻訳開始因子２α（ｅＩＦ２ａｌｐｈａ）を直接リン酸化することによって新規蛋白質合成を減少させ、その結果全体的な蛋白質合成開始を阻害する。ＵＰＲは、ＥＲホメオスタシスを修復する役目を果たし、したがって殆どの生理的ＥＲストレス条件下で細胞生存メカニズムとしての役割を果たす。しかし、重度の解消できないＥＲストレス下では、ＵＰＲは、アポトーシス促進性因子、ＣＨＯＰ（Ｃ／ＥＢＰ相同蛋白質；ＧＡＤＤ１５３）の誘発によってアポトーシスを促進することがある。変性蛋白質応答の異常な活性化は、最近Ｗａｎｇらによって概説された通り、多種多様な病態に関与している。（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１２，１９７（７）：８５７−６７）。変性蛋白質応答のＰＥＲＫブランチの阻害は、ＰＥＲＫ介在性蛋白質翻訳阻害を軽減し、従ってＥＲストレス下で蛋白質合成を活性化する。これは、ＵＰＲの活性化と関連した疾病、たとえば癌、特に分泌癌タイプ、糖尿病（たとえばＩ型糖尿病）、肥満、眼疾患、卒中、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、ウイルス性感染症および炎症性疾患、および神経変性疾患（たとえば筋萎縮性側索硬化症、プリオン関連疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、およびパーキンソン病）等々で、治療的に有用な可能性がある。ＵＰＲ介在性細胞死の適用性は、多発性骨髄腫の治療における、プロテアソーム阻害剤（たとえばボルテゾミブ／ベルケイド（登録商標）等）の効果である：これらの悪性プラズマ細胞は、免疫グロブリン類の構成的分泌による高分泌負荷を特徴とし、変性蛋白質を有するＥＲを制圧するプロテアソーム活性の阻害に対して非常に敏感であり、ＣＨＯＰ介在性アポトーシスにつながる（Ｍｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃ Ｒｅｓ ２００７，６７（４）：１７８３−９２）。

【0003】

国際公開第９５／１５７５８号パンフレットは、ＣＳＦ−１Ｒ受容体チロシンキナーゼを阻害する（ヘテロ）アリールキナゾリンの調製を記述している；
国際公開第９７／０３０６９号パンフレットは、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤としてのヘテロシクリル置換キナゾリン類を開示している；
国際公開第２００５／０７０８９１号パンフレットは、癌および血管新生の治療に有用な化合物の種類を記述している；
国際公開第２０１１／１１９６６３号パンフレットは、ＰＥＲＫの阻害剤である置換されたインドリン誘導体を対象とする。

【0004】

ＰＥＲＫキナーゼ活性を阻害し、その結果、癌、特に分泌癌タイプ、糖尿病（たとえばＩ型糖尿病）、肥満、眼疾患、卒中、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、ウイルス感染症および炎症性疾患、および神経変性疾患（たとえば筋萎縮性側索硬化症、プリオン関連疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病およびパーキンソン病等）、等々の治療または予防のための新しい道を開く、新規な化合物が極めて必要である。したがって、本発明の目的は、このような新規な化合物を提供することである。

【0005】

本発明は、強力で選択的なＰＥＲＫ阻害剤の化学系統に関する。これらの化合物は、４００以上の無関係なキナーゼと比較してだけではなく、密接に関連したｅＩＦ２ａｌｐｈａキナーゼファミリー、ＧＣＮ２およびＰＫＲと比較しても、キナーゼ選択的である。これらの化合物は、ＥＲストレッサー、ツニカマイシンと共にインキュベートしたＨＥＫ２９３細胞内で、１０〜２０ｎＭ（ＩＣ₅₀）でｅＩＦ２αのリン酸化を阻害する。これらのＰＥＲＫ阻害剤は、ＥＲ−ストレスト上皮癌モデル（ツニカマイシンを用いたＡ５４９細胞）において、ｎＭ濃度で選択的に抗増殖性であるが、ＥＲストレスの非存在下ではその程度は低く、細胞モデルにおけるこれらの分子の選択性が説明される。さらに、外因性ＥＲストレッサーの非存在下で、これらのＰＥＲＫ阻害剤は、低ｎＭ濃度で、多発性骨髄腫細胞株およびある種のＢ−細胞リンパ腫細胞株（たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫）で選択的にＥＲストレスを誘発し（たとえば、アポトーシス促進性ＣＨＯＰ遺伝子の誘発から明らかなように）、ＥＲストレスに対する多発性骨髄腫およびＢ−細胞リンパ腫モデルの固有感度が裏付けられる。ＰＥＲＫ阻害剤によるこの誘発の大きさを、ツニカマイシン等の、確立したＥＲストレッサーと比較したところ、悪性Ｂ−細胞株における増殖減少と密接に相関していた。実施したテストで、ＥＲストレスの誘発は、ＰＥＲＫのほぼ５０〜７５％阻害に相当する用量で最大であった。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の化合物は、ＰＥＲＫ阻害剤として有用なことが判明している。本発明による化合物およびその組成物は、癌、特に分泌癌タイプ、糖尿病（たとえばＩ型糖尿病）、肥満、眼疾患、卒中、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、ウイルス感染症および炎症性疾患、および神経変性疾患（たとえば筋萎縮性側索硬化症、プリオン関連疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病およびパーキンソン病等）、等々の治療または予防、特に治療に有用であり得る。

【0007】

本発明は、式（Ｉ）

【化1】

の新規な化合物、その互変異性体型および立体異性体、［式中、
Ｒ¹は、−Ａｒ¹、−Ｏ−Ａｒ¹または−ＮＨ−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリル、ナフチル、イソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、フラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ａｒ²は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルであり；１、２または３個のＣ₁〜₄アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素またはフルオロであり；
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ⁴は水素、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ⁵は、水素、−ＯＲ⁷または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁷であり；
Ｒ⁶は、水素、−ＯＲ⁸または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁸であるが；
但し、Ｒ⁵およびＲ⁶の少なくとも１つは水素ではなく；
またはＲ⁵およびＲ⁶は、一緒になって二価基−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−を形成し；
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒ⁷は、１つのＮＲ^9aＲ^10aで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁸は、１つのＮＲ^9bＲ^10bで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ^9aおよびＲ^10aは、それぞれ独立に、水素またはＣ₁〜₄アルキルであるか；またはＲ^9aおよびＲ^10aは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_pまたはＮから選択される１個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環４、５、６または７員の複素環を形成し；またその複素環は、ハロおよびＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ^9bおよびＲ^10bは、それぞれ独立に水素またはＣ₁〜₄アルキルであり；またはＲ^9bおよびＲ^10bは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_pまたはＮから選択される１個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環４、５、６または７員の複素環を形成し；またその複素環は、ハロおよびＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
ｐは１または２である］
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。

【0008】

本発明はまた、本発明の化合物の調製方法およびこれを含む医薬組成物にも関する。

【0009】

本発明の化合物はＰＥＲＫを阻害することが判明し、したがって癌、特に分泌癌タイプ、糖尿病（たとえばＩ型糖尿病）、肥満、眼疾患、卒中、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、ウイルス感染症および炎症性疾患、および神経変性疾患（たとえば筋萎縮性側索硬化症、プリオン関連疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病およびパーキンソン病等）、等々の治療または予防、特に治療に有用であり得る。

【0010】

上記の、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の薬理作用に鑑みて、これらは医薬品として使用するのに好適であり得るということになる。

【0011】

特に、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物は、癌、特に分泌癌タイプの治療または予防、特に治療に好適であり得る。

【0012】

本発明はまた、癌を治療または予防するための、ＰＥＲＫ阻害するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の使用にも関する。

【0013】

本発明をここでさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様がより詳細に定義される。そのように定義される各態様は、明白に否定されない限り、他の任意の１つまたは複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示されている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の１つまたは複数の特徴と組み合わせることができる。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本発明の化合物を記述するとき、使用される用語は、文脈上別段の指示がない限り、以下の定義に従って理解されるべきである。

【0015】

用語「置換された」が本発明で使用されるときは常に、別段の指示がないかまたはそうではないことが前後関係から明白でない限り、「置換された」を使用した表現で示される原子または基の１個または複数の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素が、指示された群から選択されるものと置き換えられていることを示すが、但し通常の原子価は超えず、置換の結果として化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および治療薬への製剤に耐え抜く十分に安定した化合物が得られることを意味する。

【0016】

基または基の一部としての「ハロ」という用語は、別段の指示がないかまたはそうではないことが前後関係から明白でない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。

【0017】

基または基の一部としての「Ｃ₁〜₄アルキル」という用語は、式Ｃ_nＨ_2n+1のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ₁〜₄アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ₁〜₄アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。
Ｃ₁〜₄アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する全ての直鎖状または分枝状のアルキル基を含み、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などを含む。

【0018】

基または基の一部としての「Ｃ₁〜₄アルキルオキシ」という用語は、Ｒ^bがＣ₁〜₄アルキルである式ＯＲ^bを有する基を指す。好適なＣ₁〜₄アルキルオキシの非限定的な例としては、メチルオキシ（メトキシとも称する）、エチルオキシ（エトキシとも称する）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。

【0019】

本明細書で使用されるとき、用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、治療、観察または実験の対象（ｏｂｊｅｃｔ）である、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

【0020】

本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、治療される疾病または障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または医薬品の量を意味する。

【0021】

用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に得られる製品を包含するものとする。

【0022】

用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、疾病の進行を遅延、中断、阻止又は停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。

【0023】

中間体および化合物の化学名は、国際純正応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ））によって制定された命名規約に従い、Ｓｙｍｙｘ ｄｒａｗ（バージョン４．０）（Ａｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標），Ｉｎｃ．）を使用して作成された。

【0024】

Ａｒ¹またはＡｒ²定義における複素環は、複素環のあらゆる考え得る異性体型を含むものとする。

【0025】

たとえば用語Ａｒ¹またはＡｒ²によって含まれる炭素環または複素環は、別段の規定がなければ、必要に応じて、任意の環炭素またはヘテロ原子によって、式（Ｉ）の分子の残りに結合していてもよい。したがって、たとえば、複素環がイミダゾリルであるとき、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等々であってもよく、あるいは炭素環式化合物がナフチルであるとき、それは１−ナフチル、２−ナフチル等々であってもよい。

【0026】

本明細書で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容される塩、およびその溶媒和物を含むものとする。

【0027】

本明細書で使用されるとき、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１つまたは複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を熟考している。

【0028】

Ａｒ¹、Ａｒ²、あるいはＲ^9aおよびＲ^10aまたはＲ^9bおよびＲ^10bを１つにまとめることにより形成される飽和単環複素環の定義における環系の１つが、
１つまたは複数の置換基で置換されているときは常に、こうした置換基は、環系の炭素原子または窒素原子に結合した任意の水素原子と置き換わることが可能である。

【0029】

上記および下記で、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その立体異性体およびその互変異性体型を含むものとする。

【0030】

上記または下記の、用語「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性体型（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）」または「立体化学的異性体型（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）」は、互換的に使用される。

【0031】

本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。

【0032】

鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。

【0033】

ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。

【0034】

こうした全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に公知である。

【0035】

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子の立体配置は、ＲまたはＳのいずれかによって明記される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。

【0036】

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。

【0037】

式（Ｉ）の化合物の一部は、互変異性体型でも存在し得る。このような型は、存在する限りは、本発明の範囲に含まれるものとする。

【0038】

したがって、１つの化合物が、立体異性体でも互変異性体型でも存在し得るということになる。

【0039】

治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩およびその溶媒和物は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸塩および塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。

【0040】

上記および下記の薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物を生じることができる、治療上有効な非毒性の酸付加塩形および塩基付加塩形を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形をこのような適切な酸で処理することにより便利に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。

【0041】

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩形またはアミン付加塩形に変換することもできる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級の、脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどが含まれる。逆に、塩形態は、酸で処理することにより遊離酸形態に変換することができる。

【0042】

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物を生じることができる水和物および溶媒付加形、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。そのような形の例は、例えば、水和物、アルコラート等々である。

【0043】

下記のプロセスで調製される本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物、特に鏡像異性体のラセミ混合物で合成することが可能であり、当技術分野で公知の分割手順に従って相互に分離できる。式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の鏡像異性体型を分割する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起こるのであれば、前記純粋な立体化学的異性体を、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学異性体から誘導することも可能である。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成されることになるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することが有利であろう。

【0044】

本出願の枠組みの中で、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記述するとき、元素は、天然存在度であれ同位体濃縮形であれ、天然起源または合成的に製造された、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射標識した式（Ｉ）の化合物は、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹²²Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒおよび⁸²Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含んでもよい。好ましくは、放射性同位体は、³Ｈ、¹¹Ｃおよび¹⁸Ｆの群から選択される。

【0045】

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上、明らかにそうではないことが示されていない限り、複数の指示対象も含む。例えば、「１つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１つの化合物または２つ以上の化合物を意味する。

【0046】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
Ｒ¹は、−Ａｒ¹、−Ｏ−Ａｒ¹または−ＮＨ−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１個または複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており；
Ａｒ²は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであり；１、２または３個のＣ₁〜₄アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素またはフルオロであり；
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ⁴は、水素、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ⁵は、水素、−ＯＲ⁷または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁷であり；
Ｒ⁶は、水素、−ＯＲ⁸または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁸であり；
但し、Ｒ⁵およびＲ⁶の少なくとも１つは水素ではなく；
またはＲ⁵およびＲ⁶は、一緒になって二価基−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−を形成し；
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒ⁷は、１個のＮＲ^9aＲ^10aで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁸は、１個のＮＲ^9bＲ^10bで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ^9aおよびＲ^10aは、それぞれ独立に水素またはＣ₁〜₄アルキルである；またはＲ^9aおよびＲ^10aは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_pまたはＮから選択される１個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環４、５、６または７員の複素環を形成し；またその複素環は、ハロおよびＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ^9bおよびＲ^10bは、それぞれ独立に水素またはＣ₁〜₄アルキルであり；またはＲ^9bおよびＲ^10bは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_pまたはＮから選択される１個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環４、５、６または７員の複素環を形成し；またその複素環は、ハロおよびＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
ｐは１または２である］
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。

【0047】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
Ｒ¹は、−Ａｒ¹、−Ｏ−Ａｒ¹または−ＮＨ−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ａｒ²は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルであり；１、２または３個のＣ₁〜₄アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素またはフルオロであり
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ⁴は、水素、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ⁵は、水素、−ＯＲ⁷または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁷であり；
Ｒ⁶は、水素、−ＯＲ⁸または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁸であり；
但し、Ｒ⁵およびＲ⁶の少なくとも１つは水素ではなく；
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒ⁷は、１個のＮＲ^9aＲ^10aで任意選択に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁸は、１個のＮＲ^9bＲ^10bで任意選択に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ^9aおよびＲ^10aは、それぞれ独立に水素またはＣ₁〜₄アルキルであり；またはＲ^9aおよびＲ^10aは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_pまたはＮから選択される１個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環４、５、６または７員の複素環を形成し；またその複素環は、ハロおよびＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ^9bおよびＲ^10bは、それぞれ独立に水素またはＣ₁〜₄アルキルであり；またはＲ^9bおよびＲ^10bは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_pまたはＮから選択される１個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環４、５、６または７員の複素環を形成し；またその複素環は、ハロおよびＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
ｐは１または２である］
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。

【0048】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
Ｒ¹は、−Ａｒ¹、−Ｏ−Ａｒ¹または−ＮＨ−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ａｒ²は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであり；１、２または３個のＣ₁〜₄アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素またはフルオロであり；
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ⁴は、水素、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ⁵は、水素、−ＯＲ⁷または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁷であり；
Ｒ⁶は、水素、−ＯＲ⁸または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁸であり；
但し、Ｒ⁵ およびＲ⁶の少なくとも１つは水素ではなく；
またはＲ⁵およびＲ⁶は、一緒になって二価基−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−を形成し；
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒ⁷は、１個のＮＲ^9aＲ^10aで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁸は、１個のＮＲ^9bＲ^10bで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ^9aおよびＲ^10aは、それぞれ独立に水素またはＣ₁〜₄アルキルであり；またはＲ^9aおよびＲ^10aは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_pまたはＮから選択される１個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環４、５、６または７員の複素環を形成し；またその複素環は、ハロおよびＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ^9bおよびＲ^10bは、それぞれ独立に水素またはＣ₁〜₄アルキルであり；またはＲ^9bおよびＲ^10bは、それらが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_pまたはＮから選択される１個の追加的ヘテロ原子をさらに含み得る飽和単環４、５、６または７員の複素環を形成し；またその複素環は、ハロおよびＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
ｐは１または２である］
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。

【0049】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
Ｒ¹は、−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ａｒ²は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであり；１、２または３個のＣ₁〜₄アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素またはフルオロであり；特に水素であり；
Ａは、ＣＨであり；
Ｒ⁴は、水素またはフルオロであり；
Ｒ⁵は、−ＯＲ⁷であり；
Ｒ⁶は、−ＯＲ⁸であり；
またはＲ⁵およびＲ⁶は、一緒になって二価基−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；
Ｒ⁷は、Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁸は、１個のモルホリニルで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルである］
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。

【0050】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
Ｒ¹は、−Ａｒ¹、−Ｏ−Ａｒ¹または−ＮＨ−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリル、ナフチル、イソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、フラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²またはＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ａｒ²は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルであり；１、２または３個のＣ₁〜₄アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素またはフルオロであり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ⁴は、水素、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ⁵は、水素または−ＯＲ⁷であり；
Ｒ⁶は、水素または−ＯＲ⁸であり；
但し、Ｒ⁵ およびＲ⁶の少なくとも１つは水素ではなく；
またはＲ⁵およびＲ⁶は、一緒になって二価基−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−を形成し；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ⁷は、Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁸は、Ｃ₁〜₄アルキルである］
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。

【0051】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
Ｒ¹は、−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニルまたはインドリルであり；具体的にはフェニル、インドール−１−イルまたはインドール−３−イルであり；Ｃ₁〜₄アルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；特に、メチルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は、同一でありかつ水素であり；
Ａは、ＣＨであり；
Ｒ⁴は、水素またはフルオロであり；
Ｒ⁵は、メトキシであり；
Ｒ⁶は、ＯＲ⁸であり；
Ｒ⁸は、１個のモルホリニルで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
具体的には、Ｒ⁸は、メチルまたは

【化2】

である］
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。

【0052】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
Ｒ¹は、−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニルまたはインドリルであり；特にフェニルまたはインドール−３−イルであり；Ｃ₁〜₄アルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；特に、メチルおよびフルオロからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素であり；
Ａは、ＣＨであり；
Ｒ⁴は、水素またはフルオロであり；
Ｒ⁵は、メトキシであり；
Ｒ⁶は、メトキシである］
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。

【0053】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
Ｒ¹は−Ａｒ¹または−Ｏ−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており；
Ａｒ²は、フェニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリルまたはピラゾリルであり；１個のＣ₁〜₄アルキル基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素またはフルオロであり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ⁴は、水素またはフルオロであり；
Ｒ⁵は、水素、−ＯＲ⁷または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁶は、−ＯＲ⁸または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
またはＲ⁵およびＲ⁶は、一緒になって二価基−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒ⁷は、Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁸は、１個のＮＲ^9bＲ^10bで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ^9bおよびＲ^10bは、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリニルを形成する］
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。

【0054】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
Ｒ¹は、−Ａｒ¹または−Ｏ−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、フェニル、２−ピリジニル、インダゾール−１−イル、インダゾール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−５−イル、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、イミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、３−ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルであり；メチル、メチルカルボニル、メトキシ、Ｆ、Ｂｒ、Ａｒ²および１つまたは複数のＦ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ａｒ²は、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、３−フラニル、４−イソキサゾリルまたはピラゾール−４−イルであり；１個のメチル基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素またはフルオロであり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ⁴は、水素またはフルオロであり；
Ｒ⁵は、水素、−ＯＲ⁷または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＨ₃であり；
Ｒ⁶は、−ＯＲ⁸または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＨ₃であり；
またはＲ⁵およびＲ⁶は、一緒になって二価基−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−を形成し；
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｒ⁷は、メチルであり；
Ｒ⁸は、１個のＮＲ^9bＲ^10bで任意選択的に置換されたメチルであり；
Ｒ^9bおよびＲ^10bは、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリニルを形成する］
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。

【0055】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、ここでＲ¹は−Ａｒ¹である。

【0056】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ａｒ¹は、他の実施態様のいずれかに明記されている通りそれぞれ任意選択的に置換されたフェニル、インドール−１−イルまたはインドール−３−イルである。

【0057】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ｒ¹は−Ａｒ¹であり、Ａｒ¹は、他の実施態様のいずれかに明記されている通りそれぞれ任意選択的に置換されたフェニル、インドール−１−イルまたはインドール−３−イルである。

【0058】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ｒ¹は−Ａｒ¹であり；Ａｒ¹は、他の実施態様のいずれかに明記されている通りそれぞれ任意選択的に置換されたフェニルまたはインドリルである。

【0059】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中Ｒ^9aおよびＲ^10aは、それぞれ独立に水素またはＣ₁〜₄アルキルであり；またはＲ^9aおよびＲ^10aは、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリニルを形成する。

【0060】

実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中Ｒ^9bおよびＲ^10bは、それぞれ独立に水素またはＣ₁〜₄アルキルであり；またはＲ^9bおよびＲ^10bは、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリニルを形成する。

【0061】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ｒ¹は−Ａｒ¹であり；Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²または１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている。

【0062】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ｒ¹は−Ｏ−Ａｒ¹または−ＮＨ−Ａｒ¹であり；特に−Ｏ−Ａｒ¹である。

【0063】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ｒ¹は−ＮＨ−Ａｒ¹である。

【0064】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²または１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている。

【0065】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている。

【0066】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ａｒ¹は、フェニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；特に、Ｃ₁〜₄アルキル、ハロ、Ｃ₁〜₄アルキルオキシおよび１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている。

【0067】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
但し、Ａｒ¹がインダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであるとき、前記二環基は、５員環を有する分子の残りに結合している。

【0068】

一実施態様において、二環基インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルは、他の実施態様のいずれかのＡｒ¹定義に存在するとき、それらの５員環を有する分子の残りに結合している。

【0069】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、インドール−１−イル、インドール−３−イル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、または１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
Ｒ⁵は、−ＯＲ⁷または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁷であり；
Ｒ⁶は、−ＯＲ⁸または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁸であり；
またはＲ⁵およびＲ⁶は、一緒になって二価基−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−を形成する。

【0070】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ｒ⁵は、−ＯＲ⁷または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁷であり；
Ｒ⁶は、−ＯＲ⁸または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁸であり；
またはＲ⁵およびＲ⁶は、一緒になって二価基−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−を形成する。

【0071】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ｒ⁵は、−ＯＲ⁷または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁷であり；
Ｒ⁶は、−ＯＲ⁸または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ⁸である。

【0072】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、ｎは１である。

【0073】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ｒ⁴は水素である。

【0074】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ｒ⁴は水素またはフルオロであり；特にフルオロである。

【0075】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、ＡはＣＨである。

【0076】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、ＡはＮである。

【0077】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ｒ²およびＲ³は同一でありかつ水素である。

【0078】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ｒ²およびＲ³は同一でありかつフルオロである。

【0079】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ｒ⁵およびＲ⁶はメトキシである。

【0080】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒になって二価基−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−を形成はしない。

【0081】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ａｒ¹は、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルキシ、ハロ、Ａｒ²および１つまたは複数のハロ置換基で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されており；
また式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒になって二価基−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−を形成はしない。

【0082】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ｒ⁵はＯＲ⁷であり、Ｒ⁶はＯＲ⁸である。

【0083】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ｒ⁵は、ＯＲ⁷であり；Ｒ⁶はＯＲ⁸であり；
Ｒ⁷は、Ｃ₁〜₄アルキル、具体的にはメチルであり；
Ｒ⁸は、１個のモルホリニルで任意選択的に置換されたＣ₁〜₄アルキルであり；
具体的には、Ｒ⁸は、メチルまたは

【化3】

である。

【0084】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ｒ⁵は、水素、−ＯＲ⁷または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
Ｒ⁶は、水素、−ＯＲ⁸または−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｃ₁〜₄アルキルであり；
但し、Ｒ⁵およびＲ⁶の少なくとも１つは水素ではない。

【0085】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ｒ⁷は、Ｃ₁〜₄アルキル、具体的にはメチルであり；
Ｒ⁸は、Ｃ₁〜₄アルキル、具体的にはメチルである。

【0086】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ａｒ¹定義における以下の複素環基の１つまたは複数は、下記の通りである；
ピリジニルは２−ピリジニルであり；
インダゾリルはインダゾール−１−イルまたはインダゾール−３−イルであり；
ピラゾリルはピラゾール−３−イルまたはピラゾール−５−イルであり；
インドリルはインドール−１−イル、インドール−２−イルまたはインドール−３−イルであり；
イミダゾリルはイミダゾール−１−イルであり；
ベンズイミダゾリルはベンズイミダゾール−１−イルであり；
チエニルは２−チエニルまたは３−チエニルであり；
ベンゾ［ｂ］チエニルはベンゾ［ｂ］チエン−３−イルであり；
ベンゾフラニルは３−ベンゾフラニルであり；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルであり；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルであり；
１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドリルは１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イルであり；
１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドリルは１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イルであり；
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルであり；
当然のことながら、これらの複素環基のいずれかが、他の実施態様のいずれかに定義されている通りに置換されていてもよい。

【0087】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ａｒ¹は、フェニル、２−ピリジニル、インダゾール−１−イル、インダゾール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−５−イル、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、イミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、３−ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルであり；
当然のことながら、これらの基のいずれかが、他の実施態様のいずれかに定義されている通りに置換されていてもよい。

【0088】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ａｒ¹は、フェニル、２−ピリジニル、インダゾール−１−イル、インダゾール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−５−イル、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、３−ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルであり；
当然のことながら、これらの基のいずれかが、他の実施態様のいずれかに定義されている通りに置換されていてもよい。

【0089】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ａｒ¹は、フェニル、インドール−１−イルまたはインドール−３−イル；特にインドール−１−イルまたはインドール−３−イルであり；さらに詳細にはインドール−３−イルであり；当然のことながら、これらの基のいずれかが、他の実施態様のいずれかに定義されている通りに置換されていてもよい。

【0090】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ａｒ¹は、フェニル、インドール−１−イルまたはインドール−３−イル；特にインドール−１−イルまたはインドール−３−イルであり；さらに具体的にはインドール−３−イルであり；メチルおよびフルオロからなる群から選択される１個または２個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている。

【0091】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ａｒ¹は、フェニル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり；Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₁〜₄アルキルカルボニル、Ｃ₁〜₄アルキルオキシ、ハロおよび１、２または３個のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている。

【0092】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ｒ¹は−Ａｒ¹であり；Ａｒ¹は、フェニル、インドール−１−イルまたはインドール−３−イル；特にインドール−１−イルまたはインドール−３−イルであり；より具体的にはインドール−３−イルであり；メチルおよびフルオロからなる群から選択される１個または２個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている。

【0093】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ｒ¹は、−Ａｒ¹であり；
Ａｒ¹は、インドール−１−イルまたはインドール−３−イル、特にインドール−３−イルであって、メチル、フルオロおよびメトキシからなる群から選択される１個または２個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている、特にメチルおよびフルオロからなる群から選択される１個または２個の置換基でそれぞれ任意選択的に置換されている。

【0094】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ｒ¹は、−Ａｒ¹であり；Ａｒ¹は、インドール−１−イルまたはインドール−３−イルであり；特にインドール−３−イルであり；メチルおよびフルオロからなる群から選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されている。

【0095】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、Ａｒ²定義における以下の複素環基の１つまたは複数は下記の通りである：
チエニルは、２−チエニルまたは３−チエニルであり；
フラニルは３−フラニルであり；
イソキサゾリルは４−イソキサゾリルであり；
ピラゾリルはピラゾール−４−イルであり；
当然のことながら、これらの複素環基のいずれかが、他の実施態様のいずれかに定義されている通りに置換されていてもよい。

【0096】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ａｒ²は、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、３−フラニル、４−イソキサゾリルまたはピラゾール−４−イルであり；
当然のことながら、これらの基のいずれかが、他の実施態様のいずれかに定義されている通りに置換されていてもよい。

【0097】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ａｒ²は、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、３−フラニル、４−イソキサゾリルまたはピラゾール−４−イルであり；
１個のメチル基でそれぞれ任意選択的に置換されている。

【0098】

一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、
Ａｒ¹は、他の実施態様のいずれかに定義されている通りであり、他の実施態様のいずれかに定義されている少なくとも１個、最多で３個の置換基で置換されている。

【0099】

本発明のもう一つの実施態様は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されている、そのいずれかの亜群に関し、式中、「１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキル」という表現は、具体的には
「１、２または３個のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキル」；より具体的には「３個のハロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキル」；さらにより具体的には「３個のフルオロ原子で置換されたＣ₁〜₄アルキル」である。

【0100】

一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、

【化4】

【化5】

その互変異性体および立体異性体型、
ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物からなる群から選択される。

【0101】

上記の実施態様のあらゆる可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包まれると考えられる。

【0102】

化合物の調製
合成方法
本発明はまた、本発明の化合物、その中間体および亜群を調製するプロセスにも関する。本発明の式（Ｉ）の化合物は、市販であろうと、当業者に明白な標準方法で調製することができようと、適切な材料を使用して、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、また具体例によってさらに例証される。さらに、本明細書に含まれる開示内容と共に記述される手順を利用することによって、本明細書で権利が主張される本発明の追加的化合物を、当業者は容易に調製することができる。しかし、実施例に示されている化合物を、本発明として考えられる唯一の種類を形成すると解釈すべきではない。実施例は、本発明の化合物を調製するための詳細をさらに説明するものである。以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを、当業者は容易に理解するであろう。本発明の化合物はまた、有機化学技術における当業者によく使用される標準合成プロセスを使用して調製することもできる。最終生成物でこれらの官能基が望まれる場合、反応への不必要な関与を避けるために、下記の合成シーケンスのいずれかの間に、関係する中間体または分子上の感受性官能基または反応性の官能基（たとえば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護することが必要かつ／または望ましいことがある。標準的技術に従って、従来の保護基をそのために使用することができる。当該技術分野から公知の方法を使用して、都合のよい後段で保護基を除去することが可能である。あるいは、反応性官能基の存在下で、望ましくない副反応を回避するために、当業者は標準的な化学の知識に基づいて、全般的な反応条件の調整を考慮することが可能である。

【0103】

全反応時間を短縮するために、一部の反応では、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用できることを、当業者は理解するであろう。

【0104】

幾つかの典型的な例の概略的な調製を以下に示す。全ての変数は、他の意味が述べられたり、文脈上別の意味が示されたりしない限り、本発明の範囲内で記載されるとおりに定義される。

【0105】

【化6】

方法Ａでは、求核芳香族置換／脱保護／アミド結合形成シーケンスによって式（Ｉ）の化合物を調製し、キナゾリン骨格上に側鎖を組み立てることができる。適切に官能化されてＢｏｃ−保護された（「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する）インドリニル部分またはアザインドリニル部分を、式（ａ−１）のキナゾリン誘導体と反応させることにより、キナゾリン骨格の４位からのハロゲン（特に塩素原子）の排除を経て、式（ａ−２）の中間体を調製することができる。反応は、適当な溶媒（たとえばⁱＰｒＯＨ（２−プロパノール）等）中、７５℃〜１１５℃で１〜１２時間、２つの構成要素を一緒に加熱することにより実施することが可能である。前記インドリニルまたはアザインドリニルとキナゾリン構成要素は、商業起源により得てもよく、本明細書に記載の通りに、または有機化学の標準手順によって、当業者により容易に調製することもできる。あるいは、式（ａ−２）のインドリニルまたはアザインドリニル中の窒素を、Ｂｏｃ−基の代わりに、たとえばＣ₁〜₄アルキルカルボニル等の保護基で、たとえばメチルカルボニルで、保護することもできる。式（ａ−３）の中間体は、酸性条件（たとえば、ＴＦＡ、ＨＣｌ）下、適当な溶媒（たとえばＤＣＭ；ジオキサン等）中で、その後のＢｏｃ−脱保護によって得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、たとえばＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等の適当な溶媒中、室温〜９０℃の温度で、たとえばＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート等の標準カップリング試薬を使用して、ＸがＯＨであるかまたはＣｌである式（ａｂ）の中間体と、式（ａ−３）の脱保護インドリンまたはアザインドリンのアシル化反応によって、直接的な方法で（たとえば、塩基（たとえばⁱＰｒ₂ＮＥｔ（ジイソプロピルエチルアミン）の存在下でのアミド結合形成による）；または塩化アシルとの反応により、調製することができる。式（ａｂ）の中間体は市販のものであってもよく、当業者に明白な標準方法で調製することもできる。

【0106】

【化7】

方法Ｂでは、最終工程として、式（ａ−１）のキナゾリン骨格上に組み立て済の側鎖（ｂ−３）を導入することにより、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。式（ｂ−２）の中間体は、式（ｂ−１）（商業起源かあるいは本明細書に記載の通りに、または有機化学の標準手順で調製されるかのいずれかで入手可能）の適切に官能化されたアミノ−インドリニルまたはアミノ−アザインドリニル部分と、ＸがＯＨまたはＣｌである式（ａｂ）の中間体とのアシル化反応によって（室温〜８０℃の温度で、ＤＭＦ等の溶媒中でＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ等の標準カップリング試薬を使用し、塩基（たとえばⁱＰｒ₂ＮＥｔ等）の存在下で、アミド結合形成により；または塩化アシルとの反応により）、直接的な方法で、調製することができる。式（ｂ−１）の中間体は、前駆部分として保護またはマスキングされたアミノ官能基（たとえばニトロ）（ＮＰ¹Ｐ²として表示されている）を有する。式（ｂ−３）の中間体は、中間体（ｂ−２）のアニリン部分の脱保護／アンマスキングによって（たとえば、水素雰囲気下、たとえばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ／ＴＨＦ等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃを用いた、ニトロ部分の還元によって）、調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、キナゾリン誘導体の４位からのハロゲン（より具体的には塩素原子）の排除を経て、式（ｂ−３）の中間体を、式（ａ−１）のキナゾリン誘導体と反応させることによって調製することができる。反応は、適当な溶媒（たとえばⁱＰｒＯＨ）中、７５℃〜１１５℃で１〜１２時間、２つの構成要素を一緒に加熱することにより実施することが可能である。式（ａ−１）の中間体は、商業起源であるか、あるいは本明細書に記載の通りに、または有機化学の標準手順によって、当業者により容易に調製できるかのいずれかである。

【0107】

【化8】

式（Ｉ）の化合物およびその任意の亜群は、当技術分野で公知の手順を使用して、式（Ｉ）のさらなる化合物およびその任意の亜群に変換され得る。方法Ｃでは、その後の修飾が、式（Ｉ）のさらなる化合物を生成できるように（たとえば、電子レンジ内、１１０℃〜１２５℃で５分間実施される、ハロゲン化アリール、たとえば臭化アリール等への、鈴木クロスカップリングによる；還元脱離）、適当に官能化されたＲ¹部分（＊Ｒ¹）を用いて（方法Ａまたは方法Ｂのいずれかを使用して）分子を組み立てることができる。

【0108】

【化9】

方法Ｄでは、スキーム４に図解されている、多様な（非限定的）合成法によって、非商業的な、一般式（ｄ−４）または（ｄ−６）のインドリン中間体またはアザインドリン中間体／出発物質（本明細書に記載の方法Ａ、Ｂ、Ｃ）を調製することができる（ＰＧは、たとえばＢｏｃまたはメチルカルボニル等の保護基を意味する）。このように、環化および究極的な後続の官能基操作（たとえば、Ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ｃｈｅｍｉｃａ ２０１０，２，３７８；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７，１７，５６３０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９，５５，１８８１；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００３，５，４９４３，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１２，１４，５８，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，７２，９３６４）によって、適切なアニリン（ｄ−１）から（ｄ−４）を調製することができ、ここでＵはＣ−Ｒであり、ＲはＨまたは発生期インドリン環／アザインドリン環の一方または両方の炭素原子のいずれかを含むアルキル鎖であり得る。あるいは、（ｄ−４）は、脱保護によって（ｄ−５）から入手できる。次に、（ｄ−３）の窒化で（たとえば、国際公開第２００９／１３０４８１号パンフレット）、または還元前の保護と好適な骨格（ｄ−２）の還元によって（たとえば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００７，１０，１５０９；国際公開第２０１２／０６９９１７号パンフレット；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５，１５，２５０３；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２，１２，３１０５）（ｄ−５）を調製することができる。前記インドール／アザインドール骨格（ｄ−２）は、商業的に入手することができ、あるいは式（ｄ−１）の中間体から出発して有機化学の標準手順によって当業者により調製され得（たとえば、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０１３，４，２９；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００９，１１，１３５７；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０，７５，１１）、ここでＵはＣ−Ｒであり、ＲはＨまたは、発生期インドール／アザインドール環の一方または両方の炭素原子のいずれかを含むアルキル鎖であり得る。さらに、当業者に利用しやすい標準手順（たとえば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９８６，２４，１６６７；国際公開第２００４／００９６０１号パンフレット；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００３，５，５０２３）で、＊Ｒ⁴を、適当なインドール／アザインドール骨格（ｄ−２）上のＲ⁴に変換することができる。同様に、アニリン部分の脱保護／アンマスキングを経て（ｄ−５）から（ｄ−６）を得ることができる。加えて、保護工程を経て（ｄ−４）から（ｄ−５）を調製することができ、また（ｄ−４）は、還元により（ｄ−２）から直接入手することができる。

【0109】

出発物質は、商業的に得ることができ、あるいは有機化学の標準手順によって当業者により調製され得る。このような出発物質の調製は、添付の非限定的実施例の中に記述されている。あるいは、必要な出発物質は、例示または引用されたものに類似した手順で得られ、有機化学者の通常の技術の範囲内である。
たとえば、キナゾリン（またはキナゾリン前駆物質）は、化学的に関連した化合物の調製に利用できることが知られている任意のプロセス（たとえば、国際公開第２００３／０５１８４９号パンフレット；国際公開第２００３／０６４３９９号パンフレット；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１２，４２，３４１；Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８９，３２，８４７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００５，６１，１０１５３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８０，２１，３０２９；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６，４３，９１３）で調製することが可能である。４−アニリノキナゾリンの伝統的な調製方法は、適当な４−クロロキナゾリン中間体の構築および次いで、酸性媒体中または塩基性媒体中で、前記中間体を適当な置換されたアニリンと反応させることを含む（たとえば、欧州特許第０５６６２２６号明細書（１９９３）；米国特許第５７４７４９８号明細書（１９９８））。あるいは、キナゾリン組み立ては、適当なホルムアミジン中間体の構築を経由してもよい（たとえば、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００７，１１，８１３）。

【0110】

全てのこれらの調製で、反応生成物を反応媒体から単離することが可能であり、また必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、研和およびクロマトグラフィー等の技術分野で一般に知られている方法に従って、さらに精製することが可能である。

【0111】

薬理
本発明の化合物は、ＰＥＲＫキナーゼ活性を阻害することが判明している。

【0112】

したがって、本発明の化合物およびその組成物は、癌、特に分泌癌タイプ、糖尿病（たとえばＩ型糖尿病）、肥満、眼疾患、卒中、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、ウイルス感染症および炎症性疾患、および神経変性疾患（たとえば筋萎縮性側索硬化症、プリオン関連疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病およびパーキンソン病等）、等々の治療または予防における、特に治療における使用に有用な可能性があり：特に、癌、特に分泌癌タイプ、糖尿病、肥満、ウイルス感染症および炎症性疾患、および神経変性疾患（たとえば筋萎縮性側索硬化症、プリオン関連疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病およびパーキンソン病等）、等々の治療または予防における、特に治療における使用に有用な可能性があり：より具体的には、癌の、治療または予防における、特に治療における、使用に有用な可能性があり；さらにより具体的には、分泌癌タイプの、治療または予防における、特に治療における使用に、有用な可能性がある。

【0113】

したがって、本発明の化合物およびその組成物は、癌、特に分泌癌タイプの、治療または予防における、特に治療における、使用に有用な可能性がある。

【0114】

一実施態様において、本発明の化合物およびその組成物は、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ−細胞リンパ腫（たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病）、インスリノーマ；特に多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、インスリノーマの治療または予防における、特に治療における、使用に有用な可能性がある。

【0115】

一実施態様において、本発明の化合物およびその組成物は、多発性骨髄腫、Ｂ−細胞リンパ腫（たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病）、インスリノーマ；特に多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、インスリノーマの治療または予防における、特に治療における、使用に有用な可能性がある。

【0116】

本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物に関する。

【0117】

本発明はまた、ＰＥＲＫキナーゼ活性の阻害で使用するための式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物にも関する。

【0118】

本発明の化合物は、抗血管新生活性を有する可能性がある。

【0119】

本発明はまた、抗血管新生療法で使用するための式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物にも関する。

【0120】

本発明はまた、分泌癌タイプの、治療または予防における、特に治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物にも関する。

【0121】

本発明はまた、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ−細胞リンパ腫（たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病）、インスリノーマ；
特に、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、インスリノーマ；の、治療または予防における、特に治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物にも関する。

【0122】

本発明はまた、癌、特に分泌癌タイプ、糖尿病（たとえばＩ型糖尿病）、肥満、眼疾患、卒中、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、不整脈、ウイルス感染症および炎症性疾患、ならびに神経変性疾患（たとえば筋萎縮性側索硬化症、プリオン関連疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病およびパーキンソン病等）、等々からなる群から選択される疾病または状態の、治療または予防における、特に治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物にも関する。

【0123】

本発明はまた、神経変性疾患たとえば筋萎縮性側索硬化症、プリオン関連疾患、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、びまん性レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、混合蛋白質病理（たとえばタウ、アミロイドおよびアルファシヌクレイン）を伴う認知症等々からなる群から選択される疾病または状態の、治療または予防における、特に治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物にも関する。

【0124】

本発明はまた、神経変性疾患、たとえば筋萎縮性側索硬化症、プリオン関連疾患、ハンチントン病、アルツハイマー型痴呆（アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年性痴呆）、ダウン症、記憶障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アミロイドーシスを伴うオランダ型遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、その他の変性型認知症、血管変性混合型認知症、パーキンソン病に関連した認知症、進行性核上麻痺に関連した認知症、大脳皮質基底核変性症に関連した認知症、加齢黄斑変性、アミロイド血管症、パーキンソン病、びまん性レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、混合蛋白質型病理（たとえばタウ、アミロイドおよびアルファシヌクレイン）を伴う認知症、嗜銀顆粒性認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーホルデン・スパッツ病、筋緊張性ジストロフィ、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソン病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、認知障害、低酸素症、脳虚血（ｂｒａｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉａ、ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ）、外科的認知症、膠芽腫または多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、慢性脳症、頭部外傷、ボクサー認知症、またはケモブレイン（ＣＢ）等々からなる群から選択される疾病または状態の治療または予防における、特に治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物にも関する。

【0125】

一実施態様において、前記疾病または状態は、癌、特に分泌癌タイプである。

【0126】

一実施態様において、前記疾病または状態は、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ−細胞リンパ腫（たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病）、インスリノーマ；特に多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、インスリノーマである。

【0127】

一実施態様において、前記疾病または状態は、血液癌である。

【0128】

一実施態様において、前記疾病または状態は、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはＢ−細胞リンパ腫（たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病）；特に多発性骨髄腫またはＢ−細胞リンパ腫（たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病）である。

【0129】

一実施態様において、前記疾病または状態は、多発性骨髄腫またはＢ−細胞リンパ腫（たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病）である。

【0130】

一実施態様において、前記疾病または状態は、インスリノーマである。

【0131】

一実施態様において、前記疾病または状態は、多発性骨髄腫である。

【0132】

一実施態様において、前記疾病または状態は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。

【0133】

一実施態様において、前記疾病または状態は、Ｂ−細胞リンパ腫（たとえばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病）である。

【0134】

一実施態様において、前記疾病または状態は、分泌性Ｂ−細胞リンパ腫である。

【0135】

一実施態様において、前記疾病または状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病である。

【0136】

一実施態様において、前記疾病または状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫である。

【0137】

一実施態様において、前記疾病または状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。

【0138】

本発明の化合物は「抗癌剤」であることもあり、この用語は「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗新生物剤」も含む。たとえば、本発明の方法は、たとえばＡＣＴＨ産生腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、結腸癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性骨髄性白血病、大腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫胆嚢癌、頭頚部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝癌、肺癌（小細胞性および／または非小細胞性）、悪性腹水、悪性胸水、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ−細胞リンパ腫（たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病）、インスリノーマ、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣（生殖細胞）癌、前立腺癌、膵癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟部肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、絨毛性新生物、子宮癌、膣癌、外陰癌およびウィルムス腫瘍等の、癌において、癌の治療ならびに腫瘍細胞を化学療法増感および／または放射線増感するのに有用な可能性がある。

【0139】

分泌癌タイプは、高率の蛋白質分泌（たとえば免疫グロブリンやホルモン類）を特徴とする癌である；これらの癌細胞は、広範囲に発現した小胞体を特徴とする。

【0140】

本発明はまた、前記疾病の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物にも関する。

【0141】

本発明はまた、前記疾病の、治療または予防のため、特に治療のための、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物にも関する。

【0142】

本発明はまた、ＰＥＲＫ介在性疾病または状態の治療または予防のための、特に治療における、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物にも関する。

【0143】

本発明はまた、薬剤製造のための、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の使用にも関する。

【0144】

本発明はまた、ＰＥＲＫ阻害のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の使用にも関する。

【0145】

本発明はまた、前述の疾病状態のいずれか１つの治療または予防のため、特に治療のための、薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の使用にも関する。

【0146】

本発明は、前述の疾病状態のいずれか１つを治療する医薬品を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の使用にも関する。

【0147】

式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物は、前述の疾病のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。

【0148】

式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の有用性を考えると、前述の疾病のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物の治療方法、またはヒトを含む温血動物が前述の疾病のいずれか１つに罹患するのを予防する方法が提供される。

【0149】

前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、すなわち全身投与または局所投与、好ましくは経口投与することを含む。

【0150】

そのような疾病の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効な治療１日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約
０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重になるであろう。治療効果を達成するために必要な、ここで有効成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、当然、個別的に、たとえば個々の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、治療される個々の障害または疾病によって変化するであろう。

【0151】

治療方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することも含んでもよい。これらの治療方法で、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。

【0152】

癌または癌関連の状態を治療または予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与してもよく、１つまたは複数の追加的治療薬と併用投与してもよい。併用療法は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される付加塩、またはその溶媒和物、および１つまたは複数の追加的治療薬を含有する単一医薬品投与製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される付加塩、またはその溶媒和物、および独自の別個の医薬品投与製剤における各追加的治療薬の投与を含む。たとえば、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される付加塩、またはその溶媒和物、および治療薬は、患者に、たとえば錠剤またはカプセル剤等の単一経口投与組成物で一緒に投与してもよく、各薬剤を別個の経口投与製剤で投与してもよい。

【0153】

有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。

【0154】

したがって、本発明はさらに、薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の式（Ｉ）による化合物、薬学的に許容されるその付加塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

【0155】

担体または希釈剤は、組成物の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。

【0156】

投与を容易にするために、対象化合物を投与するための様々な剤形に製剤化することができる。本発明による化合物、特に式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物、あるいはそのいずれかの亜群または組み合わせは、投与のための様々な剤形に製剤化することが可能である。適切な組成物として、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることが可能である。

【0157】

本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の特定の化合物は、薬学的に許容される担体との混和物で組み込まれるが、その担体は、投与に望ましい剤形に応じて、多種多様な形態をとることが可能である。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、例えば溶解性を補助する他の成分を含み得るが、通常、少なくとも大部分、無菌水を含む。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射液が調製され得る。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される付加塩、またはその溶媒和物を含有する注射液は、持続性作用のために油中で製剤することが可能である。この目的に適切な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと他の油との混合物である。注射縣濁液を調製することもでき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してもよい。使用直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質の好適な添加剤を低率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏剤として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または塩基付加塩は、対応する塩基または酸の形態と比較して水に対する溶解性が高いため、より水性組成物の調製に好適である。

【0158】

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を、単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬キャリアと共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらを複数に分割したものがある。

【0159】

医薬組成物中の、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の溶解性および／または安定性を高めるために、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。アルコールなどの補助溶媒も、医薬組成物中の本発明による化合物の溶解性および／または安定性を改善する場合がある。

【0160】

投与方法に応じて、医薬組成物は好ましくは、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される付加塩、またはその溶媒和物を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％と、薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の総重量に基づく。

【0161】

本発明の別の態様として、特薬剤として使用するために、より具体的には癌または関連疾病に治療で使用するために、本発明の化合物と別の抗癌剤との組み合わせが想定される。

【0162】

上記の状態を治療するために、本発明の化合物は、１つまたは複数の他剤と組み合わせて、より具体的には、他の抗癌剤または化学療法および放射線治療を含む癌治療における補助剤と組み合わせて、有利に使用することが可能である。抗癌剤または補助剤（治療における支持剤）としては下記のものが挙げられるが、その限りではない：
−アミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、たとえばシスプラチン；
−タキサン化合物、たとえばパクリタキセル、パクリタキセル蛋白質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ^TM）またはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物等のトポイソメラーゼＩ阻害剤、たとえばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、たとえばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、たとえばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、たとえば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレア等のアルキル化剤、たとえばメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシルと任意選択的に組み合わせたシクロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、たとえばデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと任意選択的に組み合わせたダウノルビシン、ドキソルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、たとえばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、たとえばテトロカルシンＡ；
−グルココルチコイドたとえばプレドニゾン；
−抗体、たとえばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲン合成の阻害剤、たとえばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール等の、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸等の分化剤およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、たとえばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえばアザシチジンまたはデシタビン；
−抗葉酸剤、たとえばペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、たとえばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、たとえばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤等のアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、たとえばＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７またはデカン酸；
−チューブリン結合剤、たとえばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（たとえばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害薬）、ｍＴＯＲ阻害剤）たとえばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；またはブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、たとえばイブルチニブ；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、たとえば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン・プロテアソーム経路の阻害剤、たとえばカルフィルゾミブ、ＰＳ−３４１，ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−ヨンデリス（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）；
−テロメラーゼ阻害剤、たとえばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、たとえばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット。
−組換インターロイキン、たとえばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ
−ＭＡＰＫ阻害剤
−レチノイド類、たとえばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−三酸化ヒ素
−アスパラギナーゼ
−ステロイド類、たとえばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、たとえばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド
−サリドマイド、レナリドマイド
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
−ＢＨ３模倣物、たとえばＡＢＴ−７３７
−ＭＥＫ阻害剤、たとえばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０
−コロニー刺激因子類似物、たとえばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似物（たとえばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン。
−ステロイド性チトクロームＰ４５０ １７α−ヒドロキシラーゼ−１７、２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、たとえばアビラテロン、酢酸アビラテロン。

【0163】

本発明はさらに、癌に罹患している患者の治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、第一の有効成分として本発明による化合物を、またさらなる有効成分として１つまたは複数の抗癌剤を含有する製品に関する。

【0164】

１つまたは複数の他剤および本発明による化合物は、同時に（たとえば、別個の組成物または単位組成物で）投与されてもよく、どちらの順序で投与されてもよい。後者の場合、有益な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間および量および方法で、２種以上の化合物が投与される。好ましい投与方法および投与順序ならびに組み合わせの各成分のそれぞれの投薬量および投薬計画は、投与される個々の他剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療される個々の腫瘍および治療される個々の宿主によって異なることは理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投薬量量および投薬計画は、本明細書に記載の情報を考慮すれば、従来の方法を使用して、当業者により容易に決定され得る。
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１つまたは複数の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比率および正確な投薬量および投与頻度は、当業者に周知な通り、使用する本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療される個々の状態、治療される状態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法ならびに個々人が受けている可能性がある他の治療によって異なる。さらに、治療される対象者の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効な１日量を低減または増加できることは明白である。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より具体的には１／５〜５／１、さらにより具体的には１／３〜３／１であってもよい。

【0165】

白金配位化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ²）、たとえば５０〜４００ｍｇ／ｍ²の投薬量、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ²の投薬量、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ²の投薬量で、有利に投与される。

【0166】

タキサン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００（ｍｇ／ｍ²）、たとえば７５〜２５０ｍｇ／ｍ²の投薬量で、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ²の投薬量、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ²の投薬量で、有利に投与される。

【0167】

カンプトテシン化合物は、
一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ²）、たとえば１〜３００ｇ／ｍ²の投薬量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ²の投薬量、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ²の投薬量で、有利に投与される。

【0168】

抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ²）、たとえば５０〜２５０ｍｇ／ｍ²の投薬量で、特にエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ²の投薬量、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ²の投薬量で、有利に投与される。

【0169】

抗腫瘍ビンカアルカロイドは、
一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ²）の投薬量で、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ²の投薬量で；ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ²の投薬量で；ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ²の投薬量で、有利に投与される。

【0170】

抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ²）、たとえば７００〜１５００ｍｇ／ｍ²の投薬量で、特に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ²の投薬量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ²の投薬量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ²の投薬量で、有利に投与される。

【0171】

ナイトロジェンマスタードやニトロソウレア等のアルキル化剤は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ²）、たとえば１２０〜２００ｍｇ／ｍ²の投薬量で、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ²の投薬量で、クロランブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ²の投薬量で、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ²の投薬量で、有利に投与される。

【0172】

抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ²）、たとえば１５〜６０ｍｇ／ｍ²の投薬量で、特にドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ²の投薬量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ²の投薬量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ²の投薬量で、有利に投与される。

【0173】

抗エストロゲン剤は、個々の薬剤および治療される状態に応じて、毎日約１〜１００ｍｇの投薬量で有利に投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投薬量で、１日２回、有利に経口投与され、治療効果を達成して維持するために十分な期間、治療を継続する。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、有利に経口投与され、治療効果を達成して維持するために十分な期間、治療を継続する。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。エキセメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。

【0174】

抗体は、体表面１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ²）の投薬量で、または、異なる場合には、当技術分野で公知の通りに、有利に投与される。トラスツズマブは、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ²）、具体的には２〜４ｍｇ／ｍ²の投薬量で、有利に投与される。
これらの投薬量は、一連の治療ごとに、たとえば１回、または２回以上投与されてもよく、それがたとえば７日ごと、１４日ごと、２１日ごとまたは２８日ごとに繰り返されてもよい。

【0175】

以下の実施例は、本発明を例示するものである。

【実施例】

【0176】

溶媒は全て、商業起源（Ｆｌｕｋａ，ｐｕｒｉｓｓ．）から入手し、さらに精製せずに使用した。ルーチンの脱保護工程およびカップリング工程を除き、反応は、窒素雰囲気下、炉乾燥（１１０℃）ガラス製品で実施した。有機抽出物は、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で動作しているロータリーエバポレーターで濃縮した（乾燥剤の濾過後）。フラッシュクロマトグラフィーは、市販のフラッシュクロマトグラフィーシステム（ＩｎｔｅｒｃｈｉｍのＰｕｒｉｆＦｌａｓｈ ２１５；Ａｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ；Ｋｎａｕｅｒ；Ｎｏｖａｓｅｐ 使用するシステムによって流量１８ｍＬ／分〜２００ｍＬ／分で動作）を用い、充填済のカラムを使用して実施した。試薬は通常、商業的供給者から直接得た（そして供給されたまま使用した）ほかに、限られた数の化合物を社内コレクションから利用した。後者の場合、試薬は、当業者に周知のルーチンの合成工程を使用して容易に入手できる。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ｚ勾配逆三重共鳴（¹Ｈ、¹³Ｃ、¹⁵Ｎ ＴＸＩ）プローブを具備し、振動数１２５〜５００ＭＨｚで動作する（報告された）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００分光計を用いて記録した。非交換性プロトン（および見える場合には交換性プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）を、テトラメチルシランと比較して、百万分率（ｐｐｍ）で記録し、参考として残留溶媒ピークを使用して測定する。シグナルは、以下の順で作表される：多重度（ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｑ，カルテット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロードおよびそれらの組み合わせ）；ヘルツ（Ｈｚ）で示されるカップリング定数；プロトン数。分取スケールＨＰＬＣ分離は、ダイオードアレイ検出器および簡単な四極ＭＳ検出器を具備するＷａｔｅｒｓ分離モジュールを用いて、流量２０〜５０ｍｌ／分を使用して実施した。

【0177】

以下の略記を実施例、スキームおよび表で使用する：
Ａｃ：アセチル；ＡＣＮ：アセトニトリル；ａｑ．：水性；Ａｒ：アリール；ａｔｍ：気圧；ｃａｔ．：触媒的；Ｃｏ．：化合物；ｄｉｏｘｉｎ（ｅ）：１，４−ジオキサン；Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）：珪藻土；ｄｐｐｆ：（１，１’−ビスジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄；１，２−ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル；ＤＩＰＥＡ：ジイソピルエチルアミン；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳ：ジメチルスルフィド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＰ：デス−マーチン過ヨウ素酸；ＥＤＣ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ塩；ｅｑ．：当量（ｓ）；Ｅｔ₃Ｎ：トリメチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ₂Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＦＣ：フラッシュクロマトグラフィー；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｉｎｔ．：中間体；ⁱＰｒＯＨ：２−プロパノール；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ｍｉｎ：分；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｍ．ｐｔ：融点；Ｍｓ：メタンスルホニル；ＭＳ：質量スペクトル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ｑｕａｎｔ．：定量的；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィ；ＲＴ：室温；ｓａｔ．：飽和；ｓｅｃ．：秒；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ；ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル；ＴＭＳ：トリメチルシリル；Ｔｓ：パラ−トルエンスルホニル。

【0178】

中間体の調製
中間体１：Ｎ−インドリン−５−イル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−アミン（塩酸塩）

【化10】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］インドリン−１−カルボキシレート
ⁱＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１−インドリン−１−カルボキシレート（Ｅｎａｍｉｎｅ社から購入）（５ｇ；２１．３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｐａｎｙから購入）（５．６ｇ；２４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流させながら時間、次いで室温で４８時間、撹拌した。沈殿を濾去し、ⁱＰｒＯＨで２回およびジエチルエーテルで４回洗浄した。
沈殿を真空中で乾燥してｔｅｒｔ−ブチル５−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］インドリン−１−カルボキシレート（９．９５ｇ；１００％）を生じた。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９６Ｋ）δ １１．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，８Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．

【0179】

工程２：Ｎ−インドリン−５−イル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−アミン（塩酸塩）
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル ５−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］インドリン−１−カルボキシレート（３．４０ｇ；８．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３５ｍＬ；１４０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾去し、ジエチルエーテルで１回洗浄し、真空中で乾燥して中間体１（Ｎ−インドリン−５−イル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−アミン）を、その塩酸塩として生じた（２．７７ｇ；９６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９７Ｋ）δ １１．７３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）．

【0180】

中間体２〜５は、適切な４−クロロキナゾリンおよびアミノインドリン出発物質を使用して、中間体１の合成に使用したものと類似したプロトコールで調製した（表１）。

【0181】

【表1】

【0182】

中間体６：Ｎ−（４−フルオロインドリン−５−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−アミン（塩酸塩）

【化11】

工程１：１−［５−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
１−（４−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（国際特許出願国際公開第２００９／１３０４８１号パンフレットに記載の通りに調製された）（６００ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温の圧力反応容器内、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（２７５ｍｇ）が入ったＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３バールの水素圧で３時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで触媒を濾去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空中で除去して４７０ｍｇ（９０％）の粗１−（５−アミノ−４−フルオロ−インドリン−１−イル）エタノンを生じ、これを精製せずに次の工程で使用した。ⁱＰｒＯＨ（８ｍＬ）中で、１−（５−アミノ−４−フルオロ−インドリン−１−イル）エタノン（０．４７ｇ；２．４２ｍｍｏｌ）と４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（０．３ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）との混合物を還流しながら３ｈ撹拌した。水とＤＣＭを加えた。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させ、粗生成物７２０ｍｇを生じた。この画分を分取ＬＣ（シリカ１５〜４０μｍ；１２ｇＧＲＡＣＥ）、移動相：０．２％ＮＨ₄ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．５％ＮＨ₄ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨまでの勾配）で精製し、１−［５−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノンを生じた（５００ｍｇ；９７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．

【0183】

工程２：Ｎ−（４−フルオロインドリン−５−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−アミン（塩酸塩）
３７％ＨＣｌ（８ｍＬ）中で、１−［５−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（５００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を一晩還流させた。水を蒸発させて中間体６をその塩酸塩として生じた（４７４ｍｇ；９６％）。

【0184】

中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３，３−ジフルオロ−インドリン−１−カルボキシレート

【化12】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−５−ニトロ−インドリン−１−カルボキシレート
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（６．４ｇ；２９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した３，３−ジフルオロ−５−ニトロ−インドリン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９，５５，１８８１に記載の通りに調製した）（４．９ｇ；２４ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ；５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。有機層をＫ₂ＣＯ₃（ａｑ）１０％で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空中で除去して表題化合物を得た（２．１ｇ；２８％）。

【0185】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−３，３−ジフルオロ−インドリン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジフルオロ−５−ニトロ−インドリン−１−カルボキシレート（０．３３ｇ；１．１ｍｍｏｌ）を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４５ｇ）が入ったＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中、室温、大気圧で、水素化した。１２時間後、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾去した。溶媒を真空中で除去して、さらに精製せずに次の工程で使用できる表題化合物を生じた（０．２９ｇ；９７％）。

【0186】

中間体８：１−（５−アミノ−４−フルオロ−インドリン−１−イル）−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン

【化13】

工程１：１−（４−フルオロ−５−ニトロ−インドリン−１−イル）−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
ＤＭＦ（６．３ｍＬ）中、２−メチルインドール−３−酢酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社から購入）（５１９ｍｇ；２．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｇ；２．７５ｍｍｏｌ）を室温で１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（９７６μＬ；５．７ｍｍｏｌ）に続いて、４−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロインドール（１００３８５８−６８−１、米国特許出願公開第２００７／０２８７７０８号明細書に記載の通りに調製された）（５００ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および１０％Ｋ₂ＣＯ₃（ａｑ）溶液を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗生成物１．３ｇを生じた。この画分を分取ＬＣ（固定相：不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、３００ｇ、ＭＥＲＣＫ）、移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を生じた（４６０ｍｇ；５７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．

【0187】

工程２：１−（５−アミノ−４−フルオロ−インドリン−１−イル）−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
１−（４−フルオロ−５−ニトロ−インドリン−１−イル）−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（４６０ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を、室温の圧力反応容器内、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％）（１３７ｍｇ）が入ったＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、水素圧３ｂａｒで３時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾去した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を生じた（４６８ｍｇ；定量的）。

【0188】

中間体９〜１２は、５−ニトロインドリンおよび適切な酢酸出発物質を使用し、中間体８のプロトコールに従って調製した（表２）。

【0189】

【表2】

【0190】

化合物の調製
方法Ａ
実施例：１−［５−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］インドリン−１−イル］−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１）

【化14】

中間体１（Ｎ−インドリン−５−イル−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−アミン塩酸塩）
（０．５００ｇ；１．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．６９ｇ；１．８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−メチルインドール−３−酢酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社から購入）（０．３２ｇ；１．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ；４．６４ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで週末の間撹拌した。水と３０％ＮＨ₄ＯＨ（ａｑ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中に移した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して粗混合物５８８ｍｇを生じた。この画分を分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０ｍｍ）、移動相：０．２％ＮＨ₄ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ₄ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨまでの勾配）で精製した。純粋な画分を併せ、溶媒を真空中で除去して３００ｍｇを生じた。この画分をＡＣＮおよびＤＩＰＥに移し、練和して濾去した。沈殿をＤＣＭに移し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して化合物１（２００ｍｇ；２９％）を与えた。
¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_6,２９５Ｋ）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0191】

化合物２〜３８および化合物５３は、実施例１に記載のものに類似した反応プロトコールに従って調製した（表３）。

【0192】

【表3】

【0193】

【表4】

【0194】

【表5】

【0195】

【表6】

【0196】

【表7】

【0197】

【表8】

【0198】

【表9】

【0199】

方法Ｂ
実施例３９：１−［５−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−４−フルオロ−インドリン−１−イル］−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物３９）

【化15】

ⁱＰｒＯＨ（７．３ｍＬ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（２９２ｍｇ；１．２９９ｍｍｏｌ）と中間体８（１−（５−アミノ−４−フルオロ−インドリン−１−イル）−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン）（４２０ｍｇ；１．２９９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。水とＤＣＭを加えた。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して５７０ｍｇを生じた。この画分を分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓｉｌｉｃａ ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）、移動相：０．２％ＮＨ₄ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから１％ＮＨ₄ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨまでの勾配）で精製して、２１４ｍｇを生じた。この画分をＣＨ₃ＣＮおよび少量のＤＩＰＥから結晶化して化合物３９を生じた（１７６ｍｇ；２６％）。Ｍ．ｐｔ：１７４℃コフラー（Ｋｏｆｌｅｒ）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

【0200】

化合物４０〜４５は、実施例３９に記載のものに類似した反応プロトコールに従って調製した（表４）。

【0201】

【表10】

【0202】

【表11】

【0203】

方法Ｃ
実施例４６：１−［５−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］インドリン−１−イル］−２−［２−メチル−４−（２−チエニル）ピラゾール−３−イル］エタノン（化合物４６）

【化16】

【0204】

実施例４７：１−［５−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］インドリン−１−イル］−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）エタノン（化合物４７）

【化17】

ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）中、化合物１１（２−（４−ブロモ−２−メチル−ピラゾール−３−イル）−１−［５−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］インドリン−１−イル］エタノン）（０．１００ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）、２−チオフェンホウ酸（０．０４９ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム０．５Ｍ（０．７６５ｍＬ）の混合物を、１１０℃のシングルモード電子レンジ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）内、０〜４００Ｗの範囲の出力で、５分間、撹拌しながら加熱した。次いで、水およびＤＣＭを数滴のＭｅＯＨと共に加えた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）で濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで３回洗浄し、有機層を分離してＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して粗生成物７０ｍｇを生じた。化合物を、分取ＬＣ（固定相：球形の未修飾シリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）、移動相：０．２％ＮＨ₄ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨから０．８％ＮＨ₄ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨまでの勾配）で精製した。２つの生成物の純粋な画分を収集し、溶媒を真空中で除去した。これらの２画分を別々に一晩凍結乾燥して（ＡＣＮ／水２ｍＬ／５ｍＬ）、２つの表題化合物を生じた：
１−［５−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］インドリン−１−イル］−２−［２−メチル−４−（２−チエニル）ピラゾール−３−イル］エタノン（３２ｍｇ；３２％）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
１−［５−［（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］インドリン−１−イル］−２−（２−メチルピラゾール−３−イル）エタノン（６ｍｇ；７％）．¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【0205】

化合物４８〜５２は、実施例４６の反応プロトコールに従って調製した（表５）。

【0206】

【表12】

【0207】

【表13】

【0208】

¹Ｈ ＮＭＲ
化合物２：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_6,２９５Ｋ）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
化合物３：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物４：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ １１．３１（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
化合物５：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
化合物６：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ １０．６８（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
化合物７：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
化合物８：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ 溶媒ピークにより部分的に不明瞭），２．３０−２．４２（ｍ，７Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．
化合物９：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭）．
化合物１０：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
化合物１１：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物１２：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆；２９５Ｋ）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物１３：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭）．
化合物１４：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
化合物１５：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭）．
化合物１６：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物１７：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物１８：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
化合物１９：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
化合物２０：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９８− ７．０２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３９．２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物２１：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物２２：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物２３：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ １２．９８（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物２４：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物２５：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．
化合物２６：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ １２．８６（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４ −７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８ −７．１２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物２７：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ １１．５０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．９３（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物２８：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物２９：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_6,２９５Ｋ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，５Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭）．
化合物３０：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物３１：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ 溶媒ピークにより部分的に不明瞭）．
化合物３２：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ_6,２９６Ｋ）δ＝１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１ Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物３３：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物３４：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９６Ｋ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物３５：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物３６：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９９（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物３７：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９９ −７．０３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）．
化合物３８：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物４０：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ）．
化合物４１：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９７Ｋ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
化合物４２：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物４３：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物４４：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
化合物４５：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物４８：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭）．
化合物４９：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９８Ｋ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ 溶媒ピークにより部分的に不明瞭）．
化合物５０：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_6,２９８Ｋ）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭）．
化合物５１：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，２９５Ｋ）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂ．ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物５２：¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ− 溶媒ピークにより部分的に不明瞭）．
化合物５３：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００Ｋ）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ−溶媒ピークにより部分的に不明瞭）．

【0209】

液体クロマトグラフィ／質量分析法（ＬＣＭＳ）および融点（Ｍ．ｐｔ）
ＬＣＭＳ手順
ＬＣ測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＰＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを含み、カラムは４０℃の温度に保持されている、ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィ）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施した。カラムからの流れを、ＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、イオン源温度を、Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製のトリプル四重極型質量分析装置）上で１３０℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ収集を行った。逆相ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）を用いて、０．３４３ｍｌ／分の流量で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％、７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、８４．２％Ａおよび１５．８％Ｂ（０．４９分間保持）から２．１８分間で１０．５％Ａおよび８９．５％Ｂとし、１．９４分間保持し、０．７３分間で初期条件に戻し、０．７３分間保持する勾配条件を実行した。２μｌの注入体積を利用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．２秒で行うことにより取得した。

【0210】

融点
直線温度勾配を有する熱板、スライドポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコフラー（Ｋｏｆｌｅｒ）ホットベンチを用いて、多くの化合物の融点を得た。

【0211】

分析測定結果を表６に示す。

【0212】

表６：分で示した保持時間（Ｒ_t）、［Ｍ＋Ｈ］⁺ ピーク（プロトン化分子）、およびＭ．ｐｔ（℃で示した融点）。（ｎ．ｄ．は未検を意味する）

【0213】

【表14】

【0214】

薬理
ｉ）インビトロＰＥＲＫ酵素阻害アッセイ（ＫＩＮ＿ＰＥＲＫ ｐＩＣ５０）
本発明の化合物を、ＰＥＲＫに対する阻害活性について酵素阻害アッセイで試験した。
組換ＧＳＴ−ＰＥＲＫ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ５１０６）、基質としてのＧＦＰ−ｅＩＦ２α（全長）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ４８０９）、検出試薬としてのテルブミン標識抗体（Ｔｂ−抗−ｐｅＩＦ２ａｌｐｈａ（ｐＳｅｒ５２）；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ４８１６）を使用し、以下の特定のパラメータを使用して、本質的に製造業者により記述されている通りに、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）テクノロジーを使用した生化学的ＰＥＲＫキナーゼアッセイを実施した：
ＤＭＳＯに溶解した化合物を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２００ｎＭ ＧＦＰ−ｅＩＦ２α、１２．５ｎｇ／ｍｌ ＰＥＲＫ、５μＭ ＡＴＰからなる反応混合物の状態で、室温で６０分間インキュベートした。２０ｍＭ ＥＤＴＡを使用して反応を停止し、室温でのインキュベーションの３０分後、２ｎＭ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｔｂ−抗−ｐｅＩＦ２α（ｐＳｅｒ５２）抗体を加えてから、以下の波長（ｎｍ）を使用してＥｎｖｉｓｉｏｎ機器で測定した：Ｅｘ３３７＿Ｅｍ ５２０／Ｅｍ ４９５．

【0215】

ｉｉ）細胞ベースのＰＥＲＫ阻害アッセイ（Ｐ−ｅＩＦ２ａｌｐｈａ＿Ｌａｎｔｈａ＿ｃｅｌｌ ｐＩＣ５０）
細胞ベースの状況で、本発明の化合物がＰＥＲＫ活性を阻害する可能性は、細胞ベースのアッセイを使用して証明することが可能である。
化合物による、ＨＥＫ２９３細胞で発現したＧＦＰ−ｅＩＦ２αのリン酸化の阻害を測定するための、細胞ベースのＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、以下の通りに構成した：
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ｅＩＦ２α ＧｒｉｐＴｉｔｅ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｍ４３８７）をプレーティングして３７℃、５％ＣＯ₂で１６〜２０時間インキュベートし、試験化合物と共に６０分間インキュベートし、次いでツニカマイシン（２μｇ／ｍｌ）で１２０分間刺激した。培地をウェルから吸引し、２ｎＭテルビウム標識ｅＩＦ２ａ ｐＳｅｒ５２抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；ＰＶ４８１６）を含む、プロテアーゼ阻害剤反応混液（Ｓｉｇｍａ Ｐ８３４０、１／１０００希釈）およびホスファターゼ阻害剤反応混液（Ｓｉｇｍａ Ｐ００４４、１／１０００希釈）を補充したＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｓｓａｙ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；ＰＶ５５９８）中で細胞を溶解した。暗所でゆっくり振盪（２００ｒｐｍ）しながら、室温で２時間インキュベートした後、以下の波長（ｎｍ）を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器でアッセイプレートを測定した：Ｅｘ３３７＿Ｅｍ ５２０／Ｅｍ ４９５。

【0216】

化合物を、上述の生化学的アッセイおよび細胞ベースのアッセイ（実施例ｉ；ｉｉ）で分析し、結果をｐＩＣ₅₀活性として表７に報告する。

【0217】

【表15】

【0218】

組成物の例
これらの例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体または立体異性体型を含む式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容されるその付加塩または溶媒和物に関し；特に例示した化合物のいずれか１つに関する。
本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。

【0219】

【表16】

【0220】

２．懸濁剤
水性懸濁液を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、
１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび水１ｍｌまでを含有するように調製する。

【0221】

３．注射剤
非経腸組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液またはプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。

【0222】

【表17】

【0223】

この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。