特許 6284823 α−ヘテロシクリル酢酸化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6284823

(24)【登録日】2018年2月9日

(45)【発行日】2018年2月28日

(54)【発明の名称】α−ヘテロシクリル酢酸化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 307/80 20060101AFI20180215BHJP

   C07B 53/00 20060101ALI20180215BHJP

   C07D 311/58 20060101ALI20180215BHJP

   C07D 493/04 20060101ALI20180215BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20180215BHJP

【ＦＩ】

   C07D307/80

   C07B53/00 B

   C07D311/58

   C07D493/04 106C

   !C07B61/00 300

【請求項の数】3

【全頁数】32

(21)【出願番号】特願2014-99842(P2014-99842)

(22)【出願日】2014年5月13日

(65)【公開番号】特開2015-214525(P2015-214525A)

(43)【公開日】2015年12月3日

【審査請求日】2017年3月14日

(73)【特許権者】

【識別番号】000002093

【氏名又は名称】住友化学株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】504132272

【氏名又は名称】国立大学法人京都大学

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100122688

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 健二

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 美由紀

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】竹本 佳司

(72)【発明者】

【氏名】小林 祐輔

(72)【発明者】

【氏名】東 巧

(72)【発明者】

【氏名】村田 晃洋

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 LI,D.R. et al.，J Am Chem Soc.，２００８年，Vol.130, No.1，p.46-48

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ３０７／８０

Ｃ０７Ｂ ５３／００

Ｃ０７Ｄ ３１１／５８

Ｃ０７Ｄ ４９３／０４

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１）：

【化1】

（式中、
ｎは１または２を示し；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１−８アルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を示すか、あるいは、
Ｒ^１とＲ^２とが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよい。）
で表される化合物を、一般式（３）：
Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）_２ （３）
（式中、
Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で表されるボロン酸、および

【化2】

から選択される３級アミン化合物の存在下、一般式（２）：

【化3】

（式中、＊＊は不斉炭素原子を示し、その他の記号は前記と同義である。）
で表される化合物に転換することを特徴とする、一般式（２）で表される化合物の製造方法。

【請求項2】

３級アミン化合物が、

【化4】

から選択される、請求項１記載の製造方法。

【請求項3】

３級アミン化合物が不斉触媒であり、かつ一般式（２）で表される化合物が、光学活性化合物である、請求項１または２に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬合成の中間体として有用なα−ヘテロシクリル酢酸化合物の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

下記の構造式で表されるperipentonine Cやraxofelast等の医薬、農薬等の生理活性物質の製造中間体として、α−ヘテロシクリル酢酸は有用であり、種々の合成研究が行われている。

【0003】

【化1】

【0004】

例えば、特許文献１、非特許文献１や２で開示されているように、原料としてα,β-不飽和ケトンやα,β-不飽和エステルを用いて、分子内ヘテロマイケル付加反応により、α−ヘテロシクリル酢酸誘導体を製造する方法が報告されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】ＷＯ２０１４／０４６１７２

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１１，ｖｏｌ．１３３，ｐ１６７１１−１６７１３

【非特許文献2】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ． Ｅｄ．，２０１３，ｖｏｌ．５２，ｐ１１１１４−１１１１８

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、α,β−不飽和カルボン酸を原料として、α−ヘテロシクリル酢酸化合物を収率よく製造する方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上記の課題を解決するため、鋭意検討した結果、特定の２種類の化合物を触媒として作用させて、下記一般式（１）で表される化合物を用いた分子内マイケル付加反応により、α−ヘテロシクリル酢酸化合物を収率よく製造できることを見出し、発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］ 一般式（１）：

【0009】

【化2】

【0010】

（式中、
ｎは１または２を示し；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１−８アルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を示すか、あるいは、Ｒ^１とＲ^２とが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよい。）
で表される化合物（以下、化合物（１）ともいう）を、一般式（３）：
Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）_２ （３）
（式中、
Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を示す。）
で表されるボロン酸（以下、化合物（３）ともいう）、および水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物の存在下、一般式（２）：

【0011】

【化3】

【0012】

（式中、＊＊は不斉炭素原子を示し、その他の記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（２）ともいう）に転換することを特徴とする、一般式（２）で表される化合物の製造方法。
［２］ 水素結合供与部位が、

【0013】

【化4】

【0014】

（式中、
Ｒ^ａは置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、Ｎ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示し；
＊は結合部位を示す。）
で表される部分構造である、上記［１］記載の製造方法。
［３］ ３級アミン化合物が、一般式（４）：

【0015】

【化5】

【0016】

（式中、
Ｒ^ａは置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し；
Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、Ｎ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示し；
Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは独立して、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ^ｃとＲ^ｄとが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよい飽和炭素環を形成してもよく、Ｒ^ｄとＲ^ｆとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ^ｄとＲ^ｅとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ^ｅとＲ^ｆとが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよい。）
で表される３級アミン化合物（以下、化合物（４）ともいう）である、上記［１］記載の製造方法。
［４］ ３級アミン化合物が、

【0017】

【化6】

【0018】

から選択される、上記［１］記載の製造方法。
［５］ ３級アミン化合物が不斉触媒であり、かつ一般式（２）で表される化合物が、光学活性化合物である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。

【0019】

［６］ 一般式（１）：

【0020】

【化7】

【0021】

（式中、ｎ、Ｒ^１およびＲ^２は、上記［１］と同義である。）
で表される化合物を、一般式（３ａ）：
Ａｒ^ａ−Ｂ（ＯＨ）_２ （３ａ）
（式中、Ａｒ^ａは２位がＣＨ_２−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたフェニル基を示し、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、Ｃ_１−８アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ^４とＲ^５とが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよい。）
で表されるボロン酸（以下、化合物（３ａ）ともいう）の存在下、一般式（２）：

【0022】

【化8】

【0023】

（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される化合物に転換することを特徴とする、一般式（２）で表される化合物の製造方法。

【発明の効果】

【0024】

本発明によれば、α−ヘテロシクリル酢酸化合物を収率よく製造できる。

【発明を実施するための形態】

【0025】

以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。

【0026】

本明細書中、「炭化水素基」は通常、Ｃ_１−１６炭化水素基を意味し、「Ｃ_１−１６炭化水素基」としては、例えば、Ｃ_１−１０アルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基等が挙げられる。

【0027】

本明細書中、「Ｃ_１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_１−６アルキル基が好ましく、Ｃ_１−４アルキル基がより好ましい。
本明細書中、「Ｃ_１−８アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_１−６アルキル基が好ましく、Ｃ_１−４アルキル基がより好ましい。
本明細書中の「Ｃ_１−６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_１−４アルキル（基）が好ましく、Ｃ_１−２アルキル（基）がより好ましい。

【0028】

本明細書中、「Ｃ_１−６アルコキシ(基)」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ_１−４アルコキシ(基)が好ましい。

【0029】

本明細書中、「Ｃ_２−１０アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_２−６アルケニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ_２−６アルケニル（基）」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。

【0030】

本明細書中、「Ｃ_２−１０アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_２−６アルキニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ_２−６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。

【0031】

本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_３−６シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ_３−８シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_３−６シクロアルキル基が好ましい。

【0032】

本明細書中、「Ｃ_３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_４−６シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ_３−８シクロアルケニル（基）」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_４−６シクロアルケニル基が好ましい。

【0033】

本明細書中、「Ｃ_４−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ_４−８シクロアルカジエニル（基）」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。

【0034】

本明細書中、「Ｃ_６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_６−１０アリール基が好ましい。

【0035】

本明細書中、「Ｃ_７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ_７−１３アラルキル基が好ましい。

【0036】

本明細書中、「複素環基」とは、「芳香族複素環基」または「非芳香族複素環基」を意味する。

【0037】

本明細書中、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、芳香族性を示す単環式または多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジニル等の５〜８員の単環式芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、５または６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。

【0038】

本明細書中、「縮合芳香族複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環または単環式芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。

【0039】

本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する、芳香族性を示さない単環式または多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の３〜８員の単環式非芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、５または６員の単環式非芳香族複素環基が好ましい。

【0040】

本明細書中、「縮合非芳香族複素環基」とは、上記単環式非芳香族複素環基が、単環式芳香族環（例えば、ベンゼン環、単環式芳香族複素環）または単環式非芳香族環（例えば、シクロアルカン、単環式非芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロフタラジニル等が挙げられる。

【0041】

本明細書中、「環状アミノ基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有してもよい、単環式または多環式（縮合）複素環基を意味する。
本明細書中、「単環式環状アミノ基」としては、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル等の４〜８員の芳香族の単環式環状アミノ基；
アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ヘキサメチレンイミン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル等の４〜８員の非芳香族の単環式環状アミノ基が挙げられる。なかでも、５または６員の芳香族または非芳香族の単環式環状アミノ基が好ましい。
本明細書中、「縮合環状アミノ基」とは、上記単環式環状アミノ基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環または単環式芳香族複素環）と縮合した基、または該基の部分飽和により得られる基を意味し、例えば、インドール−１−イル、イソインドール−２−イル、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、テトラヒドロキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル等が挙げられる。なかでも、ベンゼン環と縮合した５または６員の芳香族または非芳香族の単環式環状アミノ基が好ましい。

【0042】

本明細書中、「含窒素複素環」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、少なくとも１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有してもよい、単環式または多環式（縮合）複素環を意味する。
本明細書中、「単環式含窒素複素環」としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール等の４〜８員の芳香族の単環式複素環；
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン等の４〜８員の非芳香族の単環式複素環が挙げられる。なかでも、５または６員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環が好ましい。
本明細書中、「縮合含窒素複素環」とは、上記単環式含窒素複素環が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環または単環式芳香族複素環）と縮合した基、または該基の部分飽和により得られる基を意味し、例えば、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン）、テトラヒドロイソキノリン（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、ジヒドロキナゾリン（例、３，４−ジヒドロキナゾリン）、１，１−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン（例、１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾチアジアジン）等が挙げられる。なかでも、ベンゼン環と縮合した５または６員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環が好ましい。

【0043】

本明細書中、「飽和炭素環」とは、環構成原子として炭素原子のみからなる、飽和の単環式または多環式（縮合）の炭素環を意味し、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のＣ_３−１０シクロアルカンや、それらの縮合環（デカヒドロナフタレン等）等が挙げられる。

【0044】

本明細書中、「飽和含窒素複素環」としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン等の４〜８員の飽和の単環式含窒素複素環が挙げられる。

【0045】

本明細書中、「置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基」、「置換されていてもよいフェニル基」、「置換されていてもよいベンゼン環」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい含窒素複素環」、「置換されていてもよい飽和炭素環」および「置換されていてもよい含窒素複素環」の「置換基」としては、以下の置換基Ａが挙げられる。
［置換基Ａ］
Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−１６アラルキル基、複素環基；
ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基（Ｃ_１−６アルキルオキシ基）、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルケニルオキシ基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニルオキシ基、Ｃ_６−１４アリールオキシ基、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ基、複素環オキシ基；
ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_２−６アルケニル−カルボニル基、Ｃ_２−６アルキニル−カルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル−カルボニル基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニル−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル基、複素環カルボニル基；
カルボキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_１−６アルキルオキシ）−カルボニル基、Ｃ_２−６アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ_２−６アルキニルオキシ−カルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ_３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニルオキシ−カルボニル基、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基；
Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ_２−６アルケニル−カルボニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニル−カルボニルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルケニル−カルボニルオキシ基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニル−カルボニルオキシ基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基；
スルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_２−６アルケニルスルファニル基、Ｃ_２−６アルキニルスルファニル基、Ｃ_３−８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ_３−８シクロアルケニルスルファニル基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニルスルファニル基、Ｃ_６−１４アリールスルファニル基、Ｃ_７−１６アラルキルスルファニル基、複素環スルファニル基；
スルフィノ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_２−６アルケニルスルフィニル基、Ｃ_２−６アルキニルスルフィニル基、Ｃ_３−８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ_３−８シクロアルケニルスルフィニル基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニルスルフィニル基、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル基、Ｃ_７−１６アラルキルスルフィニル基、複素環スルフィニル基；
スルホ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ_２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ_２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ_３−８シクロアルケニルスルホニル基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニルスルホニル基、Ｃ_６−１４アリールスルホニル基、Ｃ_７−１６アラルキルスルホニル基、複素環スルホニル基；
Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_２−６アルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ_２−６アルキニルスルホニルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ_４−８シクロアルカジエニルスルホニルオキシ基、Ｃ_６−１４アリールスルホニルオキシ基、Ｃ_７−１６アラルキルスルホニルオキシ基、複素環スルホニルオキシ基；
アミノ基、モノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_２−６アルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_２−６アルキニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_３−８シクロアルケニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_４−８シクロアルカジエニルアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ基、モノまたはジ−Ｃ_７−１６アラルキルアミノ基、モノまたはジ−複素環アミノ基；
カルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_２−６アルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_２−６アルキニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_３−８シクロアルキルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_３−８シクロアルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_４−８シクロアルカジエニルカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_６−１４アリールカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_７−１６アラルキルカルバモイル基、モノまたはジ−複素環カルバモイル基；
チオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_２−６アルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_２−６アルキニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_３−８シクロアルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_３−８シクロアルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_４−８シクロアルカジエニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_６−１４アリールチオカルバモイル基、モノまたはジ−Ｃ_７−１６アラルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−複素環チオカルバモイル基；
ハロゲン原子；
シアノ基；
ニトロ基；
オキソ基；
チオキソ基；
Ｃ_１−３アルレンジオキシ基；
等が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。上記の置換基は、置換基Ａでさらに置換されていてもよい。

【0046】

以下、式の各置換基について説明する。
ｎは１または２を示す。

【0047】

Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ_１−８アルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を示すか、あるいは、Ｒ^１とＲ^２とが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環を形成していてもよい。
好ましくは、Ｒ^１とＲ^２とが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環を形成する。
より好ましくは、Ｒ^１とＲ^２とが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびＣ_１−３アルレンジオキシ基から選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成する。

【0048】

Ａｒは、置換されていてもよいフェニル基を示す。
Ａｒは、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、臭素原子）、および
(2)(i)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、および
(ii)Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
Ａｒは、より好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されたＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されたフェニル基である。

【0049】

Ｒ^ａは、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ^ａは、好ましくは、置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。
Ｒ^ａは、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(2)Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(3)ニトロ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）である。
Ｒ^ａは、さらに好ましくは、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)Ｃ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）である。
Ｒ^ａは、さらにより好ましくは、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)Ｃ_１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル基である。

【0050】

Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、Ｎ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）を示す。
Ｙは、好ましくは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環（好ましくは、ジヒドロキナゾリン、１，１−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン）を形成する。）である。
Ｙは、さらに好ましくは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、オキソ基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合した５または６員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環（好ましくは、ジヒドロキナゾリン、１，１−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン）を形成する。）である。
Ｙは、さらにより好ましくは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、４−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン、または１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾチアジアジンを形成する。）である。
Ｙは、特に好ましくは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^ｂ（式中、Ｒ^ｂは、Ｎ＝ＣＮＨＲ^ａと一緒になって、１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾチアジアジンを形成する。）である。

【0051】

Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは独立して、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ^ｃとＲ^ｄとが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよい飽和炭素環を形成してもよく、Ｒ^ｄとＲ^ｆとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ^ｄとＲ^ｅとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ^ｅとＲ^ｆとが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよい。
好ましくは、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）、または置換されていてもよい縮合芳香族複素環基（好ましくは、キノリル）であり、
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは独立して、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）であるか、あるいは、
Ｒ^ｃとＲ^ｄとが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）を形成し、
Ｒ^ｄとＲ^ｆとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピペリジン）を形成し、
Ｒ^ｄとＲ^ｅとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピペリジン）を形成し、
Ｒ^ｅとＲ^ｆとが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン）を形成する。
より好ましくは、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、Ｃ_６−１０アリール基（好ましくは、フェニル）、またはＣ_１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよい縮合芳香族複素環基（好ましくは、キノリル）であり、
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは独立して
(1)ヒドロキシ基、および
(2)Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）であるか、あるいは、
Ｒ^ｃとＲ^ｄとが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、Ｃ_３−１０シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）を形成し、
Ｒ^ｄとＲ^ｆとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、エチル）で置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピペリジン）を形成し、
Ｒ^ｄとＲ^ｅとが結合しているＣＨ−Ｎと一緒になって、Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、エチル）で置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピペリジン）を形成し、
Ｒ^ｅとＲ^ｆとが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン）を形成する。
特に好ましくは、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは独立して、Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり、かつ、
Ｒ^ｃとＲ^ｄとが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、Ｃ_３−１０シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサン）を形成する。

【0052】

Ａｒ^ａは、２位がＣＨ_２−ＮＲ^４Ｒ^５で置換されたフェニル基を示す。
Ｒ^４およびＲ^５は独立して、Ｃ_１−８アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ^４とＲ^５とが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい飽和含窒素複素環を形成してもよい。
Ｒ^４およびＲ^５は、好ましくは、独立して、Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル、イソプロピル）であるか、あるいはＲ^４とＲ^５とが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピペリジン）を形成する。
Ｒ^４およびＲ^５は、より好ましくは、独立して、Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）である。
Ａｒ^ａは、好ましくは、２位がＣＨ_２−ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル、イソプロピル）であるか、あるいはＲ^４とＲ^５とが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい４〜８員の飽和含窒素複素環（好ましくは、ピペリジン）を形成する。）で置換されたフェニル基である。
Ａｒ^ａは、より好ましくは、２位がＣＨ_２−ＮＲ^４Ｒ^５（式中、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、イソプロピル）である。）で置換されたフェニル基である。

【0053】

本発明の製造方法では、化合物（１）を、化合物（３）および水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物の存在下、化合物（２）に転換する（分子内マイケル付加反応）。

【0054】

「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物」中の水素結合供与部位は特に制限はないが、例えば、

【0055】

【化9】

【0056】

（式中の各記号は前記と同義である。）で表される部分構造が挙げられる。

【0057】

好適な部分構造としては、

【0058】

【化10】

【0059】

等が挙げられる。なかでも、収率の点から、

【0060】

【化11】

【0061】

が好ましい。

【0062】

好適な「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物」としては、化合物（４）が挙げられる。その具体例としては、

【0063】

【化12】

【0064】

等が挙げられる。なかでも、収率の点から、

【0065】

【化13】

【0066】

が好ましい。

【0067】

上記の「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物」が不斉触媒であると、化合物（２）は光学活性化合物として得られる。

【0068】

このような光学活性な「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物」の具体例としては、

【0069】

【化14】

【0070】

等が挙げられる。なかでも、収率の点から、

【0071】

【化15】

【0072】

が好ましい。
例えば、不斉触媒として、

【0073】

【化16】

【0074】

を使用した場合、Ｓ体の化合物（２）、即ち、

【0075】

【化17】

【0076】

が得られる。

【0077】

分子内マイケル付加反応において、上記３級アミン化合物の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（１）に対して、通常１〜５０モル％、好ましくは５〜３０モル％である。

【0078】

化合物（３）としては、例えば、

【0079】

【化18】

【0080】

のボロン酸触媒等が挙げられる。なかでも、収率の点から、

【0081】

【化19】

【0082】

が好ましい。
化合物（３）の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（１）に対して、通常１〜５０モル％、好ましくは５〜３０モル％である。

【0083】

分子内マイケル付加反応は、必要により、モレキュラーシーブ、酸化アルミニウム、シリカゲル等の添加剤の存在下で行ってもよい。
添加剤の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（１）に対して、通常１０〜１０００重量％、好ましくは１００〜７００重量％である。

【0084】

分子内マイケル付加反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。当該反応で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；アミド溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、化合物（１）の種類にもよるが、反応性・選択性の点から、ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒が好ましく、特にジクロロエタン、メチルtert-ブチルエーテル、四塩化炭素及びそれらの混合物が好ましい。
分子内マイケル付加反応は、通常、化合物（１）、化合物（３）、上記３級アミン化合物および溶媒を混合する方法により行われる。
分子内マイケル付加反応は、化合物（１）、化合物（３）および上記３級アミン化合物の種類にもよるが、好ましくは−２０〜６０℃の範囲内、より好ましくは０〜３０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、化合物（１）、化合物（３）および上記３級アミン化合物の種類、および反応温度にもよるが、好ましくは０．５〜１３０時間、より好ましくは１０〜１２０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。

【0085】

分子内マイケル付加反応は化合物（３ａ）の存在下で行うこともできる。即ち、化合物（１）を、化合物（３ａ）の存在下、化合物（２）に転換する。

【0086】

化合物（３ａ）としては、例えば、

【0087】

【化20】

【0088】

等が挙げられる。なかでも、収率の点から、

【0089】

【化21】

【0090】

が好ましい。
化合物（３ａ）の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（１）に対して、通常１〜５０モル％、好ましくは５〜２０モル％である。

【0091】

分子内マイケル付加反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。当該反応で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；アミド溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、化合物（１）の種類にもよるが、反応性・選択性の点から、ハロゲン化炭化水素溶媒、ニトリル溶媒が好ましく、ジクロロエタン、アセトニトリルがより好ましく、特にアセトニトリルが好ましい。
分子内マイケル付加反応は、通常、化合物（１）、化合物（３ａ）および溶媒を混合する方法により行われる。
分子内マイケル付加反応は、化合物（１）および化合物（３ａ）の種類にもよるが、好ましくは１０〜１３０℃の範囲内、より好ましくは１０〜１２０℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、化合物（１）および化合物（３ａ）の種類、および反応温度にもよるが、好ましくは０．５〜７２時間、より好ましくは１〜３０時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。

【0092】

分子内マイケル付加反応の原料として使用する化合物（１）は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の方法により製造してもよい。

【0093】

Ｒ^１とＲ^２とが結合しているＣＨ−ＣＨと一緒になって、置換されていてもよいベンゼン環を形成する化合物は、以下の方法により製造できる（化合物（１ａ））。

【0094】

【化22】

【0095】

（式中の各記号は前記と同義である。）

【0096】

また、化合物（１ａ）は以下の方法により製造することもできる。

【0097】

【化23】

【0098】

（式中の各記号は前記と同義である。）
化合物（３）および化合物（３ａ）は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の方法により製造してもよい。

【0099】

このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物（２）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物（２）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことより行うことができる。

【0100】

このような分子内マイケル付加反応によれば、化合物（２）を５０％以上の収率で得ることができる。また、光学活性な「水素結合供与部位を分子内に有する３級アミン化合物」を不斉触媒として使用することにより、光学活性な化合物（２）を得ることができる。

【実施例】

【0101】

以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特段の断りがない限り、全ての非水系の反応は、アルゴン雰囲気下、乾燥ガラス容器で行った。溶媒と原料は市販品を精製することなく使用した。カラムクロマトグラフィーはCicaシリカゲル60(230-400 mesh)またはFuji Silysiaシリカゲル(NH, 100-200 mesh)で行い、ゲル浸透クロマトグラフィーはLC-9201で行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーはCicaシリカゲル60(spherical/40-100μm)で行った。反応とクロマトグラフィーフラクションはプレコートシリカゲルプレート(Merck Silica Gel 60 F₂₅₄)を用いて分析した。全ての融点は、BUCHI M-565融点測定装置で測定し、補正はしなかった。IRスペクトルはJASCO FT/IR-4100で測定した。特段の断りがない限り、NMRスペクトルはCDCl₃で測定した。¹H NMR (500 or 400 MHz)スペクトルは、JEOL ECP-500またはECS-400スペクトルメーターで測定し、化学シフトは内部標準としてTMS(CDCl₃中)に対するδ (ppm)で記録した。¹³C NMR (126 or 100 MHz) スペクトルもまた、JEOL ECP-500またはECS-400スペクトルメーターで測定し、残存するCHCl₃シグナルを参照した。¹H NMR多重度は次のように報告した: br = broad; m = multiplet; s = singlet; d = doublet; t = triplet; q = quartet; sep = septet。低分解能質量スペクトルは、JMS-HX/HX 110AまたはMS700質量スペクトルメーターで測定した。高分解能質量スペクトルは、JMS-HX/MS700 (FAB)またはESIを装着したShimazu LCMS-IT-TOFで測定した。旋光度は、1cm路長のJASCO P-2200旋光計で測定した。濃度は100 mLに対するグラムとした。[α]_D 値は、10^−１ deg cm²/gで測定した。エナンチオマー過剰率は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析で決定した。特段の断りがない限り、全ての原料および溶媒はTokyo Kasei Co.、Aldrich Inc.及び他の業者から入手し、精製せずに使用した。入手できない基質は、以下に示すように、文献の方法に従って調製した。

【0102】

参考例１
（Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンタ−２−エン酸

【0103】

【化24】

【0104】

クロマン−２−オール（７３０ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２．８９ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３６７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を加え、１時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンタ−２−エノエート（９１８ｍｇ，７６％，無色油状物）を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.14-7.06 (m, 2H), 6.94 (dt, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃) δ: 166.3, 153.5, 147.4, 130.2, 127.4, 127.3, 123.3, 120.9, 115.2, 80.2, 32.2, 28.8, 28.2 ppm; IR (ATR): 3398, 3018, 2981, 1688 cm^-1; HRMS (ESI): calcd. for C₁₅H₂₀O₃Na [M+Na]⁺271.1305, found 271.1306.

【0105】

上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンタ−２−エノエート（９１８ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下した。２．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、溶媒を４０℃で留去して、残存するＴＦＡを除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、（Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンタ−２−エン酸（７１１ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。：ｍｐ１１６-１１７℃（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
¹H NMR (acetone-d₆) δ: 10.46 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 5.83 (dt, J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H) ppm; ¹³C NMR (acetone-d₆) δ: 167.4, 155.9, 149.9, 130.9, 128.1, 122.3, 120.4, 115.9, 32.9, 29.6, 29.3 ppm; IR (ATR):3331, 2945, 2861, 1667, 1626 cm^-1; HRMS (ESI): calcd. for C₁₁H₁₂O₃Na [M+Na]⁺ 215.0679, found 215.0671.
参考例２
（Ｅ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタ−２−エン酸

【0106】

【化25】

【0107】

２−アリルフェノール（０．２６ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（０．７３ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６．７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ ２^ｎｄ触媒（３４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を４０℃まで加温した。１９時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：１→４：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタ−２−エノエート（４３０ｍｇ，９２％）を得た。白色固体；ｍｐ６４-６６℃（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.15-7.07 (m, 2H), 7.04 (dt, J = 15.7, 6.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.73 (dt, J = 15.7, 1.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.50 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm; ¹³C NMR (CDCl₃) δ: 166.8, 154.0, 146.3, 130.6, 128.0, 124.3, 123.4, 120.6, 115.4, 80.6, 33.1, 28.1 ppm; IR (ATR): 3308, 2986, 1676, 1641 cm^-1; HRMS (ESI): calcd. for C₁₄H₁₈O₃Na [M+Na]⁺ 257.1148, found 257.1143.

【0108】

上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタ−２−エノエート（８３０ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、撹拌下、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で滴下した。１時間撹拌後、反応混合物を室温に戻し、さらに４時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、４０℃で溶媒留去して、残留するＴＦＡを除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製して、（Ｅ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタ−２−エン酸（６１２ｍｇ，９７％）を得た。白色固体；ｍｐ１０７-１０８℃（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
¹H NMR (acetone-d₆) δ: 7.15-7.04 (m, 3H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.75 (m, 1H), 5.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.55 (d, J= 6.9 Hz, 2H) ppm; ¹³C NMR (acetone-d₆) δ: 167.5, 155.9, 148.5, 131.1, 128.7, 125.4, 122.4, 120.6, 116.0, 33.4 ppm; IR (ATR): 3403, 2981, 2922, 1671, 1638 cm^-1; HRMS (ESI): calcd. for C₁₀H₉O₃ [M-H]^-177.0557, found 177.0550.

【0109】

以下の実施例で使用するボロン酸触媒およびアミン触媒を以下に示す。

【0110】

【化26】

【0111】

【化27】

【0112】

実施例１

【0113】

【化28】

【0114】

参考例１で得られた化合物（１）（１９．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の表１に示す溶媒（１ｍＬ）の溶液に、ボロン酸触媒（３ａ）（５．２ｍｇ，２０ｍｏｌ％、０．０２ｍｍｏｌ）、アミン触媒（４ａ−４ｅ）（２０ｍｏｌ％、０．０２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（１００ｍｇ）を室温で加えた。混合物を表１に示す時間撹拌した後、減圧濃縮した。収率は^１Ｈ−ＮＭＲにより求めた。エナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、化合物（２）をＴＭＳＣＨＮ_２で処理してメチルエステル化を行った後に測定した。その結果を表１に示す。

【0115】

【表1】

【0116】

【化29】

【0117】

（Ｓ）−２−（クロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 89-90℃(MeCN);
[α]²⁶_D +74.0 (c 1.56, CHCl₃, for 93% ee);
¹H NMR (acetone-d₆) δ: 7.06-7.00 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H) ppm;
¹³C NMR (acetone-d₆) δ: 171.9, 155.5, 130.4, 127.9, 122.7, 120.9, 117.3, 73.5, 40.7, 27.7, 25.1 ppm;
IR (ATR): 3040, 2927, 1696 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₁H₁₂NO₃Na [M+Na]⁺ 215.0679, found 215.0675;
HPLC [Chiralpak OJ-3, ヘキサン/2-propanol = 98/2, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 10.0 min (minor) 11.4 min].

【0118】

実施例２

【0119】

【化30】

【0120】

参考例１〜２と同様の方法により合成した化合物（１）（０．１ｍｍｏｌ）の表２に示す溶媒（１ｍＬ）の溶液に、ボロン酸触媒（３ａ）（５．２ｍｇ，２０ｍｏｌ％、０．０２ｍｍｏｌ）、アミン触媒（４ｅ）（６．４ｍｇ，２０ｍｏｌ％、０．０２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（１００ｍｇ）を表２に示す温度で加えた。混合物を表２に示す時間撹拌した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（２）を得た。エナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、化合物（２）をＴＭＳＣＨＮ_２で処理してメチルエステル化を行った後に測定した。その結果を表２に示す。

【0121】

【表2】

【0122】

【化31】

【0123】

（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 83-84℃(MeCN);
[α]²⁶_D +36.8 (c 0.69, CHCl₃, for 84% ee);
¹H NMR (acetone-d₆) δ: 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H) ppm;
¹³C NMR (acetone-d₆) δ: 171.8, 160.1, 128.7, 127.6, 125.9, 121.2, 109.9, 80.0, 40.9, 35.8 ppm;
IR (ATR): 3049, 2962, 2923, 2856, 1703 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₀H₁₀O₃Na [M+Na]⁺ 201.0522, found 201.0520;
HPLC [Chiralpak IB, ヘキサン/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 6.2 min (minor) 6.8 min].

【0124】

【化32】

【0125】

（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 132-133℃(MeCN);
[α]²⁶_D +43.5 (c 1.2, CHCl₃, for 78% ee);
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.27 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.22-5.16 (1H, m), 3.45-3.41 (1H, m), 2.95-2.92 (2H, m), 2.76-2.73 (1H, m) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 175.7, 158.0, 131.0, 128.4, 127.9, 112.5, 111.1, 78.9, 40.2, 35.1 ppm;
IR (ATR): 2922, 1704 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₀H₈BrO₃[M-H]^- 254.9662, found 254.9658.;
HPLC [Chiralpak IC, ヘキサン/2-propanol = 98/2, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 8.6 min (minor) 9.9 min].

【0126】

【化33】

【0127】

（Ｓ）−２−（６−ブロモクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 138-139℃(MeCN);
[α]²⁶_D +77.5 (c 0.98, CHCl₃, for 94% ee);
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.18-7.16 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.47-4.43 (1H, m), 2.89-2.83 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 11.7, 8.3 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 15.8, 5.7 Hz), 2.11-2.09 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 176.3, 153.3, 132.0, 130.2, 123.6, 118.6, 112.4, 72.1 40.1, 26.2, 24.2 ppm;
IR (ATR): 2924, 1711 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₁H₁₀BrO₃[M-H]^- 268.9819, found 268.9814;
HPLC [Chiralpak IA, ヘキサン/2-propanol = 99/1, 0.2 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 43.2 min (minor) 47.1 min].

【0128】

【化34】

【0129】

（Ｓ）−２−（６−メチルクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 120-121℃(MeCN);
[α]²⁶_D +58.9 (c 0.58, CHCl₃, for 93% ee);
¹H NMR (CDCl₃) δ: 6.89 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.86 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.45-4.42 (1H, m), 2.88-2.83 (2H, m), 2.74-2.71 (1H, m), 2.68-2.65 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.11-2.08 (1H, m), 1.82-1.80 (1H, m) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 176.5, 151.9, 129.8, 129.7, 127.9, 121.1, 116.6, 71.9, 40.3, 27.2, 24.3, 20.5 ppm;
IR (ATR): 2924, 1713 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₂H₁₃O₃[M-H]^- 205.0870, found 205.0870;
HPLC [Chiralpak IC, ヘキサン/2-propanol = 98/2, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 10.6 min (minor) 11.8 min].

【0130】

【化35】

【0131】

（Ｓ）−２−（６−メトキシクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 108-109℃(MeCN);
[α]²⁵_D +76.1 (c 0.74, CHCl₃, for 93% ee);
¹H NMR (CDCl₃) δ: 6.74 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.44-4.40 (1H, m), 3.74 (3H, s), 2.89-2.81 (2H, m), 2.77-2.72 (1H, m), 2.69-2.64 (1H, m), 2.12-2.07 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 176.5, 153.4, 148.3, 122.0, 117.4, 113.9, 113.3, 71.8, 55.7, 40.2, 27.1, 24.6 ppm;
IR (ATR): 2933, 1713 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₂H₁₃O₄[M-H]^- 221.0819, found 221.08221;
HPLC [Chiralpak IC, ヘキサン/2-propanol = 98/2, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 10.6 min (minor) 11.8 min].

【0132】

【化36】

【0133】

（Ｓ）−２−（７−メトキシクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 62-64℃;
[α]²⁵_D +89.2 (c 0.89, CHCl₃, for 96% ee);
¹H NMR (CDCl₃) δ: 6.94 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.49-4.45 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.86-2.79 (2H, m), 2.73-2.65 (2H, m), 2.11-2.07 (1H, m), 1.82-1.78 (1H, m) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 176.3, 159.0, 154.9, 129.9, 113.5, 107.6, 101.4, 72.1, 55.3, 40.2, 27.2, 23.6 ppm;
IR (ATR): 2932, 1711 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₂H₁₃O₄[M-H]^- 221.0819, found 221.0815;
HPLC [Chiralpak OJ-3, ヘキサン/2-propanol = 98/2, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 17.5 min (minor) 19.7 min].

【0134】

実施例３

【0135】

【化37】

【0136】

参考例１と同様の方法により合成した化合物（１）（２３．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ／ＣＣｌ_４（１：２，１ｍＬ）の溶液に、ボロン酸触媒（３ａ）（５．２ｍｇ，２０ｍｏｌ％、０．０２ｍｍｏｌ）、アミン触媒（４ｅ）（６．４ｍｇ，２０ｍｏｌ％、０．０２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（１００ｍｇ）を室温で加えた。混合物を２４時間撹拌した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物（２）を得た。エナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、化合物（２）をＴＭＳＣＨＮ_２で処理してメチルエステル化を行った後に測定した。収率は９４％、エナンチオマー過剰率は９４％ｅｅであった。

【0137】

（Ｓ）−２−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロマン−６−イル）酢酸
白色固体; mp 122-124℃(MeCN);
[α]²⁶_D+59.0 (c 0.40, CHCl₃, for 94% ee);
¹H NMR (CDCl₃) δ: 6.49 (1H, s), 6.36 (1H, s), 5.86 (2H, s), 4.43-4.37 (1H, m), 2.83-2.80 (2H, m), 2.67-2.63 (2H, m), 2.07-2.05 (1H, m), 1.80-1.75 (1H, m) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 176.4, 148.7, 146.4, 141.5, 112.8, 108.1, 100.8, 98.7, 71.9, 40.2, 27.1, 24.3 ppm;
IR (ATR): 3251, 2925, 1715 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₂H₁₂O₅Na [M+Na]⁺259.0577, found 259.0567;
HPLC [Chiralpak IC, ヘキサン/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 10.9 min (minor) 12.7 min].

【0138】

実施例４

【0139】

【化38】

【0140】

参考例１〜２と同様の方法により合成した化合物（１）（０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）の溶液に、ボロン酸触媒（３ｂ）（２．４ｍｇ，１０ｍｏｌ％、０．０１ｍｍｏｌ）を表３に示す温度で加えた。混合物を表３に示す時間撹拌した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（２）を得た。その結果を表３に示す。

【0141】

【表3】

【0142】

【化39】

【0143】

２−（２，３−ジヒドロベンゾヒドロフラン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 83-84℃(MeCN);
¹H NMR (acetone-d₆) δ: 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H) ppm;
¹³C NMR (acetone-d₆) δ: 171.8, 160.1, 128.7, 127.6, 125.9, 121.2, 109.9, 80.0, 40.9, 35.8 ppm;
IR (ATR): 3049, 2962, 2923, 2856, 1703 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₀H₁₀O₃Na [M+Na]⁺ 201.0522, found 201.0520;

【0144】

【化40】

【0145】

２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾヒドロフラン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 132-133℃(MeCN);
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.27 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.22-5.16 (1H, m), 3.45-3.41 (1H, m), 2.95-2.92 (2H, m), 2.76-2.73 (1H, m) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 175.7, 158.0, 131.0, 128.4, 127.9, 112.5, 111.1, 78.9, 40.2, 35.1 ppm;
IR (ATR): 2922, 1704 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₀H₈BrO₃ [M-H]^- 254.9662, found 254.9658.;

【0146】

【化41】

【0147】

２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾヒドロフラン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 102-103℃(MeCN);
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 5.28-5.21 (1H, m), 3.57-3.54 (1H, m), 3.09-3.02 (2H, m), 2.80-2.77 (1H, m) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 176.0、156.2、131.3, 127.4, 124.0, 122.1, 102.7, 78.8, 40.2, 36.2 ppm;
IR (ATR): 2922, 1704 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₀H₈BrO₃ [M-H]^- 254.9662, found 254.9662.

【0148】

【化42】

【0149】

２−（クロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 89-90℃(MeCN);
¹H NMR (acetone-d₆) δ: 7.06-7.00 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H) ppm;
¹³C NMR (acetone-d₆) δ: 171.9, 155.5, 130.4, 127.9, 122.7, 120.9, 117.3, 73.5, 40.7, 27.7, 25.1 ppm;
IR (ATR): 3040, 2927, 1696 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₁H₁₂NO₃Na [M+Na]⁺ 215.0679, found 215.0675;

【0150】

【化43】

【0151】

２−（６−ブロモクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 138-139℃(MeCN);
¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.18-7.16 (2H, m), 6.69 (1H, d, J= 9.2 Hz), 4.47-4.43 (1H, m), 2.89-2.83 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 11.7, 8.3 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 15.8, 5.7 Hz), 2.11-2.09 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 176.3, 153.3, 132.0, 130.2, 123.6, 118.6, 112.4, 72.1 40.1, 26.2, 24.2 ppm;
IR (ATR): 2924, 1711 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₁H₁₀BrO₃[M-H]^- 268.9819, found 268.9814;

【0152】

【化44】

【0153】

２−（６−メチルクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 120-121℃(MeCN);
¹H NMR (CDCl₃) δ: 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.86 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.45-4.42 (1H, m), 2.88-2.83 (2H, m), 2.74-2.71 (1H, m), 2.68-2.65 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.11-2.08 (1H, m), 1.82-1.80 (1H, m) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 176.5, 151.9, 129.8, 127.9, 121.1, 116.6, 71.9, 40.3, 27.2, 24.3, 20.5 ppm;
IR (ATR): 2924, 1713 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₂H₁₃O₃[M-H]^- 205.0870, found 205.0870;

【0154】

【化45】

【0155】

２−（６−メトキシクロマン−２−イル）酢酸
白色固体; mp 108-109℃(MeCN);
¹H NMR (CDCl₃) δ: 6.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.44-4.40 (1H, m), 3.74 (3H, s), 2.89-2.81 (2H, m), 2.77-2.72 (1H, m), 2.69-2.64 (1H, m), 2.12-2.07 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 176.5, 153.4, 148.3, 122.0, 117.4, 113.9, 113.3, 71.8, 55.7, 40.2, 27.1, 24.6 ppm;
IR (ATR): 2933, 1713 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₂H₁₃O₄[M-H]^- 221.0819, found 221.08221;

【0156】

【化46】

２−（７−メトキシクロマン−２−イル）酢酸

【0157】

白色固体; mp 62-64℃;
¹H NMR (CDCl₃) δ: 6.94 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.49-4.45 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.86-2.79 (2H, m), 2.73-2.65 (2H, m), 2.11-2.07 (1H, m), 1.82-1.78 (1H, m) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ: 176.3, 159.0, 154.9, 129.9, 113.5, 107.6, 101.4, 72.1, 55.3, 40.2, 27.2, 23.6 ppm;
IR (ATR): 2932, 1711 cm^-1;
HRMS (ESI): calcd. for C₁₂H₁₃O₄ [M-H]^- 221.0819, found 221.0815;

【0158】

本発明によれば、α−ヘテロシクリル酢酸化合物を収率よく製造できるので、peripentonine Cやraxofelast等の医薬、農薬等の合成に非常に有用である。