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特許6466465オレキシン受容体拮抗薬としての置換シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びピロリジン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6466465
(24)【登録日】2019年1月18日
(45)【発行日】2019年2月6日
(54)【発明の名称】オレキシン受容体拮抗薬としての置換シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びピロリジン
(51)【国際特許分類】
C07D 401/12 20060101AFI20190128BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20190128BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20190128BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20190128BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20190128BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20190128BHJP
A61K 31/498 20060101ALI20190128BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20190128BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20190128BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20190128BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20190128BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20190128BHJP
A61P 25/30 20060101ALI20190128BHJP
【ＦＩ】
C07D401/12
C07D413/12
C07D417/12CSP
C07D417/14
A61K31/4439
A61K31/4709
A61K31/498
A61P43/00 111
A61P25/04
A61P25/18
A61P25/22
A61P25/28
A61P25/30
【請求項の数】15
【全頁数】58
(21)【出願番号】特願2016-552540(P2016-552540)
(86)(22)【出願日】2015年2月19日
(65)【公表番号】特表2017-506239(P2017-506239A)
(43)【公表日】2017年3月2日
(86)【国際出願番号】GB2015050482
(87)【国際公開番号】WO2015124934
(87)【国際公開日】20150827
【審査請求日】2018年2月16日
(31)【優先権主張番号】14156010.2
(32)【優先日】2014年2月20日
(33)【優先権主張国】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】000002934
【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100163658
【弁理士】
【氏名又は名称】小池 順造
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100151301
【弁理士】
【氏名又は名称】戸崎 富哉
(72)【発明者】
【氏名】フィールドハウス、シャーロット
(72)【発明者】
【氏名】グレン、アンジェラ
(72)【発明者】
【氏名】藤本 辰彦
(72)【発明者】
【氏名】ロビンソン、ジョン ステファン
【審査官】
神谷 昌克
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００８／０３８８４１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００５−５０１０２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１３／１８２９７２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
PALOMBA,M. et al.，Anti-inflammatory and analgesic amides. New developments，Archiv der Pharmazie(Weinheim, Germany)，２０００年，Vol.333, No.1，p.17-26
【文献】
SIFFERLEN,T. et al.，Discovery of substituted lactams as novel dual orexin receptor antagonists. Synthesis, preliminary structure-activity relationship studies and efforts towards improved metabolic stability and pharmacokinetic properties. Part 1，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１４年，Vol.24, No.4，p.1201-1208
【文献】
JIANG,R. et al.，Disubstituted piperidines as potent orexin (hypocretin) receptor antagonists，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１２年，Vol.22, No.12，p.3890-3894
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式
の化合物であって、
式中、
Ｒ１はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される８〜１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表し；
Ｌは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）を表し；
Ｒａは水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基を表し；
Ｒｂは水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基を表し；
ＸはＣＦ２、ＣＨＲ８、ＯまたはＮＣ（Ｏ）Ｒ９を表し；
Ｒ２は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルまたは５若しくは６員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は随意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基により置換される）から独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される５若しくは６員単環ヘテロ芳香族基を表し：
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される４〜７員飽和複素環を形成してもよく；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される４〜７員飽和複素環を形成してもよく；
Ｒ８は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し；
Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはヘテロアリール基を表し；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、またはＲ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される４〜７員飽和複素環を形成してもよく；及び
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、またはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される４〜７員飽和複素環を形成してもよい；化合物、
または薬剤的に許容されるその塩。
の化合物であって、
式中、
Ｒ１はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される８〜１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表し；
Ｌは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）を表し；
Ｒａは水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基を表し；
Ｒｂは水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基を表し；
ＸはＣＦ２、ＣＨＲ８、ＯまたはＮＣ（Ｏ）Ｒ９を表し；
Ｒ２は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルまたは５若しくは６員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は随意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基により置換される）から独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される５若しくは６員単環ヘテロ芳香族基を表し：
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される４〜７員飽和複素環を形成してもよく；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される４〜７員飽和複素環を形成してもよく；
Ｒ８は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し；
Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはヘテロアリール基を表し；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、またはＲ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される４〜７員飽和複素環を形成してもよく；及び
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、またはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される４〜７員飽和複素環を形成してもよい；化合物、
または薬剤的に許容されるその塩。
【請求項2】
Ｒ１が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される、１つまたは２つの環へテロ原子を含有する９または１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基であって、１つ以上のハロゲン原子により随意に置換される、９または１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１はキノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル及びキナゾリニル（請求項１に定義されるように全て随意に置換される）から選択される９または１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
ＸはＣＨ２を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項5】
ＬはＮＨを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ２は水素原子またはメチル基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニル（請求項１に定義されるように全て随意に置換される）から選択される５または６員単環ヘテロ芳香基を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ３はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、または５もしくは６員ヘテロアリール基（ヘテロアリール基はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換される）から独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ３はトリアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル及びイミダゾリル（全てＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換される）から選択される少なくとも１つの５または６員ヘテロアリール基により随意に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項10】
３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−ピリジン−２−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（キノキサリン−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−エトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−エトキシ−６−メチル−Ｎ−［２−（キノリン−２−イルメチル）シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
そのエナンチオマー及び前記いずれかの薬剤的に許容可能な塩
から成る群から選択される、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物。
６−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（キノキサリン−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−エトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−エトキシ−６−メチル−Ｎ−［２−（キノリン−２−イルメチル）シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
そのエナンチオマー及び前記いずれかの薬剤的に許容可能な塩
から成る群から選択される、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項11】
請求項１〜１０のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容されるその塩の調製プロセスであって、
（ｉ）式
の化合物であって、
式中、Ｌ、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）に定義される通りである化合物を、式
の化合物であって、式中、
Ｒ２０はハロゲン原子若しくはヒドロキシル基を表し、Ｒ３は式（Ｉ）に定義され通りであり、若しくはその塩である化合物と反応させること；または
（ｉｉ）ＬがＮＨまたはＮ（ＣＨ３）を表す場合、式
の化合物であって、
式中、Ｒ２５は水素原子若しくはメチル基を表し、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）に定義される通りである化合物を、式（Ｖ）、Ｒ１−ＬＧ１の化合物であって、式中ＬＧ１は脱離基であり、Ｒ１は式（Ｉ）に定義される通りである化合物と反応させること；
及び、その後、随意に、以下の：
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること
・あらゆる保護基を除去すること
・薬剤的に許容できる塩を形成すること
の手順のうち１つまたは複数を実行することを含む、調製方法。
（ｉ）式
の化合物であって、
式中、Ｌ、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）に定義される通りである化合物を、式
の化合物であって、式中、
Ｒ２０はハロゲン原子若しくはヒドロキシル基を表し、Ｒ３は式（Ｉ）に定義され通りであり、若しくはその塩である化合物と反応させること；または
（ｉｉ）ＬがＮＨまたはＮ（ＣＨ３）を表す場合、式
の化合物であって、
式中、Ｒ２５は水素原子若しくはメチル基を表し、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）に定義される通りである化合物を、式（Ｖ）、Ｒ１−ＬＧ１の化合物であって、式中ＬＧ１は脱離基であり、Ｒ１は式（Ｉ）に定義される通りである化合物と反応させること；
及び、その後、随意に、以下の：
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること
・あらゆる保護基を除去すること
・薬剤的に許容できる塩を形成すること
の手順のうち１つまたは複数を実行することを含む、調製方法。
【請求項12】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるその塩を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体、及び随意に１つ以上の他の治療剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項13】
前記１つ以上の他の治療剤がカルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、ベラパミル、ラモトリギン、オクスカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、及びリチウムから選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項14】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、認識障害、または疼痛を治療するのに使用する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容されるその塩。
【請求項15】
心的外傷後ストレス障害、パニック障害または中毒の治療に使用する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アミド誘導体、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物、及び、治療、特に、オレキシンサブタイプ１受容体に関連する状態の治療及び予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒポクレチンとしても知られるオレキシンペプチド（オレキシンＡ及びオレキシンＢ、ＯｘＡ及びＯｘＢ）、は、１９９８年に２つのグループにより発見された（Ｓａｋｕｒａｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３及びＤｅ Ｌｅｃｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．，１９９８，９５，３２２）。これらの神経ペプチドは両方とも共通の前駆体プレ−プロ−オレキシンから誘導され、外側視床下部で産生される。ＯｘＡはＯｘ１Ｒ（オレキシン１受容体）及びＯｘ２Ｒ（オレキシン２受容体）の両方で同様の効力を有する３３個のアミノ酸残基であり、一方ＯｘＢは２８個のアミノ酸で構成され、Ｏｘ２Ｒに選択的に結合する。
【0003】
オレキシン受容体は両方の摂食行動（Ｓａｋｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３）及び睡眠構造の調節（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７）に関与すると考えられている。より最近では、オレキシン受容体が覚醒、報酬、学習及び記憶に関与することが示されている（Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９，５７１）。
【0004】
ＷＯ２００３／０９９２７６は血栓塞栓性疾患を治療するための第Ｘａ因子阻害剤として有用である特定のアミドを含む化合物の広範なクラスを記載している。
【発明の概要】
【0005】
我々は今回、オレキシン受容体拮抗薬である化合物を発見した。さらに、本発明のある特定の化合物は、オレキシン２受容体よりオレキシン１受容体に対する選択性を示す。
【発明を実施するための形態】
【0006】
本発明に準拠し、従って、式の化合物であって、
式中、Ｒ１はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される８〜１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表し；
Ｌは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）を表し；
Ｒａは水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基を表し；
Ｒｂは水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル基を表し；
ＸはＣＦ２、ＣＨＲ８、ＯまたはＮＣ（Ｏ）Ｒ９を表し；
Ｒ２は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し；
Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルまたは５若しくは６員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は随意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基により置換される）から独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される５若しくは６員単環ヘテロ芳香族基を表し；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される４〜７員飽和複素環を形成してもよく；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される４〜７員飽和複素環を形成してもよく；
Ｒ８は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し；
Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはヘテロアリール基を表し；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、またはＲ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される４〜７員飽和複素環を形成してもよく；及び
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ水素原子またはＣ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表し、またはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される４〜７員飽和複素環を形成してもよい；化合物
または薬剤的に許容されるその塩を提供する。
【0007】
本明細書の文脈においては、他に言及がない限り、置換基における「アルキル」置換基またはアルキル部分は、直鎖または分岐鎖であってもよい。Ｃ１-Ｃ８アルキル基／部分の例には、メチル、エチル、プロピル、２-メチル-１-プロピル、２-メチル-２-プロピル、２-メチル-１-ブチル、３-メチル-１-ブチル、２-メチル-３-ブチル、２，２-ジメチル-１-プロピル、２--メチル-１-ペンチル、３-メチル-１-ペンチル、４-メチル-１-ペンチル、２-メチル-２-ペンチル、３-メチル-２-ペンチル、４-メチル-２-ペンチル、２，２-ジメチル-１-ブチル、３，３-ジメチル-１-ブチル、２-エチル-１-ブチル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ-へキシル、ｎ-ヘプチル及びｎ-オクチルが挙げられる。
【0008】
置換基における「アルケニル」置換基またはアルケニル部分は１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基／部分の例として、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル及び１，４−ヘキサジエニルが挙げられる。
【0009】
「シクロアルキル」置換基／部分は、例えば、３〜８の炭素原子を含む飽和のヒドロカルビル環であり、その例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシルが挙げられる。
【0010】
「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」置換基／部分は少なくとも１つのハロゲン原子、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのハロゲン原子を含む。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基／部分の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ並びにトリフルオロメトキシが挙げられる。
【0011】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子とともに４〜７員飽和複素環を形成する場合、該複素環はＲ４及びＲ５が結合する窒素原子に加え、１つ以上（例えば、１つまたは２つ）のさらなる環へテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄原子）を含有してもよいことが理解されよう。しかしながら、本発明は、いかなる不安定な環構造またはいかなるＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合をも含まないことが理解されよう。置換基が環上に存在する場合、それは、随意の適切な環原子に結合してもよい。そのような複素環の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、アゼパニル及び１，４−オキサゼパニル部分が挙げられる。Ｒ６とＲ７、Ｒ１０とＲ１１、及びＲ１２とＲ１３に対して、それらが４〜７員飽和複素環を形成する場合にも同様のコメントが適用される。
【0012】
「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」基は６から１０個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素から誘導される基を意味する。アリール基は、２つ以上の環が縮合した単環または多環式（例えば、二環式）であってもよく、例としてはフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルが挙げられる。本明細書で使用される場合に、「アリール」という用語の範囲に、インダニル及びテトラヒドロナフチルによって例示される芳香族環が、１つまたは複数の非芳香環に縮合している基も含まれる。アリール基は随意の適切な環原子で結合してもよい。
【0013】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」基は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されている１から４個の環炭素原子を有するアリール基である。ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族基は、随意の適切な環原子で（すなわち、環系の随意の炭素またはヘテロ原子で）結合することができる。５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族基の例は、以下のものが挙げられる；Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＨ
【0014】
式（Ｉ）における、あらゆる化学部分または基は、随意に置換されるとして記載される場合には、その部分または基が、置換されないか１つまたは複数の特定の置換基で置換されるかのどちらかであってよいことが理解される。置換基の数、及び性質を、立体的に望ましくない結合を避けるように選択するであろうことが理解される。
【0015】
Ｒ１は少なくとも１つの置換基、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシカルボニル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ（シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノもしくはシクロヘキシルアミノ）、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルスルホニル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルスルホニルアミノ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により随意に置換される８、９、または１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表す。
【0016】
Ｒ１における縮合二環式ヘテロ芳香族基は１つ以上の、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される環へテロ原子を含む。そのようなヘテロ芳香族基の例として、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インドリル、７−アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。
【0017】
本発明の実施形態において、Ｒ１は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つまたは２つの環へテロ原子を含有する９または１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基（キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル及びキナゾリニルなど）であって、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシカルボニル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ（シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ若しくはシクロヘキシルアミノ）、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルスルホニル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルスルホニルアミノ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により随意に置換される、９または１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表す。
【0018】
別の実施形態において、Ｒ１は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つまたは２つの環へテロ原子を含有する９または１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基（キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル及びキナゾリニルなど）であって、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシカルボニル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ハロアルコキシ、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルスルホニル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルスルホニルアミノ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基により随意に置換される、９または１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表す。
【0019】
さらなる実施形態において、Ｒ１は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つまたは２つの環へテロ原子を含有する９または１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基（キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル及びキナゾリニルなど）であって１つ以上の（例えば、１つまたは２つの）ハロゲン、特にフッ素または塩素、原子により随意に置換される、９または１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表す。
【0020】
よりさらなる実施形態において、Ｒ１は、以下の部分のいずれか１つを表し、または随意の組み合わせでの２つ以上のそのような部分を含む群から選択される：（ｉ）キノキサリン−２−イル、
（ｉｉ）６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（ｉｉｉ）５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（ｉｖ）１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（ｖ）５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（ｖｉ）１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、
（ｖｉｉ）６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、
（ｖｉｉｉ）６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、
（ｉｘ）キノリン−２−イル、
（ｘ）キナゾリン−２−イル、
（ｘｉ）６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、及び
（ｘｉｉ）５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル。
【0021】
本発明の実施形態において、ＬはＣＨ２またはＮＨを表す。
【0022】
さらなる実施形態において、ＬはＮＨを表す。
【0023】
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素原子またはＣ１、Ｃ２若しくはＣ３アルキルまたはＣ１、Ｃ２若しくはＣ３ハロアルキル基を表す。
【0024】
１実施形態において、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ水素原子を表す。
【0025】
別の実施形態において、Ｒａ及びＲｂの１つが水素原子を表し、Ｒａ及びＲｂのもう片方がＣ１アルキル（つまり、メチル）またはＣ１ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）基を表す。
【0026】
本発明の実施形態において、ＸはＣＨＲ８を表す。
【0027】
Ｒ８は水素またはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）原子またはヒドロキシル基を表す。
【0028】
１実施形態において、Ｒ８は水素またはフッ素原子またはヒドロキシル基を表す。
【0029】
別の実施形態において、Ｒ８は水素原子を示す。
【0030】
Ｒ２は水素原子またはＣ１〜Ｃ６、またはＣ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）基を表す。
【0031】
１実施形態において、Ｒ２は水素原子若しくはメチル基を表す。
【0032】
Ｒ３はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ハロアルコキシ、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルケニル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ（シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ若しくはシクロヘキシルオキシ）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル（シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル若しくはシクロヘキシルメチル）、または５若しくは６員ヘテロアリール基であって、Ｃ１〜Ｃ６、またはＣ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６、またはＣ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６、またはＣ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により随意に置換されるヘテロアリール基、から独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により随意に置換される５または６員単環ヘテロ芳香族基を表す。
【0033】
Ｒ３は５または６員単環ヘテロ芳香族基を表す。該Ｒ３ヘテロ芳香族基は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つ以上の、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの環へテロ原子を含む。そのような５または６員単環ヘテロ芳香族基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フリル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びテトラジニルが挙げられる。
【0034】
Ｒ３ヘテロ芳香族基は少なくとも１個の５員若しくは６員ヘテロアリール基で随意に置換されてもよい。用語「ヘテロアリール」基はこの文脈で使用される場合、１つ、２つ、３つまたは４つの環原子が窒素、酸素及び硫黄原子から独立して選択されるヘテロ原子である、合計５または６個の環原子を有する単環ヘテロ芳香族基を意味する。そのようなヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フリル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びテトラジニルが挙げられる。
【0035】
本発明の実施形態において、Ｒ３は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つまたは２つの環へテロ原子を含有する５または６員単環ヘテロ芳香族基（ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルなど）であって、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ハロアルコキシ、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルケニル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシカルボニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルまたは５若しくは６員ヘテロアリール基（トリアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル及びイミダゾリル等）であって、Ｃ１〜Ｃ６、またはＣ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６、またはＣ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ２、アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６、またはＣ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１つ、２つ、３つ、または４つの置換基により随意に置換される、ヘテロアリール基から独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により随意に置換される、５または６員単環ヘテロ芳香族基を表す。
【0036】
別の実施形態において、Ｒ３は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つまたは２つの環へテロ原子を含有する５または６員単環ヘテロ芳香族基（ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルなど）であって、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキルＣ１、Ｃ２またはＣ３ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ハロアルコキシ、シクロプロピル、または５若しくは６員ヘテロアリール基（トリアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル及びイミダゾリル等）であって、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により随意に置換される、ヘテロアリール基から独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つの置換基により随意に置換される、５または６員単環ヘテロ芳香族基を表す。
【0037】
さらなる実施形態において、Ｒ３は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つまたは２つの環へテロ原子を含有する５または６員単環ヘテロ芳香族基（ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルなど）であって、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ハロアルコキシ、シクロプロピル、または５若しくは６員ヘテロアリール基（トリアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル及びイミダゾリル等）であって、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換される、ヘテロアリール基から独立して選択される１つ、２つまたは３つ（特に１つ若しくは２つ）の置換基により随意に置換される、５又は６員単環芳香族基を表す。
【0038】
さらに別の実施形態において、Ｒ３は１つまたは２つの環窒素原子を含有する６員単環ヘテロ芳香族基であって、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ハロアルキル、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルコキシ、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１または５〜６員非置換ヘテロアリール基から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基により随意に置換される、６員単環ヘテロ芳香族基を表す。
【0039】
よりさらなる実施形態において、Ｒ３は、以下の部分のいずれか１つを表し、または随意の組み合わせでの２つ以上のそのような部分を含む群から選択される：（ｉ）３−クロロピリジン−２−イル、
（ｉｉ）３−ブロモピリジン−２−イル、
（ｉｉｉ）３−メトキシピリジン−２−イル、
（ｉｖ）３−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル、
（ｖ）６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル、
（ｖｉ）３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル、
（ｖｉｉ）３−フルオロピリジン−２−イル、
（ｖｉｉｉ）３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
（ｉｘ）３−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
（ｘ）３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
（ｘｉ）３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル、
（ｘｉｉ）３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、
（ｘｉｉｉ）３−エトキシピリジン−２−イル、
（ｘｉｖ）３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、
（ｘｖ）３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、
（ｘｖｉ）３−（１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル、
（ｘｖｉｉ）３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル、
（ｘｖｉｉｉ）３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル、及び
（ｘｉｘ）３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル。
【0040】
よりさらなる実施形態において、Ｒ３が置換された５または６員単環ヘテロ芳香族基を表す場合、該置換基（複数または単数）は独立して以下の部分のいずれか１つである、または独立して随意の組み合わせでの２つ以上のそのような部分を含有する群から選択される：（ｉ）メチル、
（ｉｉ）トリフルオロメチル、
（ｉｉｉ）メトキシ、
（ｉｖ）エトキシ、
（ｖ）イソプロピルオキシ、
（ｖｉ）ジフルオロメトキシ、
（ｖｉｉ）トリフルオロメトキシ、
（ｖｉｉｉ）フッ素、
（ｉｘ）塩素、
（ｘ）臭素、
（ｘｉ）トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−１−イル）、
（ｘｉｉ）ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、
（ｘｉｉｉ）オキサジアゾリル、
（ｘｉｖ）３−メチル−１，２，４−オキサゾール−５−イル、
（ｘｖ）アゼチジニル（例えば、アゼチジン−１−イル）、
（ｘｖｉ）３−メトキシアゼチジン−１−イル、
（ｘｖｉｉ）ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、
（ｘｖｉｉｉ）ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、
（ｘｉｘ）ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、
（ｘｘ）イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）、及び
（ｘｘｉ）シクロプロピル。
【0041】
Ｒ３が置換された６員単環ヘテロ芳香族基を表す場合、置換基（単数または複数）はアミドの結合点、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−に対してオルト及び／またはメタ位に結合している。
【0042】
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１、Ｃ２またはＣ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル）基を表し、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシル、及びＣ１、Ｃ２若しくはＣ３アルコキシから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１つ若しくは２つの置換基により随意に置換される４、５、６、若しくは７員飽和複素環を形成してもよい。
【0043】
１態様において、飽和複素環は単環ヘテロ原子（Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子である）を含有してもよい。
【0044】
別の態様において、飽和複素環は窒素または酸素原子から選択される第２環へテロ原子を含む。
【0045】
１実施形態において、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１、Ｃ２若しくはＣ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６若しくはＣ３〜Ｃ５若しくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル基を表し、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子とともに、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル及びメトキシから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基により随意に置換される４または５員飽和複素環を形成してもよい。
【0046】
第２の実施形態において、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子を表す。
【0047】
第３の実施形態において、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【0048】
第４の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の１つは水素原子を示し、Ｒ４及びＲ５のもう片方はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【0049】
第５の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の１つはシクロプロピル基を表し、Ｒ４及びＲ５のもう片方はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【0050】
第６の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子とともに、アゼチジニルまたはピロリジニル環であって、それぞれがフッ素、ヒドロキシル及びメトキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換される、アゼチジニルまたはピロリジニル環を形成してもよい。
【0051】
第７の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子とともに、ピロリジニルまたはピペリジニル環であって、それぞれがメトキシ基により随意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成してもよい。
【0052】
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１、Ｃ２またはＣ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル）基を表し、またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１つ若しくは２つの置換基により随意に置換される４、５、６、若しくは７員飽和複素環を形成してもよい。
【0053】
１態様において、飽和複素環は単環ヘテロ原子（Ｒ６及びＲ７が結合する窒素原子である）を含有してもよい。
【0054】
別の態様において、飽和複素環は窒素または酸素原子から選択される第２環へテロ原子を含む。
【0055】
１実施形態において、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１、Ｃ２若しくはＣ３アルキル若しくはＣ３〜Ｃ６若しくはＣ３〜Ｃ５若しくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル基を表し、またはＲ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに、フッ素、塩素、臭素、及びヒドロキシルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基により随意に置換される４または５員飽和複素環を形成してもよい。
【0056】
第２の実施形態において、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素原子を表す。
【0057】
第３の実施形態において、Ｒ６及びＲ７はそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【0058】
第４の実施形態において、Ｒ６及びＲ７の１つが水素原子を表し、Ｒ６及びＲ７のもう片方がＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【0059】
第５の実施形態において、Ｒ６及びＲ７の１つはシクロプロピル基を表し、Ｒ６及びＲ７のもう片方はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す。
【0060】
第６の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子とともに、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換されるアゼチジニルまたはピロリジニル環を形成してもよい。
【0061】
Ｒ９はＣ１〜Ｃ６、またはＣ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６、またはＣ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはヘテロアリール基を表す。
【0062】
１実施形態において、Ｒ９はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシまたはベンジルオキシ基を表す。
【0063】
別の実施形態において、Ｒ９はＣ１〜Ｃ２アルコキシまたはベンジルオキシ基を表す。
【0064】
Ｒ１０及びＲ１１は上記Ｒ４及びＲ５と同様に定義される。
【0065】
Ｒ１２及びＲ１３は上記Ｒ６及びＲ７と同様に定義される。
【0066】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１は少なくとも１つのハロゲン原子により随意に置換される９または１０員縮合二環式へテロ芳香族基を表し；
ＬはＮＨを表し；
Ｒａは水素原子を表し；
Ｒｂは水素原子を表し；
ＸはＣＨＲ８を表し；
Ｒ２は水素またはメチルを表し；
Ｒ３は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、または５若しくは６員ヘテロアリール基から独立して選択される少なくとも１つの置換基により随意に置換される５若しくは６員単環ヘテロ芳香族基を表し；及び
Ｒ８は水素原子を表す。
【0067】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は少なくとも１つのハロゲン原子により随意に置換される９または１０員縮合二環式ヘテロ芳香族基を表し；
ＬはＮＨを表し；
Ｒａは水素原子を表し；
Ｒｂは水素原子を表し；
ＸはＣＨＲ８を表し；
Ｒ２は水素またはメチルを表し；
Ｒ３はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１または５〜６員非置換ヘテロアリール基から独立して選択される少なくとも１つの置換基、例えば１つ若しくは２つの置換基により随意に置換されるピリジニル基を表し；
Ｒ８は水素原子を表し；及び
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素原子とともに、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルコキシ基により随意に置換される４〜６員飽和複素環を形成する。
【0068】
本発明の化合物の例として：３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−ピリジン−２−カルボキサミド；
６−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−ピリジン２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（キノキサリン−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−エトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−エトキシ−６−メチル−Ｎ−［２−（キノリン−２−イルメチル）シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
そのエナンチオマー及び前記いずれかの薬剤的に許容可能な塩、が挙げられる。
【0069】
上に列挙した化学化合物それぞれが、本発明の具体的で独立した態様であることに留意されたい。
【0070】
本発明はさらに、上に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるその塩を調製するプロセスを提供し、該プロセスは、（ｉ）式
の化合物であって、
式中、Ｌ、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２が式（Ｉ）に定義される通りである化合物を、式
の化合物であって、
式中、Ｒ２０はハロゲン原子（例えば、塩素原子）またはヒドロキシル基を表し、Ｒ３は式（Ｉ）に定義される通りである、化合物若しくはその塩（例えば、塩酸塩）と反応させること；または
（ｉｉ）ＬがＮＨまたはＮ（ＣＨ３）を表す場合、式
の化合物であって、
式中、Ｒ２５は水素原子若しくはメチル基を表し、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）に定義される通りである、化合物を、式（Ｖ）、Ｒ１−ＬＧ１の化合物であって、式中ＬＧ１は脱離基（例えばハロゲン原子）を表し、Ｒ１は式（Ｉ）に定義される通りである、化合物と反応させること；
及び、その後、随意に、以下の：
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること
・あらゆる保護基を除去すること
・薬剤的に許容できる塩を形成すること
の手順のうち１つまたは複数を実行すること、を含む。
【0071】
プロセス（ｉ）は、好都合には、ジクロロメタン等の溶媒におけるトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）等の塩基の存在下で式（ＩＩ）のアミンを式（ＩＩＩ）の酸塩化物と組み合わせることにより行われてもよい。或いは、反応をＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）及びＨＯＡｔ（７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、またはＤＩＰＥＡなどの塩基を伴うＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１、２、３−トリアゾロ［４、５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩）などの随意の公知のカップリング試薬を用い、式（ＩＩ）のアミン及び式（ＩＩＩ）のカルボン酸から行ってもよい。別の方法は、触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリルと、例えばｉｎ ｓｉｔｕで対応する酸塩化物にカルボン酸を活性化することである。
【0072】
プロセス（ｉｉ）は好都合には、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはトルエンなどの溶媒中で及び随意にＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、及び従来の方法で熱するまたはマイクロ波照射を使用し、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と混合することにより行われてもよい。
【0073】
ＬがＣＨ２を表し、ＸがＣＨ２を表し、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ水素である式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームに従って調製されてもよい。複素環ブロモメチレン化合物は市販されている可能性がある、または例えば、昇温での四塩化炭素におけるＮ−ブロモコハク酸イミド及び過酸化ベンゾイルを用いた対応する複素環メチル化合物の臭素化により調製されてもよい。昇温でのトルエン中のトリフェニルホスフィンとの複素環ブロモメチレン化合物の反応により、対応するホスホニウムブロミドであって、Ｂｏｃ保護環状ケトンの存在下でｎ−ブチルリチウムなどの塩基での処理をすると対応するアルケンを与える、ホスホニウムブロミドが得られるであろう。アルケンは、パラジウム炭素等の触媒の存在下で水素ガスを用いて水素化することによって低減してもよい。最後に、Ｂｏｃ保護基は当業者に公知の方法、例えば、酸加水分解を用いて除去してもよい。【0074】
Ｌが酸素原子を表す式（ＩＩ）の化合物は、式の化合物であって、
式中、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲ２が式（ＩＩ）に定義される通りである化合物を、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で上記に定義される式（Ｖ）の化合物と反応させることにより調製されてもよい。
【0075】
ＬがＮＨまたはＮ（ＣＨ３）を表す式（ＩＩ）の化合物は、式の化合物であって、
式中、ＬＧ２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等の保護基を表し、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２及びＲ２５が上記の式（ＩＶ）に定義される通りである化合物を、上記に定義される式（Ｖ）の化合物と反応させることにより調製されてもよい。
【0076】
ＸがＮＣ（Ｏ）Ｒ９を表す式（ＩＩ）の化合物は、式の化合物であって、
式中、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２が式（ＩＩ）に定義される通りである化合物を、式（ＩＸ）のアシル化剤、Ｒ９Ｃ（Ｏ）−ＬＧ３であって、式中、ＬＧ３は脱離基（例えば、ハロゲン原子）を表し、Ｒ９は式（Ｉ）に定義される通りであるアシル化剤と反応させることにより調製されてもよい。
【0077】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、続いて、例えば塩酸等の酸を用いた酸処理により保護基、ＬＧ２を除去することにより調製してもよい。
【0078】
ＸがＮＣ（Ｏ）Ｒ９を表す式（ＩＶ）の化合物は、式の化合物であって、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ２５は式（ＩＶ）に定義される通りである化合物を、上記に定義される式（ＩＸ）のアシル化剤とアシル化させることにより調製されてもよい。
【0079】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物は、市販されているか、文献で周知であるか、または既知の方法を用いて調製してもよい、のいずれかである。
【0080】
本発明のプロセスにおいては、試薬中のフェノール、ヒドロキシル、またはアミノ基といったある特定の官能基が、保護基により保護される必要がありうることは、当業者によって理解されるであろう。このように、式（Ｉ）の化合物の調製には、適切な段階で、１つまたは複数の保護基の導入及び／または除去が関与することもある。
【0081】
官能基の保護、及び脱保護は、Ｊ．Ｗ．Ｆ． ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （１９７３）、及びＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ並びにＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第３版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されている。
【0082】
上の式（Ｉ）の化合物は、薬剤的に許容できるその塩、好ましくは酸付加塩、例えば、蟻酸、半蟻酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、サッカリン塩（例えば、モノサッカリン塩）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１-ヒドロキシ-２-ナフトエート（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩、またはｐ-トルエンスルホン酸塩に変換されてもよい。
【0083】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の放射性標識を持っていてもよい。そのような放射標識は、式（Ｉ）の化合物の合成において、放射標識含有試薬を用いて導入してもよく、または式（Ｉ）の化合物を、放射性金属原子に結合可能なキレート部分に結合させることにより導入してもよい。そのような化学標識された型の化合物を、例えば画像診断研究において使用してもよい。
【0084】
別段の記載がない限り、本明細書中で指定された随意の原子はまた、前記原子の同位体であってもよい。例えば、用語「水素」は１Ｈ、２Ｈ及び３Ｈを包含する。同様に、炭素原子としては１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃが挙げられることが理解され、窒素原子としては１４Ｎ及び１５Ｎが挙げられることが理解され、及び酸素原子としては１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏが挙げられることが理解される。
【0085】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されてもよい。本明細書で使用される場合、「同位体標識」化合物は、分子内の特定の原子の位置における特定の核種の存在量が、それが天然に存在するレベルを超えて上昇したものである。
【0086】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、本発明の態様を形成する、水和物または溶媒和物の形態であってもよい。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール溶媒を用いて形成してもよいが、これらに限定されるものではない。
【0087】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態で存在することが可能である場合、本発明が、式（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体及び光学異性体（アトロプ異性体を含む）、及びラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含することは理解されるであろう。互変異性体及びそれらの混合物の使用もまた、本発明の態様を形成する。鏡像異性体的に純粋な形態が特に望ましい。
【0088】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、非晶質もしくは多形、またはこれらのいずれかの混合物であってもよく、その各々が本発明の態様を形成する。
【0089】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬剤的に許容できる塩は、薬剤として、特にオレキシン受容体拮抗薬としての活性を有しており、統合失調症及び他の精神障害（例えば、精神障害、精神病、若しくは統合失調感情障害）、認知症及び他の認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜け毛癖または身体醜形障害）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、双極性障害Ｉ及びＩＩを含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；物質依存症（例えば、コカイン、オピエート、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存症またはギャンブル性障害を含む嗜癖；摂食障害（例えば、過食症、神経性過食症、神経性食欲不振症または肥満症）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常幼児期、児童期、または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群及び破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘導性の痛みまたは偏頭痛を含む神経性疼痛）、及び／または神経変性障害（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）の治療に使用してもよい。
【0090】
従って、本発明は、治療に、特に、発症または症状がオレキシン受容体活性に結び付いた状態の治療に使用する、上に定義される式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるその塩を提供する。
【0091】
本発明はまた、発症または症状がオレキシン受容体活性に結び付いた状態を治療するための薬剤を調製するのに用いられる、上に定義される式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるその塩の使用を提供する。
【0092】
本明細書の文脈においては、「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）という用語は、それと反対する具体的な指示がない限り、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」も含む。「治療の（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」、及び「治療的に（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」という用語は、これに基づいて解釈されるものとする。
【0093】
予防は、問題となっている障害、若しくは状態を既に発現している、またはそれ以外ではそのリスクが高いと考慮される者の治療に、特に関連している。特定の障害、若しくは状態を発症するリスクのある者には、概して、その障害、若しくは状態の家族歴をもつ者、または遺伝子検査、若しくはスクリーニングにより、その障害、若しくは状態をとりわけ発症しやすいと特定された、若しくは障害の前駆期にあると特定された者が挙げられる。
【0094】
特に、本発明の化合物（薬剤的に許容できる塩を含む）は、統合失調症、統合失調症様障害、または統合失調感情障害（例えば、音声、または幻覚）、認知障害（例えば認知症、及び学習障害）、不安障害（心的外傷後ストレス障害やパニック障害等）、または嗜癖の陽性症状の治療に使用してもよい。
【0095】
本発明はまた、治療を必要とする患者に上に定義する式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容されるその塩の治療的に効果的な量を投与することを含む、統合失調症及び他の精神障害（例えば、精神障害、精神病、若しくは統合失調感情障害）、認知症及び他の認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、急性ストレス障害、社会不安障害、広場恐怖症を含む恐怖症、強迫性障害、抜け毛癖または身体醜形障害）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、双極性障害Ｉ及びＩＩを含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）；物質依存症（例えば、コカイン、オピエート、大麻または処方薬依存）、アルコール依存、ニコチン依存症またはギャンブル性障害を含む嗜癖；摂食障害（例えば、過食症、神経性過食症、神経性食欲不振症または肥満症）；睡眠障害（例えば、レム睡眠障害）；通常幼児期、児童期、または青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群及び破壊的行動障害）；むずむず脚症候群；疼痛（例えば、化学療法誘導性の痛みまたは偏頭痛を含む神経性疼痛）、及び／または神経変性障害（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病）に関連する少なくとも１つの症状または状態の治療方法をも提供する。
【0096】
そのような症状及び状態には、不安、興奮、敵意、パニック、摂食障害、情動性症状、気分症状、精神病及び神経変性障害に一般に関連する、陽性及び陰性の精神症状が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【0097】
上に述べた治療での使用に関しては、投与量は、もちろん、使用する化合物、投与様式、所望の治療、及び現れる障害によって、変わるであろう。例えば、本発明の化合物の一日投与量は、もし吸入される場合には、体重１キログラム当たり、０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から、体重１キログラム当たり、１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲となる可能性がある。代わりに、化合物を経口投与する場合には、本発明の化合物の一日投与量は、体重１キログラム当たり、０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から、体重１キログラム当たり、１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲となる可能性がある。
【0098】
式（Ｉ）の化合物及び薬剤的に許容できるその塩は、それ自体で使用してもよいが、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体と一緒にした医薬組成物の形態で、概して投与されるであろう。
【0099】
従って、本発明はさらに、本明細書にここまで定義した式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるその塩を含む医薬組成物を、薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体とともに提供する。
【0100】
本発明はなおもさらに、本明細書にこれまで定義した式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるその塩と、薬剤的に許容できる、アジュバント、希釈剤、または担体とを混合することを含む、本発明の医薬組成物を調製するプロセスを提供する。
【0101】
適切な医薬処方物の選択と調製の従来手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ − Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
【0102】
本発明の医薬組成物において使用してもよい薬剤的に許容できる、アジュバント、希釈剤、または担体は、医薬処方物の分野で従来使用されているものであり、それらには、糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分混合グリセリド、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0103】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、または埋め込み式リザーバーを介して投与してもよい。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、あらゆる従来の非毒性で薬剤的に許容できる、アジュバント、希釈剤、または担体を含んでいてもよい。本明細で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、腱滑液鞘内、胸骨内、髄こう内、病変内、及び頭蓋内への注射、または注入技術を含む。
【0104】
医薬組成物は、滅菌した注射可能な調製物の形態であってもよく、例えば、滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁液としてでもよい。懸濁液は、当技術分野で知られた方法に従って、適切な分散剤または湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０といったもの）及び懸濁剤を用いて処方してもよい。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３-ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用してもよい許容できる希釈剤及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌した、不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁媒質として使用されている。この目的のために、あらゆる無刺激性の不揮発性油を使用してもよく、それらには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどが挙げられる。オレイン酸、及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、注射液の調製に有用であり、天然の薬剤的に許容できる油も同様で、例えばオリーブ油またはヒマシ油などは、特にそれらのポリオキシエチル化型が有用である。これらの油溶液、または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含んでいてもよい。
【0105】
本発明の医薬組成物は、あらゆる許容できる投与形態で経口投与してもよく、その形態には、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、並びに水性の懸濁液及び溶液が挙げられるが、これらに制限されるものではない。これらの投与形態は、医薬組成物の当技術分野で周知の方法に従って調製される。経口使用の錠剤の場合には、一般に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。例えばステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も添加するのが典型的である。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、ある種の甘味料、及び／または香料、及び／または着色料を添加してもよい。
【0106】
本発明の医薬組成物はまた、直腸内投与の座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と、活性成分とを混合することによって、調製することができる。そのような物質には、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0107】
本発明の医薬組成物はまた、点鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与してもよい。そのような組成物は、医薬処方物の当技術分野で周知の方法に従って調製し、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を促進する吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または当技術分野で既知の、その他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製してもよい。
【0108】
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５から９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは、０．０５から８０％ｗ、さらに好ましくは、０．１０から７０％ｗ、及びさらに好ましくは、０．１０から５０％ｗの活性成分を、すべて、全組成物にもとづく重量パーセントで、含むことになろう。
【0109】
本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物及び薬剤的に許容できるその塩）はまた、上の状態を治療するのに使用される他の化合物と併用して投与してもよい。
【0110】
従ってさらに、本発明は併用療法に関連しており、そこでは、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物若しくは処方物が、ここまでに示した１つまたは複数の状態を治療するため、別の治療剤（単数または複数）と併用して投与される。そのような治療剤は、以下から選択されてもよい：（ｉ）抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンデュロキセチン、エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ジェピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン（ｒｏｂａｉｚｏｔａｎ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、シブトラミン、チアネプチン、チオニソキセチン（ｔｈｉｏｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ボルチオキセチン（ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ）並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）等；
（ｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルピリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、ブレクスピプラゾール（ｂｒｅｘｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、カルバマゼピン、カリプラジン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（ｄｅｂｅｎｚａｐｉｎｅ）、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、ルラシドン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピぺリジン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｌｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピモジド、プロクロルペラジン、クエチアピン、リスぺリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジクロナピン（ｚｉｃｒｏｎａｐｉｎｅ）ジプラシドン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）等；
（ｉｉｉ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン（ａｌｎｅｓｐｉｒｏｎｅ）、アザピロン（ａｚａｐｉｒｏｎｅｓ）、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）等。抗不安薬の例には、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム（ｃｙｐｒａｚｅｐａｍ）、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム（ｆｅｎｏｂａｍ）、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム（ｆｏｓａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム（ｒｅｃｌａｚｅｐａｍ）、トラカゾレート、トレピパム（ｔｒｅｐｉｐａｍ）、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム（ｕｌｄａｚｅｐａｍ）、及びゾラゼパム、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）が挙げられる；
（ｉｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトリギン、レベチラセタム及びガバペンチン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）等；
（ｖ）アルツハイマー治療薬、例えば、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）等；
（ｖｉ）パーキンソン治療薬、例えば、Ｌ-ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、Ｂ型モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ-Ｂ）阻害剤、例えば、デプレニル、セレギリン、及びラサギリン等、カテコール-Ｏ-メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、例えば、エンタカポン若しくはトルカポン等、アデノシンＡ-２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、及びドーパミン作動薬並びに神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）等；
（ｖｉｉ）偏頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ボツリヌス毒素Ａ、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、トピラメート、ゾルミトリプタン、及びゾミトリプタン（ｚｏｍｉｔｒｉｐｔａｎ）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）等；
（ｖｉｉｉ）脳卒中治療薬、例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、シチコリン、デスモテプラーゼ（ｄｅｓｍｏｔｅｐｌａｓｅ）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）等；
（ｉｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダラフェナシン（ｄａｒａｆｅｎａｃｉｎ）、デュロキセチン、ファルボキサート（ｆａｌｖｏｘａｔｅ）、ミラベグロン、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン（ｒｏｂａｌｚｏｔａｎ）、ソリフェナシン、及びトルテロジン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）等；
（ｘ）神経障害性疼痛治療薬、例えばカプサイシン、ガバペンチン、リドダーム、及びプレガバリン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）等；
（ｘｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、及びパラセタモール、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）等；
（ｘｉｉ）不眠症治療薬、例えば、アロバルビタール、アロニミド（ａｌｏｎｉｍｉｄ）、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロぺリドン（ｃｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロレテート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、デクスクラモール（ｄｅｘｃｌａｍｏｌ）、エトクロルビノール、エスゾピクロン、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、ロレジプロン（ｌｏｒｅｄｉｐｌｏｎ）、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルール（ｍｉｄａｆｌｕｒ）、ニソバメート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラルメテオン（ｒａｌｍｅｔｅｏｎ）、ロレタミド（ｒｏｌｅｔａｍｉｄｅ）、スボレキサント、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、並びにゾルピデム、ゾピクロン並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物質（単数または複数）等；
（ｘｉｉｉ）気分安定薬、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びべラパミル、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数または複数）及び／または代謝物（単数または複数）等；
（ｘｉｖ）５ＨＴ１Ｂリガンド、例えば、ＷＯ９９／０５１３４、及びＷＯ０２／０８２１２に開示されている化合物等；
（ｘｖ）ｍＧｌｕＲ２作動薬；
（ｘｖｉ）アルファ７ニコチン作動薬、例えば、ＷＯ９６／００６０９８、ＷＯ９７／０３０９９８、ＷＯ９９／００３８５９、ＷＯ００／０４２０４４、ＷＯ０１／０２９０３４号、ＷＯ０１／６０８２１、ＷＯ０１／３６４１７、ＷＯ０２／０９６９１２、ＷＯ０３／０８７１０２、ＷＯ０３／０８７１０３、ＷＯ０３／０８７１０４、ＷＯ２００４／０１６６１７、ＷＯ２００４／０１６６１６、及びＷＯ２００４／０１９９４７に開示されている化合物等；
（ｘｖｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲｌ阻害剤；並びに
（ｘｖｉｉｉ）デルタオピオイド作動薬、例えば、ＷＯ９７／２３４６６、及びＷＯ０２／０９４７９４に開示されている化合物等。
【0111】
そのような併用製品は、本発明の化合物を、本明細書記載の用量範囲内で、並びに他の薬剤的に活性な薬剤を、承認された用量範囲及び／または参照文献に記載等の用量で使用する。
【0112】
さらなる態様では、本発明は、上に定義される式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるその塩と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、べラパミル、ラモトリギン、オクスカルバゼピン、リスぺリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、及びリチウムから選択される１つまたは複数の薬剤との（例えば、統合失調症、認知障害または疼痛の治療用の）組み合わせを提供する。
【0113】
本発明はまた、上に定義される式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるその塩である第１の活性成分の調製物と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、べラパミル、ラモトリギン、オクスカルバゼピン、リスぺリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、またはリチウムである第２の活性成分の調製物とを、治療における、同時使用、順次使用、単独使用を目的として、組み合わせて、含む医薬製品を提供する。
【0114】
別の態様では、本発明は、上に定義される式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できるその塩である第１の活性成分の調製物と、カルバマゼピン、オランザピン、クエチアピン、べラパミル、ラモトリギン、オクスカルバゼピン、リスぺリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、またはリチウムである第２の活性成分の調製物と、投与を必要とする患者に同時投与、順次投与、または単独投与するための説明書とを含むキットを提供する。
【0115】
本発明を、説明に役立つ以下の実施例を参照することにより、さらに説明する。
【0116】
本発明の化合物を合成するのに使用する方法を、以下の一般的なスキームとそれに続く調製例により説明する。これらの化合物を調製するのに使用する出発物質及び試薬は、販売元から入手可能である。これらの一般的スキームは、本発明の化合物を合成できる方法を単に説明するのみであり、これらのスキームを多様に変更することが可能であり、本開示を参照した当業者に推奨されるであろう。
【0117】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを４００ｍＨｚで記録した；化学シフト（δ）を１００万分率で報告する。スペクトルを、５ｍｍ ＢＢＦＯプローブまたはＤＵＬプローブが取り付けられたブルカー社（Ｂｒｕｋｅｒ）の４００ Ａｖａｎｃｅ機器を用いて記録した。機器の制御は、他に言及がない限り、ブルカー社のＴｏｐＳｐｉｎ ２．１ソフトウェアを用いて行った。
【0118】
純度は、広範囲の波長、通常２２０〜４５０ｎｍにわたるＵＶ（光ダイオードアレイ）検出を伴うＵＰＬＣにより、５０または６０℃で操作するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨまたはＨＳＳ Ｃ１８カラム（内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ）を備えたウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ）のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムを用いて評価した。移動相は典型的には、０．０５％のギ酸または０．０２５％アンモニアを含む水と混合させたアセトニトリルまたはメタノールから成るものであった。
【0119】
質量スペクトルを、他に言及がない限り、大気圧イオン化により、ウォーターズ社のＳＱＤシングル四重極質量スペクトロメーターで記録した。
【0120】
化合物を、バイオタージ社（Ｂｉｏｔａｇｅ）製の、すなわちＩｓｏｌｕｔｅ ＫＰＮＨカートリッジ、ＳＣＸカートリッジ、及びＳＣＸ-２固相抽出カートリッジを用いて、シリカまたはアルミナ上の順相クロマトグラフィー、または逆相クロマトグラフィー法により精製した。
【0121】
分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの１１００ Ｓｅｒｉｅｓ系またはＸＢｒｉｄｇｅ若しくはＳｕｎＦｉｒｅの５μｍの２０ｍＬ／分での物質等のウォーターズ社の内径１９ｍｍ×１００ｍｍまたは内径１９ｍｍ×２５０ｍｍのＣ１８カラムを典型的に使用するウォーターズ社の自浄作用系を用い、行った。移動相は他に言及がない限り、典型的には０．１％ギ酸または０．１％アンモニアを含む水と混ぜ合わせたアセトニトリルまたはメタノールから成るものであった。
【0122】
以下の記載においては、「室温」とは２０℃から２５℃の範囲の温度を表す。
【0123】
具体例において使用されている略号は、以下のものである：Ａｚａ−ＨＯＢｔ（ＨＯＡｔ）＝７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩
Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒＝ｔｒａｎｓ−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）
ＲｕＰｈｏｓ−パラダサイクル（Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）＝クロロ（２−ジシクロヘキシルトリルホスフィノ−２’，６’−ジ−イ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物
ＴＢＴＵ＝Ｏ（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【実施例】
【0124】
１． 中間体
【0125】
中間体１：（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩マイクロ波バイアルを、乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］カルバミン酸（ＣＡＳ番号 ５８６９６１−３４−４；１．００ｇ、４、９９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（ＣＡＳ番号 ３９９−７４−６；１、０３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）で満たした。ＤＩＰＥＡ（２．６２ｍｌ、１４．９８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素で流し、密封した。反応混合物を１４０℃で１．５時間マイクロ波照射に供し、冷却した際に酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）、水及び塩水で洗浄した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／石油）により精製し、Ｂｏｃ保護中間体を得、１、４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、次いで１，４−ジオキサン（４Ｍ、４ｍｌ、１６．００ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを加えた。反応を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
ＭＳ ＥＳ＋： ２５２
【0126】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシピリジン−２−アミド）シクロペンチル］カルバミン酸
乾燥ＤＭＦ（１６．６ｍｌ）中、３−メトキシピリジン−２−カルボン酸塩（ＣＡＳ番号 １６４７８−５２−７；０．８４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］カルバミン酸（ＣＡＳ番号 ５８６９６１−３４−４；１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．８５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０９ｍｌ、１４．９８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油、次いで０〜３０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ ＥＳ＋： ３３６
【0127】
工程（ｉｉ）：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシピリジン−２−アミド）シクロペンチル］カルバミン酸塩（８８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（４Ｍ、１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌに溶解し、反応を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を酢酸エチル／メタノール（１０：１）中で超音波処理し、次いで再度濾過した。乾燥し、表題化合物の第１バッチを得た。両方の濾液からの母液を合わせ、濃縮し、共沸的にトルエン、続いてアセトニトリルで蒸留した。溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物の第２バッチを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５９−１．７９ （ｍ、４ Ｈ）、２．０１−２．１４ （ｍ、２ Ｈ）、３．４３−３．５１ （ｍ、１ Ｈ）、３．９０ （ｓ、３ Ｈ）、４．１５−４．３０ （ｍ、１ Ｈ）、７．６２−７．６８ （ｍ、１ Ｈ）、７．７６−７．８３（ｍ、１ Ｈ）、８．２１−８．３６ （ｍ、３ Ｈ）、８．７１−８．７８ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ２３６
【0128】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−カルバミン酸塩
マイクロ波バイアルを、乾燥ＤＭＳＯ（１６ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］カルバミン酸塩（ＣＡＳ番号 ５８６９６１−３４−４；１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（ＣＡＳ番号 ３９９−７４−６；１．０３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）で満たした。ＤＩＰＥＡ（２、６２ｍｌ、１４．９８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素で流し、密封した。反応混合物を１４０℃で１．５時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／ジエチルエーテル）により精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ ＥＳ＋： ３５２
【0129】
工程（ｉｉ）：（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−Ｎ−メチル−シクロペンタン−１，２−ジアミンｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−カルバミン酸塩（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．４ｍｌ）に溶解した。これにＴＨＦ（１Ｍ、０．６４ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム溶液を滴下し、反応混合物を６０℃で３時間熱した。反応を硫酸ナトリウム十水和物によりクエンチし、濾過した。有機物を真空中で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油、次いで０〜２０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ ＥＳ＋： ２６６
【0130】
中間体４：２−クロロ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（ＣＡＳ番号 ７３１００２−６０−１；１．００ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（０．８４ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３８ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で７２時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油、次いで０〜２０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４．００ （ｓ、３ Ｈ）、７．７４ − ７．８３（ｍ、１ Ｈ）、７．９１ − ８．０１ （ｍ、１ Ｈ）
【0131】
工程（ｉ）：メチル３−エトキシピリジン−２−カルボン酸塩
乾燥ＤＭＦ（２２ｍｌ）中、メチル３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸塩（ＣＡＳ番号６２７３３−９９−７；１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１．２２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３２ （ｔ、Ｊ＝７．０７ Ｈｚ、３ Ｈ）、３．８４ （ｓ、３ Ｈ）、４．１４ （ｑ、Ｊ＝７．０７ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．４７ − ７、５６ （ｍ、１ Ｈ）、７、６０ − ７、６７ （ｍ、１ Ｈ）、８、１２ − ８．２０ （ｍ、１ Ｈ）
【0132】
工程（ｉｉ）：３−エトキシピリジン−２−カルボン酸ＴＨＦ（２２ｍｌ）中、メチル３−エトキシピリジン−２−カルボン酸塩（１．１８ｇ、６．５３ｍｍｏｌ及びＮａＯＨ（２Ｍ、１６．３ｍｌ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層をｐＨ５に酸性化させ、酢酸エチルで抽出し、生成物は水性に残り、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．２１ − １．３４ （ｍ、３ Ｈ）、３、９１ − ４．０６ （ｍ、２ Ｈ）６．９８ − ７、１１ （ｍ、１ Ｈ）、７．１６ − ７、２８ （ｍ、１ Ｈ）、７．８２ − ７、９４ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： １６８
【0133】
中間体６：メチル３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸塩乾燥ＤＭＦ（１１ｍｌ）中、メチル３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸塩（ＣＡＳ番号 ６２７３３−９９−７；５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸、ナトリウム（８０２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８１２ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、７０℃で１７時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油）により精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ ＥＳ＋： ２０４
【0134】
中間体７：３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸ナトリウムＴＨＦ（３．２ｍｌ）中、メチル３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸塩（中間体６；２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（２Ｍ、５１７μｌ、１．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。これに、次いでさらにＮａＯＨを加え（２Ｍ、１００μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）、反応を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層を真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．０２ − ７．４５ （ｍ、２ Ｈ）、７．４６ − ７．５５ （ｍ、１ Ｈ）、８．２２ − ８．３３（ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： １９０
【0135】
中間体８：３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸ＴＨＦ（１．５ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）中、メチル３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸塩（中間体６；２２１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（７８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＨＣｌ（水性、２Ｍ）で酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．０６ − ７．５０ （ｍ、１ Ｈ）、７．５９ − ７．６９ （ｍ、１ Ｈ）、７．７７ − ７．８８ （ｍ、１ Ｈ）、８．４４ − ８．５６ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： １９０
【0136】
中間体９：（１Ｓ、２Ｓ）１−Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩マイクロ波バイアルを、乾燥ＤＭＳＯ（８．３ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］カルバミン酸塩（ＣＡＳ番号 ５８６９６１−３４−４；５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２、６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール（ＣＡＳ番号 ３６２２−２３−９；５６０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３０８μｌ、７．４９ｍｍｏｌ）で満たした。反応混合物を１４０℃で２時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油）により精製した。得られた固体を次いで１，４−ジオキサン（４Ｍ、６ｍｌ）及びメタノール（６ｍｌ）中のＨＣｌで、室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンで共沸させ、 表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５９ − １．８４ （ｍ、４ Ｈ）、２．０３ − ２．２５ （ｍ、２ Ｈ）、３．４０ − ３．５１ （ｍ、１ Ｈ）、４．１３ − ４．２７ （ｍ、１ Ｈ）、７．２７ − ７．３４ （ｍ、１ Ｈ）、７．４５ − ７．５３（ｍ、１ Ｈ）、７、８０ − ７．９１ （ｍ、１ Ｈ）、８．２２ − ８．３３（ｍ、２ Ｈ）、８．６８ − ８．８２ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ２６８
【0137】
工程（ｉ）：３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
マイクロ波バイアルを３−ブロモピリジン２−カルボニトリル（ＣＡＳ番号 ５５７５８−０２−６；５００ｍｇ、２、７３ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（ＣＡＳ番号 ２８８−３６−８；３７７ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）で満たした。混合物を脱気し、１２０℃で４５分間マイクロ波照射に供した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／石油）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９４ − ８．０２ （ｍ、１ Ｈ）、８．３７ （ｓ、２ Ｈ）、８．５５ − ８．６２ （ｍ、１ Ｈ）、８．７８ − ８．８６ （ｍ、１ Ｈ）
【0138】
工程（ｉｉ）：３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸エタノール（２ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）中、３−（２Ｈ−１，２，３−−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（８Ｍ、０．９１ｍｌ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に１５時間熱し、次いで真空中で濃縮し、表題化合物のナトリウム塩を得た。粗物質をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ４に酸性化させ、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカ、０〜１００％水（０．１％蟻酸を有する）／アセトニトリル）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ − ７．８３（ｍ、１ Ｈ）、８．１９ （ｓ、２ Ｈ）、８．２８ − ８．４１ （ｍ、１ Ｈ）、８．６５ - ８．７５ （ｍ、１ Ｈ）１３．５４ （ｂｒ． ｓ．、１Ｈ）
【0139】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド］−シクロペンチル］カルバミン酸塩
ＤＭＦ（６ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］カルバミン酸塩（ＣＡＳ番号 ５８６９６１−３４−４、１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（中間体８；１７７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６１ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）及び３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１０１ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜８０％酢酸エチル／石油）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２） δ ｐｐｍ １．４１ （ｓ、９ Ｈ）１．４５ − １．６９ （ｍ、２ Ｈ）１．７５ − １．９０ （ｍ、２ Ｈ）、２．１５ − ２．３２ （ｍ、２ Ｈ）、３．７８ − ３．９３（ｍ、１ Ｈ）、４．０２ − ４．１８ （ｍ、１ Ｈ）、４．８９ − ５．０３（ｍ、１ Ｈ）６．６４ − ７．１１ （ｍ、１ Ｈ）、７．４７ − ７．６０ （ｍ、１ Ｈ）、７．６６ − ７．７６ （ｍ、１ Ｈ）、８．０８ − ８．２４ （ｍ、１ Ｈ）、８．４９ − ８．５７ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ３７１
【0140】
工程（ｉｉ）：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド］シクロペンチル］−カルバミン酸塩（２２１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４Ｍ、１．５ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの混合物を室温で１８時間攪拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に加え、得られた固体を濾過し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５９ − １．８３（ｍ、４ Ｈ）１．９９ − ２．１４ （ｍ、２ Ｈ）、３．４２ − ３．５３（ｍ、１ Ｈ）、４．１９ − ４．３８ （ｍ、１ Ｈ）、７．０１ − ７．４９ （ｍ、１ Ｈ）、７．６１ − ７．７２ （ｍ、１ Ｈ）、７．７６ − ７．８８ （ｍ、１ Ｈ）、８．１６ − ８．３１ （ｍ、２ Ｈ）、８．４８ − ８、６１ （ｍ、１ Ｈ）． ８．８３ − ８、９６ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ２７１
【0141】
工程（ｉ）：２−（ブロモメチル）キノリン
四塩化炭素（７００ｍｌ）中、２−メチルキノリン（ＣＡＳ番号 ９１−６３−４；４０ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の溶液に過酸化ベンゾイル（１．６９ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）及び１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＣＡＳ番号 １２８−０８−５；５９．７４ｇ、３３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を珪藻土（「Ｃｅｌｉｔｅ」の商標下市販されている）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．７４ （ｓ、２ Ｈ）、７．５８ − ７．６１ （ｍ、２ Ｈ）、７．７４ − ７．７８ （ｍ、１ Ｈ）、７．８３−７．８５ （ｍ、１ Ｈ）、８．０８ − ８．１１ （ｍ、１ Ｈ）、８．１９ − ８．２１ （ｍ、１ Ｈ）
【0142】
工程（ｉｉ）：トリフェニル（キノリン−２−イルメチル）ホスホニウムブロミドトルエン（５００ｍｌ）中、２−（ブロモメチル）キノリン（２５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（３５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルで粉砕することにより精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ５．７４ − ５．７８ （ｍ、２ Ｈ）、７．５０ − ７．５８ （ｍ、１ Ｈ）、７．６０ − ７．６９ （ｍ、２ Ｈ）、７．７０ − ７．７４ （ｍ、７ Ｈ）、７．８２ − ７．９５ （ｍ、１０ Ｈ）、８．３４ − ８．３６ （ｍ、１ Ｈ）
【0143】
工程（ｉｉｉ）： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（Ｅ）−２−（キノリン−２−イルメチリデン）シクロペンチル］カルバミン酸塩ＴＨＦ（４００ｍｌ）中、トリフェニル（キノリン−２−イルメチル）ホスホニウムブロミド（４０ｇ、８２．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液にｎ−ブチルリチウム（２３％、４５．５６ｍｌ、１６４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソシクロペンチルカルバミン酸塩（ＣＡＳ番号 ４７７５８５−３０−１；１６．４１ｇ、８２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で塩化アンモニウム（水性、５０ｍｌ）の飽和溶液でクエンチする前に１４時間攪拌した。得られた混合物を次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ ＥＳ＋： ３２５
【0144】
工程（ｉｖ）：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（キノリン−２−イルメチル）シクロペンチル］カルバミン酸塩メタノール（６０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（Ｅ）−２−（キノリン−２−イルメチリデン）シクロペンチル］カルバミン酸塩（１５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム炭素（２．０ｇ）を加え、得られた反応を水素ガスのバルーン下で２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土（「Ｃｅｌｉｔｅ」の商標下市販されている）を通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ ＥＳ＋： ３２７
【0145】
工程（ｖ）：２−（キノリン−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（キノリン−２−イルメチル）シクロペンチル］カルバミン酸塩（１４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に１，４−ジオキサン（１２％、２０ｍｌ）中のＨＣｌを０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜２％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体を得た。
【0146】
異性体１ラセミ１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５０ − １．７０ （ｍ、２ Ｈ）１．７５ − １．８６ （ｍ、２ Ｈ）１．９４ − ２．０２ （ｍ、１ Ｈ）、２．６１ − ２．６８ （ｍ、１ Ｈ）、３．１７ − ３．２５ （ｍ、２ Ｈ）、３．４６ − ３．６０ （ｍ、１ Ｈ）、３．６３ − ３、７０ （ｍ、１ Ｈ）、７．８２ −７．８９ （ｍ、１ Ｈ）、７．９０ −７．９６ （ｍ、１ Ｈ）、８．０４ − ８．０６ （ｍ、１ Ｈ）、８．２０−８．４５ （ｍ、５ Ｈ）、８．８５− ９．０１ （ｂｒ． ｓ．、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ２２８
【0147】
異性体２ラセミ１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９ − １．５０ （ｍ、１ Ｈ）１．６０ − １．７２ （ｍ、３ Ｈ）１．７２ − １．８３（ｍ、１ Ｈ）、２、０２ − ２．１５ （ｍ、１ Ｈ）、３．１４ − ３．２５ （ｍ、１ Ｈ）、３．３２ − ３．４４ （ｍ、１ Ｈ）、３．６０ − ３．９０ （ｍ、１ Ｈ）、７．８１ − ８．０１ （ｍ、２ Ｈ）、８．０２ − ８．１２ （ｍ、１ Ｈ）、８．２３ − ８．４９ （ｍ、５ Ｈ）、８．８５ − ９．０５ （ｂｒ． ｓ．、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ２２８
【0148】
工程（ｉ）：（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メタノール
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２−（ヒドロキシメチル）６−メチルピリジン−３−オール（ＣＡＳ番号 ４２０９７−４２−７；１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液にヨードエタン（０．６９ｍｌ、８．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．９７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでジエチルエーテル及び水に分配した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２） δ ｐｐｍ １．３９ − １．５１ （ｍ、３ Ｈ）、２．５５ （ｓ、３ Ｈ）、４．０２ − ４．１４ （ｍ、２ Ｈ）、４．７１ （ｓ、２ Ｈ）、７．０６ − ７．１３（ｍ、１ Ｈ）、７．１４ − ７．２０ （ｍ、１ Ｈ）
【0149】
工程（ｉｉ）：３−エトキシ−６−メチルピリジン２−カルボン酸塩水（７８０μｌ）中（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メタノールの懸濁液に、水酸化カリウム（５７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＫＭｎＯ４（２９７ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）を加え、得えられた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をｐＨ４に酸性化させ、メタノールで希釈し、珪藻土（商標「Ｃｅｌｉｔｅ」下で市販されている）を通して濾過し、真空中で濃縮し、全ての揮発性物質を除去した。残った水層をＤＣＭで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。水を加え、懸濁液を形成した。固体を濾過して除き、濾液をｐＨ４になるように調整し、ＤＣＭで抽出した。有機物を真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２） δ ｐｐｍ １．４６ − １．５８ （ｍ、３ Ｈ）、２．５９ （ｓ、３ Ｈ）、４．１５ − ４．３３（ｍ、２ Ｈ）、７．４０ − ７．５４ （ｍ、２ Ｈ）
【0150】
２．実施例
【0151】
実施例１：３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル−ピリジン−２−カルボキサミド３−ブロモピリジン２−カルボン酸（ＣＡＳ番号 ３０６８３−２３−９；０．８４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．８２ｍｌ、１０．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１１．６ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体１；１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＤＣＭ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油、次いで０〜２０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８−１．６１ （ｍ、２ Ｈ）１．７０−１．８３（ｍ、２ Ｈ）、２．０６−２．２０ （ｍ、２ Ｈ）、４．１５− ４．２８ （ｍ、２ Ｈ）、７．００−７．０７ （ｍ、１ Ｈ）、７．２８−７．３５ （ｍ、１ Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、１ Ｈ）、７．５６− ７．６０ （ｍ、１ Ｈ）、８．１０−８．１４ （ｍ、１ Ｈ）、８．１６−８．２０ （ｍ、１ Ｈ）、８．５１−８．５５ （ｍ、１ Ｈ）、８．７８−８．８８ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４３６ ／ ４３７
【0152】
実施例２：６−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号 １２５６８１０−２６−０；３４９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９８μｌ、３．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体１；３４３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、次いでＤＣＭ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油、次いで０〜３０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油、次いで０〜３０％メタノール／酢酸エチル）によりさらに精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５０−１．７２ （ｍ、２ Ｈ）１．６９−１．７８ （ｍ、２ Ｈ）、２．０５−２．１８ （ｍ、２ Ｈ）、３．７２ （ｓ、３ Ｈ）、４．１４−４．２５ （ｍ、２ Ｈ）６．９９−７．０８ （ｍ、１ Ｈ）、７．２９−７．３４ （ｍ、１ Ｈ）、７．５０−７．６９ （ｍ、３ Ｈ）、８．１３−８．２１ （ｍ、１ Ｈ）、８．５４−８．６２ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４６ ６／ ４ ６８
【0153】
実施例３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミドＤＭＦ（３ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体１；２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）３−メトキシピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号 １６４７８−５２−７；１６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６３μｌ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４９５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得えられた混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いでＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍｌ）で抽出した。得られた水層を真空中で濃縮し、ＮａＯＨ（２Ｍ）で塩基化し、酢酸エチルで抽出した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０〜１００％酢酸エチル／石油）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８−１．６１ （ｍ、２ Ｈ）１．６５−１．７９ （ｍ、２ Ｈ）、２．２７−２．２０ （ｍ、２ Ｈ）、３．７３（ｓ、３ Ｈ）、４．１３−４．２７ （ｍ、２ Ｈ）、７．００−７．０８ （ｍ、１ Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ、１ Ｈ）、７．３９−７．４５ （ｍ、１ Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、１ Ｈ）、７．５６−７．６１ （ｍ、１ Ｈ）、８．０９−８．１１ （ｍ、１ Ｈ）、８．１３−８．１６ （ｍ、１ Ｈ）、８．５２− ８．５８ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ３８７
【0154】
実施例４：３−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−ピリジン−２−カルボキサミドＤＣＭ（２ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体１；５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−クロロピリジン２−カルボン酸（ＣＡＳ番号 ５７２６６−６９−０；４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７３ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＤＣＭ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ｐｐｍ １．６５−１．８０ （ｍ、２ Ｈ）１．８５−１．９５ （ｍ、２ Ｈ）、２．１４−２．２６ （ｍ、２ Ｈ）、４．１４−４．２４ （ｍ、２ Ｈ）６．９３−７．０１ （ｍ、１ Ｈ）、７．２５−７．４０ （ｍ、２ Ｈ）、７．４３−７．４８ （ｍ、１ Ｈ）、７．８８−７．９４ （ｍ、１ Ｈ）、８．４６−８．４９ （ｍ、１ Ｈ）．
ＭＳ ＥＳ＋： ３９１
【0155】
実施例５：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド。ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−Ｎ−メチル−シクロペンタン−１，２−ジアミン（中間体３；５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）３−メトキシピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号 １６４７８−５２−７；３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６９ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＤＣＭ及び水に分配した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ − ２．１８ （ｍ、６ Ｈ）、２、６３ − ２．９９ （ｍ、３ Ｈ） 、 ３．４７ − ３．６６ （ｍ、３ Ｈ）、３．７０ − ４．８９ （ｍ、２ Ｈ）６．９７ − ８．１７ （ｍ、７ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４０１
【0156】
実施例６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミドマイクロ波バイアルを、ＤＭＦ（７ｍｌ）中３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１；９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（ＣＡＳ番号 ２８８−３６−８； ２８６ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３４７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で満たした。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０〜１００％酢酸エチル／石油次いで０〜３０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶化させ、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５−１．５５ （ｍ、２ Ｈ）１．６４−１．７３（ｍ、２ Ｈ）１．９６−２．１５ （ｍ、２ Ｈ）、３．９９−４．０８ （ｍ、１ Ｈ）． ４．１６−４．２６ （ｍ、１ Ｈ）、７．０１−７．０８ （ｍ、１ Ｈ）． ７．３２−７．３６ （ｍ、１ Ｈ）、７．５６−７．６１ （ｍ、１ Ｈ）、７．７５−７．７８ （ｍ、１ Ｈ）、７．８１ （ｓ、１ Ｈ）、８．１０−８．１９ （ｍ、２ Ｈ）、８．４５ （ｓ、１ Ｈ）、８．８６−８．８８ （ｍ、１ Ｈ）、９．０５−９．０９ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４２４
【0157】
実施例７：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミドＤＭＳＯ（１ｍｌ）中、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体２；７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール（ＣＡＳ番号 １５３４０３−５３−３；５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で２時間マイクロ波照射に供した。反応混合物をＤＣＭ及び水に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＣＭ−ｄ２） δ ｐｐｍ １．６６−１．８２ （ｍ、２ Ｈ）１．８６−１．９４ （ｍ、２ Ｈ）、２．２１−２．３２ （ｍ、１ Ｈ）、２．４６−２．５８ （ｍ、１ Ｈ）、３．９１ （ｓ、３ Ｈ）、３．９１−３．９９ （ｍ、１ Ｈ）、４．３５−４．４５ （ｍ、１ Ｈ）６．５５−６．６６ （ｍ、１ Ｈ）６．８５− ６．９３−（ｍ、１ Ｈ）６．９８−７．０２ （ｍ、１ Ｈ）、７．１６−７．２０ （ｍ、１ Ｈ）、７．４５−７．５６ （ｍ、２ Ｈ）、８．０８−８．１９ （ｍ、１ Ｈ）、８．１５−８．２３（ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ３７１
【0158】
実施例８：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキサミド乾燥ＤＣＭ（１．２ｍｌ）中、（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体１；１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のスラリーに３−イソプロポキシピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号 ３１７３３４−９７−７；７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４５μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、次いでＤＣＭ及び飽和炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油、次いで０〜３０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．１５−１．２１ （ｍ、６ Ｈ）１．５１−１．６５ （ｍ、２ Ｈ）１．６８−１．７８ （ｍ、２ Ｈ）、２．１５−２．２１ （ｍ、２ Ｈ）、４．１４−４．２３（ｍ、２ Ｈ）、４．５３−４．６８ （ｍ、１ Ｈ）６．９５−７．０８ （ｍ、１ Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、１ Ｈ）、７．３５−７．４２ （ｍ、１ Ｈ）、７．５０−７．５６ （ｍ、１ Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ、１ Ｈ）、８．０８−８．１２ （ｍ、１ Ｈ）、８．１６−８．１９ （ｍ、１ Ｈ）、８．４３−８．４８ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４１５
【0159】
実施例９：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−カルボキサミドマイクロ波バイアルを６−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（実施例２；８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ホウ酸メチル（２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）１，４−ジオキサン（５００μｌ）及び水（１１５μｌ）で満たした。反応を密封し、窒素で排気及びパージし、１００℃で１時間マイクロ波照射に供した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、次いで有機物を水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油、次いで０〜２０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５６−１．７１ （ｍ、２ Ｈ）１．６９−１．７８ （ｍ、２ Ｈ）、２．０６−２．１８ （ｍ、２ Ｈ）、２．３８ （ｓ、３ Ｈ）、３．６９ （ｓ、３ Ｈ）、４．１２−４．２８ （ｍ、２ Ｈ）６．９９−７．０８ （ｍ、１ Ｈ）． ７．２３−７．３５ （ｍ、２ Ｈ）． ７．３８− ７．４１ （ｍ、１ Ｈ）、７．５６−７．６０ （ｍ、１ Ｈ）、８．１５−８．１９ （ｍ、１ Ｈ）、８．４３−８．４６ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４０１
【0160】
実施例１０：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドマイクロ波バイアルを、ＤＭＦ（７８０μｌ）中３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１；１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ番号 ２８８−１３−１；３１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で満たした。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２） δ ｐｐｍ １．４６ − １．８０ （ｍ、２ Ｈ）１．８２ − ２．０１ （ｍ、２ Ｈ）、２．１９ − ２．５０ （ｍ、２ Ｈ）、４．０５ − ４、２１ （ｍ、１ Ｈ）、４、２３ − ４、４０ （ｍ、１ Ｈ）６、２３ − ６．４０ （ｍ、１ Ｈ）６、４０ − ６．５１ （ｍ、１ Ｈ）、７．５２ − ７．６３（ｍ、１ Ｈ）、７．６５ − ７．７１ （ｍ、１ Ｈ）、７．７４ − ７．８２ （ｍ、１ Ｈ）、７．８７ − ７．９３（ｍ、１ Ｈ）、７．９４ − ８．０１ （ｍ、１ Ｈ）、８．０３ − ８．１３（ｍ、１ Ｈ）． ８．２５ − ８、３３（ｍ、１ Ｈ）、８、５４ − ８．６４ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４２３
【0161】
実施例１１：３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミドＤＣＭ（２ｍｌ）中、（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体１；５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号 １５２１２６−３１−３；３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７３ｍｌ、０、５２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでＤＣＭ及び水に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ − １．６７ （ｍ、２ Ｈ）１．６８ − １．８２ （ｍ、２ Ｈ）、２、０５ − ２．２５ （ｍ、２ Ｈ）、４．０９ − ４．２３（ｍ、１ Ｈ）、４．２５ − ４．３８ （ｍ、１ Ｈ）６．９８ − ７．１０ （ｍ、１ Ｈ）、７．２９ − ７．３７ （ｍ、１ Ｈ）、７．５４ − ７．６０ （ｍ、１ Ｈ）、７．６１ − ７．６９ （ｍ、１ Ｈ）、７．７５ − ７．８９ （ｍ、１ Ｈ）、８．１４ − ８．２６ （ｍ、１ Ｈ）、８．３８ − ８．４９ （ｍ、１ Ｈ）、８．９４ − ９．０６ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ３７５
【0162】
実施例１２：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中、３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号 ８９８２８９−０１−５；５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ、２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１、２−ジアミン塩酸塩（中間体１；７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（５３ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＤＣＭ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０〜１００％酢酸エチル／石油）により精製し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）によりさらに精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２） δ ｐｐｍ １．５４ − １．６７ （ｍ、２ Ｈ）１．６９ − １．８５ （ｍ、６ Ｈ）１．８７ − ２．０４ （ｍ、２ Ｈ）、２．２１ − ２．４０ （ｍ、１ Ｈ）、２．４９ − ２、６５ （ｍ、１ Ｈ）． ２．９２ − ３．１１ （ｍ、４ Ｈ）． ３、９３ − ４．１１ （ｍ、１ Ｈ）、４．３４ − ４．５２ （ｍ、１ Ｈ）６．９０ − ７．０９ （ｍ、１ Ｈ）、７．２４ − ７．４５ （ｍ、３ Ｈ）、７．４６ − ７．５６ （ｍ、１ Ｈ）、８．１７ − ８．３４ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４４０
【0163】
実施例１３：３−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミドマイクロ波バイアルを、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１；２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アゼチジン（ＣＡＳ番号 ５０３−２９−７；３９３ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−パラダサイクル（４ｍｇ、５．４８μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８８ｍｇ、０、９２ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）で満たした。反応混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水、続いて塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２） δ ｐｐｍ １．６８ − １．８３（ｍ、２ Ｈ）１．８９ − ２．００ （ｍ、２ Ｈ）、２．２１ − ２．３８ （ｍ、３ Ｈ）、２．４４ − ２．５６ （ｍ、１ Ｈ）、３．８９ − ４．１０ （ｍ、５ Ｈ）、４．２７ − ４．４０ （ｍ、１ Ｈ）６．８７ − ６．９４ （ｍ、１ Ｈ）６．９８ − ７．０８ （ｍ、１ Ｈ）、７．２２ − ７．２９ （ｍ、２ Ｈ）、７．２９ − ７．３５ （ｍ、１ Ｈ）． ７．３８ − ７．４６ （ｍ、１ Ｈ）、７．８６ − ７．９２ （ｍ、１ Ｈ）、７．９３ − ８．０４ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４１２
【0164】
実施例１４：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドマイクロ波バイアルを、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１；２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−パラダサイクル（４ｍｇ、５．４８μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（ＣＡＳ番号 １２３−７５−１；４９０ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）で満たした。反応混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水、続いて塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２） δ ｐｐｍ １．７１ − ２．０４ （ｍ、８ Ｈ）、２．２５ − ２．３９ （ｍ、１ Ｈ）、２．４１ − ２．５５ （ｍ、１ Ｈ）、３．１５ − ３．２７ （ｍ、２ Ｈ）、３．２８ − ３．４２ （ｍ、２ Ｈ）、３．９８ − ４．１１ （ｍ、１ Ｈ）、４、２９ − ４．４２ （ｍ、１ Ｈ）、７．０２ − ７．１１ （ｍ、１ Ｈ）、７．１７ − ７．２１ （ｍ、１ Ｈ）、７．２２ − ７．２８ （ｍ、１ Ｈ）、７．３１ − ７．３７ （ｍ、１ Ｈ）、７．４０ − ７．４６ （ｍ、１ Ｈ）、７．７０ − ７．７７ （ｍ、１ Ｈ）、７、８６ − ７、９２ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４２６
【0165】
実施例１５：Ｎ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドマイクロ波バイアルを３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１；２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジン（ＣＡＳ番号 １１０９２５−１７−２；６００ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−パラダサイクル（４ｍｇ、５．４８（μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍｌ）で満たした。反応混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水、続いて塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２） δ ｐｐｍ １．６８ − １．８３（ｍ、２ Ｈ）１．８９ − ２．００ （ｍ、２ Ｈ）、２．２２ − ２．３７ （ｍ、１ Ｈ）、２．４５ − ２．５９ （ｍ、１ Ｈ）、３．７０ − ３．７７ （ｍ、１ Ｈ）、３．７９ − ３、８８ （ｍ、１ Ｈ）、３、９４ − ４．０５ （ｍ、１ Ｈ）、４．１２ − ４．４１ （ｍ、５ Ｈ）６．８５ − ６．９５ （ｍ、１ Ｈ）６．９８ − ７．０７ （ｍ、１ Ｈ）、７．２１ − ７．３６ （ｍ、２ Ｈ）、７．３８ − ７．４７ （ｍ、１ Ｈ）、７．８８ − ７．９５ （ｍ、１ Ｈ）、７．９８ − ８．０６ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４４２
【0166】
実施例１６：３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（キノキサリン−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミドマイクロ波バイアルを、ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）中Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−３−メトキシピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体２；７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）で満たした。２−クロロキノキサリン（ＣＡＳ番号 １４４８−８７−９；５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射に１４０℃で２時間供した。反応混合物をＤＣＭ及び水に分配し、次いで有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により精製し、次いでさらにカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１５％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２） δ ｐｐｍ １．６６ − １．８３（ｍ、２ Ｈ）１．８８ − ２．０３（ｍ、２ Ｈ）、２．３１ − ２．４４ （ｍ、１ Ｈ）、２．４８ − ２．６１ （ｍ、１ Ｈ）、３．８５ （ｓ、３ Ｈ）、４．２７ − ４．４４ （ｍ、２ Ｈ）６．０２ − ６．１７ （ｍ、１ Ｈ）、７．２９ − ７．４３（ｍ、３ Ｈ）、７．４９ − ７．５９ （ｍ、１ Ｈ）． ７．６０ − ７、６９ （ｍ、１ Ｈ） ． ７．７８ − ７．８８ （ｍ、１ Ｈ） ． ８．０６ − ８．１６ （ｍ、１ Ｈ）、８．２０ − ８．２９ （ｍ、１ Ｈ）、８．３４ − ８．４５ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ３６４
【0167】
実施例１７：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドマイクロ波バイアルを、乾燥１，４−ジオキサン（１３ｍｌ）中（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体１；９５２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（４３７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体４；７００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒（３１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．８３ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ）で満たした。反応混合物をマイクロ波照射に１２５℃で１時間供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により精製し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油次いで０〜３０％メタノール／酢酸エチル）によりさらに精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４９ − １．６４ （ｍ、２ Ｈ）１．６８ − １．８１ （ｍ、２ Ｈ）、２．０４ − ２．２２ （ｍ、２ Ｈ）、３．７８ （ｓ、３ Ｈ）、４．１２ − ４．２７ （ｍ、２ Ｈ）６．９７ − ７．０９ （ｍ、１ Ｈ）、７．２４ − ７．３５ （ｍ、１ Ｈ）、７．５３ − ７．６２ （ｍ、１ Ｈ）、７．６６ − ７．７５ （ｍ、１ Ｈ）、７．８８ − ７．９９ （ｍ、１ Ｈ）、８．１３ − ８．２５ （ｍ、１ Ｈ）、８．５６ − ８．７１ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４５５
【0168】
実施例１８：３−エトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド乾燥ＤＣＭ（１．２ｍｌ）中、（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体１；１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のスラリーに３−エトキシピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（中間体５、７８ｍｇ、０、３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４５μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、次いでＤＣＭ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２） δ ｐｐｍ １．４３ − １．５５ （ｍ、３ Ｈ）１．６４ − １．７７ （ｍ、２ Ｈ）１．８６ − １．９８ （ｍ、２ Ｈ）、２．２３ − ２．３６ （ｍ、１ Ｈ）、２．４５ − ２．６０ （ｍ、１ Ｈ）、３．９６ − ４．０９ （ｍ、１ Ｈ）、４．１０ − ４．２３（ｍ、２ Ｈ）、４．３１ − ４．４８ （ｍ、１ Ｈ）６．９４ − ７．０７ （ｍ、１ Ｈ）、７．２４ − ７．３３（ｍ、１ Ｈ）、７．３５ − ７．４６ （ｍ、３ Ｈ）、８．０６ − ８．２４ （ｍ、２ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４０１
【0169】
実施例１９：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドマイクロ波バイアルを、乾燥１，４−ジオキサン（２．４ｍｌ）中（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体１；１７２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（７９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒（６ｍｇ、６．４１μｍｏｌ）及びＤＢＵ（１５０μｌ、０．９９８ｍｍｏｌ）で満たした。反応を１２５℃で２５分間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油次いで０〜３０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、次いでさらに逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％アンモニアを含有する）で溶離）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５０ − １．６４ （ｍ、２ Ｈ）１．６８ − １．８０ （ｍ、２ Ｈ）、２．０７ − ２．２１ （ｍ、２ Ｈ）、４．１３ − ４．２３（ｍ、１ Ｈ）、４．２３ − ４．３３（ｍ、１ Ｈ）６．９７ − ７．１０ （ｍ、１ Ｈ）、７．２６ − ７．３７ （ｍ、１ Ｈ）、７．５２ − ７．６２ （ｍ、１ Ｈ）、７．６４ − ７．７４ （ｍ、１ Ｈ）、７．９０−８．０３（ｍ、１ Ｈ）、８．１４ − ８．２３（ｍ、１ Ｈ）、８．５５ − ８．６９ （ｍ、１ Ｈ）、８．９２ − ９．０２ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４４１
【0170】
実施例２０：３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド乾燥ＤＣＭ（３．３ｍｌ）中、（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体１；２８４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム（中間体７；２０９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（２０１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１６μｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、次いでＤＣＭ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油、次いで０〜３０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５１ − １．６５ （ｍ、２ Ｈ）１．６８ − １．８０ （ｍ、２ Ｈ）、２．０８ − ２．２２ （ｍ、２ Ｈ）、４．１３ − ４．２２ （ｍ、１ Ｈ）、４．２２ − ４．３１ （ｍ、１ Ｈ）６．８９ − ７．１７ （ｍ、２ Ｈ）、７．２９ − ７．３７ （ｍ、１ Ｈ）、７．５３ − ７．６６ （ｍ、２ Ｈ）、７．６９ − ７．７９ （ｍ、１ Ｈ）、８．１５ − ８．２４ （ｍ、１ Ｈ）、８．４３ − ８．５２ （ｍ、１ Ｈ）、８．８０ − ８．９６ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４２３
【0171】
実施例２１：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド乾燥ＤＣＭ（１．１ｍｌ）中、（１Ｓ，２Ｓ）１−Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロペンタン−１，２−ジアミン塩酸塩（中間体９；１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（中間体１０；７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７２μｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いでＤＣＭ及び水に分配した。有機物を疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカ、０〜１００％酢酸エチル／石油）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４９ − １．６５ （ｍ、２ Ｈ）１．６６ − １．７６ （ｍ、２ Ｈ）、２、０１ − ２．１９ （ｍ、２ Ｈ）、４．０９ − ４．１７ （ｍ、１ Ｈ）、４．１８ − ４．２５ （ｍ、１ Ｈ）、７．１７ − ７．２７ （ｍ、１ Ｈ）、７．３０ − ７．３８ （ｍ、１ Ｈ）、７．６４ − ７．７５ （ｍ、１ Ｈ）、７．７６ − ７．８３（ｍ、１ Ｈ）、８．０４ （ｓ、２ Ｈ）、８．１７ − ８．３５ （ｍ、２ Ｈ）、８．５９ − ８．７１ （ｍ、１ Ｈ）、８．７３ − ８、８８ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４４０
【0172】
実施例２２：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（中間体１１；４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール（ＣＡＳ番号 ３６２２−２３−９；３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間１４０℃に熱し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０〜７０％酢酸エチル／石油）により精製し、次いでさらに逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカ、０〜１００％水（０．０５％アンモニアを有する）／アセトニトリル）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １、５１ − １、６６ （ｍ、２ Ｈ）１、６８ − １．７９ （ｍ、２ Ｈ）、２．０６ − ２．２３（ｍ、２ Ｈ）、４．１４ − ４．２２ （ｍ、１ Ｈ）、４．２３ − ４．３２ （ｍ、１ Ｈ）６、８９ − ７．３７ （ｍ、３ Ｈ）． ７．５７ − ７．６６ （ｍ、１ Ｈ）、７．７０ − ７．８０ （ｍ、２ Ｈ）、８．２７ − ８．３８ （ｍ、１ Ｈ）、８．４４ − ８．５５ （ｍ、１ Ｈ）、８．８５ − ８．９８ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４３９
【0173】
実施例２３：３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミドＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（中間体１１；４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール（ＣＡＳ番号 １５３４０３−５３−３；３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間１４０℃に熱し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０〜８０％酢酸エチル／石油）により精製し、次いでさらに逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカ、５〜９５％の水（０．０５％アンモニアを有する）／アセトニトリル）で精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５３ − １．６７ （ｍ、２ Ｈ）１．６７ − １．８１ （ｍ、２ Ｈ）、２、０１ − ２．１８ （ｍ、２ Ｈ）、４．０６ − ４．１９ （ｍ、１ Ｈ）、４．２２ − ４．３２ （ｍ、１ Ｈ）６．８８ − ７．３８ （ｍ、４ Ｈ）、７．５２ − ７．６５ （ｍ、１ Ｈ）、７．６７ − ７．７９ （ｍ、１ Ｈ）、８．０３ − ８．１７ （ｍ、１ Ｈ）、８．４４ − ８．５３（ｍ、１ Ｈ）、８．７７ − ８．８７ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４０７
【0174】
実施例２４：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドマイクロ波バイアルを、ＤＭＦ（６．９ｍｌ）中３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１、９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（ＣＡＳ番号 ２８８−３６−８；２８６ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３４７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−１−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で満たした。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波照射に供し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０〜１００％酢酸エチル／石油、次いで０〜３０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０〜１００％酢酸エチル／石油次いで０〜２０％メタノール／酢酸エチル）によりさらに精製した。得られた物質を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ − １．６４ （ｍ、２ Ｈ）１．６５ − １．７５ （ｍ、２ Ｈ）、２．０１ − ２．１７ （ｍ、２ Ｈ）、４．０８ − ４、１６ （ｍ、１ Ｈ）、４．１６ − ４．２５ （ｍ、１ Ｈ）６．９６ − ７、１１ （ｍ、１ Ｈ）、７．３０ − ７．４１ （ｍ、１ Ｈ）、７．５４ − ７．６５ （ｍ、１ Ｈ）、７．６７ − ７．７５ （ｍ、１ Ｈ）、８．０５ （ｓ、２ Ｈ）、８．１０ − ８．１８ （ｍ、１ Ｈ）、８．２０ − ８．３０ （ｍ、１ Ｈ）、８．６１ − ８．７２ （ｍ、１ Ｈ）、８．７７ − ８．８６ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４２４
【0175】
実施例２５：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］シクロペンチル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−カルボキサミドＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（中間体１１；４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０８３ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（ＣＡＳ番号 ３６２１−８２−７；３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で４時間熱し、次いで酢酸エチルと水に分配した。有機物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカ、０〜１００％水（０．０５％アンモニアを有する）／アセトニトリル）により精製し、次いでカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカ、０〜３５％酢酸エチル／石油）によりさらに精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．５３ − １．６８ （ｍ、２ Ｈ）１．６８ − １．８１ （ｍ、２ Ｈ） 、２．０３ − ２．１８ （ｍ、２ Ｈ） ． ４．０７ − ４．２１ （ｍ、１ Ｈ）、４．２３ − ４．３４ （ｍ、１ Ｈ）６．８６ − ７．３６ （ｍ、３ Ｈ）、７．４３ − ７．５１ （ｍ、１ Ｈ）、７．５５ − ７、６５ （ｍ、１ Ｈ）、７、６８ − ７、７９ （ｍ、１ Ｈ）、８．１７ − ８、３１ （ｍ、１ Ｈ）、８．４１ − ８．５３（ｍ、１ Ｈ）、８．７２ − ８．８４ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ４２３
【0176】
実施例２６：３−エトキシ−６−メチル−Ｎ−［２−（キノリン−２−イルメチル）シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミドＤＣＭ（９５０μｌ）中、２−（キノリン−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩（中間体１２、異性体１；７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に３−エトキシ−６−メチルピリジン２−カルボン酸（中間体１３；５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５０μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０〜１００％酢酸エチル／石油、次いで０〜２０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＣＭ−ｄ２） δ ｐｐｍ １．４５ − １．５３（ｍ、３Ｈ）１．５４ - １．６２ （ｍ、１ Ｈ）１．６５ − １．９３（ｍ、４ Ｈ）、２．０４ − ２．１９ （ｍ、１ Ｈ）、２．５３−（ｓ、３ Ｈ）、２．７０ − ２．８２ （ｍ、１ Ｈ）、２．８８ − ３．０２ （ｍ、１ Ｈ）、３．２１ − ３．３６ （ｍ、１ Ｈ）、４．０４ − ４．２３（ｍ、２ Ｈ）、 ４．５４ − ４．６７ （ｍ、１ Ｈ）、７．１９ − ７．２５ （ｍ、１ Ｈ）、 ７．２６ − ７．３１ （ｍ、１ Ｈ）、７．３５ − ７．４２ （ｍ、１ Ｈ）、７．４９ − ７．５７ （ｍ、１ Ｈ）、７．６６ − ７．７３−（ｍ、１ Ｈ）、７．７９ − ７．８６ （ｍ、１ Ｈ） 、７．９４ − ８．０３−（ｍ、１ Ｈ）、８．０８ − ８． １７ （ｍ、１ Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ３９０
【0177】
実施例２７：３−エトキシ−６−メチル−Ｎ−［２−（キノリン−２−イルメチル）シクロペンチル］ピリジン−２−カルボキサミドＤＭＦ（３ｍｌ）中、３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（中間体１３；５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２−（キノリン−２−イルメチル）シクロペンタン−１−アミン塩酸塩（中間体１２、異性体２；７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ） δ ｐｐｍ １．２４−１．２７ （ｍ、３Ｈ）１．３２−１．３６ （ｍ、１Ｈ）１．５０−１．６７ （ｍ、４Ｈ）１．９９−２．０１ （ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．３９ （ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．８１ （ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２７ （ｍ、１Ｈ）、４．００−４．０５ （ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．２８ （ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４５ （ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５５ （ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７２ （ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．９６ （ｍ、２Ｈ）、８．２４−８．３０ （ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ＋： ３９０
【0178】
３．本発明の化合物の生物学的有効性オレキシン拮抗薬活性をＣａ２＋感受性蛍光色素を用いて細胞内カルシウムレベルにおける変化を測定することにより測定した。蛍光シグナルにおける変化をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＬＬＣ、Ｕ．Ｓ．Ａから利用可能な蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ（商標））技術によりモニターした。細胞内のＣａ２＋濃度のオレキシン媒介増加がオレキシンＡによる活性化時に容易に検出された。アッセイの２４時間前に、ヒトオレキシン受容体１またはヒトオレキシン受容体２を安定して発現するＲＢＬ−２Ｈ３細胞を黒の、透明底の３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．で市販されている）における細胞培養培地で播種し、３７℃、５％のＣＯ２で一晩増殖させた。アッセイの日に、細胞培養培地を除去し、細胞を１時間、３７℃、５％のＣＯ２でカルシウム５染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＬＬＣ、Ｕ．Ｓ．Ａ．で市販されている）をロードした。試験化合物（１０μＭから１０点の半対数濃度反応曲線で）を全てのウェルにオレキシンＡの添加前に１５分間、細胞に添加し、約８０％の最大応答を生じる最終濃度を達成した。ＩＣ５０値を１０点濃度応答曲線から決定した。曲線は各データポイントのための２つのウェルの平均を用いて作製した。得られた結果を以下の表に示し、「ＮＴ」は「未試験」を意味する。
【0179】
結果