特許 6467404 Ｐ２Ｘ７モジュレーター

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6467404

(24)【登録日】2019年1月18日

(45)【発行日】2019年2月13日

(54)【発明の名称】Ｐ２Ｘ７モジュレーター

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20190204BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 7/12 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 33/02 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20190204BHJP

   C07D 487/14 20060101ALI20190204BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20190204BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190204BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20190204BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20190204BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20190204BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 145

   A61P43/00 111

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P17/06

   A61P7/00

   A61P17/00

   A61P37/08

   A61P11/06

   A61P11/14

   A61P11/00

   A61P43/00 105

   A61P11/02

   A61P25/00

   A61P37/02

   A61P25/04

   A61P29/02

   A61P25/24

   A61P25/22

   A61P25/28

   A61P25/20

   A61P25/08

   A61P25/14

   A61P25/18

   A61P9/10

   A61P9/00

   A61P3/00

   A61P1/00

   A61P15/00

   A61P3/10

   A61P7/02

   A61P1/04

   A61P9/12

   A61P7/12

   A61P13/12

   A61P19/00

   A61P19/10

   A61P19/08

   A61P27/06

   A61P13/10

   A61P13/02

   A61P21/02

   A61P33/02

   A61P31/04

   A61P31/06

   A61P25/06

   C07D487/14CSP

   A61K31/4985

   A61P35/00

   A61K31/497

   A61K31/506

   A61K31/501

【請求項の数】27

【全頁数】158

(21)【出願番号】特願2016-502445(P2016-502445)

(86)(22)【出願日】2014年3月14日

(65)【公表番号】特表2016-513698(P2016-513698A)

(43)【公表日】2016年5月16日

(86)【国際出願番号】US2014027450

(87)【国際公開番号】WO2014152537

(87)【国際公開日】20140925

【審査請求日】2017年3月14日

(31)【優先権主張番号】61/785,478

(32)【優先日】2013年3月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】アメリックス，マイケル ケイ．

(72)【発明者】

【氏名】レッチ，ジャイソン シー．

(72)【発明者】

【氏名】サバール， ブラッド エム．

(72)【発明者】

【氏名】ウォール，ジェシカ エル．

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／１２５１０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０４００４８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／００２４２３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０２３７５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０１４４７５８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５０５２２０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
各々のＲ²は、独立に、Ｈ、ハロ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか；あるいは
２つのＲ²置換基は、一緒になって

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し；
ｎは０〜３であり；
Ｘは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｙは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ¹は、独立に、以下からなる群から選択され：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^gは、独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^dは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシであり；
Ｒ^eは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^b、Ｒ^f、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^l、Ｒ^m、Ｒⁿ、Ｒ^oは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^pは、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯｔＢｕである）；あるいは
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩。

【請求項2】

Ｒ²がハロである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項3】

Ｒ²がパーフルオロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項4】

ｎが２であり、一方のＲ²置換基がハロであり、もう一方のＲ²置換基がパーフルオロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項5】

ｎが１〜２である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項6】

ｎが２である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項7】

少なくとも１つのＲ²置換基がオルト位にあり、少なくとも１つのＲ²置換基がメタ位にある、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項8】

ｎが２であり、第１のＲ²置換基がＣＦ₃であって第２のＲ²置換基がＣｌである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項9】

ｎが２であり、第１のＲ²置換基がＣｌであってオルト位にあり、第２のＲ²置換基がＣＦ₃であってメタ位にある、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項10】

Ｙが、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、またはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項11】

ＸがＨである、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項12】

Ｒ¹が、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項13】

Ｒ¹が、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^gが³Ｈであり、Ｒ^hがＨであり、Ｒ¹が、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^fがＨであり、Ｒ¹が、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項16】

ＹがＣＨ₃であり、ＸがＨであり、ｎが２であり、一方のＲ²置換基がＣｌであってオルト位にあり、もう一方のＲ²置換基がＣＦ₃であってメタ位にあり、Ｒ^fがＨであり、Ｒ¹が

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項17】

ＹがＣＨ₃であり、ＸがＨであり、ｎが２であり、一方のＲ²置換基がＣｌであってオルト位にあり、もう一方のＲ²置換基がＣＦ₃であってメタ位にあり、Ｒ^gが^３Ｈであり、Ｒ^ＨがＨであり、Ｒ¹が

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

【請求項18】

以下からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩：
７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジクロロベンジル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）７−｛１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジクロロベンジル）−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−（２，３−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｒ）−７−（２，３−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（２，３−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｒ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−チアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−イソキサゾール−３−イル−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−３−（５−トリチオピリミジン（Tritiopyrimidin）−２−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリダジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−シクロブチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−シクロプロピル−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−シクロヘキシル−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｒ^*）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ^*）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｒ^*）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ^*）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−ベンジル−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（２−クロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−７−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−７−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（２，６−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（２，６−ジメチルベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−７−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−７−（２−ニトロベンジル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（５−アミノ−２−クロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−７−［（１Ｒ／Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−７−［（１Ｒ^*）−１−フェニルエチル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−７−［（１Ｓ^*）−１−フェニルエチル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−シクロヘプチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；および
７−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−シクロブチル−３−（ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；あるいは
それらの製薬上許容される塩。

【請求項19】

Ｐ２Ｘ７活性によって媒介される疾患、障害または医学的状態を処置するための医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物あるいは式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩から選択される、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物またはその製薬上許容される塩：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
各々のＲ²は、独立に、Ｈ、ハロ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか；あるいは
２つのＲ²置換基は、一緒になって

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し；
ｎは０〜３であり；
Ｘは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｙは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ¹は、独立に、以下からなる群から選択され：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^gは、独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^dは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシであり；
Ｒ^eは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^b、Ｒ^f、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^l、Ｒ^m、Ｒⁿ、Ｒ^oは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^pは、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯｔＢｕである）；あるいは
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩；
（ｂ）少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。

【請求項20】

治療上有効な量の請求項１９に記載の少なくとも１つの化合物またはその製薬上許容される塩と少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項21】

Ｐ２Ｘ７受容体活性により媒介される疾患、障害、または医学的状態に罹患しているかまたはそれと診断された患者を処置するための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
各々のＲ²は、独立に、Ｈ、ハロ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか；あるいは
２つのＲ²置換基は、一緒になって

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し；
ｎは０〜３であり；
Ｘは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｙは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ¹は、独立に、以下からなる群から選択され：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^gは、独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^dは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシであり；
Ｒ^eは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^b、Ｒ^f、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^l、Ｒ^m、Ｒⁿ、Ｒ^oは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^pは、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯｔＢｕである）；あるいは
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物またはその製薬上許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項22】

前記疾患、障害、または医学的状態が、以下からなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物：
（１）関節リウマチ、（２）骨関節炎、（３）乾癬、（４）敗血性ショック、（５）アレルギー性皮膚炎、（６）喘息、（７）アレルギー性喘息、（８）軽度から重度の喘息、（９）ステロイド抵抗性喘息、（１０）特発性肺線維症、（１１）アレルギー性鼻炎、（１２）慢性閉塞性肺疾患、（１３）気道過敏症、（１４）神経および神経免疫系の疾患、（１５）神経因性疼痛の急性および慢性疼痛状態、（１６）炎症性疼痛、（１７）自発痛、（１８）オピオイド誘発性疼痛、（１９）糖尿病性神経障害、（２０）帯状疱疹後神経痛、（２１）腰痛、（２２）化学療法誘導性神経因性疼痛、（２３）線維筋痛症、（２４）中枢神経系の神経炎症を伴う疾患および伴わない疾患、（２５）気分障害、（２６）大うつ病、（２７）大うつ病性障害、（２８）治療抵抗性うつ病、（２９）双極性障害、（３０）不安うつ病、（３１）不安症、（３２）認知障害、（３３）睡眠障害、（３４）多発性硬化症、（３５）てんかん発作、（３６）パーキンソン病、（３７）統合失調症、（３８）アルツハイマー病、（３９）ハンチントン病、（４０）自閉症、（４１）脊髄損傷および脳虚血／外傷性脳損傷、（４２）ストレス関連障害、（４３）心血管、代謝、胃腸および泌尿生殖器系の疾患、（４４）下部尿路症状群、（４５）多発性嚢胞腎疾患、（４６）糸球体腎炎、（４７）骨格障害、（４８）骨粗しょう症、（４９）大理石骨病、（５０）緑内障、（５１）間質性膀胱炎、（５２）咳、（５３）尿管閉塞、（５４）敗血症、（５５）筋委縮性側索硬化症、（５６）シャーガス病、（５７）クラミジア、（５８）神経芽腫、（５９）結核、および（６０）片頭痛。

【請求項23】

前記（４３）心血管、代謝、胃腸および泌尿生殖器系の疾患が、（ｉ）糖尿病、（ｉｉ）真性糖尿病、（ｉｉｉ）血栓症、（ｉｖ）過敏性腸症状群、（ｖ）過敏性腸疾患、（ｖｉ）クローン病、（ｖｉｉ）虚血性心疾患、（ｖｉｉｉ）虚血、（ｉｘ）高血圧症、（ｘ）心血管疾患、（ｘｉ）心筋梗塞、および（ｘｉｉ）下部尿路機能障害から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記（ｘｉｉ）下部尿路機能障害が、失禁である、請求項２３に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記疾患、障害または医学的状態が、治療抵抗性うつ病である、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項26】

以下からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩：
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピラジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−８−ピラジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１，３−オキサゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピリミジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピリダジン−３−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピリミジン−４−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１，３−オキサゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−エチル−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−８−（５−メチルピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−８−（４−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−３−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−３−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；および
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−ピラジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；あるいは
それらの製薬上許容される塩。

【請求項27】

治療上有効な量の請求項２６に記載の少なくとも１つの化合物またはその製薬上許容される塩と少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年３月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７８５，４７８号に基づく優先権を主張する。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、Ｐ２Ｘ７を調節する性質を有する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学プロセス、および動物、特にヒトにおいてＰ２Ｘ７受容体活性に関連する疾患の処置でのそれらの使用に関する。本発明の化合物はまた、動物、特にヒトにおいてＰ２Ｘ７受容体占有率を評価するための放射性トレーサとしても使用することができる。

【背景技術】

【0003】

Ｐ２Ｘ７受容体は、リガンド依存性イオンチャネルであり、炎症および／または免疫プロセスに関与していることが広く公知の多様な細胞型、具体的にはＣＮＳの末梢、主にグリア細胞のマクロファージおよび単球に存在する。（Ｄｕａｎ ａｎｄ Ｎｅａｒｙ，Ｇｌｉａ ２００６，５４，７３８〜７４６；Ｓｋａｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ ２００９，２４，３３７〜３４５；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ａｎｄ Ｎｏｒｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９，７１，３３３〜３５９）。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、炎症性サイトカインＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の放出（Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ．ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１１、４４、４５６〜４６４）、巨大細胞形成（マクロファージ／ミクログリア細胞）、脱顆粒（肥満細胞）およびＬ−セレクチン脱落（リンパ球）（Ｆｅｒｒａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１７６，３８７７〜３８８３；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ａｎｄ Ｎｏｒｔｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９，７１，３３３〜３５９）を導く。Ｐ２Ｘ７受容体は、抗原提示細胞（ケラチノサイト、唾液腺房細胞（耳下腺細胞））、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、および腎糸球体間質細胞にも位置する。

【0004】

神経系におけるＰ２Ｘ７の重要性は、主にＰ２Ｘ７ノックアウトマウスを用いる実験に起因する。これらのマウスはアジュバント誘発性炎症性疼痛と部分的な神経結紮（nerve ligation）に誘導される神経因性疼痛の両方の発生から保護されているので、これらのマウスは疼痛の発生および維持におけるＰ２Ｘ７の役割を示す（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ ２００５，１１４，３８６〜３９６）。その上、Ｐ２Ｘ７ノックアウトマウスは、強制水泳試験および尾懸垂試験における不動状態の減少に基づいて抗うつ表現型も提示する（Ｂａｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００９，１９８，８３〜９０）。さらに、Ｐ２Ｘ７経路は、ヒトにおいて気分障害に陥ることに関連付けられている炎症性サイトカイン、ＩＬ−１βの放出に関連づけられる（Ｄａｎｔｚｅｒ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２００９，２９，２４７〜２６４；Ｃａｐｕｒｏｎ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１１，１３０，２２６〜２３８）。その上、アルツハイマー病のネズミモデルにおいて、Ｐ２Ｘ７はアミロイド斑の周囲で上方制御され、そのような病理におけるこの標的の役割を示した（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，１３３０９〜１３３１７）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

Ｐ２Ｘ７の臨床重要性の点から見て、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節する化合物の同定は、新しい治療薬の開発への魅力的な手段を意味する。そのような化合物が本明細書において提供される。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、本明細書に添付の独立請求項および従属請求項によってそれぞれ定義される、一般的かつ好ましい実施形態を目的とし、その請求項は参照により本明細書に組み込まれる。本発明の一態様は、式（Ｉ）：

【0007】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
各々のＲ²は、独立に、Ｈ、ハロ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか；あるいは
２つのＲ²置換基は、一緒になって

【0008】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し；
ｎは０〜３であり；
Ｘは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｙは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルから選択され；
Ｒ¹は、独立に、以下からなる群から選択され：

【0009】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^gは、独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^dは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシであり；
Ｒ^eは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^b、Ｒ^f、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^l、Ｒ^m、Ｒⁿ、Ｒ^oは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^pは、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯｔＢｕである）；あるいは
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩に関する。

【0010】

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、および、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される代謝産物により、さらなる実施形態が提供される。

【0011】

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に記述されるかまたは以下の詳細な説明に例示される種より選択される化合物である。

【0012】

さらなる態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性により媒介される疾患、障害、または医学的状態を処置するための医薬組成物に関し、この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物から選択される、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、および式（Ｉ）の薬学的に活性な代謝産物を含む。

【0013】

本発明による医薬組成物は、１つ以上の製薬上許容される賦形剤をさらに含んでもよい。

【0014】

別の態様では、本発明の化学的実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体モジュレーターとして有用である。したがって、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性を調節するための方法を目的とし、この方法は、そのような受容体が患者に存在する場合に、式（Ｉ）の化合物から選択される、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、および式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物にＰ２Ｘ７受容体を暴露することを含む。

【0015】

別の態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性により媒介される疾患、障害、または医学的状態に罹患しているかまたはそれと診断された患者を処置する方法を目的とし、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物から選択される、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、および式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物を投与することを含む。処置方法のさらなる実施形態は、「発明を実施するための形態」に開示される。

【0016】

別の態様では、代謝研究（好ましくは¹⁴Ｃによる）、反応速度論研究（例えば、²Ｈまたは³Ｈによる）、薬剤もしくは基質の組織分布アッセイを含む、検出または造影技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］における、あるいは、患者の放射線治療における、同位体標識化合物を研究する方法が開示される。例えば、¹⁸Ｆまたは¹¹Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検定に特に好まれることがある。

【0017】

本発明の１つの目的は、慣習的方法および／または先行技術の欠点の少なくとも１つを克服または軽減するか、あるいはそれの有用な代替物を提供することである。

【0018】

本発明のさらなる実施形態、特徴および利点は、以下の詳細な説明および本発明の実践から明らかになるであろう。

【0019】

本発明のさらなる実施形態には、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、および、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物を作成する方法が含まれる。

【発明を実施するための形態】

【0020】

式Ｉの化合物：

【0021】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
各々のＲ²は、独立に、Ｈ、ハロ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか；あるいは
２つのＲ²置換基は、一緒になって

【0022】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し；
ｎは０〜３であり；
Ｘは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｙは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルから選択され；
Ｒ¹は、独立に、以下からなる群から選択され：

【0023】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^gは、独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^dは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシであり；
Ｒ^eは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^b、Ｒ^f、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^l、Ｒ^m、Ｒⁿ、Ｒ^oは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^pは、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯｔＢｕである）；あるいは
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩。

【0024】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ²がハロである、式（Ｉ）の化合物である。

【0025】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ²がパーフルオロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

【0026】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ²がハロおよびパーフルオロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

【0027】

本発明のさらなる実施形態は、ｎが０〜２である、式（Ｉ）の化合物である。

【0028】

本発明のさらなる実施形態は、ｎが１〜２である、式（Ｉ）の化合物である。

【0029】

本発明のさらなる実施形態は、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物である。

【0030】

本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１つのＲ²置換基がオルト位にある、式（Ｉ）の化合物である。

【0031】

本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１つのＲ²置換基がメタ位にある、式（Ｉ）の化合物である。

【0032】

本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１つのＲ₂置換基がオルト位にあり、少なくとも１つのＲ₂置換基がメタ位にある、式（Ｉ）の化合物である。

【0033】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ²がＣｌまたはＦである、式（Ｉ）の化合物である。

【0034】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ²がＣＦ₃である、式（Ｉ）の化合物である。

【0035】

本発明のさらなる実施形態は、ｎが２であり、Ｒ²がＣＦ₃であり、Ｒ²がＣｌである、式（Ｉ）の化合物である。

【0036】

本発明のさらなる実施形態は、ｎが２であり、Ｒ²がＣｌであってオルト位にあり、Ｒ²がＣＦ₃であってメタ位にある、式（Ｉ）の化合物である。

【0037】

本発明のさらなる実施形態は、Ｙが、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

【0038】

本発明のさらなる実施形態は、Ｙが、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。

【0039】

本発明のさらなる実施形態は、Ｙが、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、またはシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物である。

【0040】

本発明のさらなる実施形態は、Ｙが、ＣＨ₃、またはＣＨ₃ＣＨ₂である、式（Ｉ）の化合物である。

【0041】

本発明のさらなる実施形態は、Ｘが、ＨまたはＣＨ₃である、式（Ｉ）の化合物である。

【0042】

本発明のさらなる実施形態は、ＸがＨである、式（Ｉ）の化合物である。

【0043】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ¹が以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である：

【0044】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0045】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ¹が以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である：

【0046】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0047】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ¹が以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である：

【0048】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0049】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ¹が以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である：

【0050】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0051】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ¹が以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である：

【0052】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0053】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ¹が：

【0054】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（Ｉ）の化合物である。

【0055】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ^eがＦであり、Ｒ¹が：

【0056】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（Ｉ）の化合物である。

【0057】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ¹が：

【0058】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（Ｉ）の化合物である。

【0059】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ^gがＦであり、Ｒ^hがＨであり、Ｒ¹が：

【0060】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（Ｉ）の化合物である。

【0061】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ¹が

【0062】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（Ｉ）の化合物である。

【0063】

本発明のさらなる実施形態は、Ｒ^fがＨであり、Ｒ¹が

【0064】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（Ｉ）の化合物である。

【0065】

本発明のさらなる実施形態は、Ｙがシクロプロピルであり、ＸがＨであり、ｎが２であり、Ｒ²がオルト位にあってＣｌであり、Ｒ²がメタ位にあってＣＦ₃であり、Ｒ^fがＨであり、Ｒ¹が

【0066】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（Ｉ）の化合物である。

【0067】

本発明のさらなる実施形態は、Ｙがメチルであり、ＸがＨであり、ｎが２であり、Ｒ²がオルト位にあってＣｌであり、Ｒ²がメタ位にあってＣＦ₃であり、Ｒ^cがＦであり、Ｒ^bおよびＲ^dがＨであり、Ｒ¹が

【0068】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（Ｉ）の化合物である。

【0069】

本発明のさらなる実施形態は、ＹがＣＨ₃であり、ＸがＨであり、Ｒ²がオルト位にあってＣｌであり、Ｒ²がメタ位にあってＣＦ₃であり、Ｒ^gがＦであり、Ｒ^hがＨであり、Ｒ¹が

【0070】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（Ｉ）の化合物である。

【0071】

本発明のさらなる実施形態は、ＹがＣＨ₃であり、ＸがＨであり、Ｒ²がオルト位にあってＣｌであり、Ｒ²がメタ位にあってＣＦ₃であり、Ｒ^fがＨであり、Ｒ¹が

【0072】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（Ｉ）の化合物である。

【0073】

本発明のさらなる実施形態は、ＹがＣＨ₃であり、ＸがＨであり、Ｒ²がオルト位にあってＣｌであり、Ｒ²がメタ位にあってＣＦであり、Ｒ^gが³Ｈであり、Ｒ^hがＨであり、Ｒ¹が

【0074】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

である、式（Ｉ）の化合物である。

【0075】

本発明のさらなる実施形態は、表１に示される化合物からなる群から選択される化合物である。

【0076】

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0077】

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0078】

【表1-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0079】

【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0080】

本発明のさらなる実施形態は、表１Ａに示される化合物からなる群から選択される化合物である。

【0081】

【表2-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0082】

【表2-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0083】

本発明のさらなる実施形態は、Ｐ２Ｘ７活性によって媒介される疾患、障害または医学的状態を処置するための医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物から選択される、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物：

【0084】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
各々のＲ²は、独立に、Ｈ、ハロ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか；あるいは
２つのＲ²置換基は、一緒になって

【0085】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し；
ｎは０〜３であり；
Ｘは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｙは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルから選択され；
Ｒ¹は、独立に、以下からなる群から選択され：

【0086】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^gは、独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^dは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシであり；
Ｒ^eは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^b、Ｒ^f、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^l、Ｒ^m、Ｒⁿ、Ｒ^oは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^pは、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯｔＢｕである）；あるいは
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩である。
（ｂ）少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。

【0087】

本発明のさらなる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性により媒介される疾患、障害、または医学的状態に罹患しているかまたはそれと診断された患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物：

【0088】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
各々のＲ²は、独立に、Ｈ、ハロ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか；あるいは
２つのＲ²置換基は、一緒になって

【0089】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し；
ｎは０〜３であり；
Ｘは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｙは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルから選択され；
Ｒ¹は、独立に、以下からなる群から選択され：

【0090】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^gは、独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^dは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシであり；
Ｒ^eは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^b、Ｒ^f、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^l、Ｒ^m、Ｒⁿ、Ｒ^oは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^pは、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯｔＢｕである）；あるいは
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩。

【0091】

から選択される、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法である。本発明の方法の好ましい実施形態では、疾患、障害または医学的状態は、以下から選択される：自己免疫および炎症系の疾患、例えば：関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、敗血性ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患および気道過敏症など；神経および神経免疫系の疾患、例えば神経因性疼痛の急性および慢性疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛など（オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘導性神経因性疼痛、線維筋痛症）（Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ，Ｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００８，１２（５），６４７〜６６１）、ならびにＣＮＳの神経炎症を伴う疾患および伴わない疾患、例えば気分障害（大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症）（Ｆｒｉｅｄｌｅ，ＳＡ，ｅｔ．ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１０，５，３５〜４５，Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ，Ｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００８，１２（５），６４７〜６６１）、認知、睡眠障害、多発性硬化症（Ｓｈａｒｐ，ＡＪ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２００８ Ａｕｇ ８；５：３３，Ｏｙａｎｇｕｒｅｎ−Ｄｅｓｅｚ Ｏ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ．２０１１ Ｎｏｖ；５０（５）：４６８〜７２，Ｇｒｙｇｏｒｏｗｉｃｚ，Ｔ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ．２０１０ Ｄｅｃ；５７（７）：８２３〜９）、てんかん発作（Ｅｎｇｅｌ，Ｔ，ｅｔ．ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１２ Ａｐｒ；２６（４）：１６１６〜２８，Ｋｉｍ，ＪＥ，ｅｔ．ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ．２００９ Ｎｏｖ；３１（９）：９８２〜８，Ａｖｉｇｎｏｎｅ，Ｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００８ Ｓｅｐ １０；２８（３７）：９１３３〜４４）、パーキンソン病（Ｍａｒｃｅｌｌｉｎｏ，Ｄ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．２０１０ Ｊｕｎ；１１７（６）：６８１〜７）、統合失調症、アルツハイマー病（Ｄｉａｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＪＩ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ．２０１２ Ａｕｇ；３３（８）：１８１６〜２８，Ｄｅｌａｒａｓｓｅ Ｃ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１１ Ｊａｎ ２８；２８６（４）：２５９６〜６０６，Ｓａｎｚ ＪＭ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９ Ａｐｒ １；１８２（７）：４３７８〜８５）、ハンチントン病（Ｄｉａｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｍ，ｅｔ．Ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００９ Ｊｕｎ；２３（６）：１８９３〜９０６）、自閉症、脊髄損傷および脳虚血／外傷性脳損傷（Ｃｈｕ Ｋ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１２ Ａｐｒ １８；９：６９，Ａｒｂｅｌｏａ Ｊ，ｅｔ．ａｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．２０１２ Ｍａｒ；４５（３）：９５４〜６１）。

【0092】

Ｐ２Ｘ７拮抗作用は、いくつかのストレス関連障害においても有用でありうる。その上、Ｐ２Ｘ７の介入は、心血管、代謝、胃腸および泌尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２００４ Ｊｕｌ；２４（７）：１２４０〜５，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１３ Ｊａｎ；２２８（１）：１２０〜９））、血栓症（Ｆｕｒｌａｎ−Ｆｒｅｇｕｉａ Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１１ Ｊｕｌ；１２１（７）：２９３２〜４４）、過敏性腸症状群、クローン病、虚血性心疾患、高血圧症（Ｊｉ Ｘ，ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１２ Ｏｃｔ；３０３（８）：Ｆ１２０７〜１５）、心筋梗塞、および下部尿路機能障害、例えば失禁などにおいて有用でありうる。Ｐ２Ｘ７拮抗作用は、骨格障害、つまり骨粗しょう症／大理石骨病の新規な治療方針を提示することもあり、外分泌腺の分泌機能を調節こともありうる。また、Ｐ２Ｘ７をブロックすることは、緑内障、間質性膀胱炎（Ｍａｒｔｉｎｓ ＪＰ，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２ Ｊａｎ；１６５（１）：１８３〜９６）および下部尿路症状群（Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２ Ｊａｎ；１６５（１）：１８３〜９６）、ＩＢＤ／ＩＢＳ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１ Ａｕｇ １；１８７（３）：１４６７〜７４．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｊｕｎ ２２）、睡眠、ＲＡ／ＯＡ、咳／ＣＯＰＤ／喘息、心血管疾患、ＧＮ、尿管閉塞、真性糖尿病、高血圧症、敗血症、虚血、筋委縮性側索硬化症、シャーガス病、クラミジア、神経芽細胞腫、結核、多発性嚢胞腎疾患、および片頭痛にも有益でありうることが仮定される。

【0093】

本発明のさらなる実施形態は、Ｐ２Ｘ７受容体活性により媒介される疾患、障害、または医学的状態に罹患しているかまたはそれと診断された患者を処置する方法であり、該疾患、障害、または医学的状態は：関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、敗血性ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気道過敏症；神経および神経免疫系の疾患、例えば神経因性疼痛の急性および慢性疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛（オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘導性神経因性疼痛、線維筋痛症など）；ＣＮＳの神経炎症を伴う疾患および伴わない疾患、例えば気分障害（大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症）、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、自閉症、脊髄損傷および脳虚血／外傷性脳損傷、ストレス関連障害；心血管、代謝、胃腸および泌尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸症状群、ＩＢＤ、クローン病、虚血性心疾患、虚血、高血圧症、心血管疾患、心筋梗塞、および下部尿路機能障害、例えば失禁など、下部尿路症状群、多発性嚢胞腎疾患、糸球体腎炎、（ＧＮ）；骨格障害、すなわち骨粗しょう症／大理石骨病：および緑内障、間質性膀胱炎、咳、尿管閉塞、敗血症、筋委縮性側索硬化症、シャーガス病、クラミジア、神経芽腫、結核、および片頭痛からなる群から選択される。

【0094】

本発明のさらなる実施形態は、該疾患、障害または医学的状態は治療抵抗性うつ病である、Ｐ２Ｘ７受容体活性により媒介される疾患、障害、または医学的状態に罹患しているかまたはそれと診断された患者を処置する方法である。

【0095】

本発明のさらなる実施形態、特徴および利点は、以下の詳細な説明および本発明の実践から明らかとなるであろう。

【0096】

本発明は、以下の用語集および結論づける実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態」を参照することによって、より完全に理解されるであろう。簡潔さのために、本明細書で引用される特許を含む刊行物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0097】

本明細書において、用語「含む（including）」、「含有する（containing）」および「含む（comprising）」は、本明細書においてオープンな、非限定的な意味で使用される。

【0098】

用語「アルキル」とは、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基をさす。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、記号「／」で構造的に表されてもよい）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、および、当分野の通常の技量および本明細書に示される教示に照らして、前述の例のいずれか１つと等価であるとみなされる基が挙げられる。ここで使用される用語Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルまたはＣ_1〜3アルキルは、鎖内に１〜３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基をさす。

【0099】

用語「アルコキシ」には、アルキル基と分子の残部とを連結する末端酸素とともに、鎖内に１〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基が含まれる。アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびペントキシが含まれる。ここで使用されるＣ₁〜Ｃ₃アルコキシという用語は、アルキル基と分子の残部とを連結する末端酸素とともに、鎖内に１〜３個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基をさす。Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ置換基の例としては、例えば：メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシ（isopropxy）が挙げられる。

【0100】

用語「シクロアルキル」とは、炭素環当たり３〜７個の環原子を有する飽和炭素環をさす。シクロアルキル基の実例としては、以下のエンティティが、正しく結合した部分の形で挙げられる：

【0101】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0102】

ここで使用される用語「Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル」とは、３〜７個の環原子を有する飽和炭素環をさす。ここで使用される用語「Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキル」とは、３〜４個の環原子を有する飽和炭素環をさす。

【0103】

「ヘテロシクロアルキルとは、環構造当たり４〜６個の、炭素原子から選択される環原子と、窒素および酸素から選択される１個のヘテロ原子とを有する、飽和単環式環構造をさす。正しく結合した部分の形の、実例となるエンティティとしては以下が挙げられる：

【0104】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0105】

用語「アリール」とは、環当たり６個の原子を有する、単環式、芳香族炭素環（環原子が全て炭素である環構造）をさす。（アリール基の炭素原子は、ｓｐ²混成型である。）

【0106】

用語「フェニル」は、以下の部分を表す：

【0107】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0108】

用語「ヘテロアリール」とは、複素環当たり３〜９個の環原子を有する単環式もしくは縮合二環式複素環（炭素原子から選択される環原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を有する環構造）をさす。ヘテロアリール基の実例には、正しく結合した部分の形の、以下のエンティティが含まれる：

【0109】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0110】

上に列挙または図示したヘテロアリール、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクロアルキル基の種は網羅的でなく、これらの定義された用語の範囲内のさらなる種も選択されてよいことを当業者は理解するであろう。

【0111】

用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。

【0112】

用語「ペルハロアルキル」とは、所望により水素をハロゲンで置き換えている、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基をさす。ペルハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ₃）、ジフルオロメチル（ＣＦ₂Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ₂Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ₂ＣＦ₃）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ₃）、トリフルオロエチル（ＣＨ₂ＣＦ₃）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（−ＣＦ（ＣＦ₃）₂）、および、当分野の通常の技量および本明細書に示される教示を考慮して、前述の例のいずれか１つと等価であるとみなされる基が挙げられる。

【0113】

用語「ペルハロアルコキシ」とは、所望により水素をハロゲンで置き換えている、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基をさす。ペルハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ₃）、ジフルオロメトキシ（ＯＣＦ₂Ｈ）、モノフルオロメトキシ（ＯＣＨ₂Ｆ）、ペンタフルオロエトキシ（ＯＣＦ₂ＣＦ₃）、テトラフルオロエトキシ（ＯＣＨＦＣＦ₃）、モノフルオロエトキシ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ）、トリフルオロエトキシ（ＯＣＨ₂ＣＦ₃）、テトラフルオロトリフルオロメチルエトキシ（−ＯＣＦ（ＣＦ₃）₂）、および、当分野の通常の技量および本明細書に示される教示を考慮して、前述の例のいずれか１つと等価であるとみなされる基が挙げられる。

【0114】

用語「置換されている」は、特定の基または部分が１またはそれ以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換の」は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。用語「場合により置換されていてもよい」は、特定の基が非置換であるか、または１個以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換された」を構造系の説明で用いる場合、その置換は、その系上の結合価の許容するどの位置でも起こることが意図される。指定された部分または基が、場合により置換されているかまたは任意の指定された置換基で置換されていると明確に記されていない場合には、そのような部分または基は、非置換であるものと理解される。

【0115】

用語「パラ」、「メタ」および「オルト」は、当分野で理解される意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」（ｏ）位で、両方の「メタ」（ｍ）位で、かつ、結合点に向かい合う１つの「パラ」（ｐ）位で置換基を有する。フェニル環上の置換基の位置をさらに明らかにするために、下に図示されるように、２つの異なるオルト位をオルトおよびオルト’と指定し、２つの異なるメタ位をメタおよびメタ’と指定する。

【0116】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0117】

より簡潔な説明を提供するため、本明細書に記載される一部の量的表現は「約」という用語で修飾されない。用語「約」が明示的に使用されているか否かに関わらず、本明細書に記載されるあらゆる量は、実際の与えられた値をさすことと、そのような与えられた値の実験条件および／または測定条件に起因する同値および近似値を含む、当分野の通常の技量に基づいて合理的に推測されるそのような与えられた値の近似値をさすことも意味することが理解される。収率が百分率として記載される場合はいつも、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることのでき得る同じエンティティの最大量に対する、その収率を得るエンティティの質量をさす。別に指定されない限り、百分率として与えられる濃度は、質量比をさす。

【0118】

用語「緩衝された」溶液または「緩衝」液は、本明細書では、本明細書においてその標準的な意味に従って同義的に使用される。緩衝された溶液は、媒質のｐＨを制御するために使用され、その選択、使用および機能は、当業者に公知である。例えば、とりわけ、緩衝液と、緩衝剤成分の濃度がどれだけ緩衝液のｐＨに関連しているかを説明している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５^th ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝された溶液は、溶液のｐＨを約７．５で維持するために、ＭｇＳＯ₄およびＮａＨＣＯ₃を１０：１の重量比で溶液に添加することにより得られる。

【0119】

本明細書に示される式はいずれも、構造式によって表される構造を有する化合物、ならびに特定の変形または形態を表すことが意図される。特に、本明細書中に示される任意の式をもつ化合物は、不斉中心を有することがあり、そのため、異なる鏡像異性形態で存在することがある。一般式の化合物の全ての光学異性体、およびその混合物が、該式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書に記載されるいずれの式も、そのラセミ体、１以上の鏡像異性形態、１以上のジアステレオ異性形態、１以上のアトロプ異性形態、およびその混合物を表すことが意図される。さらに、特定の構造は、幾何異性体（すなわちシスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプ異性体として存在してよい。

【0120】

また、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序あるいは空間でのそれらの原子の配置において異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解される。空間でのそれらの原子の配置の異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。

【0121】

互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像は、「鏡像異性体」と呼ばれる。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、それは４つの異なる基に結合され、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ順位側により記載されるか、または分子が偏光面を回転する様式によって右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、またはそれらの混合物として存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【0122】

「互変異性体」とは、特定の化合物構造の相互転換可能な形態であり、水素原子および電子の置換の点が異なる化合物をさす。従って、２つの構造は、π電子および原子（通常Ｈ）の動きによって平衡状態でありうる。例えば、エノールおよびケトンは、それらが酸かまたは塩基による処理によって急速に相互変換されるので互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ型およびニトロ型であり、それらは酸かまたは塩基による処理によって同様に形成される。

【0123】

互変異性型は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物活性の達成に関連しうる。

【0124】

本発明の化合物は、「回転異性体」、つまり、異なる配座に至る回転が邪魔される場合に生じ、１つの配座異性体から別の配座異性体へ変換するために克服されるべき回転エネルギー障壁をもたらす配座異性体としても存在しうる。

【0125】

本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を有してよい；そのため、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体またはそれらの混合物として生成されることができる。

【0126】

別に指定されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体とその混合物（ラセミ混合物または別の混合物）の両方を含むことを意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野で周知である。

【0127】

特定の例は、絶対的な鏡像異性体として表されるが、未知の構成のエナンチオピュアな材料を示すことを目的とする化学構造を含有する。これらの例では、（Ｒ^*）または（Ｓ^*）は、対応する立体中心の絶対立体化学が不明であることを示す名前に使用される。従って、（Ｒ^*）と名付けられる化合物は、（Ｒ）かまたは（Ｓ）の絶対配置をもつエナンチオピュアな化合物をさす。絶対立体化学が確認された場合には、構造は、（Ｒ）および（Ｓ）を用いて名付けられる。

【0128】

記号

【0129】

【化34】

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は、本明細書中で示される化学構造において同じ空間配置を意味するとして使用される。同様に、記号

【0130】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

は、本明細書中で示される化学構造において同じ空間配置を意味するとして使用される。

【0131】

その上、本明細書中に示されるあらゆる式は、そのような化合物の水和物、溶媒和物、および多形体、ならびにそれらの混合物を、たとえそのような形態が明示的に列挙されなくても、さすことを意図する。式（Ｉ）の特定の化合物または式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩は、溶媒和物として入手されてよい。溶媒和物には、溶液中で、または固体もしくは結晶形態として、１以上の溶媒と本発明の化合物との相互作用または錯化から形成されるものが含まれる。一部の実施形態では、溶媒は水であり、その場合、溶媒和物は水和物である。さらに、式（Ｉ）の化合物の特定の結晶形態または式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩は、共結晶として得られてよい。本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形態で得られた。その他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は本質的に立方体であった。その他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩は結晶形態で得られた。さらにその他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、いくつかの多型体の１つとして、結晶形態の混合物として、多型体として、または非晶形として得られた。その他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中で、１以上の結晶形態および／または多形体の間で変換される。

【0132】

本明細書において化合物への言及は、以下のいずれか１つへの言及がその代わりとなる：（ａ）そのような化合物の実際に記載される形態、および（ｂ）その化合物が命名される際に存在すると考えられる媒体中でのそのような化合物のいずれかの形態。例えば、本明細書においてＲ−ＣＯＯＨなどの化合物を言及することは、例えば、Ｒ−ＣＯＯＨ_(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ_(sol)、およびＲ−ＣＯＯ^-_(sol)のいずれか１つを言及することを含む。この例では、Ｒ−ＣＯＯＨ_(s)は、例えば錠剤またはいくつかのその他の固体医薬組成物または調製物中に存在するような固体の化合物をさし；Ｒ−ＣＯＯＨ_(sol)は、溶媒中の非解離型の化合物をさし；Ｒ−ＣＯＯ^-_(sol)は、そのような解離型がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、または考えられる媒体中での解離によってＲ−ＣＯＯ^-を生じる任意のその他のエンティティに由来するかにかかわらず、溶媒中の解離型の化合物、例えば水性環境中の解離型の化合物などをさす。別の例では、「エンティティを式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物に接触させる」などの表現は、そのような接触が起こる媒体に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの形態にそのようなエンティティを接触させることをさす。さらに別の例では「エンティティを式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）そのような反応の起こる媒体に存在するそのようなエンティティの化学的に関連する形態の、そのようなエンティティを、（ｂ）そのような反応の起こる媒体に存在する化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に関連する形態と反応させることをさす。この点について、そのようなエンティティが例えば水性環境に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨがそのような同じ媒体中に存在し、そのため該エンティティがそのようなＲ−ＣＯＯＨ_(aq)および／またはＲ−ＣＯＯ−_(aq)（ここで、下付文字「（ａｑ）」は、化学および生化学におけるその従来の意味に従って「水性」を表す）、などの種と接触することが理解される。これらの命名例でカルボン酸官能基が選択されている；しかし、この選択は限定として意図されるものではなく、単なる例示である。その他の官能基に関して類似の例を示すことができることも理解され、それには、限定されるものではないが、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミンに存在するものなど、および化合物を含有する媒体中で既知様式に従って相互作用または変換する任意のその他の基が含まれる。そのような相互作用および変換としては、限定されるものではないが、解離、会合、互変異性、可溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、および脱プロトン化が挙げられる。所与媒体中でのこれらの相互作用および変換は当業者に公知であるので、この点に関してさらなる例は本明細書において提供されない。

【0133】

別の例では、たとえその双性イオン形態で明示的に名付けられていなくとも、双性イオンを形成することが公知の化合物を参照することにより、双性イオン化合物が本明細書に包含される。双性イオン、およびそれらの同義語の双性イオン化合物などの用語は、周知であり、定義済みの学名の標準セットの一部である、標準的なＩＵＰＡＣ推奨名である。この点に関して、双性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）分子物質辞書によって名称識別番号ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。一般に周知のように、双性イオンまたは双性イオン化合物は、反対の符号をもつ形式的な単位電荷を有する中性の化合物である。これらの化合物は「分子内塩」という用語で呼ばれる場合もある。その他の文献はこれらの化合物を「双極性イオン」と呼ぶが、この用語はさらに他の文献では誤称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸であるグリシン）は、式Ｈ₂ＮＣＨ₂ＣＯＯＨを有し、一部の媒体（この例では中性媒体）中で双性イオンの形態、⁺Ｈ₃ＮＣＨ₂ＣＯＯ^-で存在する。双性イオン、双性イオン化合物、内塩および双極性イオンは、これらの用語の既知の十分に確立された意味において、いずれの例も当業者にそう認識されるように本発明の範囲内にある。当業者に認識されるであろうすべての実施形態名付ける必要はないので、本発明の化合物に関連する双性イオン化合物の構造を本明細書に明示的に記載はしない。しかし、それらは本発明の実施形態の一部である。所与化合物の様々な形態を導く所与媒質中での相互作用および変換はすべての当業者に公知であるので、この点についてさらなる例は本明細書に記載されない。

【0134】

また、本明細書に示されるいずれの式も、化合物の非標識形態だけでなく同位体標識形態も表すことが意図される。同位体標識化合物は、１以上の原子が、選択された原子量または質量数を有する原子に置き換えられている点を除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、³⁶Ｃｌ、¹²⁵Ｉ、が挙げられる。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは¹⁴Ｃによる）、反応速度研究（例えば²Ｈまたは³Ｈによる）、検出もしくは造影技術［例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］（薬物または基質組織分布検定を含む）または患者の放射線治療において有用である。特に、¹⁸Ｆまたは¹¹Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に好ましいであろう。さらに、重水素（すなわち、²Ｈ）などの重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば生体内半減期の増加または必要用量の低下をもたらす可能性がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、通常、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、下に記載されるスキームまたは実施例に開示される手順および調製法を実行することによって調製することができる。

【0135】

本明細書に記載される式を言及する場合、指定された変数に対する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他所で出現する該変数に対する同じ種の選択を規定するものではない。言い換えれば、変数が２回以上出現する場合、指定されるリストからの種の選択は、特に明記されない限り、該式の他所の同じ変数に対する種の選択と無関係である。

【0136】

割り当ておよび用語に関する前述の解釈的考察によれば、本明細書においてあるセットに対する明確な言及は、化学的に意味があり、別に指定されない限り、そのようなセットの実施形態への独立した言及、および、明確に言及される該セットのサブセットの可能な実施形態の各々および全てへの言及を意味することが理解される。

【0137】

本発明には、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、好ましくは上記の化合物および本明細書に例示される具体的な化合物の塩、ならびにそのような塩を用いる処置の方法も含まれる。

【0138】

製薬上許容されるとは、連邦もしくは州政府の規制当局または米国以外の国の対応する機関によって認可されたかまたは承認可能であるか、あるいは、動物に、より特にヒトに使用されるために米国薬局方または一般に認められる薬局方にリストされていることを意味する。

【0139】

「製薬上許容される塩」は、無毒であるか、生物学的に容認できるか、あるいは患者への投与に生物学的に適している式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸または塩基の塩を意味することを意図する。それは親化合物の望ましい薬理活性を有するべきである。一般に、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５〜７２，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９，およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。製薬上許容される塩の例は、薬理効果があり、過度の毒性、刺激作用、またはアレルギー応答を起こすことなく患者の組織との接触に適しているものである。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、または両方の種類の官能基を有してよく、したがっていくつかの無機もしくは有機塩基、ならびに無機酸および有機酸と反応して、製薬上許容される塩を形成する。

【0140】

製薬上許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。

【0141】

式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合、所望の製薬上許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適した方法、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、および同類のものなどで、あるいは有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸、または酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸またはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、または桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など、本明細書中に例として記載されるものなどの酸の任意の相溶性混合物、ならびにこの技術の通常の技量を考慮して等価物または許容される代替物と考えられる任意のその他の酸およびその混合物での遊離塩基の処理によって調製されてよい。

【0142】

式（Ｉ）の化合物が酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸などである場合、所望の製薬上許容される塩は、任意の適した方法、例えば、無機もしくは有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書中に例として記載されるものなどの塩基の任意の相溶性混合物、ならびにこの技術の通常の技量を考慮して等価物または許容される代替物と考えられる任意のその他の塩基および混合物での遊離塩基の処理によって調製されてよい。適した塩の実例としては、アミノ酸、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、リジン、コリン、グリシンおよびアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、炭酸水素塩、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに環状アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどに由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。

【0143】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるプロドラッグ、およびそのような製薬上許容されるプロドラッグを用いる処置にも関する。用語「プロドラッグ」は、患者への投与の後に、可溶媒分解または酵素切断なおの化学的または生理学的プロセスによるか、または生理的条件下で（例えば、生理学的ｐＨとなったプロドラッグは式（Ｉ）の化合物に変換される）生体内で化合物を生じる、指定化合物の前駆体を意味する。「製薬上許容されるプロドラッグ」は、無毒であり、生物学的に容認でき、その他の点では患者への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための実例となる手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

【0144】

例となるプロドラッグとしては、式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基とのアミドもしくはエステル結合を介した共有結合的に連結した、アミノ酸残基、または２以上の（例、２、３または４）アミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、天然に存在する２０のアミノ酸（一般に３文字の記号で表される）、ならびに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。

【0145】

さらなる種類のプロドラッグは、例として、式（Ｉ）の構造の遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することにより生成することができる。アミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ_1〜6アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ_1〜6アルキル）アミンから誘導されたものが挙げられる。第二級アミンには、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例としては、アンモニア、Ｃ_1〜3アルキル第一級アミン、およびジ（Ｃ_1〜2アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。本発明のエステルの例としては、Ｃ_1〜7アルキル、Ｃ_5〜7シクロアルキル、フェニル、およびフェニル（Ｃ_1〜6アルキル）エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。また、プロドラッグは、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５〜１３０に概説される手順などに従って、ヘミスクシネート、燐酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて遊離ヒドロキシ基を誘導体化することによって、調製されてもよい。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを生成することができる。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル、および硫酸エステルもプロドラッグを提供することができる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（ここで、該アシル基は、所望により１以上のエーテル、アミン、またはカルボン酸官能基で置換されている、アルキルエステルであってよく、または該アシル基は上記のようにアミノ酸エステルである）も、プロドラッグを生じるために有用である。この種類のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１），１０〜１８に記載されるように調製されてよい。遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化させることもできる。これらのプロドラッグ部分は全て、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含む基を組み込むことができる。

【0146】

本発明はまた、本発明の方法で使用することもできる、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物に関する。「薬学的に活性な代謝産物」とは、式（Ｉ）の化合物またはその塩の体内での代謝の薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当技術分野で公知であるか利用可能な日常的技法を用いて決定されてよい。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５〜７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０〜２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４〜３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；およびＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。

【0147】

本発明の式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬上許容される塩、製薬上許容されるプロドラッグ、および薬学的に活性な代謝産物は、本発明の方法において、Ｐ２Ｘ７受容体のモジュレーターとして有用である。そのようなモジュレーターとして、化合物はアンタゴニスト、アゴニスト、またはインバースアゴニストの働きをすることができる。用語「モジュレーター」には、阻害剤と活性剤の両方の意味が含まれ、ここで「阻害剤」とは、Ｐ２Ｘ７受容体発現または活性を低下させる、妨げる、不活性化する、脱感作する、またはダウンレギュレートする化合物をさし、「活性剤」は、Ｐ２Ｘ７受容体発現または活性を活性化する、促進する、感作する、またはアップレギュレートする化合物である。

【0148】

用語「処置する」、「処置」または「処置すること」は、本明細書において、Ｐ２Ｘ７受容体活性の調節を通じて治療上または予防上の利益をもたらす目的で、本発明の活性のある薬剤または組成物の患者への投与をさすことを意図する。処置には、Ｐ２Ｘ７受容体活性の調節に媒介される疾患、障害、または状態、あるいはそのような疾患、障害または状態１以上の症状を逆転させる、寛解させる、緩和する、その進行を抑制する、その重症度を和らげる、または予防することが含まれる。用語「患者」とは、そのような処置を必要とする哺乳類患者、例えばヒトなどをさす。

【0149】

したがって、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体活性に媒介される疾患、障害、または状態、例えば：関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、敗血性ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気道過敏症；神経および神経免疫系の疾患、例えば神経因性疼痛の急性および慢性疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛（オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘導性神経因性疼痛、線維筋痛症）など；ＣＮＳの神経炎症を伴う疾患および伴わない疾患、例えば気分障害（大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症）、認知、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、自閉症、脊髄損傷および脳虚血／外傷性脳損傷、ストレス関連障害など；心血管、代謝、胃腸および泌尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸症状群、ＩＢＤ、クローン病、虚血性心疾患、虚血、高血圧症、心血管疾患、心筋梗塞、および下部尿路機能障害、例えば失禁など、下部尿路症状群、多発性嚢胞腎疾患、糸球体腎炎、（ＧＮ）；骨格障害、すなわち骨粗しょう症／大理石骨病：および緑内障、間質性膀胱炎、咳、尿管閉塞、敗血症、筋委縮性側索硬化症、シャーガス病、クラミジア、神経芽腫、結核、および片頭痛と診断されたかまたはそれに罹患している患者を処置するための、本明細書に記載される化合物を用いる方法に関する。

【0150】

本発明による処置方法では、治療上有効な量の本発明による医薬品が、そのような疾患、障害、または状態に罹患しているかそれと診断された患者に投与される。「有効量」または「治療上有効な量」とは、指定された疾患、障害、または状態に対してそのような処置を必要とする患者において、望ましい治療上または予防上の利益を一般にもたらすために十分な量または用量を意味する。本発明の化合物の治療有効量もしくは用量は、日常的な方法、例えばモデリング、用量漸増調査または臨床試験などによって、さらに日常的要素、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、または状態の重症度および経過、患者の以前のおよび継続中の治療法、患者の健康状態および薬物への応答、ならびに治療にあたる医師の判断などを考慮することによって、確認することができる。用量の例は、単一または分割投薬単位で（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約２００ｍｇの化合物、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトに関して、適した投与量の実例となる範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日、または約０．２〜約２．５ｇ／日である。

【0151】

患者の疾患、障害、または状態が改善したならば、用量を予防的処置または維持処置に適した量に調整してもよい。例えば、投薬量または投与頻度、または両方を、症状に応じて、望ましい治療または予防効果が維持されるレベルまで減らしてよい。もちろん、症状が適切なレベルまで軽減されたら、処置を止めてよい。しかし、症状がいくらか再発する際には、患者には長期的に断続的な処置が必要である。

【0152】

その上、本発明の活性薬剤は、上記状態の処置において、さらなる有効成分と組み合わせて使用することができる。さらなる有効成分は、表１の化合物の活性薬剤と別々に同時投与されてもよいし、そのような薬剤とともに本発明による医薬組成物に含められてもよい。例となる実施形態では、さらなる有効成分は、公知であるかまたはＰ２Ｘ７活性に媒介される状態、障害、または疾患の処置に治療効果があることが見出されたもの、例えば別のＰ２Ｘ７モジュレーターなど、あるいは、特定の状態、障害、または疾患に関連する別の標的に対して活性のある化合物である。この組合せは、有効性を増加させる（例えば、本発明による活性薬剤の効力または有効性を高める化合物を組合せに含めることによる）、１以上の副作用を低下させる、または本発明による活性薬剤の必要用量を減少させるのに役立ちうる。

【0153】

本発明の活性薬剤は、本発明の医薬組成物を処方するために、単独で、または１以上のさらなる有効成分と組み合わせて使用される。本発明の医薬組成物は：（ａ）治療上有効な量の、少なくとも１つの本発明による活性薬剤；および（ｂ）製薬上許容される賦形剤を含む。

【0154】

「製薬上許容される賦形剤」とは、薬理学的組成物に添加されるか、あるいは薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体、または希釈剤として使用され、かつ該薬剤と相溶性のある、無毒で、生物学的に容認でき、その他の点では患者への投与に生物学的に適している物質、例えば不活性物質などをさす。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0155】

活性薬剤の１以上の投薬単位を含有する医薬組成物の送達形態は、適した医薬品賦形剤、および当業者に公知であるか利用可能になる配合技法を使用して調製することができる。組成物は、本発明の方法において、適した送達経路、例えば、経口、非経口、直腸、局所、または眼経路によって、あるいは吸入によって、投与されてよい。

【0156】

調製物は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、糖衣錠、粉末、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉末、液状製剤、または坐剤の形態であってよい。好ましくは、組成物は、静脈内注入、局所投与、または経口投与用に処方される。

【0157】

経口投与には、本発明の化合物は、錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは溶液、乳濁液、または懸濁液として提供されることができる。経口組成物を調製するためには、化合物は、例えば、一日約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または一日約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、または一日約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量が得られるように処方されてよい。例えば、１日約５ｍｇ〜５ｇの１日投与量は、１日に１回、２回、３回、または４回の投与によって達成されてよい。

【0158】

経口錠剤には、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの製薬上許容される賦形剤と混合された本発明による化合物が含まれてよい。適した不活性増量剤としては、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、および同類のものが挙げられる。例となる液状経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水、および同類のものが挙げられる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微晶質セルロース、およびアルギン酸が、適した崩壊剤である。結合剤には、デンプンおよびゼラチンが含まれうる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。必要に応じて、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料で錠剤をコーティングして消化管での吸収を遅らせてもよいし、腸溶コーティングでコーティングしてもよい。

【0159】

経口投与用のカプセルには、硬質および軟質ゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するためには、本発明の化合物を固体、半固体、または液体の希釈剤と混合すればよい。軟質ゼラチンカプセル剤は、本発明の化合物を水、ピーナッツ油またはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合することによって調製されてよい。

【0160】

経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳濁液またはシロップ剤の形態であってもよいし、凍結乾燥されているか、あるいは使用前に水またはその他の適したビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提示されてもよい。そのような液体組成物は、所望により：製薬上許容される賦形剤、例えば沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび同類のもの）など；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油または分別ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；ならびに、必要に応じて、香味料または着色剤を含んでよい。

【0161】

本発明の活性薬剤は、非経口経路で投与されてもよい。例えば、組成物は、直腸投与用に坐剤として処方されてよい。静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、または皮下経路を含む非経口使用には、本発明の化合物は、適切なｐＨおよび等張性に緩衝された滅菌水溶液または懸濁液中に、または非経口的に許容できる油中に提供されてよい。適した水性ビヒクルとしては、リンゲル液および等張食塩水が挙げられる。そのような形態は、単位容量形態、例えばアンプルまたは使い捨て注射装置など、複数用量形態、例えば適切な用量を取り出すことのできるバイアルなど、あるいは、固体形態、または注射製剤を調製するために使用することのできる前濃縮物に提示される。実例となる注入用量は、数分〜数日の範囲の期間にわたって製薬担体と混合された約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲の化合物であってよい。

【0162】

局所投与には、化合物は、ビヒクルに対して約０．１％〜約１０％の薬物の濃度で製薬担体と混合されてよい。本発明の化合物の別の投与様式は、経皮送達をもたらすためにパッチ製剤を利用してよい。

【0163】

あるいは、本発明の化合物は、本発明の方法において、例えば、適した担体も含有するスプレー製剤中で、経鼻もしくは経口経路を介する吸入によって投与されてよい。

【0164】

次に、本発明の方法において有用な例となる化合物を、下記のその一般的な調製法の実例となる合成スキームおよび後に続く具体例を参照することにより記載する。本明細書中の様々な化合物を得るために、最終的に望ましい置換基が目的生成物を得るために適宜保護されてまたは保護されずに反応スキームを通して保有されるように、出発物質を適切に選択することができることを当業者は理解するであろう。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保有され、望ましい置換基に適宜置き換えられることのできる適した基を用いることが必要であるかまたは望ましい場合がある。別に指定されない限り、変数は、式（Ｉ）に関して上に定義される通りである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度との間で実施されてよい。反応は、従来の加熱またはマイクロ波加熱を用いて加熱されてよい。また、反応は、溶媒の正常な還流温度を超える密閉容器中で実行されてもよい。

【0165】

本明細書で使用される略語および頭字語は以下の通りである。

【0166】

【表3】

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【0167】

【化36】

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【0168】

基ＰＧは保護基を表す。当業者は、望ましい反応に適合性のある適切な保護基を選択する。保護基は、その後の都合のよい段階で、当分野で公知の方法を用いて除去されてよい。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保有され、望ましい置換基に適宜置き換えられることのできる適した基を用いることが必要である場合がある。そのような化合物、前駆体、またはプロドラッグも本発明の範囲内である。好ましい保護基の例としては、カルバメート、ベンジルおよび置換ベンジル基が挙げられる。特に好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、α−クロロエトキシカルボニル、ベンジル、４−ニトロベンジルおよびジフェニルメチルである。

【0169】

化合物Ｉは、ＤＣＭ中、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートによる処理によって化合物ＩＩに変換される。次に、化合物ＩＩは、約１３０℃の温度で約１６時間１−ブタノールなどの溶媒中、ヒドラジドＶＩによる加熱によってビシクロ（bicycle）ＩＩＩに変換される。１：１ ＣＨＣｌ₃：ＡＣＮなどの溶媒中、ビシクロＩＩＩの酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物および水中メタ過ヨウ素酸ナトリウムでの酸化により、化合物ＩＶが得られる。保護基を除去した後、化合物ＩＶは、次に、ＤＭＦなどの溶媒中、化合物ＶＩＩ（Ｑは、臭素または塩素などの脱離基であり、Ｘは、ＨまたはＣＨ₃である）およびＣｓ₂ＣＯ₃などの塩基で処理することにより化合物Ｖに変換される。Ｒ²がＮＯ₂である化合物Ｖは、アセトンおよび水などの溶媒中、亜鉛粉末でアリールニトロ化合物を処理することによって、Ｒ²がＮＨ₂である化合物Ｖに還元される。市販されていないヒドラジドＲ¹−ＮＨ₂ＮＨ₂は、一般に、ＥｔＯＨ中、ヒドラジン一水和物を適切に活性化させたカルボン酸（Ｒ¹−ＣＯ₂Ｈ）またはカルボン酸エステル（Ｒ¹−ＣＯ₂アルキル）に添加することにより調製した。カルボン酸（Ｒ¹−ＣＯ₂Ｈ）は、標準的な加水分解条件、例えばＭｅＯＨ中濃ＨＣｌ、還流で約２時間などを用いて対応するニトリル（Ｒ¹−ＣＮ）から調製される。

【0170】

【化37】

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【0171】

ブロミドＶＩＩＩは、化合物ＩＩＩの化合物ＩＶへの変換のためのスキームＩに記載されるように、ＲｕＯ₂およびＮａＩＯ₄での酸化によって化合物ＩＸに変換される。保護基を除去した後、化合物ＩＶの化合物Ｖへの変換のために記載される条件を用いて、化合物ＩＸは、化合物ＶＩＩでの処理によって化合物Ｘに変換される。次に、化合物Ｘは、約１００℃に加熱しながら適切なボロン酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）₂、Ｐｄ（Ｐｈ₃）₄、およびジオキサンなどの溶媒中１Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃で処理されることによって、化合物Ｖに変換される。

【0172】

【化38】

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【0173】

アミンＸＩＩおよびアルデヒドＶＩＩ（Ｑは、ＣＯであり、Ｘは、Ｈである）による還元的アミノ化は、ＤＣＥまたはＤＣＭなどの溶媒中、Ｎａ（ＯＡｃ）₃ＢＨなどの還元剤を用いて達成されて、化合物ＸＩＩＩをもたらす。この化合物を、ＴＥＡを加えたＤＣＭ中、クロロオキソ酢酸メチルで処理することにより、化合物ＸＩＶが得られる。次に、化合物ＸＩＶは、最初に保護基を除去し、それに続いてＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基で処理することによって化合物ＸＶに変換される。化合物Ｉの化合物ＩＩへの変換のためのスキームＩに記載されるようにローソン試薬で処理すると、ジオンＸＶが化合物ＸＶＩに変換される。化合物ＸＶＩは、化合物ＩＩの化合物ＩＩＩへの変換でスキームＩに記載されるように、適切なヒドラジドで処理することによって化合物Ｖに変換される。あるいは、化合物ＸＶは、ＤＣＭ中、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートで処理した場合に化合物ＸＶＩＩに変換される。次に、化合物Ｖは、１−ブタノールなどの溶媒中、約１３０℃の温度で約１６時間、化合物ＸＶＩＩを適切なヒドラジドで処理することによって得られる。

【0174】

【化39】

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【0175】

アルコールＸＶＩＩＩは、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を加えたＤＣＭ、ＤＣＥまたはエーテルなどの溶媒中、アルコールＸＶＩＩＩを塩化メシルで最初に処理することによってアミンＸＸに変換される。次に、得られるメシレートは、約１８時間、約７０℃に加熱しながら、ＤＭＦ中、ＮａＮ₃で処理することによって対応するアジド（図示せず）に変換される。次に、このアジドは、Ｅｔ（ＯＡｃ）またはＥｔＯＨなどの溶媒中、水素ガス、１０％ Ｐｄ／Ｃなどの金属触媒の接触水素化条件を用いてアミンＸＸに還元される。化合物ＸＸは、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基中、クロロオキソ酢酸メチルで処理することによって化合物ＸＸＩに変換される。次に、化合物ＸＶは、最初に保護基を除去し、ＤＣＥまたはＤＣＭなどの溶媒中、Ｎａ（ＯＡｃ）₃ＢＨなどの還元剤を用いて、アルデヒドＶＩＩ（Ｑは、ＣＯであり、Ｘは、Ｈである）で得られるアミン（図示せず）を還元的アミノ化することによって化合物ＸＸＩから調製される。化合物ＸＸは、ＤＣＭなどの溶媒およびＴＥＡなどの塩基中、クロロ塩化アセチルで処理することによって化合物ＸＩＸに変換される。次に、化合物Ｉは、最初に保護基を除去し、ＴＨＦなどの溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基で処理することによって化合物ＸＩＸから調製される。

【0176】

【化40】

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【0177】

ブロミドＸＸＩＩは、ＥｔＯＨなどの溶媒中、³Ｈ₂雰囲気下で、ＤＩＰＥＡなどの塩基、リンドラー触媒などの金属触媒でＸＸＩＩを処理することによってトリチウム化化合物ＸＸＩＩＩに変換される。

【実施例】

【0178】

化学：
下の実施例に記載される化合物および対応する分析データを得る際に、特に明記されない限り、以下の実験および分析プロトコールに従った。

【0179】

特に記載されない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気によって撹拌した。溶液を「乾燥」させた場合、それらは通常Ｎａ₂ＳＯ₄またはＭｇＳＯ₄などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、および抽出物を「濃縮」した場合、それらは一般に減圧下のロータリーエバポレーターで濃縮した。マイクロ波放射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ計測器で実行した。

【0180】

順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、指定された溶媒で溶離する、予め包装されたカートリッジを用いて、シリカゲル（ＳｉＯ₂）で実施した。

【0181】

分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、特に明記しない限り、Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ₁₈（５μｍ、３０×１００ｍｍ、または５０×１５０ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、１０〜９９％アセトニトリル／水（２０ｍＭ ＮＨ₄ＯＨ）の勾配で１２〜１８分にわたって、３０または８０ｍＬ／分の流量で実施した。

【0182】

分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、ＪＡＳＣＯ分取ＳＦＣシステムか、Ｂｅｒｇｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製ＡＰＳ １０１０システムか、またはＳＦＣ−ＰＩＣＬＡＢ−ＰＲＥＰ ２００（ＰＩＣ ＳＯＬＵＴＩＯＮ、Ａｖｉｇｎｏｎ、フランス）で実施した。分離は、１０〜１５ｋＰａの間（１００〜１５０ｂａｒ）で、４０〜６０ｍＬ／分の範囲の流量で実施した。使用したカラムは３５〜４０℃に加熱した。

【0183】

質量スペクトル（ＭＳ）は、特に明記しない限り、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）をポジティブモードで用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤで得た。計算した（ｃａｌｃｄ．）質量は、正確な質量に一致する。

【0184】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計で得た。下の¹Ｈ ＮＭＲデータの形式は：テトラメチルシラン基準の低磁場化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分）である。

【0185】

化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）またはＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，カナダ）を用いて生成した。

【0186】

中間体１．３−（ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0187】

【化41】

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【0188】

段階Ａ．３−エトキシ−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で中和した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合した有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。

【0189】

段階Ｂ．３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
３−エトキシ−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３０ｍＬ）中溶液に、ピラジン−２−カルボヒドラジド（６８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２；ＤＣＭ中２．５％ ＭｅＯＨ）、目的生成物を白色の固体として得た（７００ｍｇ、２段階で５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₆Ｏ₂の質量計算値、３０２．２；ｍ／ｚ測定値、３０３．２［ｍ＋Ｈ］⁺。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ９．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９−８．５４（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．６３−４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。

【0190】

段階Ｃ．３−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を濃縮し、得られる固体をクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ₂；ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ）、目的生成物を白色の固体として得た（３．７ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₆の質量計算値、２０２．１；ｍ／ｚ測定値、２０３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ ９．３５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0191】

段階Ｄ．３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル。
３−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌し、氷冷ブライン（１５０ｍＬ）に注入した。沈殿物を濾過し、水およびエーテルで連続的に洗浄して、目的生成物を白色の固体として得た（１．５ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₂Ｓｉの質量計算値、３４６．２；ｍ／ｚ測定値、３４７．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２−８．４８（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．６０−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．０７−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．０１−−０．０４（ｍ，９Ｈ）。

【0192】

段階Ｅ．８−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル。
２−（トリメチルシリル）エチル３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１：１ ＣＨＣｌ₃：ＭｅＣＮ（３．８ｍＬ）中の激しく撹拌した溶液に、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（９．８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（５０４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の水（４．７ｍＬ）中溶液を添加した。４時間後、反応混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ₃（×３）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して緑色の油状物質を得た。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ−１０％ ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を白色の固体として得た（６６３ｍｇ、６３％）。

【0193】

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₃Ｓｉの質量計算値、３６０．１；ｍ／ｚ測定値、３６１．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８−４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．４７−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．３３−４．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．０４−（−０．０２）（ｍ，９Ｈ）。

【0194】

段階Ｆ．３−（ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。
２−（トリメチルシリル）エチル８−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５．７ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、超音波処理し、濾過して目的生成物を白色の固体として得た（１．２ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₉Ｈ₈Ｎ₆Ｏの質量計算値、２１６．１；ｍ／ｚ測定値、２１７．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、４．７３−４．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ，２Ｈ）。

【0195】

中間体２．３−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0196】

【化42】

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【0197】

中間体２は、中間体１に類似の方法で、段階Ｂでピコリノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₉Ｎ₅Ｏの質量計算値、２１５．１；ｍ／ｚ測定値、２１６．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２−４．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）。

【0198】

中間体３．（±）−６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0199】

【化43】

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【0200】

中間体３は、中間体１に類似の方法で、段階Ａで２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチルを３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて作成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₆Ｏの質量計算値、２３０．１；ｍ／ｚ測定値、２３１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0201】

中間体４．（６Ｓ）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メチルピペラジン−２，３−ジオン。

【0202】

【化44】

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【0203】

段階Ａ．（２−アミノプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１，２−ジアミノプロパンジヒドロクロリド（１６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６４ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。
得られる溶液を氷浴中で冷却し、４Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍＬ、１４０ｍＬ）を２時間にわたって滴下した。混合物を室温まで温まらせ、合計２０時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮してＭｅＯＨを除去した。２００ｍＬのＥｔＯＡｃ、２００ｍＬの水、および１６ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを順次添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。合した有機抽出物を０．０４Ｍ ＨＣｌ（２０８ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、廃棄した。水相を合し、１０Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）でｐＨ＝１４に調整し、ＤＣＭ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、目的生成物を透明の油状物質として得た（８．０ｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂の質量計算値、１７４．１；ｍ／ｚ測定値、１７５．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２４−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０９−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．８４（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３５−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0204】

段階Ｂ．（２−（（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロピル）カルバミン酸（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
（２−アミノプロピル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（４．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、撹拌を一晩継続した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加し、得られる混合物をＤＣＭで抽出した（×２）。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して透明の油状物質を得た。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；ｈｅｘ−６０％ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により、目的生成物を透明の油状物質として得た（７．２ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₂の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ測定値、３６７．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0205】

段階Ｃ．２−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−オキソ酢酸（６Ｓ）−メチル。
（２−（（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）プロピル）カルバミン酸（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２１ｍＬ）中の氷冷溶液に、クロロオキソ酢酸メチル（１．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。ブラインで希釈した後、層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して目的生成物を白色の固体として得た（８．５ｇ、９７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７２−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．１６−１．１２（ｍ，３Ｈ）。

【0206】

段階Ｄ．２−（（１−アミノプロパン−２−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−オキソ酢酸（６Ｓ）−メチル塩酸塩。
ジオキサン（７５ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌの溶液に、２−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−オキソ酢酸（６Ｓ）−メチル（７．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を濃縮し、生成物をさらなる精製を行わずに次の段階で使用した（６．５ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₃の質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ測定値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0207】

段階Ｅ．（６Ｓ）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メチルピペラジン−２，３−ジオン。
２−（（１−アミノプロパン−２−イル）（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−２−オキソ酢酸（６Ｓ）−メチル塩酸塩（７．３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（７．９ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２時間後、１Ｎ ＨＣｌを添加し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（×２）。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して目的生成物を白色の固体として得た（５．９ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₂の質量計算値、３２０．１；ｍ／ｚ測定値、３２１．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ，３Ｈ）。

【0208】

中間体５．（±）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−シクロプロピルピペラジン−２，３−ジオン

【0209】

【化45】

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【0210】

中間体５は、中間体４に類似の方法で、段階Ａで（±）１−シクロプロピルエタン−１，２−ジアミンを（Ｓ）−１，２−ジアミノプロパン二塩酸塩の代わりに用いて作成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₂の質量計算値、３４６．１；ｍ／ｚ測定値、３４７．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．１６（ｍ，１Ｈ）、０．８０−０．７０（ｍ，１Ｈ）、０．６４−０．５４（ｍ，１Ｈ）、０．４９−０．３６（ｍ，１Ｈ）、０．１７−０．０８（ｍ，１Ｈ）。

【0211】

中間体６．（６Ｓ）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−エチル−３−チオキソピペラジン−２−オン。

【0212】

【化46】

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【0213】

段階Ａ．メタンスルホン酸（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸塩（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）のエーテル（２００ｍＬ）中の氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル（４．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、水を添加し、得られる混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して油状物質を得（１３．４ｇ、１００％）、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。

【0214】

段階Ｂ．（１−アジドブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホン酸塩（１３．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、目的生成物を白色の固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0215】

段階Ｃ．（１−アミノブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。
（１−アジドブタン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、３３ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（７７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の混合物を、水素下（０．４ＭＰａ（６０ｐｓｉ））２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して目的生成物を白色の半固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ６．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．３２−１．２０（ｍ，３Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0216】

段階Ｄ．２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）アミノ）−２−オキソ酢酸（Ｓ）−メチル。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カルバミン酸塩（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍＬ）中の氷冷溶液に、クロロオキソ酢酸メチル（０．５２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の後、反応物を室温まで温まらせ、一晩撹拌した。ブラインを添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して黄色の油状物質を得（１．４ｇ、９６％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２−３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，１Ｈ）３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９−３．２２（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．３８（ｍ，１１Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0217】

段階Ｅ．２−（（２−アミノブチル）アミノ）−２−オキソ酢酸（Ｓ）−メチル塩酸塩。
ジオキサン（２０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌの氷冷溶液に、（Ｓ）−メチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）アミノ）−２−オキソ酢酸塩（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を濃縮して黄色い泡沫を得（９６８ｍｇ、１００％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₇Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃の質量計算値、１７４．１；ｍ／ｚ測定値、１７５．２［ｍ＋Ｈ］⁺。

【0218】

段階Ｆ．（６Ｓ）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−エチルピペラジン−２，３−ジオン。
２−（（２−アミノブチル）アミノ）−２−オキソ酢酸（Ｓ）−メチル塩酸塩（９６７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（９５７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．４６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温まで温まらせ、１３時間撹拌した。トリエチルアミン（１．９ｍＬ）を添加し、２時間後、反応を１Ｍ ＨＣｌで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して透明の油状物質を得た。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；ヘキサン−１０％ ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を白色の固体として得た（５８０ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₄ＣｌＦ３Ｎ₂Ｏ₂の質量計算値、３３４．１；ｍ／ｚ測定値、３３５．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７−３．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0219】

段階Ｇ．（６Ｓ）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−エチル−３−チオキソピペラジン−２−オン。
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のローソン試薬（３４６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の不均一混合物に、（６Ｓ）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−エチルピペラジン−２，３−ジオン（５５５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５５℃で２０分間加熱した後、濃縮して溶媒を除去した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；ヘキサン−１００％ ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を黄色の油状物質として得た（５２８ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₄ＣｌＦ³Ｎ₂ＯＳの質量計算値、３５０．１；ｍ／ｚ測定値、３３５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0220】

中間体７．（±）−１−（１−ブロモエチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン。

【0221】

【化47】

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【0222】

段階Ａ．（±）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール。
２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の氷冷溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、１．８ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温まらせ、一晩撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して目的生成物を透明の油状物質として得た（１．１ｇ、９８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0223】

段階Ｂ．（±）−１−（１−ブロモエチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン。
（±）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中の氷冷溶液に、三臭化リン（０．２３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温まで温まらせ、３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（×３）。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して目的生成物を黄色の油状物質として得た（１．４ｇ、９７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0224】

中間体８．ピリミジン−２−カルボヒドラジド。

【0225】

【化48】

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【0226】

ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．６ｍＬ）中のスラリーに、ヒドラジン一水和物（０．７２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は均質となり、５分後に沈殿が生じた。撹拌を１時間継続した。混合物を濾過し、回収した固体をさらなるＥｔＯＨで洗浄して、目的生成物をベージュ色の固体として得た（７２０ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₅Ｈ₆Ｎ₄Ｏの質量計算値、１３８．１；ｍ／ｚ測定値、１３９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）。

【0227】

中間体９．ピリミジン−４−カルボヒドラジド。

【0228】

【化49】

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【0229】

中間体９は、中間体８に類似の方法で、ピリミジン−４−カルボン酸エチルをピリミジン−２−カルボン酸メチルの代わりに用いて作成して所望の化合物を白色の固体として得た（７１３ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₅Ｈ₆Ｎ₄Ｏの質量計算値、１３８．１；ｍ／ｚ測定値、１３９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １０．３１（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）。

【0230】

中間体１０ ５−ブロモピリミジン−２−カルボヒドラジド。

【0231】

【化50】

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【0232】

段階Ａ．５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸メチル
５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、濃ＨＣｌ（１９ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却すると、沈殿が生じた。濾過によって目的生成物を白色の固体として得た（２．５ｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₆Ｈ₅ＢｒＮ₂Ｏ₂の質量計算値、２１６．０；ｍ／ｚ測定値、２１７．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．２０（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。

【0233】

段階Ｂ．５−ブロモピリミジン−２−カルボヒドラジド。
５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．６ｍＬ）中のスラリーに、ヒドラジン一水和物（０．４６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、回収した固体をさらなるＥｔＯＨで洗浄して、目的生成物をベージュ色の固体として得た（７２０ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₅Ｈ₅Ｎ₄Ｏの質量計算値、２１６．０；ｍ／ｚ測定値、２１７．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ）、９．１８−９．０８（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）。

【0234】

中間体１１．ピリダジン−３−カルボヒドラジド。

【0235】

【化51】

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【0236】

中間体１１は、中間体８に類似の方法で、ピリダジン−３−カルボン酸メチルをピリミジン−２−カルボン酸メチルの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（３２８ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₅Ｈ₆Ｎ₄Ｏの質量計算値、１３８．１；ｍ／ｚ測定値、１３９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）。

【0237】

中間体１２．ピリダジン−３−カルボヒドラジド。

【0238】

【化52】

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【0239】

中間体１２は、中間体８に類似の方法で、５−フルオロニコチン酸メチルをピリミジン−２−カルボン酸メチルの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（３１８ｍｇ、３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₆Ｈ₆ＦＮ₃Ｏの質量計算値、１５５．１；ｍ／ｚ測定値、１５６．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）。

【0240】

中間体１３．６−メチルピコリノヒドラジド。

【0241】

【化53】

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【0242】

中間体１３は、中間体８に類似の方法で、６−メチルピコリン酸メチルをピリミジン−２−カルボン酸メチルの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（４９３ｍｇ、９９％）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ，３Ｈ）。

【0243】

中間体１４．２−メチルニコチノヒドラジド。

【0244】

【化54】

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【0245】

２−メチルニコチン酸エチル（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．３ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３日間加熱還流した後、濃縮して目的生成物をベージュ色の固体として得た（４５０ｍｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₇Ｈ₉Ｎ₃Ｏの質量計算値、１５１．１；ｍ／ｚ測定値、１５２．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５−４．０５（ｂｓ，２Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0246】

中間体１５．４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルボヒドラジド。

【0247】

【化55】

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【0248】

段階Ａ．４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルボン酸メチル
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＴＨＦと３００μＬのＭｅＯＨとの混合物に溶解し、０℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中２Ｍ、２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で２時間撹拌し、その後室温で１時間撹拌した。数滴のＡｃＯＨとそれに続いて水を添加した。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して油状物質を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₇Ｈ₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂の質量計算値、２０６．０；ｍ／ｚ測定値、２０７．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）。

【0249】

段階Ｂ．４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルボヒドラジド。
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を濃縮して目的生成物を白色の固体として得た（４２６ｍｇ、８５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

【0250】

中間体１６．６−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジド。

【0251】

【化56】

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【0252】

中間体１６は、中間体１５に類似の方法で、段階Ａで６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸を４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルボン酸の代わりに用い、段階Ｂで７０℃で１時間加熱して作成して、所望の化合物を白色の固体として得た（４５５ｍｇ、９６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）。

【0253】

中間体１７．５−クロロピコリノヒドラジド。

【0254】

【化57】

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【0255】

中間体１７は、中間体１４に類似の方法で、５−クロロピコリン酸エチルを２−メチルニコチン酸エチルの代わりに用いて作成して、目的生成物をベージュ色の固体として得た（４４５ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₆Ｈ₆ＣｌＮ₃Ｏの質量計算値、１７１．０；ｍ／ｚ測定値、１７２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0256】

中間体１８．５−メチルニコチノヒドラジド。

【0257】

【化58】

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【0258】

中間体１８は、中間体１４に類似の方法で、５−メチルニコチン酸メチルを２−メチルニコチン酸エチルの代わりに用いて作成して、目的生成物をベージュ色の固体として得た（４９７ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₇Ｈ₉Ｎ₃Ｏの質量計算値、１５１．１；ｍ／ｚ測定値、１５２．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。

【0259】

中間体１９．２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド。

【0260】

【化59】

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【0261】

２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に、カルボニルジイミダゾール（９３９ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、さらなるカルボニルジイミダゾール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間継続した。この溶液を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を含有する別のフラスコに滴下した。１時間後、１Ｍ ＨＣｌを添加し、反応混合物を２０％ ＩＰＡ／ＣＨＣｌ₃で抽出した（×３）。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ４）、濾過し、濃縮して目的生成物を白色の固体として得た（１．０ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₈Ｈ₆ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏの質量計算値、２３８．０；ｍ／ｚ測定値、２３９．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）。

【0262】

実施例１．７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0263】

【化60】

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【0264】

段階Ａ．３−ブロモ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の１：１ ＣＨＣｌ₃：ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の激しく撹拌した溶液に、水（３１ｍＬ）中、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらなる酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（５０ｍｇ）を添加した。さらに１時間後、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（３０ｍｇ）の最後の部分を添加した。撹拌を３０分間維持した後、水を添加した。混合物全体をＣＨＣｌ₃で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して緑色の油状物質を得た。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；ヘキサン−１００％ ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を白色の固体として得た（６６３ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＢｒＮ₄Ｏ₃の質量計算値、３１６．０；ｍ／ｚ測定値、３１７．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ４．４１−４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．２６−４．２２（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）。

【0265】

段階Ｂ．３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。
３−ブロモ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、超音波処理し、濾過して目的生成物を白色の固体として得た（３９３ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₅Ｈ₅ＢｒＮ₄Ｏの質量計算値、２１６．０；ｍ／ｚ測定値、２１７．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0266】

段階Ｃ．３−ブロモ−７−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。
３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（２９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のスラリーに、１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４４６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を氷冷ブライン（２００ｍＬ）に注入した。得られる沈殿物を濾過し、水およびエーテルで連続的に洗浄して生成物を白色の固体として得た（４５６ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₃Ｈ₉ＢｒＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏの質量計算値、４０８．０；ｍ／ｚ測定値、４０９．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．３６−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．９９−３．８３（ｍ，２Ｈ）。

【0267】

段階Ｄ．７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。
３−ブロモ−７−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃（０．６ｍＬ）を添加した。フラスコを窒素で１０分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。フラスコを窒素でさらに５分間パージした後、１００℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して褐色の固体を得た。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；ヘキサン−１００％ ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を白色の固体として得た（４７ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₃ＣｌＦ₄Ｎ₄Ｏの質量計算値、４２４．１；ｍ／ｚ測定値、４２５．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９１−７．７３（ｍ，４Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．５６−４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．８４（ｍ，２Ｈ）。

【0268】

実施例２．７−（２，３−ジクロロベンジル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0269】

【化61】

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【0270】

中間体１（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中のスラリーに、１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼン（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、ブラインに注入し、２０％ ＩＰＡ／ＣＨＣｌ₃（×３）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して褐色のスラッジを得た。ＭｅＯＨでのトリチュレーションにより、目的生成物をベージュ色の粉末として得た（６０ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏの質量計算値、３７４．０；ｍ／ｚ測定値、３７５．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６−４．７５（ｍ，４Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ）。

【0271】

実施例３．７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0272】

【化62】

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【0273】

実施例３は、実施例２に類似の方法で、１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（９０ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４０８．１；ｍ／ｚ測定値、４０９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．４６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．８８−４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．８８（ｍ，２Ｈ）。

【0274】

実施例４．（±）７−｛１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0275】

【化63】

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【0276】

実施例４は、実施例２に類似の方法で、中間体７を１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（５２ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ測定値、４２３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄｔ，Ｊ＝２．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0277】

実施例５．７−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0278】

【化64】

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【0279】

実施例５は、実施例２に類似の方法で、２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンを１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（５４ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏの質量計算値、３７４．０；ｍ／ｚ測定値、３７５．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０−７．３６（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．７３−４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．５６（ｍ，２Ｈ）。

【0280】

実施例６．７−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0281】

【化65】

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【0282】

実施例６は、実施例２に類似の方法で、１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼンを１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（４３ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｆ₂Ｎ₆Ｏの質量計算値、３４２．１；ｍ／ｚ測定値、３４３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．８２−４．７５（ｍ，２Ｈ）、３．９４−３．７８（ｍ，２Ｈ）。

【0283】

実施例７．７−［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0284】

【化66】

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【0285】

実施例７は、実施例２に類似の方法で、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンを１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（３８ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＣｌＮ₆Ｏ₃Ｓの質量計算値、４１８．１；ｍ／ｚ測定値、４１９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．４７−９．４２（ｍ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．９４−４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。

【0286】

実施例８．７−（２，３−ジクロロベンジル）−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0287】

【化67】

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【0288】

実施例８は、実施例２に類似の方法で、中間体２を中間体１の代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（４５ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏの質量計算値、３７３．１；ｍ／ｚ測定値、３７４．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６−４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、３．９３−３．８２（ｍ，２Ｈ）。

【0289】

実施例９．７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0290】

【化68】

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【0291】

実施例９は、実施例２に類似の方法で、中間体２を中間体１の代わりに代わりに用い、１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（６６ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４０７．１；ｍ／ｚ測定値、４０８．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４−７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．９７−４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ）。

【0292】

実施例１０．７−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0293】

【化69】

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【0294】

実施例１０は、実施例２に類似の方法で、中間体２を中間体１の代わりに用い、１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（５３ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｆ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、３８７．１；ｍ／ｚ測定値、３８８．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．７８−８．６６（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。

【0295】

実施例１１．（±）−７−（２，３−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0296】

【化70】

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【0297】

実施例１１は、実施例２に類似の方法で、中間体３を中間体１の代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１０７ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏの質量計算値、３８８．１；ｍ／ｚ測定値、３８９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９−８．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−４．０６（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0298】

実施例１２．（６Ｒ）−７−（２，３−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0299】

【化71】

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【0300】

６０％ ＣＯ₂／４０％ ＭｅＯＨを用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈカラム（５μＭ、２５０×２０ｍｍ）での（±）−７−（２，３−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのキラルＳＦＣ分離により、２８ｍｇの標題化合物を最初に溶出する鏡像異性体として得た。［α］＝＋５８°（ｃ ３．０、ＣＨＣｌ₃）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏの質量計算値、３８８．１；ｍ／ｚ測定値、３８９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，７．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0301】

実施例１３．（６Ｓ）−７−（２，３−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0302】

【化72】

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【0303】

６０％ ＣＯ₂／４０％ ＭｅＯＨを用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈカラム（５μＭ、２５０×２０ｍｍ）での（±）−７−（２，３−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのキラルＳＦＣ分離により、３０ｍｇの標題化合物を２番目に溶出する鏡像異性体として得た。［α］＝−５５°（ｃ ３．０、ＣＨＣｌ₃）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏの質量計算値、３８８．１；ｍ／ｚ測定値、３８９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，７．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0304】

実施例１４．（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0305】

【化73】

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【0306】

実施例１４は、実施例２に類似の方法で、中間体３を中間体１の代わりに用い、１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１０２ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ測定値、４２３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４−８．８２（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３−４．１０（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0307】

実施例１５．（６Ｒ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0308】

【化74】

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【0309】

７０％ ＣＯ₂／３０％ ＭｅＯＨを用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈカラム（５μＭ、２５０×２０ｍｍ）での（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのキラルＳＦＣ分離により、３９ｍｇの標題化合物を最初に溶出する鏡像異性体として得た。［α］＝＋４０°（ｃ ２．２、ＣＨＣｌ₃）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ測定値、４２３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0310】

実施例１６．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0311】

【化75】

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【0312】

７０％ ＣＯ₂／３０％ ＭｅＯＨを用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈカラム（５μＭ、２５０×２０ｍｍ）での（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのキラルＳＦＣ分離により、４０ｍｇの標題化合物を２番目に溶出する鏡像異性体として得た。［α］＝−４４°（ｃ ２．２、ＣＨＣｌ₃）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ測定値、４２３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0313】

実施例１７．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0314】

【化76】

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【0315】

段階Ａ．（６Ｓ）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−エトキシ−６−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン。
中間体４（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（ＤＣＭ中１Ｍ、１５．６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（×３）。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して黄色の油状物質（１．１ｇ、９９％）を得、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。

【0316】

段階Ｂ．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。
（６Ｓ）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−エトキシ−６−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（２１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾヒドラジド（１０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（６．２ｍＬ）中の溶液を、１３０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空除去した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；０〜１０％ ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を白色の固体として得た（１５８ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＣｌＦ₄Ｎ₄Ｏの質量計算値、４３８．１；ｍ／ｚ測定値、４３９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７７−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７−１．２４（ｍ，３Ｈ）。

【0317】

実施例１８．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0318】

【化77】

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【0319】

実施例１８は、段階Ｂにおいて実施例１７に類似の方法で、ピコリノヒドラジドを４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１３３ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ測定値、４２２．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９−４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．０９−３．９４（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0320】

実施例１９．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0321】

【化78】

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【0322】

実施例１９は、実施例１７に類似の方法で、段階Ｂで５−メチルピラジン−２−カルボヒドラジドを４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１３５ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４３６．１；ｍ／ｚ測定値、４３７．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0323】

実施例２０．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0324】

【化79】

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【0325】

実施例２０は、実施例１７に類似の方法で、段階Ｂでオキサゾール−２−カルボヒドラジドを４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１３５ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４１１．１；ｍ／ｚ測定値、４１２．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0326】

実施例２１．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0327】

【化80】

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【0328】

実施例２１は、実施例１７に類似の方法で、段階Ｂでオキサゾール−４−カルボヒドラジドを４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１１７ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４１１．１；ｍ／ｚ測定値、４１２．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0329】

実施例２２．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0330】

【化81】

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【0331】

実施例２２は、実施例１７に類似の方法で、段階Ｂでオキサゾール−５−カルボヒドラジドを４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（４．８ｍｇ、２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４１１．１；ｍ／ｚ測定値、４１２．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0332】

実施例２３．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0333】

【化82】

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【0334】

実施例２３は、実施例１７に類似の方法で、段階Ｂで１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドを４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（６１ｍｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２４．１；ｍ／ｚ測定値、４２５．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0335】

実施例２４．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0336】

【化83】

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【0337】

実施例２４は、実施例１７に類似の方法で、段階Ｂで１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボヒドラジドを４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１１６ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２４．１；ｍ／ｚ測定値、４２５．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0338】

実施例２５．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0339】

【化84】

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【0340】

実施例２５は、実施例１７に類似の方法で、段階Ｂで１Ｈ−ピラゾール−４−カルボヒドラジドを４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１０４ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４１０．１；ｍ／ｚ測定値、４１１．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２−４．０６（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0341】

実施例２６．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0342】

【化85】

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【0343】

実施例２６は、実施例１７に類似の方法で、段階Ｂで５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドを４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（８７ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２４．１；ｍ／ｚ測定値、４２５．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １３．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0344】

実施例２７．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0345】

【化86】

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【0346】

実施例２７は、実施例１７に類似の方法で、段階Ｂで中間体８を４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（８５ｍｇ、３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ測定値、４２３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５−４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，５．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0347】

実施例２８．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0348】

【化87】

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【0349】

実施例２８は、実施例１７に類似の方法で、段階Ｂで１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドを４−フルオロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（６８ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４１０．１；ｍ／ｚ測定値、４１１．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １３．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．０７−３．９６（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0350】

実施例２９．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0351】

【化88】

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【0352】

段階Ａ．（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メチル−３−チオキソピペラジン−２−オン。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のローソン試薬（６５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）不均一な混合物に、中間体４（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５５℃で２０分間加熱した後、濃縮して溶媒を除去した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；ヘキサン−１００％ ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を黄色の固体として得た（９５０ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₂ＯＳの質量計算値、３３６．０；ｍ／ｚ測定値、３３７．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．７８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0353】

段階Ｂ．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。
（Ｓ）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−メチル−３−チオキソピペラジン−２−オン（１０５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびニコチノヒドラジド（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３．１ｍＬ）中の溶液を１３０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空除去した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；０〜２０％ ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を白色の固体として得た（１０２ｍｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ測定値、４２２．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0354】

実施例３０．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0355】

【化89】

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【0356】

実施例３０は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで５−フルオロピコリノヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１０９ｍｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４３９．１；ｍ／ｚ測定値、４４０．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．５６−８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0357】

実施例３１．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0358】

【化90】

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【0359】

実施例３１は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂでチアゾール−２−カルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１８７ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ５ＯＳの質量計算値、４２７．１；ｍ／ｚ測定値、４２８．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0360】

実施例３２．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0361】

【化91】

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【0362】

実施例３２は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂでチアゾール−４−カルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１９１ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₅ＯＳの質量計算値、４２７．１；ｍ／ｚ測定値、４２８．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．０８−３．９９（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0363】

実施例３３．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0364】

【化92】

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【0365】

実施例３３は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで中間体９をニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（９７ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ測定値、４２３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１−５．３１（ｍ，２Ｈ）、４．７７−４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0366】

実施例３４．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0367】

【化93】

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【0368】

実施例３４は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで５−フルオロピリミジン−２−カルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（９４ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＣｌＦ₄Ｎ₆Ｏの質量計算値、４４０．１；ｍ／ｚ測定値、４４１．１［ｍ＋Ｈ］⁺。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．７７（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４−４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．１５−４．００（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0369】

実施例３５．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0370】

【化94】

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【0371】

実施例３５は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで４−メトキシピコリノヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（６８ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４５１．１；ｍ／ｚ測定値、４５２．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0372】

実施例３６．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0373】

【化95】

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【0374】

実施例３６は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで２−メチルチアゾール−４−カルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１０３ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅ＯＳの質量計算値、４４１．２；ｍ／ｚ測定値、４４２．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0375】

実施例３７．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−チアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0376】

【化96】

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【0377】

実施例３７は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂでチアゾール−５−カルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（９０ｍｇ、７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₅ＯＳの質量計算値、４２７．１；ｍ／ｚ測定値、４２８．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９−４．０７（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0378】

実施例３８．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0379】

【化97】

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【0380】

実施例３８は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１１６ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣｌＦ₆Ｎ₅ＯＳの質量計算値、４９５．０；ｍ／ｚ測定値、４９６．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．１１−４．０１（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0381】

実施例３９．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0382】

【化98】

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【0383】

実施例３９は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（８６ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＣｌＦ₃Ｎ₅ＯＳの質量計算値、４５５．１；ｍ／ｚ測定値、４５６．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８０−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４−４．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0384】

実施例４０．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0385】

【化99】

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【0386】

実施例４０は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで４−メチルチアゾール−５−カルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１０６ｍｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅ＯＳの質量計算値、４４１．１；ｍ／ｚ測定値、４４２．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0387】

実施例４１．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−イソキサゾール−３−イル−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0388】

【化100】

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【0389】

実施例４１は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂでイソキサゾール−３−カルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（４３ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₂の質量計算値、４１１．１；ｍ／ｚ測定値、４１２．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0390】

実施例４２．（６Ｓ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0391】

【化101】

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【0392】

実施例４２は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで中間体１０をニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１９３ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＢｒＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、５００．０；ｍ／ｚ測定値、５０１．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．９６（ｓ，２Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３−４．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0393】

実施例４３．（６Ｓ）−３−（５−トリチオピリミジン−２−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0394】

【化102】

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【0395】

この反応は、ＲＣ Ｔｒｉｔｅｃ Ｔｒｉｔｉｕｍ Ｍａｎｉｆｏｌｄシステムで実施した。（６Ｓ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１．９ｍｇ、３．８μｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた反応バイアル中で、ジイソプロピルエチルアミン（２．１μＬ、１１．５μｍｏｌ）およびリンドラー触媒（４．４ｍｇ）とともにＥｔＯＨ（２００μＬ）に溶解した。混合物をを液体窒素で冷却し、０．１ｋＰａ（１０^-3ｍｂａｒ）の真空下に置き、完全に脱気した。混合物を液体窒素で冷却し、³Ｈ₂−雰囲気（１２ｋＰａ（１２０ｍｂａｒ））下に置いた。混合物を室温まで温まらせ、１時間撹拌した（最終圧力６２ｋＰａ（６２０ｍｂａｒ））。反応混合物を液体窒素で冷却し、未反応の過剰なトリチウムガスを廃棄物トラップ上で吸収させた。反応混合物の揮発性成分を凍結乾燥によって廃棄物バイアルに移動させた。固体残渣を２００μＬのＥｔＯＨで撹拌し、液体窒素で冷却し、真空下に置き、凍結乾燥させて廃棄物バイアルに入れた。全ての揮発性トリチウムを除去するためにこれを３回行った。生成物を含有する混合物をＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、Ａｃｒｏｄｉｓｋ １３ ＧＨＰ ０．４５μｍシリンジフィルタで濾過し、フィルタをＥｔＯＨで徹底的にすすいだ。全ての部分を合わせ、１０ｍｌ ＥｔＯＨ中で（−２０℃で）貯蔵し、４．０ＧＢｑの目的生成物を含有した。

【0396】

実施例４４．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリダジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0397】

【化103】

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【0398】

実施例４４は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで中間体１１をニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１５９ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２２．１；ｍ／ｚ測定値、４２３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２−５．３２（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0399】

実施例４５．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0400】

【化104】

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【0401】

実施例４５は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで中間体１２をニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（８５ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４３９．１；ｍ／ｚ測定値、４３９．９［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，３．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0402】

実施例４６．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0403】

【化105】

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【0404】

実施例４６は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで中間体１３をニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（９８ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４３５．１；ｍ／ｚ測定値、４３６．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0405】

実施例４７．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0406】

【化106】

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【0407】

実施例４７は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂでイソニコチノヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１０８ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４２１．１；ｍ／ｚ測定値、４２２．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．７９−８．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0408】

実施例４８．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0409】

【化107】

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【0410】

実施例４８は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで中間体１４をニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（７３ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４３５．１；ｍ／ｚ測定値、４３６．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0411】

実施例４９．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−シクロブチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0412】

【化108】

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【0413】

実施例４９は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂでシクロブタンカルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（５２ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏの質量計算値、３９８．１；ｍ／ｚ測定値、３９９．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0414】

実施例５０．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−シクロプロピル−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0415】

【化109】

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【0416】

実施例５０は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂでシクロプロパンカルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（７６ｍｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏの質量計算値、３８４．１；ｍ／ｚ測定値、３８５．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０−４．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３−１．０４（ｍ，４Ｈ）。

【0417】

実施例５１．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−シクロヘキシル−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0418】

【化110】

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【0419】

実施例５１は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂでシクロヘキサンカルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（６２ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏの質量計算値、４２６．１；ｍ／ｚ測定値、４２７．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７８−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−４．００（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．８４−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．４３−１．２４（ｍ，６Ｈ）。

【0420】

実施例５２．（６Ｓ）−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0421】

【化111】

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【0422】

実施例５２は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで５−クロロニコチノヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（８５ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４５５．１；ｍ／ｚ測定値、４５５．９［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0423】

実施例５３．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0424】

【化112】

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【0425】

実施例５３は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂでテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（８３ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏ₂の質量計算値、４２８．１；ｍ／ｚ測定値、４２９．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７４−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９−３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．２２−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0426】

実施例５４．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0427】

【化113】

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【0428】

実施例５４は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで中間体１５をニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（８５ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₃ＣｌＦ₆Ｎ₆Ｏの質量計算値、４９０．１；ｍ／ｚ測定値、４９０．９［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0429】

実施例５５．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0430】

【化114】

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【0431】

実施例５５は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで中間体１６をニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（７０ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₄ＣｌＦ₆Ｎ₅Ｏの質量計算値、４８９．１；ｍ／ｚ測定値、４８９．９［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．６９−８．６５（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0432】

実施例５６．（６Ｓ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0433】

【化115】

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【0434】

実施例５６は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで中間体１７をニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（６１ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４５５．１；ｍ／ｚ測定値、４５５．９［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0435】

実施例５７．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0436】

【化116】

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【0437】

実施例５７は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで中間体１８をニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（７３ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４３５．１；ｍ／ｚ測定値、４３６．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．６８−８．６０（ｍ，２Ｈ）８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0438】

実施例５８．３−｛７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝ピロリジン−１−カルボン酸（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。

【0439】

【化117】

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【0440】

実施例５８は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで３−（ヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチルをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₃の質量計算値、５１３．２；ｍ／ｚ測定値、５１４．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．０７−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，９Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ，３Ｈ）。

【0441】

実施例５９．３−｛７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル。

【0442】

【化118】

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【0443】

実施例５９は、実施例２９に類似の方法で、段階Ｂで（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩カルボン酸塩をニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（９８ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏ₃の質量計算値、５２７．２；ｍ／ｚ測定値、５２８．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、５．４５−５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３７−３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．１５−２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ，９Ｈ）、１．３５−１．２９（ｍ，３Ｈ）。

【0444】

実施例６０．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0445】

【化119】

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【0446】

（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩カルボン酸塩（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮して油状物質を得、それをクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ₂；ＤＣＭ中０〜５０％ ＭｅＯＨ中１０％ ＮＨ₃）、目的生成物をベージュ色の固体として得た（７０ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣｌＦ３Ｎ₅Ｏの質量計算値、４２７．１；ｍ／ｚ測定値、４２８．０［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９−４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．２１（ｍ，５Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ，３Ｈ）。

【0447】

実施例６１．（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0448】

【化120】

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【0449】

段階Ａ．（±）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−シクロプロピル−３−メトキシ−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン。
中間体５（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（ＤＣＭ中１Ｍ、５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（×３）。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮して黄色の油状物質を得（４３２ｍｇ、１００％）、それをさらなる精製を行わずに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₈ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₂の質量計算値、３７４．１；ｍ／ｚ測定値、３７５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

【0450】

段階Ｂ．（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。
（±）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−シクロプロピル−３−メトキシ−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（２１６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびピラジン−２−カルボヒドラジド（８８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（５．８ｍＬ）中の溶液を、１３０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空除去した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；ヘキサン−１００％ ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を白色の固体として得た（１１６ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４４８．１；ｍ／ｚ測定値、４４９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．６９−９．５８（ｍ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７−５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，４．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．０６−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，１Ｈ）、０．６７−０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．２８−０．２１（ｍ，１Ｈ）。

【0451】

実施例６２．（６Ｒ^*）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0452】

【化121】

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【0453】

４５％ ＣＯ₂／５５％ ＭｅＯＨを用いる、Ｌｕｘセルロースカラム（４．５μＭ、２５０×２１．２ｍｍ）での（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのキラルＳＦＣ分離により、５２ｍｇの標題化合物を最初に溶出する鏡像異性体として得た。Ｒ_t＝５．４１分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４４８．１；ｍ／ｚ測定値、４４９．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８−５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．０５−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８１−０．７０（ｍ，１Ｈ）、０．６５−０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．２７−０．１９（ｍ，１Ｈ）。

【0454】

実施例６３．（６Ｓ^*）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0455】

【化122】

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【0456】

４５％ ＣＯ₂／５５％ ＭｅＯＨを用いる、Ｌｕｘセルロースカラム（４．５μＭ、２５０×２１．２ｍｍ）での（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのキラルＳＦＣ分離により、９ｍｇの標題化合物を２番目に溶出する鏡像異性体として得た。Ｒ_t＝６．３３分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４４８．１；ｍ／ｚ測定値、４４９．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８−５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．０５−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８１−０．７０（ｍ，１Ｈ）、０．６５−０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．２７−０．１９（ｍ，１Ｈ）。

【0457】

実施例６４．（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0458】

【化123】

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【0459】

実施例６４は、実施例６１に類似の方法で、段階Ｂでピリミジン−２−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１２３ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４４８．１；ｍ／ｚ測定値、４４９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．９２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４−４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ）、１．０７−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．７８−０．６８（ｍ，１Ｈ）、０．６１−０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．２８−０．２１（ｍ，１Ｈ）。

【0460】

実施例６５．（６Ｒ^*）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0461】

【化124】

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【0462】

８５％ ＣＯ₂／１５％ ＭｅＯＨを用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈカラム（５μＭ、２５０×２０ｍｍ）での（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのキラルＳＦＣ分離により、７６ｍｇの標題化合物を最初に溶出する鏡像異性体として得た。Ｒ_t＝５．１４分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４４８．１；ｍ／ｚ測定値、４４９．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０５−０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．８２−０．６８（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．２９−０．１６（ｍ，１Ｈ）。

【0463】

実施例６６．（６Ｓ^*）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0464】

【化125】

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【0465】

８５％ ＣＯ₂／１５％ ＭｅＯＨを用いる、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈカラム（５μＭ、２５０×２０ｍｍ）での（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのキラルＳＦＣ分離により、１９ｍｇの標題化合物を２番目に溶出する鏡像異性体として得た。Ｒ_t＝６．３８分。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４４８．１；ｍ／ｚ測定値、４４９．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ）、１．０５−０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．８２−０．６８（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．２９−０．１６（ｍ，１Ｈ）。

【0466】

実施例６７．（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0467】

【化126】

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【0468】

段階Ａ．（±）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−シクロプロピル−３−チオキソピペラジン−２−オン。
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のローソン試薬（２８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の不均一な混合物に、中間体５（４８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を５５℃で２０分間加熱した後、濃縮して溶媒を除去した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；ヘキサン−１００％ ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を黄色の固体として得た（４３４ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₅Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₂ＯＳの質量計算値、３６２．１；ｍ／ｚ測定値、３６３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４−１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．７９−０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．６３−０．５５（ｍ，１Ｈ）、０．５１−０．４５（ｍ，１Ｈ）、０．２１−０．０８（ｍ，１Ｈ）。

【0469】

段階Ｂ．（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。
（±）−１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−シクロプロピル−３−チオキソピペラジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびニコチノヒドラジド（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３ｍＬ）中の溶液を、１３０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、目的生成物を白色の固体として得た（６８ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＣｌＦ₃Ｎ₅Ｏの質量計算値、４４７．１；ｍ／ｚ測定値、４４８．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１−８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．０８−０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．６９（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．２０−０．１４（ｍ，１Ｈ）。

【0470】

実施例６８．（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0471】

【化127】

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【0472】

実施例６８は、実施例６７に類似の方法で、段階Ｂで１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（５７ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４３６．１；ｍ／ｚ測定値、４３７．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １３．５３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝２０．７、１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｓ，１Ｈ）、０．６０−０．３３（ｍ，３Ｈ）、０．３０−０．１７（ｍ，１Ｈ）。

【0473】

実施例６９．（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0474】

【化128】

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【0475】

実施例６９は、実施例６７に類似の方法で、段階Ｂで５−フルオロピコリノヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（５２ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₆ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４６５．１；ｍ／ｚ測定値、４６５．９［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．５７−８．４２（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ）、１．０７−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．７９−０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．６４−０．４４（ｍ，２Ｈ）、０．２７−０．２０（ｍ，１Ｈ）。

【0476】

実施例７０．（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0477】

【化129】

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【0478】

実施例７０は、実施例６７に類似の方法で、段階Ｂで５−フルオロピリミジン−２−カルボヒドラジドをニコチノヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（３８ｍｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＣｌＦ₄Ｎ６Ｏの質量計算値、４６６．１；ｍ／ｚ測定値、４６６．９［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ）、１．０４−０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．７８−０．７１（ｍ，１Ｈ）、０．６２−０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．２７−０．２１（ｍ，１Ｈ）。

【0479】

実施例７１．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0480】

【化130】

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【0481】

中間体６（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびピラジン−２−カルボヒドラジド（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３ｍＬ）中の溶液を１３０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応物を濃縮して褐色の油状物質を得た。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ₂；ヘキサン−１００％ ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を白色の固体として得た（９４ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４３６．１；ｍ／ｚ測定値、４３７．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６−５．４２（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４、４．６、３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0482】

実施例７２．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0483】

【化131】

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【0484】

実施例７２は、実施例７１に類似の方法で、ピリミジン−２−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１０４ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４３６．１；ｍ／ｚ測定値、４３７．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0485】

実施例７３．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0486】

【化132】

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【0487】

実施例７３は、実施例７１に類似の方法で、ピコリノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（９６ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＣｌＦ₃Ｎ５Ｏの質量計算値、４３５．１；ｍ／ｚ測定値、４３６．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１８−８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．７７（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．１９（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0488】

実施例７４．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0489】

【化133】

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【0490】

実施例７４は、実施例７１に類似の方法で、ピラゾール−３−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（９１ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４２４．１；ｍ／ｚ測定値、４２５．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １２．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．８９（ｍ，３Ｈ）。

【0491】

実施例７５．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0492】

【化134】

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【0493】

実施例７５は、実施例７１に類似の方法で、５−フルオロピリミジン−３−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１４ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅ＣｌＦ₄Ｎ₆Ｏの質量計算値、４５４．１；ｍ／ｚ測定値、４５４．９［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．７８（ｓ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．４、５．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0494】

実施例７６．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0495】

【化135】

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【0496】

実施例７６は、実施例７１に類似の方法で、５−フルオロピコリノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（３０ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＦ₄Ｎ₅Ｏの質量計算値、４５３．１；ｍ／ｚ測定値、４５３．９［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．５５−８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８−５．４４（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．０３−０．９４（ｍ，３Ｈ）。

【0497】

実施例７７．（６Ｓ）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0498】

【化136】

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【0499】

段階Ａ．（１−（２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（１−アミノプロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１０．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の−７８℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（９．９ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）およびクロロ塩化アセチル（４．０ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃まで温め、１時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物を得た（１１．０ｇ、９２％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．６２−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0500】

段階Ｂ．２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（１−（２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（３２１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０．７ｇ、１４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間還流させた。反応混合物に、（Ｂｏｃ）₂Ｏ（７．７ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物を得た（５ｇ、７８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．００（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３−１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0501】

段階Ｃ．２−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ローソン試薬（６．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間８０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ ＭｅＯＨ中１０％ ４Ｍ ＮＨ₃）により精製して所望の化合物を得た（５．７ｇ、７６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６４（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0502】

段階Ｄ．６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２−メチル−５−チオキソピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の懸濁液に、ピラジン−２−カルボヒドラジド（１．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間１２０℃に加熱した。室温に冷却した反応混合物をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、所望の化合物を得た（１．５ｇ、４３％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８−８．７４（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0503】

段階Ｅ．６−メチル−８−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍＬ）中の溶液に、アセトニトリル（１２ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間激しく撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して所望の化合物を得た（０．５０ｇ、４８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，２Ｈ）、５．０１−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．８９−４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0504】

段階Ｆ．（Ｓ）−６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
６−メチル−８−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。得られる沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の化合物を得た（２６７ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₆Ｏの質量計算値、２３０．２；ｍ／ｚ測定値、２３１．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５−８．８１（ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１０−３．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0505】

実施例７８．（６Ｓ）−７−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0506】

【化137】

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【0507】

実施例７７（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（２２６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ ｉＰｒＯＨ）により精製して、所望の化合物を得た（４１ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＦＮ₆Ｏの質量計算値、３７２．８；ｍ／ｚ測定値、３７３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４−８．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0508】

実施例７９．（６Ｓ）−７−ベンジル−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0509】

【化138】

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【0510】

実施例７９は、実施例７８に類似の方法で、臭化ベンジルをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（１５ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₆Ｏの質量計算値、３２０．４；ｍ／ｚ測定値、３２１．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４８−９．４４（ｍ，１Ｈ）、８．８４−８．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0511】

実施例８０．（６Ｓ）−７−（２−クロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0512】

【化139】

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【0513】

実施例８０は、実施例７８に類似の方法で、２−クロロ塩化ベンジルをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（４７ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＣｌＮ₆Ｏの質量計算値、３５４．８；ｍ／ｚ測定値、３５５．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0514】

実施例８１．（６Ｓ）−７−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0515】

【化140】

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【0516】

実施例８１は、実施例７８に類似の方法で、１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（３６ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＣｌＮ₆Ｏ₃Ｓの質量計算値、４３２．９；ｍ／ｚ測定値、４３３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７−８．７９（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−７．７６（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．８８−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0517】

実施例８２．（６Ｓ）−７−［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0518】

【化141】

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【0519】

実施例８２は、実施例７８に類似の方法で、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（３５ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＣｌＮ₆Ｏ₃Ｓの質量計算値、４３２．９；ｍ／ｚ測定値、４３３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８８−４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0520】

実施例８３．（６Ｓ）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−７−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0521】

【化142】

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【0522】

実施例８３は、実施例７８に類似の方法で、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（４１ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂の質量計算値、４０４．４；ｍ／ｚ測定値、４０５．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５−８．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．３６（ｍ，４Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４−３．９８（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0523】

実施例８４．（６Ｓ）−７−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0524】

【化143】

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【0525】

実施例８４は、実施例７８に類似の方法で、６−クロロピペロニルクロリドをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（２７ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣｌＮ₆Ｏ₃の質量計算値、３９８．８；ｍ／ｚ測定値、３９９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０−８．７７（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．０（ｓ，２Ｈ）、５．４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９−４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0526】

実施例８５．（６Ｓ）−６−メチル−７−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0527】

【化144】

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【0528】

実施例８５は、実施例７８に類似の方法で、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（４５ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４０２．４；ｍ／ｚ測定値、４０３．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６−８．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．７９−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５−３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0529】

実施例８６．（６Ｓ）−７−（２，６−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0530】

【化145】

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【0531】

実施例８６は、実施例７８に類似の方法で、２，６−ジクロロベンジルブロミドをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（６５ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｃｌ₂Ｎ₆Ｏの質量計算値、３８９．３；ｍ／ｚ測定値、３９０．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８−８．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．７０（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0532】

実施例８７．（６Ｓ）−７−（２，６−ジメチルベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0533】

【化146】

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【0534】

実施例８７は、実施例７８に類似の方法で、２，６−ジメチルベンジルブロミドをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（７１ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏの質量計算値、３４８．４；ｍ／ｚ測定値、３４９．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７−８．７４（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．０４（ｍ，３Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５１−４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0535】

実施例８８．（６Ｓ）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−７−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0536】

【化147】

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【0537】

実施例８８は、実施例７８に類似の方法で、３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（６６ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｆ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、３８８．４；ｍ／ｚ測定値、３８９．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４−８．７９（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．５６（ｍ，４Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７−４．０２（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0538】

実施例８９．（６Ｓ）−６−メチル−７−（２−ニトロベンジル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0539】

【化148】

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【0540】

実施例８９は、実施例７８に類似の方法で、２−ニトロベンジルクロリドをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（８２ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₇Ｏ₃の質量計算値、３６５．４；ｍ／ｚ測定値、３６６．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５−８．８１（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．０１（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0541】

実施例９０．（６Ｓ）−７−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0542】

【化149】

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【0543】

実施例９０は、実施例７８に類似の方法で、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−ニトロベンゼンをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（２５ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＮ₇Ｏ₃の質量計算値、３９９．８；ｍ／ｚ測定値、４００．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７−８．７８（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0544】

実施例９１．（６Ｓ）−７−（５−アミノ−２−クロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0545】

【化150】

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【0546】

実施例９０（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のアセトン（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍｌ）中の溶液に、亜鉛粉末（３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とそれに続いて塩化アンモニウム（２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭで抽出し、有機層を回収した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望の化合物を得た（５ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮ₇Ｏの質量計算値、３６９．８；ｍ／ｚ測定値、３７０．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７−８．７９（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0547】

実施例９２．（６Ｓ）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0548】

【化151】

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【0549】

実施例９２は、実施例７８に類似の方法で、（１−ブロモエチル）ベンゼンをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（３２ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₆Ｏの質量計算値、３３４．４；ｍ／ｚ測定値、３３５．２［ｍ＋Ｈ］⁺。

【0550】

¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４−８．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．２９（ｍ，５Ｈ）、６．０８−５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．９４−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．４６（ｍ，０．４Ｈ）、４．２８−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．７８（ｍ，０．６Ｈ）、１．７５−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）。

【0551】

実施例９３．（６Ｓ）−６−メチル−７−［（１Ｒ／Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0552】

【化152】

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【0553】

実施例９３は、実施例７８に類似の方法で、メタンスルホン酸１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルをクロロ−４−フルオロベンジルブロミドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（１５ｍｇ、７．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＣｌＦ₃Ｎ₆Ｏの質量計算値、４３６．８；ｍ／ｚ測定値、４３７．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４７−９．４１（ｍ，１Ｈ）、８．８３−８．７６（ｍ，２Ｈ）、８．１３−７．５６（ｍ，３Ｈ）、６．０９−３．４７（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．２９−０．５４（ｍ，３Ｈ）。

【0554】

実施例９３のジアステレオマーを、超臨界流体クロマトグラフィー（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２１ｍｍ：移動相３０％エタノール、７０％ ＣＯ₂）によって分離して、実施例９４および９５を純粋なジアステレオマーとして得た。

【0555】

実施例９４．（６Ｓ）−６−メチル−７−［（１Ｒ^*）−１−フェニルエチル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0556】

【化153】

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【0557】

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₆Ｏの質量計算値、３３４．４；ｍ／ｚ測定値、３３５．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７−８．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．８８−５．８０（ｍ，１Ｈ）、４．８８−４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0558】

実施例９５．（６Ｓ）−６−メチル−７−［（１Ｓ^*）−１−フェニルエチル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。

【0559】

【化154】

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【0560】

ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₆Ｏの質量計算値、３３４．４；ｍ／ｚ測定値、３３５．２［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４−８．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．９６−５．８７（ｍ，１Ｈ）、４．９１−４．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．１４（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）

【0561】

実施例９６．（Ｓ）−７−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン

【0562】

【化155】

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【0563】

実施例９７．（Ｓ）−７−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−シクロヘプチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン

【0564】

【化156】

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【0565】

実施例９８．７−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−シクロブチル−３−（ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン

【0566】

【化157】

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【0567】

実施例９９．（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピラジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0568】

【化158】

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【0569】

段階Ａ．（Ｓ）−６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオン
中間体２０（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の懸濁液に、ローソン試薬（２６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間８０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオン（９０ｍｇ、２８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．９０（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６−８．７９（ｍ，２Ｈ）、５．０５−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．４５−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１３−３．９８（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0570】

段階Ｂ．（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピラジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。
（Ｓ）−６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオン（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（９９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間１５０℃に加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｈｐｌｃにより精製して、目的生成物を得た（６０ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₈の質量計算値、４３２．８；ｍ／ｚ測定値４３３．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６−８．８１（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．８９−７．８０（ｍ，１Ｈ）、５．２９−５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８９−４．７７（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0571】

実施例１００．（５Ｓ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−８−ピラジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0572】

【化159】

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【0573】

実施例１００は、実施例９９に類似の方法で、段階Ｂで２，３−ジクロロベンゾヒドラジドを２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（５０ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₂ＣｌＮ₈の質量計算値、３９９．２４；ｍ／ｚ測定値４００．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，２Ｈ）、８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ）、５．３０−５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．８８−４．７７（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0574】

実施例１０１．（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0575】

【化160】

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【0576】

実施例１０１は、実施例９９に類似の方法で、段階Ｂで４−フルオロ−ベンゾヒドラジドを２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₂ＣｌＦ₄Ｎ₇の質量計算値、４４９．８；ｍ／ｚ測定値４４９．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．０７−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ）、４．７８−４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0577】

実施例１０２．（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0578】

【化161】

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【0579】

実施例１０２は、実施例９９に類似の方法で、５−フルオロピコリノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて合成し、所望の化合物を白色の固体として得た（６５ｍｇ、２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₃ＣｌＦ₄Ｎ₆の質量計算値、４４８．８；ｍ／ｚ測定値４５０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６−５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．９４−４．７２（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0580】

実施例１０３：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0581】

【化162】

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【0582】

実施例１０３は、実施例９９に類似の方法で、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（３８ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₈の質量計算値、４２０．７；ｍ／ｚ測定値４２１．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．１１−８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３−４．７２（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0583】

実施例１０４：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１，３−オキサゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0584】

【化163】

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【0585】

実施例１０４は、実施例９９に類似の方法で、オキサゾール−４−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（３５ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₁ＣｌＦ₃Ｎ₇Ｏの質量計算値、４２１．８；ｍ／ｚ測定値４２２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２−８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５−５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８９−４．８０（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0586】

実施例１０５：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピリミジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0587】

【化164】

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【0588】

実施例１０５は、実施例９９に類似の方法で、ピリミジン−２−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（３９ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₈の質量計算値、４３２．８；ｍ／ｚ測定値４３３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２−８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５−５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８９−４．８０（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0589】

実施例１０６：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0590】

【化165】

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【0591】

実施例１０６は、実施例９９に類似の方法で、チアゾール−２−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（３５ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₁ＣｌＦ₃Ｎ₇Ｓの質量計算値、４３７．０；ｍ／ｚ測定値４３８．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２３−８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ，１Ｈ）、５．３１−５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．８９−４．８０（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0592】

実施例１０７：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0593】

【化166】

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【0594】

実施例１０７は、実施例９９に類似の方法で、ホルモヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（４８ｍｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＣｌＦ₃Ｎ₆の質量計算値、３５４．７；ｍ／ｚ測定値３５５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．０４−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0595】

実施例１０８：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピリダジン−３−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0596】

【化167】

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【0597】

実施例１０８は、実施例９９に類似の方法で、ピリダジン−３−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（５１ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₈の質量計算値、４３２．８；ｍ／ｚ測定値４３３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．３７−９．２９（ｍ，１Ｈ）、８．５０−８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．７４（ｍ，１Ｈ）、５．３９−５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．９２−４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．８２−４．７１（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0598】

実施例１０９：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0599】

【化168】

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【0600】

実施例１０９は、実施例９９に類似の方法で、４−メチルチアゾール−５−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（４１ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₇Ｓの質量計算値、４５１．９；ｍ／ｚ測定値４５２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0601】

実施例１１０：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0602】

【化169】

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【0603】

実施例１１０は、実施例９９に類似の方法で、５−メチルピラジン−２−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（４０ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₈の質量計算値、４４６．８；ｍ／ｚ測定値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ，１Ｈ）、５．２１−５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．８２−４．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0604】

実施例１１１：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピリミジン−４−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0605】

【化170】

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【0606】

実施例１１１は、実施例９９に類似の方法で、ピリミジン−４−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（２９ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₈の質量計算値、４３２．８；ｍ／ｚ測定値４３３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１−８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ）、５．４１−５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８９−４．７４（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0607】

実施例１１２：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0608】

【化171】

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【0609】

実施例１１２は、実施例９９に類似の方法で、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（４１ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₂ＣｌＦ₃Ｎ₈の質量計算値、４２０．８；ｍ／ｚ測定値４２１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１８（ｓ，２Ｈ）、８．１４−８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．０５−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．５１−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２１−３．３１（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0610】

実施例１１３：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0611】

【化172】

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【0612】

実施例１１３は、実施例９９に類似の方法で、４−メトキシピコリノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１９ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＣｌＦ₃Ｎ₇Ｏの質量計算値、４６１．８；ｍ／ｚ測定値４６２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３−４．６８（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0613】

実施例１１４：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0614】

【化173】

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【0615】

実施例１１４は、実施例９９に類似の方法で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１９ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₈の質量計算値、４３４．８；ｍ／ｚ測定値４３５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ，１Ｈ）、４．７３−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４６−４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0616】

実施例１１５：（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１，３−オキサゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0617】

【化174】

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【0618】

実施例１１５は、実施例９９に類似の方法で、オキサゾール−５−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を白色の固体として得た（１９ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₁ＣｌＦ₃Ｎ₇Ｏの質量計算値、４２１．８；ｍ／ｚ測定値４２２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２４−８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８０（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．７４（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0619】

実施例１１６：（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−エチル−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0620】

【化175】

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【0621】

実施例１１６は、実施例９９に類似の方法で、プロピオノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（１７ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＦ₃Ｎ₆の質量計算値、３８２．７；ｍ／ｚ測定値３８３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．５３−４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0622】

実施例１１７：（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0623】

【化176】

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【0624】

実施例１１７は、実施例９９に類似の方法で、６−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（１９ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₂ＣｌＦ₆Ｎ₇の質量計算値、４９９．８；ｍ／ｚ測定値５００．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，６．１，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７−４．７７（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0625】

実施例１１８：（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル（mehtyl）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0626】

【化177】

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【0627】

実施例１１８は、実施例９９に類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（２４ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₁ＣｌＦ₆Ｎ₈の質量計算値、５００．８；ｍ／ｚ測定値５０１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６−８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４−４．７９（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0628】

実施例１１９：（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0629】

【化178】

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【0630】

実施例１１９は、実施例９９に類似の方法で、４−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（７ｍｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₂ＣｌＦ₆Ｎ₇の質量計算値、４９９．８；ｍ／ｚ測定値５００．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，０Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0631】

実施例１２０：（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0632】

【化179】

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【0633】

実施例１２０は、実施例９９に類似の方法で、５−クロロピコリノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（１８ｍｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₇の質量計算値、４６６．３；ｍ／ｚ測定値４６７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７−５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0634】

実施例１２１：（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0635】

【化180】

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【0636】

実施例１２１は、実施例９９に類似の方法で、５−メチルチオフェン−２−カルボヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（１１ｍｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₄Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₆Ｓの質量計算値、４５０．９；ｍ／ｚ測定値４５１．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−６．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0637】

実施例１２２：（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0638】

【化181】

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【0639】

実施例１２２は、実施例９９に類似の方法で、ニコチノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（５５ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₇の質量計算値、４３１．８；ｍ／ｚ測定値４３２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９−８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７−４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0640】

実施例１２３：（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−８−（５−メチルピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0641】

【化182】

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【0642】

実施例１２３は、実施例９９に類似の方法で、５−メチルニコチノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（２８ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₇の質量計算値、４４５．８；ｍ／ｚ測定値４４６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４−８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．１３−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３−４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0643】

実施例１２４：（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0644】

【化183】

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【0645】

実施例１２４は、実施例９９に類似の方法で、ピコリノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（１０ｍｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₇の質量計算値、４３１．８；ｍ／ｚ測定値４３１．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６−８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２−８．０４（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０−４．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0646】

実施例１２５：（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−８−（４−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0647】

【化184】

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【0648】

実施例１２５は、実施例９９に類似の方法で、４−メチルピコリノヒドラジドをピラジン−２−カルボヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（１０６ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₇の質量計算値、４４５．８；ｍ／ｚ測定値４４５．９［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６−８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．１３−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１−４．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0649】

実施例１２６：（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0650】

【化185】

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【0651】

段階Ａ．（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
中間体２１（３６５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の懸濁液に、５−フルオロピコリノヒドラジド（２５７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２４時間１２０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンを得た（３１０ｍｇ、収率６１％）。生成物を、次の過剰なヒドラジドとの反応に進めた。

【0652】

段階Ｂ．（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンのアセトニトリル中の懸濁液に、硝酸セリウムアンモニウム（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチした。水層を分離し、ＮａＣｌ（２ｇ）を添加した。次に、溶液を分液漏斗にデカントし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製した。これにより、（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンを得た（１０１ｍｇ、収率５６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．００−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0653】

段階Ｃ．（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオン
（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１０１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中の懸濁液に、ローソン試薬（８２．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間８０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオンを得た（７６ｍｇ、７１％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0654】

段階Ｄ．（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−８−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
（Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオン（７６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ヨードメタン（０．９０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。窒素流を用いて反応物を濃縮し、粗物質を先に進めた。

【0655】

段階Ｅ．（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。
Ｓ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−８−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の溶液に、２，３−ジクロロベンゾヒドラジド（３９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間１２０℃に加熱した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酸性ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジンを得た（２．０ｍｇ、４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₂Ｃｌ₂ＦＮ₇の質量計算値、４１６．２；ｍ／ｚ測定値４１６．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｄ ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0656】

実施例１２７：（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0657】

【化186】

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【0658】

実施例１２７は、実施例１２６に類似の方法で、段階Ｅで２，４−ジクロロベンゾヒドラジドを２，３−ジクロロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（１１ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₈Ｈ₁₂Ｃｌ₂ＦＮ₇の質量計算値、４１６．２；ｍ／ｚ測定値４１６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９、４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４−４．７７（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0659】

実施例１２８：（Ｓ）−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−３−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0660】

【化187】

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【0661】

実施例１２８は、実施例１２６に類似の方法で、段階Ｅで２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドを２，３−ジクロロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（１．２ｍｇ、２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｆ₄Ｎ₇の質量計算値、４２９．３；ｍ／ｚ測定値４３０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８−４．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

【0662】

実施例１２９：（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0663】

【化188】

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【0664】

段階Ａ．（Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
中間体２１（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中の懸濁液に、４−メトキシピコリノヒドラジド（９３０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２４時間１２０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、表題化合物を得た（４９７ｍｇ、収率２８％）。この生成物を複数の不純物とともに次の反応に進めた。

【0665】

段階Ｂ．（Ｓ）−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−７−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の懸濁液に、硝酸セリウムアンモニウム（５．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、シリカで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製した。これにより標題化合物を得（５１３ｍｇ、収率６２％）、それを不純物とともにその後の段階に進めた。

【0666】

段階Ｃ．（Ｓ）−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオン
（Ｓ）−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（５１３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．８ｍＬ）中の懸濁液に、ローソン試薬（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間８０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（４５６ｍｇ、８４％）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0667】

段階Ｄ．（Ｓ）−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−８−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
（Ｓ）−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオン（４１２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ヨードメタン（０．４７ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。窒素流を用いて反応物を濃縮し、粗物質を先に進めた。

【0668】

段階Ｅ．（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。
（Ｓ）−６−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオン（４８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、２，３−ジクロロベンゾヒドラジド（６８ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間１２０℃に加熱した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酸性ＨＰＬＣにより精製して、目的生成物を得た（１３ｍｇ、１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏの質量計算値、４２８．２；ｍ／ｚ測定値４３０．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８９−４．７１（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0669】

実施例１３０：（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0670】

【化189】

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【0671】

実施例１３０は、実施例１２９に類似の方法で、２，４−ジクロロベンゾヒドラジドを２，３−ジクロロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（１２１ｍｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏの質量計算値、４２８．２；ｍ／ｚ測定値４３０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９−５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0672】

実施例１３１：（Ｓ）−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−３−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン

【0673】

【化190】

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【0674】

実施例１３０は、実施例１２９に類似の方法で、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドを２，３−ジクロロベンゾヒドラジドの代わりに用いて作成し、所望の化合物を得た（１．２ｍｇ、１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₇Ｏの質量計算値、４４１．５；ｍ／ｚ測定値４４２．２［Ｍ＋Ｈ］⁺；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｄ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、５．６６−５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0675】

実施例１３２．３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−ピラジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。

【0676】

【化191】

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【0677】

段階Ａ．３−（ピラジン−２−イル）−８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン。
中間体１（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の氷冷溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去し、反応物を１．５時間加熱還流した。さらなるオキシ塩化リン（Ｖ）（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を５時間継続した。室温まで冷却後、さらなるトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を添加した。得られる沈殿物を濾過し、ＭｅＣＮおよび水で連続的に洗浄して、目的生成物をベージュ色の固体として得（２８ｍｇ、６９％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₁Ｈ９Ｎ₉の質量計算値、２６７．１；ｍ／ｚ測定値、２６８．１［ｍ＋Ｈ］⁺。

【0678】

段階Ｂ．３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−ピラジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。
３−（ピラジン−２−イル）−８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１ｍＬ）中の溶液に、中間体１９（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の一結晶を添加し、加熱を３時間継続した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加し、混合物を２０％ ＩＰＡ／ＣＨＣｌ₃で抽出した（×３）。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮してベージュ色の固体を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、標題化合物を白色の固体として得た（２２ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ₁₇Ｈ₁₀ＣｌＦ₃Ｎ₈の質量計算値、４１８．１；ｍ／ｚ測定値、４１９．１［ｍ＋Ｈ］⁺。¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．４９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ）。

【0679】

薬理学的実施例
ラットおよびヒトＰ２Ｘ７受容体に対する本発明の化合物のインビトロ親和性を、組換えヒトＰ２Ｘ７細胞および組換えラットＰ２Ｘ７細胞において、次のアッセイ：ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ヒト全血アッセイ、Ｃａ²⁺フラックスおよび放射性リガンド結合アッセイの１以上を用いて決定した。表２および３において、データセルにＮＴという用語が記載されているかまたは空白のままである場合、それはその化合物がそのアッセイにおいて試験されなかったことを意味する。表２および３に示されるデータは、１回の判定からの値を表すことがあり、または実験が２回以上行われた場合は、データは２〜１２回の実行の平均を表す。

【0680】

ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびヒト全血におけるＰ２Ｘ７拮抗作用。
ヒト血液を、血液ドナープログラムを用いて収集した。フィコール密度勾配法を用いて血液からＰＢＭＣを単離した。手短に言えば、血液をフィコール溶液の上に載せ、２０００ｒｐｍで２０分間室温で遠心した。バフィー層（赤血球と血漿の間）を吸引により注意深く収集し、ＰＢＳで洗浄し、１５００ｒｐｍで１５分間再び遠心した。得られる細胞ペレットを洗浄し、実験のために９６ウェルプレートに蒔いた。ヒト全血実験には、１５０μｌのヒト血液を９６ウェルプレートに蒔いた（platted on）。リポ多糖（ＬＰＳ）（３０ｎｇ／ｍｌ）を各々のウェルに添加し、１時間インキュベートした。次に、試験化合物を添加し、３０分間インキュベートした。その後、Ｐ２Ｘ７アゴニスト、２’（３’）−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）アデノシン５’−三リン酸（Ｂｚ−ＡＴＰ）を、０．５ｍＭ（ＰＢＭＣ）または１ｍＭ（血液）の最終濃度で添加した。細胞をさらに１．５時間インキュベートした。その時点で、上清を収集し、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）のための製造業者のプロトコールを用いてＩＬ−１βアッセイのために貯蔵した。データはパーセントコントロール（percent control）として表され、ここでコントロールは、ＬＰＳにＢｚ−ＡＴＰを加えた試料とＬＰＳだけの試料でのＩＬ−１β放出の差として定義される。濃度に対する応答（％コントロール）としてデータをプロットして、ＩＣ₅₀値を生成した。表２および３では、このデータは、ＰＢＭＣ １０μＭ（％コントロール）およびヒト全血ＩＣ₅₀（μＭ）で表される。データは分析され、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５でグラフ化される。分析のため、各々の濃度ポイントは３つの値から平均され、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍで平均値がプロットされる。

【0681】

組換えヒトＰ２Ｘ７細胞または組換えラットＰ２Ｘ７細胞におけるＰ２Ｘ７拮抗作用：（ａ）Ｃａ²⁺フラックスおよび（ｂ）放射性リガンド結合
（ａ）Ｃａ²⁺フラックス：組換えヒトもしくはラットＰ２Ｘ７チャネルを発現している１３２１Ｎ１細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および適切な選択マーカーを添加したＨｙＱ ＤＭＥ／（ＨｙＣｌｏｎｅ／ダルベッコ改変イーグル培地）高グルコース中で培養した。細胞を１００μｌ量／ウェル中２５０００細胞／ウェル（９６ウェル透明底ブラックウォールプレート）の密度で播種した。実験の当日、細胞プレートを、１３０ＮａＣｌ、２ＫＣｌ、１ＣａＣｌ₂、１ＭｇＣｌ₂、１０ＨＥＰＥＳ、５グルコース（単位ｍＭ）を含有するアッセイ緩衝液；ｐＨ ７．４０および３００ｍＯｓで洗浄した。洗浄後、細胞にカルシウム−４色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を負荷し、暗所で６０分間インキュベートした。試験化合物をニートＤＭＳＯ中２５０倍の試験濃度で調製した。中間体９６ウェル化合物プレートを、１．２μＬの化合物を３００μＬのアッセイ緩衝液に移すことによって調製した。５０μＬ／ウェルの化合物プレートを細胞プレートの１００μＬ／ウェルに移す際に、さらに３倍の希釈が生じた。細胞を試験化合物および色素とともに３０分間インキュベートした。細胞に５０μＬ／ウェルのＢｚＡＴＰを添加することによって負荷を与える時に（最終濃度は２５０μＭ ＢｚＡＴＰ（ヒトおよびラット））、カルシウム色素蛍光をＦＬＩＰＲでモニターした。蛍光の変化をアゴニストの添加の１８０秒後に測定した。Ｏｒｉｇｉｎ ７ソフトウェアを用いて、ピーク蛍光をＢｚＡＴＰ濃度の関数としてプロットした。得られるＩＣ₅₀は、表２および３のＦＬＩＰＲ（ヒト）ＩＣ₅₀（μＭ）およびＦＬＩＰＲ（ラット）ＩＣ₅₀（μＭ）の列見出しの下に示される。

【0682】

（ｂ）放射性リガンド結合：ヒトまたはラットＰ２Ｘ７−１３２１Ｎ１細胞を収集し、−８０℃で凍結させた。実験の当日、細胞膜調製物を公開されている標準法に従って作成した。合計アッセイ量は、１００μｌ：１０μｌ化合物（１０ｘ）＋（ｂ）４０μｌトレーサー（２．５ｘ）＋５０μｌ膜（２ｘ）であった。アッセイに使用したトレーサーは、トリチウム化Ａ−８０４５９８であった。化合物は、文献に記載されるように調製することができる。（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｄ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００８，５６（１），２２３〜２２９。）化合物、トレーサーおよび膜を４℃で１時間インキュベートした。アッセイを、濾過（０．３％ ＰＥＩで予め浸したＧＦ／Ｂフィルター）によって終了させ、洗浄緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０ｍＭ）で洗浄した。試験化合物の親和性（Ｋ_i）で誘導するために、結合実験で作成したＩＣ₅₀をトレーサー濃度およびトレーサーの親和性について補正した。これらのデータは、表２および３の見出し：Ｐ２Ｘ７ヒトＫ_i（μＭ）およびＰ２Ｘ７ラットＫ_i（μＭ）の下に提示される。データは分析され、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５でグラフ化される。分析のため、各々の濃度ポイントは３つの値から平均され、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍで平均値がプロットされる。

【0683】

【表4-1】

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【0684】

【表4-2】

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【0685】

【表4-3】

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【0686】

【表4-4】

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【0687】

以下の化合物を、上記のアッセイについて追加実施して試験した。データを表３に示す。

【0688】

【表5-1】

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【0689】

【表5-2】

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【0690】

【表5-3】

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【0691】

【表5-4】

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【0692】

【表5-5】

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本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］ 式Ｉの化合物：

【化192-1】

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（式中、
各々のＲ²は、独立に、Ｈ、ハロ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか；あるいは
２つのＲ²置換基は、一緒になって

【化192-2】

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を形成し；
ｎは０〜３であり；
Ｘは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｙは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ¹は、独立に、以下からなる群から選択され：

【化192-3】

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Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^gは、独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^dは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシであり；
Ｒ^eは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^b、Ｒ^f、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^l、Ｒ^m、Ｒⁿ、Ｒ^oは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^pは、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯｔＢｕである）；あるいは
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩。
［２］ Ｒ²がハロである、上記［１］に記載の化合物。
［３］ Ｒ²がパーフルオロアルキルである、上記［１］に記載の化合物。
［４］ ｎが２であり、一方のＲ²置換基がハロであり、もう一方のＲ²置換基がパーフルオロアルキルである、上記［１］に記載の化合物。
［５］ ｎが１〜２である、上記［１］に記載の化合物。
［６］ ｎが２である、上記［１］に記載の化合物。
［７］ 少なくとも１つのＲ₂置換基がオルト位にあり、少なくとも１つのＲ₂置換基がメタ位にある、上記［１］に記載の化合物。
［８］ ｎが２であり、第１のＲ²置換基がＣＦ₃であって第２のＲ²置換基がＣｌである、上記［１］に記載の化合物。
［９］ ｎが２であり、第１のＲ²置換基がＣｌであってオルト位にあり、第２のＲ²置換基がＣＦ₃であってメタ位にある、上記［１］に記載の化合物。
［１０］ Ｙが、ＣＨ₃、ＣＨ₃ＣＨ₂、またはシクロプロピルである、上記［１］に記載の化合物。
［１１］ ＸがＨである、上記［１］に記載の化合物。
［１２］ Ｒ¹が、

【化192-4】

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からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［１３］ Ｒ¹が、

【化192-5】

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からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［１４］ Ｒ^gが³Ｈであり、Ｒ^hがＨであり、Ｒ¹が、

【化192-6】

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である、上記［１］に記載の化合物。
［１５］ Ｒ^fがＨであり、Ｒ¹が、

【化192-7】

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である、上記［１］に記載の化合物。
［１６］ ＹがＣＨ₃であり、ＸがＨであり、ｎが２であり、一方のＲ²置換基がＣｌであってオルト位にあり、もう一方のＲ²置換基がＣＦ₃であってメタ位にあり、Ｒ^fがＨであり、Ｒ¹が

【化192-8】

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である、上記［１］に記載の化合物。
［１７］ ＹがＣＨ₃であり、ＸがＨであり、ｎが２であり、一方のＲ²置換基がＣｌであってオルト位にあり、もう一方のＲ²置換基がＣＦ₃であってメタ位にあり、Ｒ^gが^３Ｈであり、Ｒ^ｈがＨであり、Ｒ¹が

【化192-9】

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である、上記［１］に記載の化合物。
［１８］ 以下からなる群から選択される化合物：
７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジクロロベンジル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）７−｛１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジクロロベンジル）−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
７−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−（２，３−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｒ）−７−（２，３−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（２，３−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｒ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−オキサゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリミジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（１，３−チアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−イソキサゾール−３−イル−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−３−（５−トリチオピリミジン（Tritiopyrimidin）−２−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリダジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（２−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−シクロブチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−シクロプロピル−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−シクロヘキシル−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−メチル−３−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｒ^*）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ^*）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｒ^*）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ^*）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（±）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−シクロプロピル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−ピリミジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−エチル−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−ベンジル−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（２−クロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−７−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−７−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（２，６−ジクロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（２，６−ジメチルベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−７−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−７−（２−ニトロベンジル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（２−クロロ−５−ニトロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−７−（５−アミノ−２−クロロベンジル）−６−メチル−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−７−［（１Ｒ／Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−７−［（１Ｒ^*）−１−フェニルエチル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（６Ｓ）−６−メチル−７−［（１Ｓ^*）−１−フェニルエチル］−３−ピラジン−２−イル−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−シクロペンチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−シクロヘプチル−６−メチル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン；および
７−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−シクロブチル−３−（ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン。
［１９］ Ｐ２Ｘ７活性によって媒介される疾患、障害または医学的状態を処置するための医薬組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物から選択される、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物：

【化192-10】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
各々のＲ²は、独立に、Ｈ、ハロ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか；あるいは
２つのＲ²置換基は、一緒になって

【化192-11】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し；
ｎは０〜３であり；
Ｘは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｙは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ¹は、独立に、以下からなる群から選択され：

【化192-12】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^gは、独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^dは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシであり；
Ｒ^eは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^b、Ｒ^f、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^l、Ｒ^m、Ｒⁿ、Ｒ^oは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^pは、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯｔＢｕである）；あるいは
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩；
（ｂ）少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。
［２０］ 治療上有効な量の上記［１９］に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［２１］ Ｐ２Ｘ７受容体活性により媒介される疾患、障害、または医学的状態に罹患しているかまたはそれと診断された患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物：

【化192-13】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
各々のＲ²は、独立に、Ｈ、ハロ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ペルハロアルキルおよびペルハロアルコキシからなる群から選択されるか；あるいは
２つのＲ²置換基は、一緒になって

【化192-14】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し；
ｎは０〜３であり；
Ｘは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；
Ｙは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ¹は、独立に、以下からなる群から選択され：

【化192-15】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ^a、Ｒ^cおよびＲ^gは、独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^dは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₃アルコキシであり；
Ｒ^eは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^b、Ｒ^f、Ｒ^h、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ^k、Ｒ^l、Ｒ^m、Ｒⁿ、Ｒ^oは、独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルおよびペルハロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ^pは、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯｔＢｕである）；あるいは
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩から選択される、治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法。
［２２］ 前記疾患、障害、または医学的状態が、以下からなる群から選択される、上記［２１］に記載の方法：
関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、敗血性ショック、アレルギー性皮膚炎、喘息、アレルギー性喘息、軽度から重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患；気道過敏症、神経および神経免疫系の疾患、神経因性疼痛の急性および慢性疼痛状態、炎症性疼痛、自発痛、オピオイド誘発性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、腰痛、化学療法誘導性神経因性疼痛、線維筋痛症、中枢神経系の神経炎症を伴う疾患および伴わない疾患、気分障害、大うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性障害、不安うつ病、不安症、認知障害、睡眠障害、多発性硬化症、てんかん発作、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、自閉症、脊髄損傷および脳虚血／外傷性脳損傷、ストレス関連障害、心血管、代謝、胃腸および泌尿生殖器系の疾患、例えば糖尿病、真性糖尿病、血栓症、過敏性腸症状群、過敏性腸疾患、クローン病、虚血性心疾患、虚血、高血圧症、心血管疾患、心筋梗塞、および下部尿路機能障害、例えば失禁など、下部尿路症状群、多発性嚢胞腎疾患、糸球体腎炎、骨格障害、骨粗しょう症、大理石骨病、および緑内障、間質性膀胱炎、咳、尿管閉塞、敗血症、筋委縮性側索硬化症、シャーガス病、クラミジア、神経芽腫、結核、および片頭痛。
［２３］ 前記疾患、障害または医学的状態が、治療抵抗性うつ病である、上記［２１］に記載の方法。
［２４］ 以下からなる群から選択される化合物：
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピラジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−８−ピラジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１，３−オキサゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピリミジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピリダジン−３−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−ピリミジン−４−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（５Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（１，３−オキサゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−エチル−５−メチル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−８−（５−メチルピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−８−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−８−（４−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−８−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−３−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；
（Ｓ）−８−（４−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−３−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロビス（［１，２，４］トリアゾロ）［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン；および
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−ピラジン−２−イル−５，６−ジヒドロビス［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ：３’，４’−ｃ］ピラジン。
［２５］ 治療上有効な量の上記［２４］に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。