特許 6294953 Ｐ２Ｘ７調節物質

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6294953

(24)【登録日】2018年2月23日

(45)【発行日】2018年3月14日

(54)【発明の名称】Ｐ２Ｘ７調節物質

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20180305BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20180305BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20180305BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 118Z

   C07D471/04CSP

   A61K31/519

   A61P43/00 111

   A61P19/02

   A61P17/06

   A61P31/04

   A61P37/08

   A61P11/06

   A61P11/00

   A61P11/02

   A61P25/00

   A61P25/04

   A61P29/00

   A61P3/10

   A61P25/24

   A61P25/22

   A61P25/28

   A61P25/20

   A61P25/16

   A61P25/18

   A61P25/14

   A61P9/00

   A61P3/00

   A61P1/00

   A61P15/00

   A61P7/02

   A61P1/04

   A61P9/12

   A61P13/02

   A61P13/12

   A61P19/10

   A61P27/06

   A61P21/02

   A61P35/00

   A61P31/06

   A61P25/06

【請求項の数】25

【全頁数】186

(21)【出願番号】特願2016-502463(P2016-502463)

(86)(22)【出願日】2014年3月14日

(65)【公表番号】特表2016-513700(P2016-513700A)

(43)【公表日】2016年5月16日

(86)【国際出願番号】US2014027505

(87)【国際公開番号】WO2014152589

(87)【国際公開日】20140925

【審査請求日】2016年12月9日

(31)【優先権主張番号】61/785,530

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】アルカザール ヴァーカ，マニュエル ジーザス

(72)【発明者】

【氏名】アンドレス ギル，ホセ イグナシオ

(72)【発明者】

【氏名】レタヴィク，マイケル エー．

(72)【発明者】

【氏名】ルドルフ，ダール エー．

(72)【発明者】

【氏名】シャーマン，ブロック ティー．

(72)【発明者】

【氏名】ステーン，ブライス エム．

(72)【発明者】

【氏名】ジフ，ジェニー エム．

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０２７５０５２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５２５３５１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

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式中、
Ｒ²はそれぞれ、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ペルハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₃シクロアルキル、任意にフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ_４アルキル、−ＮＨ₂、及び−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群より独立して選択され、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣＨ₃であり、
Ｒ¹は、以下からなる群より独立して選択され、

【化2】

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Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又は任意にフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃又は任意にフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ_４アルキルであり、並びに
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

ｎが２である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

１つのＲ²置換基がオルト位に存在する、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

１つのＲ²置換基がメタ位に存在する、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

ｎが２であり、１つのＲ²置換基がオルト位に存在し、他のＲ²置換基がメタ位に存在する、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

ｎが２であり、１つのＲ²置換基がオルト位に存在し、他のＲ²置換基がパラ位に存在する、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣＦ₃であって、メタ位に存在する、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣｌであって、メタ位に存在する、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣｌであって、パラ位に存在する、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＦであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣｌであって、パラ位に存在する、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

Ｒ¹が、以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩：

【化3】

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【請求項12】

Ｒ¹が、以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩：

【化4】

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【請求項13】

Ｒ¹が、以下である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩：

【化5】

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【請求項14】

Ｒ^f及びＲ^gがＨであり、Ｒ¹が以下である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩：

【化6】

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【請求項15】

Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^f、及びＲ^gがＨであり、ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣｌであって、メタ位に存在し、Ｒ¹が以下である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩：

【化7】

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【請求項16】

Ｙ、Ｚ、Ｒ^f及びＲ^gがＨであり、ＸがＣＨ₃であり、ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣＦ₃であって、メタ位に存在し、 Ｒ¹が以下である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩：

【化8】

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【請求項17】

Ｚ、Ｒ^f、及びＲ^gがＨであり、Ｘ及びＹがＣＨ₃であり、ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣＦ₃であって、メタ位に存在し、Ｒ¹が以下である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩：

【化9】

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【請求項18】

Ｚ、Ｒ^f、及びＲ^gがＨであり、Ｘ及びＹがＣＨ₃であり、ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣｌであって、パラ位に存在し、Ｒ¹が以下である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩：

【化10】

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【請求項19】

Ｚ、Ｒ^f、及びＲ^gがＨであり、Ｘ及びＹがＣＨ₃であり、ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＦであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣｌであって、パラ位に存在し、Ｒ¹が以下である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩：

【化11】

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【請求項20】

以下からなる群より選択される化合物：
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）−３−メチルベンゾニトリル；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル）］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾルー４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル）］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジメチルフェニル）カルボニル）］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル）］−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）カルボニル−４−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
（４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル）］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−２−メチル−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル｝−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１，３−チアゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１，３−チアゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−イソキサゾル−４−イル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−メチル−７−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−シクロプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
（６Ｒ）−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
（６Ｓ）−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
３−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）−２−メチルベンゾニトリル；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−アミノ−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロー３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（Ｒ）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（Ｒ）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，４−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，５−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，４−ジフルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２−エチル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジメチルフェニル）メタノン；
（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジメチルフェニル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（フェニル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，８Ｓ）−２，６，８−トリメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
（Ｒ^*）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ^*）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ^*）−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ^*）−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノン；
及び（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（５−メトキシピリジン−３−イル）メタノン；
又はその製薬学的に許容可能な塩。

【請求項21】

医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：

【化12】

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式中、
Ｒ²はそれぞれ、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ペルハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₃シクロアルキル、任意にフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ_４アルキル、−ＮＨ₂、及び−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群より独立して選択され、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣＨ₃であり、
Ｒ¹は、以下からなる群より独立して選択され、

【化13】

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Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又は任意にフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃又は任意にフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ_４アルキルであり、並びに
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩の治療的有効量；並びに
（ｂ）少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤
を含む、医薬組成物。

【請求項22】

請求項２０に記載の少なくとも１つの化合物又はその製薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項23】

Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患している又は前記疾患、障害、又は医学的状態を有すると診断された対象を治療するのに用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ²はそれぞれ、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ペルハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₃シクロアルキル、任意にフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ_４アルキル、−ＮＨ₂、及び−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群より独立して選択され、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣＨ₃であり、
Ｒ¹は、以下からなる群より独立して選択され、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又は任意にフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又は任意にフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ_４アルキルであり、
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物又はその製薬学的に許容可能な塩の治療的有効量
を含む、医薬組成物。

【請求項24】

疾患、障害、又は医学的状態が、以下からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物：
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、敗血症性ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏、神経系及び神経免疫系の疾患、神経因性疼痛の慢性及び急性の疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛、オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、線維筋痛症、中枢神経系の神経炎症を伴う及び伴わない疾患、気分障害、大うつ病、大うつ病障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、自閉症、脊髄損傷及び脳虚血／脳外傷、ストレス関連障害、循環器、代謝系、消化器、及び尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸症候群、過敏性腸疾患、クローン病、虚血性心疾患、虚血、高血圧、心血管疾患、心筋梗塞、下位尿路機能障害、例えば、失禁、下位尿路症候群、多発性嚢胞腎、糸球体腎炎、骨格障害、骨粗鬆症、大理石骨病；並びに緑内障、間質性膀胱炎、咳、尿管閉塞、敗血症、筋萎縮性側索硬化症、シャガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、及び片頭痛。

【請求項25】

前記疾患、障害又は医学的状態が、治療抵抗性うつ病である、請求項２４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年３月１４日出願の米国特許出願第６１／７８５，５３０号に基づく優先権を主張するものである。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、Ｐ２Ｘ７調節特性を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製する化学プロセス、及び動物、特にヒトにおけるＰ２Ｘ７受容体活性に関連する疾患の治療におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｐ２Ｘ７受容体は、リガンドによって開くイオンチャンネルであり、多様な細胞タイプに存在し、主に炎症プロセス及び／又は免疫プロセスに関係することが知られている細胞タイプ、具体的にマクロファージ及び末梢血中の単球に、並びに主にＣＮＳのグリア細胞（小膠細胞及び星状細胞）に存在する。（Ｄｕａｎ ａｎｄ Ｎｅａｒｙ，Ｇｌｉａ ２００６，５４，７３８〜７４６；Ｓｋａｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ ２００９，２４，３３７〜３４５；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ａｎｄ Ｎｏｒｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９，７１，３３３〜３５９）。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化によって、炎症促進性サイトカインであるＩＬ−１β及びＩＬ−１８の放出（Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ．ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１１，４４，４５６〜４６４）、巨細胞（マクロファージ及び／又は小膠細胞）の形成、脱顆粒（肥満細胞）、並びにＬ−セレクチンの遊離（Ｆｅｒｒａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１７６，３８７７〜３８８３；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ａｎｄ Ｎｏｒｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９，７１，３３３〜３５９）が起こる。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞（ケラチノサイト、唾液腺腺房細胞（耳下腺細胞））、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、及び腎メサンギウム細胞にも存在する。

【0004】

神経系におけるＰ２Ｘ７の重要性は、Ｐ２Ｘ７ノックアウトマウスを用いた実験に主に由来する。これらのマウスは、アジュバント誘発炎症性疼痛及び部分的神経結紮誘発神経痛がいずれも発生せず、保護されたことから、疼痛の発生及び維持におけるＰ２Ｘ７の役割を証明している（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ ２００５，１１４，３８６〜３９６）。加えて、Ｐ２Ｘ７ノックアウトマウスはまた、強制水泳及びテールサスペンション試験での不動性の減少に基づく抗うつ表現型を示す（Ｂａｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００９，１９８，８３〜９０）。その上、Ｐ２Ｘ７経路は、ヒトにおける気分障害の促進に関連している炎症促進性サイトカインＩＬ−１βの放出に関連する（Ｄａｎｔｚｅｒ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２００９，２９，２４７〜２６４；Ｃａｐｕｒｏｎ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１１，１３０，２２６〜２３８）。加えて、マウスのアルツハイマー病モデルにおいて、Ｐ２Ｘ７は、アミロイド斑周囲でアップレギュレートされており、そのような病態におけるこの標的の役割も同様に示している（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，１３３０９〜１３３１７）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

Ｐ２Ｘ７の臨床上の重要性を考慮して、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節する化合物を同定することは、新規治療物質の開発における魅力的な道筋を表す。そのような化合物を本明細書において提供する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、参照により本明細書に組み入れられる、本明細書に添付の独立及び従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的かつ好ましい実施形態を対象とする。本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：

【0007】

【化1】

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式中、
Ｒ²はそれぞれ、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ペルハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₃シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ₂、及び−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群より独立して選択され、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣＨ₃であり、
Ｒ¹は、以下からなる群より独立して選択され、

【0008】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃又はペルフルオロアルキルであり、並びに
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩に関する。

【0009】

本発明の別の態様は、式（Ｉａ）の化合物：

【0010】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ²は、Ｈ、ハロ、Ｃ_1〜3アルキル、又はペルハロアルキルであり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ₂、又は−Ｎ（Ｃ_1〜3アルキル）₂であり、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣ_1〜3アルキルであり、
Ｒ¹は、以下からなる群より選択され；

【0011】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ又はＣ_1〜3アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ_1〜3アルキル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はペルフルオロアルキルであり、並びに
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩に関する。

【0012】

式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容能な塩、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物により、更なる実施形態が提供される。

【0013】

特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、以下の詳細な説明に記述又は例示される種より選択される化合物である。

【0014】

更なる態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の製薬学的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物の治療的有効量を含む、医薬組成物に関する。

【0015】

本発明による医薬組成物は、１つ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を更に含み得る。

【0016】

別の態様では、本発明の化学的実施形態は、Ｘ２Ｐ７受容体調節因子として有用である。したがって、本発明はＰ２Ｘ７受容体活性を調節するための方法であって、このような受容体が対象に存在するとき、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択される少なくとも１つの化合物の治療的有効量に対してＰ２Ｘ７受容体を曝露することを含む、方法を目的とする。

【0017】

別の態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態に罹患している、又はそれと診断される対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物から選択される、少なくとも１つの化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法を目的とする。治療方法の更なる実施形態が、「発明を実施するための形態」に開示される。

【0018】

別の態様では、代謝研究（好ましくは¹⁴Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば、²Ｈ又は³Ｈを用いて）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくは造影技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］、又は患者の放射線治療において同位体標識化合物を試験する方法が開示される。例えば、¹⁸Ｆ又は¹¹Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に好適であり得る。

【0019】

本発明の１つの目的は、通常の方法及び／又は従来の技術が有する欠点のうちの少なくとも１つを克服若しくは軽減するか、又はそれの有用な代替を提供することにある。

【0020】

以下の詳細な説明から及び本発明の実践によって、本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。

【0021】

本発明の追加の実施形態には、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物を作製する方法が挙げられる。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、

【0023】

【化5】

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式中、
Ｒ²はそれぞれ、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ペルハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₃シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ₂、及び−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群より独立して選択され、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣＨ₃であり、
Ｒ¹は、以下からなる群より独立して選択され、

【0024】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃又はペルフルオロアルキルであり、並びに
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩に関する。

【0025】

本発明の別の態様は、式（Ｉａ）の化合物：

【0026】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ²は、Ｈ、ハロ、Ｃ_1〜3アルキル、又はペルハロアルキルであり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ₂、又は−Ｎ（Ｃ_1〜3アルキル）₂であり、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣ_1〜3アルキルであり、
Ｒ¹は、以下からなる群より選択され；

【0027】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ又はＣ_1〜3アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ_1〜3アルキル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はペルフルオロアルキルであり、並びに
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩に関する。

【0028】

本発明の更なる実施形態は、Ｒ²がハロである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0029】

本発明の更なる実施形態は、Ｒ²がハロ及びペルフルオロアルキルである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0030】

本発明の更なる実施形態は、ｎが０〜３及び０〜４である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0031】

本発明の更なる実施形態は、ｎが２〜３である、式（Ｉ）の化合物である。

【0032】

本発明の更なる実施形態は、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物である。

【0033】

本発明の更なる実施形態は、ｎが３である、式（Ｉ）の化合物である。

【0034】

本発明の更なる実施形態は、少なくとも１つのＲ²置換基がオルト位に存在する、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0035】

本発明の更なる実施形態は、少なくとも１つのＲ²置換基がパラ位に存在する、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0036】

本発明の更なる実施形態は、少なくとも１つのＲ²置換基がオルト位に存在し、少なくとも１つのＲ²置換基がメタ位に存在する、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0037】

本発明の更なる実施形態は、少なくとも１つのＲ²置換基がオルト位に存在し、少なくとも１つのＲ²置換基がパラ位に存在する、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0038】

本発明の更なる実施形態は、Ｒ²がＣｌ又はＦである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0039】

本発明の更なる実施形態は、Ｒ²がＣＦ₃である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0040】

本発明の更なる実施形態は、ｎが２であり、Ｒ²がＣＦ₃であり、及びＲ²がＣｌである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0041】

本発明の更なる実施形態は、ｎが２であり、Ｒ²がＦであり、及びＲ²がＣｌである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0042】

本発明の更なる実施形態は、ｎが２であり、Ｒ²がＣｌであり、及びＲ²がＣｌ又はＦである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0043】

本発明の更なる実施形態は、ｎが２であり、Ｒ²がＣｌであってオルト位に存在し、及びＲ²がＣＦ₃であってメタ位に存在する、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0044】

本発明の更なる実施形態は、ｎが２であり、Ｒ²がＣｌであってオルト位に存在し、及びＲ²がＣｌであってメタ位に存在する、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0045】

本発明の更なる実施形態は、ｎが２であり、Ｒ²がＣｌであってオルト位に存在し、及びＲ²がＣｌであってパラ位に存在する、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0046】

本発明の更なる実施形態は、ｎが２であり、Ｒ²がＦであってオルト位に存在し、及びＲ²がＣｌであってパラ位に存在する、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0047】

本発明の更なる実施形態は、ＹがＨである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0048】

本発明の更なる実施形態は、Ｙがそれぞれ、ＣＨ₃又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0049】

本発明の更なる実施形態は、ＹがＣＨ₃である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0050】

本発明の更なる実施形態は、ＹがＨ又はＣＨ₃である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0051】

本発明の更なる実施形態は、ＺがＨである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0052】

本発明の更なる実施形態は、Ｚがそれぞれ、ＣＨ₃又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0053】

本発明の更なる実施形態は、ＺがＣＨ₃である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0054】

本発明の更なる実施形態は、Ｙ及びＺがＨである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0055】

本発明の更なる実施形態は、ＹがＨであり、ＺがＣＨ₃である、（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0056】

本発明の更なる実施形態は、ＹがＣＨ₃であり、ＺがＨである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0057】

本発明の更なる実施形態は、Ｙ及びＺがＣＨ₃である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0058】

本発明の更なる実施形態は、ＸがＨ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₃シクロアルキル、又はペルフルオロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

【0059】

本発明の更なる実施形態は、ＸがＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキル、又はペルフルオロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

【0060】

本発明の更なる実施形態は、Ｘが、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、又はＣ₃シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

【0061】

本発明の更なる実施形態は、Ｘが、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

【0062】

本発明の更なる実施形態は、ＸがＨ又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

【0063】

本発明の更なる実施形態は、Ｘが、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである、式（Ｉａ）の化合物である。

【0064】

本発明の更なる実施形態は、ＸがＨである、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0065】

本発明の更なる実施形態は、ＸがＣ₁〜Ｃ₃アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

【0066】

本発明の更なる実施形態は、ＸがＣ₁〜Ｃ₄アルキルである、式（Ｉａ）の化合物である。

【0067】

本発明の更なる実施形態は、ＸがＣＨ₃である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0068】

本発明の更なる実施形態は、ＸがＨ又はＣＨ₃である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である。

【0069】

本発明の更なる実施形態は、Ｒ¹が以下からなる群から選択される、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である：

【0070】

【化9】

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【0071】

本発明の更なる実施形態は、Ｒ¹が以下からなる群から選択される、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である：

【0072】

【化10】

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【0073】

本発明の更なる実施形態は、Ｒ¹が以下からなる群から選択される、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である：

【0074】

【化11】

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【0075】

本発明の更なる実施形態は、Ｒ¹が以下からなる群から選択される、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である：

【0076】

【化12】

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【0077】

本発明の更なる実施形態は、Ｒ^f及びＲ^gがＨであり、Ｒ¹が以下からなる群から選択される、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である：

【0078】

【化13】

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【0079】

本発明の更なる実施形態は、Ｘ、Ｙ、及びＺ、Ｒ^f及びＲ^gが、Ｈであり、ｎが２であり、Ｒ²がオルト位に存在してＣｌであり、Ｒ²がメタ位に存在してＣｌであり、及びＲ¹が以下である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である：

【0080】

【化14】

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【0081】

本発明の更なる実施形態は、Ｘ、Ｙ、及びＺ、Ｒ^f及びＲ^gが、Ｈであり、ＸがＣＨ₃であり、ｎが２であり、Ｒ²がオルト位に存在してＣｌであり、Ｒ²がメタ位に存在してＣＦ₃であり、及びＲ¹が以下である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である：

【0082】

【化15】

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【0083】

本発明の更なる実施形態は、Ｚ、Ｒ^f及びＲ^gが、Ｈであり、Ｘ及びＹがＣＨ₃であり、ｎが２であり、Ｒ²がオルト位に存在してＣｌであり、Ｒ²がメタ位に存在してＣＦ₃であり、及びＲ¹が以下である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である：

【0084】

【化16】

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【0085】

本発明の更なる実施形態は、Ｚ、Ｒ^f及びＲ^gが、Ｈであり、Ｘ及びＹがＣＨ₃であり、ｎが２であり、Ｒ²がオルト位に存在してＣｌであり、Ｒ²がパラ位に存在してＣｌであり、及びＲ¹が以下である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である：

【0086】

【化17】

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【0087】

本発明の更なる実施形態は、Ｚ、Ｒ^f及びＲ^gが、Ｈであり、Ｘ及びＹがＣＨ₃であり、ｎが２であり、Ｒ²がオルト位に存在してＦであり、Ｒ²がパラ位に存在してＣｌであり、及びＲ¹が以下である、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物である：

【0088】

【化18】

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【0089】

本発明の追加の実施形態は、表１に示される化合物からなる群より選択される化合物である：

【0090】

【表1-1】

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【0091】

【表1-2】

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【0092】

【表1-3】

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【0093】

【表1-4】

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【0094】

【表1-5】

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【0095】

発明の追加の実施形態は、表１Ａに示された化合物からなる群より選択される化合物である。

【0096】

【表2-1】

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【0097】

【表2-2】

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【0098】

【表2-3】

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【0099】

【表2-4】

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【0100】

【表2-5】

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【0101】

本発明の更なる実施形態は、表１Ｂに示される化合物からなる群より選択される化合物である。

【0102】

【表3】

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【0103】

本発明の更なる実施形態は、以下を含む、Ｐ２Ｘ７活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態を治療するための医薬組成物である：
（ａ）式（Ｉ）の化合物：

【0104】

【化19】

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式中、
Ｒ²はそれぞれ、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ペルハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₃シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ₂、及び−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群より独立して選択され、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣＨ₃であり、
Ｒ¹は、以下からなる群より独立して選択され、

【0105】

【化20】

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Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃又はペルフルオロアルキルであり、並びに
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩の治療的有効量；並びに
（ｂ）少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤。

【0106】

本発明の更なる実施形態は、以下を含む、Ｐ２Ｘ７活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態を治療するための医薬組成物である：
（ａ）式（Ｉａ）の化合物：

【0107】

【化21】

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式中、
Ｒ²は、Ｈ、ハロ、Ｃ_1〜3アルキル、又はペルハロアルキルであり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ₂、又は−Ｎ（Ｃ_1〜3アルキル）₂であり、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣ_1〜3アルキルであり、
Ｒ¹は、以下からなる群より選択され；

【0108】

【化22】

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Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ又はＣ_1〜3アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ_1〜3アルキル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はペルフルオロアルキルであり、並びに
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩の治療的有効量、並びに
（ｂ）少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤。

【0109】

本発明の更なる実施形態は、表１、１Ａ、又は１Ｂに記載される少なくとも１つの化合物の治療的有効量と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物である。

【0110】

本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物：

【0111】

【化23】

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式中、
各々のＲ²は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ペルハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₃シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ₂、及び−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群より独立して選択され、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣＨ₃であり、
Ｒ¹は、以下からなる群より独立して選択され、

【0112】

【化24】

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Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃又はペルフルオロアルキルであり、並びに
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することを含む。

【0113】

本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか、又はそれらを有すると診断された対象を治療する方法であって、式（Ｉａ）の化合物

【0114】

【化25】

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式中、
Ｒ²は、Ｈ、ハロ、Ｃ_1〜3アルキル、又はペルハロアルキルであり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ₂、又は−Ｎ（Ｃ_1〜3アルキル）₂であり、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣ_1〜3アルキルであり、
Ｒ¹は、以下からなる群より選択され；

【0115】

【化26】

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Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ又はＣ_1〜3アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ_1〜3アルキル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はペルフルオロアルキルであり、並びに
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩に関する。

【0116】

本発明の方法の好ましい実施形態では、疾患、障害又は医学的状態は、以下から選択される：自己免疫及び炎症系の疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、敗血症性ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患及び気道過敏；神経系及び神経免疫系の疾患、例えば神経因性疼痛の急性及び慢性の疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛（オピオイド誘発性の疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、線維筋痛症）（Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ，Ｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００８，１２（５），６４７〜６６１）；並びに神経の炎症を伴う及び伴わない疾患、例えば気分障害（大うつ病は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安）（Ｆｒｉｅｄｌｅ，ＳＡ，ｅｔ．ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１０，５，３５〜４５，Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ，Ｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００８，１２（５），６４７〜６６１）、認知、睡眠障害、多発性硬化症（Ｓｈａｒｐ ＡＪ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２００８ Ａｕｇ ８；５：３３，Ｏｙａｎｇｕｒｅｎ−Ｄｅｓｅｚ Ｏ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ．２０１１ Ｎｏｖ；５０（５）：４６８〜７２，Ｇｒｙｇｏｒｏｗｉｃｚ Ｔ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ ２０１０ Ｄｅｃ；５７（７）：８２３〜９）、てんかんの発作（Ｅｎｇｅｌ Ｔ，ｅｔ．ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１２ Ａｐｒ；２６（４）：１６１６〜２８，Ｋｉｍ ＪＥ，ｅｔ．ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ．２００９ Ｎｏｖ；３１（９）：９８２〜８，Ａｖｉｇｎｏｎｅ Ｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００８ Ｓｅｐ １０；２８（３７）：９１３３〜４４）、パーキンソン病（Ｍａｒｃｅｌｌｉｎｏ Ｄ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．２０１０ Ｊｕｎ；１１７（６）：６８１〜７））、統合失調症、アルツハイマー病（Ｄｉａｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＪＩ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ２０１２ Ａｕｇ；３３（８）：１８１６〜２８，Ｄｅｌａｒａｓｓｅ Ｃ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１１ Ｊａｎ ２８；２８６（４）：２５９６〜６０６，Ｓａｎｚ ＪＭ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９ Ａｐｒ １；１８２（７）：４３７８〜８５）、ハンチントン病（Ｄｉａｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｍ，ｅｔ．Ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００９ Ｊｕｎ；２３（６）：１８９３〜９０６）、自閉症、脊髄損傷、脳虚血・脳外傷（Ｃｈｕ Ｋ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１２ Ａｐｒ １８；９：６９，Ａｒｂｅｌｏａ Ｊ，ｅｔ．ａｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ ２０１２ Ｍａｒ；４５（３）：９５４〜６１）。

【0117】

Ｐ２Ｘ７の拮抗はまた、いくつかのストレス関連障害において有益であり得る。加えて、Ｐ２Ｘ７の介入は、心血管、代謝、消化管、及び尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２００４ Ｊｕｌ；２４（７）：１２４０〜５，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１３ Ｊａｎ；２２８（１）：１２０〜９）、血栓症（Ｆｕｒｌａｎ−Ｆｒｅｇｕｉａ Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１１ Ｊｕｌ；１２１（７）：２９３２〜４４）、刺激性腸症候群、クローン病、虚血性心疾患、高血圧（Ｊｉ Ｘ，ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２ Ｏｃｔ；３０３（８）：Ｆ１２０７〜１５）、心筋梗塞、及び下位尿路機能障害、例えば失禁において有用であり得る。Ｐ２Ｘ７の拮抗はまた、骨格障害、すなわち骨粗鬆症／大理石骨病の新規治療戦略となり得て、また外分泌腺の分泌機能を調節し得る。Ｐ２Ｘ７の遮断はまた、緑内障、間質性肺炎（Ｍａｒｔｉｎｓ ＪＰ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２ Ｊａｎ；１６５（１）：１８３〜９６）、及び下位尿路症候群（Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２ Ｊａｎ；１６５（１）：１８３〜９６）、ＩＢＤ／ＩＢＳ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１ Ａｕｇ １；１８７（３）：１４６７〜７４．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｊｕｎ ２２）、睡眠、ＲＡ／ＯＡ、咳／ＣＯＰＤ／喘息、心血管疾患、ＧＮ、尿管閉塞、真性糖尿病、高血圧症、敗血症、虚血、筋萎縮性側索硬化症、シャガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、肺結核、多発性嚢胞腎疾患、及び偏頭痛において有益であり得ると仮定されている。

【0118】

本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患している又はそれらであると診断された対象を治療する方法であって、疾患、障害、又は医学的状態が、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、敗血症性ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気道過敏；神経系及び神経免疫系の疾患、例えば、神経因性疼痛の慢性及び急性の疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛（オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、線維筋痛症）；ＣＮＳの神経炎症を伴う及び伴わない疾患、例えば気分障害（大うつ病、大うつ病障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安）、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、自閉症、脊髄損傷及び脳虚血／脳外傷、ストレス関連障害；循環器、代謝系、消化器、及び尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸症候群、ＩＢＤ、クローン病、虚血性心疾患、虚血、高血圧、心血管系疾患、心筋梗塞、下位尿路機能障害、例えば、失禁、下位尿路症候群、多発性嚢胞腎、糸球体腎炎（ＧＮ）；骨格障害、すなわち骨粗鬆症／大理石骨病；並びに緑内障、間質性膀胱炎、咳、尿管閉塞、敗血症、筋萎縮性側索硬化症、シャガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、及び偏頭痛からなる群より選択される方法である。

【0119】

本発明の更なる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患している又はそれらであると診断された対象を治療する方法であって、疾患、障害、又は医学的状態が、治療抵抗性うつ病である、方法である。

【0120】

以下の詳細な説明から及び本発明の実践によって、本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。

【0121】

本発明は、以下の用語集及び最終の実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態」を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔にする目的で、本明細書において引用される特許を含む出版物の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。

【0122】

本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」及び「含む」は、本明細書では幅広い非限定的意味で用いられる。

【0123】

用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、これはまた構造的に記号「／」で表すこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当業者及び本明細書に示す教示に照らして、前述の例のいずれか１つに相当するとみなされる基が挙げられる。用語「Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル」は、本明細書で用いられるとき、鎖内に１〜３個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。用語「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」は、本明細書で用いられるとき、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。

【0124】

用語「アルコキシ」は、分子の残部にアルキル基が連結した末端酸素を有する、鎖内に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシが挙げられる。用語「Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ」は、本明細書で用いられるとき、分子の残部にアルキル基が連結した末端酸素を有する、鎖内に１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ置換基の例には、例えば、メトキシ、エトキシ、及びイソプロプキシが挙げられる。

【0125】

用語「シクロアルキル」は、炭素環当たりの環原子数が３〜６個の飽和炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、適切に結合した部分の形態での下記の実体が挙げられる：

【0126】

【化27】

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【0127】

本明細書において使用される用語「Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキル」は、３〜４個の環原子を有する飽和炭素環を指す。

【0128】

「ヘテロシクロアルキル」は、飽和であって、炭素原子と１つの窒素原子から選択される環原子を環構造当たり４〜６個有する、単環式環構造を指す。適切に結合している部分の形態の例となる実体には下記が挙げられる：

【0129】

【化28】

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【0130】

用語「アリール」は、環当たり６個の環原子を有する、単環式芳香族炭素環（環原子が全て炭素である環構造）を指す。（アリール基の炭素原子は、ｓｐ²混成である。）

【0131】

用語「フェニル」は、以下の部分を表す：

【0132】

【化29】

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【0133】

用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が３〜９個の単環式又は縮合二環式複素環（炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、適切に結合している部分の形態での下記の実体が挙げられる：

【0134】

【化30】

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【0135】

当業者は、上記の若しくは上述のヘテロアリール、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクロアルキル基の化学種が網羅的ではないこと、なおかつこれらの定義された用語の範囲内の追加的化学種を選択することも可能であることを理解するであろう。

【0136】

用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。

【0137】

用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。

【0138】

用語「ペルハロアルキル」は、任意で水素がハロゲンで置換された、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。ペルハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル（ＣＦ₃）、ジフルオロメチル（ＣＦ₂Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ₂Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ₂ＣＦ₃）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ₃）、モノフルオロエチル（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ₂ＣＦ₃）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（−ＣＦ（ＣＦ₃）₂）、並びに当業者及び本明細書に示す教示に照らして、前述の例のいずれか１つに相当するとみなされる基が挙げられる。

【0139】

用語「ペルハロアルコキシ」は、任意で水素がハロゲンで置換された、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ₃）、ジフルオロメトキシ（ＯＣＦ₂Ｈ）、モノフルオロメトキシ（ＯＣＨ₂Ｆ）、モノフルオロエトキシ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ）、ペンタフルオロエトキシ（ＯＣＦ₂ＣＦ₃）、テトラフルオロエトキシ（ＯＣＨＦＣＦ₃）、トリフルオロエトキシ（ＯＣＨ₂ＣＦ₃）、テトラフルオロトリフルオロメチルエトキシ（−ＯＣＦ（ＣＦ₃）₂）、並びに当業者及び本明細書に示す教示に照らして、前述の例のいずれか１つに相当するとみなされる基が挙げられる。

【0140】

用語「置換されている」は、指定された基又は部分が１つ以上の置換基を持つことを意味する。用語「非置換」は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。用語「任意で置換されていてもよい」は、指定された基が非置換であるか、又は１個以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換された」を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか、又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記載されていない場合、このような部分又は基は、非置換であることが意図されると理解されたい。

【0141】

用語「パラ」、「メタ」及び「オルト」は、当該技術分野において理解される意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、及び結合点に向かい合う１つの「パラ」（ｐ）位に置換基を有する。フェニル環上の置換基の位置を更に明確にするために、以下に示されるように、２つの異なるオルト位は、オルトとオルト’、２つの異なるメタ位は、メタとメタ’として指定される。

【0142】

【化31】

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【0143】

より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に記載されているすべての量は、実際の所定の値を指すことを意味し、更にまた、そのような所定の値の実験及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、一般的な当業者によって妥当に推論され得る、そのような所定の値の近似値を指すことを意味すると理解される。収率を百分率として示す場合にはいつでも、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な実体の最大量に関する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として示す濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。

【0144】

用語「緩衝された」溶液又は「緩衝」溶液は、本明細書では、これらの標準的意味に従って互換可能に使用される。緩衝された溶液は、媒質のｐＨを制御するために使用され、これらの選択、使用及び機能は、当業者に公知である。例えば、とりわけ、緩衝溶液について記述し、及び緩衝剤成分の濃度が緩衝剤のｐＨにどのように関連するかについて記述している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ編、Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５^th ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝された溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ₄及びＮａＨＣＯ₃を溶液に１０：１の重量比で添加することにより得られる。

【0145】

本明細書に示す式はいずれも、その構造式で表される構造を有する化合物のみならず、特定の変化形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表される化合物は不斉中心を有してもよく、したがって、異なるエナンチオマー型で存在し得る。一般式で表される化合物の全ての光学異性体及びこれらの混合物は、当該式の範囲内であるとみなされる。このように、本明細書に示すいかなる式も、そのラセミ体、１種以上のエナンチオマー型、１種以上のジアステレオマー型、１種以上のアトロプ異性体型及びこれらの混合物を表すと意図される。その上、特定の構造は、幾何異性体（すなわちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。

【0146】

同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又は空間での原子配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれると理解される。空間でのその原子配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。

【0147】

互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重なり合わない鏡像である異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば化合物が異なる４つの基に結合する場合、１対のエナンチオマーが起こりうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、カーン・プレログのＲ−及びＳ−順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって、右旋性若しくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）として指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして又はそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【0148】

「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、かつ水素原子及び電子の置換が多様である化合物を指す。このため、２つの構造は、π電子及び原子（通常Ｈ）の移動を通して平衡状態で存在し得る。例えば、エノールとケトンは、それらが酸又は塩基のいずれかによる処理によって急速に相互変換されることから、互変異性体である。もう１つの例の互変異性体は、同様に酸又は塩基による処理によって形成されるフェニルニトロメタンのａｃｉ型及びニトロ型である。

【0149】

互変異性体は、最適な化学反応性の達成及び関心対象化合物の生物活性に関連し得る。

【0150】

本発明の化合物はまた、「回転異性体」、すなわち異なる配座に至る回転が妨害される場合に起こり、それによって１つの配座異性体からもう１つの配座異性体に変換するための回転エネルギー障壁が克服される配座異性体としても存在し得る。

【0151】

本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を有してもよく、そのためそのような化合物は、個々の（Ｒ）若しくは（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。

【0152】

特に指定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は名称は、個々のエナンチオマーの両方及びその混合物、ラセミ体、又はその他を含むことを意図する。立体化学の決定方法及び立体異性体の分離は、当技術分野において周知である。

【0153】

特定の例は、絶対的なエナンチオマーとして描かれる化学構造を含むが、未知の立体配置であるエナチオピュア材料を示すと意図される。これらの場合、（Ｒ^*）又は（Ｓ^*）は、名称の中で、対応する立体中心の絶対立体化学が不明であることを示すために用いられる。したがって、（Ｒ^*）と指定された化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかの絶対立体配置を有するエナンチオピュア化合物を指す。絶対立体化学が確認さされている場合、構造は、（Ｒ）又は（Ｓ）を用いて命名される。

【0154】

【化32】

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は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、

【0155】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。

【0156】

更に、明細書中に示すいかなる式も、こうした化合物の水和物、溶媒和化合物、及び多形体、並びにそれらの混合物を、たとえこれらの形態が明示されていなくても指すと意図される。式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の特定の化合物、又は式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩は、溶媒和化合物として得ることができる。溶媒和化合物は、溶液で又は固体若しくは結晶の形態で、本発明の化合物と１つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、その場合、溶媒和化合物は水和物である。加えて、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又は式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩の特定の結晶型は、共結晶として得られ得る。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は結晶型で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の結晶型は本質的に立方体であった。他の実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩は結晶型で得られた。更に他の実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、いくつかの多形型のうちの１つで、結晶型の混合物として、多形型として、又は非晶質型として得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、溶液中で、１つ以上の結晶型及び／又は多形型の間で変化する。

【0157】

本明細書に記載の化合物の言及は、以下のいずれか１つへの言及を表す：（ａ）そのような化合物の実際に列挙された形態、及び（ｂ）当該化合物の命名時に考慮される、化合物が存在する媒質中でのそのような化合物の任意の形態。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨなどの化合物について言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ_(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ_(sol)及びＲ−ＣＯＯ^-_(sol)のいずれか１つを言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ_(s)は、例えば錠剤又は他のある種の固体の製薬学的組成物又は調製物中に存在し得る固体化合物を指し、Ｒ−ＣＯＯＨ_(sol)は溶媒中での当該化合物の非解離型を指し、そしてＲ−ＣＯＯ^-_(sol)は、溶媒中での当該化合物の解離型、例えばそのような解離型がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ^-を生じる他の任意の実体に由来するかによらず、水性環境中での当該化合物の解離型を指す。別の例として、「ある実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、そのような曝露が起こる媒質中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの形態に、そのような実体を曝露することを指す。また別の例として、「ある実体を式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）そのような反応が起こる媒質中に存在する、そのような実体の化学的に妥当な形態の実体が、（ｂ）そのような反応が起こる媒質中に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に妥当な形態と、反応を起こすことを指す。この点に関して、そのような実体が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒質中に存在することで、実体がＲ−ＣＯＯＨ_(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ^-_(aq)［ここで、下つき文字「（ａｑ）」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表す］などの化学種に曝露されると理解される。このような命名の一例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、この選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様の例を他の官能基に関しても示すことができると理解され、そのような官能基には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び当該化合物を含有している媒質中で公知の様式に従って相互作用又は変換を起こす他の任意の基が挙げられる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定するものでないが、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられる。本明細書ではこの点に関して更なる例を示さないが、その理由は、所定の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に公知であるからである。

【0158】

別の実施形態では、明確に両性イオン型で命名されていないとしても、両性イオンを形成することがわかっている化合物を参照することにより、両性イオン性化合物は本明細書に包含される。両性イオン及びその同義語の両性イオン性化合物などの用語は、周知であり、しかも定義された科学名の標準セットの一部分である、ＩＵＰＡＣにより承認された標準名である。この点において、両性イオンという名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）の分子辞書により、名称識別子ＣＨＥＢＩ：２７３６９を指定されている。一般的によく知られているように、両性イオン又は両性イオン性化合物は正反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は「分子内塩」という用語で呼ばれる場合もある。これらの化合物を「双極性イオン」と呼ぶ文献もあるが、この用語は更に他の文献では誤った名称と見なされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式、Ｈ₂ＮＣＨ₂ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒質（この場合には中性媒質）中では両性イオンの形態、⁺Ｈ₃ＮＣＨ₂ＣＯＯ^-で存在する。これらの用語の公知の十分に確立された意味における、両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩、及び双極子イオンは、本発明の範囲内にあり、いかなる場合においても当業者によってそのように認識されるであろう。それぞれの名称及びあらゆる実施形態が当業者により認識される必要はないことから、本発明の化合物に関連する両性イオン化合物の構造は本明細書には明示されない。しかしながら、それらも本発明の実施形態の一部である。所定の化合物を様々な形態に導く、所定の媒質中での相互作用及び変換は、当業者に周知であることから、この点についての更なる例は本明細書には提供されない。

【0159】

また、本明細書に示すいかなる式も、当該化合物の同位体非標識型のみならず同位体標識型も表わすと意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量若しくは質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表される構造を有する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、³⁶Ｃｌ、¹²⁵Ｉが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは¹⁴Ｃを用いた）、反応速度論研究（例えば、²Ｈ又は³Ｈを用いた）、検出又は造影技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）等］（薬剤又は基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。特に、¹⁸Ｆ又は¹¹Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に好適であり得る。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち²Ｈ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、本スキーム、又は以下に記述する実施例及び調製に開示する手順を実施することで調製することができる。

【0160】

本明細書に示すいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関して可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他のいずれかの場所に現れる変数に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が２回以上現れる場合、指定リストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の場所に位置する同じ変数に関する種の選択とは独立している。

【0161】

指定及び命名法に関する上述の解釈に従えば、本明細書において１つの組み合わせに明白に言及することは、化学的に意味がある場合で特に指示がない限り、そのような組み合わせの各実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されている組み合わせのサブセットについて可能な実施形態のそれぞれ及びすべてについて言及することを意味するとして理解される。

【0162】

本発明は、また、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、好ましくは上記化合物及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬学的に許容可能な塩、及びこのような塩を用いた治療方法も包含する。

【0163】

製薬学的に許容可能とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国では対応する機関によって承認されたか若しくは承認可能であることを意味するか、又は動物、より詳しくはヒトにおいて用いるために米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味する。

【0164】

「製薬学的に許容可能な塩」は、無毒であるか、生物学的に許容可能であるか、又はそれ以外の場合、対象に投与するのに生物学的に適している、式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される化合物の遊離の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。製薬学的に許容可能な塩は、親化合物の望ましい薬理活性を有しなければならない。一般的に、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２．を参照されたい。製薬学的に許容可能な塩の例は、薬理学的に有効であり、なおかつ過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適した塩である。式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を有しうることから、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して製薬学的に許容可能な塩を形成し得る。

【0165】

製薬学的に許容可能な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。

【0166】

式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物が塩基性窒素を含む場合には、製薬学的に許容可能な所望の塩を、当該技術分野で利用可能な任意の適当な方法によって、例えば、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタル酸、若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸）、本明細書に例示されるような酸の任意の適合性混合物、並びに、当該技術分野における通常の技術レベルに照らして等価物又は許容可能な代替物としてみなされる他の任意の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによって調製することができる。

【0167】

式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物が、酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸である場合、任意の適切な方法、例えば遊離酸を、無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の通常の技術レベルに照らして等価物又は許容可能な代替物であるとみなされる他の任意の塩基及びその混合物で処理する方法で、所望の製薬学的に許容可能な塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン、及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。

【0168】

本発明は、また、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグ及び製薬学的に許容可能なプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば加溶媒分解又は酵素による開裂により、又は生理学的条件下で、インビボで当該化合物を生じる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）の化合物に変換される）指定化合物の前駆体を意味する。「製薬学的に許容可能なプロドラッグ」とは、非毒性であり、生物学的に認容性の、別の状況では対象への投与にとって生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な操作手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。

【0169】

例示的なプロドラッグには、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合で共有結合した、アミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基が２つ以上（例えば２、３又は４）のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表わされる）ばかりでなく、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、βーアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。

【0170】

例えば式（Ｉ）又は（Ｉａ）の構造の遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、更なる種類のプロドラッグを製造してもよい。アミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ_1〜6アルキルアミン、及び第二級ジ（Ｃ_1〜6アルキル）アミンから誘導されるアミドが挙げられる。第二級アミンには、５員若しくは６員環のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ_1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミンから誘導されるアミドが挙げられる。本発明のエステルの例としては、Ｃ_1〜7アルキルエステル、Ｃ_5〜7シクロアルキルエステル、フェニルエステル、及びフェニル（Ｃ_1〜6）アルキルエステルが挙げられる。好適なエステルにはメチルエステルが挙げられる。プロドラッグはまた、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概略が示されている手順に従って、遊離ヒドロキシ基を、半コハク酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化することにより調製することも可能である。ヒドロキシ基及びアミノ基のカーバメート誘導体もまたプロドラッグを生じ得る。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグを生成し得る。また、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（このアシル基は、１個以上のエーテル、アミン若しくはカルボン酸官能で置換されてもよいアルキルエステルであってもよく、又はアシル基は上述のアミノ酸エステルである）としてヒドロキシ基を誘導体化することもプロドラッグを生じるために有効である。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０〜１８に記述されているように調製することができる。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分の全てに、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基が組み込まれていてもよい。

【0171】

本発明は、また、本発明の方法で用いられ得る式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物にも関する。「製薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はその塩の体内の薬理学的に活性な代謝産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当該技術分野で公知又は利用可能な常規技術を用いて決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ａｎｄ Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。

【0172】

本発明の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、並びにこれらの製薬学的に許容可能な塩、製薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び製薬学的に活性な代謝産物は、本発明の方法において、Ｐ２Ｘ７受容体の調節因子として有用である。化合物は、そのような調節因子として、拮抗薬、作動薬、又は逆作動薬として作用することができる。用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を包含し、ここで、「阻害剤」は、Ｐ２Ｘ７受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか又はダウンレギュレートする化合物を指し、「活性化剤」は、Ｐ２Ｘ７受容体の発現又は活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか又はアップレギュレートする化合物である。

【0173】

本明細書で用いる用語「治療する」、「治療」、又は「治療（Treating）」は、Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節することによって治療利益又は予防利益をもたらす目的で本発明の活性剤又は組成物を対象に投与することを指すと意図される。治療は、Ｐ２Ｘ７受容体活性の調節によって媒介される疾患、障害若しくは状態又はそのような疾患、障害若しくは状態の１つ以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制すること、重症度を和らげること、又は予防することを包含する。用語「対象」は、そのような治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。

【0174】

したがって、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性を介して媒介される疾患、障害、又は状態であると診断されるか、又はそれに罹患している対象を治療するために、本明細書において記載される化合物を用いる方法に関し、疾患、障害、又は状態の例は：関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、敗血症ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気道過敏；神経及び神経免疫系の疾患、例えば神経因性疼痛の急性及び慢性疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛（オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、線維筋痛症）；ＣＮＳの神経炎症を伴う及び伴わない疾患、例えば気分障害（大うつ病は、大うつ病障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安）、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかんの発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、自閉症、脊髄損傷、脳虚血／脳外傷、ストレス関連障害；循環器、代謝、消化器、及び尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸症候群、ＩＢＤ、クローン病、虚血性心疾患、虚血、高血圧、心血管疾患、心筋梗塞、及び下位尿路機能障害、例えば尿失禁、下位尿路症候群、多発性嚢胞腎、糸球体腎炎、（ＧＮ）；骨格障害、すなわち骨粗鬆症／大理石骨病；並びに緑内障、間質性膀胱炎、咳、尿管閉塞、敗血症、筋萎縮性側索硬化症、シャガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、及び偏頭痛である。

【0175】

本発明による治療方法では、そのような疾患、障害又は状態に罹患しているか、又は診断された対象に、本発明による薬剤の治療的有効量を投与する。「有効量」又は「治療的有効量」は、指定された疾患、疾患又は状態に対してそのような治療を必要とする患者において、所望の治療効果又は予防効果を一般的にもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験により、並びに常規要因、例えば投与又は薬物送達の様式又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害若しくは状態の重症度及び経過、対象の過去又は現在の治療、対象の健康状態及び薬物に対する反応、及び治療を行う医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。化合物の用量の例は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好適には約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回若しくは分割用量単位（例えば１日２回、１日３回、１日４回）で約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。

【0176】

患者の疾患、障害、又は状態の改善が生じたならば、用量を予防的治療又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、用量又は投与回数、又はその両方を、症状の関数として所望の治療効果又は予防効果が維持されるレベルまで減らしてもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルにまで軽減したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状が再発する場合には、患者は、長期的な間欠的治療を必要とするがある。

【0177】

加えて、本発明の活性物質を、上記状態の治療において追加の有効成分と併用して用いることも可能である。追加の有効成分は、表１の化合物の活性物質とは個別に同時投与してもよく、又はそのような活性物質を本発明による医薬組成物に含めることも可能である。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、Ｐ２Ｘ７活性によって媒介される状態、障害、又は疾患の治療において治療的に有効であることがわかっているか、又は有効であることが発見された成分であり、例えば別のＰ２Ｘ７調節因子、又は特定の状態、障害、又は疾患に関連するもう１つの標的に対して活性な化合物である。併用は、本発明に従う活性物質の、効能を増加させる（例えば、本発明に従う活性物質の効力又は有効性を高める化合物を併用に含めることによって）、１つ以上の副作用を減少させる、又は必要量を低下させるために役立ち得る。

【0178】

本発明の活性物質を、単独で、又は１つ以上の追加的有効成分と併用して用いることで、本発明の医薬組成物が調合される。本発明の医薬組成物は、（ａ）本発明に従う、少なくとも１つの活性物質の治療的有効量と、（ｂ）製薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む。

【0179】

「製薬学的に許容可能な賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、又は別の状況では薬剤の投与を容易にするためのビヒクル、担体、若しくは希釈剤として用いられる、不活性物質などの、非毒性の、生物学的に認容性の、及び別の状況では対象に投与するために生物学的に適切であり、かつ薬剤と適合性である物質を指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。

【0180】

１投与単位以上の活性物質を含有する医薬組成物の送達形態は、適切な製薬学的賦形剤を用い、かつ当業者に公知であるか又は利用可能となる調合技術を用いて調製され得る。組成物は、本発明の方法において、適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、表面、若しくは眼経路で、又は吸入によって投与され得る。

【0181】

調製物は、錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、液状調製物又は坐剤の剤形であってもよい。好ましくは、本組成物は、静脈内輸液、表面投与又は経口投与用に調合される。

【0182】

経口投与の場合、本発明の化合物は、錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供され得る。経口組成物の調製では、本化合物は、例えば１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量になるように調合され得る。例えば、１日あたり約５ｍｇ〜５ｇの総１日量は、１日１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成され得る。

【0183】

経口錠は、本発明に従う化合物を、製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤と混合して含み得る。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、結晶セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤にはデンプン及びゼラチンが含まれ得る。滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、消化管での吸収を遅らせるために、錠剤をモノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングしてもよく、又は腸溶コーティングによってコーティングしてもよい。

【0184】

経口投与用カプセルには硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセルが挙げられる。硬ゼラチンカプセルは、本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合することで調製可能である。軟ゼラチンカプセルは、本発明の化合物を水、油、例えば落花生油若しくはオリーブ油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ−グリセリドとジ−グリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することで調製可能である。

【0185】

経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液若しくはシロップの剤形であってもよく、又は凍結乾燥するか、若しくは使用前に水又は他の適切なビヒクルで再構成される乾燥製剤として提供することも可能である。そのような液状組成物は、場合により製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば油（例えばアーモンド油又は分画ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチン；及び必要ならば香味料又は着色剤を含んでもよい。

【0186】

また、本発明の活性物質は、非経口経路で投与され得る。例えば、組成物は、直腸投与を目的として坐剤として調合され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物を、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性ビヒクルには、リンゲル液及び等張塩化ナトリウムが挙げられる。そのような剤形は、単位投与剤形、例えばアンプル又は使い捨て可能注射デバイス、複数回投与剤形、例えば適量を取り出すことが可能なバイアル瓶、又は注射可能製剤を調製するために用いることができる固体剤形若しくは予濃縮液の剤形で提供され得る。具体的な輸液用量は、数分〜数日の範囲の期間に及ぶ、製薬学的担体と混合した化合物の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。

【0187】

表面投与の場合には、化合物は、ビヒクルに対し薬剤の濃度が約０．１％〜約１０％になるように製薬学的担体と混合され得る。本発明の化合物を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。

【0188】

本発明の方法では、別法として、本発明の化合物を、経鼻又は経口吸入により、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有する）により投与することも可能である。

【0189】

ここに、本発明の方法において有用な例示的化合物を、以下の一般的調製及び以下の具体例に例示する合成スキームを参照して記述する。本明細書に示す様々な化合物を得るために、必要に応じて保護を用い又は用いずに、反応スキーム全体を通して最終的に望ましい置換基を担持させることで、所望の生成物が生成されるよう、出発材料を適切に選択することができることを当業者は理解するであろう。別法として、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体を通して担持されかつ適宜望ましい置換基と置換され得る適切な基を用いることが必要であるか、又は望ましいこともある。特に指示がない限り、変数は、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）を参照して上記で定義した通りである。反応は、溶媒の融点から還流温度のあいだ、好ましくは０℃から溶媒の還流温度のあいだで実施することができる。従来の加熱又はマイクロ波加熱を採用することで、反応を加熱してもよい。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より上で実施することもできる。

【0190】

以下のスキームに記述される合成手順は、中間体の合成、及び本発明の実施形態を調製するための全般的手順を説明することを意味する。スキームに示される変数は、そのスキームに記述される合成に当てはまると意図される。

【0191】

【化34】

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【0192】

ＰＧ基は保護基を表す。当業者は、望ましい反応と適合性の適切な保護基を選択するであろう。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野で公知の方法を用いて除去され得る。別法として、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体を通して担持されかつ適宜必要な置換基と置換され得る適切な基を用いることが必要であり得る。そのような化合物、前駆体、又はプロドラッグもまた、本発明の範囲に含まれる。好ましい保護基の例には、カーバメート、ベンジル、及び置換ベンジル基が挙げられる。特に好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、α−クロロエトキシカルボニル、ベンジル、４−ニトロベンジル、及びジフェニルメチルである。

【0193】

化合物ＩＡは、前記溶媒の還流温度などの温度で、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨなどの溶媒中でＮａＯＥｔ又はＮａＯＭｅなどの塩基と共に、適切に置換された塩酸ホルムアミジンによっておよそ１２時間処理することにより、化合物ＩＩに変換される。使用することができる別の条件は、以下のとおりである：適切に置換された塩酸ホルムアミジン、ＭｅＯＨ及び水などの溶媒中でＫ₂ＣＯ₃などの塩基；硫酸塩又は炭酸塩などの適切に置換されたグアニジン塩、ＭｅＯＨ及び水などの溶媒中でＫ₂ＣＯ₃などの塩基；硫酸塩又は炭酸塩などの適切に置換されたグアニジン塩、ｔＢｕＯＨなどの溶媒中でＴＥＡなどの塩基。

【0194】

【化35】

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【0195】

ヒドロキシ化合物ＩＩは、温度およそ０℃でＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中で無水トリフルオロメタンスルホン酸による処理を通してトリフラートＩＩＩに変換される。トリフラートＩＩＩは、以下の構成要素を温度およそ１００℃でおよそ１２時間加熱する、時にスズキカップリング条件としても知られるカップリング条件を用いて三環性のＩＶに変換される：トリフラートＩＩＩ、芳香族若しくはヘテロ芳香族ボロン酸エステル又は芳香族若しくはヘテロ芳香族ボロン酸、ＰｄＣｌ₂ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒、ｄｐｐｆなどのリガンド、及びジオキサンなどの溶媒中のＫ₃ＰＯ₄などの塩。

【0196】

三環性ＩＶは、最終化合物Ｖに変換される。ピペリジン保護基の初回脱保護は、ＰＧがＢｏｃである場合、ＤＣＭ中のＴＦＡなどの標準的な条件を用いて行われる。次に、得られた化合物（示していない）を、（ａ）ＶＩＩＩ（ＷがＯＨである）を用いてカルボン酸、又は（ｂ）カルボン酸塩化物（ＷがＣｌである）にカップリングすることができる。カルボン酸（ＶＩＩＩ、ＷがＯＨである）を用いるカップリングは、以下のような任意の数のアミド結合カップリング条件を用いて行われる：ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中でＶＩＩＩ（ＷはＯＨである）、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基；ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中でＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基中で、ＶＩＩＩ（ＷはＯＨである）、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ。カルボン酸塩化物（ＶＩＩＩ、ＷはＣｌである）を用いるカップリングは、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中でＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でＶＩＩＩ（ＷはＣｌである）を用いて行われる。塩化物ＶＩは、前述の条件を用いて化合物にＶＩＩに変換される。化合物ＶＩＩＩ（ＷはＯＨである）は、例えば、ＤＣＭなどの溶媒中で（ＣＯＣｌ）₂及びＤＭＦによって化合物ＶＩＩＩ（ＷはＯＨである）を処理する塩素化条件によって化合物ＶＩＩＩ（ＷはＣｌである）に変換される。

【0197】

ヒドロキシ化合物ＩＩは、以下の試薬の組み合わせを溶媒の還流温度などの温度まで加熱することにより塩化物ＶＩに変換される：ＤＣＥなどの溶媒中でジメチルアニリンなどの塩基と共にＰＯＣｌ₃などの塩素化剤。別法では、塩化物ＶＩは、ヒドロキシ化合物ＩＩをＰＰｈ₃及びＣＣｌ₄によって温度約７０℃でおよそ２．５時間処理することによって調製される。

【0198】

塩化物ＩＶは、ジオキサンなどの溶媒中でＮａ₂ＣＯ₃などの塩基の存在下で、（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄなどの触媒の存在下で、ヘテロアリール若しくはアリールジオキサボロラン、ヘテロアリール若しくはアリールボロン酸エステル、又はヘテロアリール若しくはアリールボロン酸によって、温度約１５０℃でマイクロ波リアクター内で約１時間加熱する処理によって化合物ＩＶに変換される。Ｒ¹がＮ−結合５員複素環、例えばピラゾール又はトリアゾールである場合には、方法３−Ｂと呼ばれる、ＶＩからＩＶへの変換の別法を使用してもよい。本方法は、ＤＭＦなどの溶媒中でＮａＨなどの塩基によってＮＨ−複素環を処理した後、塩化物ＶＩを添加して化合物ＩＶを提供する工程を伴う。この変換を行うための、方法３−Ｃと呼ばれる別法もまた、Ｎ−結合５員複素環、例えばピラゾール又はトリアゾールを用いて、ＡＣＮなどの溶媒中で塩化物ＶＩ、前記５員複素環、ヒューニッヒ塩基などの塩基を加熱する工程を伴う。方法３−Ｄと呼ばれる更なる方法は、時にスティルカップリング法として知られる。この方法は、温度約１４０℃のマイクロ波リアクター内で、ジオキサンなどの溶媒中、塩化物ＶＩを適切なスタンナンＲ¹ＳｎＢｕ₃、（Ｐｈ₃Ｐ）₄Ｐｄと共に、およそ９０分間加熱することによる反応を伴う。塩化物ＶＩＩはまた、化合物ＶＩから化合物ＩＶへの変換に関して先に記述した同じ条件を用いて、化合物Ｖに変換してもよい。

【0199】

【化36】

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【0200】

化合物ＶＩは、ほぼ室温で、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中、化合物ＶＩＩＩ（ＷはＯＨである）、ＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基によって約１２時間処理することにより化合物ＩＸに変換される。次に、中間体ＩＸを、方法３−Ｂを用いた上記の同じ条件を用いて最終化合物Ｖに変換する。

【0201】

【化37】

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【0202】

ＴがＨであり、ＰＧがＣＨ（ＣＨ₃）Ｐｈであり、及びＹがＣＨ₃である化合物ＸＡは、レブリン酸エチルとＤＬ−α−メチルベンジルアミンとをＤＣＥ又はＤＣＭなどの溶媒中でＮａ（ＯＡｃ）₃ＢＨなどの還元剤と反応させることで調製される。この化合物は、ＤＣＥ又はＤＣＭなどの溶媒中でグリオキシル酸エチルエステル及びＮａ（ＯＡｃ）₃ＢＨによって処理することにより、ＴがＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔであり、ＰＧがＣＨ（ＣＨ₃）Ｐｈであり、ＹがＣＨ₃である化合物ＸＡに変換される。ＴがＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔであり、ＰＧがＣＨ（ＣＨ₃）Ｐｈであり、ＹがＣＨ₃である化合物ＸＡは、トルエン又はベンゼンなどの溶媒中でＫＯｔＢｕなどの塩基による処理により化合物ＩＡに変換される。化合物ＸＩは、化合物ＩＡから化合物ＩＩへの変換に関してスキームＩに記述した同じ条件を用いてＸＩＩに変換される。

【0203】

【化38】

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【0204】

化合物ＸＩＩＩは、適切なアミノ酸エステルに窒素保護基を付加することによって調製される。化合物ＸＩＩＩ（ＺがＣＨ₃である）の場合、ＤＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩を用いる。化合物ＸＩＩＩ（ＺがＣＨ₃である）は、ＤＣＥ又はＤＣＭなどの溶媒中でＮａ（ＯＡｃ）₃ＢＨなどの還元剤によって、化合物ＸＩＩＩ（ＺがＣＨ₃である）、メチル−４−オキソブタノエートを処理することにより、化合物ＸＩＶに変換される。化合物ＸＩＶは、トルエンなどの溶媒中でＫ₃ＣＯ₃などの塩基によって化合物ＸＩＶを処理することにより、化合物１に変換することができる。

【0205】

【化39】

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【0206】

化合物ＸＶは、化合物ＸＶＩ（Ｒ⁵はＲ^e、Ｒ^f、又はＲ^gである）に変換され、Ｒ⁵がＨである場合には保護基（ＰＧ）の脱保護を通して変換される。この化合物ＸＶＩ（Ｒ⁵はＨである）は、マイクロ波照射下で温度約１２０℃におよそ１０分間加熱されたＤＭＦなどの溶媒中での１−ブロモ−２−フルオロエタンによる処理により、化合物ＸＶＩ（Ｒ⁵はＣＨ₂ＣＨ₂Ｆである）に変換される。化合物ＸＶＩ（Ｒ⁵はＨである）は、同じ手順を用いるが２−ブロモエチルメチルエーテルを用いることにより、化合物ＸＶＩ（Ｒ⁵はＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃である）に変換され、化合物ＸＶＩ（Ｒ⁵はＣＨ₃である）は、ＤＭＦ中でＮａＨによって前記化合物を処理した後にＭｅＩを添加することにより、化合物ＸＶＩ（Ｒ⁵はＨである）から作製される。

【0207】

中間化合物、２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物ＸＶＩＩ、構造は示していない）は、ジオキサンなどの溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂・ＨＣｌ、２−ブロモ−６−フルオロピリジン、ビス（ピナコラート）ジボロン、及びＫＯＡｃを温度およそ１１５℃におよそ１時間加熱することによる反応を通して調製される。

【実施例】

【0208】

以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得ようとするとき、特に指示されない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。

【0209】

特に記載がない限り、反応混合物を、窒素雰囲気中、室温（ｒｔ）で磁気撹拌子によって撹拌した。溶液を「乾燥させた」場合、それらは一般的にＮａ₂ＳＯ₄又はＭｇＳＯ₄などの乾燥剤によって乾燥させた。混合物、溶液及び抽出液が「濃縮された」場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮された。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で実行した。

【0210】

用語Ｒ¹Ｓｎ Ｂｕ₃は、Ｒ¹ＳｎＭｅ₃、Ｒ¹Ｓｎ Ｐｈ₃、及びその他などの類似のスタンナン試薬を包含すると意図される。

【0211】

特に指示されない限り、充填済みカートリッジを用いてシリカゲル（ＳｉＯ₂）上で、ＣＨ₂Ｃｌ₂中で２Ｍ ＮＨ₃／ＭｅＯＨによって溶出する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｓｇｃ）を行った。

【0212】

分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ₁₈（５μｍ、３０×１００ｍｍ）カラムを備えたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで、１０から９９％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ₄ＯＨ）の勾配で、１２〜１８分、流量３０ｍＬ／分で溶出させて行った。

【0213】

塩酸塩として得られた化合物は、特に明記されない限り、遊離の塩基のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液に、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌを添加した後、濃縮することによって調製した。

【0214】

質量スペクトル（ＭＳ）は、特に指示されない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。計算された（ｃａｌｃｄ．）質量は、正確な質量に対応する。

【0215】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す¹Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン基準物質の低磁場のケミカルシフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。

【0216】

化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を使用して生成した。

【0217】

本明細書で使用される略語及び頭字語は次の通りである。

【0218】

【表4】

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【0219】

中間体１：４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0220】

【化40】

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【0221】

中間体１、工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２．００ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３７ｍＬ）に、塩酸ホルムアミジン（９１０ｍｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＮａＯＥｔ（６．８９ｍＬ、２．６８Ｍ、ＥｔＯＨ中）を滴下した。混合物を一晩加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮し、その後、少量の水に溶解した。１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ ７に調整した。水層を固体ＮａＣｌによって飽和し、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭの混合物によって抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄によって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃによって溶出させるＳｉＯ₂でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を白色固体として得た（９９３ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃の質量計算値、２５１．１３；ｍ／ｚ実測値２５２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．０５（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。

【0222】

実施例１、工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート中間体１、工程ａの生成物（９６６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１９ｍＬ）に、０℃でＥｔ₃Ｎ（０．６４ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７２ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加することにより混合物の反応を停止させた。合わせた有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を粘性の無色の油として得た（４２７ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅Ｓ、質量計算値、３８３．０８；ｍ／ｚ実測値、３２８．０［Ｍ＋Ｈ−^tＢｕ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．８３（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。

【0223】

中間体１、工程ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フェニル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。２５ｍＬの丸底フラスコに、以下の試薬を添加した：フェニルボロン酸（２１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂ｄｐｐｆ（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ₃ＰＯ₄（３６６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）。中間体１、工程Ｂの生成物（４２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１ｍＬ）に溶解して加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、その後、トルエンに溶解して、セライトで濾過した。トルエンを減圧下で濃縮してＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物が粘性のオレンジ色の油（２７２ｍｇ、７８％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂、質量計算値、３１１．１６；ｍ／ｚ実測値、３１２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。

【0224】

中間体１、工程ｄ：４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。中間体１、工程ｃの生成物（２６５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．８５ｍＬ）を添加した。３時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。次に、水層をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２Ｍ ＮＨ₃のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で溶出するＳｉＯ₂でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を暗オレンジ色の油として得た（１７２ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量の計算値Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₃、２１１．１１；ｍ／ｚ実測値、２１２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0225】

中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0226】

【化41】

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【0227】

中間体１、工程ａの生成物（１．２６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３６ｍＬ）に、ＰＰｈ₃（２．６９ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を添加した後にＣＣｌ₄（１．４６ｍＬ、１５．０７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を７０℃で２．５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂でのクロマトグラフィーにより、所望の化合物が淡黄色の固体（１．２０ｇ、８８％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量の計算値Ｃ₁₂Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｏ₂、２６０．０９；ｍ／ｚ実測値、２７０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：８．７９（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。

【0228】

中間体３：４−クロロ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0229】

【化42】

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【0230】

中間体３、工程ａ：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。中間体２（５２１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。３時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭに溶解して、氷浴中で０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液によって処理した。３０分間撹拌した後、層を分離して、水層を５％ ＩＰＡのＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮すると非常に淡い黄色の固体（３０４、９３％）が得られた。この物質を更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₇Ｈ₈ＣｌＮ₃、質量計算値、１６９．０４；ｍ／ｚ実測値、１７０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0231】

中間体３、工程ｂ：４−クロロ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。中間体３、工程ａの生成物（３０５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（４０４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＥＤＣｌ（５１７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いでカラムに直接ロードした。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物（２６７ｍｇ、３９％）及び４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２０３ｍｇ、２４％）が副産物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ、質量計算値、３７５．０２；ｍ／ｚ実測値、３７６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．８９−８．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ）、５．１３−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．７８（ｍ，２Ｈ）。

【0232】

中間体４：４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0233】

【化43】

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【0234】

中間体４は、中間体３、工程ｂの合成の際の副産物として形成された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏ₂、質量の計算値、４７４．０８；ｍ／ｚ実測値、４７５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．５５−８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．１６−８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．４２（ｍ，５Ｈ）、５．１８−５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．０１（ｍ，２Ｈ）。

【0235】

中間体５：４−クロロ−７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0236】

【化44】

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【0237】

中間体５、工程ａ：４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。中間体２（１．２３ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２３ｍＬ）にＴＦＡ（９ｍＬ）を添加した。３時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮し、更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₇Ｈ₈ＣｌＮ₃、質量の計算値、１６９．０４；ｍ／ｚ実測値、１７０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0238】

中間体５、工程ｂ：４−クロロ−７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。２，３−ジクロロ安息香酸（８９４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３ｍＬ）中の不均一な混合物に、２Ｍ塩化オキサリルのＤＣＭ溶液（２．７３ｍＬ）を添加した後、ＤＭＥを３滴滴下した。緩やかな発泡反応が進行して、発泡の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、新しいＤＣＭ（１２ｍＬ）を充填した。次に、中間体５、工程ａの生成物（７７１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液（１２ｍＬ）として加えた後、Ｅｔ₃Ｎ（２．９７ｍＬ、２１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応を室温で数時間放置した後、真空下で部分的に濃縮して、ＳｉＯ₂にフィルターをロードしてＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させると、表題化合物（５８５ｍｇ、３８％、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ、質量計算値、３４０．９９；ｍ／ｚ実測値、３４２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺）及び１−（４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンが副産物（２６２ｍｇ、２２％）として得られた。

【0239】

中間体６：１−（４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン

【0240】

【化45】

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【0241】

中間体６は、中間体４、工程ｂの合成の際の副産物として形成された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₉Ｈ₇ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏ、質量計算値、２６５．０２；ｍ／ｚ実測値、２６６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0242】

実施例１：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0243】

【化46】

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【0244】

中間体１（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加後、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いでカラムに直接ロードした。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を無色発泡体として得た（８０ｍｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏ、質量計算値、４１７．０９；ｍ／ｚ実測値、４１８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１６−９．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．４６（ｍ，７Ｈ）、５．１６−５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．８３（ｍ，２Ｈ）。

【0245】

実施例２：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0246】

【化47】

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【0247】

実施例１と類似の方法で、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２，３−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ、質量計算値、３８３．０６；ｍ／ｚ実測値、３８４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１６−９．０２（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．６１−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１３−２．８２（ｍ，２Ｈ）。

【0248】

実施例３：４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）−３−メチルベンゾニトリル。

【0249】

【化48】

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【0250】

実施例７４と類似の方法で、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−シアノ−２−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ、質量計算値、３７２．２；ｍ／ｚ実測値、３７３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １１．６５−１０．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．０４−６．７３（ｍ，１Ｈ）、５．８８−５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．８１−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６１−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．０６（ｍ，６Ｈ）、１．４２−１．０８（ｍ，３Ｈ）。

【0251】

実施例４：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0252】

【化49】

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【0253】

実施例４、工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。マイクロ波バイアルに、中間体２（１１３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジオキサン（４ｍＬ）及び２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃（０．５２ｍＬ）を添加した。この混合物にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加して、反応を１５０℃のマイクロ波の中で１時間加熱した。反応物を水で希釈して、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄によって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を徐々に結晶化する白色固体として得た（９７ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂、質量計算値、３０１．１５；ｍ／ｚ実測値、３０２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。

【0254】

実施例４、工程ｂ：４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例４、工程ａの生成物（８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）にＴＦＡ（０．２７ｍＬ）を添加した。３時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮して、カラムに直接ロードした。２Ｍ ＮＨ₃のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で溶出させるＳｉＯ₂でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物が白色固体（２２ｍｇ、４１％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₅、質量計算値、２０１．１０；ｍ／ｚ実測値、２０２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0255】

実施例４、工程ｃ：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例１と類似の方法で、中間体１の代わりに実施例４、工程ｂの生成物を用い、かつ２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２，３−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｃ_l2Ｎ₅Ｏ、質量計算値、３７３．０５；ｍ／ｚ実測値、３７３．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．０４−８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．２７−８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．２１−２．８９（ｍ，２Ｈ）。

【0256】

実施例５：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0257】

【化50】

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【0258】

実施例４と類似の方法で、実施例４、工程ａの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、表題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｃ_l2Ｎ₅Ｏ、質量計算値、３８７．０７；ｍ／ｚ実測値、３８７．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．９９−８．８４（ｍ，１Ｈ）、８．０７−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ）、５．０６−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１６−２．８６（ｍ，２Ｈ）。

【0259】

実施例６：７−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0260】

【化51】

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【0261】

実施例４と類似の方法で、実施例４、工程ａの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、かつ実施例４、工程ｃの２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに２−クロロ−３−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₈ＣｌＮ₅Ｏ、質量計算値、３６７．１２；ｍ／ｚ実測値、３６７．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．００−８．８４（ｍ，１Ｈ）、８．０９−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．１０−４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．１８−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ，３Ｈ）。

【0262】

実施例７：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0263】

【化52】

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【0264】

方法Ｉ：
実施例７、工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレート。実施例４、工程ａと類似の方法で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに、１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃、質量計算値、３８５．２１；ｍ／ｚ実測値、３８６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８−５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９３−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９６−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。

【0265】

実施例７、工程ｂ：４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例７、工程Ｉ−ａの生成物（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１．２４ｍＬ）を添加した。２時間後、反応は終了し、減圧下で濃縮すると赤色固体が得られた。この材料を更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₅、質量計算値、２０１．１０；ｍ／ｚ実測値、２０２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0266】

実施例７、工程ｃ７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例７、工程Ｉ−ｂの生成物（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、２，３−ジクロロ安息香酸（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６０ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌した後、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤの５０×１００ｍｍカラムを備えたＰｒｅｐ Ａｇｉｌｅｎｔシステムに直接ロードして、５から９９％の、０．０５％ ＮＨ₄ＯＨのＨ₂Ｏ溶液／ＡＣＮによって１７分間溶出させると、所望の生成物が無色固体（８ｍｇ、１２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ、質量計算値、３７３．０５；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１１．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．１０−８．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．１６−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．０９（ｍ，２Ｈ）。

【0267】

方法ＩＩ：
実施例７、工程ＩＩ−ａ：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例４、工程ａと類似の方法で、中間体２の代わりに中間体５を用いて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₂、質量計算値、４５７．１１；ｍ／ｚ実測値、４５８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0268】

実施例７、工程ＩＩ−ｂ：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ピリミジン。実施例７、工程Ｉ−ａの生成物（７４９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（８ｍＬ）に６Ｍ ＨＣｌ（１．０９ｍＬ）を添加した。混合物を３時間撹拌した後、少量の水に溶解した固体ＮａＯＨ（７４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）によって中和した。混合物を、減圧下で濃縮した。材料をＤＣＭ中に溶解して、一晩撹拌した。混合物を濾過して無機固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０×１００ｍｍカラムを備えたＰｒｅｐ Ａｇｉｌｅｎｔシステムで、５から９９％の、０．０５％ ＮＨ₄ＯＨのＨ₂Ｏ溶液／ＡＣＮによって１７分間溶出させるクロマトグラフィーにより、所望の生成物を無色の固体（３０１ｍｇ、４９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ、質量計算値、３７３．０５；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１０−８．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０７−６．８３（ｍ，１Ｈ）、５．１５−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．０６（ｍ，２Ｈ）。

【0269】

実施例８：７−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0270】

【化53】

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【0271】

実施例７、方法Ｉと類似の方法で、実施例７、工程Ｉ−ｃの２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに２−クロロ−３−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣｌＮ₅Ｏ、質量計算値。３５３．１０；ｍ／ｚ実測値、３５４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１１−８．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．９９−６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．１７−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ，３Ｈ）。

【0272】

実施例９：７−［（２，３−ジメチルフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0273】

【化54】

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【0274】

実施例７、方法Ｉと類似の方法で、実施例７、工程Ｉ−ｃの２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに２，３−ジメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ、質量計算値、３３３．１６；ｍ／ｚ実測値、３３４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１０−８．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．２５−６．９０（ｍ，４Ｈ）、５．２８−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，１Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１１（ｍ，６Ｈ）。

【0275】

実施例１０：７−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0276】

【化55】

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【0277】

実施例７、方法Ｉと類似の方法で、実施例７、工程Ｉ−ｃの２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ、質量計算値、３８７．１３；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１０−８．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．２８−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．３５（ｍ，３Ｈ）。

【0278】

実施例１１：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0279】

【化56】

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【0280】

実施例１１、工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。マイクロ波のバイアルに、中間体２（１３６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ₃）₄（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。これらの固体試薬に、脱気したジオキサン（３ｍＬ）及び２−トリ−ｎ−ブチルスズピリジン（３２７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を急速に添加した。マイクロ波チューブを密封して、反応を１４０℃で９０分間加熱した。混合物を飽和ＫＦ水溶液で希釈して、３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加して、層を分離した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂でのクロマトグラフィーにより、所望の生成物（１５７ｍｇ、９９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂、質量計算値、３１２．１６；ｍ／ｚ実測値、３１３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0281】

実施例１１、工程ｂ：４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例１１、工程ａの生成物（１５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を添加した。３時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮し、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０×１００ｍｍカラムを備えたＰｒｅｐ Ａｇｉｌｅｎｔシステムに直接ロードして、１７分にわたって５から９９％の、０．０５％ ＮＨ₄ＯＨのＨ₂Ｏ／ＡＣＮ溶液の勾配によって溶出すると、所望の生成物が褐色の固体（８９ｍｇ、８３％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₄、質量計算値２１２．１１；ｍ／ｚ実測値、２１３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０６−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．９３−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，４Ｈ）。

【0282】

実施例１１、工程ｃ：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例７、工程Ｉ−ｃと同様の方法で、標題化合物を調製した（２６ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ、質量計算値、３８４．０５；ｍ／ｚ実測値、３８５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１９−９．０１（ｍ，１Ｈ）、８．７７−８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．１７−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．９３−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．２３−４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６３−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．１５−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．２７（ｍ，３Ｈ）。

【0283】

実施例１２：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン

【0284】

【化57】

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【0285】

実施例１１と類似の方法で、実施例１１、工程ｃの２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏ、質量計算値、４１８．０８；ｍ／ｚ実測値、４１９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１８−９．０２（ｍ，１Ｈ）、８．７６−８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．１７−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９２−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．３６（ｍ，３Ｈ）、５．２６−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．６３−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．２１−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．２７（ｍ，３Ｈ）。

【0286】

実施例１３：７−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル］−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0287】

【化58】

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【0288】

実施例１１と類似の方法で、実施例１１、工程ｃの２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに２−クロロ−３−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＣｌＮ₄Ｏ、質量計算値、３６４．１１；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１６−９．０２（ｍ，１Ｈ）、８．７５−８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．１３−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．１４（ｍ，３Ｈ）、５．２４−４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．１３−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３９（ｍ，３Ｈ）。

【0289】

実施例１４：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0290】

【化59】

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【0291】

実施例１１と類似の方法で、実施例１１、工程ａの２−トリ−ｎ−ブチルスズピリジンの代わりに、２−トリブチルスズピラジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ、質量計算値、３８５．０５；ｍ／ｚ実測値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．４８−９．４２（ｍ，１Ｈ）、９．２１−９．０６（ｍ，１Ｈ）、８．７１−８．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．１９−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．２３（ｍ，１Ｈ）。

【0292】

実施例１５：７−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0293】

【化60】

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【0294】

実施例１１と類似の方法で、実施例１１、工程ａの２−トリ−ｎ−ブチルスズピリジンの代わりに２−トリブチルスズピラジンを用いて、及び実施例１１、工程ｃの２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏ、質量計算値、３９９．１３；ｍ／ｚ実測値、４００．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．４８−９．４３（ｍ，１Ｈ）、９．２１−９．０６（ｍ，１Ｈ）、８．７２−８．５９（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ）、５．２９−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１８−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ，３Ｈ）。

【0295】

実施例１６：７−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］−４−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0296】

【化61】

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【0297】

実施例１１と類似の方法で、実施例１１、工程ａの２−トリ−ｎ−ブチルスズピリジンの代わりに２−トリブチルスズピラジンを用いて、及び実施例１１、工程ｃの２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣｌＦ₂Ｎ₅Ｏ、質量計算値、３８７．０７；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．４９−９．４２（ｍ，１Ｈ）、９．２２−９．０７（ｍ，１Ｈ）、８．７２−８．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ）、５．２２−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．２４（ｍ，１Ｈ）。

【0298】

実施例１７：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）］−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ー５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0299】

【化62】

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【0300】

実施例４、工程ａと類似の方法で、中間体２の代わりに中間体３を用いて、及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂、質量計算値、４９１．１３；ｍ／ｚ測定値、４９２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１９−９．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ，２Ｈ）、６．５９−６．４５（ｍ，１Ｈ）、５．９２−５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．３７−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１４−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ）。

【0301】

実施例１８：（４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0302】

【化63】

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【0303】

実施例１７（２２４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に、６Ｍ ＨＣｌ（０．３０ｍＬ）を添加した。混合物を３時間撹拌した後、少量の水に溶解した固体ＮａＯＨ（７４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）によって中和した。混合物を、減圧下で濃縮した。材料をＤＣＭ中に溶解して、一晩撹拌した。混合物を濾過して無機固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂でのクロマトグラフィーより、所望の生成物を無色発泡体として得た（１５１ｍｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ、質量計算値、４０７．０８；ｍ／ｚ実測値、４０８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１０−８．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．０５−６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．１８−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．０９（ｍ，２Ｈ）。

【0304】

実施例１９：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0305】

【化64】

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【0306】

実施例１８（１３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、鉱油中の６０％分散液としてＮａＨ（１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＭｅＩ（０．０３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。数時間後、反応物を水で希釈して、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０×１００ｍｍカラムを備えたＰｒｅｐ Ａｇｉｌｅｎｔシステム上で、１７分にわたって５から９９％の、０．０５％ ＮＨ₄ＯＨのＨ₂Ｏ／ＡＣＮ溶液の勾配によって溶出させて精製すると、所望の生成物を白色固体として得た（６１．２ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ、質量計算値、４２１．０９；ｍ／ｚ実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．０９−８．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ）、５．１９−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２２−３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．５７−３．２２（ｍ，３Ｈ）。

【0307】

実施例２０：７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0308】

【化65】

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【0309】

実施例２０、工程ａ：４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例４、工程ａと類似の方法で、中間体２の代わりに中間体６を用いて、及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ、質量計算値、２８５．１５６；ｍ／ｚ実測値、２８６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．０９−９．０３（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．５０（ｍ，１Ｈ）、５．８４−５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．４８（ｍ，３Ｈ）。

【0310】

実施例２０、工程ｂ：７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例１と類似の方法で、中間体１の代わりに実施例２０、工程ａの生成物を用い、及び２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏ₂、質量計算値、４７５．１０；ｍ／ｚ実測値、４７６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１８−９．０３（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．５８−６．４５（ｍ，１Ｈ）、５．９２−５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．３６−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．１７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ）。

【0311】

実施例２０、工程ｃ：７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。ＴＦＡ（０．９７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、トリエチルシラン（０．１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を含む実施例２０、工程ｂの生成物（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に添加した。反応物を３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した後、トルエンによって２回共沸させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出させるＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（９７ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏ、質量計算値、３９１．０４；ｍ／ｚ実測値、３９２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１１−８．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．１４−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．０８（ｍ，２Ｈ）。

【0312】

実施例２１：７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0313】

【化66】

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【0314】

実施例２０と類似の方法で、実施例２０、工程ｂの２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸の代わりに、２−クロロ−４−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＦＮ₅Ｏ、質量計算値、３５７．０８；ｍ／ｚ実測値、３５８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１０−８．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．１６−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．０５（ｍ，２Ｈ）。

【0315】

実施例２２：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ピリミジン。

【0316】

【化67】

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【0317】

実施例２２、工程ａ：ＮａＨ（鉱油中（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）６０％分散液）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ピラゾール（３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。気体発生が止むと、混合物は均質になり、中間体２（１３９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は直ちに暗赤色に変化して、触ると暖かかった。一晩放置した後、混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより、所望の化合物が粘性の無色の油として得られた（８１ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂、質量計算値、３０１．１５；ｍ／ｚ実測値、３０２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６３−８．５６（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ）、６．５１−６．４７（ｍ，１Ｈ）、４．７７−４．６５（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。

【0318】

実施例２２、工程ｂ：４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例２２、工程ａの生成物（７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．２６ｍＬ）を添加した。３時間撹拌後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解して、Ｄｏｗｅｘ ５５０ Ａ樹脂で処理して、ＴＦＡ塩を中和した。濾過によって樹脂を除去して、濃縮すると、黄色の固体（５０ｍｇ、９７％）が得られた。この材料を更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₅、質量計算値、２０１．１０；ｍ／ｚ実測値、２０２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0319】

実施例２２、工程ｃ：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例１と類似の方法で、中間体１の代わりに実施例２２、工程ｂの生成物を用い、及び２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２，３−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ、質量計算値、３７３．０５；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：８．９１−８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．６６−８．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８５−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．５３−６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．２１−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１４−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．３２（ｍ，１Ｈ）。

【0320】

実施例２３：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0321】

【化68】

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【0322】

実施例２２と同様の方法で、実施例２２、工程ａのピラゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ、質量計算値、３７４．０５；ｍ／ｚ実測値、３７５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１２−８．９７（ｍ，１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、５．２３−５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．２１（ｍ，１Ｈ）。

【0323】

実施例２４：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0324】

【化69】

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【0325】

実施例２２と類似の方法で、実施例２２、工程ａのピラゾールの代わりに、１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて、及び２，４−ジクロロ安息香酸のの代わりに、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏ、質量計算値、４０８．０７；ｍ／ｚ実測値、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：９．１２−８．９８（ｍ，１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ）、５．２７−５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．２２（ｍ，１Ｈ）。

【0326】

中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0327】

【化70】

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【0328】

Ｋ₂ＣＯ₃（５６３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルグアニジン硫酸塩（５６６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬバイアル中のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）中のエチルＮ−ＢＯＣ−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレートの懸濁液に添加した。反応物を、アルミニウムブロック中で７０℃で９０分間加熱した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。混合物をｐＨ ３の酸性にして、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させて、濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートが淡黄色の固体として得られ、これを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃の質量計算値、２９４．３；ｍ／ｚ実測値、２９５．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ４．２９−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，６Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８−１．３８（ｍ，９Ｈ）。

【0329】

中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0330】

【化71】

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【0331】

トリフェニルホスフィン（１８６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ₄（１６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５ｍＬ）に添加した。反応物を７０℃で２時間加熱すると、ＴＬＣには残っている開始材料は示されなかった。混合物を減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０〜１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で１２分間溶出させることにより精製した。Ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートが、無色の油（８２ｍｇ、７９％）として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＣｌＮ₄Ｏ₂の質量計算値、３１２．８；ｍ／ｚ実測値、３１３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７３−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．３４（ｍ，９Ｈ）。

【0332】

中間体９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン。

【0333】

【化72】

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【0334】

ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（８２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及び１Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０．５２４ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬバイアル中でジオキサン（４ｍＬ）中で混合して、アルミニウム加熱ブロック中、１００℃で一晩加熱した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで分配して、ＥｔＯＡｃ水溶液によって２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０〜１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で８分間溶出させることにより精製した。精製された生成物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）によって処理して、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で中和して、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させて、濾過し、濃縮すると、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８５ｍｇ、９９％）が単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₄の質量計算値、２５４．３；ｍ／ｚ実測値、２５５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ，３Ｈ）、４．２８−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，６Ｈ）、３．０８−２．８３（ｍ，２Ｈ）。

【0335】

実施例２５：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン。

【0336】

【化73】

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【0337】

中間体９（４０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３２μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）、及び２，３−ジクロロ安息香酸（３０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を合わせて、室温で２時間撹拌した。粗混合物を減圧下で濃縮し、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０×１００ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔシステムで、５から９９％の、０．０５％ ＮＨ₄ＯＨのＨ₂Ｏ溶液／ＡＣＮによって１７分間溶出させる逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製すると、所望の生成物が黄色の固体（３０ｍｇ、４５％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ、４２６．１；ｍ／ｚ実測値、４２７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ）、４．８５、４．９３−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．６２（ｍ，１Ｈ）。

【0338】

実施例２６：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン。

【0339】

【化74】

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【0340】

実施例２５と類似の方法で、２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₀ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏの質量計算値、４６０．９；ｍ／ｚ実測値、４６１．４［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ，４Ｈ）、４．９９−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．６１（ｍ，１Ｈ）。

【0341】

中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0342】

【化75】

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【0343】

Ｋ₂ＣＯ₃（５３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及び塩酸アセトアミジン（１８５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬバイアル中で、エチルＮ−ＢＯＣ−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレートのＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１ｍＬ）懸濁液に添加した。反応物を、アルミニウムブロック中、７０℃で９０分間加熱した。ＬＣＭＳ分析により、開始材料が完全に消費されたことが示された。次に、反応混合物をｐＨ ３の酸性にして、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させて、濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートが黄色の油として得られた。生成物を更に精製せずに使用した（４７３ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃の質量計算値、２６５．１；ｍ／ｚ実測値、２６６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７１−３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，２Ｈ）、２．５０−２．３８（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ，９Ｈ）。

【0344】

中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0345】

【化76】

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【0346】

トリフェニルホスフィン（１８６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を、中間体１０（９２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ₄（１６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５ｍＬ）に添加した。反応物を７０℃で２時間加熱後、ＴＬＣにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮した後、０〜１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で１２分間溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートが淡黄色の油（７３ｍｇ、７４％）として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｏ₂の質量計算値、２８３．１１；ｍ／ｚ実測値、２８４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。

【0347】

中間体１２：２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0348】

【化77】

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【0349】

中間体１１（７３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ₃）₄（１６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及び１Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０．５８６ｍＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中、ジオキサン（３ｍＬ）中で混合して、１５０℃のマイクロ波内で１時間加熱した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。粗混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで分配して、水層をＥｔＯＡｃによって抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、０〜１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で８分間溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製された生成物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）によって処理して、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で中和して、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させて、濾過し、濃縮すると、２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンが黄色の油（５９ｍｇ、８９％）として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₃の質量計算値、２２５．３；ｍ／ｚ実測値、２２６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．０８−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３４（ｍ，３Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，２Ｈ）。

【0350】

実施例２７：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0351】

【化78】

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【0352】

実施例２５と類似の方法で、中間体９の代わりに中間体１２を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏの質量計算値、３９７．１；ｍ／ｚ実測値。３９８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．６３−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．０９−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．６１（ｍ，３Ｈ）。

【0353】

中間体１３：４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0354】

【化79】

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【0355】

中間体９と類似の方法で、中間体８の代わりに中間体１１を用い、フェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、表題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．１９−４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．１９−３．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７−２．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４−２．６７（ｓ，３Ｈ）。

【0356】

【化80】

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【0357】

実施例２８：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0358】

実施例２５と類似の方法で、中間体９の代わりに中間体１３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｃｌ₂ＦＩＮ₃Ｏの質量計算値、４１５．１；ｍ／ｚ実測値、４１６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．６６−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．１２（ｍ，４Ｈ）、５．０７−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．６４（ｍ，３Ｈ）。

【0359】

中間体１４：２−アミノ−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール。

【0360】

【化81】

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【0361】

炭酸グアニジン（３４３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、１−ベンジル−４−エトキシカルボニル−３−ピペリドン塩酸塩（４８８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１８ｍＬ）溶液に添加した。反応物を２時間加熱還流した後、１ＮのＨＣｌでｐＨ ５の酸性にし、３０分間撹拌した。混合物を濾過して、固体を乾燥させると、２−アミノ−７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オールが黄色の固体（３２０ｍｇ、６７％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの質量計算値、２５６．３；ｍ／ｚ実測値、２５７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。

【0362】

中間体１５：７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン。

【0363】

【化82】

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【0364】

ＰＯＣｌ₃（０．５８０ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を、中間体１４（１６０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）及びジメチルアニリン（７９μＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）懸濁液に添加した。反応物を、一晩加熱還流した。次に、反応物を氷中に注ぎ、固体Ｎａ₂ＣＯ₃によって中和して、ＥｔＯＡｃによって抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を、０〜１００％ヘキサンーＥｔＯＡｃ勾配で８分間溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンを淡黄色の油（２２ｍｇ、１２％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＣｌＮ₄の質量計算値、２７４．７；ｍ／ｚ実測値、２７５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２−２．６１（ｍ，４Ｈ）。

【0365】

中間体１６：７−ベンジル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン。

【0366】

【化83】

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【0367】

中間体１２と類似の方法で、中間体１１の代わりに中間体１５を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₄の質量計算値、３１６．４；ｍ／ｚ実測値：３１７．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７２−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．３９−７．２４（ｍ，３Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．７８−２．５８（ｍ，４Ｈ）。

【0368】

【化84】

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【0369】

中間体１７：４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン。

【0370】

中間体１６（２４ｍｇ、０．０７５９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸１−クロロエチル（１７μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２６μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で混合して、室温で一晩撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）によって反応停止させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解して、５０℃で１時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮すると所望の生成物が得られ、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₄の質量計算値、２２６．３；ｍ／ｚ実測値、２２７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0371】

実施例２９：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン。

【0372】

【化85】

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【0373】

実施例２５と類似の方法で、中間体９の代わりに中間体１７を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏの質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ実測値、３９９．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．５７−７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．１０−４．７７（ｍ，３Ｈ）、４．４４−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０７−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．２９（ｍ，１Ｈ）。

【0374】

中間体１８：２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0375】

【化86】

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【0376】

中間体１１（２２７ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、２−トリ−ｎ−ブチルスズピリジン（５１９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で混合した。窒素ガス流によって脱気したジオキサン（２ｍＬ）を添加して、バイアルを密封し、１４０℃のマイクロ波リアクター内で９０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏで分配して、５０重量％ ＫＦ ２ｇ−セライトを添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃにより溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、所望の生成物が褐色の固体として得られた。生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で中和して、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体１８が褐色の油（１６９ｍｇ、９３％）として得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，４Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）。

【0377】

実施例３０：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0378】

【化87】

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【0379】

実施例２５と類似の方法で、中間体９の代わりに中間体１８を用い、及び２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏの質量計算値、４３２．８；ｍ／ｚ実測値、４３３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．７７−８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．１１−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９３−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ，１Ｈ）、５．２４−４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．２４−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．１５（ｍ，３Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，３Ｈ）。

【0380】

実施例３１：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−メチル−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0381】

【化88】

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【0382】

実施例２５と類似の方法で、中間体９の代わりに中間体１８を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏの質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ実測値、３９９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．７５−８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．１０−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９２−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．２０−４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２６−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６９（ｍ，３Ｈ）。

【0383】

実施例３２：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0384】

【化89】

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【0385】

実施例２５と類似の方法で、中間体９の代わりに中間体１２を用い、及び２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₁₇ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏの質量計算値、４３１．８；ｍ／ｚ実測値、４３２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．９８−７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ）、５．１７−５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．９２−４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．１４−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４−２．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．５９（ｍ，３Ｈ）。

【0386】

中間体１９：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0387】

【化90】

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【0388】

中間体１１（５１９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−ボロン酸ピナコールエステル（５８９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（１０５ｍｇ、０．０９１５ｍｍｏｌ）、及び１Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（４．５７ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中、ジオキサン（８ｍＬ）中で混合して、窒素ガスによって中の空気を５分間追い出した。反応にキャップをして、１００℃の油浴中で一晩加熱した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏで分配して、ＥｔＯＡｃによって抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、０〜１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃの勾配で８分間溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（６７０ｍｇ、９２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃の質量計算値、３９９．５；ｍ／ｚ実測値、４００．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0389】

中間体２０：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0390】

【化91】

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【0391】

中間体１９（１．４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（２ｍＬ）によって処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して、高真空下で乾燥させた。残渣をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解して、ＤＩＥＡ（９ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（７８７ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、０〜１００％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって直接精製すると、中間体２０（５０６ｍｇ、２９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、５０５．９；ｍ／ｚ実測値、５０６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0392】

実施例３３：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン

【0393】

【化92】

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【0394】

ＴＦＡ（３ｍＬ）を中間体２０の溶液（７１３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（５６６μＬ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、トルエン（１５ｍＬ）を添加して、溶媒を減圧下で除去した。更に別のトルエンを添加して、混合物を再度濃縮した後、０〜１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で１２分間溶出させるシリカゲル上で直接精製すると、所望の生成物（５０６ｍｇ、８５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４２１．８；ｍ／ｚ実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８３−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．１３−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２３−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６１（ｍ，３Ｈ）。

【0395】

実施例３４：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン

【0396】

【化93】

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【0397】

実施例３３と類似の方法で、中間体２０の合成における２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２，３−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏの質量計算値、３８７．１；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８３（ｍ，１Ｈ）、５．１２−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２７−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．６３（ｍ，３Ｈ）。

【0398】

実施例２１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0399】

【化94】

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【0400】

中間体１８と類似の方法で、２−トリ−ｎ−ブチルスズピリジンの代わりに５−トリブチルスズ−４−フルオロピラゾールを用いて、脱保護を省略して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₂₀ＦＮ₅Ｏ₂の質量計算値、３３３．４；ｍ／ｚ実測値、３３４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0401】

実施例３５：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0402】

【化95】

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【0403】

中間体２０と類似の方法で、中間体１９の代わりに中間体２１を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４３９．８；ｍ／ｚ実測値、４４０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．０２−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．８６−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ）、４．９７−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．５１（ｍ，３Ｈ）。

【0404】

実施例３６：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0405】

【化96】

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【0406】

中間体２０と類似の方法で、中間体１９の代わりに中間体２１を用い、及び２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２，３−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．０１−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．９５−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０７−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．１７−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ，３Ｈ）。

【0407】

中間体２２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（チアゾル−２−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0408】

【化97】

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【0409】

実施例１８と類似の方法で、中間体１１の代わりに中間体２を用い、２−トリ−ｎ−ブチルスズピリジンの代わりに２−トリブチルスズチアゾール用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂Ｓの質量計算値、３１８．４；ｍ／ｚ実測値、３１９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0410】

【化98】

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【0411】

実施例３７：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0412】

中間体２０と類似の方法で、中間体１９の代わりに中間体２２を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₄ＯＳの質量計算値、４２４．８；ｍ／ｚ実測値：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．１１−８．９４（ｍ，１Ｈ）、８．０９−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．４２（ｍ，３Ｈ）、５．２６−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．６３−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．３８（ｍ，３Ｈ）。

【0413】

実施例３８：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0414】

【化99】

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【0415】

中間体２０と類似の方法で、中間体１９の代わりに中間体２２を用い、及び２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２，３−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｎ₄ＯＳの質量計算値，３９０．０；ｍ／ｚ実測値３９１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ９．０８−８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．０８−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．２０−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．６３−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５１（ｍ，３Ｈ）。

【0416】

中間体２３：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0417】

【化100】

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【0418】

中間体１８と類似の方法で、２−トリ−ｎ−ブチルスズピリジンの代わりに４−（トリフルオロメチル）−５−（トリブチルスズ）ピラゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、３８３．４；ｍ／ｚ実測値、３８４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0419】

実施例３９：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0420】

【化101】

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【0421】

中間体２０と類似の方法で、中間体１９の代わりに中間体２３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₄ＣｌＦ₆Ｎ₅Ｏの質量計算値、４８９．８；ｍ／ｚ実測値、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ）、５．１４−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．１５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６３（ｍ，３Ｈ）。

【0422】

実施例４０：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0423】

【化102】

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【0424】

中間体２０と類似の方法で、中間体１９の代わりに中間体２３を用い、及び２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２，３−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４５５．０５；ｍ／ｚ実測値、４５６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、５．１４−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．５９（ｍ，３Ｈ）。

【0425】

中間体２４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロル−２−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0426】

【化103】

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【0427】

中間体１２と類似の方法で、中間体１１の代わりに中間体２を用い、フェニルボロン酸の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロル−２−ボロン酸を用いて、表題化合物を調製した。脱保護も省略した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄の質量計算値、４００．５；ｍ／ｚ実測値、４０１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0428】

実施例４１：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0429】

【化104】

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【0430】

中間体２０と類似の方法で、中間体１９の代わりに中間体２４を用い、及び２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２，３−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏの質量計算値、３７２．１；ｍ／ｚ実測値、３７３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １０．１９−９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．９５−８．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１１−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．４６−６．３２（ｍ，１Ｈ）、５．０９−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．８７（ｍ，１Ｈ）。

【0431】

実施例４２：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0432】

【化105】

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【0433】

中間体２０と類似の方法で、中間体１９の代わりに中間体２４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏの質量計算値、４０６．８；ｍ／ｚ実測値、４０７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １０．１５−９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．９３−８．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．４８−６．３３（ｍ，１Ｈ）、５．１２−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０９−２．８５（ｍ，１Ｈ）。

【0434】

中間体２５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（チアゾル−４−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0435】

【化106】

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【0436】

中間体１２と類似の方法で、中間体１１の代わりに中間体２を用い、フェニルボロン酸の代わりにチアゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。脱保護も省略した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂Ｓの質量計算値、３１８．４；ｍ／ｚ実測値、３１９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0437】

実施例４３：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１，３−チアゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0438】

【化107】

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【0439】

中間体２０と類似の方法で、中間体１９の代わりに中間体２５を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₄ＯＳの質量計算値、４２４．８；ｍ／ｚ実測値：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．０９−８．８５（ｍ，２Ｈ）、８．４５−８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．８５−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、５．２５−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２４−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．２４（ｍ，１Ｈ）。

【0440】

【化108】

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【0441】

実施例４４：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１，３−チアゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0442】

実施例４３と類似の方法で、中間体２５の合成において中間体２の代わりに中間体１１を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₄ＯＳの質量計算値、４３８．９；ｍ／ｚ実測値、４３９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．１７−９．０５（ｍ，１Ｈ）、８．４７−８．３９（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．６０（ｍ，２Ｈ）、５．１０−４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，１Ｈ）、４．２０−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．５６（ｍ，３Ｈ）。

【0443】

実施例４５：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0444】

【化109】

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【0445】

実施例４２と類似の方法で、中間体２４の合成における中間体２の代わりに中間体１１を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏの質量計算値、４２０．８；ｍ／ｚ実測値、４２１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８４−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．４５−６．３１（ｍ，１Ｈ）、５．０８−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２８−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ）。

【0446】

中間体２６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0447】

【化110】

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【0448】

中間体１２と類似の方法で、フェニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸を用いて、脱保護段階を省略して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃の質量計算値、３４４．４；ｍ／ｚ実測値、３４５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0449】

実施例４６：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0450】

【化111】

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【0451】

中間体２０と類似の方法で、中間体１９の代わりに中間体２６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏ₂の質量計算値、４５０．８；ｍ／ｚ実測値、４５１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４５（ｍ，２Ｈ）、５．１７−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１０−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0452】

中間体２７：（４−（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0453】

【化112】

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【0454】

ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を中間体１１（３７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に添加した。反応物を室温にて２時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ₃によって中和した。水層をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解して、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２９６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．３６７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。粗混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃによって溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーを用いて直接精製すると、表題化合物が無色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₇Ｏ₂の質量計算値、４９８．９；ｍ／ｚ実測値、４９０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0455】

実施例４７：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0456】

【化113】

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【0457】

実施例２２と類似の方法で、ピラゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて、実施例２２、工程ａの中間体２の代わりに中間体２７を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２２．８；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．６１（ｍ，３Ｈ）、４．２０−３．９８（ｍ，１Ｈ）、８．１６−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、５．１７−４．９０（ｍ，２Ｈ）。

【0458】

実施例４８：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0459】

【化114】

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【0460】

実施例２２と類似の方法で、ピラゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて、実施例２２の工程ａにおける中間体２の代わりに中間体２７を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２２．８；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８３−８．７９（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．６１（ｍ，２Ｈ）、５．２０−４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ，３Ｈ）。

【0461】

実施例４９：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−イソキサゾル−４−イル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0462】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0463】

実施例４６と類似の方法で、中間体２６の合成における３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸の代わりに４−イソキサゾールボロン酸ピナコールエステル用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏ₂の質量計算値、４２２．８；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．４３−９．２８（ｍ，１Ｈ）、９．０８−９．００（ｍ，１Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．６０（ｍ，２Ｈ）、５．１４−５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２９−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．５７（ｍ，３Ｈ）。

【0464】

実施例５０：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0465】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【0466】

実施例４３と類似の方法で、中間体２５の合成におけるチアゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏ₂の質量計算値、４３６．８；ｍ／ｚ実測値、４３７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．０９−８．９６（ｍ，１Ｈ）、７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ）、５．１６−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１８−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．１２（ｍ，３Ｈ）。

【0467】

実施例５１：７−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチルフェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0468】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0469】

実施例３３と類似の方法で、中間体２０の合成における２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｆ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４０５．４；ｍ／ｚ実測値、４０６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９８−７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、４．９２−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．５２（ｍ，３Ｈ）。

【0470】

実施例５２：２−メチル−７−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0471】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0472】

実施例３３と類似の方法で、中間体２０の合成における２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４０１．４；ｍ／ｚ実測値、４０２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．２０−４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．４８−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１２−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝４７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９−２．２９（ｍ，３Ｈ）。

【0473】

実施例５３：７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0474】

【化119】

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【0475】

実施例３３と類似の方法で、中間体２０の合成における２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７７−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９７−６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．１２−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５９−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３５−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．５９（ｍ，３Ｈ）。

【0476】

実施例５４：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン。

【0477】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0478】

実施例３３と類似の方法で、中間体１９の合成における中間体１１の代わりに中間体８を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４５０．８；ｍ／ｚ実測値、４５１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．６０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．８５−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２２−２．９８（ｍ，７Ｈ）、２．９３−２．７０（ｍ，１Ｈ）。

【0479】

中間体２８：７−ベンジル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン。

【0480】

【化121】

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【0481】

中間体１６と類似の方法で、フェニルボロン酸の代わりに１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏの質量計算値、３９０．５；ｍ／ｚ実測値、３９１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0482】

中間体２９：４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン。

【0483】

【化122】

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【0484】

中間体１７と類似の方法で、中間体１６の代わりに中間体２８を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏの質量計算値、３００．４；ｍ／ｚ実測値、３０１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0485】

中間体３０：（２−アミノ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0486】

【化123】

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【0487】

実施例２５と類似の方法で、中間体９の代わりに中間体２９を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₂ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏ₂の質量計算値、５０６．９；ｍ／ｚ実測値、５０７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0488】

実施例５５：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン。

【0489】

【化124】

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【0490】

実施例３３と類似の方法で、中間体１９の代わりに中間体３０を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２２．８；ｍ／ｚ実測値、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８６−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．８３−６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．９９−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１６−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．１８−２．８６（ｍ，２Ｈ）。

【0491】

中間体３１：エチル−４−（（１−フェニルエチル）アミノ）ペンタノエート。

【0492】

【化125】

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【0493】

ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（５．９７ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）をレブリン酸エチル（２ｍＬ、１４．１０ｍｍｏｌ）及びＤＬ−α−メチルアミン（１．８５ｍＬ、１４．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２５ｍＬ）に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とＤＣＭのあいだで分配した。水層をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３１を淡黄色の油（３．１６ｇ、９０％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₃ＮＯ₂の質量計算値、２４９．３；ｍ／ｚ実測値、２５０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0494】

中間体３２：エチル４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（１−フェニルエチル）アミノ）ペンタノエート。

【0495】

【化126】

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【0496】

ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（５．３７ｇ、２５．３４ｍｍｏｌ）を、中間体３１（３．１６ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）、及びグリオキシル酸エチルエステル（２．５６ｍＬ、２５．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２５ｍＬ）に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液とＤＣＭのあいだで分配した。水層をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３２を淡黄色の油（４．２２ｇ、９９％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₂₉ＮＯ₄の質量計算値、３３５．４；ｍ／ｚ実測値、３３６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0497】

中間体３３：エチル２−メチル−５−オキソ−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボキシレート。

【0498】

【化127】

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【0499】

ＫＯｔＢｕ（１１．２６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、中間体３２（２０．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗混合物をＤＣＭと飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液のあいだで分配して、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液及びＨ₂Ｏで洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。セライトを添加して、有機抽出物を濾過して、減圧下で濃縮した。粗材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーによって精製すると、中間体３３（１１．１ｇ、６４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₃の質量計算値、２８９．４；ｍ／ｚ実測値、２９０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0500】

中間体３４：２，６−ジメチル−７−（１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール。

【0501】

【化128】

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【0502】

中間体１０と類似の方法で、エチルＮ−ＢＯＣ−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレートの代わりに、中間体３３を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏの質量計算値、２８３．４；ｍ／ｚ実測値、２８４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0503】

中間体３５：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0504】

【化129】

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【0505】

中間体３４（１．１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。蟻酸アンモニウム（１．２４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（１．２７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（４１３ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を一晩加熱還流した。粗反応物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。中間体３５は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーによって精製することで得た（８９０ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃の質量計算値、２７９．３；ｍ／ｚ実測値、２８０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0506】

中間体３６；ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0507】

【化130】

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【0508】

中間体１１と類似の方法で、中間体１０の代わりに中間体３５を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₂の質量計算値、２９７．８；ｍ／ｚ実測値、２９８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0509】

実施例５６：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0510】

【化131】

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【0511】

実施例３３と類似の方法で、中間体１９の合成における中間体１１の代わりに中間体３６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４３５．８；ｍ／ｚ実測値、４３６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．５３−５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３３−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．１９（ｓ，１Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．０５（ｍ，３Ｈ）。

【0512】

中間体３７：ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。

【0513】

【化132】

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【0514】

中間体１１と類似の方法で、中間体１０の合成における塩酸アセトアミジンの代わりに塩酸シクロプロピルカルバミジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₂の質量計算値、３０９．８；ｍ／ｚ実測値、３１０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）、２．２３−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１６−０．９９（ｍ，４Ｈ）。

【0515】

実施例５７：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−シクロプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0516】

【化133】

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【0517】

実施例３３と類似の方法で、中間体１９の合成における中間体１１の代わりに中間体３７を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４４７．８；ｍ／ｚ実測値、４４８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８２−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．８９−６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．１３−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２７−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２６−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．００（ｍ，４Ｈ）。

【0518】

実施例５８：（６Ｒ^*）−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0519】

【化134】

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【0520】

絶対配置が不明である表題化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム及び７０％ ＣＯ₂、３０％ ＭｅＯＨの移動相を用いて行った実施例５６のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間３．６６分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４３５．８；ｍ／ｚ実測値、４３６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８３−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６９−５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２４−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．５７（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．０９（ｍ，３Ｈ）。

【0521】

実施例５９：（６Ｓ^*）−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0522】

【化135】

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【0523】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム及び７０％ ＣＯ₂、３０％ ＭｅＯＨの移動相を用いて行った実施例５６のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９９．１％ １つのエナンチオマー、保持時間４．５５分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４３５．１；ｍ／ｚ実測値、４３５．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８４−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４１（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８３（ｍ，１Ｈ）、５．６６−５．５２（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２４−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．６４（ｍ，３Ｈ）、１．３２−１．１０（ｍ，３Ｈ）。

【0524】

中間体３８：７−ベンジル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0525】

【化136】

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【0526】

中間体１２と類似の方法で、中間体１１の代わりに７−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを用い、及びフェニルボロン酸の代わりに１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0527】

中間体３９：４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0528】

【化137】

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【0529】

中間体１７と類似の方法で、中間体１６の代わりに中間体３８を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、３５３．３；ｍ／ｚ実測値、３５４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0530】

中間体４０：２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0531】

【化138】

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【0532】

実施例２５と類似の方法で、中間体９の代わりに中間体３９を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₀ＣｌＦ₆Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、５５９．１；ｍ／ｚ実測値、４７６．１［Ｍ−ＴＨＰ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８９−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．７２−６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．０９−５．９３（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５−４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．７６−４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．４８（ｍ，３Ｈ）。

【0533】

実施例６０：（４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0534】

【化139】

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【0535】

実施例３３と類似の方法で、中間体２０の代わりに中間体４０を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₂ＣｌＦ₆Ｎ₅Ｏの質量計算値、４７５．１；ｍ／ｚ実測値、４７６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．９６−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ）、５．２３−４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、４．２６−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ）。

【0536】

実施例６１：３−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）−２−メチルベンゾニトリル。

【0537】

【化140】

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【0538】

実施例７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−シアノ−２−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏの質量計算値、３７２．２；ｍ／ｚ実測値、３７３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７９−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．０４−６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．６６−５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．５８−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４３−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．０９（ｍ，６Ｈ）、１．４５−１．０５（ｍ，３Ｈ）。

【0539】

実施例６２：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0540】

【化141】

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【0541】

実施例５６と類似の方法で、中間体３４の合成における塩酸アセトアミジンの代わりに、酢酸イミドホルムアミドを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．１２−８．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．７４−５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．０６（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．０８（ｍ，３Ｈ）。

【0542】

実施例６３：（２−アミノ−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0543】

【化142】

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【0544】

実施例５６と類似の方法で、中間体３４の合成において酢酸アセトアミジンの代わりに炭酸グアニジンを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４３６．１；ｍ／ｚ実測値、４３７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８２−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．７１（ｍ，１Ｈ）、５．１３−４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．５１−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２０−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．０７（ｍ，３Ｈ）。

【0545】

実施例６４：（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0546】

【化143】

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【0547】

実施例５６と類似の方法で、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４５３．１；ｍ／ｚ実測値、４５４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．０２−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、５．５１−５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３２−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．０１（ｍ，３Ｈ）。

【0548】

実施例６５：（Ｓ^*）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0549】

【化144】

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【0550】

絶対配置が不明である表題の化合物を、不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、３００ｇ ＭＥＲＣＫカラム、及び７０％ ＣＯ₂、３０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例６４のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間３．２０分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４５３．１；ｍ／ｚ実測値、４５３．７［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６８−５．４３（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３６−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２３−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．６０（ｍ，３Ｈ）、１．３２−１．０７（ｍ，３Ｈ）。

【0551】

実施例６６：（Ｒ^*）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0552】

【化145】

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【0553】

絶対配置が不明である表題の化合物を、不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、３００ｇ ＭＥＲＣＫカラム、及び７０％ ＣＯ₂、３０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例６４のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間２．４２分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４５３．１；ｍ／ｚ実測値、４５３．７［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７８−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．８３（ｍ，１Ｈ）、５．６６−５．４３（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３４−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．２２−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．６０（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．０５（ｍ，３Ｈ）。

【0554】

実施例６７：（２，３−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0555】

【化146】

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【0556】

実施例５６と類似の方法で、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２，３−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｃ₁₂Ｎ₅Ｏの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８０−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０６−６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．５０−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．５３（ｍ，３Ｈ）、１．３０−１．０３（ｍ，３Ｈ）。

【0557】

実施例６８：（Ｒ^*）−（２，３−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0558】

【化147】

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【0559】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７０％ ＣＯ₂、３０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例６４のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間４．００分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０１．７［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．７１−５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１５−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１８−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．６１（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．０７（ｍ，３Ｈ）。

【0560】

実施例６９：（Ｓ^*）−（２，３−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0561】

【化148】

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【0562】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７０％ ＣＯ₂、３０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例６７のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９８．２％ １つのエナンチオマー、保持時間４．７２分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０１．７［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．７１−５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１５−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１８−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．６１（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．０７（ｍ，３Ｈ）。

【0563】

実施例７０：（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0564】

【化149】

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【0565】

実施例５６と類似の方法で、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４１９．１；ｍ／ｚ実測値、４２０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．５３−５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．４９（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．００（ｍ，３Ｈ）。

【0566】

実施例７１：（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0567】

【化150】

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【0568】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７０％ ＣＯ₂、３０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例７０のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間３．５６分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４１９．１；ｍ／ｚ実測値、４１９．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５−５．４４（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．２３−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．６１（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．０４（ｍ，３Ｈ）。

【0569】

実施例７２：（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0570】

【化151】

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【0571】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７０％ ＣＯ₂、３０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例７０のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９９％ １つのエナンチオマー、保持時間４．２６分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４１９．１；ｍ／ｚ実測値、４１９．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７７−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６７−５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．５６（ｍ，３Ｈ）、１．３８−１．０４（ｍ，３Ｈ）。

【0572】

実施例７３：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0573】

【化152】

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【0574】

実施例５６と類似の方法で、１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４４９．１；ｍ／ｚ実測値、４５０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0575】

中間体４１：４−クロロ−２，６−ジメチル−７−（１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0576】

【化153】

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【0577】

中間体１１と類似の方法で、中間体１０の代わりに中間体３４を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₂₀ＣｌＮ₃の質量計算値、３０１．１；ｍ／ｚ実測値、３０２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0578】

中間体４２：２，６−ジメチル−７−（１−フェニルエチル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0579】

【化154】

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【0580】

中間体１９と類似の方法で、中間体１１の代わりに中間体４１を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏの質量計算値、４１７．３；ｍ／ｚ実測値、４１８．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0581】

中間体４３：２，６−ジメチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0582】

【化155】

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【0583】

中間体４２（３．７６ｇ、４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。ギ酸アンモニウム（２．８６ｇ、４５ｍｍｏｌ）、及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（９５８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加して、反応を一晩加熱還流した。粗反応混合物をセライトパッドの中に通して、濾液を減圧下で濃縮すると、中間体４３（２．９８ｇ、９９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、３１３．２；ｍ／ｚ実測値、３１４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0584】

中間体４４：２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド。

【0585】

【化156】

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【0586】

塩化オキサリル（０．４８８ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＦを含むＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル））安息香酸（１．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を室温で９０分間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させると、所望の生成物（１．０８ｇ、９９％）が得られた。生成物を更に精製せずに使用した。

【0587】

中間体４５：２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド。

【0588】

【化157】

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【0589】

中間体４４と類似の方法で、２−フルオロー３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。生成物を更に精製せずに使用した。

【0590】

実施例７４：（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0591】

【化158】

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【0592】

中間体４３（２８４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、中間体４４（３９５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４３４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗混合物をＴＦＡ（１．１ｍＬ）及びトリエチルシラン（０．２０２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）によって直接処理して、３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、粗混合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０×１００ｍｍカラムを備えたＰｒｅｐ Ａｇｉｌｅｎｔシステムで５から９９％の、０．０５％ ＮＨ₄ＯＨのＨ₂Ｏ溶液／ＡＣＮによって１７分間溶出させるクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られた（２５６ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４１９．１；ｍ／ｚ実測値、４２０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９８−７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．３５−５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３３−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．５３（ｍ，３Ｈ）、１．２３−１．０２（ｍ，３Ｈ）。

【0593】

実施例７５：（Ｒ^*）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0594】

【化159】

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【0595】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７５％ ＣＯ₂、２５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例７４のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間３．３４分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４１９．１；ｍ／ｚ実測値、４１９．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．００−７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．６２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．５２（ｍ，３Ｈ）、１．２７−１．０１（ｍ，３Ｈ）。

【0596】

実施例７６：（Ｓ^*）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0597】

【化160】

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【0598】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７５％ ＣＯ₂、２５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例７４のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９８％ １つのエナンチオマー、保持時間３．８０分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４１９．１；ｍ／ｚ実測値、４１９．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９７−７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．３５−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１６−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．５２（ｍ，３Ｈ）、１．２７−０．９９（ｍ，３Ｈ）。

【0599】

実施例７７：（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0600】

【化161】

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【0601】

実施例７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４１５．２；ｍ／ｚ実測値、４１６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．３９−５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１７−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．４６−２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．２６−０．９４（ｍ，３Ｈ）。

【0602】

実施例７８：（Ｒ^*）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0603】

【化162】

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【0604】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７８％ ＣＯ₂、２２％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例７７のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、８０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間４．８１分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４１５．２；ｍ／ｚ実測値、４１５．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７４−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６９−５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．７３（ｓ，１Ｈ）、２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．３２−１．１１（ｍ，３Ｈ）。

【0605】

実施例７９：（Ｓ^*）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0606】

【化163】

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【0607】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７８％ ＣＯ₂、２２％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例７７のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、８０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間６．０３分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４１５．２；ｍ／ｚ実測値、４１５．９［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．７２−５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２０−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．３３−１．１０（ｍ，３Ｈ）。

【0608】

実施例８０：（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0609】

【化164】

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【0610】

実施例７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４１９．１；ｍ／ｚ実測値、４２０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、５．３３−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．２５−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．５２（ｍ，３Ｈ）、１．２６−０．９２（ｍ，３Ｈ）。

【0611】

実施例８１：（Ｒ^*）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0612】

【化165】

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【0613】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×４．６ｍｍ）カラム、及び７０％ ＣＯ₂、３０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例８０のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間３．８３分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４１９．１；ｍ／ｚ実測値、４１９．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６８−５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２３−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６１（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．０８（ｍ，３Ｈ）。

【0614】

実施８２：（Ｓ^*）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0615】

【化166】

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【0616】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×４．６ｍｍ）カラム、及び７０％ ＣＯ₂、３０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例８０のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間４．９２分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４１９．１；ｍ／ｚ実測値、４１９．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６８−５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１６−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６１（ｍ，３Ｈ）、１．３２−１．０８（ｍ，３Ｈ）。

【0617】

実施８３：（２，４−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0618】

【化167】

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【0619】

実施例７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２，４−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９１−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、５．３１−５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２０−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ，３Ｈ）、１．２２−０．９９（ｍ，３Ｈ）。

【0620】

実施８４：（Ｒ^*）−（２，４−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0621】

【化168】

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【0622】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例８３のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間３．２１分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０１．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0623】

実施８５：（Ｓ^*）−（２，４−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0624】

【化169】

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【0625】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例８３のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９７％ １つのエナンチオマー、保持時間３．６７分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０１．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0626】

実施８６：（２，５−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0627】

【化170】

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【0628】

中間体７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２，５−ジクロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９１−７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．９３（ｓ，１Ｈ）、５．３４−５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２１−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５３（ｍ，３Ｈ）、１．２６−１．０２（ｍ，３Ｈ）。

【0629】

実施８７：（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0630】

【化171】

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【0631】

４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（１７１ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６４、０．９５７ｍｍｏｌ）を、中間体４３（３００ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．４９５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びトリエチルシラン（０．２８９ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）によって直接処理して、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０×１００ｍｍカラムを備えたＰｒｅｐ Ａｇｉｌｅｎｔシステムで、５から９９％の、０．０５％ ＮＨ₄ＯＨのＨ₂Ｏ溶液／ＡＣＮにより１７分間溶出させるクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（１４３ｍｇ、３８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₅Ｏの質量計算値、３８５．１；ｍ／ｚ実測値、３８６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９３−７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．９３（ｓ，１Ｈ）、５．３１−５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．５３（ｍ，３Ｈ）、１．２１−１．０１（ｍ，３Ｈ）。

【0632】

実施８８：（Ｒ^*）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0633】

【化172】

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【0634】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び６５％ ＣＯ₂、３５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例８７のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、６０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む４０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間２．１７分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₅Ｏの質量計算値、３８５．１；ｍ／ｚ実測値、３８５．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．６０−５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１２−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．５９（ｍ，３Ｈ）、１．３２−１．１１（ｍ，３Ｈ）。

【0635】

実施８９：（Ｓ^*）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0636】

【化173】

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【0637】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び６５％ ＣＯ₂、３５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例８７のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、６０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む４０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９９％ １つのエナンチオマー、保持時間２．５０分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₅Ｏの質量計算値、３８５．１；ｍ／ｚ実測値、３８５．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．６１−５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１５−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．６２（ｍ，３Ｈ）、１．３２−１．１０（ｍ，３Ｈ）。

【0638】

実施例９０：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0639】

【化174】

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【0640】

実施例８７と類似の方法で、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸の代わりに２−クロロ−４−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₅Ｏの質量計算値、３８５．１；ｍ／ｚ実測値、３８６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、５．３４−５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１８−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．５２（ｍ，３Ｈ）、１．２４−０．９６（ｍ，３Ｈ）。

【0641】

実施例９１：（Ｒ^*）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0642】

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

【0643】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び６５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例９０のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間３．１１分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₅Ｏの質量計算値、３８５．１；ｍ／ｚ実測値、３８５．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１６−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．７０−５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１６−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．６０（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．０７（ｍ，３Ｈ）。

【0644】

実施例９２：（Ｓ^*）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0645】

【化176】

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【0646】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び６５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例９０のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９９％ １つのエナンチオマー、保持時間３．８０分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₅Ｏの質量計算値、３８５．１；ｍ／ｚ実測値、３８５．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７６−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．７４−５．４４（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２０−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．５７（ｍ，３Ｈ）、１．３４−１．０４（ｍ，３Ｈ）。

【0647】

実施例９３：（２，４−ジフルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0648】

【化177】

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【0649】

実施例８７と類似の方法で、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸の代わりに、２，４−ジフルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｆ₂Ｎ₅Ｏの質量計算値、３６９．１；ｍ／ｚ実測値、３７０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．３４−５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．５４（ｍ，３Ｈ）、１．２２−０．９９（ｍ，３Ｈ）。

【0650】

実施例９４：（Ｒ^*）−（２，４−ジフルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0651】

【化178】

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【0652】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７５％ ＣＯ₂、２５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例９３のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、７５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間２．７８分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｆ₂Ｎ₅Ｏの質量計算値、３６９．１；ｍ／ｚ実測値、３６９．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７６−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０４−６．８１（ｍ，３Ｈ）、５．６３−５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．４３−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．６１（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．１０（ｍ，３Ｈ）。

【0653】

実施例９５：（Ｓ^*）−（２，４−ジフルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0654】

【化179】

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【0655】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７５％ ＣＯ₂、２５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例９３のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、７５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間３．３６分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｆ₂Ｎ₅Ｏの質量計算値、３６９．１；ｍ／ｚ実測値、３６９．８［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．８３（ｍ，３Ｈ）、５．５９−５．４４（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１４−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．６３（ｍ，３Ｈ）、１．３２−１．１２（ｍ，３Ｈ）。

【0656】

実施例９６：（４−クロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0657】

【化180】

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【0658】

実施例８７と類似の方法で、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸の代わりに４−クロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₈ＣｌＮ₅Ｏの質量計算値、３６７．１ｍ／ｚ実測値、３６８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、５．３０−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．５３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）。

【0659】

実施例９７：（２−クロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0660】

【化181】

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【0661】

実施例８７と類似の方法で、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸の代わりに２−クロロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₈ＣｌＮ₅Ｏの質量計算値、３６７．１ｍ／ｚ実測値、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９２−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．０１−６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．３５−５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１８−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．５８（ｓ，２Ｈ）、１．２４−０．９９（ｍ，３Ｈ）。

【0662】

実施例９８：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0663】

【化182】

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【0664】

実施例７４と類似の方法で、中間体３４の合成における塩酸アセトアミジンの代わりに塩酸１−プロパンアミジンを用いて、及び中間体４４の合成における２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４４９．１；ｍ／ｚ実測値、４５０．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４１（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６８−５．５２（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２２−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．１０（ｍ，６Ｈ）。

【0665】

実施例９９：（Ｒ^*）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0666】

【化183】

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【0667】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７５％ ＣＯ₂、２５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例９８のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間３．７８分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４４９．１ｍ／ｚ実測値、４５０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．３９−５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１８−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．０１（ｍ，６Ｈ）。

【0668】

実施例１００：（Ｓ^*）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0669】

【化184】

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【0670】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７５％ ＣＯ₂、２５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例９８のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９８％ １つのエナンチオマー、保持時間４．５３分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４４９．１ｍ／ｚ実測値、４５０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．３７−５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２０−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．０１（ｍ，６Ｈ）。

【0671】

実施例１０１：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0672】

【化185】

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【0673】

実施例７４と類似の方法で、中間体３４の合成における塩酸アセトアミジンの代わりに、塩酸２−メチルプロパンイミダミドを用いて、及び中間体４４の合成における２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４６３．１ｍ／ｚ実測値、４６４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８３−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．７２−５．５０（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１６−２．９１（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．０７（ｍ，９Ｈ）。

【0674】

実施例１０２：（Ｒ^*）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0675】

【化186】

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【0676】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７５％ ＣＯ₂、２５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて実施例１０１のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間３．３８分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４６３．１ｍ／ｚ実測値、４６４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、５．３９−５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．１８−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２５−２．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４０−０．９９（ｍ，９Ｈ）。

【0677】

実施例１０３：（Ｓ^*）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0678】

【化187】

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【0679】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７５％ ＣＯ₂、２５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて実施例１０１のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９８％ １つのエナンチオマー、保持時間３．９３分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４６３．１ｍ／ｚ実測値、４６４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，１Ｈ）、５．３８−５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１８−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２６−２．９５（ｍ，２Ｈ）、１．３８−０．９８（ｍ，９Ｈ）。

【0680】

実施例１０４：（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２−エチル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0681】

【化188】

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【0682】

実施例７４と類似の方法で、中間体３４の合成における塩酸アセトアミジンの代わりに塩酸１−プロパンアミジンを用いて、及び中間体４４の合成における２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２，４−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４３３．１ｍ／ｚ実測値、４３４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６８−５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２２−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．０７（ｍ，６Ｈ）。

【0683】

実施例１０５：（４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジメチルフェニル）メタノン。

【0684】

【化189】

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【0685】

実施例２２と類似の方法で、実施例２２、工程ｃの２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに、２，３−ジメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏの質量計算値、３３３．２；ｍ／ｚ実測値、３３４．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ８．９０−８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．６６−８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８５−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．５３−６．４７（ｍ，１Ｈ）、５．２３−４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．５３−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．２２−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．１３（ｍ，３Ｈ）。

【0686】

実施例１０６：（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0687】

【化190】

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【0688】

ＮａＨ（鉱油中６０％分散液（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、１，２，３−トリアゾール（２８μ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が停止すれば混合物を０℃に冷却し、中間体４（１９１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩放置したのち、Ｈ₂Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより所望の化合物（１８ｍｇ、１０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₂ＣｌＦ₃ＮＯの質量計算値、４０８．１；ｍ／ｚ実測値、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．０４−８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．６９−８．６５（ｍ，１Ｈ）、７．８９−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ，２Ｈ）、５．３４−４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．３５（ｍ，３Ｈ）。

【0689】

実施例１０７：７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0690】

【化191】

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【0691】

実施例２２と同様の方法で、実施例２２、工程ａのピラゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏ、質量計算値、３７４．０５；ｍ／ｚ実測値、３７５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．１２−８．９７（ｍ，１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ，６Ｈ）、５．２３−５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．２１（ｍ，１Ｈ）。

【0692】

実施例１０８：７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0693】

【化192】

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【0694】

実施例２２と類似の方法で、実施例２２、工程ａのピラゾールの代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて、及び２，３−ジクロロ安息香酸の代わりに、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏ、質量計算値、４０８．０７；ｍ／ｚ実測値、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．１２−８．９８（ｍ，１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ）、５．２７−５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．２２（ｍ，１Ｈ）。

【0695】

実施例１０９：（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0696】

【化193】

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【0697】

実施例１０９、工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。中間体２（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に、１，２，４トリアゾール（０．６５７ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、ヒューニッヒ塩基（１．９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより、所望の化合物（５７９ｍｇ、３４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₆Ｏ₂の質量計算値、３０２．１；ｍ／ｚ実測値、３０３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）、４．８１−４．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。

【0698】

実施例１０９、工程ｂ：４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例１０９、工程ａの生成物（５７４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（９．５ｍＬ）にＴＦＡ（３．８ｍＬ）を添加した。２時間撹拌後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解して、Ｄｏｗｅｘ ５５０Ａ樹脂で処理して、ＴＦＡ塩を中和した。濾過によって樹脂を除去して、濃縮すると、黄色の固体（３４７ｍｇ、９０％）が得られた。この材料を更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₆の質量計算値、２０２．２；ｍ／ｚ実測値、２０３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0699】

実施例１０９、工程ｃ：（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。実施例１０９、工程ｂの生成物（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、中間体４５（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより、所望の化合物（９３ｍｇ、９４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４０８．１；ｍ／ｚ実測値、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．１４−８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．０４−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、５．２９−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．２２（ｍ，３Ｈ）。

【0700】

実施例１１０：（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0701】

【化194】

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【0702】

実施例１１０、工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート。中間体２（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液に、１，２，４トリアゾール（０．６５７ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、ヒューニッヒ塩基（１．９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより、所望の化合物（８５５ｍｇ、５０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₆Ｏ₂の質量計算値、３０２．１；ｍ／ｚ実測値、３０３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．６６−８．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。

【0703】

実施例１１０、工程ｂ：４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例１１０、工程ａの生成物（８５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。２時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。２Ｍ ＮＨ₃のＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより、所望の生成物が淡黄色固体として得られた（１９０ｍｇ、３３％）。この材料を更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₆の質量計算値、２０２．２；ｍ／ｚ実測値、２０３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。

【0704】

実施例１１０、工程ｃ：（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。実施例１１０、工程ｂの生成物（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、中間体４５（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５μ、０．２６ｍｍｏＬ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出ｓａｓｅるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより、所望の化合物（７０ｍｇ、８０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４０８．１；ｍ／ｚ実測値、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．０６−８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．７１−８．６４（ｍ，１Ｈ）、７．９０−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．４６（ｍ，２Ｈ）、５．３５−４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．３５（ｍ，３Ｈ）。

【0705】

実施例１１１：（４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。

【0706】

【化195】

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【0707】

実施例１１１、工程ａ４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。マイクロ波バイアルに、中間体６（２６２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（３４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した後に、ジオキサン（５ｍＬ）及び２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃（１．２ｍＬ）を添加した。この混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（５７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加して、１５０℃のマイクロ波内で１時間加熱した。反応物を水で希釈して、ＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄によって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２Ｍ ＮＨ₃のＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより、所望の生成物（２５５ｍｇ、９０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏの質量計算値、２８５．２；ｍ／ｚ実測値、２８６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．０９−９．０３（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．５０（ｍ，１Ｈ）、５．８４−５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．４８（ｍ，３Ｈ）。

【0708】

実施例１１１、工程ｂ：（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。実施例１と類似の方法で、中間体１の代わりに実施例１１１、工程ａの生成物を用いて、及び２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｆ₄Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４７５．４；ｍ／ｚ実測値、４７６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．１９−９．０３（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５９−６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．９１−５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．３２−５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．９３−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７５−４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ）。

【0709】

実施例１１１、工程ｃ：（４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン。実施例３３と類似の方法で、中間体２０の代わりに実施例１１１、工程ｂの生成物を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｆ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、３９１．１；ｍ／ｚ実測値、３９２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．１１−８．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、４．７２−３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．４０−３．１３（ｍ，２Ｈ）。

【0710】

実施例１１２：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0711】

【化196】

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【0712】

実施例１１２、工程ａ：エチル２−（ベンジルアミノ）プロパノエート。ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のＤＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（９１３ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した後、ベンズアルデヒド（０．５３８ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）及びＮａ（ＯＡｃ）₃ＢＨ（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより、所望の化合物が無色液体（７９８ｍｇ、７３％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＮＯ₂の質量計算値、２０７．１；ｍ／ｚ実測値、２０８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３９−７．２３（ｍ，５Ｈ）、４．２３−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４−１．２７（ｍ，６Ｈ）。

【0713】

実施例１１２，工程ｂ：メチル４−（ベンジル（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ブタノエート。実施例１１２、工程ａの生成物（７９４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１０ｍＬ）にメチル−４−オキソブタノエート（０．８９１ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎａ（ＯＡｃ）₃ＢＨ（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加して、反応を停止させた。水層を分離して、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより、所望の生成物が無色液体（１．１１ｇ、９５％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₄の質量計算値、３０７．２；ｍ／ｚ実測値、３０８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ）、４．２２−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ，６Ｈ）。

【0714】

実施例１１２、工程ｃ：メチル１−ベンジル−２−メチル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート及びエチル１−ベンジル−２−メチル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート。実施例１１２、工程ｂの生成物（１．１１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７４ｍＬ）に、ＫＯｔＢｕ（７３１ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応を停止させた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料７９０ｍｇを得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出すさせｉＯ₂クロマトグラフィーにより、メチル１−ベンジル−２−メチル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート及びエチル１−ベンジル−２−メチル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレートが得られ、ＮＭＲ分析によって決定すると４０：６０の比率であった。この混合物を工程ｄに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₃の質量計算値、２６１．１；ｍ／ｚ実測値、２６２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺及びＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₃の質量計算値、２７５．２；ｍ／ｚ実測値、２７６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0715】

実施例１１２、工程ｄ７−ベンジル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール。実施例１１２、工程ｃの生成混合物（５７５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に塩酸ホルムアミジン（２５７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＮａＯＥｔ（１．９５ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を一晩加熱還流したが、ＬＣ／ＭＳ分析によって決定したところ、反応は完了していなかった。追加の塩酸ホルムアミジン（１３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＥｔ（１ｍＬ）を添加して、一晩加熱を継続した。反応物を１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ ６となるまで処理して、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエンで共沸させた。ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃによって溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより、所望の生成物が淡黄色の泡（３９１ｍｇ、７３％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏの質量計算値、２５５．１；ｍ／ｚ実測値、２５６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ １２．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．２３（ｍ，５Ｈ）、３．８７−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）。

【0716】

実施例１１２、工程ｅ：７−ベンジル−４−クロロ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例８と類似の方法で、中間体７の代わりに実施例１１２、工程ｄの生成物を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＣｌＮ₃の質量計算値、２７３．１；ｍ／ｚ実測値、２７４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ）、３．９３−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0717】

実施例１１２、工程ｆ７−ベンジル−８−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。中間体１９と類似の方法で、中間体１１の代わりに実施例１１２、工程ｅの生成物を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏの質量計算値、３８９．２；ｍ／ｚ実測値、３９０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0718】

実施例１１２、工程ｇ：８−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。実施例１１２、工程ｆの生成物（３５６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃデグサ型の触媒量を添加した後、水素ガスバルーンを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。バルーンに水素ガスを充填して、１０％ Ｐｄ／Ｃのスパチュラの先端量を更に添加した。更に２４時間後、反応は完了した。濾過して触媒を除去して、液体を減圧下で濃縮すると、所望の生成物（２６８ｍｇ、９８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏの質量計算値、２９９．２；ｍ／ｚ実測値、３００．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0719】

実施例１１２、工程ｈ（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。実施例７４と類似の方法で、中間体４３の代わりに実施例１１２、工程ｇの生成物を用いて、及び中間体４４の代わりに中間体４５を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ ９．１７−８．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．９８−６．８６（ｍ，１Ｈ）、５．９０−５．７６（ｍ，１Ｈ）、５．１７−５．０３（ｍ，０．５Ｈ）、４．６７−４．４７（ｍ，０．５Ｈ）、３．６８−２．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８４−１．４９（ｍ，３Ｈ）。

【0720】

実施例１１３：（Ｒ^*）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0721】

【化197】

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【0722】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び６５％ ＣＯ₂、３５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例１１２のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、６０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む４０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間１．７３分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ実測値、４２１．７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0723】

実施例１１４：（Ｓ^*）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0724】

【化198】

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【0725】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び６５％ ＣＯ₂、３５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例１１２のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、６０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む４０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間２．７６分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ実測値、４２１．７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0726】

実施例１１５：（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0727】

【化199】

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【0728】

実施例１１２、工程ｇの生成物（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＥＤＣＩ（１１６ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０ｍＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。粗混合物をＴＦＡ（０．８ｍＬ）及びトリエチルシラン（８１μ、０．２０ｍｍｏｌ）で直接処理して、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をトルエンと共沸させた（１回）。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーにより、所望の生成物（５９ｍｇ、６６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４３９．１；ｍ／ｚ実測値、４４０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ９．０８−８．８７（ｍ，１Ｈ）、７．９２−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１０−６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．１９−３．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．５６（ｍ，３Ｈ）。

【0729】

実施例１１６：（Ｒ^*）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0730】

【化200】

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【0731】

絶対配置が不明である表題化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７０％ ＣＯ₂、３０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例１１５のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間２．４７分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４３９．１；ｍ／ｚ実測値、４４０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0732】

実施例１１７：（Ｓ^*）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0733】

【化201】

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【0734】

絶対配置が不明である表題化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７０％ ＣＯ₂、３０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例１１５のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、７０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む３０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９８％ １つのエナンチオマー、保持時間４．０９分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４３９．１；ｍ／ｚ実測値、４４０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0735】

実施例１１８：（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0736】

【化202】

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【0737】

実施例７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸を用いて、及び中間体４３の代わりに、実施例１１２、工程ｇの生成物を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ９．０４−８．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．７１−５．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．３２（ｍ，３Ｈ）、３．２９−３．０７（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．５４（ｍ，３Ｈ）。

【0738】

実施例１１９：（Ｒ^*）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0739】

【化203】

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【0740】

絶対配置が不明である表題化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び６０％ ＣＯ₂、４０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例１１８のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、６０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む４０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間２．１０分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0741】

実施例１２０：（Ｓ^*）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0742】

【化204】

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【0743】

絶対配置が不明である表題化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び６０％ ＣＯ₂、４０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例１１８のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、６０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む４０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間２．８４分〜ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0744】

実施例１２１：（（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0745】

【化205】

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【0746】

実施例１１５と類似の方法で、２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２，４−ジクロロ−３−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ９．０５−８．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０８−６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．７１−５．６１（ｍ，１Ｈ）、４．５３−４．４６（ｍ，０Ｈ）、３．７０−３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．５３（ｍ，３Ｈ）。

【0747】

実施例１２２：（Ｒ^*）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0748】

【化206】

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【0749】

絶対配置が不明である表題化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び６０％ ＣＯ₂、４０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例１２１のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、６０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む４０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間２．０８分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0750】

実施例１２３：（Ｓ^*）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0751】

【化207】

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【0752】

絶対配置が不明である表題化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び６０％ ＣＯ₂、４０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例１２１のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いて、６０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む４０％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９９％ １つのエナンチオマー、保持時間２．７８分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏの質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ実測値、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0753】

実施例１２４：（Ｒ^*）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0754】

【化208】

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【0755】

１−ブロモ−２−フルオロエタン（５９ｍＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（５６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び実施例５６の生成物（２５０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合して、マイクロ波を照射しながら１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、３０／７０から１００／０）によって精製して、所望の分画を収集し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＩＰＥによって粉砕してラセミ生成物（７２ｍｇ、２６％）を得た。絶対配置が不明である表題化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び８０％ ＣＯ₂、２０％ ＥｔＯＨの移動相を用いたラセミ生成物のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって、１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、８０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２０％ ＥｔＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間５．１５分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４８１．１；ｍ／ｚ実測値、４８２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．７０−５．５１（ｍ，０．１９Ｈ）、５．５７−５．４４（ｍ，０．８２Ｈ）、４．９５−４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．６６−４．２５（ｍ，３．６Ｈ）、４．０７−３．９７（ｍ，０．４２Ｈ）、３．４６−３．２８（ｍ，１．６Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，０．１９Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．８Ｈｚ，０．１９Ｈ）、２．７６（ｓ，１．０５Ｈ）、２．６８（ｓ，０．６６Ｈ）、２．６７（ｓ，１．２９Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．０５Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．７２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．６６Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．５７Ｈ）。

【0756】

実施例１２５（Ｓ^*）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0757】

【化209】

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【0758】

絶対配置が不明である表題化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び８０％ ＣＯ₂、２０％ ＥｔＯＨの移動相を用いた実施例１２４のラセミ生成物のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって、１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、８０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２０％ ＥｔＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９９％ １つのエナンチオマー、保持時間５．８５分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４８１．１；ｍ／ｚ実測値、４８２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0759】

実施例１２６：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0760】

【化210】

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【0761】

実施例１２４と類似の方法で、１−ブロモ−２−フルオロエタンの代わりに２−ブロモエチルメチルエーテルを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４９３．１；ｍ／ｚ実測値、４９４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８１−７．７３（ｍ，０．８５Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ，０．１５Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．４０Ｈ）、７．５６−７．４０（ｍ，２．６０Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．１５Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．４５Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．４０Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，０．１５Ｈ）、５．５６−５．４５（ｍ，０．８５Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，０．４５Ｈ）、４．４５−４．２５（ｍ，３．３５Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，０．４５Ｈ）、３．８６−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．２１（ｍ，４．５０Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，０．２５Ｈ）、２．７５（ｓ，１．２０Ｈ）、２．６７（ｓ，０．４５Ｈ）、２．６６（ｓ，１．３５Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ，２．５５Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．４５Ｈ）。

【0762】

実施例１２７：（Ｓ^*）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0763】

【化211】

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【0764】

絶対配置が不明である表題化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び８０％ ＣＯ₂、２０％ ＥｔＯＨの移動相を用いた実施例１２６のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって、１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、８０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２０％ ＥｔＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９９％ １つのエナンチオマー、保持時間４．２７分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４９３．１；ｍ／ｚ実測値、４９４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．２３Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．４０Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．３７Ｈ）、５．６３−５．４４（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，０．４０Ｈ）、４．４６−４．２４（ｍ，３．２４Ｈ）、４．０７−３．９７（ｍ，０．４０Ｈ）、３．８７−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．２１（ｍ，４．７８Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．５Ｈｚ，０．１８Ｈ）、２．７５（ｓ，１．１１Ｈ）、２．６７（ｓ，０．６９Ｈ）、２．６６（ｓ，１．２０Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ，２．３１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．６９Ｈ）。

【0765】

実施例１２８：（Ｒ^*）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0766】

【化212】

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【0767】

絶対配置が不明である表題化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び８０％ ＣＯ₂、２０％ ＥｔＯＨの移動相を用いた実施例１２６のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって、１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、８０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２０％ ＥｔＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間３．４９分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４９３．１；ｍ／ｚ実測値、４９４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８２−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．２３Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．４０Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．３７Ｈ）、５．６５−５．４４（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，０．４０Ｈ）、４．４５−４．２５（ｍ，３．２４Ｈ）、４．０６−３．９７（ｍ，０．４０Ｈ）、３．８７−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．２０（ｍ，４．７８Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．８Ｈｚ，０．１８Ｈ）、２．７５（ｓ，１．１１Ｈ）、２．６７（ｓ，０．６９Ｈ）、２．６６（ｓ，１．２０Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ，２．３１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．６９Ｈ）。

【0768】

中間体４６：２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン。

【0769】

【化213】

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【0770】

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂・ＨＣｌ（１０２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、室温で２−ブロモ−６−フルオロピリジン（４１０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８２８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６８５ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の脱気混合物に添加した。混合物を１１５℃で１時間攪拌した。固体材料を濾過して、溶媒を蒸発させ、粗化合物をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０：１００から１０：９０）によって精製した。所望の分画を収集して、表題化合物（４００ｍｇ、７６％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，２．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，１２Ｈ）。

【0771】

実施例１２９：（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0772】

【化214】

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【0773】

実施例１と類似の方法で、中間体１、工程ｃの合成におけるフェニルボロン酸の代わりに中間体４６を用い、及び２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。

【0774】

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏの質量計算値、４２０．０；ｍ／ｚ実測値、４２１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．１４（ｓ，０．５５Ｈ）、９．０３（ｓ，０．４５Ｈ）、８．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５５Ｈ）、８．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４５Ｈ）、８．０３−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，０．４５Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，０．５５Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，０．５５Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，０．５５Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，０．４５Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，０．４５Ｈ）、４．１７−４．０８（ｍ，０．５５Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ，０．４５Ｈ）、３．５９−３．２６（ｍ，３Ｈ）。

【0775】

実施例１３０：（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0776】

【化215】

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【0777】

実施例１と類似の方法で、中間体１、工程ｃ合成におけるフェニルボロン酸の代わりに中間体４６を用いて、表題化合物を調製した。

【0778】

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₃ＣｌＦ₄Ｎ₄Ｏの質量計算値、４３６．１；ｍ／ｚ実測値、４３７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．１５（ｓ，０．５５Ｈ）、９．０３（ｓ，０．４５Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５５Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４５Ｈ）、８．０５−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒｔ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，０．４５Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，０．５５Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，０．５５Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，０．５５Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，０．４５Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，０．４５Ｈ）、４．２３−４．１５（ｍ，０．４５Ｈ）、４．０２−３．９４（ｍ，０．４５Ｈ）、３．６０−３．２８（ｍ，３．１Ｈ）。

【0779】

中間体４７：２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。

【0780】

【化216】

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【0781】

中間体４７、工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート中間体１９と類似の方法で、中間体１１の代わりに中間体３６を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃の質量計算値、４１３．２；ｍ／ｚ実測値、４１４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0782】

中間体４７、工程Ｂ：２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン。ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を中間体４７、工程Ａの生成物（２５０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．２４０ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃で反応停止させて、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８Ｏ ＢＤ ５０×１００ｍｍカラムを備えたＰｒｅｐ Ａｇｉｌｅｎｔシステムによって、５から９９％の、０．０５％ ＮＨ₄ＯＨのＨ₂Ｏ溶液／ＡＣＮによって１７分間溶出させて精製した（１３８ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎ₅の質量計算値、２２９．１；ｍ／ｚ実測値、２３０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0783】

中間体４８：２，４−ジメチルベンゾイルクロリド。

【0784】

【化217】

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【0785】

中間体４４と類似の方法で、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２，４−ジメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。生成物を更に精製せずに使用した。

【0786】

中間体４９：２，３−ジメチルベンゾイルクロリド。

【0787】

【化218】

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【0788】

中間体４４と類似の方法で、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２，３−ジメチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。生成物を更に精製せずに使用した。

【0789】

実施例１３１：（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メタノン。

【0790】

【化219】

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【0791】

中間体４８（１１５ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を、中間体４７（１５７ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３５５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０×１００ｍｍカラムを備えたＰｒｅｐ Ａｇｉｌｅｎｔシステムで、５から９９％の、０．０５％ ＮＨ₄ＯＨのＨ₂Ｏ溶液／ＡＣＮによって１７分間溶出させクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１０ｍｇ、４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、３６１．２；ｍ／ｚ実測値、３６２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７８−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１８−６．７０（ｍ，４Ｈ）、５．７５−５．４４（ｍ，１Ｈ）、４．５９−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．４４−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．４６−２．０３（ｍ，６Ｈ）、１．３８−０．９７（ｍ，３Ｈ）。

【0792】

実施例１３２：（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジメチルフェニル）メタノン。

【0793】

【化220】

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【0794】

実施例１３１と類似の方法で、中間体４８の代わりに中間体４９を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、３６１．２；ｍ／ｚ実測値、３６２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８４−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２４−６．７６（ｍ，４Ｈ）、５．７８−５．５０（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３９−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．３１−１．０９（ｍ，３Ｈ）。

【0795】

実施例１３３：（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノン。

【0796】

【化221】

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【0797】

実施例７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、４−フルオロ−２−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＦＮ₅Ｏの質量計算値、３６５．２；ｍ／ｚ実測値、３６６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８１−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．７７（ｍ，３Ｈ）、５．７３−５．４９（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．４６−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４９−２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．４２−１．０２（ｍ，３Ｈ）。

【0798】

実施例１３４：（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノン。

【0799】

【化222】

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【0800】

実施例７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、３−フルオロ−２−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＦＮ₅Ｏの質量計算値、３６５．２；ｍ／ｚ実測値、３６６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７７−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．２５−６．７９（ｍ，４Ｈ）、５．７２−５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．５７−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４１−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．３９−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．０５（ｍ，３Ｈ）。

【0801】

実施例１３５：（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン。

【0802】

【化223】

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【0803】

実施例７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−フルオロ−３−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＦＮ₅Ｏの質量計算値、３６５．２；ｍ／ｚ実測値、３６６．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．３−１１．０（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７．８４−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．９５−６．６７（ｍ，１Ｈ）、５．７７−５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４５−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．５０−２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．４７−０．９５（ｍ，３Ｈ）。

【0804】

以下の実施例（Ｐ１３６〜Ｐ１３８）は、予言的例である。
実施例Ｐ１３６：（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン

【0805】

【化224】

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【0806】

実施例Ｐ１３７：（Ｒ）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（フェニル）メタノン

【0807】

【化225】

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【0808】

実施例Ｐ１３８：（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｒ，８Ｓ）−２，６，８−トリメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン

【0809】

【化226】

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【0810】

実施例１３９：（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン。

【0811】

実施例８７と類似の方法で、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸の代わりに−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₄Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４３５．１３；ｍ／ｚ実測値、４３５．９０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．４１−１０．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．９６−６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．８２−５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．７５−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．４９−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４５−０．９８（ｍ，３Ｈ）。

【0812】

実施例１４０：（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン。

【0813】

【化227】

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【0814】

実施例７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の代わりに３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーを用いた後、温アセトニトリル（５５℃）中で２分間粉砕した後、室温のアセトニトリル中で粉砕することによって表題化合物の精製を行った。２時間後、沈殿物を収集して、Ｅｔ₂Ｏによって洗浄すると、所望の材料が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４１７．１４；ｍ／ｚ実測値、４１７．９５［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．６９−１１．０２（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．７６（ｍ，１Ｈ）、５．６７−５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８７−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４３−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）。

【0815】

実施例１４１：（Ｒ^*）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン。

【0816】

【化228】

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【0817】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び９０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む１０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例１４０のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、９０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む１０％ ｉＰｒＯＨの移動相により１５分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間７．７８分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４１７．１４；ｍ／ｚ実測値、４１７．９５［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．４７−１０．６８（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５−５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．７５−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．３５−１．１６（ｍ，３Ｈ）。

【0818】

実施例１４２：（Ｓ^*）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン。

【0819】

【化229】

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【0820】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び９０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む１０％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例１４０のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、９０％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む１０％ ｉＰｒＯＨの移動相により１５分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（９８．２％ １つのエナンチオマー、保持時間９．２９分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４１７．１４；ｍ／ｚ実測値、４１７．９０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．４７−１０．６８（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５−５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．７５−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．３５−１．１６（ｍ，３Ｈ）。

【0821】

実施例１４３：（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0822】

【化230】

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【0823】

実施例７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−クロロ−３−フルオロ安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出させるＳｉＯ₂クロマトグラフィーによって表題化合物の精製を行った。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₅Ｏの質量計算値、３８５．１１；ｍ／ｚ実測値、３８６．１０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．３６−１０．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９４−６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．７３−５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．４５−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．５８（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．０７（ｍ，３Ｈ）。

【0824】

実施例１４４：（Ｒ^*）−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン

【0825】

【化231】

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【0826】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例ＣのＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、７５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間３．３８分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₅Ｏの質量計算値、３８５．１１；ｍ／ｚ実測値、３８６．１０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．６０−１０．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９４−６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．７３−５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．４５−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．５８（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．０７（ｍ，３Ｈ）。

【0827】

実施例１４５：（Ｓ^*）−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン。

【0828】

【化232】

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【0829】

絶対配置が不明である表題の化合物を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）カラム、及び７５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相を用いて行った実施例ＣのＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって１つのエナンチオマーとして得た。エナンチオマー純度を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）を用いて、７５％ ＣＯ₂、０．３％ ｉＰｒＮＨ₂を含む２５％ ｉＰｒＯＨの移動相により７分間溶出させる分析ＳＦＣによって確認した。（１００％ １つのエナンチオマー、保持時間５．２３分）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₅Ｏの質量計算値、３８５．１１；ｍ／ｚ実測値、３８６．１０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．３５−１０．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９４−６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．７３−５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．４５−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．５８（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．０７（ｍ，３Ｈ）。

【0830】

実施例１４６：（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノン。

【0831】

【化233】

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【0832】

実施例７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−メチル−３（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メトキシ−２−メチル安息香酸を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、３７７．１９；ｍ／ｚ実測値、３７８．２０［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １１．８５−１０．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．７０（ｍ，３Ｈ）、５．６９−５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．３６−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．２７−１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．０７（ｍ，３Ｈ）。

【0833】

実施例１４７：（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（５−メトキシピリジン−３−イル）メタノン。

【0834】

【化234】

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【0835】

実施例７４と類似の方法で、中間体４４の合成における２−メチル−３（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに５−メトキシニコチン酸塩酸塩を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₂の質量計算値、３６４．１６；ｍ／ｚ実測値、３６５．２０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0836】

薬理学的実施例
本発明の化合物のラット及びヒトＰ２Ｘ７受容体に対するインビトロ親和性を、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、ヒト全血アッセイ、組み換え型ヒトＰ２Ｘ７細胞及び組み換え型ラットＰ２Ｘ７細胞におけるＣａ²⁺フラックス及びラジオリガンド結合アッセイを用いて決定した。表２及び３において、データセルが空欄のままである場合、化合物をそのアッセイで試験しなかったことを意味すると意図される。表２及び３に示すデータは、１回の決定からの値を表し得るか、又は実験を１回以上行った場合には、データは２〜１２回の試行の平均値を表す。

【0837】

ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及びヒト全血におけるＰ２Ｘ７拮抗
献血プログラムを用いて、ヒト血液を収集した。ＰＢＭＣをＦｉｃｏｌｌ密度勾配技術を用いて血液から単離した。簡単に説明すると、血液をＦｉｃｏｌｌ溶液の上に載せて、室温で２０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。バフィー層（赤血球と血漿のあいだ）を吸引によって注意深く採取して、ＰＢＳによって洗浄し、再度１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。得られた細胞沈降物を洗浄して、実験のために９６ウェルプレート上で平板培養した。ヒト全血実験の場合、ヒト血液１５０μｌを９６ウェルプレートで平板培養した。リポ多糖類（ＬＰＳ）（３０ｎｇ／ｍｌ）を各ウェルに添加して、１時間インキュベートした。次に、試験化合物を添加して、３０分間インキュベートした。Ｐ２Ｘ７アゴニストである２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）アデノシン５’−三リン酸（Ｂｚ−ＡＴＰ）を最終濃度０．５ｍＭ（ＰＢＭＣ）又は１ｍＭ（血液）で添加した。細胞を更に１．５時間インキュベートした。その時点で、上清を採取して、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）に関する製造元のプロトコールを用いてＩＬ−１βアッセイ用に保存した。データは、％対照として表記し、対照は、ＬＰＳ＋Ｂｚ＋ＡＴＰ試料及びＬＰＳのみの試料におけるＩＬ−１β放出の差として定義される。データを濃度に対する反応（％対照）としてプロットして、ＩＣ₅₀を作成した。表２及び３において、このデータは、ＰＢＭＣ １μＭ（％対照）及びＰＢＭＣ １０μＭ（％対照）、及びヒト全血ＩＣ₅₀（μＭ）によって表される。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を用いて、データを分析してグラフを作成した。分析に関して、各濃度点を１試料あたり３個ずつの値から平均して、平均値をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ上でプロットした。各化合物のＩＣ₅₀を３ＤＸにアップロードした。

【0838】

組み換え型ヒトＰ２Ｘ７細胞又は組み換え型ラットＰ２Ｘ７細胞におけるＰ２Ｘ７の拮抗（ａ）Ｃａ²⁺フラックス及び（ｂ）ラジオリガンド結合
（ａ）Ｃａ²⁺フラックス：組み換え型ヒト又はラットＰ２Ｘ７チャンネルを発現する１３２１Ｎ１細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び適切な選択マーカーを添加したＨｙＱ ＤＭＥ／（ＨｙＣｌｏｎｅ／ダルベッコ改変イーグル培地）高グルコース培地で培養した。細胞を、容量１００μＬ／ウェルで２５０００個／ウェルの密度で播種した（９６ウェル透明底黒壁プレート）。実験日に、細胞プレートを、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコース；ｐＨ ７．４０及び３００ｍＯｓを含むアッセイ緩衝液で洗浄した。洗浄後、細胞に、Ｃａｌｃｉｕｍ−４ ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）をロードして、暗所で６０分間インキュベートした。試験化合物を、未希釈のＤＭＳＯ中で試験物質濃度の２５０倍で調製した。中間の９６ウェル化合物プレートは、アッセイ緩衝液３００μＬに試験化合物１．２μＬを移すことによって調製した。化合物プレートの５０μＬ／ウェルを細胞プレートの１００μＬ／ウェルに移して更に３倍希釈を行った。細胞を試験化合物及び色素と共に３０分間インキュベートした。ＢｚＡＴＰを５０μＬ／ウェルで加えることによって（最終濃度は２５０μＭ ＢｚＡＴＰ（ヒト及びラット））細胞にチャレンジを行い、その際のカルシウム色素の蛍光をＦＬＩＰＲにおいてモニターした。蛍光の変化をアゴニストの添加後１８０秒で測定した。Ｏｒｉｇｉｎ ７ソフトウェアを用いて、ピーク蛍光をＢｚＡＴＰ濃度の関数としてプロットして、得られたＩＣ₅₀を表２及び３のＦＬＩＰＲ（ヒト）ＩＣ₅₀（μＭ）及びＦＬＩＰＲ（ラット）ＩＣ₅₀（μＭ）の項目見出しの下に示す。

【0839】

（ｂ）放射リガンド結合：ヒト又はラットＰ２Ｘ７−１３２１Ｎ１細胞を収集して−８０℃で凍結した。実験当日、公表された標準的な方法に従って細胞膜調製物を作製した。全アッセイ体積は、１００μｌであった：１０μｌ化合物（１０×）＋（ｂ）４０μｌトレーサー（２．５×）＋５０μｌ膜（２×）。アッセイのために用いたトレーサーは、トリチウム化Ａ−８０４５９８であった。化合物は、文献（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｄ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００８，５６（１），２２３〜２２９．）に記述されるように調製することができる。化合物、トレーサー、及び膜を４℃で１時間インキュベートした。アッセイを、濾過（０．３％ ＰＥＩに予め浸したＧＦ／Ｂフィルター）によって終了させ、洗浄緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ）によって洗浄した。結合アッセイから得たＩＣ₅₀をトレーサー濃度及びトレーサーの親和性に関して補正して、試験化合物の親和性（Ｋ_i）を誘導した。データを、表２及び３の項目見出し：Ｐ２Ｘ７ヒトＫ_i（μＭ）及びＰ２Ｘ７ラットＫ_i（μＭ）の下に示す。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を用いて、データを分析してグラフを作成した。分析に関して、各濃度点を１試料あたり３個ずつの値から平均して、平均値をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ上でプロットした。

【0840】

【表5-1】

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【0841】

【表5-2】

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【0842】

【表5-3】

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【0843】

【表5-4】

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【0844】

以下の化合物を上記のアッセイに関して追加の試行で試験して、データを表３に示す。

【0845】

【表6-1】

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【0846】

【表6-2】

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【0847】

【表6-3】

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【0848】

【表6-4】

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本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）の化合物：

【化235-1】

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式中、
Ｒ²はそれぞれ、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ペルハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₃シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ₂、及び−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群より独立して選択され、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣＨ₃であり、
Ｒ¹は、以下からなる群より独立して選択され、

【化235-2】

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Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃又はペルフルオロアルキルであり、並びに
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩。
［２］ ｎが２である、上記［１］に記載の化合物。
［３］ １つのＲ²置換基がオルト位に存在する、上記［１］に記載の化合物。
［４］ １つのＲ²置換基がメタ位に存在する、上記［１］に記載の化合物。
［５］ ｎが２であり、１つのＲ²置換基がオルト位に存在し、他のＲ²置換基がメタ位に存在する、上記［１］に記載の化合物。
［６］ ｎが２であり、１つのＲ²置換基がオルト位に存在し、他のＲ²置換基がパラ位に存在する、上記［１］に記載の化合物。
［７］ ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣＦ₃であって、メタ位に存在する、上記［１］に記載の化合物。
［８］ ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣｌであって、メタ位に存在する、上記［１］に記載の化合物。
［９］ ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣｌであって、パラ位に存在する、上記［１］に記載の化合物。
［１０］ ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＦであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣｌであって、パラ位に存在する、上記［１］に記載の化合物。
［１１］ Ｒ¹が、以下からなる群より選択される、上記［１］に記載の化合物：

【化235-3】

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［１２］ Ｒ¹が、以下からなる群より選択される、上記［１］に記載の化合物：

【化235-4】

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［１３］ Ｒ¹が、以下である、上記［１］に記載の化合物：

【化235-5】

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［１４］ Ｒ^f及びＲ^gがＨであり、Ｒ¹が以下である、上記［１］に記載の化合物：

【化235-6】

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［１５］ Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^f、及びＲ^gがＨであり、ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣｌであって、メタ位に存在し、Ｒ¹が以下である、上記［１］に記載の化合物：

【化235-7】

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［１６］ Ｙ、Ｚ、Ｒ^f及びＲ^gがＨであり、ＸがＣＨ₃であり、ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣＦ₃であって、メタ位に存在し、 Ｒ¹が以下である、上記［１］に記載の化合物：

【化235-8】

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［１７］ Ｚ、Ｒ^f、及びＲ^gがＨであり、Ｘ及びＹがＣＨ₃であり、ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣＦ₃であって、メタ位に存在し、Ｒ¹が以下である、上記［１］に記載の化合物：

【化235-9】

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［１８］ Ｚ、Ｒ^f、及びＲ^gがＨであり、Ｘ及びＹがＣＨ₃であり、ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＣｌであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣｌであって、パラ位に存在し、Ｒ¹が以下である、上記［１］に記載の化合物：

【化235-10】

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［１９］ Ｚ、Ｒ^f、及びＲ^gがＨであり、Ｘ及びＹがＣＨ₃であり、ｎが２であり、１つのＲ²置換基がＦであって、オルト位に存在し、他のＲ²置換基がＣｌであって、パラ位に存在し、Ｒ¹が以下である、上記［１］に記載の化合物：

【化235-11】

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［２０］ 以下からなる群より選択される化合物：
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）−３−メチルベンゾニトリル；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル）］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾルー４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル）］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジメチルフェニル）カルボニル）］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２−クロロ−３−メチルフェニル）カルボニル）］−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）カルボニル−４−ピラジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
（４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル）］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）］−２−メチル−４−ピリジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル）−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１，３−チアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル｝−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−４−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１，３−チアゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１，３−チアゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−イソキサゾル−４−イル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
２−メチル−７−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−［（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）カルボニル｝−２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−シクロプロピル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
（６Ｒ）−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
（６Ｓ）−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン；
３−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）−２−メチルベンゾニトリル；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−アミノ−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロー３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，３−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，３−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（Ｒ）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（Ｒ）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（Ｓ）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，４−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，５−ジクロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，４−ジフルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（４−クロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−エチル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（２−イソプロピル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２−エチル−６−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジメチルフェニル）メタノン；
（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（８−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２，３−ジメチルフェニル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノン；
（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（フェニル）メタノン；
（２，４−ジクロロフェニル）（（６Ｓ，８Ｓ）−２，６，８−トリメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
（Ｒ^*）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
（Ｓ^*）−（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン；
（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｒ^*）−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（Ｓ^*）−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン；
（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノン；
及び（２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）（５−メトキシピリジン−３−イル）メタノン。
［２１］ 医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：

【化235-12】

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式中、
Ｒ²はそれぞれ、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ペルハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₃シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ₂、及び−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群より独立して選択され、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣＨ₃であり、
Ｒ¹は、以下からなる群より独立して選択され、

【化235-13】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃又はペルフルオロアルキルであり、並びに
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩の治療的有効量；並びに
（ｂ）少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤
を含む、医薬組成物。
［２２］ 上記［２０］に記載の少なくとも１つの化合物の治療的有効量と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
［２３］ Ｐ２Ｘ７受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患している又は前記疾患、障害、又は医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物：

【化235-14】

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式中、
Ｒ²はそれぞれ、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ペルハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、及びペルハロアルコキシからなる群より独立して選択され、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₃シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ₂、及び−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群より独立して選択され、
Ｙ及びＺは、独立してＨ又はＣＨ₃であり、
Ｒ¹は、以下からなる群より独立して選択され、

【化235-15】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^e及びＲ^fは、Ｈ、又はＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、
Ｒ^gはＨ、Ｆ、又はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^hは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はペルフルオロアルキルであり、
ＲⁱはＨ又はハロである、化合物、又は
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物の治療的有効量
を投与することを含む、方法。
［２４］ 疾患、障害、又は医学的状態が、以下からなる群から選択される、上記［２３］に記載の方法：
関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、敗血症性ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏、神経系及び神経免疫系の疾患、神経因性疼痛の慢性及び急性の疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛、オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経因性疼痛、線維筋痛症、中枢神経系の神経炎症を伴う及び伴わない疾患、気分障害、大うつ病、大うつ病障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、自閉症、脊髄損傷及び脳虚血／脳外傷、ストレス関連障害、循環器、代謝系、消化器、及び尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸症候群、過敏性腸疾患、クローン病、虚血性心疾患、虚血、高血圧、心血管疾患、心筋梗塞、下位尿路機能障害、例えば、失禁、下位尿路症候群、多発性嚢胞腎、糸球体腎炎、骨格障害、骨粗鬆症、大理石骨病；並びに緑内障、間質性膀胱炎、咳、尿管閉塞、敗血症、筋萎縮性側索硬化症、シャガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、及び片頭痛。
［２５］ 前記疾患、障害又は医学的状態が、治療抵抗性うつ病である、上記［２４］に記載の方法。