特許 6427573 液体攪拌方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6427573

(24)【登録日】2018年11月2日

(45)【発行日】2018年11月21日

(54)【発明の名称】液体攪拌方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 35/10 20060101AFI20181112BHJP

【ＦＩ】

   G01N35/10 A

【請求項の数】8

【全頁数】9

(21)【出願番号】特願2016-534331(P2016-534331)

(86)(22)【出願日】2015年6月15日

(86)【国際出願番号】JP2015067111

(87)【国際公開番号】WO2016009764

(87)【国際公開日】20160121

【審査請求日】2018年1月29日

(31)【優先権主張番号】特願2014-147292(P2014-147292)

(32)【優先日】2014年7月18日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】501387839

【氏名又は名称】株式会社日立ハイテクノロジーズ

(74)【代理人】

【識別番号】110000350

【氏名又は名称】ポレール特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】佐々木 俊輔

(72)【発明者】

【氏名】山下 善寛

【審査官】 谷垣 圭二

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００８−２４１５０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１４−４８１１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平６−２６５５５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−１０７０８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１１−１４２４１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−７１９０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第２２４６７０５（ＥＰ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ ３５／１０

Ｇ０１Ｎ １／３８

Ｂ０１Ｆ ３／０８

Ｂ０１Ｆ １３／００

Ｂ０１Ｆ １５／０２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

第一液と第二液からなる混合液を吸引および吐出して撹拌処理する撹拌方法であって、
前記混合液の全液量が所定の閾値よりも多い場合には、前記混合液のうち第１の量を吸引および吐出する撹拌処理を１回行い、
前記混合液の全液量が前記所定の閾値よりも少ない場合には、前記混合液のうち前記第１の量より少ない第２の量を吸引および吐出する攪拌処理を複数回繰り返して実施することを特徴とする攪拌方法。

【請求項2】

請求項１記載の攪拌方法において、
前記閾値が８０μＬであることを特徴とする攪拌方法。

【請求項3】

請求項１記載の攪拌方法において、
前記第１の量および前記第２の量は、混合液の全液量よりも少ないことを特徴とする攪拌方法。

【請求項4】

請求項３記載の攪拌方法において、
前記攪拌処理中の吸引時におけるシリンジ駆動量よりも、吐出時におけるシリンジ駆動量が大きいことを特徴とする攪拌方法。

【請求項5】

請求項１記載の攪拌方法において、
前記第一液は希釈液または試薬であり、前記第二液は検体であることを特徴とする攪拌方法。

【請求項6】

請求項１記載の攪拌方法において、
前記混合液の全液量が前記所定の閾値よりも多い場合に一回の攪拌処理をおこなう時間で、前記混合液の全液量が前記所定の閾値よりも少ない場合に前記第２の量を吸引および吐出する撹拌処理を複数回おこなうことを特徴とする攪拌方法。

【請求項7】

請求項１記載の攪拌方法において、
第一の容器内に希釈液および検体を分注する工程と、
前記第一の容器内で吸引吐出攪拌を実施して第一の希釈検体を作成する工程と、
前記第一の容器とは異なる第二の容器内に希釈液および前記第一の希釈検体を分注する工程と、
前記第二の容器内で吸引吐出攪拌を実施して第二の希釈検体を作成する工程と、
を含むことを特徴とする攪拌方法。

【請求項8】

複数種類の液体の混合液を収容可能な容器と、
前記混合液を前記容器から吸引し、当該容器内に吐出するプローブと、
前記混合液の全液量が所定の閾値よりも多い場合には、前記混合液のうち第１の量を吸引および吐出する撹拌処理を１回行い、前記混合液の全液量が前記所定の閾値よりも少ない場合には、前記混合液のうち前記第１の量より少ない第２の量を吸引および吐出する撹拌処理を複数回実施するよう制御する制御手段と、
を備えたことを特徴とする自動分析装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、血液等の複数液体を攪拌する方法および装置に関する。

【背景技術】

【0002】

従来の分注装置や自動分析装置において、数μＬから数百μＬの検体や試薬、希釈液等の複数の液体を一つの容器へ分注する場合、比重の大小によって沈殿や分離が起きてしまう。そのため、分注後の容器内の混合液を撹拌する必要があり、その一般的な方法として、容器内の分注した混合液を分注プローブにより吸引、吐出し、容器内での対流によって撹拌を行う方法が知られている。例えば特許文献１では、分注プローブに装着された分注チップ内に吸引した試料あるいは試薬を容器に吐出した後に、試料あるいは試薬を撹拌するために、容器に吐出した試料又は試薬の分注チップ内への吸引及び吐出を行うと記載されている。吸引、吐出による撹拌は一回ずつ行う場合もあるが、一定回数繰り返して行う場合もある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特開２０００−２０６１２３号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

近年、検体や試薬の使用量低減の観点から、検体や試薬の分注量が微量化し、混合液の液量は少量化する傾向がある。混合液の微量化に伴い、従来の自動分析では取り扱うことの少なかった１００μＬ以下の液量を十分に撹拌する必要が出てきた。これに対して、従来技術である液体の吸引・吐出による混合液の攪拌方法では、混合液量の減少に伴い攪拌時に吸引・吐出される液量も減少するため、混合液内に十分な撹拌を生じさせる液体の対流が生じず、攪拌が不均一になる可能性がある。

【0005】

そこで本発明では、分注や分析のスループットを低下させることなく、飛び散りや泡立ちのリスクを回避し、容器内の混合液量が少ない場合でも均一に撹拌可能な液体撹拌方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

上記課題を解決するために、本発明は、容器に収容された複数液体を分注プローブによって吸引吐出をすることにより撹拌を行う液体撹拌方法であって、前記複数液体の合計体積に応じて吸引、吐出による攪拌回数を変える事を特徴とする。また、前記液体撹拌方法において前記複数液体の合計体積が予め設定した閾値より少ない場合は吸引吐出による撹拌を所定の回数繰り返す事を特徴とする液体撹拌方法。

【発明の効果】

【0007】

本発明によれば、分注や分析のスループットを低下させることなく、撹拌する混合液の液量が少量な場合も撹拌を短時間で効率よく行うことができる。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】本液体撹拌方法を実施する分注機構を備えた分析装置の概略図である。

【図2】本液体撹拌方法を実施する分注機構の概略図である。

【図3】本液体撹拌方法を実施する分注機構の動作フローの例である。

【図4】撹拌回数判定処理を含む撹拌動作のフローチャートの一例である。

【図5A】検体の希釈動作フローを示す図である。

【図5B】検体の希釈動作フローを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下、本発明の一実施例を、図面を用いて説明する。

【実施例1】

【0010】

図１は、本発明に係わる液体撹拌方法を適用した自動分析装置の概略を示す図である。

【0011】

図１において、自動分析装置２００は、血液や尿などの生体サンプル（以下、検体と称する）を収容する複数のサンプル容器２０１が収納されたラック２０２と、ラック２０２を搬送するラック搬送ライン２０３と、試薬容器保管部であって検体の分析に用いる種々の試薬が収容された複数の試薬容器２０４が収納・保温され試薬ディスクカバー２０６により覆われた試薬容器ディスク２０５と、検体と試薬を反応するための複数の反応容器４が収納されたインキュベータディスク２０７と、回転駆動や上下駆動によりサンプル容器２０１からインキュベータディスク２０７の反応容器４に検体を分注するサンプル分注機構２０８と、回転駆動や上下駆動により試薬容器２０４からインキュベータディスク９の反応容器４に試薬を分注する試薬分注機構２０９と、反応液の分析を行う検出部ユニット２１５、自動分析装置２００全体の動作を制御する制御装置２１６と、を概略備えている。

【0012】

また、自動分析装置２００は、未使用である複数の反応容器４や分注チップ２、３が収納された反応容器・分注チップ収納部２１１、及び、その交換・補充用にスタンバイされた反応容器・分注チップ収納部２１０と、使用済みの分注チップ２２ａ及び反応容器８を廃棄するための廃棄孔２１２と、分注チップ２、３及び反応容器２０６を把持して搬送する搬送機構２１３とを備えている。搬送機構２１３は、Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸方向（図示せず）に移動可能に設けられ、反応容器・分注チップ収納部２１１に収納された反応容器４をインキュベータディスク２０７に搬送したり、使用済み反応容器４を廃棄孔２１２に破棄したり、未使用の分注チップ２、３をチップ装着位置２１４に搬送したりする。

【0013】

図２は本実施例における自動分析装置に搭載されるサンプル分注機構２０９の模式図である。サンプル分注機構２０９は、水平方向および垂直方向に駆動するアーム２１７と、アーム２１７の一端に設けられ、サンプル容器２０１の検体２０１ａに浸漬して吸引する分注プローブ１と、分注プローブ１の先端（下端）であって検体２０９ａとの浸漬部分に取り付けられたディスポーザブルの分注チップ２と、アーム２１７の他端に接続され、アーム２１７を水平駆動および上下駆動するモータ等の駆動部２１８と、前記分注プローブ１と接続され、動作を伝達する媒体として配管２２０内の圧力伝達媒体である水を用いて検体を吸引吐出するシリンジ２１９と、を備えている。

【0014】

次に、以上の自動分析装置において採用される液体撹拌方法の具体的な実施例について説明する。図３は分注プローブにより混合液を吸引・吐出することで液体を撹拌させる攪拌処理の動作フローである。

【0015】

初めに、先端に分注チップ２を取り付けた試薬分注プローブ１を第１液（試薬）中に浸漬させた状態でシリンジ２１９を駆動させ、分注チップ２内に第１液を所定量吸引する。その後、分注プローブ１を反応容器４内に下降させ、体積Ｖ１の第１液を吐出する（ステップ３０１）。

【0016】

ステップ３０１が終了した後、試薬分注プローブ１を上昇させ、容器内から移動させる。検体分注プローブ６に分注チップ３を装着させ、その状態で検体分注プローブ６を第２液（検体）中に浸漬させ、シリンジ２１９を駆動させて、分注チップ３内に第２液を所定量吸引する。その後、第１液を収容した反応容器４へ分注プローブ１を下降させ、体積Ｖ２の第２液を吐出する（ステップ３０２）。

【0017】

第２液を吐出した後、分注プローブ１を上昇させることなくさらに下降させながら、反応容器４に収容された第１液および第２液の混合液を体積Ｖ４だけ吸引する（ステップ３０３）。なお、混合液の体積を全て吸引してしまうと、空吸い状態が生じ、分注チップ３内での液体飛び散りや泡立ちが発生したり、容器底面と分注プローブ先端が接触する恐れがあるため、ステップ３０３で吸引した後、容器３内に一定量（体積Ｖ３）の混合液が残るように混合液の吸引量を調節する。つまり、吸引量Ｖ４は、Ｖ１＋Ｖ２−Ｖ３となる式で規定される。吸引が完了すると分注プローブ１の下降は停止する。なお、ステップ３０３における分注プローブ１の下降量は混合液の体積（Ｖ１＋Ｖ２）によって決定される。つまり、混合液の体積Ｖ１＋Ｖ２が多い場合には吸引量Ｖ４は多く、混合液の体積が少ない場合には吸引量Ｖ４も少なくなる。そのため、混合液の体積から決定される吸引量Ｖ４と、反応容器４の形状（断面積）に基づいて分注プローブ１が下降する量を決定することができる。ここでは、吸引吐出攪拌の効率を高くするため、Ｖ４は可能な限り多く、Ｖ３はごく微量であることが望ましい。例えばＶ３は２０μＬ程度（容器底から液面が２ｍｍ程度）である。

【0018】

分注チップ３内への混合液の残存を防ぐため、ステップ３０３で停止した位置から分注プローブ１を上昇させつつ、吸引した混合液の体積Ｖ４に体積Ｖ６を加えた体積Ｖ５（Ｖ５＝Ｖ４＋Ｖ６）を吐出可能なようにシリンジを駆動させ、分注チップ３内の混合液を反応容器４内に吐出する（ステップ３０４）。

【0019】

本実施例における撹拌処理では、体積Ｖ４を吸引した時に分注チップ３内で生じる混合液の対流と、体積Ｖ５を吐出した時の容器３内で生じる混合液の対流によって撹拌が行われる。そのため、混合液の合計体積Ｖ１＋Ｖ２が多量な場合（８０μＬ以上）は１度の吸引・吐出により、分注チップおよび容器３内で十分な対流が起こるため、均一に撹拌が可能である。よって、本実施例では予め設定した閾値を用い、混合液の体積Ｖ１＋Ｖ２が予め設定した閾値よりも多い場合、一回目のステップ１０４が終了した時点で吸引吐出攪拌処理を終了する。

【0020】

一方、容器内の混合液の液量が８０μＬ以下等の微量である場合は、吸引・吐出の際に移動する混合液の体積が少なくなり、分注チップおよび容器内で十分な対流が生じないため、一回の吸引・吐出では均一に撹拌する事はできない可能性がある。そのため、混合液の体積Ｖ１＋Ｖ２が予め設定した閾値を下回る場合、ステップ３０３および３０４を複数回繰り返し、撹拌処理を終了する。なお、一回の吸引・吐出時に移動する混合液の体積Ｖ４，Ｖ５が少量であれば、一回の吸引吐出撹拌に要する時間は短いため、混合液の合計体積Ｖ１＋Ｖ２が多量な場合に実施される一回の吸引吐出攪拌と同等の時間で、複数回の吸引吐出攪拌を実施することができる。これにより、分注および分析のスループットを落とすことなく、複数回の撹拌を実施することにより均一に撹拌をすることが出来る。

【0021】

なお、本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、さまざまな変形例が含まれる。例えば、上記実施例ではステップ３０１および３０２により二種類の液体を容器へ分注したが、ステップ３０１および３０２を繰り返し、二種以上の混合液体の撹拌を実施してもよい。また、閾値や、ステップ３０３および３０４の繰り返し回数も上記実施例の回数に限ることなく設定する事が可能である。さらに、上記実施例ではディスポーザブルチップを備えたサンプル分注機構を用いたが、試薬分注機構や固定式のチップ等にも応用が可能である。

【0022】

本実施例によれば、液量が少ない場合に吸引吐出攪拌が均一に実施されていない可能性があることに着目し、混合液の液量が十分にある場合には吸引吐出攪拌を一回のみ実施させ、混合液の液量が少ない場合にのみ吸引吐出攪拌を複数回実施させるので、不必要に吸引吐出攪拌処理に要する時間を長引かせることなく、十分な攪拌効果を得ることができる。

【実施例2】

【0023】

次に本発明の第二の実施例について説明する。

【0024】

図４は、撹拌回数判定処理を含む撹拌動作のフローチャートの一例である。初めに、制御装置２１６は第１液の体積Ｖ１と第２液の体積Ｖ２の合計体積Ｖ１＋Ｖ２を算出する。次に、予め設定された閾値Ｖａと合計体積Ｖ１＋Ｖ２を比較し（ステップ４０１）、Ｖ１＋Ｖ２がＶａより多い場合はステップ３０３および３０４を一度ずつ実行して撹拌を終了する。

【0025】

一方、Ｖ１＋Ｖ２がＶａより少ない場合は、閾値Ｖｂ（＜Ｖａ）との比較を行う（ステップ４０２）。Ｖ１＋Ｖ２がＶｂより多い場合はステップ３０３および３０４を二回繰り返し実行して撹拌を終了する。Ｖ１＋Ｖ２がＶｂより少ない場合は、ステップ３０３および３０４を三回繰り返し実行して撹拌を終了する。

【0026】

本実施例によれば、混合液の体積により細かく吸引吐出攪拌の回数を設定できるため、より確実に液体を吸引吐出攪拌を実行することが可能となる。

【実施例3】

【0027】

本実施例では、検体の希釈動作における本撹拌方法について、図５Ａおよび図５Ｂを用いて説明する。図５Ａ，Ｂは検体の希釈動作フローを示す図である。

【0028】

従来の液体撹拌方法を用いて検体を希釈する場合、検体と希釈液が均一に混合されず、一つの容器内の希釈検体に希釈倍率のムラが生じる可能性があった。特に、複数回希釈処理を繰り返して高希釈倍率の希釈検体を作成する場合に、一回目の希釈工程において混合液が所望の希釈倍率となっていないと、複数回希釈工程を繰り返して得られる最終的な希釈検体の希釈倍率と、所望の希釈倍率との間に大幅な乖離が生じる可能性がある。本実施例では、項希釈倍率検体を高精度に作成することができる、希釈液と検体の吸引吐出攪拌方法について説明する。

【0029】

初めに、先端に分注チップ２を備えた試薬分注プローブ１を使用して反応容器４へ第一液（希釈液）を体積Ｖ１分注する（ステップ５０１）。

【0030】

次に、希釈液が分注された反応容器４に、先端に別の分注チップ３を備えた検体分注プローブ６を用い、第２液（検体）を体積Ｖ２分注する（ステップ５０２）。

【0031】

検体分注プローブ６は下降しながら反応容器４に収容された試薬および検体の混合液を体積Ｖ４吸引する（ステップ５０３）。この時、分注プローブ１の下降量はＶ１＋Ｖ２によって決定され、空吸いによる分注チップ３内での飛び散りや泡立ちを防ぐため、全体積Ｖ１＋Ｖ２を吸いきらず、所定量（体積Ｖ３）は容器内に残す。

【0032】

分注チップ３内への混合液の残存を防ぐために、ステップ５０３で吸引した体積Ｖ４に体積Ｖ６を加えた体積Ｖ５を吐出するよう、シリンジ２１９を駆動させる。また、分注プローブ１は分注チップ３外壁への混合液の付着を防ぐため、ステップ５０３で停止した位置から上昇しながら混合液を反応容器４へ吐出する（ステップ５０４）。試薬および検体の合計体積Ｖ１＋Ｖ２が予め設定した閾値を下回る場合、ステップ５０３および５０４を複数回繰り返し、撹拌動作を終了する。

【0033】

さらに高倍率で希釈する場合は、希釈動作を継続する。先ほど使用した反応容器４とは別の反応容器９内に希釈液を体積Ｖ１´だけ分注する（ステップ５０５）。

【0034】

次に反応容器４内に収容されている希釈検体を体積Ｖ２´だけ吸引し、反応容器９に吐出する（ステップ５０６）。希釈液と希釈検体を十分に攪拌するため、吸引吐出攪拌を行い、体積Ｖ４´の混合液をチップ内に吸引し（ステップ５０７）、反応容器５内に体積Ｖ５´だけ吐出する（ステップ５０８）。なお、Ｖ１´〜Ｖ５´の計算方法および撹拌回数の判断方法はステップ５０３および５０４と同様である。さらに希釈動作を継続する場合は、ステップ５０５からステップ５０８を繰り返す。

【0035】

本実施例によれば、検体の希釈動作において本実施例における吸引吐出撹拌を実施する事により、検体を所望の倍率に正確に希釈する事ができる。

【符号の説明】

【0036】

１ 試薬分注プローブ
２、３ 分注チップ
４、９ 反応容器
５ 試薬
６ 検体分注プローブ
７ 検体
８ 混合液
１０ 希釈液
１１ 希釈検体
１０１ 第１液の分注ステップ
１０２ 第２液の分注ステップ
１０３ 混合液の吸引ステップ
１０４ 混合液の吐出ステップ
２００ 自動分析装置
２０１ サンプル容器
２０２ ラック
２０３ ラック搬送ライン
２０４ 試薬容器
２０５ 試薬容器ディスク
２０６ 試薬ディスクカバー
２０７ インキュベータディスク
２０８ サンプル分注機構
２０９ 試薬分注機構
２１０，２１１ 反応容器・分注チップ収納部
２１２ 廃棄孔
２１３ 搬送機構
２１４ チップ装着位置
２１５ 検出部ユニット
２１６ 制御装置
２１７ アーム
２１８ 上下回転駆動部
２１９ シリンジ
２２０ 配管

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】