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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6317360
(24)【登録日】2018年4月6日
(45)【発行日】2018年4月25日
(54)【発明の名称】２−アミノピリジン化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20180416BHJP
C07D 471/10 20060101ALI20180416BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20180416BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20180416BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20180416BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20180416BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20180416BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20180416BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20180416BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20180416BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20180416BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20180416BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20180416BHJP
C07D 498/10 20060101ALI20180416BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20180416BHJP
A61K 31/499 20060101ALI20180416BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20180416BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04CSP
C07D471/10 101
C07D471/10 102
A61K31/444
A61P29/00
A61P35/00
A61P35/02
A61P19/02
A61P25/00
A61P1/00
A61P25/28
A61K31/5377
C07D401/14
C07D417/14
C07D498/10 A
A61K31/496
A61K31/499
A61K31/4709
【請求項の数】11
【全頁数】93
(21)【出願番号】特願2015-538317(P2015-538317)
(86)(22)【出願日】2013年10月2日
(65)【公表番号】特表2016-500694(P2016-500694A)
(43)【公表日】2016年1月14日
(86)【国際出願番号】EP2013002966
(87)【国際公開番号】WO2014063778
(87)【国際公開日】20140501
【審査請求日】2016年9月30日
(31)【優先権主張番号】12006952.1
(32)【優先日】2012年10月27日
(33)【優先権主張国】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】591032596
【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
(73)【特許権者】
【識別番号】598176569
【氏名又は名称】キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＬＩＭＩＴＥＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】シーマン，カイ
(72)【発明者】
【氏名】スティーバー，フランク
(72)【発明者】
【氏名】ブラッグ，ユリアン
(72)【発明者】
【氏名】マリンジャー，オーレリー
(72)【発明者】
【氏名】ワールボエル，デニス
(72)【発明者】
【氏名】リンク，クリスチャン
(72)【発明者】
【氏名】クランプラー，サイモン ロス
【審査官】
前田 憲彦
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００９−５１８４０８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１２−５０４５９２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００８／１２２３７８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開２００２−１１４７７７（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ４０１／００
Ａ６１Ｋ ３１／００
Ｃ０７Ｄ ４１７／００
Ｃ０７Ｄ ４７１／００
Ｃ０７Ｄ ４９８／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）
式中、
Ｒ１が、ＬＡ、Ｈａｌであり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
あるいは
Ｒ２、Ｒ３が、それらが付着したＣ原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、１つまたは２つのオキソ基によって置換されている、５または６員環の脂肪族複素環を形成し、当該複素環が、ＬＡによってさらに単置換されていてもよく、かつ当該複素環が、フェニル基との縮合環系を形成してもよく、
Ｒ４、Ｒ５が、それらが付着した原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、任意に独立してオキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって単置換、二置換もしくは三置換されている、５または６員環の複素環を形成し、
Ｒ６が、ＨまたはＯＨであり、
ＬＡが、１、２、３、４または５個の炭素原子を有し、飽和または部分的に不飽和であってもよく、ここで１、２または３個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルであり、Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物、
またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。
【化1】
Ｒ１が、ＬＡ、Ｈａｌであり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
あるいは
Ｒ２、Ｒ３が、それらが付着したＣ原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、１つまたは２つのオキソ基によって置換されている、５または６員環の脂肪族複素環を形成し、当該複素環が、ＬＡによってさらに単置換されていてもよく、かつ当該複素環が、フェニル基との縮合環系を形成してもよく、
Ｒ４、Ｒ５が、それらが付着した原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、任意に独立してオキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって単置換、二置換もしくは三置換されている、５または６員環の複素環を形成し、
Ｒ６が、ＨまたはＯＨであり、
ＬＡが、１、２、３、４または５個の炭素原子を有し、飽和または部分的に不飽和であってもよく、ここで１、２または３個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルであり、Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物、
またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。
【請求項2】
より詳細に指定していない残基が、式（Ｉ）に対して示した意味を有するが、ここで
式（I）において
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着しているピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イル、（１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン）−９−イル、（４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであるか、
式（I）において、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着しているＣ原子と一緒に１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルまたはアザ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであるか、
式（I）において、
Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
その各々は、非置換であるか、またはＬＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＨＯ（ＬＡ）−もしくはＮＨ２（ＬＡ）−によって単置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈであるか、
式（I）において、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、
１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルを形成し、
その各々は、非置換であるか、またはＬＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＨＯ（ＬＡ）−もしくはＮＨ２（ＬＡ）−によって置換されていてもよいか、
式（I）において、
Ｒ１は、ＨａｌまたはＣ（Ｈａｌ）３であるか、
式（I）において、
Ｒ４は、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ５は、Ｈであるか、
式（I）において、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、（３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン）−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、
２−エチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルを形成するか、
式（I）において、
Ｒ１は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であるか、
式（I）において、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであるか、
式（I）において、
Ｒ１は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであるか、
式（I）において、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ６は、Ｈであるか、または
式（I）において、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＮであり、
Ｒ６は、ＯＨである、
化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。
式（I）において
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着しているピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イル、（１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン）−９−イル、（４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであるか、
式（I）において、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着しているＣ原子と一緒に１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルまたはアザ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであるか、
式（I）において、
Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
その各々は、非置換であるか、またはＬＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＨＯ（ＬＡ）−もしくはＮＨ２（ＬＡ）−によって単置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈであるか、
式（I）において、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、
【化2】
その各々は、非置換であるか、またはＬＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＨＯ（ＬＡ）−もしくはＮＨ２（ＬＡ）−によって置換されていてもよいか、
式（I）において、
Ｒ１は、ＨａｌまたはＣ（Ｈａｌ）３であるか、
式（I）において、
Ｒ４は、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ５は、Ｈであるか、
式（I）において、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、（３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン）−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、
【化3】
式（I）において、
Ｒ１は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であるか、
式（I）において、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであるか、
式（I）において、
Ｒ１は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであるか、
式（I）において、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ６は、Ｈであるか、または
式（I）において、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＮであり、
Ｒ６は、ＯＨである、
化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。
【請求項3】
化合物が以下のものからなる群：
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−フェニル−ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−クロロ−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−クロロ−ピリジン−４−イル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
６−（６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
１’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−クロロ−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、
６−［６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
６−［６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
１−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
８−｛２−アミノ−５−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
１−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
１’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
５−［６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−クロロ−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、
８−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
９−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン、
８−｛２−アミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−｛２−アミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
９−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン、
２’−アミノ−５’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド、
２’−アミノ−５’−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド、
８−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、
８−｛２−アミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、
８−｛２−アミノ−５−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
ｒａｃ（３Ｒ，４Ｒ）−２’−アミノ−３’−クロロ−３−ヒドロキシ−５’−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル、
８−｛２−アミノ−３−フルオロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−［２−アミノ−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−フェニル−ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−クロロ−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
【化4】
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
６−（６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
１’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−クロロ−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、
６−［６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
６−［６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、
１−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
８−｛２−アミノ−５−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
１−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
１’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン、
５−［６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−クロロ−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、
８−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
９−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン、
８−｛２−アミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
【化5】
８−［２−アミノ−５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
９−（２−アミノ−３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン、
【化6】
２’−アミノ−５’−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド、
８−［２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、
８−｛２−アミノ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン、
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
８−［２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
【化11】
ｒａｃ（３Ｒ，４Ｒ）−２’−アミノ−３’−クロロ−３−ヒドロキシ−５’−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル、
【化12】
８−［２−アミノ−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
【化13】
【化14】
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−｛２−アミノ−３−クロロ−５−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩。
【請求項4】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項5】
過剰増殖、炎症性または変性疾患の処置剤であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩を含む前記処置剤。
【請求項6】
過剰増殖疾患が癌である、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩を含む処置剤。
【請求項7】
癌が脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩を含む処置剤。
【請求項8】
炎症性疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループスまたは炎症性腸疾患から選択される、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩を含む処置剤。
【請求項9】
変成疾患が骨関節炎またはアルツハイマー病から選択される、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩を含む処置剤。
【請求項10】
ａ） 有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、あるいは前記の各々の薬学的に許容し得る塩、ならびに
ｂ） 有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
ｂ） 有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項11】
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
で表される化合物を、式（ＩＶ）
で表される化合物と反応させて、
式（ＩＩＩ）
で表される化合物を得、
それを次に、式（ＩＩ）
式中
ＬＧ１、ＬＧ２は、独立してＨａｌであり、
Ｘは、Ｈまたはアミン保護基であり、
Ｙは、ボロン酸またはボロンエステルである、
で表される化合物とさらに反応させて、
式（Ｉ）で表される化合物を得る、
前記方法。
【化15】
【化16】
式（ＩＩＩ）
【化17】
それを次に、式（ＩＩ）
【化18】
ＬＧ１、ＬＧ２は、独立してＨａｌであり、
Ｘは、Ｈまたはアミン保護基であり、
Ｙは、ボロン酸またはボロンエステルである、
で表される化合物とさらに反応させて、
式（Ｉ）で表される化合物を得る、
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野本発明は、哺乳動物における過剰増殖疾患、例えば癌、ならびに炎症性疾患または変性疾患の処置において有用である、一連の新規な置換２−アミノピリジン化合物に関する。また、かかる化合物の、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖疾患、炎症性疾患または変性疾患の処置における使用、およびかかる化合物を含む医薬組成物も、本発明に包含される。
【背景技術】
【0002】
関連技術の概要Ｗｎｔタンパク質は、種のあいだで高度に保存されるシステインリッチな分泌リガンドの大ファミリーを含む。現在、３つの異なる経路が、Ｗｎｔシグナル伝達によって活性化されると考えられる：標準Ｗｎｔ／β−カテニンカスケード、非標準平面状細胞極性経路、およびＷｎｔ／Ｃａ２＋経路。これらの３つの中で、標準経路が最も理解され、最も高い癌関連性を有する。したがって、本プロジェクトは、標準Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達に注目している。
【0003】
標準経路において、β−カテニンは、Ｗｎｔシグナル伝達の重要なメディエーターである。Ｗｎｔリガンドの非存在下で、Ａｘｉｎ、大腸腺腫症（ＡＰＣ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）およびカゼインキナーゼ１（ＣＫ１）を含むタンパク質複合体は、β−カテニンをリン酸化するにあたって機能し、それによってそれをユビキチン化による破壊およびプロテアソームによる分解のためにマークする。７種の膜貫通Ｆｒｉｚｚｌｅｄ（Ｆｚ）ファミリーのメンバーから構成される受容体複合体に結合するＷｎｔに続いて、セルペンチン受容体および低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質５／６（ＬＲＰ５／６）、Disheveled（Ｄｓｈ）およびＡｘｉｎは、細胞膜にリクルートされる。
【0004】
その後、Ａｘｉｎ−ＡＰＣ−ＧＳＫ３β複合体は阻害され、リン酸化されていないβ−カテニンは細胞質中に蓄積し、次に核中に移行し、ここでそれはＤＮＡ結合Ｔ細胞因子／リンパ系エンハンサー因子（ＴＣＦ／ＬＥＦ）ファミリーのメンバーと組み合わせて、標的遺伝子の発現を調節する。細胞成長、遊走および生存に関与する標準Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の多くの様々な標的遺伝子が、記載されている（例えばｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、ＶＥＧＦ、サバイビン）(Logan & Nusse, Annu Rev Cell Dev Biol. 2004;20:781-810)。
【0005】
Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達カスケードは、しばしば種々の腫瘍タイプにおいて過剰活性化され、経路の数種のタンパク質は、癌遺伝子または腫瘍抑制因子として作用する(Giles et al., Biochim Biophys Acta. 2003 Jun 5;1653(1):1-24, van Es et al., Curr Opin Genet Dev. 2003 Feb;13(1):28-33)。
【0006】
最も顕著にも、腫瘍抑制因子ＡＰＣは、すべての結腸癌の６０％近くにおいて変異する。さらに、多くの結腸癌が、リン酸化されることができず、したがって安定化される変異β−カテニンを発現する。さらに、腫瘍抑制因子Ａｘｉｎの機能変異の喪失は、肝細胞癌、肺癌および結腸癌において検出された。
【0007】
したがって、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達での干渉は、癌の処置のための考えられる方略である（Dihlmann & von Knebel Doeberitz, Int. J. Cancer: 113, 515-524 (2005)、Luu et al., Curr Cancer Drug Targets. 2004 Dec;4(8):653-71中で調査された）。
【0008】
WO 2010/041054には、Ｗｎｔ経路に対して作用する一連の化合物が開示されている。しかしながら、この経路を対象とする療法は、未だ商業化されておらず、重大な満たされていない医学的必要性が未だに存在し、したがってさらなる有望なＷｎｔ経路阻害剤を同定し、開発しなければならない。
【0009】
例えば、WO 2010/041054の７３頁に開示されている化合物「Ｅ６０」は、有望な阻害活性を示す（９３頁の表Ａを参照）一方、同時に高いヒト肝臓ミクロソーム固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を有する。これは、低いＣＬｉｎｔを有する化合物と比較して、より高くかつ／またはより頻繁な投薬を生じさせるため、薬学的活性成分にとっては好ましくない特性である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
発明の説明したがって、本発明の目的は、活性ならびに可溶性、代謝クリアランスおよび生物学的利用能特性の両方に関する優れた薬理学的特性を有する、炎症性疾患または過剰増殖疾患、例えば哺乳動物における癌の処置に有用な、新規なＷｎｔ経路阻害剤を提供することにある。
【0011】
その結果、本発明は、Ｗｎｔ経路阻害剤であり、特に本明細書中で述べた疾患の処置において、医薬として有用である、新規の置換２−アミノピリジン化合物またはそれらの立体異性体もしくは互変異性体、または薬学的に許容し得る塩を提供する。
【0012】
化合物は、式（Ｉ）によって定義される：【化1】
Ｒ１は、Ｈ、ＬＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｓ（ＬＡ）、ＣＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＬＡ、ＮＨ（ＬＡ）、Ｈａｌ、Ｘ−Ｃｙｃであり、
Ｒ３は、ＬＡ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
あるいは
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したＣ原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、１つまたは２つのオキソ基によって置換されている、５または６員環の脂肪族複素環を形成し、当該複素環は、さらにＬＡによって単置換されていてもよく、かつ当該複素環は、フェニルまたはピリジル基との縮合環系を形成してもよく、
【0013】
Ｒ４は、Ｈ、ＬＡ、ＣＯＮＨ（ＬＡ）またはＸ−Ｃｙｃであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆであり、
あるいは
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着した原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、任意に独立してオキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって単置換、二置換もしくは三置換されているか、または任意にＣＡによって単置換されている、５または６員環の複素環を形成し、
【0014】
Ｒ６は、Ｈ、ＬＡ、ＯＨまたはＦであり、Ｃｙｃは、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって単置換もしくは二置換されているか、またはＣＡによって単置換されていてもよい、５または６員環の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＮＨ−、−Ｏ−または結合であり、
【0015】
ＬＡは、１、２、３、４または５個の炭素原子を有し、飽和または部分的に不飽和であってもよく、ここで１、２または３個のＨ原子がＨａｌによって置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルであり、かつ／あるいは１つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＳＯ２−によって置き換えられていてもよく、かつ／あるいは
１つのＣＨ基は、Ｎによって置き換えられていてもよく、
ＣＡは、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または
３、４、５もしくは６個の環の炭素原子および１もしくは２個の環でない炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、当該シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルにおいて、１つのＣＨ２基は、−Ｏ−によって置き換えられていてもよく、または１つのＣＨ基は、Ｎによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【0016】
一般的に、１回よりも多く出現するすべての残基は、同一であっても異なっていてもよく、つまり互いに独立している。本明細書中で、残基およびパラメーターは、他に明確に示さない限り式（Ｉ）に対して示した意味を有する。したがって、本発明は特に、前記残基の少なくとも１つが以下に示す好ましい意味の１つを有する式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【0017】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を示す。「ＬＡ」は、例えばメチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、エテニル、エチニルまたはプロパ−１−イニルを示す。
「ＣＡ」は、例えばシクロプロピル、（シクロプロピル）メチル、シクロブチル、（シクロペンチル）エチル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン−１−イル−エチル、ピペリジニルまたはオキセタニルを示す。
【0018】
「Ｃｙｃ」は、例えばフェニル、オキサゾリジン−２−、３−、４−または５−イル、イソキサゾリジン−２−、３−、４−または５−イル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−、１−、５−または６−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジン−２−または３−イル、ピリダジン−３−または４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリルを示す。
【0019】
好ましい態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の副次式１〜１３に適合し、ここで副次式１において
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着しているピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イル、（１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン）−９−イル、（４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであり、
【0020】
副次式２において、Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着しているＣ原子と一緒に１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルまたはアザ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであり、
【0021】
副次式３において、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
その各々は、非置換であるか、またはＬＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＨＯ（ＬＡ）−もしくはＮＨ２（ＬＡ）−によって単置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈであり、
【0022】
副次式４において、Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルを形成し、
その各々は、非置換であるか、またはＬＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＨＯ（ＬＡ）−もしくはＮＨ２（ＬＡ）−によって置換されていてもよく、
【0023】
副次式６において、Ｒ１は、ＨａｌまたはＣ（Ｈａｌ）３であり、
副次式７において、
Ｒ４は、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
【0024】
副次式８において、Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、（３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン）−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル、１−エチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、２−エチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルを形成し、
【0025】
副次式９において、Ｒ１は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
副次式１０において、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであり、
【0026】
副次式１１において、Ｒ１は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン）−８−イル、（１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン）−８−イル、（１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）−８−イルを形成し、
Ｒ６は、Ｈであり、
【0027】
副次式１２において、Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ６は、Ｈであり、
副次式１３において、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＮであり、
Ｒ６は、ＯＨであり、
ならびに、残りの残基は、式（Ｉ）に対して示した意味を有する。
【0028】
式（Ｉ）で表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有し得る。それらは、したがって様々な鏡像異性体形態において存在し、ラセミ体または光学的に活性な形態にあり得る。本発明は、したがってまたこれらの化合物の光学的に活性な形態、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、まとめて：立体異性体に関する。
【0029】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、鏡像異性体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で使用することができる。
【0030】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、光学的に活性な分割剤との反応によって混合物から生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲ体およびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはシリカゲル上で固定化された炭水化物もしくはキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）を用いたクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のために好適な溶離剤は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの、例えば比率８２：１５：３における水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【0031】
エステル基（例えばアセチルエステル）を含むラセミ体の分割のための的確な方法は、酵素、特にエステラーゼの使用である。
【0032】
通常天然に発生する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を原子が有し得ることは、周知である。容易に商業的に入手でき、周知の方法によって本発明の化合物中に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。より重い同位体、特に重水素（２Ｈ）の本発明の化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増加したｉｎ ｖｉｖｏでの半減期またはより低い投与量に直接変換可能である。したがって、これらの同位体は、本発明の化合物において使用するように原子Ｈ、Ｃ、Ｎなどの定義に含まれる。
【0033】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態にあり得る。「プロドラッグ化合物」は、本発明の生物学的に活性な化合物に生体中の生理学的条件の下で、例えば酸化、還元、加水分解などによって変換され、その各々は酵素的に、または酵素関与を伴わずに行われる誘導体を意味する。
【0034】
プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されている化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、または水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化されているかもしくはホウ酸塩に変換されている化合物、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化されている化合物、またはスルフヒドリル基が担体分子とジスルフィド架橋を形成する化合物、例えばペプチドであり、それは薬物を標的および／または細胞の細胞質ゾルに選択的に送達する。
【0035】
これらの化合物を、本発明の化合物から周知の方法によって生産することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシレートが例えばアルキル、アリール、コリン、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。
【0036】
本発明の化合物またはそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じ得る場合には、個々の形態、例えばケトまたはエノール形態を、あらゆる比率における混合物として別個に、および一緒にクレームする。同一のことは、立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体などに該当する。
【0037】
所望により、異性体を、当該分野において周知の方法によって、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同じことは、例えばキラルの固定相の使用によって鏡像異性体に該当する。さらに、鏡像異性体を、それらをジアステレオマーに変換すること、つまり鏡像異性体的に純粋な補助的化合物とのカップリング、得られたジアステレオマーのその後の分離および補助的残基の切断により単離してもよい。あるいはまた、本発明の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発物質を使用して、立体選択的合成から得てもよい。
【0038】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物の形態にあり得る。
【0039】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸などの、薬学的に許容し得る塩基または酸から製造された塩を指す。本発明の化合物が１つまたは２つ以上の酸性基または塩基性基を含む場合において、本発明はまた、それらの対応する薬学的に許容し得る塩を含む。したがって、酸性基を含む本発明の化合物は、塩の形態において存在し得、本発明において、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。
【0040】
かかる塩のより正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸との塩を含む。１つまたは２つ以上の塩基性基、つまりプロトン化することができる基を含む本発明の化合物は、塩形態において存在し得、本発明において無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態において使用することができる。
【0041】
好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に知られている他の酸を含む。
【0042】
本発明の化合物が酸性基および塩基性基を分子中に同時に含む場合には、本発明はまた、述べた塩形態に加えて、内塩またはベタイン（両性イオン）を含む。それぞれの塩を、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えばこれらを有機または無機の酸または塩基とともに溶媒または分散体中で接触させることにより、あるいは他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために医薬において使用するには直接適していないが、例えば化学反応のための、または薬学的に許容し得る塩の調製のための中間体として使用することができる、本発明の化合物のすべての塩を含む。
【0043】
用語「薬学的に許容し得る溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する、薬学的に許容し得る溶媒との付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶性固体状態で捕捉する傾向を有し、そのようにして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合には、生成する溶媒和物は水和物、例えば一または二水和物である。溶媒がアルコールである場合には、生成する溶媒和物はアルコラート、例えばメタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合には、生成する溶媒和物はエーテラート、例えばジエチルエーテラートである。
【0044】
したがって、以下の項目がまた、本発明に従う：ａ） 化合物のすべての立体異性体または互変異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物、
ｂ） 化合物のプロドラッグ、またはこれらのプロドラッグの立体異性体もしくは互変異性体、
ｃ） 化合物の、ならびに（ａ）および（ｂ）のもとで述べた項目の薬学的に許容し得る塩、
ｄ） 化合物の、ならびに（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のもとで述べた項目の薬学的に許容し得る溶媒和物。
【0045】
本明細書中の化合物へのすべての言及は、これらの項目、特に化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物を含むことを意味することを理解するべきである。
【0046】
さらに、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、およびすべての比率でのそれらの混合物を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物に関する。
【0047】
「医薬組成物」は、１種または２種以上の活性成分、および担体を構成する１種または２種以上の不活性成分、ならびに、成分の任意の２種または３種以上の組み合わせ、錯体形成または凝集から、あるいは成分の１種または２種以上の解離から、あるいは成分の１種または２種以上の他のタイプの反応または相互作用から直接、または間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作製されたいかなる組成物をも包含する。
【0048】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての１種または２種以上の他の化合物、例えば本発明の１種または２種以上の追加の化合物、または他のＷｎｔ経路阻害剤をさらに含んでもよい。
【0049】
医薬組成物は、経口、直腸内、局所的、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼の(ocular)（眼科的(ophthalmic)）、肺内（経鼻もしくは口腔吸入）、または鼻腔内投与に適している組成物を含むが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、処置する状態の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に依存する。それらは、単位投薬形態において便宜的に提示され、薬学の分野において周知のいずれの方法によって調製してもよい。
【0050】
一態様において、前記化合物および医薬組成物は、癌、例えば脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、ならびに血液系腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫、または任意の他のタイプの固形もしくは液体腫瘍の処置のためである。好ましくは、処置するべき癌は、結腸、肺、乳房および血液腫瘍タイプから選択される。
【0051】
さらに、前記化合物および医薬組成物は、炎症性疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループス、炎症性腸疾患または変性疾患、例えば骨関節炎およびアルツハイマー病の処置のためである。
【0052】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物をある量の別の抗癌治療と組み合わせて含み、ここで当該化合物および別の抗癌治療の量が一緒に異常な細胞成長を抑制するにあたり有効である、哺乳動物における異常な細胞成長を抑制するための化合物または医薬組成物に関する。多くの抗癌治療は現在、当該分野において知られている。一態様において、抗癌治療は、以下の剤の群から選択される：
【0053】
アルキル化剤、例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、ＴＨ−３０２、ＶＡＬ−０８３。
【0054】
白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン。DNA変化剤、例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)。
【0055】
トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)、ボレロキシン。微小管変性剤、例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)。
【0056】
代謝拮抗薬、例えばアスパラギナーゼ、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール、トリメトレキセート；抗癌抗生物質、例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン。
【0057】
ホルモン／アンタゴニスト、例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド。アロマターゼ阻害薬、例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタン。
【0058】
小分子キナーゼ阻害剤、例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブＳ−マレート、イブルチニブ、イコチニブ(icotinib)、ブパルリシブ(buparlisib)、シパチニブ(cipatinib)、コビメチニブ、イデラリシブ、フェドラチニブ(fedratinib)、ＸＬ−６４７。
【0059】
光線感作物質、例えばメトキサレン；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；抗体、例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)、オナルツズマブ(onartuzumab)、ラコツモマブ(racotumomab)、タバルマブ(tabalumab)、ＥＭＤ−５２５７９７、ニボルマブ。
【0060】
サイトカイン、例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２ａ３、インターフェロンアルファ２ｂ；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン１、３、組換えインターフェロンベータ−１ａ。薬物抱合体、例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン(trastuzumab emtansine)、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム（９９ｍＴｃ） アルシツモマブ、ビンタフォリド。
【0061】
ワクチン、例えばシプロイセル；ビテスペン、エメペピムト(emepepimut)−Ｓ、ｏｎｃｏＶＡＸ、リンドペピムト(rindopepimut)3、ｔｒｏＶａｘ、ＭＧＮ−１６０１、ＭＧＮ−１７０３。様々なもの：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレングチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トセドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)、ピシバニール、レオリシン(reolysin)、レタスピマイシン塩酸塩、トレバナニブ(trebananib)、ビルリジン(virulizin)、カーフィルゾミブ、エンドスタチン、イムコテル(immucothel)、ベリノスタット(belinostat)、ＭＧＮ−１７０３。
【0062】
本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞成長を抑制するか、または過剰増殖障害を処置するための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物または医薬組成物を、放射線療法と組み合わせて投与することを含み、ここで当該量の化合物または医薬組成物を、哺乳動物において異常な細胞成長を抑制するかまたは過剰増殖障害を処置するにあたって有効な放射線療法と組み合わせる、前記方法に関する。
【0063】
放射線療法を施すための手法は、当該分野において知られており、これらの手法を、本明細書中に記載した併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物または医薬組成物の投与を、本明細書中に記載したように決定することができる。本発明の化合物は、異常な細胞を、かかる細胞を死滅させ、かつ／または成長を抑制する目的のための放射線での処置に対してより感受性にすることができると考えられる。
【0064】
したがって、本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞を放射線での処置に対して感作するための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含み、当該量が異常な細胞を放射線での処置に対して感作するにあたって有効である、前記方法に関する。この方法における化合物の量を、本明細書中に記載したかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。
【0065】
実用において、本発明の化合物を、活性成分として、医薬担体との密な混合において、慣用の医薬配合手法に従って組み合わせることができる。担体は、投与のために所望される製剤の形態に依存して幅広い種類の形態、例えば経口または非経口（静脈内を含む）を採ってもよい。経口投薬形態のための組成物を調製するにあたって、通常の医薬媒体のいずれも、例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などを使用してもよい。
【0066】
経口液体製剤の場合において、通常の医薬媒体のいずれも、例えば懸濁液、エリキシル剤および溶液；または担体、例えばデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用してもよい。経口固体製剤の場合において、組成物は、例えば散剤、硬質および軟質カプセルおよび錠剤のような形態をとってもよく、固体の経口製剤が、液体製剤よりも好ましい。
【0067】
それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合において固体の医薬担体を、明らかに使用する。所望により、錠剤を、標準的な水性または非水性手法によって被覆してもよい。かかる組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物の百分率はもちろん、変化させてもよく、便宜的にはユニットの重量の約２パーセント〜約６０パーセントであってもよい。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られる程度である。活性化合物をまた、鼻腔内に、例えば液滴またはスプレーとして投与することができる。
【0068】
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含んでもよい。投薬単位形態がカプセルである場合には、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば脂肪油を含んでもよい。
【0069】
様々な他の材料が、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を修正するために存在してもよい。例えば、錠剤を、セラック、糖または両方で被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および風味剤、例えばサクランボ風味剤またはオレンジ風味剤を含んでもよい。
【0070】
本発明の化合物をまた、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液を、界面活性剤、例えばヒドロキシ−プロピルセルロースと好適に混合した水中に調製することができる。分散体をまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物中に調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の生育を防止するための防腐剤を含む。
【0071】
注射可能な使用に適している医薬形態は、無菌の水性溶液または分散体および無菌の注射可能な溶液または分散体の即座の調製のための無菌の散剤を含む。すべての場合において、当該形態は無菌でなければならず、容易なシリンジ可能性(syringability)が存在する程度に流動性でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および菌類の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【0072】
任意の好適な投与の経路を、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効な用量を提供するために使用してもよい。例えば、経口、直腸内、局所的、非経口、点眼、肺内、経鼻などを、使用してもよい。投薬形態は、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールなどを含む。好ましくは、本発明の化合物を、経口的に投与する。
【0073】
使用する活性成分の有効な投与量は、使用する特定の化合物、投与の様式、処置する状態および処置する状態の重篤度に依存して変化し得る。かかる投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
【0074】
本発明の化合物が必要を示される炎症性疾患、変性疾患または過剰増殖疾患を処置する場合には、一般的に満足のいく結果は、本発明の化合物を、好ましくは単一の１日用量として施与して、体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量で投与する場合に得られる。ほとんどの大型哺乳動物について、合計の１日投与量は、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約０．２ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人のヒトの場合において、合計１日用量は、一般的に約０．２ミリグラム〜約２００ミリグラムである。この投薬計画を調整して、最適な治療応答を提供してもよい。
【0075】
本発明はまた、ａ） 有効量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、あるいは前記の各々の薬学的に許容し得る塩、およびすべての比率でのそれらの混合物、ならびに
ｂ） 有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。
【0076】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルを含む。例として、当該セットは、有効量の本発明の化合物、および溶解形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分をそれぞれ含有する、別々のアンプルを含んでもよい。
【0077】
実験セクション本出願中に出現し得るいくつかの略語は、以下のとおりである：
略号
【表1】
【0078】
本発明の化合物を、以下のスキームおよび例の手順に従って、好適な材料を使用して製造することができ、以下の特定の例によってさらに例示する。
【0079】
さらに、本明細書中に記載した手順を当該分野における通常の技術と併せて利用することによって、本出願においてクレームした本発明の追加の化合物を、容易に製造することができる。しかしながら、実施例において例示した化合物を、本発明として考慮される唯一の属を形成するものと解釈するべきではない。当該例はさらに、本発明の化合物の製造のための詳細を例示する。当業者は、以下の製造手順の条件およびプロセスの既知の変法を使用してこれらの化合物を製造することができることを容易に理解する。
【0080】
本化合物を、一般的にそれらの薬学的に許容し得る塩、例えば上に記載したものの形態において単離する。単離した塩に対応するアミン非含有塩基を、好適な塩基、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムでの中和、ならびに遊離したアミン非含有塩基の有機溶媒中への抽出、続いて蒸発によって発生させることができる。このようにして単離したアミン非含有塩基を、別の薬学的に許容し得る塩に、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の添加およびその後の蒸発、沈殿または結晶化によってさらに変換することができる。
【0081】
本発明を、以下の例に記載する特定の態様への参照によって説明するが、それらには限定されない。スキームにおいて他に示さない限り、変数は、上に記載したのと同一の意味を有する。他に特定しない限り、すべての出発物質を、商業的な供給者から得、さらに精製せずに使用する。他に特定しない限り、すべての温度を℃で表現し、すべての反応をＲＴで行う。化合物を、シリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【0082】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）【化2】
【化3】
式（ＩＩＩ）
【化4】
それを次に、式（ＩＩ）
【化5】
式（Ｉ）で表される化合物を得る、
前記方法に関する。
【0083】
ＬＧ１は、求核芳香族置換において典型的に使用する脱離基、好ましくはＨａｌ、例えばＦ、ＣｌまたはＢｒである。ＬＧ２は、金属触媒反応（例えば鈴木反応）において反応することができる反応性基、例えばＣｌ、ＢｒまたはＩである。Ｘは、Ｈ、または典型的なアミン保護基、例えばＢＯＣであり、それは、反応条件の下で切断される。Ｙは、ボロン酸またはボロン酸エステルである。
【0084】
例ＨＰＬＣ方法（Ａ）
溶媒Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
流量：２ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ １％のＢ
０．２ｍｉｎ １％のＢ
３．８ｍｉｎ １００％のＢ
４．２ｍｉｎ １００％のＢ
カラム：Chromolith Speed ROD RP-18e 100-3.0 mm (Merck KGaA)
【0085】
ＨＰＬＣ方法（Ｂ）溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ １０％のＢ
２．５ｍｉｎ ９０％のＢ
３．５ｍｉｎ ９０％のＢ
３．８ｍｉｎ １０％のＢ
４．０ｍｉｎ １０％のＢ
カラム：Purospher STAR RP-18e 30 x 4 mm (Merck KGaA)
【0086】
ＨＰＬＣ方法（Ｃ）溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ １０％のＢ
２．５ｍｉｎ ９０％のＢ
３．５ｍｉｎ ９０％のＢ
３．８ｍｉｎ １０％のＢ
４．０ｍｉｎ １０％のＢ
カラム：Purospher STAR RP-18e 30 x 4 mm (Merck KGaA)
【0087】
ＨＰＬＣ方法（Ｄ）溶媒Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
流量：２ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ ４％のＢ
２．８ｍｉｎ １００％のＢ
３．３ｍｉｎ １００％のＢ
カラム：Chromolith Performance RP18e 100-3
【0088】
以下に提示する作業例は、本発明の特定の態様を例示することを意図し、いかなる様式においても明細書または特許請求の範囲を限定することを意図しない。
【0089】
化学合成このセクションにおいて、式（Ｉ）による多数の例の化合物およびそれらの合成中間体についての実験的詳細を提供する。
【0090】
１． ８−（２−アミノ−３−クロロ−５−フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン誘導体（２２， ７， １６）【化6】
【化7】
【0091】
１ｂ． ５−ブロモ−３，４−ジクロロピリジン−２−アミン【化8】
【0092】
１ｃ． ８−（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン【化9】
【0093】
１ｄ１．８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２２）【化10】
【0094】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.82 (d, J=8.2, 2H), 7.74 (d, J=2.2, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.2 , 2H), 6.72 (d, J=2.2, 1H), 6.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (t, J=6.8, 2H), 2.96 (d, J=12.4, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 1.81 (t, J=6.8, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.25 - 1.12 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C23H26ClN6O, calc 437.1851, 観測値 437.1838, Rt = 2.00 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0095】
１ｄ２．６−（６−アミノ−５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン（７）【化11】
【0096】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.39 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.6, 1H), 6.81 (dd, J=7.5, 1.3 , 1H), 6.68 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.12 (t, J=6.8 , 2H), 2.95 (d, J=12.6, 2H), 2.65 (d, J=9.8, 2H), 1.82 (t, J=6.8, 2H), 1.71 (td, J=12.6, 3.6, 2H), 1.23 (d, J=12.6, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C21H23ClN5O2, calc 412.1535, 観測値 412.1526, Rt = 1.72 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0097】
１ｄ３．８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１６）【化12】
【0098】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, J=0.6, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.2, 2H), 6.11 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.10 (t, J=6.8, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.81 (t, J=6.8, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C23H26ClN6O, calc 437.1851, 観測値 437.1862, Rt = 1.98 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0099】
代替のアプローチは、置換反応の間にピリジンの２−アミノ官能を保護することである。
【0100】
２． ８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２５）【化13】
【化14】
【0101】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.69 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 2.02 (s, 6H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C11H10BrCl2N2, calc 318.9399, 観測値 318.9384, Rt = 3.40 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0102】
２ｂ． ８−（５−ブロモ−３−クロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン【化15】
【0103】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.47 (s, 1H), 6.53 (bs, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.52 - 3.32 (m, 6H), 2.25 - 2.10 (m, 4H), 2.01 (s, 6H), 1.58 (d, J=13.0, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C19H22BrClN4O, calc 437.0738, 観測値 437.0733, Rt = 3.05 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0104】
２ｃ． ８−（３−クロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン【化16】
【0105】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.6, 1H), 7.41 (d, J=8.6, 1H), 6.17 (bs, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.99 - 1.91 (m, 4H), 1.36 (d, J=13.2, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C27H30ClN6O, calc 489.2164, 観測値 489.2157, Rt = 3.01 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0106】
２ｄ． ８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２５）【化17】
【0107】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.06 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (dd, J=8.7, 1.6, 1H), 6.09 (bs, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.8, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 1.75 (t, J=6.8, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C21H23ClN6O, calc 411.1695, 観測値 411.1692, Rt = 1.78 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0108】
ピリジンの２−アミノ官能をまた、２，５−ジメチル−ピロロ誘導体の代わりにビス（４−メトキシベンジル）誘導体として保護することができる。
【0109】
３． ８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（３８）および８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２５）【化18】
【化19】
【0110】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.26 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.6, 4H), 6.85 (d, J=8.7, 4H), 4.42 (s, 4H), 3.81 (s, 6H). HRMS m/z (ESI+) [M+H-PMB]＋C13H12BrCl2N2O, calc 360.9505, 観測値 360.9492, Rt = 3.51 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0111】
３ｂ． ８−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−ブロモ−３−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン【化20】
【0112】
３ｃ． ８−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン【化21】
【0113】
３ｄ． ８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（３８）【化22】
【0114】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.5, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.2, 2H), 7.24 (d, J=8.2, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.98 (d, J=12.8, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.78 (t, J=11.9, 2H), 1.44 (d, J=11.9, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C23H24ClN6O2, calc 451.1644, 観測値 451.1632, Rt = 1.93 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0115】
３ｅ． ８−｛２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン【化23】
【0116】
３ｆ． ８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２５）【化24】
【0117】
1H NMR (400 MHz, DMSO) ppm = 8.06 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (dd, J=8.7, 1.6, 1H), 6.09 (bs, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.8, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 1.75 (t, J=6.8, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 2H).
【0118】
化合物１、３、７、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２８、３２、３３、３５、３８、３９、４３、４４、４９、５８、５９、６２、６７、６９、７０、７１、７２および７３を、上に記載した方法の１つによって製造した。
【0119】
同一の反応カスケードを使用して、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンまたは２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを保護されていない、または保護された５−ブロモ−３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルアミンと反応させ、続いて、適用可能な場合には鈴木反応および脱保護を施し、２、４、５、６、８、９、１０、２０、２１、２９、３４、３６、３７、４１、４２、５４、５５、６０および６３を得た。
【0120】
４． １’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（３１）および１’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１１）【化25】
【化26】
【0121】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.45 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.2, 1H), 7.22 (t, J=7.7, 1H), 7.01 (dd, J=7.2, 7.2, 1H), 6.88 (d, J=7.2, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.70 - 3.36 (m, 4H), 2.08 - 1.64 (m, 4H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋ C17H17BrClN4O, calc 407.0269, 観測値 407.0264, Rt = 2.99 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0122】
４ｂ１．１’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（３１）【化27】
【0123】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.2, 1H), 7.21 (d, J=7.5, 1H), 7.15 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 6.88 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 6.8 (d, J=7.5, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 1.87 - 1.62 (m, 2H), 1.53 - 1.21 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C25H23ClN6O, calc 459.1695, 観測値 459.1682, Rt = 2.33 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0124】
４ｂ２．１’−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１１）【化28】
【0125】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 (d, J=6.1, 2H), 7.35 (d, J=8.0, 2H), 7.30 (d, J=7.4, 1H), 7.17 (dd, J=7.7, 0.9, 1H), 6.97 (dd, J=7.6, 0.9, 1H), 6.83 (d, J=7.6, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.56 - 1.34 (m,2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C27H26ClN6O, calc 485.1851, 観測値 485.1831, Rt = 2.38 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0126】
５． ８−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３９）【化29】
【化30】
【0127】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.68 (d, J=2.4, 1H), 8.01 (dd, J=2.4, 0.6, 1H), 7.00 (s, 1H), 1.54 (s, 9H). HRMS m/z (ESI+) [M+H-Boc]＋C6H5BrF3N2 calc 240.9583, 観測値 240.9581, Rt = 2.92 min（（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0128】
５ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバメート【化31】
【0129】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.67 (s, 1H), 7.24 (bs, 1H), 1.51 (s, 9H). HRMS m/z (ESI+) [M+H-Boc]＋C6H4BrClF3N2, calc 274.9193, 観測値 274.9191, Rt = 3.11 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0130】
５ｃ． ５−ブロモ−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン【化32】
【0131】
５ｄ． ８−（２−アミノ−５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン【化33】
【0132】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.19 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.24 - 4.92 (m, 2H), 3.37 (t, J=6.7, 2H), 3.67 - 2.80 (m, 4H), 2.16 (t, J=6.7, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.47 (d, J=13.8, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C14H17BrF3N4O calc 393.0532, 観測値 393.0535, Rt = 2.51 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0133】
５ｅ． ８−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３９）【化34】
【0134】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.03 (d, J=1.0, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (dd, J=1.6, 0.8, 1H), 7.49 (d, J=8.6, 1H), 7.36 (d, J=8.6, 1H), 5.33 (bs, 1H), 5.07 (bs, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.21 (t, J=6.8, 2H), 3.07 (dt, J=12.3, 3.4, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 4H), 1.16 (d, J=13.1, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C22H24F3N6O calc 445.1958, 観測値 445.1955, Rt = 1.94 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0135】
６． １−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３０）および１−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２７）【化35】
【化36】
【0136】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.00 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.23 (ddd, J=12.7, 6.7, 4.6, 2H), 2.97 - 2.71 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 4H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C11H13BrClN4 calc 315.0007, 観測値 315.0008, Rt = 2.44 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0137】
６ｂ． １−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３０）【化37】
【0138】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.75 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.7, 2H), 6.96 (d, J=8.7, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.27 - 3.25 (m, 4H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 3H), 2.61 - 2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 4H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C22H28ClN6 calc 411.2058, 観測値 411.2056, Rt = 1.38 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0139】
６ｃ． １−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２７）【化38】
【0140】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.76 (s, 1H). 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 4H), 3.22 - 3.20 (m, 4H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.90 - 2.52 (m, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 4H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C21H25ClN5O, calc 398.1742, 観測値 398.1733, Rt = 2.04 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0141】
同様の様式において、イソニペコタミドまたはその誘導体を、４−シアノピペリジンの代わりに反応させることができる。これらの中間体はまた、Ｐｄ触媒反応を受けて、最終的な化合物４７および４８を生成した。
【0142】
７． ８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２６）【化39】
【化40】
【0143】
７ｂ． １，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド【化41】
【0144】
７ｃ． １−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド【化42】
【0145】
７ｄ． ５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド【化43】
【0146】
７ｅ． １−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド【化44】
【0147】
７ｆ． ８−（２−アミノ−３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２６）【化45】
【0148】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.2, 1H), 6.98 (d, J=8.2, 1H), 6.14 (bs, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.11 (t, J=6.9, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 1.84 (t, J=6.9, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C21H24ClN5OS, calc 462.1361, 観測値 462.1352, Rt = 1.76 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0149】
追加的なボロン酸またはエステルの製造：１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化46】
【化47】
【0150】
７ｈ． １−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール【化48】
【0151】
７ｉ． ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン【化49】
【0152】
７ｊ． １−メチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール【化50】
【0153】
７ｋ． ５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン【化51】
【0154】
１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールの製造【化52】
【化53】
【0155】
７ｍ． １−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール【化54】
【0156】
ＴＨＰ保護基を、ピリジンのアミノ官能を脱保護するために使用する条件にて、３ｆに記載したようにＴＦＡを適用して切断した。
【0157】
（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸の製造【化55】
【化56】
【0158】
７ｏ． ｔｅｒｔ−ブチル３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール−１−カルボキシレート【化57】
【0159】
７ｐ． （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸【化58】
【0160】
８． ８．９−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（４０）【化59】
【化60】
【0161】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.29 (bs, 2H), 3.53 (td, J=12.1, 2.1, 2H), 3.14 (td, J=5.4, 2.4, 2H), 2.92-2.81 (m, 4H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.11 (td, J=12.5, 3.7, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C13H18BrClN45O calc 374.0378, 観測値 374.0374, Rt = 0.61 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0162】
８ ｂ．９−（２−アミノ−３−クロロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−５−オン（４０）【化61】
【0163】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.3, 2H), 6.06 (bs, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 4H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C23H27ClN7O calc 452.1960, 観測値 452.1952, Rt = 1.37 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0164】
この手順に従って、また化合物４５および４６を、合成した。
【0165】
９． ８−［２−アミノ−３−フルオロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（６１）および８−［２−アミノ−３−フルオロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（６０）【化62】
【化63】
【0166】
９ｂ． ８−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン【化64】
【0167】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 3.19 (t, J=6.8, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.01 (t, J=6.8, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 1.73 min - 299 (M+H)+（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0168】
９ｃ． ８−［２−アミノ−３−フルオロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（６１）【化65】
【0169】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.2, 1H), 6.97 (d, J=8.2, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.13 (t, J=6.8, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 1.91 (t, J=6.8, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.20 - 1.15 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C21H25FN5O3S, calc 446.1657, 観測値 446.1656, Rt = 1.73 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0170】
この手順に従って、また化合物６４を、合成した。
【0171】
９ｄ． ８−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン【化66】
【0172】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 4H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 1.63 min - 301 (M+H)+（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0173】
９ｅ． ８−［２−アミノ−３−フルオロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（６０）【化67】
【0174】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.484 (s, 1H), 7.477 (s, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.8, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 4H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]＋C20H23FN5O4S, calc 448.1449, 観測値 448.1447, Rt = 1.63 min（ＨＰＬＣ 方法Ｂ）。
【0175】
この手順に従って、また化合物６３を、合成した。
【0176】
１０． ８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−エチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（６８）【化68】
【化69】
【0177】
Ｎ２下でＲＴで無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解したトリエチルアミン（４．２７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．２３ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬの３つ首フラスコに、上で製造したスルホニルクロリドの溶液を、加えた。添加を、温度を２０℃より低く維持して２０分にわたって行った。反応混合物を、完了までＲＴで１５ｈ撹拌した。
【0178】
混合物を、ＨＣｌ（０．１Ｎ、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。次に、ＭｇＳＯ４での乾燥、濾過および濃縮によって、表題化合物（８．０９ｇ、９０％）が帯黄色固体として得られた。
【0179】
１０ｂ．５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド【化70】
【0180】
濃縮およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）での希釈の後、水酸化ナトリウム（２．１１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、激しい撹拌の下でＲＴで３ｈ撹拌した。混合物を水中に注ぎ、得られた懸濁液を濾過して、白色固体を得、それをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．７２ｇ、２１．４％）を白色固体として得た。
【0181】
１０ｃ．５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド【化71】
【0182】
１０ｄ．５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド【化72】
【0183】
１０ｅ．５−ジヒドロキシボリル−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド【化73】
【0184】
１０ｆ．８−［２−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−３−クロロ−５−（２−エチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン【化74】
【0185】
１０ｇ．８−［２−アミノ−３−クロロ−５−（２−エチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（６８）【化75】
【0186】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.85 (d, J=8.0, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 4H), 3.12 (t, J=6.8, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 1.86 (t, J=6.8, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 2H). ＨＰＬＣ：（パーセント面積）１００％；Ｒｔ＝１．９３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ 方法Ａ）。
【0187】
１１． ラセミ体トランス−２’−アミノ−３’−クロロ−３−ヒドロキシ−５’−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル（５７）【化76】
【化77】
【0188】
１１ｂ．ラセミ体トランス−３’−クロロ−３−ヒドロキシ−２’−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５’−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ラムダ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル【化78】
【0189】
１１ｃ．ラセミ体トランス−２’−アミノ−３’−クロロ−３−ヒドロキシ−５’−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル（５７）【化79】
【0190】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 7.63 (s, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.1, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.60 (d, J=5.4, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.68 - 3.38 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.22 (m, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 1H). ＬＣ／ＭＳ：（パーセント面積）１００％；Ｒｔ １．３７２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ 方法Ｄ）。
【0191】
この手順に従って、化合物５６を合成した。鏡像異性体を、標準的な条件下でキラルＨＰＬＣによって分離した：
機器：SFC MiniGram（登録商標）
カラム：Chiralpak AS-H、２５０×４．６ｍｍ
溶離剤：ＣＯ２＋３０％メタノール＋０．５％ジエチルアミン
流量：５ｍＬ／ｍｉｎ．
λ＝２２０ｎｍ
試料注入：１００μＬ／試行（５ｍＬのメタノールに溶解した５０ｍｇの試料）
Ｒｔ（化合物６５）＝４．２０ｍｉｎ、１９．９ｍｇ
Ｒｔ（化合物６６）＝５．９０ｍｉｎ、２１．２ｍｇ
【0192】
新たなボロンエステル１２． １−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１−イソプロピル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化80】
【化81】
【0193】
１２ｂ．１−エチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール【化82】
【0194】
１２ｃ．１−イソプロピル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール【化83】
【0195】
１３． １−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシドおよび１−（シクロプロピルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシドの製造【化84】
【化85】
【0196】
１３ｂ．１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド【化86】
【0197】
１４． １−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造【化87】
【化88】
【0198】
１４ｂ．１−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール【化89】
【0199】
１５． １−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造【化90】
【0200】
１６． １−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造【化91】
【0201】
１７． ２−メチル−１−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オールの製造【化92】
【化93】
【0202】
１７ｂ．２−メチル−１−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール【化94】
【0203】
１８． １−（２−メタンスルホニル−エチル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールの製造【化95】
【0204】
１９． ２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造【化96】
【化97】
【0205】
１９ｂ．２−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン【化98】
【0206】
１９ｃ．２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン【化99】
【0207】
生物学的活性Ｗｎｔ経路に対する化合物の阻害ポテンシャルを評価するために、ＩＣ５０値を、以下の表１に示すように決定した。また示すのは、ヒト肝臓ミクロソーム固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）であり、それによって以下の分類を使用する：
【表2】
【0208】
１． Ｗｎｔ経路活性についての細胞アッセイＬＳ１７４Ｔ−ｓｈｌ−ｆＬｕｃクローン５（ＬＳ１７４Ｔ−Ｌ５）レポーターアッセイ原理：
このアッセイは、in-vitroルシフェラーゼ活性読み取りに基づく。ヒト結腸癌細胞系、ＬＳ１７４Ｔを、短い半減期ルシフェラーゼ（不安定化ＰＥＳＴ配列構築物；構築物Ｆ１７５６を有する）：１６×ＴＣＦ／ＬＥＦ転写部位−基本ｐＴＡプロモーター上の短い半減期ホタルルシフェラーゼ−ＥＦ−１−αプロモーター上のプロマイシン耐性遺伝子をコード化するレンチウイルスで形質導入した。この構築物を、レンチウイルス基本ベクターを使用して作成した：System BiosciencesからのｐＣＤＦ１−ＭＣＳ２−ＥＦ１−Ｐｕｒｏ（ｃａｔ．＃ ＣＤ１１０Ｂ−１）。ルシフェラーゼは、約６０分のＴ１／２を有する。
【化100】
【0209】
安定なルシフェラーゼ発現クローンを、１μｇ／ｍＬプロマイシン選択を使用して選択し、クローンは大きくなった。クローン５を、それが背景比率に対して良好なシグナルを有し、試験基準化合物に対して応答性であったので、常習的な使用のために選択した。
【0210】
ルシフェラーゼ読み取りを、ＴＣＦ調節転写およびしたがってＷｎｔシグナル伝達活性化のレポーターとしてアッセイする。Ｗｎｔ経路を阻害する化合物は、ＴＣＦによるルシフェラーゼ転写の誘導を阻害すると予測される；この結果、低減されたルシフェラーゼタンパク質産生およびルシフェラーゼシグナル読み取りがもたらされるだろう。
【0211】
化合物を、それらのＷｎｔ経路阻害活性に関して、記載したホタルルシフェラーゼレポーター細胞に基づいたアッセイを使用して試験した。ＬＳ１７４Ｔルシフェラーゼレポーター細胞系を使用し、それは、Ｔ細胞因子（ＴＣＦ）依存性遺伝子プロモーターホタルルシフェラーゼ構築物を含んでいた。
【0212】
３０μＭ〜１ｎＭの濃度における化合物を、細胞上で２４時間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性を、Steady Glo Luciferase Assay System (Promega)およびTOPCOUNTマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して決定した。分析のために、得られたデータを、未処理のビヒクル対照に対して標準化し、Excel SoftwareのExcel Fitアプリケーション(Microsoft)を使用してＩＣ５０値の決定のために適合させた。
【0213】
２． ＣＬｉｎｔ（固有クリアランス）アッセイ器具類
Tecan Genesisワークステーション(RWS ASY 150/8)を使用して、ミクロソームインキュベーションを行った。分析を、ABSciex API3000質量分析計に結合させたWaters ACQUITY UPLCシステムを使用して行った。データ分析を、Assay Explorer (Symyx)を使用して行った。
【0214】
【表3】
【0215】
化学品１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液 ｐＨ７．４
リン酸緩衝液中の１５ｍＭ ＮＡＤＰＨ
リン酸緩衝液中の５．０ｍｇタンパク質／ｍＬ肝臓ミクロソーム
アセトニトリル
水中の２０％ＤＭＳＯ
【0216】
ミクロソームインキュベーション各実験は、１２種の試験および２種の基準化合物からなる。基準化合物を、カクテルとしてインキュベートする。
試験化合物の希釈を、１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液から２つのステップにおいて行った。最初の４μＬの原液を、１９６μＬのリン酸カリウム緩衝液中の２０％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．４に加えた。第２のステップにおいて、１０μＬの最初の希釈を、１８９０μＬのリン酸カリウム緩衝液および１００μＬの内部標準液に加えて、０．８μＭの最終濃度とした。
【0217】
１００μＬの最終的な化合物希釈を、９６個の深いウェルプレートに等分した。１２．５μＬの肝臓ミクロソームを、各ウェルに加え（０．５ｍｇ／ｍＬの最終的なタンパク質濃度）、試料を、３７℃および８００ｒｐｍの撹拌にて５ｍｉｎプレインキュベートした。プレインキュベーションの後、２５０μＬの低温アセトニトリルを、０ｍｉｎの試料に加えて、反応を防止した。これに続いて、１２．５μＬのＮＡＤＰＨ溶液を、すべてのウェルに加えて、インキュベーションを開始し、例外としては共同因子のない０ｍｉｎおよび３０ｍｉｎの対照であり、ここでＮＡＤＰＨを、リン酸緩衝液の代わりに用いた。
【0218】
インキュベーションを、５、１０、２０および３０ｍｉｎ後に、２５０μＬの低温アセトニトリルを個々のウェルに加えることにより停止した。反応停止した試料を、次に４０００ｇで４℃で１ｈ遠心分離した。１００μＬの上清を、９６ウェルプレート中に分析のために移送した。
【0219】
データ分析各化合物の代謝的安定性を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳピーク面積の経時的な変化の測定によって決定した。Assay Explorerソフトウェアを使用して、下落の勾配ｋを自動的に計算した。各化合物の固有のクリアランス（ＣＬｉｎｔ）を、次に式：
ＣＬｉｎｔ（μｌ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質）＝ｋ １０００／タンパク質濃度
に従って計算した。
【0220】
【表4】
【0221】
【表5】
【0222】
【表6】
【0223】
【表7】
【0224】
【表8】
【0225】
【表9】
【0226】
【表10】
【0227】
【表11】
【0228】
【表12】
【0229】
【表13】
【0230】
【表14】
【0231】
【表15】
【0232】
【表16】
【0233】
【表17】
【0234】
【表18】
【0235】
【表19】
【0236】
本発明はまた、上に記載した方法に従って製造し、試験することができる以下の化合物に関する：【化101】
【0237】
【化102】